JP2549405B2 - ベンズオキサジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有し、医薬品として有用で
ある新規なベンズオキサジン化合物、その光学異性体お
よび医薬上許容される塩類に関する。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕

西独特許第2509155号明細書には抗不整脈作用を有す
る一群の1,4−ベンズオキサジン類が開示されている。
ところで、ある種のベンズアミド類は精神病治療薬、あ
るいは鎮吐薬として有用である。たとえばスルプリド
〔２−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−５−スルファモイルベンズアミド〕は精神病
の治療に使われている。また、メトクロプラミド〔４−
アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチ
ル−２−メトキシベンズアミド〕は制吐作用を有するた
めに鎮吐薬として使用されている。しかしながら、これ
らのベンズアミド誘導体はプロラクチン放出の増加に基
づく乳房うっ積の形の乳房肥大、乳汁漏出および錐体外
路系障害などの副作用が出現している。また、メトクロ
パミドは臨床的にその制吐効果が十分でなく、副作用の
出現のために使用しづらい薬剤である。

従って、上記のような副作用を示さない有効な鎮吐薬
および精神病治療薬が求められている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らの一連の研究の結果、新規なベンズオキサ
ジン化合物が上記目的に合致することを見出し、本発明
を完成した。

本発明は、一般式 〔式中、R¹,R²は同一または異なって水素またはアルキ
ルを、R³は水素、アルキルまたはアラキルを、X¹,X²は
同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、アルキ
ル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキ
ルスルホニル、 （ここで、R⁵,R⁶Rは同一または異なって水素、アルキル
またはアラルキルを示すか、またはR⁵,R⁶が互いに結合
して隣接する窒素原子とともに複素環基を形成する基を
示す。）または （ここで、R⁷,R⁸は同一または異なって水素またはアル
キルを示す。）を、Ａはアルキレンまたはアルケニレン
を、R⁴は （ここで、R⁹,R¹⁰は同一または異なってアルキルまたは
アラルキルを示すか、またはR⁹とR¹⁰が互いに結合して
隣接する窒素原子とともに複数環基を形成する基を示
し、該複素環基はその複素環上にアラルキル、アロイ
ル、ジアリールアルキルおよびジアリールメチレンから
選ばれる置換基を有していてもよく、また複素原子とし
てさらに−NR¹¹−（ここで、R¹¹は水素、アルキル、ア
リールまたはアラルキルを示す。）、酸素原子または硫
黄原子を有していてもよい。）または （ここで、R¹²はアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニルアルキル、シクロアルカンジエニルアルキル、ア
ラルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す。）を示
す〕で表わされるベンズオキサン化合物、その光学異性
体および医薬上許容される塩類に関する。

本明細書において、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を示し、アルキルとは炭素数１〜８個の直鎖
または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチルがあげられ、アルコキシとは炭素数１〜８個の直
鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、たとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、
オクチルオキシがあげられ、アラルキルとはベンジル、
１−または２−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチルまたは芳香環上にハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、シ
アノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基を少なく
とも１個有しているベンジル、１−または２−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルな
どであり、アルキルチオとは炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状のアルキルチオであって、たとえばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチ
ルチオ、オクチルチオがあげられ、ハロアルキルとはト
リフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルなどで
あり、アルキルスルホニルとはメチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル
などであり、R⁵とR⁶が互いに結合して、隣接する窒素原
子とともに形成する複素環基とは、さらに複素原子とし
て−NR¹³−（ここで、R¹³は水素、アルキル、アリール
またはアラルキルを示す。）、酸素原子または硫黄原子
を有していてもよく、たとえば１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジ
ニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジル
−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホ
モピペリジノなどがあげられ、アルキレンとは炭素数１
〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであって、た
とえばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メ
チルトリメチレン、ペンタメチメン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレンがあげられ、アルケニ
レンとはビニレン、プロペニレン、２−ブテニレン、２
−ペンテニレン、４−プロピル−２−ペンテニレン、２
−ヘキセニレン、３−オクテニレンなどであり、R⁹とR
¹⁰が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成する
複素環基とは１−ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペ
リジノなどであり、アロイルとはベンゾイル、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルま
たはフェニル核上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、
ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシおよ
びアルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニルなど）から選ばれる置
換基を少なくとも１個有しているベンゾイル、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルな
どがあげられ、ジアリールアルキルとはフェニルメチ
ル、2,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル
またはフェニル核上にハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ
およびアルコキシカルボニルから選ばれる置換基を少な
くとも１個有しているジフェニルメチル、2,2−ジフェ
ニルエチル、3,3−ジフェニルプロピルなどがあげら
れ、ジアリールメチレンとはジフェニルメチレンまたは
フェニル核上にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシおよびア
ルコキシカルボニルからえらばれる置換基を少なくとも
１個有しているジフェニルメチレンなどがあげられ、ア
リールとはフェニル、ナフチルまたは芳香環上にハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、トリフル
オロメチル、カルボキシおよびアルコキシカルボニルか
ら選ばれる置換基を少なくとも１個有しているフェニ
ル、ナフチルなどがあげられ、アルケニルとはビニル、
アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニ
ル、１−エチル−２−プロペニル、1,1−ジメチル−２
−プロペニル、３−メチル−２−ブテニルなどであり、
アルキニルとはエチニル、プロパルギル、１−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−
ペンチニルなどであり、シクロアルキルとはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル
などであり、シクロアルキルアルキルとはシクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２
−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチル、
２−シクロヘキシルエチル、３−シクロヘキシルプロピ
ル、４−シクロプロピルブチル、４−シクロペンチルブ
チルなどであり、シクロアルケニルアルキルとはシクロ
プロペニルメチル、１−シクロペンテニルメチル、２−
シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチ
ル、１−シクロヘキセニルメチル、２−シクロヘキセニ
ルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、１−シクロヘ
プテニルメチル、２−シクロヘプテニルメチル、３−シ
クロヘプテニルメチル、４−シクロヘプテニルメチル、
２−（１−シクロヘキセニル）エチル、２−（２−シク
ロヘキセニル）エチル、２−（３−シクロヘキセニル）
エチルなどであり、シクロアルカンジエニルアルキルと
は1,3−シクロペンタジエニルメチル、1,4−シクロペン
タジエニルメチル、2,4−シクロペンタジエニルメチ
ル、1,3−シクロヘキサジエニルメチル、1,4−シクロヘ
キサジエニルメチル、2,4−シクロヘキサジエニルメチ
ル、2,5−シクロヘキサジエニルメチルなどであり、ヘ
テロアリールアルキルとは２−ピリジルメチル、３−ピ
リジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメチ
ル、３−チエニルメチル、２−フリルメチル、３−フリ
ルメチルなどであり、これらへテロアリール環上にはハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、水酸基、トリフルオロ
メチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換
基を少なくとも１個有していてもよい。

本発明に含まれる化合物を以下に例示するが、本発明
はこれらに限定されないことは言うまでもない。

◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−エチル−２−
ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−イソプロピル
−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−ベンジル−２
−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（１−
ベンジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（１−
ベンジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−〔１−（２−フェニ
ルエチル）−２−ピロリジニル〕メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−〔１−（３−フェニ
ルプロピル）−２−ピロリジニル〕メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−〔６−（４−フェニ
ル−１−ピペラジニル）ヘキシル〕−3,4−ジヒドロ−2
H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−〔６−（４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）ヘ
キシル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド ◎ ６−ブロモ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−ジエチルアミノプロピル）−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（２−ピペリジノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（２−モルホリノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕−3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル〕−3,
4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル〕−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル）エチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−（２−クロロフェニルル）−１−ピペラジ
ニル）エチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキ
サジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベ
ンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,2,4−トリメチル−３−オキソ−Ｎ
−（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（１−
エチル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ 2,6−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（１−エチル−
２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−ベンジル−１−ピロリジニル）エチル〕−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド ◎ ６−クロロ−２−メチル−４−メチル−３−オキソ
−Ｎ−〔３−（４−ジフェニルメチルピペリジノ）プロ
ピル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−ビス（４−フルオロフェニル）メチレンピ
ペリジノ）エチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
〔２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）
エチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン
−８−カルボキサミド ◎ 2,4−ジメチル−６−ニトロ−３−オキソ−Ｎ−
（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ４−ベンジ−６−クロロ−２−メチル−３−オキソ
−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−（４−クロロベンジル）−２−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−（４−メトキシベンジル）−２−
メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−４−（3,4−ジメトキシベンジル）−
６−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエ
チル）−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−
８−カルボキサミド ◎ ６−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルベンジ
ル）−３−オキソ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド ◎ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−４−（２−
フェニルエチル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミド 一般式（Ｉ）の本発明化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と一般
式 R⁴−Ａ−NH₂ （III） （式中、R⁴は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造され
る。

（１）一般式（II）の化合物が遊離のカルボン酸である
場合、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩
化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化リ
ンなど）、ジエチルクロロホスファイト、ｏ−フェニレ
ンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイトな
どの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下ま
たは加温下に行なわれる。なお、化合物（III）にあら
かじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、
化合物（II）と縮合させることもできる。たとえば、ハ
ロゲン化リンが三塩化リンである場合には、化合物（II
I）にあらかじめ約1/2モルの三塩化リンを不活性溶媒
中、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニ
リンなどの三級塩基の存在下に冷却下または室温下で作
用させた後、不活性溶媒中で化合物（II）と室温または
加温下好ましくは、加熱還流下に反応させる。

（２）一般式（II）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸ハライドを用いる
場合、反応は不活性の溶媒中でトリエチルアミン、ピリ
ジン、N,N−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在下
に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、水
中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。

（３）化合物（II）反応性誘導体として対称型酸無水物
またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合
酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸
無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性
溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチル
アニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温または
加温下に行なわれる。

（４）化合物（II）の反応性誘導体として酸イミダゾリ
ド、酸ピロリジド、2,4−ジメチルピラゾリドなどの活
性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室温また
加温下に行なわれる。

（５）化合物（II）の反応性誘導体としてメチルエステ
ル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ
−クロロフェニルエステルなどのエステルと反応させる
こともでき、その反応は不活性溶媒（化合物（III）を
過剰に用いて溶媒を兼ねさせることができる）中、室温
または加温下に、好ましくは加熱還流下に行なわれる。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、ヘキサメチルホスホリックアミ
ド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルモルホリンなどまたはこれらの混合溶媒であ
り、化合物（II）が反応性誘導体である場合、その種類
により適当に選択される。

一般式（II）の化合物は、たとえば以下の反応経路に
従って製造することができる。

すなわち、化合物（１）を硝酸−硫酸の混液でニトロ
化して化合物（２）が得られる。化合物（２）を還元
剤、たとえば硫酸第一鉄で還元すると、還元と同時に閉
環して一般式（II）の化合物において、R³が水素を示す
化合物（II a）が得られる。化合物（II a）をエステル
化して得られる化合物（３）をアルカリ金属、たとえば
カリウム・第三級ブトキシド存在化、R³ _a−Ｙは（Ｙは
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、メシル、トシルな
どの脱離基を、R³ _aは前記R³から水素を除いた基を示
す。）と反応させて化合物（４）が得られる。化合物
（４）をアルカリで加水分解して化合物（II b）（R³ _a
は前記と同義である。）を製造をすることができる。

本発明化合物のうち、R¹,R²が異なっている場合およ
び／または記号R⁴−Ａ−NH−で表わされる基中にキラル
な炭素を有する群は、ラセミ混合物として得られるが、
本発明には、それぞれの化学異性体も包含される。ラセ
ミ混合物は所望により、その塩基性を利用して光学活性
な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−
カンファースルホン酸など）を用いて常法により光学分
割することができる。また、ラセミ体（II）（但しR¹,R
²は同一でない）光学活性な塩基（シンコニン、シンコ
ニジン、ブルシン、キニーネ、α−メチルベンジルアミ
ンなど）を用いて光学分割して得た光学活性カルボン酸
またはその反応性誘導体と、別途に、光学活性な酸（酒
石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−カンファ
ースルホン酸など）で分割して調製した光学活性な化合
物（III）とを、前述の縮合反応に付すことにより、所
望する立体配置を有する目的化合物（Ｉ）を立体選択的
に製造することができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩などの
医薬上許容しうる酸付加塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物は抗ドーパミン作用を有し、抗精神病薬
および鎮吐薬として有用である。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬と
して許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などの添加剤と混
合して錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆
粒、散剤、カプセル剤、注射剤などの剤型として患者に
安全に投与される。投与量は患者の症状、体重、年齢な
どにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成人１日
当たり0.1〜1000mg/kg程度であり、これを１回または数
回に分けて投与するのが好ましい。

〔実 施 例〕

以下、参考例および実施例により本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ２−（２−カルボキシ−４−クロロ−６−ニトロフェ
ノキシ）プロピオン酸 ２−（２−カルボキシ−４−クロロフェノキシ）プロ
ピオン酸220gを濃硫酸550mlに溶解した溶液に発煙硝酸4
4mlおよび濃硫酸44mlの混液を反応温度を10℃以下に保
って撹拌下に滴下する。滴下終了後、10℃以下で３時間
撹拌し、氷水10に注ぎ、析出する結晶を濾取する。得
られた結晶を水２で４回洗い、乾燥すると、標記目的
物190g（73％）を得る。融点190℃ 参考例２ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸 硫酸第一鉄・７水和物960gを熱水２に溶解した溶液
に、２−（２−カルボキシ−４−クロロ−６−ニトロフ
ェノキシ）プロピオン酸130g、濃アンモニア水200mlお
よび水480mlの溶液を撹拌下に加える。30分撹拌後、濃
アンモニア水480mlを２回に分けて加えると、反応液は
発熱するが、そのまま１時間撹拌を続ける。反応液をセ
ライト層を通して減圧濾過し、熱水２で２回洗う。濾
液を冷却し、濃塩酸で酸性にする。析出する結晶を水洗
いし、乾燥すると、標記目的物100g（92.2％）を得る。
融点260℃以上 参考例３ メチル ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キシレート ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸10g、メ
タノール150mlおよび濃硫酸5mlの混合物を40時間撹拌下
加熱還流する。反応液を冷却して析出する結晶を濾取
し、メタノールで洗って乾燥すると、標記目的9.5g（8
9.8％）を得る。融点186〜189℃ 参考例４ メチル ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキシレート メチル ６−クロロ−２−メチル−３−オシソ−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キシレート4.85gおよびジメチルホルムアミド30mlの溶
液にカリウム・第三級ブトキシド2.7gを加え、室温で30
分間撹拌する。この溶液にヨウ化メチル3,4gを含むジメ
チルホルムアミド10mlの溶液を撹拌下に滴下する。その
まま反応液を1.5時間撹拌後、水200mlを加えて、不溶物
を濾取し、水洗、乾燥すると、標記目的物5.1g（99.8
％）を得る。融点128〜130℃ 参考例５ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸 メチル ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カル
ボキシレート5.1g、エタノール20mlおよび４％水酸化カ
リウム水50mlの混合物を５時間加熱還流する。反応液を
冷却し、水350mlを加えて濾過する。濾液を濃塩酸で酸
性とし、析出する結晶を濾取後、水洗し、乾燥する。エ
タノールから再結晶すると、標記目的物4.28g（88％）
を得る。融点191〜193℃ 他の一般式（II）の化合物も同様にして製造すること
ができる。

実施例１ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4ベ
ンズオキサジン−８−カルボン酸4.6gのテトラヒドロフ
ラン100mlおよびジメチルホルムアミド溶液を５℃以下
に冷却し、撹拌下トリエチルアミン5mlを加える。さら
にクロロ炭酸エチル2.3gを加えて１時間撹拌を続ける。
この反応液に２−ジエチルアミノエチルアミン2.4gを加
えて３時間撹拌した後、重曹水、酢酸エチルを加えて有
機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残査をエタノール性塩酸で処理して
塩酸塩とし、エタノール−水から再結晶すると、６−ク
ロロ−３−オキソー−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−3,4−ジヒドロ−Ｈ−1,4−ベンズオキサジン−８
−カルボキサミド・塩酸塩を得る。融点258〜260℃（分
解） 実施例２ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.6gのトリエチルア
ミン2.2mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以
下に冷却し、クロロ炭酸エチル2.2gを加えて５時間撹拌
を続ける。この反応液に（１−エチル−２−ピロリジニ
ル）メチルアミン3.0gを加えて３時間撹拌した後、重曹
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査を酢
酸エチルから再結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサ
ミドを得る。融点205〜208℃（分解） 実施例３ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸3.0gのテトラヒドロ
フラン130ml溶液を５℃以下に冷却し、撹拌下トリエチ
ルアミン3mlを加える。さらにクロロ炭酸エチル1.5gを
加えて室温で２時間撹拌を続ける。この反応液に（１−
イソプロピル−２−ピロリジニル）メチルアミン2.1gを
加えて４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残査に水
を加える。不溶物を濾取し、酢酸エチル−エタノールか
ら再結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−
イソプロピル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ドを得る。融点167〜169℃ 実施例４ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸3.0gのトリエチルア
ミン2mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を０℃以下
に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル1.5gを加えて室温で
１時間撹拌を続ける。この反応液に（１−シクロヘキシ
ル−２−ピロリジニル）メチルアミン2.4gを加えて５時
間撹拌した後、水、酢酸エチルを加えて不溶物を濾取
し、酢酸エチル−エタノールから再結晶すると、６−ク
ロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−ピ
ロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズ
オキサジン−８−カルボキサミド得る。融点211〜212℃ 実施例５ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.6gのトリエチルア
ミン3mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以下
に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル2.2gを加えて２時間
撹拌を続ける。この反応液に（１−ベンジル−２−ピロ
リジニル）メチルアミン4.0gを加えて室温で４時間撹拌
した後、溶媒を減圧留去する。残査に水、酢酸エチルを
加えて不溶物を濾取し、酢酸エチル−エタノールから再
結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−（１−ベン
ジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミドを得
る。融点166〜168℃ 実施例６ ６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸3.5g
のトリエチルアミン3mlおよびテトラヒドロフラン100ml
溶液を５℃以下に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル2.2g
を加えて２時間撹拌を続ける。この反応液に（１−ベン
ジル−２−ピロリジニル）メチルアミン2.8gを加えて氷
冷下１時間、室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去
する。残査に水、酢酸エチルを加えて不溶物を濾取し、
エタノールから再結晶すると、６−クロロ−４−メチル
−３−オキソ−Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニ
ル）メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジ
ン−８−カルボキサミドを得る。融点197〜200℃ 実施例７ ６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸3.0g
のトリエチルアミン4mlおよびテトラヒドロフラン100ml
溶液を室温で撹拌下、クロロ炭酸エチル1.4gを加えて0.
5時間撹拌を続ける。この反応液に（１−ベンジル−２
−ピロリジニル）メチルアミン2.4gを加えて氷冷下５時
間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残査に水、酢酸エ
チルを加えて有機層を分離し、水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチルから
再結晶すると、６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−
Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミドを得る。融点175〜177℃ 実施例８ ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.6
gのＮ−メチルモルホリン3.2mlおよぼテトラヒドロフラ
ン100ml溶液を氷冷撹拌下、クロロ炭酸イソブチル2.7g
を加えて0.5時間撹拌を続ける。この反応液に（１−ベ
ンジル−２−ピロリジニル）メチルアミン3.4gを加えて
氷冷下５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残査に
水、酢酸エチルを加えて有機層を分離、水洗し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残査をエタノ
ール性塩酸で処理し、エタノール−酢酸エチルから再結
晶すると、６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−
Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル−3,4
−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミド・塩酸塩を得る。融点194〜197℃ 実施例９ ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.6gのトリエチルア
ミン3.5mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以
下に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル2.2gを加えて２時
間撹拌を続ける。この反応液に〔１−（２−フェニルエ
チル）−２−ピロリジニル〕メチルアミン4.5gを加えて
室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残査に
水、酢酸エチルを加えて不溶物を濾取し、エタノールか
ら再結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−〔１−
（２−フェニルエチル）−２−ピロリジニル〕メチル3,
4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボ
キサミドを得る。融点166〜168℃ 実施例10 ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸3.0gのトリエチルア
ミン3.0mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以
下に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル2.2gを加えて３時
間撹拌を続ける。この反応液に〔１−（３−フェニルプ
ロピル）−２−ピロリジニル〕メチルアミン2.9gを加え
て氷冷下１時間、室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧
留去する。残査に水、酢酸エチルを加えて不溶物を濾取
し、酢酸エチルから再結晶すると、６−クロロ−３−オ
キソ−Ｎ−〔１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロ
リジニル〕メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオ
キサジン−８−カルボキサミドを得る。融点154〜156℃ 実施例11 ６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.0
gのＮ−メチルモルホリン3.2mlおよびテトラヒドロフラ
ン100ml溶液を氷冷撹拌下、クロロ炭酸イソブチル2.4g
を加えて0.5時間撹拌を続ける。この反応液に２−ジエ
チルアミノエチルアミン2gを加えて氷冷下５時間撹拌し
た後、溶媒を減圧留去する。残査に水、酢酸エチルを加
えて有機物を分離し、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去後、残査をエタノール性塩酸で処理
して塩酸塩とし、エタノール−酢酸エチルから再結晶す
ると、６−クロロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−
（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩
を得る。融点180〜182℃ （分解） 実施例12 ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸4.5gのトリエチルア
ミン4mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以下
に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル2.2gを加えて３時間
撹拌を続ける。この反応液に６−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）ヘキシルアミン5.3gを加えて氷冷下１時
間、室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残
査に水を加えて不溶物を濾取し、酢酸エチル−エタノー
ルから再結晶すると、６−クロロ−３−オキソ−Ｎ−
〔６−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ヘキシル〕
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カ
ルボキサミドを得る。融点188〜190℃ 実施例13 ６−クロロ−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−
ベンズオキサジン−８−カルボン酸2.5gのトリエチルア
ミン2mlおよびテトラヒドロフラン100ml溶液を５℃以下
に冷却し、撹拌下クロロ炭酸エチル1.3gを加えて３時間
撹拌を続ける。この反応液に６−〔４−（６−トリフル
オロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕ヘキシルア
ミン2.5gを加えて氷冷下１時間、室温で７時間撹拌した
後、溶媒を減圧留去する。残査に水を加えて不溶物を濾
取し、エタノールから再結晶すると、６−クロロ−３−
オキソ−Ｎ−〔６−（４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル）ヘキシル〕−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,4−ベンズオキサジン−８−カルボキサミ
ドを得る。融点181〜184℃

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 〔式中、R¹,R²は同一または異なって水素またはアルキ
   ルを、R³は水素、アルキルまたはアラルキルを、X¹,X²
   は同一または異なって水素、ハロゲン、ニトロ、アルキ
   ル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキ
   ルスルホニル、 （ここで、R⁵,R⁶は同一または異なって水素、アルキル
   またはアラルキルを示すか、またはR⁵,R⁶が互いに結合
   して隣接する窒素原子とともに複素環基を形成する基を
   示す。）または （ここで、R⁷,R⁸は同一または異なって水素またはアル
   キルを示す。）を、Ａはアルキレンまたはアルケニレン
   を、R⁴は （ここで、R⁹,R¹⁰は同一または異なってアルキルまたは
   アラルキルを示すか、またはR⁹とR¹⁰が互いに結合して
   隣接する窒素原子とともに複素環基を形成する基を示
   し、該複素環基はその複素環状にアラルキル、アロイ
   ル、ジアリールアルキルおよびジアリールメチレンから
   選ばれる置換基を有していてもよく、また複素原子とし
   てさらに−NR¹¹−（ここで、R¹¹は水素、アルキル、ア
   リールまたはアラルキルを示す。）、酸素原子または硫
   黄原子を有していてもよい。）または （ここで、R¹²はアルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
   ケニルアルキル、シクロアルカンジエニルアルキル、ア
   ラルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す。）を示
   す。〕 で表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異性体
   および医薬上許容される塩類。