JP2024533333A - 加圧噴霧式定量吸入器中の抗コリン剤用推進剤 - Google Patents

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Abstract

イプラトロピウム臭化物のような抗コリン剤を含む医薬品有効成分と、ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤とを含む溶液を含む組成物。計量バルブと、キャニスタと、アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、キャニスタは前記組成物を含む定量吸入器。

Description

本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、２０２１年９月８日に出願された米国特許仮出願第６３／２４１，６７７号、２０２２年３月１日に出願された米国特許仮出願６３／３１５，３３７号、及び２０２２年４月６日に出願された米国特許仮出６３／３２８，１２０号に対する優先権を主張する。
呼吸器疾患及び他の疾患の治療のためのエアロゾル化された薬剤の気道への送達には、例として、加圧噴霧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）、ドライパウダー式吸入器（ＤＰＩ）、又はネブライザー型を使用することができる。喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を罹患している多くの患者にとってｐＭＤＩは馴染みがある。ｐＭＤＩ装置は、計量バルブで密閉されている、薬剤製剤を包含するアルミニウム製のキャニスタを含むことがある。一般に、典型的な現行の薬剤製剤は、液化した推進剤中に存在する１種又は複数種の薬効のある化合物を含む。
歴史的に、ほとんどのｐＭＤＩ中の推進剤はクロロフルオロカーボン（ＣＦＣｓ）であった。しかしながら、１９９０年代の環境的関心は、ｐＭＤＩ中で最も一般的に使用される推進剤として、ＣＦＣｓからハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ）への置き換えを導いた。ＨＦＡはオゾン破壊を引き起こさないが、高い所定の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。ＧＷＰは、ある物質の排出による将来の放射効果を、同量の二酸化炭素（ＣＯ２）の排出による将来の放射効果と比較する測定である。ｐＭＤＩ中に最も一般的に使用される２つのＨＦＡ推進剤は、ＨＦＡ－１３４ａ（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）及びＨＦＡ－２２７（ＣＦ３ＣＨＦＣＨＦ３）であり、それぞれ１３００から１４３０及び３２２０から３３５０の１００年間の所定のＧＷＰ値を有する。
年来、様々な他の推進剤が提案されてきた。ハイドロフルオロオレフィン（ＨＦＯｓ）及び二酸化炭素（ＣＯ２）はｐＭＤＩのための推進剤の見込みがあるとして言及されてきたが、推進剤としていずれかを用いたｐＭＤＩ製品で開発又は商業化に成功したものはない。
本開示は一態様における組成物を記載する。組成物は溶液を含み、溶液は医薬有効剤とＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方とを含む。このような組成物の有利な点の１つは、ＨＦＡ－１５２ａ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）の所定のＧＷＰが低いことであり、それぞれ１４０及び１未満である。
医薬品有効成分（ＡＰＩ）は抗コリン剤を含む。抗コリン剤は好ましくは長時間作用ムスカリン拮抗薬を含む。特定の実施形態において、抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム（本明細書では、グリコピロレートとも呼ばれる）、列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステル、又は列挙された薬物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくは医薬的に許容されるそれらのエステルの混合物から選択される。
幾つかの実施形態において、溶液は更にエタノールを含む。幾つかの実施形態において、溶液は更に水を含む。例えば、溶液が水を含む幾つかの実施形態において、水は酸を使用する酸性であってもよい。幾つかの実施形態において、溶液は酸を含む。幾つかの実施形態において、溶液はクエン酸を含む。他の態様において、本開示はｐＭＤＩ（本明細書ではＭＤＩ又は定量吸入器とも呼ばれる）を記載する。ｐＭＤＩは計量バルブと、キャニスタと、アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む。キャニスタは前述した組成物の態様及び／又は実施形態のいずれか１つを含む。
一実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ若しくは両方を含む推進剤と、エタノールと、酸と、チオトロピウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（例えば、チオトロピウム臭化物）を含む医薬品有効成分とを含む製剤が提供され、チオトロピウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは組成物中に溶解して溶液を形成する。
一実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ若しくは両方を含む推進剤と、エタノールと、酸と、イプラトロピウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（例えば、イプラトロピウム臭化物）を含む医薬品有効成分とを含む製剤が提供され、イプラトロピウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは組成物中に溶解して溶液を形成する。
一実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ若しくは両方を含む推進剤と、エタノールと、酸と、グリコピロニウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステル（例えば、グリコピロニウム臭化物）を含む医薬品有効成分とを含む製剤が提供され、グリコピロニウム又は医薬的に許容されるその塩若しくはエステルは組成物中に溶解して溶液を形成する。
本明細書にて、「含む」という用語及びその変形は、本明細書及び特許請求の範囲にこれらの用語が現れる場合、限定的な意味を有しない。このような用語は、所定のステップ若しくは要素、又はステップ若しくは要素のグループの包含を示唆するが、いずれかの他のステップ若しくは要素、又はステップ若しくは要素のグループを除外することを示唆しないと理解される。「からなる」という語句は、含むことを意味し、「からなる」という語句の後に続くものに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であり、他の要素が存在してはならないことを示す。「から本質的になる」という語句は、その語句の後に列挙されたいずれかの要素を含むことを意味し、列挙された要素について本開示にて明示された活性若しくは作用を妨害しない又は寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「から本質的になる」という語句は、列挙された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意であり、列挙された要素の活性又は作用に実質的に影響を及ぼすか否かに応じて、存在してもよく、存在してはならないことを示す。本明細書においてオープンエンドの文言（例えば、含む及びその派生形）で記載されているいずれかの要素又は要素の組み合わせは、クローズドエンドの文言（例えば、からなる及びその派生形）並びに部分的にクローズドエンドの文言（例えば、から本質的になる及びその派生形）で付加的に記載されているとみなされる。
語「好ましい」及び「好ましくは」は、特定の状況下で、ある特定の利益をもたらす本開示の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態もまた、同じ又は他の状況下において好ましくてもよい。更に、１つ又は複数の好ましい実施形態の記載は、他の実施形態が有用でないことを示唆するものではなく、他の実施形態を本開示の範囲から排除することは意図されていない。
本開示全体にわたり、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」のような単数形は、便益のために使用されることが多い。単数形は、明示的に単数形のみが指定されている、又は文脈により明確に示されている場合を除き、複数形を含むことを意味する。
「又は」という用語は、本明細書で使用される場合、特に内容が明確に規定しない限り、「及び／又は」を含む通常の意味で一般に使用される。
「及び／又は」という用語は、列挙された要素の１つ若しくは全て、又は列挙された要素のいずれか２つ以上の組み合わせを意味する。
「周囲条件」という語句は、本明細書で使用される場合、室温（約２０℃から２５℃）及び相対湿度３０から６０％の環境を指す。
また本明細書にて、全ての数値は、「約」という用語により修飾され、特定の実施形態では、好ましくは、「正確に」という用語により修飾されるものとする。「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で使用される場合、測定を行い、測定の目的及び使用する測定装置の精度に見合った注意レベルを働かせる当業者によって予想される測定量の変動を指す。
本明細書にて、「まで」の数（例えば、５０まで）は、その数（例えば、５０）を含む。本明細書にて、「少なくとも」の数（例えば、少なくとも５０）は、その数（例えば、５０）を含む。本明細書にて、「以下」の数（例えば、５０以下）は、その数（例えば、５０）を含む。
数値範囲、例えば「ｘからｙ」又は「ｘからｙまで」は、ｘ及びｙの端点の値を含む。また本明細書にて、端点による数値範囲の記載は、端点だけでなく、その範囲に包摂される全ての数を含む（例えば、１から５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
本出願で使用される幾つかの用語は、本明細書で定義される特別な意味を有する。他の全ての用語は、当業者には公知であり、発明時の当業者が与えたであろう意味をもたらす。
本明細書にて、「一般的な」、「一般的に使用される」、「慣用的な」、「典型的な」、「典型的に」及びそのように称される要素は、本開示の組成物、吸入器及びｐＭＤＩのような物品、並びに方法の文脈において、一般的であると理解されるべきである。この術語は、これらの特徴が先行技術に存在すること、ましてや一般的であることを意味するために使用されない。特に指定されない限り、本出願の背景技術の部分のみが先行技術に関する。
本明細書全体にわたり、「一実施形態」、「ある実施形態」、「特定の実施形態」、又は「幾つかの実施形態」等への言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構成、組成物、又は特性を、本開示の少なくとも１つの実施形態が含むことを意味する。したがって、本明細書全体にわたり様々な箇所でこのような語句が現れることは、必ずしも本開示の同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構成、組成物、又は特性は、１つ又は複数の実施形態においていずれかの適当な方法で組み合わせてもよい。
本開示は、実施形態に関して及び特定の図面を参照して記載されるが、本発明はそれに限定されない。記載される図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは誇張されることがあり、実例となる目的のために縮尺通りに描かれていない。
本開示の上記の概要は、開示された各実施形態又は本開示の全ての実施を記載することを意図するものではない。以下の説明は、より詳細な実例となる実施形態を例示する。本開示の全体にわたり数箇所で、実施例のリストを通じて指針が提供され、これらの実施例は様々な組み合わせで使用してもよい。各例において、記載されたリストは、代表的なグループとしてのみ役割を果たし、排他的又は網羅的なリストとして解釈されるべきではない。したがって、本開示の範囲は、本明細書に記載された特定の実例となる構造に限定されるべきではなく、むしろ少なくとも特許請求の範囲の文言によって記載された構造、及びそれらの構造の等価物に及ぶ。代替案として本明細書に積極的に記載されているいずれかの要素は、所望によりいずれかの組み合わせで、特許請求の範囲に明示的に含めても、特許請求の範囲から除外してもよい。本明細書では、様々な理論や可能な機構について議論してきたけれども、このような議論は、いかなる場合も請求可能な主題を限定する役割を果たすべきものではない。
本開示は、実施形態について及び特定の図面を参照して記載されるが、本発明はそれに限定されない。記載された図面は概略的なものに過ぎず、非限定的である。図面において、幾つかの要素のサイズは誇張されることがあり、実例となる目的のために縮尺通りに描かれていない。
図１は本開示によるバルブを包含するキャニスタを含む吸入器の断面側面図である。 図２は図１の吸入器の詳細な断面側面図である。 図３は吸入器用の計量バルブの断面側面図である。
本開示の製剤は溶液（すなわち、溶液製剤又は溶液組成物）である。すなわち、製剤は、製剤中に溶解された（すなわち、推進剤中に、並びにしばしば共溶媒及び／又は他の構成要素中に可溶化された）１種又は複数種のＡＰＩを含み、溶液を形成する。本明細書では「溶液」は、肉眼で見える微粒子材料を有しない均質な溶液である。
溶液製剤及び懸濁製剤は基本的に異なるｐＭＤＩ製剤アプローチである。それらの製剤アプローチのいずれかを使用して製品開発に取りかかる場合、異なる要因を考慮する必要がある。それに伴い、懸濁製剤への同じ知識及び理解を溶液製剤に適用することは不可能である。溶液において、推進剤及び任意の共溶媒中におけるＡＰＩの溶解度が重要な考慮すべき事柄である。ポリエチレングリコール又は水のような追加の賦形剤の使用を介して、溶解度を向上させるための様々な戦略を使用することができる。典型的に、溶液は懸濁液よりも小さなエアロゾルの粒度分布を与え、一般に懸濁液よりも効率的であるが、可溶化可能なＡＰＩの量により総体的な用量が制限され得る。ｐＭＤＩ溶液中における共溶媒の使用は、液滴の蒸発速度に影響を及ぼし、また、肺で形成されて生じる固体状態の粒子に変化をきたすことがあり、懸濁液から堆積されるＡＰＩと比較してＡＰＩの薬理学的摂取に影響を及ぼすことがある。また、ＡＰＩは、溶液製剤において化学分解のリスクが高く、化学的安定性を最大化するために安定化酸の使用やコンテナ閉鎖システムの特定の選択のような、特定の製剤戦略を必要とすることが多い。これらの問題は溶液に特有であり、懸濁液に特有の教示は必ずしもこれらを克服するものではない。
本明細書に記載される製剤の様々な実施形態はいずれかの適当な吸入器に利用できる。例えば、図１は、定量計量バルブ１０（その休止位置で示す）を装着したエアロゾルキャニスタ１を含む、定量吸入器１００の一実施形態を示す。計量バルブ１０は、一般にバルブ組み立て品の一部として提供されるキャップ又はフェルール１１（典型的に、アルミニウム又はアルミニウム合金から作製される）を介して、キャニスタに取り付けられる、すなわち、圧着される。キャニスタ１及びフェルール１１の間に、１つ又は複数のシールがあってもよい。図１及び図２に示す実施形態では、キャニスタ１及びフェルール１１の間に、例えばＯリングシール及びガスケットシールを含む２つのシールがある。
図１に示すように、キャニスタ／バルブディスペンサーは、典型的には、マウスピースのような適切な患者ポート６を含むアクチュエータ５を備える。鼻腔への投与のために、患者ポート６は一般に鼻を通して送達するのに適切な形態（例えば、より小さい直径の管、しばしば上方に傾斜する）で提供される。アクチュエータは一般にプラスチック材料、例えばポリプロピレン又はポリエチレンから作製される。図１から分かるように、キャニスタの内壁２及びキャニスタ内に位置する計量バルブ１０の部分の外壁１０１は、エアロゾル製剤４を包含する製剤チャンバ３を画定する。
図１及び図２に示すバルブ１０は、内側バルブ本体１３により部分的に画定された計量チャンバ１２を含み、その中をバルブステム１４が通る。圧縮ばね１５により外側に付勢されるバルブステム１４は、内側タンクシール１６及び外側ダイヤフラムシール１７とスライド密封係合する。また、バルブ１０はボトル空けの形態で第２のバルブ本体２０を含む。内側バルブ本体１３（「一次」バルブ本体とも呼ばれる）は、計量チャンバ１２の一部を画定する。第２のバルブ本体２０（「二次」バルブ本体とも呼ばれる）は、ボトル空けとして役割を果たすほかに、部分的にプレ計量領域又はチャンバ２２を画定する。
図２を参照すると、エアロゾル製剤４は、製剤チャンバ３から、二次バルブ本体２０のフランジ２３及び一次バルブ本体１３の間の環状空間２１を通って、二次バルブ本体２０及び一次バルブ本体１３の間に設けられたプレ計量チャンバ２２へ通過することができる。バルブステム１４を、図１及び図２に示す休止位置からキャニスタ１に対して内側に押し込むことによりバルブ１０を作動（発射）させ、製剤が計量チャンバ１２からバルブステムの側孔１９を通り、ステム出口２４を通ってアクチュエータノズル７に至り、次に患者に至る。バルブステム１４が解放されると、製剤はバルブ１０内、特に環状空間２１を通ってプレ計量チャンバ２２に入り、そこからプレ計量チャンバからバルブステムの溝１８を通ってタンクシール１６を通り、計量チャンバ１２に入る。
図３は、図１及び図２に示す実施形態とは異なる、休止位置にある定量エアロゾル計量バルブ１０２の別の実施形態を示す。バルブ１０２は、バネ１１５により外側に付勢されているステム１１４が通る計量タンク１１３によって部分的に画定された計量チャンバ１１２を有する。ステム１１４は２つの部品から作製され、バルブ１０２に組み込む前に一緒に押込嵌めされている。ステム１１４はその周りに配置された内側シール１１６及び外側シール１１７を有し、計量タンク１１３との密封接触を形成する。フェルール１１１に圧着されたバルブ本体１２０は、前述の構成要素をバルブ内に保持する。使用時、製剤はオリフィス１２１及びオリフィス１１８を介して計量チャンバに入る。用量が分注される場合、製剤が計量チャンバ１１２から外部へ向かう経路はオリフィス１１９を介する。
製剤（組成物とも呼ばれる）は医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び少なくとも１種の推進剤を含む。幾つかの実施形態において、製剤は溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は１種又は複数の追加の成分（例えば、酸）を含む。
幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、１種の推進剤、及び溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、２種の推進剤、及び溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、１種の推進剤、溶媒、及び共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、２種の推進剤、溶媒、及び共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、１種の推進剤、溶媒、共溶媒、及び１種又は複数の追加の成分を含む。幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分（ＡＰＩ）、２種の推進剤、溶媒、共溶媒、及び１種又は複数の追加の成分（例えば、酸）を含む。
所与の製剤中の各成分（例えば、医薬品有効成分、推進剤、溶媒、共溶媒、及び他の成分）の量は、製剤全体に対する重量％寄与として記載することができる。「製剤全体」又は「組成物全体」は所与の製剤中に含むれる全ての成分を指す。例えば、幾つかの実施形態において、製剤は医薬品有効成分、推進剤、溶媒、及び共溶媒を含んでもよい。「製剤」及び「製剤全体」と言う用語は本開示全体にわたり互換的に使用される。
例示的なＡＰＩは、呼吸器疾患の治療のためのもの、例えば抗コリン剤を含むことができる。好ましくは、抗コリン作用ＡＰＩはＬＡＭＡ（長時間作用型ムスカリン拮抗薬）抗コリン作用薬物を含むことができる。例示的なＬＡＭＡは、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム（すなわち、グリコピロレート）、列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステル、又は列挙された薬物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくは医薬的に許容されるそれらのエステルの混合物を含む。幾つかの実施形態において、抗コリン作用ＡＰＩは、第４級アンモニウム塩、特に第４級アンモニウム臭化物である。幾つかの実施形態において、抗コリン作用ＡＰＩは、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロニウム、及び列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩又はエステルから選択される。特定の実施形態において、ＡＰＩは、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、及びグリコピロニウム臭化物から選択される。
幾つかの実施形態において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、イプラトロピウム、その塩、又はその水和物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはイプラトロピウム臭化物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは無水イプラトロピウム臭化物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはイプラトロピウム臭化物一水和物である。
幾つかの実施形態において、ＡＰＩは組成物中に溶解されてもよい（例えば、溶液として）。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物であり、ＡＰＩは製剤中に溶解される。
幾つかの実施形態において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）はチオトロピウム、その塩、又はその水和物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはチオトロピウム臭化物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩは無水チオトロピウム臭化物である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはチオトロピウム臭化物一水和物である。
幾つかの実施形態において、ＡＰＩは組成物中に溶解されてもよい（例えば、溶液として）。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはチオトロピウム、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水チオトロピウム臭化物であり、ＡＰＩは製剤中に溶解される。
幾つかの実施形態において、医薬品有効成分（ＡＰＩ）はグリコピロニウム、又はその塩である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはグリコピロニウム臭化物である。
幾つかの実施形態において、ＡＰＩは組成物中に溶解されてもよい（例えば、溶液として）。幾つかの実施形態において、ＡＰＩはグリコピロニウム及び／又はグリコピロニウム臭化物であり、ＡＰＩは製剤中に溶解される。
製剤中のＡＰＩの量は、各用途のために異なってもよい。例えば、製剤中のＡＰＩの量は、患者の年齢、体重、及び／若しくは性別、並びに／又はＡＰＩにより治療される疾患の重症度によって知らされてもよい。特定の実施形態において、製剤中のＡＰＩの量は、医薬的に活性な成分の一回の用量を送達するのに必要とされる計量用量エアロゾルバルブの作動回数に基づいて異なってもよい。
幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．００１重量％以上、０．００２重量％以上、０．００５重量％以上、０．０１重量％以上、０．０２重量％以上、０．０３重量％以上、０．０４重量％以上、０．０５重量％以上、０．０６重量％以上、０．０７重量％以上、０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．３重量％以上、０．４重量％以上、又は０．５重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．８重量％以下、０．７重量％以下、０．６重量％以下、０．５重量％以下、０．４重量％以下、０．３重量％以下、０．２重量％以下、０．１重量％以下、０．０８重量％以下、０．０７重量％以下、０．０６重量％以下、０．０５重量％以下、０．０４重量％以下、又は０．０３重量％以下である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．００１重量％から０．８重量％、０．０１重量％から０．６重量％、０．１重量％から０．５重量％、０．０２重量％から０．０８重量％、０．０２重量％から０．０７重量％、０．０２重量％から０．０６重量％、０．０２重量％から０．０５重量％、０．０２重量％から０．０４重量％、又は０．０２重量％から０．０３重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０３重量％から０．０８重量％、０．０３重量％から０．０７重量％、０．０３重量％から０．０６重量％、０．０３重量％から０．０５重量％、又は０．０３重量％から０．０４重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０４重量％から０．０８重量％、０．０４重量％から０．０７重量％、０．０４重量％から０．０６重量％、又は０．０４重量％から０．０５重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０５重量％から０．０８重量％、０．０５重量％から０．０７重量％、又は０．０５重量％から０．０６重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０６重量％から０．０８重量％、又は０．０６重量％から０．０７重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０７重量％から０．０８重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．００１重量％から０．８重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．００５重量％から０．６重量％である。幾つかの実施形態において、ＡＰＩの量は製剤全体の０．０１重量％から０．５重量％である。
幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０２重量％以上、０．０３重量％以上、０．０４重量％以上、０．０５重量％以上、０．０６重量％以上、又は０．０７重量％以上である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０８重量％以下、０．０７重量％以下、０．０６重量％以下、０．０５重量％以下、０．０４重量％以下、又は０．０３重量％以下である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０２重量％から０．０８重量％、０．０２重量％から０．０７重量％、０．０２重量％から０．０６重量％、０．０２重量％から０．０５重量％、０．０２重量％から０．０４重量％、又は０．０２重量％から０．０３重量％である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０３重量％から０．０８重量％、０．０３重量％から０．０７重量％、０．０３重量％から０．０６重量％、０．０３重量％から０．０５重量％、又は０．０３重量％から０．０４重量％である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０４重量％から０．０８重量％、０．０４重量％から０．０７重量％、０．０４重量％から０．０６重量％、又は０．０４重量％から０．０５重量％である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０５重量％から０．０８重量％、０．０５重量％から０．０７重量％、又は０．０５重量％から０．０６重量％である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０６重量％から０．０８重量％、又は０．０６重量％から０．０７重量％である。幾つかの実施形態において、イプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物の量は、製剤全体の０．０７重量％から０．０８重量％である。
イプラトロピウムについて上記に列挙されたＡＰＩの量と同様の量が、他のＡＰＩ、特にチオトロピウム及びグリコピロニウム、並びに医薬的に許容されるそれらの塩又はエステルに適用される。
実施形態において、本開示の典型的な製剤は、少なくとも１μｇ／作動、少なくとも２μｇ／作動、少なくとも３μｇ／作動、少なくとも４μｇ／作動、少なくとも５μｇ／作動、少なくとも６μｇ／作動、少なくとも７μｇ／作動、少なくとも８μｇ／作動、少なくとも９μｇ／作動、少なくとも１０μｇ／作動、少なくとも１５μｇ／作動、少なくとも２５μｇ／作動、少なくとも３０μｇ／作動、少なくとも４０μｇ／作動、少なくとも５０μｇ／作動、少なくとも６０μｇ／作動、少なくとも７０μｇ／作動、少なくとも８０μｇ／作動、少なくとも９０μｇ／作動、少なくとも１００μｇ／作動、少なくとも１５０μｇ／作動、少なくとも２００μｇ／作動、少なくとも３００μｇ／作動、又は少なくとも４００μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。実施形態において、本開示の典型的な製剤は、５００μｇ／作動未満、多くとも４００μｇ／作動、多くとも３００μｇ／作動、又は多くとも２００μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。幾つかの好ましい実施形態において、本開示の製剤は８０μｇ／作動から１２０μｇ／作動の量のＡＰＩを含む。
ＡＰＩの量は吸入毎に必要とされる用量及びｐＭＤＩの計量バルブのサイズ、すなわち、計量チャンバの大きさで決められてもよい。計量チャンバのサイズは５μＬから２００μＬ、２５μＬから２００μＬ、２５μＬから１５０μＬ、２５μＬから１００μＬ、又は２５μＬから６５μＬとすることができる。
製剤（すなわち、組成物）は少なくも１種の推進剤を含む。幾つかの実施形態において、推進剤はトランス－１，１，１，３－テトラフルオロプロペン、トランス－１，３，３，３－テトラフルオロプロペン、又はトランス－１，３，３，３－テトラフルオロプロパ－１－エンとしても知られるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む。ＨＦＯ－１２３４ｚｅのトランス異性体及びシス異性体の化学構造は非常に異なっている。その結果、これら異性体は非常に異なる物理的及び熱力学的特性を有する。周囲条件において、シス（Ｚ）異性体に対してトランス（Ｅ）異性体の沸点は著しく低く、蒸気圧は高いため、トランス異性体は効率的なｐＭＤＩの霧化を達成するための熱力学的にはるかに適した推進剤になる。
幾つかの実施形態において、推進剤は１，１－ジフルオロエタンとしても知られるＨＦＡ－１５２ａを含む。幾つかの実施形態において、組成物はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１５２ａの両方を含む。
幾つかの実施形態において、製剤中のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の７０重量％以上、８０重量％以上、８５重量％以上、９０重量％以上、又は９９重量％以上である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の９９．５重量％以下、９９重量％以下、９０重量％以下、８０重量％以下、又は７５重量％以下である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の７０重量％から９９．９重量％、７０重量％から９９重量％、７０重量％から９５重量％、７０重量％から９０重量％、７０重量％から８５重量％、７０重量％から８０重量％又は７０重量％から６５重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の７５重量％から９９．９重量％、７５重量％から９９重量％、７５重量％から９５重量％、７５重量％から９０重量％、７５重量％から８５重量％、又は７５重量％から８０重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の８０重量％から９９．９重量％、８０重量％から９９重量％、８０重量％から９５重量％、８０重量％から９０重量％、又は８０重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の８５重量％から９９．９重量％、８５重量％から９９重量％、８５重量％から９５重量％、又は８５重量％から９０重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の９０重量％から９９．９重量％、９０重量％から９９重量％又は９０重量％から９５重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の９５重量％から９９．９重量％又は９５重量％から９９重量％である。幾つかの実施形態において、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及び／又はＨＦＡ－１５２ａの量は、製剤全体の９９重量％から９９．９重量％である。
幾つかの実施形態において、製剤は１種より多くの推進剤を含む。幾つかの実施形態において、製剤は２種の推進剤を含む。幾つかの実施形態において、製剤は３種の推進剤を含む。幾つかの実施形態において、製剤は４種の推進剤を含む。
２種の推進剤を有する実施形態において、追加の推進剤は、例えば、ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－２２７、ＨＦＡ－１５２ａ、又はそれらの組み合わせのようなハイドロフルオロアルカン；並びにＨＦＯ－１２３４ｙｆ、トランスＨＦＯ－１２３４ｚｅとしても知られるＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、シスＨＦＯ－１２３４ｚｅとしても知られるＨＦＯ－１２３４（Ｚ）、又はそれらの組み合わせのようなハイドロフルオレフィンであってもよい。存在する場合、第２の推進剤の量は組成物全体の０．１重量％から２０重量％、０．１重量％から５重量％、又は０．１重量％から０．５重量％であることができる。
幾つかの実施形態において、製剤は溶媒を含む。幾つかの実施形態において、溶媒は水である、又は水を含む。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．２５重量％以上、０．３重量％以上、０．４重量％以上、０．５重量％以上、０．６重量％以上、０．７重量％以上、０．７５重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、又は１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の１０重量％以下、５重量％以下、１重量％以下、０．７５重量％以下、０．５重量％以下、又は０．２５重量％以下である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の０．１重量％から０．２５重量％、０．１重量％から０．５重量％、０．１重量％から０．７５重量％、０．１重量％から１重量％、０．１重量％から５重量％、又は０．１重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の０．２５重量％から０．５重量％、０．２５重量％から０．７５重量％、０．２５重量％から１重量％、０．２５重量％から５重量％、又は０．２５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の０．５重量％から０．７５重量％、０．５重量％から１重量％、０．５重量％から５重量％、又は０．５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の０．７５重量％から１重量％、０．７５重量％から５重量％、又は０．７５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の１重量％から５重量％、又は１重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、溶媒の量は、製剤全体の５重量％から１０重量％である。
幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の０．１重量％以上、０．２５重量％以上、０．５重量％以上、０．７５重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、又は１０重量％以上である。幾つかの実施形態において、１０重量％以下、５重量％以下、１重量％以下、０．７５重量％以下、０．５重量％以下、又は０．２５重量％以下である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の０．１重量％から０．２５重量％、０．１重量％から０．５重量％、０．１重量％から０．７５重量％、０．１重量％から１重量％、０．１重量％から５重量％、又は０．１重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の０．２５重量％から０．５重量％、０．２５重量％から０．７５重量％、０．２５重量％から１重量％、０．２５重量％から５重量％、又は０．２５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の０．５重量％から０．７５重量％、０．５重量％から１重量％、０．５重量％から５重量％、又は０．５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の０．７５重量％から１重量％、０．７５重量％から５重量％、又は０．７５重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の１重量％から５重量％、又は１重量％から１０重量％である。幾つかの実施形態において、水の量は、製剤全体の５重量％から１０重量％である。
溶媒が水である幾つかの実施形態において、水は１種以上の酸を使用する酸性であってもよい。酸は、薬物分解を最小限にするための製剤中の水素イオン濃度の調節を介して、ｐＭＤＩ溶液を安定化するために使用される。幾つかの実施形態において、酸性水は製剤中でＡＰＩの溶解を促進し得る。幾つかの実施形態において、酸性水は溶液製剤中でＡＰＩの安定性を向上し得る。ＡＰＩがイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物である、幾つかの実施形態において、酸性水は製剤中でＡＰＩの溶解を促進し得る。ＡＰＩがイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物である、幾つかの実施形態において、酸性水は溶液製剤中でＡＰＩの安定性を向上し得る。
水を酸性化することなどにより製剤に組み込まれて使用され得る酸は、アスコルビン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、乳酸、グリコール酸、又はそれらの組み合わせのような有機酸；塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、又はそれらの組み合わせのような鉱酸（すなわち、無機酸）；及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、酸はクエン酸である。
幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．００１重量％以上、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．５重量％以上、又は１重量％以上である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の５重量％以下、１重量％以下、０．５重量％以下、０．２重量％以下、０．１重量％以下、又は０．０１重量％以下である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．００１重量％から５重量％、０．００１重量％から１重量％、０．００１重量％から０．５重量％、０．００１重量％から０．２重量％、０．００１重量％から０．１重量％、又は０．００１重量％から０．０１重量％である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．０１重量％から５重量％、０．０１重量％から１重量％、０．０１重量％から０．５重量％、０．０１重量％から０．２重量％、０．０１重量％から０．１重量％である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．１重量％から５重量％、０．１重量％から１重量％、０．１重量％から０．５重量％、又は０．１重量％から０．２重量％である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．２重量％から５重量％、０．２重量％から１重量％、又は０．２重量％から０．５重量％である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の０．５重量％から５重量％、又は０．５重量％から１重量％である。幾つかの実施形態において、酸の量は、製剤全体の１重量％から５重量％である。
幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．００１重量％以上、０．００４重量％以上、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、０．２重量％以上、０．５重量％以上、又は１重量％以上である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の５重量％以下、１重量％以下、０．５重量％以下、０．４重量％以下、０．２重量％以下、０．１重量％以下、又は０．０１重量％以下である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．００１重量％から５重量％、０．００１重量％から１重量％、０．００１重量％から０．５重量％、０．００１重量％から０．２重量％、０．００１重量％から０．１重量％、又は０．００１重量％から０．０１重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．０１重量％から５重量％、０．０１重量％から１重量％、０．０１重量％から０．５重量％、０．０１重量％から０．２重量％、０．０１重量％から０．１重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．１重量％から５重量％、０．１重量％から１重量％、０．１重量％から０．５重量％、又は０．１重量％から０．２重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．２重量％から５重量％、０．２重量％から１重量％、又は０．２重量％から０．５重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．５重量％から５重量％、又は０．５重量％から１重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の１重量％から５重量％である。幾つかの実施形態において、クエン酸の量は、製剤全体の０．００４重量％から０．４重量％である。
幾つかの実施形態において、製剤は共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、共溶媒はエタノールのようなアルコールである。
幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の０．５重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、１７．５重量％以上、又は２０重量％以上である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の２５重量％以下、２０重量％以下、１７．５重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、又は５重量％以下である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の０．５重量％から２５重量％、０．５重量％から２０重量％、０．５重量％から１５重量％、０．５重量％から１０重量％、又は０．５重量％から５重量％である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の５重量％から２５重量％、５重量％から２０重量％、５重量％から１５重量％、又は５重量％である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の１０重量％から２５重量％、１０重量％から２０重量％、又は１０重量％から１５重量％である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の１５重量％から２５重量％、又は１５重量％から２０重量％である。幾つかの実施形態において、共溶媒の量は、組成物全体の２０重量％から２５重量％である。
幾つかの実施形態において、共溶媒はエタノールであり、エタノールの量は、組成物全体の０．５重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、１５重量％以上、１７．５重量％以上、又は２０重量％以上である。幾つかの実施形態において、エタノールの量は、組成物全体の２５重量％以下、２０重量％以下、１７．５重量％以下、１５重量％以下、１０重量％以下、又は５重量％以下である。幾つかの実施形態において、エタノールの量は、組成物全体の０．５重量％から２５重量％、０．５重量％から２０重量％、０．５重量％から１５重量％、０．５重量％から１０重量％、又は０．５重量％から５重量％である。幾つかの実施形態において、エタノールの量は、組成物全体の５重量％から２５重量％、５重量％から２０重量％、５重量％から１５重量％、又は５重量％である。幾つかの実施形態において、エタノールの量は、組成物全体の１０重量％から２５重量％、１０重量％から２０重量％、又は１０重量％から１５重量％である。幾つかの実施形態において、エタノールの量は、組成物全体の１５重量％から２５重量％、又は１５重量％から２０重量％である。幾つかの実施形態において、組成物全体の２０重量％から２５重量％である。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０２重量％から０．０８重量％のイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、イプラトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物；７０重量％から９９．９重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．１重量％から１０重量％の水；０．００１重量％から５重量％のクエン酸；並びに０．５重量％から２５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０２重量％から０．０６重量％のイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物；７５重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．１重量％から１重量％の水；０．００１重量％から１重量％のクエン酸；並びに５重量％から２０重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０２重量％から０．０６重量％のイプラトロピウム、イプラトロピウム臭化物、及び／又は無水イプラトロピウム臭化物；８０重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．１重量％から０．５重量％の水；０．０１重量％から０．５重量％のクエン酸；並びに５重量％から１５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．００２重量％から０．０８重量％のチオトロピウム、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物一水和物、及び／又は無水チオトロピウム臭化物；７０重量％から９９．９重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．００１重量％から５重量％のクエン酸；並びに０．５重量％から２５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０１重量％から０．０５重量％のチオトロピウム、チオトロピウム臭化物、及び／又は無水チオトロピウム臭化物；７５重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．００１重量％から１重量％のクエン酸；並びに５重量％から２５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０１重量％から０．０４重量％のチオトロピウム、チオトロピウム臭化物、及び／又は無水チオトロピウム臭化物；７５重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．０１重量％から０．５重量％のクエン酸；並びに１５重量％から２２．５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．００５重量％から０．１重量％のグリコピロニウム、及び／又はグリコピロニウム臭化物；７０重量％から９９．９重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．００１重量％から０．１重量％の塩酸；並びに５重量％から２５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０１重量％から０．０８重量％のグリコピロニウム、及び／又はグリコピロニウム臭化物；７５重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．０１５重量％から０．０６重量％の塩酸；並びに１０重量％から２５重量％のエタノールを含む。
幾つかの実施形態において、組成物は０．０１重量％から０．０５重量％のグリコピロニウム、及び／又はグリコピロニウム臭化物；７５重量％から９０重量％のＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）又はＨＦＡ－１５２ａ；０．０２重量％から０．０４重量％の塩酸；並びに１０重量％から２０重量％のエタノールを含む。
組成物の総量は、あらかじめ決められた回数の薬効のある用量が送達された後に、キャニスタ内の推進剤の少なくとも一部が液体として存在するように選択されることが望ましい。用量のあらかじめ決められた回数は、５から２００回、３０から２００回、６０から２００回、６０から１２０回、６０回、１２０回、２００回、又は用量の他の任意の回数であってよい。キャニスタ内の組成物の総量は、１．０グラム（ｇ）から３０．０ｇ、２．０ｇから２０．０ｇ、又は５．０から１０．０ｇであってよい。組成物の総量は、典型的には、用量のあらかじめ決められた回数と計量バルブの計量体積の積よりも大きくなるように選択される。幾つかの実施形態において、組成物の総量は、用量のあらかじめ決められた回数と計量バルブの計量体積の積の１．１倍より大きい、１．２倍より大きい、１．３倍より大きい、１．４倍より大きい、又は１．５倍より大きい。これにより、吸入器の寿命を通じて各用量の量は比較的一定のままに保たれる。
幾つかの実施形態において、推進剤及びＡＰＩの後に追加の成分を製剤に添加することができる。これらの成分は、ＡＰＩ若しくは他の成分の溶解を助成すること、及び／又はＡＰＩ若しくは他の成分の化学的安定化を助成することを含むが、これらに限定されない様々な用途及び機能を有してもよい。
幾つかの実施形態において、共溶媒が使われる。特に有用な共溶媒の１つはエタノールである。使用される場合、共溶媒、最も特にエタノールでは、製剤全体の重量％基準で、０．５％から２５％、１％から２２．５％、２％から２２．５％、５％から２２．５％、又は１０％から２２．５％の量であってもよい。
幾つかの実施形態において、溶液製剤中、すなわちＡＰＩが製剤中に溶解される場合に、エタノールは共溶媒として使用される。一態様において、エタノールはＡＰＩの溶解を助成してもよいが、ＡＰＩはエタノールが存在しない製剤中に溶解しなくともよい。溶液製剤中に使用される場合、エタノールは、製剤全体の重量％基準で、２％から２５％、５％から２２．５％、又は１０％から２２．５％の量であってもよい。
特定の実施形態において、本開示の組成物は、好ましくは、典型的な保存条件下で少なくとも１８か月、多くの場合２４か月から３６か月、粒子が見えないような物理的安定性を見せる。特定の実施形態において、本開示の組成物は、好ましくは、典型的な保存条件下で少なくとも１８か月、多くの場合２４か月から３６か月、許容可能な程度の分解生成物が最終製品中に存在するような化学的安定性を示す。
図１に戻り、使用時、患者はキャニスタ１を下方に押すことにより吸入器１００を作動させる。これにより、キャニスタ１がアクチュエータ５の本体内に移動し、バルブステム１４がアクチュエータステムソケットにぶつかり、結果的に、キャニスタ計量バルブが開き、解放された計量された用量の組成物がアクチュエータノズル７を通過し、マウスピース６から患者の口へ排出される。呼吸作動のような他の作動様式も使用することができ、キャニスタを押し下げる力が、患者による吸入のような引き金となる事象に応答して、装置によって、例えばバネ又はモーター駆動スクリューによって、提供されることを除いて、記載されたように動作しうることが理解されるべきである。
本開示の薬剤組成物と共に使用してもよい装置は、米国特許第６，０３２，８３６号明細書（Ｈｉｓｃｏｃｋｓら）、同第９，０１０，３２９号明細書（Ｈａｎｓｅｎ）、及び英国特許第２５４４１２８号明細書（Ｆｒｉｅｌ）に記載されるものを含む。
定量吸入器は、用量数を数えるための用量カウンタを含むことができる。適当な用量カウンタは、本技術分野において公知であり、例えば、米国特許第８，７４０，０１４号（Ｐｕｒｋｉｎｓら）明細書；同第８，４７９，７３２号明細書（Ｓｔｕａｒｔら）；及び同第８，８１４，０３５号明細書（Ｓｔｕａｒｔ）、並びに米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号（Ｓｔｕａｒｔ）で記載されており、これらは全て、用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１つの例示的な用量カウンタは、米国特許第８，７４０，０１４号（Ｐｕｒｋｉｎｓら、その用量カウンタの開示の全体が参照により明細書に組み込まれる）に詳細が記載されており、吸入器内の作動要素及び用量カウンタの間の交互移動と連動して交互移動をするように構築及び配置される固定ラチェット要素及びトリガ要素を有する。交互移動は、往行程（吸入器に対して外向き）、及び復行程を含むことがある。復行程は、トリガ要素を往行程の前の位置に戻す。カウンタ要素もまた、この種類の用量カウンタに含まれる。カウンタ要素は、用量が分注される度に、あらかじめ決められたカウント動作を行うように構築及び配置されている。カウンタ要素は、固定ラチェット及びトリガ要素の方に付勢されており、トリガ要素の交互移動の方向に実質的に直交する方向の動きを数えることができる。
上述の用量カウンタにおけるカウンタ要素は、トリガ部材と相互作用する第１領域を含む。第１領域は、トリガ部材の往行程の間にトリガ部材に係合される、少なくとも１つの傾斜面を含む。往行程の間のこの係合により、カウンタ要素はカウンタ動作を行う。カウンタ要素はまた、ラチェット部材と相互作用する第２領域を含む。第２の領域は、カウンタ要素のさらなるカウント動作の実行を引き起こす、トリガ要素の復行程の間にラチェット要素と係合される、少なくとも１つの傾斜面を含み、それによってカウント動作が終了する。カウンタ要素は、普通、カウンタリングの形状であり、トリガ要素の往行程で部分的に及びトリガ要素の復行程で部分的に前進する。トリガの往行程が、バルブの発射（及び定量吸入器の場合には、内容物の計量）を引き起こすバルブステムの押下と連動することができ、復行程はバルブステムの休止位置への戻りと連動することができるため、用量カウンタは正確な用量を数えることができる。
米国特許第８，４７９，７３２号明細書（Ｓｔｕａｒｔら、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細が記載される、別の適当な用量カウンタは、特に定量吸入器と共に使用するのに適合されている。この用量カウンタは、第１表示体支持面を有する、第１カウント表示器を含む。第１カウント表示器は、第１軸線周りに回転可能である。用量カウンタはまた、第２表示体支持面を有する、第２カウント表示器を含む。第２カウント表示器は、第２軸線周りに回転可能である。第１及び第２軸線は、それらが鈍角を成すように配置される。上記の鈍角は、任意の鈍角であってよいが、有利には、１２５度から１４５度である。鈍角により、第１及び第２の表示体支持面は、薬剤投与量カウントの少なくとも一部分を集合的に表すために、共通視認領域において整列することができる。第１及び第２表示体支持面の１つ又は両方は、視認領域を通して一緒に見た場合、数字が服用数を提供するように、数字で示すことができる。例えば、２つの表示体支持面を一緒に読んだ場合、服用数を表す０００から９９９の間の数字が提供されるように、第１及び第２表示体支持面の一方が「１００」及び「１０」の位を有し、他方が「１」の位を有してもよい。
さらに別の好適な用量カウンタは、米国特許出願公開第２０１２／０２３４３１７号明細書（Ｓｔｕａｒｔ、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）に詳細が記載される。このような用量カウンタは、用量が分注される度に、あらかじめ決められたカウント動作を行うカウンタ要素を含む。カウント動作は、垂直、又は本質的には垂直とすることができる。カウント表示要素もまた含まれる。用量が分注される度にあらかじめ決められたカウント表示動作を行うカウント表示要素は、カウンタ要素と相互作用する第１領域を含む。
カウンタ要素は、カウント表示要素と相互作用する領域を有する。特に、カウント要素は、カウント表示要素と相互作用する第１領域を含む。第１領域は、前述のカウント表示要素の第１領域の少なくとも１つの表面に係合する、少なくとも１つの表面を含む。カウンタ要素の第１領域、及びカウント表示要素の第１表面は、カウンタ表示部材が、カウンタ要素のカウント動作と連動するカウント表示動作を完了するように配置され、カウンタ要素の動作中にその動作により誘発されて、カウント誘発要素が回転運動又は本質的な回転運動を行うように配置される。実際には、カウンタ要素又はカウンタ表示要素の第１領域は、例えば、１つ又は複数のチャンネルを含むことができる。他の要素の第１領域は、前記１つ又は複数のチャンネルと係合するように適合された、１つ又は複数の突起を含むことできる。
さらに別の用量カウンタが、米国特許第８，８１４，０３５号明細書（Ｓｔｕａｒｔ、その用量カウンタの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されている。このような用量カウンタは、第１軸線に沿って操作する相互アクチュエータを伴う吸入器における使用に、特に適合される。用量カウンタは、第２軸線の周りを回転可能な表示要素を含む。表示要素は、１つ又は複数の用量が分注された場合、あらかじめ決められた１つ又は複数のカウント表示動作を行うように適合される。第２軸線は、第１軸線に対して鈍角に位置する。用量カウンタはまた、ウォーム軸線の周りを回転可能なウォームを含む。ウォームは、表示要素を駆動させるために適合される。ウォームは、例えば、表示要素の領域と相互作用し巻き込む領域を備えることによってこのことを行ってもよい。ウォーム軸線及び第２軸線は、交差せず、かつ、垂直に配列されない。ウォーム軸線はまた、ほとんどの場合、第１軸線と同軸の列に配置されない。しかしながら、第１及び第２軸線は交差してもよい。
キャニスタ、バルブ、ガスケット、シール、又はＯリングの１つ又は複数のような、本明細書で記載した定量吸入器のような吸入器の様々な内部構成要素の少なくとも１つは、１つ又は複数のコーティングで被覆されてもよい。これらのコーティングの幾つかは、低い表面エネルギーを提供する。このようなコーティングは、全ての吸入器の正常な操作に必要ではないため、必要ではない。
使用可能な幾つかのコーティングは、米国特許第８，４１４，９５６号明細書（Ｊｉｎｋｓら）、米国特許第８，８１５，３２５号明細書（Ｄａｖｉｄら）、及び米国特許出願公開第２０１２／００９７１５９号明細書（Ｉｙｅｒら）に記載され、これらは全て、吸入器及び吸入器構成要素のためのコーティングの開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。フッ素化エチレンプロピレン樹脂、又はＦＥＰのような他のコーティングもまた、適切である。ＦＥＰはキャニスタのコーティングにおける使用に特に適切である。
第１の許容されるコーティングは、以下の方法により提供することができる：
ａ）定量吸入器のような吸入器の１つ又は複数の構成要素を提供すること、
ｂ）有機連結基により分離される２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランを含むプライマー組成物を提供すること、
ｃ）少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含むコーティング組成物を提供すること、
ｄ）構成要素の表面の少なくとも一部分にプライマー組成物を適用すること、
ｅ）プライマー組成物の適用後に、構成要素の表面の前記部分にコーティング組成物を適用すること。
少なくとも部分的にフッ素化された化合物は、通常、１つ又は複数の反応性官能基を含み、少なくとも１つの反応性官能基は、通常、反応性シラン基、例えば加水分解性シラン基又はヒドロキシシラン基である。このような反応性シラン基は、部分的にフッ素化された化合物とプライマーの１つ又は複数の反応性シラン基との反応を可能にする。このような反応はしばしば縮合反応である。
使用可能な例示的なシランの１つは、以下の式を有し
Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ
ここで、Ｒ１及びＲ２は独立して選択された１価の基であり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは独立して０、１又は２であり、Ｑは２価の有機連結基である。
このようなシランの有用な例は、１，２－ビス（トリアルコキシシリル）エタン、１，６－ビス（トリアルコキシシリル）ヘキサン、１，８－ビス（トリアルコキシシリル）オクタン、１，４－ビス（トリアルコキシシリルエチル）ベンゼン、ビス（トリアルコキシシリル）イタコネート、及び４，４’－ビス（トリアルコキシシリル）－１、ｌ’－ジフェニルの１つ又は２つ若しくはそれより多くの混合物を含み、いずれかのトリアルコキシ基は、独立して、トリメトキシ又はトリエトキシであってもよい。
コーティング溶媒は、通常、アルコール又はハイドロフルオロエーテルを含む。
コーティング溶媒がアルコールの場合、好ましいアルコールは、Ｃ１からＣ４アルコールであり、特に、エタノール、ｎ－プロパノール若しくはイソプロパノールから選択されるアルコール、又はそれらのアルコールの２つ若しくはそれより多くの混合物である。
コーティング溶媒がハイドロフルオロエーテルの場合、コーティング溶媒がＣ４からＣ１０ハイドロフルオロエーテルを含むことが好ましい。一般にハイドロフルオロエーテルは次の式であり、
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１
ここで、ｇは２、３、４、５又は６であり、ｈは１、２、３又は４である。適切なハイドロフルオロエーテルの例は、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択されるものを含む。
ポリフルオロポリエーテルシランは、次の式であってもよく、
ＲｆＱ１ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ
ここで：
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部位であり；
Ｑ１は、３価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される２価又は３価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１－４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又は水酸基であり；
Ｒ５はＣ１－８のアルキル又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり、ｚは２、３、又は４である。
ポリフルオロポリエーテル部位Ｒｆは、－（ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣＦ（Ｚ）Ｏ－）－、－（ＣＦ（Ｚ）ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣｎＦ２ｎＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ２ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるペルフルオロ繰り返し単位を含んでもよく；ここで、ｎは１から６までの整数であり、Ｚは、ペルフルオロアルキル基、酸素含有ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、又は酸素置換ペルフルオロアルコキシ基であり、これらはそれぞれ、直鎖状、分岐状、又は環状であってよく、酸素含有又は酸素置換の場合、１つから５つの炭素原子、及び最大４つまでの酸素原子を有し、ここでＺを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大６つである。特に、ｎは１から４までの整数であってよく、より詳細には、１から３までの整数であってよい。Ｚを含む繰り返し単位の場合、連続する炭素原子の数は、最大４つであってよく、より詳細には、最大３つであってよい。通常、ｎは１又は２であり、Ｚは－ＣＦ３基であり、さらにここでｚは２であり、Ｒｆは、－ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－、－ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３－、－ＣＦ（ＣＦ３）－（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ－ＣｔＦ２ｔ－Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－からなる群から選択され、ここでｔは２、３又は４であり、ここでｍは１から５０であり、ｐは３から４０である。
架橋剤を含んでもよい。例示的な架橋剤は、テトラメトキシシラン；テトラエトキシシラン；テトラプロポキシシラン；テトラブトキシシラン；メチルトリエトキシシラン；ジメチルジエトキシシラン；オクタデシルトリエトキシシラン；３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン；３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン；３－アミノプロピルトリメトキシシラン；３－アミノプロピルトリエトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）アミン；３－アミノプロピルトリ（メトキシエトキシエトキシ）シラン；Ｎ－（２－アミノエチル）３－アミノプロピルトリメトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）エチレンジアミン；３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン；３－メルカプトプロピルトリエトキシシラン；３－トリメトキシシリルプロピルメタクリレート；３－トリエトキシシリルプロピルメタクリレート；ビス（トリメトキシシリル）イタコネート；アリルトリエトキシシラン；アリルトリメトキシシラン；３－（Ｎ－アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン；ビニルトリメトキシシラン；ビニルトリエトキシシラン；及びそれらの混合物が含まれる。
被覆される構成要素に、コーティングの前に洗浄のような前処理を行ってもよい。洗浄は、ハイドロフルオロエーテルのような、例えば、ＨＦＥ７２ＤＥ、又は約７０％ｗ／ｗ（重量％）のトランスジクロロエチレン；３０％ｗ／ｗのメチル及びエチルノナフルオロブチル及びノナフルオロイソブチルエーテルの混合物の共沸混合物の溶媒により行うことができる。
上述した第１の許容されるコーティングは、バルブステム、ボトル空け、スプリング、及びタンクの１つ又は複数を含むバルブ構成要素をコーティングするために特に有用である。このコーティングシステムは、本明細書に記載されるあらゆる種類の吸入器及びあらゆる製剤と共に使用することができる。
幾つかの実施形態において、アクチュエータノズルは、キャニスタ内に送達される製剤の細粒分（ＦＰＦ）及び／又は呼吸用の用量を最適化するためにそのサイズが決定される。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズルの断面形状は、本質的には円形又は円形であり、あらかじめ決められた直径を有する。アクチュエータノズルの断面形状が非円形、例えば楕円形である幾つかの実施形態において、有効径は、開口部にまたがる距離の平均（例えば、楕円の長軸と短軸の平均）を取ることにより決定してもよい。
幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．０８ｍｍ以上、０．１０ｍｍ以上、０．１２ｍｍ以上、０．１５ｍｍ以上、０．１７５ｍｍ以上、０．２２５ｍｍ以上、０．３ｍｍ以上、又は０．４ｍｍ以上であってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．５ｍｍ以下、０．４ｍｍ以下、０．３ｍｍ以下、０．２２５ｍｍ以下、０．１７５ｍｍ以下、又は０．１５ｍｍ以下であってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１２ｍｍから０．５ｍｍ、０．１２ｍｍから０．４ｍｍ、０．１２ｍｍから０．３ｍｍ、０．１２ｍｍから０．２２５ｍｍ、０．１２ｍｍから０．１７５ｍｍ、又は０．１２ｍｍから０．１５ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１５ｍｍから０．５ｍｍ、０．１５ｍｍから０．４ｍｍ、０．１５ｍｍから０．３ｍｍ、０．１５ｍｍから０．２２５ｍｍ、又は０．１５ｍｍから０．１７５ｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１７５ｍｍから０．５ｍｍ、０．１７５ｍｍから０．４ｍｍ、０．１７５ｍｍから０．３ｍｍ、又は０．１７５ｍｍから０．２２５ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１２ｍｍから０．５ｍｍ、０．１４ｍｍから０．４ｍｍ、又は０．１８ｍｍから０．３ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１２ｍｍから０．３ｍｍ、又は０．１８ｍｍから０．２２ｍｍであってもよい。幾つかの実施形態において、アクチュエータノズル出口オリフィス（有効径）は、０．１２ｍｍから０．２５ｍｍであってもよい。
幾つかの実施形態において、ＭＤＩは圧送注入により製造される。圧送注入では、１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）と組み合わせた液体又は粉末の薬剤を、注入前に、推進剤の蒸気圧に耐えることができ、計量バルブを装着した適当なエアロゾル容器（すなわち、キャニスタ）に入れる。次に、推進剤は液体としてバルブを通って容器に押し込まれる。圧送注入の代替プロセスにおいて、粒子状薬物はプロセス槽内で推進剤及び１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）と組み合わされ、得られた薬物溶液は適当なＭＤＩ容器に装着された計量バルブを通して移送される。
幾つかの実施形態において、ＭＤＩはコールド注入により製造される。コールド注入では、液体又は粉末の薬剤は、沸点未満に冷却された１種又は複数種の賦形剤（例えば、共溶媒）及び推進剤と組み合わされ、任意で１種又は複数種の賦形剤がＭＤＩ容器に添加される。その上、フィリング後の容器に計量バルブが装着されている。
圧送注入及びコールド注入プロセスの両方で、混合、超音波処理、及び均質化のような追加のステップを任意で採用してもよい。
本発明の実施形態
［実施形態１］
実施形態１は、抗コリン剤を含む（好ましくは、から本質的になる、及びより好ましくは、からなる）医薬品有効成分とＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤とを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態２］
実施形態２は、前記抗コリン剤が長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含む、実施形態１に記載の組成物である。
［実施形態３］
実施形態３は、前記抗コリン剤がイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステル、又は列挙された薬物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくは医薬的に許容されるそれらのエステルの混合物から選択される、実施形態１又は２に記載の組成物である。
［実施形態４］
実施形態４は、前記抗コリン剤が第４級アンモニウム塩を含む、実施形態１又は２に記載の組成物である。
［実施形態５］
実施形態５は、抗コリン剤がイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロニウム、及び列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステルから選択される、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態６］
実施形態６は、抗コリン剤がイプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、及びグリコピロニウム臭化物から選択される、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態７］
実施形態７は、前記抗コリン剤がチオトロピウム臭化物ただ１つである、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態８］
実施形態８は、前記抗コリン剤がグリコピロニウム臭化物ただ１つである、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態９］
実施形態９は、イプラトロピウム臭化物と；ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方とを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態１０］
実施形態１０は、イプラトロピウム臭化物及びＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む溶液を含む組成物である。
［実施形態１１］
実施形態１１は、イプラトロピウム臭化物及びＨＦＡ－１５２ａを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態１２］
実施形態１２は、イプラトロピウム臭化物から本質的になる（好ましくは、からなる）医薬品有効成分と、ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤とを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態１３］
実施形態１３は、前記溶液が更にエタノールを含む、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態１４］
実施形態１４は、前記エタノールが組成物全体の５重量％から２５重量％で存在する、実施形態１３に記載の組成物である。
［実施形態１５］
実施形態１５は、前記エタノールが組成物全体の１０重量％から２２．５重量％で存在する、実施形態１４に記載の組成物である。
［実施形態１６］
実施形態１６は、前記溶液が更に水を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態１７］
実施形態１７は、前記水が組成物全体の０．１重量％から１重量％で存在する、実施形態１６に記載の組成物である。
［実施形態１８］
実施形態１８は、前記水が組成物全体の０．４重量％から０．６重量％で存在する、実施形態１７に記載の組成物である。
［実施形態１９］
実施形態１９は、前記溶液が更に酸を含む、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態２０］
実施形態２０は、前記酸が有機酸、無機酸、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１９に記載の組成物である。
［実施形態２１］
実施形態２１は、前記酸が無機酸である、実施形態２０に記載の組成物である。
［実施形態２２］
実施形態２２は、前記無機酸が塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態２１に記載の組成物である。
［実施形態２３］
実施形態２３は、前記酸が塩酸である、実施形態２２に記載の組成物である。
［実施形態２４］
実施形態２４は、前記酸が有機酸である、実施形態２０に記載の組成物である。
［実施形態２５］
実施形態２５は、前記有機酸がクエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、ギ酸、フマル酸、プロピオン酸、シュウ酸、乳酸、グリコール酸、及びそれらの組み合わせから選択される実施形態２４に記載の組成物である。
［実施形態２６］
実施形態２６は、前記酸がクエン酸である、実施形態２５に記載の組成物である。
［実施形態２７］
実施形態２７は、前記酸が組成物全体の０．００１重量％から５重量％の濃度で存在する、実施形態２０から２６のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態２８］
実施形態２８は、前記酸が組成物全体の０．０１重量％から０．５重量％の濃度で存在する、実施形態２７に記載の組成物である。
［実施形態２９］
実施形態２９は、前記水が組成物全体の０．１重量％から１重量％で存在する、実施形態１６から２８のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態３０］
実施形態３０は、前記水が組成物全体の０．４重量％から０．６重量％で存在する、実施形態２９に記載の組成物である。
［実施形態３１］
実施形態３１は、前記ＨＦＡ１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又はそれらの組み合わせが、組成物全体の７５重量％から９５重量％を占める、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態３２］
実施形態３２は、前記ＨＦＡ１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又はそれらの組み合わせが、組成物全体の７５重量％から９０重量％を占める、実施形態３１に記載の組成物である。
［実施形態３３］
実施形態３３は、前記ＡＰＩ（特にイプラトロピウム臭化物）が組成物全体の０．０１重量％から０．０８重量％で存在する、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態３４］
実施形態３４は、前記ＡＰＩ（特にイプラトロピウム臭化物）が組成物全体の０．０２重量％から０．０６重量％で存在する、実施形態３３に記載の組成物である。
［実施形態３５］
実施形態３５は、イプラトロピウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；酸；水；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態３６］
実施形態３６は、イプラトロピウム臭化物；ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；酸；水；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態３７］
実施形態３７は、イプラトロピウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ；酸；水；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態３８］
実施形態３８は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも６週間保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態３５から３７のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態３９］
実施形態３９は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１３週間保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態３５から３８のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態４０］
実施形態４０は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１２か月保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態３５から３９のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態４１］
実施形態４１は、前記溶液が、酸又はエタノールのない溶液と比較して、より低レベルの化学的不純物を示す、実施形態３５から４０のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態４２］
実施形態４２は、チオトロピウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態４３］
実施形態４３は、チオトロピウム臭化物；ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態４４］
実施形態４４は、チオトロピウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態４５］
実施形態４５は、前記エタノールが、少なくとも１７．５重量％の濃度で存在する、実施形態４２から４４のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態４６］
実施形態４６は、前記溶液が更に酸を含む、実施形態４２から４４のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態４７］
実施形態４７は、前記酸がクエン酸である、実施形態４６に記載の組成物である。
［実施形態４８］
実施形態４８は、前記クエン酸が少なくとも０．０４の濃度で存在する、実施形態４７に記載の組成物である。
［実施形態４９］
実施形態４９は、前記ＡＰＩ（特にチオトロピウム臭化物）が組成物全体の０．００５重量％から０．１重量％で存在する、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態５０］
実施形態５０は、前記ＡＰＩ（特にチオトロピウム臭化物）が組成物全体の０．０１重量％から０．０４重量％で存在する、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態５１］
実施形態５１は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも６週間保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態４２から５０のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態５２］
実施形態５２は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１３週間保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態４２から５１のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態５３］
実施形態５３は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１２か月保存した場合、エタノール又はクエン酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態４２から５２のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態５４］
実施形態５４は、前記溶液が、酸又はエタノールのない溶液と比較して、より低レベルの化学的不純物を示す、実施形態４２から５３のいずれかに記載の組成物である。
実施形態５５は、グリコピロニウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ、ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態５６］
実施形態５６は、グリコピロニウム臭化物；ＨＦＯ１２３４ｚｅ（Ｅ）；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態５７］
実施形態５７は、グリコピロニウム臭化物；ＨＦＡ１５２ａ；酸；及びエタノールを含む溶液を含む組成物である。
［実施形態５８］
実施形態５８は、前記エタノールが、少なくとも１７．５重量％の濃度で存在する、実施形態５５から５７のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態５９］
実施形態５９は、前記溶液が更に酸を含む、実施形態５５から５８のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態６０］
実施形態６０は、前記酸が塩酸である、実施形態５９に記載の組成物である。
［実施形態６１］
実施形態６１は、前記塩酸が少なくとも０．０２５％の濃度で存在する、実施形態６０に記載の組成物である。
［実施形態６２］
実施形態６２は、前記ＡＰＩ（特にグリコピロニウム臭化物）が組成物全体の０．００２重量％から０．２重量％で存在する、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態６３］
実施形態６３は、前記ＡＰＩ（特にグリコピロニウム臭化物）が組成物全体の０．００５重量％から０．１重量％で存在する、前述のいずれかの実施形態に記載の組成物である。
［実施形態６４］
実施形態６４は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも６週間保存した場合、エタノール又は塩酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態５５から６３のいずれかに記載の組成物である。
［実施形態６５］
実施形態６５は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１３週間保存した場合、エタノール又は塩酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態６４に記載の組成物である。
［実施形態６６］
実施形態６６は、前記溶液が、４０℃及び相対湿度７０％で少なくとも１２か月保存した場合、エタノール又は塩酸のない製剤と比較して、物理的安定性が向上したことを示す、実施形態６５に記載の組成物である。
［実施形態６７］
実施形態６７は、前記溶液が、酸又はエタノールのない溶液と比較して、より低レベルの化学的不純物を示す、実施形態６６に記載の組成物である。
［実施形態６８］
実施形態６８は、計量バルブと；キャニスタと；アクチュエータノズルを含むアクチュエータとを含む定量吸入器であって、前記キャニスタは前述のいずれかの実施形態の組成物を含む、定量吸入器である。
［００６９］
実施形態６９は、前記計量バルブが、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、実施形態６８に記載の定量吸入器である。
［００７０］
実施形態７０は、前記計量バルブの前記計量チャンバが、約２５マイクロリットルから約１００マイクロリットルのサイズを有する、実施形態６９に記載の定量吸入器である。
［実施形態７１］
実施形態７１は、前記アクチュエータが、０．１２ｍｍから０．４ｍｍの出口オリフィス直径を有する、実施形態６８から７０のいずれかに記載の定量吸入器である。
［実施形態７２］
実施形態７２は、前記アクチュエータの出口オリフィス直径が、０．１５ｍｍから０．４ｍｍである、実施形態７１に記載の定量吸入器である。
［実施形態７３］
実施形態７３は、前記アクチュエータの出口オリフィス直径が、０．２２５ｍｍから０．３ｍｍである、実施形態７２に記載の定量吸入器である。
［実施形態７４］
実施形態７４は、前記キャニスタが約１ｍＬから３０ｍＬの組成物を含む、実施形態６４から７３のいずれかに記載の定量吸入器である。
［実施形態７５］
実施形態７５は、前記キャニスタが、あらかじめ決められた用量の回数を包含し、前記あらかじめ決められた用量の回数は約３０回から２００回である、実施形態６４から７４のいずれかに記載の定量吸入器である。
比較実施例１：ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－１５２ａ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）へのチオトロピウム臭化物一水和物の溶解度。
この実施例において、チオトロピウム臭化物（ＴＢＭ）の飽和溶液を、飽和溶解度を確実に達成するための過剰な薬物の添加により、３つの異なる推進剤中で調製した。ＴＢ及び推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）（１，３，３，３－テトラフルオロプロペン）を含む第１の飽和溶液を調製した。ＴＢ及び推進剤ＨＦＡ－１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）を含む第２の飽和溶液を調製した。ＴＢ及び推進剤ＨＦＡ－１５２ａ（１，１－ジフルオロエタン）を含む第３の飽和溶液を調製した。３つの溶液全てにおいて、使用されたＴＢの濃度は０．３７５０ｍｇ／ｍＬであった。溶液には他の添加された成分は含まれていなかった。
２０重量％のエタノール及び０．４重量％のクエン酸を添加した各推進剤を使用して、飽和溶液の更なるセットを調製した。
全ての溶液のＴＢ溶解度は、過剰な非溶解薬物の濾過後の含有量分析試験により測定した。ＨＦＡ－１５２ａ中では低レベルの薬物が検出されたが、ＴＢは全ての推進剤に実用的に不溶性であることが観察された。この実施例のデータを表１に示す。
Figure 2024533333000002
この実施例から、ＨＦＡ－１５２ａ中では低レベルの薬物が検出されたが、ＴＢは全ての推進剤に実用的に不溶性であることがわかった。また、２０重量％エタノール及び０．４重量％クエン酸を追加した場合、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）溶液と比較して、ＴＢは両方のＨＦＡ推進剤溶液中に顕著に溶解することがわかった。これはＨＦＡ－１５２ａで最も顕著であった。したがって、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のＴＢで物理的に安定な溶液組成物は、ＨＦＡ組成物と比較した場合、より高レベルのエタノールを必要とすると予想される。
実施例２；エタノール及び酸を有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む組成物におけるチオトロピウム臭化物の溶解度及び物理的安定性。
この実施例において、異なる量のエタノール及び異なる酸を含むＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のＴＢの溶液を試験した。
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に１０重量％、１２．５重量％、１５重量％、１７．５重量％、２０重量％又は２２．５重量％のエタノールを有する０．１２０４ｍｇ／ｍＬのＴＢＭの溶液を調製した。各溶液に酸を加え、ＴＢ、所与の重量パーセントのエタノール、及び酸の間の相互作用を試験した。全部で６種の酸を、エタノール濃度の範囲にわたり、合計３６種類の溶液で試験した。試験した酸は、クエン酸、酢酸、塩酸、コハク酸、アスコルビン酸、及び硫酸を含んでいた。各溶液中のＴＢの溶解度及び物理的安定性を、周囲条件下で最長２１日間視認検査した。
クエン酸を除く、全ての酸がＴＢを析出させることが観察された。クエン酸濃度が０．０４重量％から０．４重量％のクエン酸、及び試験された各６種の重量％のエタノールを有する０．１２５０ｍｇ／ｍＬのＴＢ溶液を調製し、７日間視認解析した。１７．５％未満のエタノール及び各濃度の酸を含む組成物において、ＴＢが溶液から析出することが観察された。
この実施例から、少なくとも１７．５重量％のエタノール及び０．０４重量％以上のクエン酸を有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のＴＢの製剤は、視認で安定であり、調製後７日間まで溶液のままであることがわかった。
実施例３：ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、エタノール及びクエン酸を含む組成物中のチオトロピウム臭化物の化学的安定性。
ＴＢ、エタノール、クエン酸、及び推進剤ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含む３つの溶液を調製した。３つの溶液全てについて、エタノールの濃度は２０重量％であり、ＴＢＭの濃度は０．１２５０ｍｇ／ｍＬであった。第１の溶液は０．０４重量％のクエン酸を含んでいた。第２の溶液は０．２２重量％のクエン酸を含んでいた。第３の溶液は０．４重量％のクエン酸を含んでいた。各溶液をＦＥＰ被覆されたキャニスタに圧送注入し、５０μＬのＢＥＳＰＡＫバルブを装着した。注入されたキャニスタは４０℃、相対湿度７５％で２週間保管し、熟成の模擬実験をした。合計３回複製した各溶液を調製し、注入し、保管した。
初期の調製後及び２週間の保管後、各注入されたキャニスタをＴＢ含有量及び不純物／分解物の存在について分析した。各溶液は、表２に示すように、最初に測定されたＴＢ含有量に対して、２週間の保管後のＴＢ含有量がわずかに減少していることのみが観察された。各溶液はまた、表３に示すように、低レベルの総不純物及び既知のチオトロピウム分解物（総不純物／分解物が０．２重量％未満）を有することが観察された。
Figure 2024533333000003
Figure 2024533333000004
この実施例から、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、２０重量％のエタノール、及び０．０４重量％から０．４重量％のクエン酸中のＴＢの組成物は、４０℃、相対湿度７５％で２週間の保管にわたり比較的化学的に安定であることがわかった。
実施例４：ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、エタノール及びクエン酸の組成物中のチオトロピウム臭化物の送達のためのアクチュエータ出口オリフィスのサイズの比較。
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に０．１２５ｍｇ／ｍＬのＴＢＭ、０．２２重量％のクエン酸、及び２０重量％のエタノールを含む溶液組成物を調製した。この溶液を５０μＬのＢＥＳＰＡＫバルブを装着したＦＥＰ被覆キャニスタに圧送注入した。全部で３つのユニットを調製した。１つのユニットは０．３ｍｍの出口オリフィスを有するＫＩＮＤＥＶＡ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ（ＫＤＤ）アクチュエータを用いて試験され、１つのユニットは０．２２ｍｍの出口オリフィスを有するＫＤＤアクチュエータを用いて試験され、１つのユニットは０．１８ｍｍの出口オリフィスを有するＫＤＤアクチュエータを用いて試験された。
試験された各ユニットについて、作動毎に５μｍ未満の微粒子質量（ＦＰＭ）、質量空気力学径の中央値（ＭＭＡＤ）、送達用量（ｅｘ－ａｃｔ）、及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）が測定された。これらの測定値を表４に示す。
Figure 2024533333000005
この実施例から、徐々に小さいアクチュエータ出口オリフィスを使用して製剤を送達すると、ＦＰＭが増加することが観察された。ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に２０重量％のエタノール及び０．０４重量％から０．４重量％のクエン酸を有するＴＢの溶液の予想される適切なＦＰＭを送達するには、０．１８ｍｍから０．２２ｍｍのアクチュエータ出口オリフィスが好ましいことがわかった。
比較実施例５：ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１３４ａ中のイプラトロピウム臭化物溶液の送達用量及びＡＰＳＤ測定
イプラトロピウム臭化物の３種類の溶液製剤を調製した。各溶液製剤は、０．０３７重量％のイプラトロピウム臭化物一水和物、０．５重量％の水、０．００４重量％のクエン酸、及び１５重量％のエタノールを含んでいた。第１の溶液はＨＦＡ－１５２ａを含んでいた。第２の溶液はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含んでいた。第３の溶液はＨＦＡ－１３４ａを含んでいた。全ての実施例において、濃縮物は、酸、水、及びエタノールを組み合わせることにより作られ、続いてＡＰＩを加えた。濃縮液は、推進剤を添加する前に、溶液とするために超音波処理された。全ての製剤はＦＥＰ被覆缶にコールド注入され、５０μＬのＢＥＳＰＡＫバルブ又は５０μＬのＡＰＴＡＲバルブで圧着された。
０．２５ｍｍの出口オリフィス径を備えるＫＩＮＤＥＶＡアクチュエータを使用して、ＫＩＮＤＥＶＡによるユニット寿命を通じた送達用量及び空気力学的粒子径（ＡＰＳＤ）（ＮＧＩ及びＵＳＰ導入ポート）を試験した。平均結果は以下の表５及び表６に示される。
Figure 2024533333000006
Figure 2024533333000007
ＢＥＳＰバルブ及びＡＰＴＡＲバルブの両方を使用して、全ての組成物が予想されたユニット寿命を通じた送達用量及び空気力学的粒子径（ＡＰＳＤ）を示し、同様の性能を与えることが観察された。そのうえ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１５２ａの両方の組成物は、ＨＦＡ－１３４ａ組成物と同様のユニット寿命を通じた送達用量を示した。
この実施例から、酸及びエタノールを添加したＨＦＡ－１５２ａ又はＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のイプラトロピウム臭化物の溶液は、ユニット寿命を通じた送達用量及び空気力学的粒子径（ＡＰＳＤ）に関して、予想通り同様に機能し、ＨＦＡ－１３４ａ組成物の性能と同様の性能を与えることもわかった。
実施例６：エタノール濃度の増加に伴う、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ又はＨＦＡ－１３４ａへのイプラトロピウム臭化物の溶解度。
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ、又はＨＦＡ－１３４ａ中にイプラトロピウム臭化物飽和溶液を調製した。各溶液は、４ｍｇ／ｍＬの添加されたイプラトロピウム臭化物を含有し、可溶化したイプラトロピウム臭化物に関して、溶液が飽和するために過剰の薬物が確保された。第１の溶液のセットは、各推進剤でイプラトロピウム臭化物のみを含んでいた。第２の溶液のセットは、追加の１重量％のエタノールを含んでいた。第３の溶液のセットは、追加の１５重量％のエタノール、０．００４重量％のクエン酸、及び０．５重量％の水を含んでいた。各溶液を容器に圧送注入した。容器は、５分から１０分間超音波処理され、次に７日間から１０日間振盪された。次に、過剰な非溶解薬物を除去するために各溶液を濾過し、飽和状態で可溶化したイプラトロピウム臭化物の量を測定した。結果を表６に示す。
Figure 2024533333000008
１５％エタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）組成物では、イプラトロピウム臭化物の飽和溶解度は、ＨＦＡ－１３４ａ及びＨＦＡ－１５２ａ中の同様の溶液と比較して、著しく低いことが観察された。
この実施例から、両方のＨＦＡ推進剤中で低レベルの薬物が検出されたが、イプラトロピウム臭化物は、全ての推進剤に実用的に不溶性であることがわかった。また、イプラトロピウム臭化物は、エタノールを含有する、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）組成物と比較して、両方のＨＦＡ推進剤組成物中に顕著に溶解することがわかった。これは、１５重量％のエタノール及び０．００４重量％のクエン酸並びに０．５重量％の水を添加した組成物において顕著であった。したがって、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中のイプラトロピウム臭化物の物理的に安定な溶液組成物は、ＨＦＡ－１３４ａ組成物と比較した場合、イプラトロピウム臭化物を完全に可溶化するために、より高レベルのエタノールを必要とすると予想される。これは、ＨＦＡ－１３４ａ組成物と比較した場合、イプラトロピウム臭化物ＨＦＡ－１５２ａ組成物には当てはまりそうにない。
実施例７：ＨＦＡ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、ＨＦＡ－１５２ａ及びＨＦＡ－１３４ａ中のイプラトロピウム臭化物の溶液の安定性
ＨＦＡ－１３４ａ、ＨＦＡ－１５２ａ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中にイプラトロピウム臭化物一水和物の溶液を調製した。各溶液はイプラトロピウム臭化物一水和物（０．４１８６ｍｇ／ｍＬ）、１５重量％エタノール、０．５重量％水、及び０．００４重量％クエン酸を含んでいた。各溶液は、ＦＥＰ被覆アルミニウム、プレーンアルミニウム、又はステンレススのキャニスタに注入された。各キャニスタには５０μＬのＢＥＳＰＡＫバルブ又は５０μＬのＡＰＴＡＲバルブを装着した。
キャニスタは４０℃、相対湿度７５％で１３週間保管した。１３週間後、イプラトロピウム臭化物含有量、ユニット寿命を通じた送達用量（ＦＥＰ被覆キャニスタ組成物のみ）及び不純物について３通りで試験した。平均結果を表７、表８及び表９に示す。
Figure 2024533333000009
Figure 2024533333000010
Figure 2024533333000011
試験した全ての構成／組成物において、イプラトロピウム含有量は、全ての時点において一定であり、予想されたレベルで維持されたことが観察された。
また、試験した全ての構成／組成物において、ユニット寿命を通じて送達された用量は、全ての時点において一定であり、予想されたレベルで維持されたことが観察された。
また、試験した全ての構成／組成物において、ＨＦＡ－１３４ａ及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）と比較した場合、ＨＦＡ－１５２ａ組成物中の最大総不純物がより高いことが観察された。また、各組成物について、バルブ及びキャニスタの構成が最大総不純物に影響を及ぼすことが観察されたが、ＨＦＡ－１５２ａ組成物は例外で、バルブ及びキャニスタの構成に関係なく、より高く一貫した最大総不純物を示した。また、４０℃、相対湿度７５％で１３週間保管した後、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中には対応するＨＦＡ－１５２ａ組成物と比較した場合、比較的低い総不純物が存在したことが観察された。
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）及びＨＦＡ－１５２ａ中で、等価のイプラトロピウム臭化物溶液組成物は、同等で一貫したイプラトロピウム臭化物含有量及びユニット寿命を通じた送達用量を与え、また、４０℃、相対湿度７５％で１３週間保管した後に試験した場合のＨＦＡ－１３４ａ組成物の結果と類似していることもわかった。また、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）組成物では、同等の製剤成分、並びに同じバルブ及びキャニスタを備える等価のＨＦＡ－１５２ａ組成物と比較した場合、４０℃、相対湿度７５％で１３週間保存した後に試験した最大総不純物がより少ないことがわかった。
実施例８：グリコピロニウム臭化物及びＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）を含有する溶液製剤。
ＨＦＯ－１２３４ｚｅ中のグリコピロニウム臭化物を含有する４種の溶液製剤を表１０に記載したように調製した（製剤組成物は％ｗ／ｗで記載される）。製剤を調製し、薬物が溶液中に溶解しているかどうかを評価するために、製剤の目視観察ができるように透明なバイアルに注入した。製剤は冷蔵条件（およそ５℃）で保存した。様々な時点で、製剤を冷蔵から取り出し、溶液が透明なままであるかどうかを評価するために製剤を検査した。バイアルは観察と観察の間、冷蔵条件に戻した。製造後の様々な時点における製剤の外観を表１１に記載する。
グリコピロニウム臭化物のみを含有する製剤（製剤Ｄ）又は３つの薬物全ての組み合わせを含有する製剤（製剤Ａ）について、１２重量％のエタノール及び０．０２４重量％の１Ｍ塩酸を有する製剤は安定な溶液ではないことが観察された。しかしながら、１５重量％又は１８重量％のエタノール並びに０．０３０重量％及び０．０３６重量％の１Ｍ塩酸をそれぞれ有する製剤は、冷蔵条件（およそ５℃）で保存した場合、７０日を超えて透明なままで、したがって物理的に安定な溶液のままであった。
この実施例から、グリコピロニウム臭化物は、１５重量％又は１８重量％のいずれかのエタノールを有するＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）中に、およそ０．０３重量％の１Ｍ塩酸も含む場合、溶解することがわかった。
Figure 2024533333000012
Figure 2024533333000013
上記に記載され、図に示された実施形態は、例として表したに過ぎず、本開示の概念及び原理に対して限定を意図するものではない。そのため、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、要素並びにそれらの構成及び配置の様々な変更が可能であることが、当業者により理解されるであろう。本明細書において引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本開示に明示的に組み込まれる。本開示の様々な特徴及び態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
上記に記載され、図に示された実施形態は、例として表したに過ぎず、本開示の概念及び原理に対して限定を意図するものではない。そのため、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、要素並びにそれらの構成及び配置の様々な変更が可能であることが、当業者により理解されるであろう。本明細書において引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本開示に明示的に組み込まれる。本開示の様々な特徴及び態様は、以下の特許請求の範囲に記載されている。以下の項目［態様１］～［態様２０］に本発明の実施形態の例を列記する。
［態様１］
抗コリン剤を含む医薬品有効成分；及び
ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤；
を含む溶液を含む組成物。
［態様２］
前記抗コリン剤は、長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含む、態様１に記載の組成物。
［態様３］
前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステル、又は列挙された薬物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくは医薬的に許容されるそれらのエステルの混合物から選択される、態様１又は２に記載の組成物。
［態様４］
前記抗コリン剤は、第４級アンモニウム塩を含む、態様１又は２に記載の組成物。
［態様５］
前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロニウム、及び列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩又はエステルから選択される、態様１～４のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様６］
イプラトロピウム臭化物；及び
ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方、
を含む溶液を含む組成物。
［態様７］
医薬品有効成分であって、イプラトロピウム臭化物から本質的になる前記医薬品有効成分；及び
ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤、
を含む溶液を含む組成物。
［態様８］
前記溶液は、更にエタノールを含む、態様１～７のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様９］
前記エタノールは、組成物全体の５重量％から２２．５重量％で存在する、態様８に記載の組成物。
［態様１０］
前記溶液は、更に酸を含む、態様１～９のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様１１］
前記溶液は、更に水を含む、態様１～１０のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様１２］
前記酸は、組成物全体の０．００１重量％から５重量％の濃度で存在する、態様１０に記載の組成物。
［態様１３］
前記水は、組成物全体の０．１重量％から１重量％の濃度で存在する、態様１０～１２のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様１４］
前記ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又はそれらの組み合わせは、組成物全体の７５重量％から９５重量％を占める、態様１～１３のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様１５］
前記ＡＰＩ（特にイプラトロピウム臭化物）は、組成物全体の０．０２重量％から０．０６重量％で存在する、態様１～１４のいずれか一態様に記載の組成物。
［態様１６］
イプラトロピウム臭化物；
ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；
酸；
水；及び
エタノール、
を含む溶液を含む組成物。
［態様１７］
計量バルブ；
キャニスタ；及び
アクチュエータノズルを含むアクチュエータ；
を含む定量吸入器であって、
前記キャニスタは、態様１～１６のいずれか一態様に記載の組成物を含む、定量吸入器。
［態様１８］
前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、態様１７に記載の定量吸入器。
［態様１９］
前記アクチュエータは、０．１２ｍｍから０．４ｍｍの出口オリフィス直径を有する、態様１７又は１８に記載の定量吸入器。
［態様２０］
前記キャニスタは、約１ｍＬから約３０ｍＬの組成物を含む、態様１７～１９のいずれか一態様に記載の定量吸入器。

Claims (20)

  1. 抗コリン剤を含む医薬品有効成分；及び
    ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤；
    を含む溶液を含む組成物。
  2. 前記抗コリン剤は、長時間作用型ムスカリン拮抗薬を含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩若しくはエステル、又は列挙された薬物、医薬的に許容されるそれらの塩若しくは医薬的に許容されるそれらのエステルの混合物から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記抗コリン剤は、第４級アンモニウム塩を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 前記抗コリン剤は、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロニウム、及び列挙された薬物の医薬的に許容されるいずれかの塩又はエステルから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. イプラトロピウム臭化物；及び
    ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方、
    を含む溶液を含む組成物。
  7. 医薬品有効成分であって、イプラトロピウム臭化物から本質的になる前記医薬品有効成分；及び
    ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方を含む推進剤、
    を含む溶液を含む組成物。
  8. 前記溶液は、更にエタノールを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記エタノールは、組成物全体の５重量％から２２．５重量％で存在する、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記溶液は、更に酸を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記溶液は、更に水を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記酸は、組成物全体の０．００１重量％から５重量％の濃度で存在する、請求項１０に記載の組成物。
  13. 前記水は、組成物全体の０．１重量％から１重量％の濃度で存在する、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又はそれらの組み合わせは、組成物全体の７５重量％から９５重量％を占める、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記ＡＰＩ（特にイプラトロピウム臭化物）は、組成物全体の０．０２重量％から０．０６重量％で存在する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. イプラトロピウム臭化物；
    ＨＦＡ－１５２ａ、ＨＦＯ－１２３４ｚｅ（Ｅ）、又は両方；
    酸；
    水；及び
    エタノール、
    を含む溶液を含む組成物。
  17. 計量バルブ；
    キャニスタ；及び
    アクチュエータノズルを含むアクチュエータ；
    を含む定量吸入器であって、
    前記キャニスタは、請求項１～１６のいずれか一項に記載の組成物を含む、定量吸入器。
  18. 前記計量バルブは、２５マイクロリットルから２００マイクロリットルのサイズを有する計量チャンバを含む、請求項１７に記載の定量吸入器。
  19. 前記アクチュエータは、０．１２ｍｍから０．４ｍｍの出口オリフィス直径を有する、請求項１７又は１８に記載の定量吸入器。
  20. 前記キャニスタは、約１ｍＬから約３０ｍＬの組成物を含む、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の定量吸入器。
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