JP2513360B2 - インスリン抵抗性糖尿病の処置 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はインスリン抵抗性糖尿病の治療に関する。こ
の稀れな病態では、高血糖（血糖値の上昇）がインスリ
ン投与に応答しないが、これはおそらくインスリンがそ
の正常な役割を果たすことを妨げるような遺伝的異常が
細胞のインスリン受容体に存在するためであると考えら
れている。
の稀れな病態では、高血糖（血糖値の上昇）がインスリ
ン投与に応答しないが、これはおそらくインスリンがそ
の正常な役割を果たすことを妨げるような遺伝的異常が
細胞のインスリン受容体に存在するためであると考えら
れている。
発明の背景 発見者の名前をつけて呼ばれるこの症候群は、1950年
にメンデンホールが或る家系の三人の子供について記述
したのが最初である。これらの子供はすべて７才頃にな
ってインスリン抵抗性糖尿病の発症を経験したのち、ケ
トアシドーシス性昏睡を来たして死亡した。幾つかの定
常的な身体異常が発見され、そのうちには早期の生歯、
顔面異形および中耳セプシスの素因となる扁桃肥大が含
まれていた。子供達は腹部隆起を伴なう外性器の肥大を
示し、他のインスリン抵抗症状と共通して黒色表皮腫が
認められた。死後解剖において松果体過形成が見られた
が、その原因は不明である。
にメンデンホールが或る家系の三人の子供について記述
したのが最初である。これらの子供はすべて７才頃にな
ってインスリン抵抗性糖尿病の発症を経験したのち、ケ
トアシドーシス性昏睡を来たして死亡した。幾つかの定
常的な身体異常が発見され、そのうちには早期の生歯、
顔面異形および中耳セプシスの素因となる扁桃肥大が含
まれていた。子供達は腹部隆起を伴なう外性器の肥大を
示し、他のインスリン抵抗症状と共通して黒色表皮腫が
認められた。死後解剖において松果体過形成が見られた
が、その原因は不明である。
1975年にはインスリンの或る家族で二人の兄弟姉妹に
ついてこの症候群が報告された。一方は７才で死亡し、
他例では緊急下垂体切除を施したところ、ケトアシドー
シス性昏睡を来したときの延命につながった。その後、
テイラーらはこの悲惨な症候群におけるインスリン抵抗
性糖尿病の原因を他の一人の患者で試験し、この子供か
ら採取された細胞株の試験管培養によって、細胞のイン
スリン結合性が顕著に低下していることを示した。した
がって、メンデンホール症候群は、黒色表皮腫を伴なう
その他の稀れな糖尿病、すなわちインスリン・受容体Ｂ
サブユニットの機能的／構造的障害がインスリン・受容
体遺伝子の異常から生じるＡ型インスリン抵抗性糖尿病
と同じようなものとなみされている。
ついてこの症候群が報告された。一方は７才で死亡し、
他例では緊急下垂体切除を施したところ、ケトアシドー
シス性昏睡を来したときの延命につながった。その後、
テイラーらはこの悲惨な症候群におけるインスリン抵抗
性糖尿病の原因を他の一人の患者で試験し、この子供か
ら採取された細胞株の試験管培養によって、細胞のイン
スリン結合性が顕著に低下していることを示した。した
がって、メンデンホール症候群は、黒色表皮腫を伴なう
その他の稀れな糖尿病、すなわちインスリン・受容体Ｂ
サブユニットの機能的／構造的障害がインスリン・受容
体遺伝子の異常から生じるＡ型インスリン抵抗性糖尿病
と同じようなものとなみされている。
Ａ型インスリン抵抗性糖尿病のその他の例としては女
性にみられるウェルナー症候群、妖精症、脂肪組織萎縮
性糖尿病、およびその他の脂肪組織萎縮がある。
性にみられるウェルナー症候群、妖精症、脂肪組織萎縮
性糖尿病、およびその他の脂肪組織萎縮がある。
以上のごとき所見から、メンデンホール症候群におい
ては在来の抗糖尿病治療法（食餌療法、経口血糖降下剤
投与、インスリン注射）が全く無効であるのも驚くに足
りない。メンデンホールその他の同様な稀れな症候群を
もつ若い患者は、もし慢性的で顕著な高血糖状態が生理
的事象（たとえば思春期、月経）や病理付加（たとえば
感染）によって悪化するとケトアシドーシス性昏睡によ
って死亡する危険がきわめて高い。
ては在来の抗糖尿病治療法（食餌療法、経口血糖降下剤
投与、インスリン注射）が全く無効であるのも驚くに足
りない。メンデンホールその他の同様な稀れな症候群を
もつ若い患者は、もし慢性的で顕著な高血糖状態が生理
的事象（たとえば思春期、月経）や病理付加（たとえば
感染）によって悪化するとケトアシドーシス性昏睡によ
って死亡する危険がきわめて高い。
IGF−１はプロインスリンと構造が類似している。し
かしその細胞受容体はインスリンのそれとは異なる。家
畜に及ぼすIGFの成長促進効果の有無についての研究が
なされている。またラロン型小人症患者に対する投与も
試みられている（ラロン，ゼットら；ランセット1988
年,2巻,170−２頁）。
かしその細胞受容体はインスリンのそれとは異なる。家
畜に及ぼすIGFの成長促進効果の有無についての研究が
なされている。またラロン型小人症患者に対する投与も
試みられている（ラロン，ゼットら；ランセット1988
年,2巻,170−２頁）。
遺伝子組換え技術を用いた合成によるIGF−１の生産
方式が欧州特許出願EP−Ａ−0219814に記載されてい
る。こうして得られる組換えIGF−１のアミノ酸配列は
天然ヒトIGF−１のそれと同じである。
方式が欧州特許出願EP−Ａ−0219814に記載されてい
る。こうして得られる組換えIGF−１のアミノ酸配列は
天然ヒトIGF−１のそれと同じである。
欧州特許出願EP−Ａ−0308386は、たとえば事故や手
術中の傷害によるヒトまたは哺乳動物の切断された末梢
神経の再生過程をIGF−１の投与によって改善する方法
を開示している。特開昭63−196524は（ａ）IGF−１な
どの成長因子と（ｂ）吸収促進剤からなる経粘膜吸収性
制癌作用調節剤に関するものである。
術中の傷害によるヒトまたは哺乳動物の切断された末梢
神経の再生過程をIGF−１の投与によって改善する方法
を開示している。特開昭63−196524は（ａ）IGF−１な
どの成長因子と（ｂ）吸収促進剤からなる経粘膜吸収性
制癌作用調節剤に関するものである。
欧州特許出願EP−Ａ−0289584は精製血小板由来増殖
因子と精製IGF−１の混合物からなる創傷治癒・骨再生
促進組成物を開示している。この組成物は哺乳動物にお
ける外傷の治療に用いることができ、その作用機序は上
皮および結合組織の成長促進と総蛋白およびコラーゲン
合成の促進であるといわれる。欧州特許出願EP−Ａ−02
37514はIGF−１などの有糸分裂促進剤の乳房内投与によ
って哺乳動物における乳房実質の生長を促すことを記載
している。
因子と精製IGF−１の混合物からなる創傷治癒・骨再生
促進組成物を開示している。この組成物は哺乳動物にお
ける外傷の治療に用いることができ、その作用機序は上
皮および結合組織の成長促進と総蛋白およびコラーゲン
合成の促進であるといわれる。欧州特許出願EP−Ａ−02
37514はIGF−１などの有糸分裂促進剤の乳房内投与によ
って哺乳動物における乳房実質の生長を促すことを記載
している。
欧州特許出願EP−Ａ−0209331は純粋なウシIGF−１の
抽出と、それを動物の成長促進剤として使用することに
関するものである。フランス特許出願FR−Ａ−2533438
はヒトや動物の皮膚細胞に対して有糸分裂促進作用を及
ぼすことが明らかにされたIGF−１をはじめとする各種
成長因子を化粧品に使用することを開示している。欧州
特許出願EP−Ａ−0104933はIGF−１を反復して静脈内ま
たは皮下投与することからなる生長促進・飼料効率改善
の方法を記載している。
抽出と、それを動物の成長促進剤として使用することに
関するものである。フランス特許出願FR−Ａ−2533438
はヒトや動物の皮膚細胞に対して有糸分裂促進作用を及
ぼすことが明らかにされたIGF−１をはじめとする各種
成長因子を化粧品に使用することを開示している。欧州
特許出願EP−Ａ−0104933はIGF−１を反復して静脈内ま
たは皮下投与することからなる生長促進・飼料効率改善
の方法を記載している。
発明の概要 本発明の目的はインスリン抵抗性糖尿病の治療方法を
提供するにある。
提供するにある。
本発明はＡ型インスリン抵抗性糖尿病の処置を目的と
したインスリン様成長因子（IGF）の臨床使用に関する
ものである。
したインスリン様成長因子（IGF）の臨床使用に関する
ものである。
本発明はまた治療に有効な量のインスリン様成長因子
を投与することからなるＡ型インスリン抵抗性糖尿病患
者の処置方法を提供するものである。
を投与することからなるＡ型インスリン抵抗性糖尿病患
者の処置方法を提供するものである。
本発明はさらにインスリン抵抗性糖尿病Ａ型の処置用
医薬の製造にインスリン様成長因子を使用することに関
するものである。
医薬の製造にインスリン様成長因子を使用することに関
するものである。
インスリン様成長因子は公知であり、体内に天然に存
在する。本発明は主としてIGF−１に関して記述する
が、IGF−２（約10倍の活性が大きい）もまた使用可能
である。入手がより容易であることから、IGFは遺伝子
組換え技術によって生産することができる。IGFの蛋白
構造は天然物質のそれと同一であってもよく、或いは細
胞受容体結合性およびグルコース減少効果を阻害しない
範囲で追加、削除あるいは置換されていてもよい。
在する。本発明は主としてIGF−１に関して記述する
が、IGF−２（約10倍の活性が大きい）もまた使用可能
である。入手がより容易であることから、IGFは遺伝子
組換え技術によって生産することができる。IGFの蛋白
構造は天然物質のそれと同一であってもよく、或いは細
胞受容体結合性およびグルコース減少効果を阻害しない
範囲で追加、削除あるいは置換されていてもよい。
IGFは通常キログラム当り50−150マイクログラムの目
標血漿値を達成する量を静脈内、皮下または筋肉内投与
される。このような静脈注射剤の公称用量は体重キログ
ラム当り３〜6mgである。皮下および筋肉内投与につい
ては、インスリンについて知られている用量効果関係を
参考に用量を決定することができる。IGFの体内半減期
は短かいので、静脈注射による投与は一日に数回の反復
を要することがあり得る。皮下注射は有効時間が長いの
で、たとえば一日二回程度の少ない頻度で足りる。
標血漿値を達成する量を静脈内、皮下または筋肉内投与
される。このような静脈注射剤の公称用量は体重キログ
ラム当り３〜6mgである。皮下および筋肉内投与につい
ては、インスリンについて知られている用量効果関係を
参考に用量を決定することができる。IGFの体内半減期
は短かいので、静脈注射による投与は一日に数回の反復
を要することがあり得る。皮下注射は有効時間が長いの
で、たとえば一日二回程度の少ない頻度で足りる。
IGFはインスリンに通常用いられている適当な物質
（ハプテン、亜鉛など）と組合わせて除放製剤とするこ
とができる。
（ハプテン、亜鉛など）と組合わせて除放製剤とするこ
とができる。
実施例の提示 本発明の実施例を以下に示すが、発明を限定するもの
ではない。
ではない。
症例報告 患者は非近親婚の健康な両親の第二子として、正常妊
娠成立後44週で生まれた。生下時体重は2.5キログラム
で腹部膨満、陰茎肥大および顔面異形症が認められた。
７才時に真性糖尿病と診断され、食事／炭水化物制限に
よる初期治療は無効であった。次いで経口スルホニル尿
素（トルブタミド）とビグアニド（メトフォルミン）に
よる治療が試みられたが、これも同様に無効であった。
皮下インスリン投与（最高日量100単位）を行なうも、
一日平均血糖値ならびにグリコシル化ヘモグロビン値
（14.2％、臨床検査正常値８％）にほとんど効果が得ら
れなかった。
娠成立後44週で生まれた。生下時体重は2.5キログラム
で腹部膨満、陰茎肥大および顔面異形症が認められた。
７才時に真性糖尿病と診断され、食事／炭水化物制限に
よる初期治療は無効であった。次いで経口スルホニル尿
素（トルブタミド）とビグアニド（メトフォルミン）に
よる治療が試みられたが、これも同様に無効であった。
皮下インスリン投与（最高日量100単位）を行なうも、
一日平均血糖値ならびにグリコシル化ヘモグロビン値
（14.2％、臨床検査正常値８％）にほとんど効果が得ら
れなかった。
13才までにはすでに著名な慢性高血糖と間欠的なケト
ン尿の代謝パターンが確立された。この患者の内因性IG
F−１値は年令からみて正常値に達しなかった。
ン尿の代謝パターンが確立された。この患者の内因性IG
F−１値は年令からみて正常値に達しなかった。
方法 血漿インスリンとＣ−ペプチドを既報の標準ラジオイ
ムノアッセイ（RIA）法（１）で測定した。血漿IGF−１
は米国カリフォルニア州サンジュアンのニコラス・イン
スティチュート・ダイアグノスティックスから入手した
RIAキットで測定し、血清成長ホルモン値はヒト成長ホ
ルモンの第一国際標品（MRC66/217;2mu＝1ug）で標準化
した社内イムノラジオメトリック・アッセイ法によって
測定した。インスリンの結合状態は血小板結合法で調べ
た（2,3）。IGF−１は藤沢薬品工業（株）から提供され
たもので、これは遺伝子組換え技術によって合成され、
天然ヒトIGF−１と同じアミノ酸配列をもつものである
（４）。凍結乾燥IGF−１を正常生理食塩水に溶解し朝
食後3mg（100μg/kg）を静脈内に単回投与した。分析用
に静脈血を留置カテーテルを介して注射後0,2,5,15,30,
60,120,180分後に採取した。さらに絶食下に６および12
mgをそれぞれボラス投与し、最後の投与後にホルモン・
プロフィールを調査した。さらに朝食前に12mgmのIGF−
１を静脈内に急速投与したのち午後５時迄の間一時間間
隔でホルモン測定用に採血を行なう実験を施行した。比
較のため、標準食に対するホルモン応答を調べ、一夜断
食後に75g経口ブドウ糖負荷試験を行なった。
ムノアッセイ（RIA）法（１）で測定した。血漿IGF−１
は米国カリフォルニア州サンジュアンのニコラス・イン
スティチュート・ダイアグノスティックスから入手した
RIAキットで測定し、血清成長ホルモン値はヒト成長ホ
ルモンの第一国際標品（MRC66/217;2mu＝1ug）で標準化
した社内イムノラジオメトリック・アッセイ法によって
測定した。インスリンの結合状態は血小板結合法で調べ
た（2,3）。IGF−１は藤沢薬品工業（株）から提供され
たもので、これは遺伝子組換え技術によって合成され、
天然ヒトIGF−１と同じアミノ酸配列をもつものである
（４）。凍結乾燥IGF−１を正常生理食塩水に溶解し朝
食後3mg（100μg/kg）を静脈内に単回投与した。分析用
に静脈血を留置カテーテルを介して注射後0,2,5,15,30,
60,120,180分後に採取した。さらに絶食下に６および12
mgをそれぞれボラス投与し、最後の投与後にホルモン・
プロフィールを調査した。さらに朝食前に12mgmのIGF−
１を静脈内に急速投与したのち午後５時迄の間一時間間
隔でホルモン測定用に採血を行なう実験を施行した。比
較のため、標準食に対するホルモン応答を調べ、一夜断
食後に75g経口ブドウ糖負荷試験を行なった。
結果 治療前の初期IGF−１値は0.2ku/lで正常値に達しなか
った（性別・年令補正正常値0.5〜4.0ku/l）。インスリ
ン結合状態を調べると阻害されていることが認められた
（表１）。経口ブドウ糖負荷試験（75g負荷）は、著名
な高インスリン血症を伴なう著しい高血糖を証明した
（表２）。食後に3mgのIGF−１を静脈内に急速投与する
と血糖は120分後に11.2mmol/lの最低値まで減少した
（第１図）。血漿インスリンは1290から315mu/1へ急速
に低下し（第３図）、Ｃ−ペプチドは1.92から0.88nmol
/lへ、HGHは11.2から0.5mu/lそれぞれ減少した（第２
図）。比較のため標準病院食としての朝食（炭水化物50
g）後におけるプラセボ（静脈内等張食塩液急速投与）
に対するインスリン、Ｃ−ペプチド、HGHおよび血糖値
の応答も示してある。6mgを急速静脈内投与した後にも
同様な所見が得られ、絶食時に12mgを急速投与した場合
には血糖値は8.3mmol/lまで低下した。その後、朝食前
と昼食前にそれぞれ12mgのIGF−１を投与した。その結
果８時間の平均血糖値は17.4mmol/l、平均血漿インスリ
ンは290.2mu/lであった。比較のために治療を行なわな
かった場合には、同一期間における平均血糖値は29.1mm
ol/l、平均血漿インスリンは769mu/lであった。
った（性別・年令補正正常値0.5〜4.0ku/l）。インスリ
ン結合状態を調べると阻害されていることが認められた
（表１）。経口ブドウ糖負荷試験（75g負荷）は、著名
な高インスリン血症を伴なう著しい高血糖を証明した
（表２）。食後に3mgのIGF−１を静脈内に急速投与する
と血糖は120分後に11.2mmol/lの最低値まで減少した
（第１図）。血漿インスリンは1290から315mu/1へ急速
に低下し（第３図）、Ｃ−ペプチドは1.92から0.88nmol
/lへ、HGHは11.2から0.5mu/lそれぞれ減少した（第２
図）。比較のため標準病院食としての朝食（炭水化物50
g）後におけるプラセボ（静脈内等張食塩液急速投与）
に対するインスリン、Ｃ−ペプチド、HGHおよび血糖値
の応答も示してある。6mgを急速静脈内投与した後にも
同様な所見が得られ、絶食時に12mgを急速投与した場合
には血糖値は8.3mmol/lまで低下した。その後、朝食前
と昼食前にそれぞれ12mgのIGF−１を投与した。その結
果８時間の平均血糖値は17.4mmol/l、平均血漿インスリ
ンは290.2mu/lであった。比較のために治療を行なわな
かった場合には、同一期間における平均血糖値は29.1mm
ol/l、平均血漿インスリンは769mu/lであった。
引用文献 1.スモール，エム，コーヘン，エイチエム，ビーストー
ル，ジーエイチ，マックッシュ，エイシー：正常ヒトに
おけるＣ−ペプタイド分泌刺激としての経口ブドウ糖負
荷と静脈内グルカゴン注射の比較。ディアベティック・
メディスン1985年;2巻:181−３頁。
ル，ジーエイチ，マックッシュ，エイシー：正常ヒトに
おけるＣ−ペプタイド分泌刺激としての経口ブドウ糖負
荷と静脈内グルカゴン注射の比較。ディアベティック・
メディスン1985年;2巻:181−３頁。
2.ハークエク，エイエス，ジョイスト，ジェイエイチ，
ベーカー，アールケイら：ヒト血小板におけるインスリ
ン受容体の証明と部分定性。ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスティゲーション1979年;63巻:1060−５
頁。
ベーカー，アールケイら：ヒト血小板におけるインスリ
ン受容体の証明と部分定性。ジャーナル・オブ・クリニ
カル・インベスティゲーション1979年;63巻:1060−５
頁。
3.ウドバーディ，エム，フィーグラー，ジー，パック，
ケイ：インスリン非依存性糖尿病における血小板インス
リン受容体の測定。エクスペリエンシア1985年;41巻:42
2−33頁。
ケイ：インスリン非依存性糖尿病における血小板インス
リン受容体の測定。エクスペリエンシア1985年;41巻:42
2−33頁。
4.ニワ，エム，サトー，エス，サイトー，ワイら：ヒト
・ソマトメジンＣ（インスリン様成長因子１）および59
ValソマトメジンＣ遺伝子の化学合成、クローニングな
らびに発現。アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミ
ー・オブ・サイエンシズ1986年;469巻:31−52頁。
・ソマトメジンＣ（インスリン様成長因子１）および59
ValソマトメジンＣ遺伝子の化学合成、クローニングな
らびに発現。アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミ
ー・オブ・サイエンシズ1986年;469巻:31−52頁。
試験管内アッセイで測定された患者ならびに対照の血
小板インスリン受容体の状況（インスリン結合） 一夜絶食後の経口ブドウ糖負荷（75g）後血糖および
ホルモン濃度。グルコースmmol/l;HGHおよびインスリン
mU/l;C−ペプチドnmol/l。
小板インスリン受容体の状況（インスリン結合） 一夜絶食後の経口ブドウ糖負荷（75g）後血糖および
ホルモン濃度。グルコースmmol/l;HGHおよびインスリン
mU/l;C−ペプチドnmol/l。
Claims (8)
- 【請求項１】有効成分としてインスリン様成長因子（IG
F）を含むＡ型インスリン抵抗性糖尿病処置用の医薬組
成物。 - 【請求項２】Ａ型インスリン抵抗性糖尿病がインスリン
受容体遺伝子の異常から生じるＡ型インスリン抵抗性糖
尿病である請求項１の医薬組成物。 - 【請求項３】Ａ型インスリン抵抗性糖尿病がメンデンホ
ール症候群である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】Ａ型インスリン抵抗性糖尿病がウェルナー
症候群、妖精症、脂肪組織萎縮性糖尿病または脂肪組織
萎縮性疾患である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項５】インスリン様成長因子がIGF−Ｉである請
求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】静脈注射、皮下注射または筋肉注射による
投与を目的として製剤された請求項１記載の医薬組成
物。 - 【請求項７】インスリン様成長因子の目標血漿値50〜15
0μg/kgを達成するように製剤された請求項１記載の医
薬組成物。 - 【請求項８】体重kg当りインスリン様成長因子３〜6mg
の投与率を達成するように製剤された請求項１記載の医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920381A GB8920381D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Treatment of insulin-resistant diabetes |
| GB8920381.4 | 1989-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504547A JPH05504547A (ja) | 1993-07-15 |
| JP2513360B2 true JP2513360B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=10662782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2512643A Expired - Lifetime JP2513360B2 (ja) | 1989-09-08 | 1990-09-10 | インスリン抵抗性糖尿病の処置 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5674845A (ja) |
| EP (1) | EP0490955B1 (ja) |
| JP (1) | JP2513360B2 (ja) |
| AT (1) | ATE138578T1 (ja) |
| AU (1) | AU642665B2 (ja) |
| CA (1) | CA2066227A1 (ja) |
| DE (1) | DE69027217T2 (ja) |
| DK (1) | DK0490955T3 (ja) |
| ES (1) | ES2087162T3 (ja) |
| GB (1) | GB8920381D0 (ja) |
| WO (1) | WO1991003253A1 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5681814A (en) * | 1990-06-07 | 1997-10-28 | Genentech, Inc. | Formulated IGF-I Composition |
| SE9201573D0 (sv) * | 1992-05-19 | 1992-05-19 | Kabi Pharmacia Ab | Use of igf-1 |
| AU670951B2 (en) * | 1992-06-08 | 1996-08-08 | Chiron Corporation | Use of growth factor IGF-I and/or IGF-II |
| WO1994016722A1 (en) * | 1993-01-25 | 1994-08-04 | The Beth Israel Hospital Association | Method for modifying, diagnosing, and screening for igf-i sensitive cell barrier properties |
| SE9402370D0 (sv) | 1994-07-04 | 1994-07-04 | Pharmacia Ab | Use of IGF-I |
| US5741776A (en) * | 1995-05-22 | 1998-04-21 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
| US5565428A (en) * | 1995-05-22 | 1996-10-15 | Genentech, Inc. | Method of administration of IGF-I |
| US5783556A (en) * | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| EP1009232A4 (en) * | 1996-12-24 | 2002-06-12 | Supergen Inc | METHODS OF TREATING INSULIN RESISTANCE AND METHODS OF IDENTIFYING PATIENTS AT RISK |
| US6121416A (en) | 1997-04-04 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
| US6420518B1 (en) | 1997-04-04 | 2002-07-16 | Genetech, Inc. | Insulin-like growth factor agonist molecules |
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