JP2024525482A - 凍結乾燥処方物を再構成する方法 - Google Patents
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Abstract
（ａ）芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤でポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を再構成することと、（ｂ）再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含み、ポリペプチドが二重特異性抗体コンストラクト、例えば、ヒトＤＬＬ３及びヒトＣＤ３に結合する、及び任意選択的に配列番号７５及び配列番号９のアミノ酸配列を含む二重特異性抗体コンストラクトである方法が、本明細書中に記載される。
Description
本開示は、タンパク質治療の分野及び使用方法にある。
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２１６，６１６号明細書に対する優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本願は、２０２１年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／２１６，６１６号明細書に対する優先権を主張するものであり、その全内容が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
本明細書と同時に提出され、以下の通り特定されるコンピュータ可読のヌクレオチド／アミノ酸配列リストは、その全体が参照により組み込まれる：２０２２年６月２９日に作成された３６２，７８０バイトの「５６３９５＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」と命名されるＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイル。
商業規模での精製工程の進歩により、現在では、組み換えタンパク質などのタンパク質に基づく医薬品は、最初の製造時には高い純度で得られ得る。しかしながら、タンパク質は、辛うじて安定であるにすぎず、化学的にも物理的にも非常に劣化し易い。化学的劣化とは、脱アミド、酸化、開裂、クリッピング／断片化、新たなジスルフィド架橋の形成、加水分解、異性化、又は脱グリコシル化などの共有結合を伴う修飾を指す。物理学的劣化には、タンパク質のアンフォールディング、表面への望ましくない吸着及び凝集が含まれる。これらの物理的及び化学的な不安定性への対処は、タンパク質医薬品の開発において最も困難な課題の１つである（Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ ２００３，ｐｐ．１３２５－１３３６，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１４ Ｊｕｌ；３２（７）：３７２－８０）。
凝集は、タンパク質処方物において観察される主要なタイプの物理学的不安定性である。凝集は、最初は天然の折り畳まれたタンパク質から高分子量種（ＨＭＷ）への集合である。半減期が延長された二重特異性Ｔ細胞誘導、抗原結合ポリペプチド、例えばＦｃ分子などの半減期延長モダリティーを含む二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））分子は、タンパク質凝集及び／又は他の劣化事象を起こし易い。ＢｉＴＥ（登録商標）分子のタンパク質凝集が問題となるのは、それが治療用タンパク質の生物学的活性を弱めることがあるためである。さらに、凝集したタンパク質の存在により（ヒト化タンパク質又は完全ヒトタンパク質であっても）、患者は、活性タンパク質単量体に対する免疫反応を起こすことになり、その結果、中和抗体の形成及び薬物耐性又は他の有害な副作用がもたらされるというリスクが顕著に増大し得るといった懸念がある（Ｍａｈｌｅｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００９ Ｓｅｐ；９８（９）：２９０９－３４）。例えば下流処理の精錬段階においてタンパク質凝集体が不純物として除去される一方で、臨床現場への出荷及び医師による取り扱い後に凝集体が形成され得る。
患者への投与のために調製され、ポイントオブケアでのタンパク質治療薬を用いた作業において不都合が付随する処方物中の高分子量種の量を最小化するための処方物及び方法が当技術分野で必要とされている。
本開示は、（ａ）芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤でポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｎｇ）することと、（ｂ）再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含む方法を提供する。様々な態様では、ポリペプチドは、二重特異性抗体コンストラクトである。様々な態様では、ポリペプチドは、ヒトＤＬＬ３及びヒトＣＤ３に結合し、例えば配列番号７５及び配列番号９のアミノ酸配列を含むポリペプチドなどである。任意選択的に、希釈剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール又はフェニルアラニンを含む。また任意選択的に、再構成された処方物のｐＨは約４～約７であり、及び／又は、この再構成された処方物は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬのポリペプチドを含む。様々な態様では、緩衝剤はグルタミン酸緩衝剤であり、糖類はスクロースであり、及び／又は界面活性剤はポリソルベート８０である。例えば、代表的な態様では、本処方物は、凍結乾燥前に、１５ｍＭグルタミン酸塩、９％（ｗ／ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含み、この処方物のｐＨは、４．２である。様々な態様では、対象は、癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、神経内分泌前立腺癌、神経内分泌膵臓癌、肝芽腫又は肝細胞癌などに罹患している。
本明細書中の様々な実施形態は、様々な状況下で「含む」という語を使用して提示される一方、関連する実施形態はまた、「～からなる」又は「基本的に～からなる」という語を使用しても説明され得ると理解されるべきである。本開示は、ある特性を「含む」と記載された実施形態が、その特性「からなる」又は「基本的に～からなる」実施形態を含むことを企図する。「ａ」又は「ａｎ」という用語は、１つ以上を指し；例えば、「免疫グロブリン分子」は、１つ以上の免疫グロブリン分子を表すと理解される。そのため、「１つ（ａ）」（又はａｎ）、「１つ以上」及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書中で交換可能に使用され得る。
値の範囲を記載するとき、記載されている特徴は、その範囲内に見出される個々の値であり得ることもまた理解されるべきである。例えば、「約ｐＨ４～約ｐＨ６のｐＨ」は、ｐＨ４、４．２、４．６、５．１、５．５など、及びそのような値の間にあるあらゆる値であり得るが限定されない。さらに、「約ｐＨ４～約ｐＨ６のｐＨ」は、目的の処方物のｐＨが、保管中にｐＨ４～ｐＨ６の範囲において２ｐＨ単位で変動するという意味であると解釈されるべきではなく、むしろ、溶液のｐＨについてその範囲内で値を選び得、ｐＨはそのｐＨ付近で緩衝されたままであることを意味する。本明細書中に記載の範囲は何れも、範囲の終点が範囲に含められる。しかし、この記載はまた、同じ範囲の低い方の端点及び／又は高い方の端点を除外する場合も企図される。
「約」という用語が使用される場合、列挙された数に対して列挙された数の５％、１０％、１５％又はそれ以上を加えるか又は減じることを意味する。意図される実際の変動は、文脈から決定可能である。
本発明のさらなる特性及びバリエーションは、図面、発明を実施するための形態及び添付の特許請求の範囲を含む本願の全体から当業者にとって明らかになろうが、そのような特性は全て本発明の態様として意図される。同様に、本明細書中に記載の本発明の特性を組み換えて、特性の組み合わせが本発明の態様又は実施形態として上記に具体的に記載されているか否かにかかわらず、本発明の態様としても意図されるさらなる実施形態となり得る。また、本発明にとって不可欠なものとして本明細書中に記載されるそのような限定のみが、そのように見なされるべきであり；本明細書に不可欠なものとして記載されていない限定を欠く本発明の変形形態は、本発明の態様として意図される。
特許、特許出願、文献刊行物などを含む、本明細書に引用されている全ての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
現在の治療用バイオテクノロジー製品は、高品質であり、且つ組み換えヒトタンパク質及び抗体は、内在性のヒトタンパク質に類似しているものの、タンパク質の不安定性は、依然として重要な懸念事項である。治療用抗体コンストラクト処方物の取り扱いには顕著な難しさが伴うが、それは、治療効果に負の影響を与え、患者に対する免疫原性を向上させる可能性がある劣化及び凝集を最小限にしながら、状態が高次タンパク質構造を維持しなければならないからである。保管及び輸送に付随する問題に対処するために、多くのタンパク質治療薬が凍結乾燥される。しかし、臨床現場での治療薬の取り扱い及び調製は、不要な免疫反応若しくは有害な副作用を誘導し得るか又は全体的有効性をもたらし得る、望ましくない高分子量種の形成を含む、不安定さを促進する状態も導入する。本明細書中に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドは、例えば、ある特定の条件下での凍結乾燥処方物の再構成時に凝集体を形成させる傾向がある。ＨＭＷ種のレベルが経時的に解離し得る一方で、「平衡」に到達する（即ちＨＭＷ種の定常的な目標レベルに到達する）ために必要とされる時間は重要であり得る。例えば、注射用水中での本明細書中に記載のＢｉＴＥ（登録商標）分子を含む凍結乾燥処方物の再構成は、ＨＭＷ種の形成の急激な増加を引き起こし、解離させるために８℃では２４時間超、及び２５℃では１２時間以上を要する。凍結乾燥処方物は、ＨＭＷ種を最小化するために対象への投与前に長時間にわたり再構成され、保管されるため、これは臨床現場では課題となる。これは不都合であり、再構成処方物のためのさらなる保管スペースを必要とし、安定性にさらに影響を及ぼし得るさらなる介入が追加される。驚くべきことに、芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えば、フェノール又はｍ－クレゾール）又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（フェニルアラニン）を含む希釈剤による本明細書中に記載のポリペプチドの凍結乾燥処方物の再構成によって、再構成された組成物におけるＨＭＷ種の解離に要する時間が顕著に短縮される。そのため、再構成と投与との間の時間が短くなり、臨床家及び患者に対して実用面での長所がもたらされる。
本開示は、（ａ）ポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を、芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えばフェノール又はｍ－クレゾール）又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（フェニルアラニン）を含む希釈剤で再構成することと、（ｂ）再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含む方法を提供する。様々な態様では、本ポリペプチドは、ヒトＤＬＬ３及びヒトＣＤ３に結合し、任意選択的に配列番号７５及び配列番号９を含む。
本開示の様々な態様を下記で説明する。節の見出しの使用は、単に読解の便宜のためであり、それ自体を限定することを意図するものではない。本明細書全体は、統一された開示として見なされることが意図されており、本明細書中に記載の特性の全ての組み合わせが企図されることを理解すべきである。
ポリペプチド
代表的な態様では、凍結乾燥処方物のポリペプチドは、抗体又は免疫グロブリン様コンストラクトであり、これは、伝統的な抗体構成及びその抗原結合断片並びに抗原結合を可能にする抗体構造特性に基づくコンストラクトを含む。「抗体」という用語は、インタクトな抗原結合免疫グロブリンを指す。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４の何れか１つを含むＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ抗体であり得る。様々な態様では、インタクトな抗体は、２本の全長重鎖及び２本の全長軽鎖を含む。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ形式において、可変領域は一般に、約１００～１１０以上のアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、抗原認識に主に関与し、且つ異なる抗原に結合する他の抗体間で実質的に変動する。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；またＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照）、それらは、フレームワーク領域内にある（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７、前出も参照）。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員することを可能にする。
代表的な態様では、凍結乾燥処方物のポリペプチドは、抗体又は免疫グロブリン様コンストラクトであり、これは、伝統的な抗体構成及びその抗原結合断片並びに抗原結合を可能にする抗体構造特性に基づくコンストラクトを含む。「抗体」という用語は、インタクトな抗原結合免疫グロブリンを指す。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４の何れか１つを含むＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ抗体であり得る。様々な態様では、インタクトな抗体は、２本の全長重鎖及び２本の全長軽鎖を含む。抗体は、可変領域及び定常領域を有する。ＩｇＧ形式において、可変領域は一般に、約１００～１１０以上のアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、抗原認識に主に関与し、且つ異なる抗原に結合する他の抗体間で実質的に変動する。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；またＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も参照）、それらは、フレームワーク領域内にある（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１～４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７、前出も参照）。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員することを可能にする。
凍結乾燥処方物のタンパク質又はポリペプチドは、様々な態様では、２つの異なる抗原標的に結合する限りにおいて「二重特異性」である。「多重特異性」コンストラクトはまた、２つを超える異なる抗原標的（例えば３つの異なる抗原標的）に結合するものを企図する。「二重特異性」抗体コンストラクトは一般に、第１の結合ドメイン及び第２の結合ドメインを含み、この第１の結合ドメインは、１つの抗原又は標的（例えば標的細胞表面抗原）に結合し、第２の結合ドメインは、別の抗原又は標的（例えばＣＤ３）に結合する。従って、本抗体コンストラクトは、任意選択的に、２つの異なる抗原又は標的に対する特異性を含む。「標的細胞表面抗原」という用語は、細胞によって発現され、本明細書中に記載のような抗体構築物を利用可能であるように細胞表面に存在する抗原構造を指す。それは、タンパク質、好ましくはタンパク質の細胞外部分又は糖質構造、好ましくは糖タンパク質などのタンパク質の糖質構造であり得る。
多重特異性（例えば二重特異性）抗体及び／又は多重特異性（例えば二重特異性）抗体コンストラクトとしては、従来型の二重特異性免疫グロブリン（例えばＢｓＩｇＧ）、１つ以上の付加された抗原結合ドメイン（例えば軽鎖又は重鎖のアミノ末端若しくはカルボキシ末端が、単ドメイン抗体又は対になった抗体可変ドメイン（例えば、Ｆｖ又はｓｃＦｖ）などのさらなる抗原結合ドメインに連結される）を含むＩｇＧ、ＢｓＡｂ断片（例えば二重特異性単鎖抗体）、多重特異性（例えば二重特異性）融合ポリペプチド（例えば、エフェクター部分に融合される抗原結合ドメイン）及びＢｓＡｂ複合物が挙げられるが限定されない。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７（２）Ｐａｒｔ Ａ：９７－１０６（２０１５）を参照されたい（これは、様々な二重特異性方式を記載し、参照により本明細書によって組み込まれる）。二重特異性抗体コンストラクトの例としては、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムｓｃＦｖ、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））構造（リンカーによって連結される２つの単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）からなる融合タンパク質）、Ｆａｂ２二重特異性、単鎖Ｆａｂ２二重特異性、並びに全長抗体（例えば、多重特異性コンストラクトの組み立てを容易にするＦｃ突然変異を伴う全長抗体）を含む改変されたコンストラクトが挙げられるが限定されない。本開示は、任意選択的にリンカーにより連結される、少なくとも１つの単ドメイン抗体（例えば２つの単ドメイン抗体）及び１つのｓｃＦｖを含むｓｃＦｖ－単ドメイン抗体も企図する。例えば、Ｃｈａｍｅｓ ＆ Ｂａｔｙ，２００９，ｍＡｂｓ １［６］：１－９；及びＨｏｌｌｉｇｅｒ ＆ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３［９］：１１２６－１１３６；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２５［１１］：１２９０－１２９７；Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９，ｍＡｂｓ １［２］：１２８－１４１；国際公開第２００９０３２７８２号パンフレット及び同第２００６０２０２５８号パンフレット；Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １３［５］：３６１－３６７；米国特許出願公開第２００２０１０３３４５号明細書；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８１［１６］：１０７０６－１０７１４；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０［２０］：１９６６５－１９６７２；及びＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１２ ＭＡｂｓ ４（２）：１８２（それらの全てが本明細書中に明確に組み込まれる）も参照されたい。様々な態様では、本ポリペプチドは、ＢｉＴＥ（登録商標）又はＢｉＴＥ（登録商標）ＨＬＥコンストラクトである。
「結合ドメイン」という用語は、標的分子（抗原）上の所定の標的エピトープ若しくは所定の標的部位、例えばＣＤＨ１９、ＭＳＬＮ、ＤＬＬ３、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＬＤＮ１８．２、ＭＵＣ１７又はＣＤ３などに（特異的に）結合する（即ちそれと相互作用する又は認識する）ドメインを指す。二重特異性抗体コンストラクトにおいて、例えば第１の結合ドメインの構造及び機能（例えば、ＣＤＨ１９、ＭＳＬＮ、ＤＬＬ３、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲＩＩＩ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＬＤＮ１８．２又はＭＵＣ１７を認識すること）及び好ましくはまた第２の結合ドメインの構造及び／又は機能（ＣＤ３を認識すること）は、抗体、例えば全長又は免疫グロブリン分子全体の、構造及び／又は機能に基づく。或いは、構造及び機能は、抗体の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン又はそれらの断片から導かれる。好ましくは、第１の結合ドメインは、３つの軽鎖ＣＤＲ（即ち、ＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ち、ＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）の存在によって特徴付けられる。第２の結合ドメインは、好ましくは、標的結合を可能にする抗体の最小限の構造要件も含む。より好ましくは、第２の結合ドメインは、少なくとも３つの軽鎖ＣＤＲ（即ち、ＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ち、ＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）を含む。様々な態様では、抗原結合ドメインのうち１つ以上は、ヒト又はヒト化又はキメラである。
いくつかの態様では、凍結乾燥タンパク質は、腫瘍抗原（例えばＤＬＬ３）に結合する第１の結合ドメインと、Ｔ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインと、任意選択的にアミノからカルボキシルの順に、ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメイン－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメインを含む第３のドメインと、を含む二重特異性抗体コンストラクト（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）である。いくつかの態様では、第１及び第２の結合ドメインのそれぞれがＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。
抗原結合ポリペプチドの結合ドメイン及び可変ドメイン（ＶＨ／ＶＬ）は、ペプチドリンカー（スペーサーペプチド）を含んでもよいし又は含まなくてもよい。ペプチドリンカーは、１つの可変及び／又は結合ドメインを別の可変及び／又は結合ドメインに連結し得る。ペプチドリンカーは、第３のドメインを二重特異性Ｔ細胞誘導、抗原結合ポリペプチドの他のドメインに融合させるためにも使用され得る。特に適切なペプチドリンカーは、それらの開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる、米国特許第４，７５１，１８０号明細書及び同第４，９３５，２３３号明細書又は国際公開第８８／０９３４４号パンフレットに記載されるものである。ペプチドリンカーを使用して、本明細書中に記載の二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドに他のドメイン又はモジュール又は領域（例えば半減期延長ドメインなど）を付加し得る。
いくつかの態様では、本タンパク質又はポリペプチドは、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除外する抗体の定常領域を含むポリペプチドを指す、「Ｆｃ」又は「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃドメイン」の全て又は一部を含む第３のドメインを含む。従って、「Ｆｃドメイン」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメインを指し、ＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを指し、且つこれらのドメインに対する柔軟なヒンジＮ末端を指す。ＩｇＡ及びＩｇＭに関して、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧに関して、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣγ２及びＣγ３（Ｃγ２及びＣγ３）並びにＣγ１（Ｃγ１）とＣγ２（Ｃγ２）の間の下位のヒンジ領域を含む。二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドは、好ましくはＩｇＧ抗体（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含むが限定されない、いくつかのサブクラスを含む）である。Ｆｃ領域の境界は、異なり得るにもかかわらず、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、残基Ｃ２２６又はＰ２３０からそのカルボキシル末端までを含むと定義され、付番は、Ｋａｂａｔに記載されるようなＥＵインデックスに従う。いくつかの実施形態では、アミノ酸修飾がＦｃ領域に対してなされ、例えば、１つ以上のＦｃγＲ受容体へ又はＦｃＲｎ受容体への結合を変化させる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の凍結乾燥処方物は、標的細胞表面抗原に結合する第１の結合ドメインと、Ｔ細胞の表面上のヒトＣＤ３に結合する第２の結合ドメインと、を含む二重特異性抗体コンストラクトを含む。本明細書中に記載の態様の何れかでは、標的細胞表面抗原は、ＣＤＨ１９、ＭＳＬＮ、ＤＬＬ３、ＦＬＴ３、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＭＵＣ１７又はＣＬＤＮ１８．２である。二重特異性抗体コンストラクトは、様々な態様において、アミノからカルボキシルの順に、ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメイン－リンカー－ヒンジ－ＣＨ２ドメイン－ＣＨ３ドメインを含む第３のドメインを含む。いくつかの実施形態では、第１及び第２の結合ドメインのそれぞれがＶＨ領域及びＶＬ領域を含む。従って、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の処方物は、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤＨ１９、又はヒトＣＤ３及びヒトＭＳＬＮ、又はヒトＣＤ３及びヒトＤＬＬ３、又はヒトＣＤ３及びヒトＦＬＴ３、又はヒトＣＤ３及びヒトＥＧＦＲｖＩＩＩ、又はヒトＣＤ３及びヒトＢＣＭＡ、又はヒトＣＤ３及びＰＳＭＡ、又はヒトＣＤ３及びヒトＣＤ３３、又はヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１９、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ７０、又はヒトＣＤ３及びヒトＭＵＣ１７、又はヒトＣＤ３及びヒトＣＬＤＮ１８．２に結合する二重特異性抗体コンストラクトを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、（ａ）配列番号２４～２９、（ｂ）配列番号３４～３９、（ｃ）配列番号７８～８３、（ｄ）配列番号１０～１５、（ｅ）配列番号４６～５１、（ｆ）配列番号８８～９３、（ｇ）配列番号６７～７２、（ｈ）配列番号５６～６１、（ｉ）配列番号１１２～１１７、（ｊ）配列番号１００～１０５、（ｋ）配列番号１４８～１５３、配列番号１５７～１６２、若しくは配列番号１６６～１７１、若しくは配列番号１７５～１８０、（ｌ）配列番号１３２～１３７、又は（ｍ）配列番号１２３～１２８で示される６個のＣＤＲのセットを含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、配列番号３０、４０、８４、１６、１７、５２、９４、７３、６２、１１８、１５４、１６３、１７２、１８１、１０６、１３８、１４３又は１２９で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、配列番号３０、４０、８４、１６、１７、５２、９４、７３、６２、１１８、１５４、１６３、１７２、１８１、１０６、１３８、１４３又は１２９で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、配列番号３１、４１、８５、１８、１９、５３、９５、７４、６３、１１９、１５５、１６４、１７３、１８２、１０７、１３９、１４４又は１３０で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第１の結合ドメインは、配列番号３１、４１、８５、１８、１９、５３、９５、７４、６３、１１９、１５５、１６４、１７３、１８２、１０７、１３９、１４４若しくは１３０で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの実施形態では、第１の結合ドメインは、（ａ）配列番号３０で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号３１で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｂ）配列番号４０で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号４１で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｃ）配列番号８４で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号８５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｄ）配列番号１６又は１７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１８又は１９で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｅ）配列番号５２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号５３で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｆ）配列番号９４で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号９５で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｇ）配列番号７３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号７４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｈ）配列番号６２で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号６３で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｉ）配列番号１１８で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１１９で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｊ）配列番号１５４、１６３、１７２又は１８１で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１５５、１６４、１７３又は１８２で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｋ）配列番号１０６で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１０７で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；（ｌ）配列番号１３８又は１４３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１３９又は１４４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域；又は（ｍ）配列番号１２９で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域及び配列番号１３０で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号１～６で示される６個のＣＤＲのセットを含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトの第２の結合ドメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。いくつかの実施形態では、第２の結合ドメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号８５のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ１９可変軽鎖ドメイン及び配列番号８４のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ１９可変重鎖ドメインを含むＣＤ１９に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号８６のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号８７で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号４１のアミノ酸配列を含む抗ＭＳＬＮ可変軽鎖ドメイン及び配列番号４０のアミノ酸配列を含む抗ＭＳＬＮ可変重鎖ドメインを含むＭＳＬＮに結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号４２のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号４３、４４又は４５で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号６３のアミノ酸配列を含む抗ＦＬＴ３可変軽鎖ドメイン及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む抗ＦＬＴ３可変重鎖ドメインを含むＦＬＴ３に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号６４のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号６５又は６６で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号３１のアミノ酸配列を含む抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ可変軽鎖ドメイン及び配列番号３０のアミノ酸配列を含む抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ可変重鎖ドメインを含むＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号３２のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号３３で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号９５のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ可変軽鎖ドメイン及び配列番号９４のアミノ酸配列を含む抗ＢＣＭＡ可変重鎖ドメインを含むＢＣＭＡに結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号９６のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号９８又は配列番号９７で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１１９若しくは１０７のアミノ酸配列を含む抗ＰＳＭＡ可変軽鎖ドメイン及び配列番号１１８若しくは１０６のアミノ酸配列を含む抗ＰＳＭＡ可変重鎖ドメインを含むＰＳＭＡに結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１２０又は１０８のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１２１、１２２、１０９、１１０又は１１１で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１８又は１９のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３３可変軽鎖ドメイン及び配列番号１６又は１７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３３可変重鎖ドメインを含むＣＤ３３に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１８９又は１９０のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号２０、２１、２２又は２３で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号５３のアミノ酸配列を含む抗ＣＤＨ１９可変軽鎖ドメイン及び配列番号５２のアミノ酸配列を含む抗ＣＤＨ１９可変重鎖ドメインを含むＣＤＨ１９に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号５５で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１５５、１６４、１７３又は１８２のアミノ酸配列を含む抗ＭＵＣ１７可変軽鎖ドメイン及び配列番号１５４、１６３、１７２又は１８１のアミノ酸配列を含む抗ＭＵＣ１７可変重鎖ドメインを含むＭＵＣ１７に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１９４のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号１９５で示されるアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む（任意選択的に配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＦｃドメインを伴う）。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１５６、１６５、１７４又は１８３で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１３９又は１４４のアミノ酸配列を含む抗ｃｌｄｎ１８．２可変軽鎖ドメイン及び配列番号１３８又は１４３のアミノ酸配列を含む抗ｃｌｄｎ１８．２可変重鎖ドメインを含むｃｌｄｎ１８．２に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、一実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１４０又は１４５のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号９のアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１４１、１４２、１４６又は１４７で示されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１３０のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７０可変軽鎖ドメイン及び配列番号１２９のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ７０可変重鎖ドメインを含むＣＤ７０に結合する第１の結合ドメインと、配列番号７のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変重鎖ドメインを含む第２の結合ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含む抗ＣＤ３可変軽鎖ドメインと、を含む。例えば、実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１９１のアミノ酸配列を含む第１の結合ドメインと、配列番号１９２で示されるアミノ酸配列を含む第２の結合ドメインと、を含む（任意選択的に、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＦｃドメインを伴う）。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体コンストラクトは、配列番号１３１で示されるアミノ酸配列を含む。
様々な態様において、凍結乾燥処方物は、ヒトＤＬＬ３（デルタ様リガンド３；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＮＹＪ７）及びヒトＣＤ３（表面抗原分類３）に結合するポリペプチドを含む。この点において、本ポリペプチドは、抗原（即ち、ＤＬＬ３又はＣＤ３）への抗原結合ポリペプチドの結合を促進する高次構造を抗原結合ドメインがとることを可能にする足場又はフレームワーク部分を含む抗原結合タンパク質又はポリペプチドである。本開示の様々な態様において、本ポリペプチドは、配列番号７５及び９のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインの構造及び機能は、抗体、例えば全長又は免疫グロブリン分子全体の構造及び／又は機能に基づき得、及び／又は抗体の可変重鎖（ＶＨ）及び／又は可変軽鎖（ＶＬ）ドメインから導かれ得る。結合ドメインは一般的に、標的結合を可能にする最小構造の要件と並行して、３つの軽鎖ＣＤＲ（即ちＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）及び／又は３つの重鎖ＣＤＲ（即ちＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）の存在により特徴付けられる。いくつかの態様では、結合ドメインは、例えば可変重鎖、ｓｃＦｖリンカー及び可変軽鎖ドメインを含む単鎖抗原結合ポリペプチドを含む。任意選択的に、可変軽鎖のＣ末端は、ｓｃＦｖリンカーのＮ末端に結合され、そのＣ末端は、可変重鎖のＮ末端に結合されるが（Ｎ－ｖｈ－リンカー－ｖｌ－Ｃ）、配置は切り換えることができる（Ｎ－ｖｌ－リンカー－ｖｈ－Ｃ）。或いは、可変重鎖のＣ末端は、ｓｃＦｖリンカーのＮ末端に連結され得、そのＣ末端は、可変軽鎖のＮ末端に結合されるが（Ｎ－ｖｌ－リンカー－ｖｈ－Ｃ）、配置は切り換えることができる（Ｎ－ｖｈ－リンカー－ｖ－Ｃ）。
本明細書中に記載の処方物は、様々な態様において、ヒトＣＤ３及びヒトＤＬＬ３に結合するポリペプチド（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）を含む。いくつかの態様では、本ポリペプチドは、ＤＬＬ３に結合する第一の結合ドメインを含み、配列番号６７～７２で示される６個のＣＤＲのセットを含む。いくつかの態様では、ＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号７３で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。いくつかの態様では、本ポリペプチドのＤＬＬ３結合ドメインは、配列番号７４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。例えば、ＤＬＬ３ 結合ドメインは、配列番号７３で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号７４で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、を含み得、例えば配列番号７５のアミノ酸を含む結合ドメインなどである。いくつかの態様では、本ポリペプチドのＣＤ３結合ドメインは、配列番号１～６で示される６個のＣＤＲのセットを含む。例えば、ＣＤ３結合ドメインは、任意選択的に、配列番号７で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含む。いくつかの態様では、本ポリペプチドのＣＤ３結合ドメインは、配列番号８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一）であるアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含む。いくつかの態様では、第２の結合ドメインは、配列番号７で示されるアミノ酸配列を含むＶＨ領域と、配列番号８で示されるアミノ酸配列を含むＶＬ領域と、を含み、例えば配列番号９のアミノ酸配列を含む結合ドメインなどである。いくつかの態様では、本ポリペプチドは、配列番号７６又は７７で示されるアミノ酸配列を含む。
様々な実施形態において、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドは、タルラタマブであり（医薬品国際一般名称（ＩＮＮ）：提案されたＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２３，ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ３４（２）：３９５－３９７（２０２０））、ＡＭＧ７５７としても知られる。タルラタマブは、免疫グロブリンｓｃＦｖ－ｓｃＦｖ－ｓｃＦｃ、抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＤＬＬ３（デルタ様リガンド３）］及び抗［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ３Ｅ（ＣＤ３イプシロン、Ｌｅｕ－４）］、モノクローナル抗体単鎖（ｓｃＦｖ）２－ｓｃＦｃ、二重特異性；ＩＧ単鎖ｓｃＦｖ－ｓｃＦｖ－ｓｃＦｃ、抗ＤＬＬ３及び抗ＣＤ３Ｅ（１－９８２）［ｓｃＦｖ－ＶＨ－Ｖ－カッパ抗ＤＬＬ３（１－２４１）［ＶＨ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ４－５９＊０１ Ｇ４９＞Ｃ（４４）（９６．９％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ４＊０１（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［８．７．１２］（２６－３３．５１－５７．９６－１０７）（１－１１８）－１５－ｍｅｒトリス（テトラグリシル－セリル）リンカー（１１９－１３３）－Ｖ－カッパ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＫＶ３－２０＊０１（９１．７％）－ＩＧＫＪ２＊０１ Ｑ１２０＞Ｃ（２３４）（９０．９％））ＣＤＲＩＭＧＴ［７．３．９］（１６０－１６６．１８４－１８６．２２３－２３１）（１３４－２４１）］－６－ｍｅｒセリル－テトラグリシル－セリルリンカー（２４２－２４７）－ｓｃＦｖ－ＶＨ－Ｖ－ラムダ抗ＣＤ３Ｅ（２４８－４９６）［ＶＨ（ムス・ムスクルス（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＩＧＨＶ１０－１＊０２（９１．９％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ３＊０１（８６．７％）／ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＶ３－７３＊０１（８７．０％）－（ＩＧＨＤ）－ＩＧＨＪ５＊０１（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［８．１０．１６］（２７３－２８０．２９８－３０７．３４６－３６１）（２４８－３７２）－１５－ｍｅｒ－トリス（テトラグリシル－セリル）リンカー（３７３－３８７）－Ｖ－ラムダ（ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＬＶ７－４３＊０１（８５．１％）－ＩＧＬＪ３＊０２（１００％））ＣＤＲ－ＩＭＧＴ［９．３．９］（４１３－４２１．４３９－４４１．４７８－４８６）（３８８－４９６）］－４－ｍｅｒ－テトラグリシルリンカー（４９７－５００）－ｓｃＦｃ（ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３）－（ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３）（５０１－９８２）［ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３、ｎＧ１ｍ１（ヒンジ６－１５（５０１－５１０）、ＣＨ２ Ｒ８３＞Ｃ（５７２）、Ｎ８４．４＞Ｇ（５７７）、Ｖ８５＞Ｃ（５８２）（５１１～６２０）、ＣＨ３ Ｅ１２（６３６）、Ｍ１４（６３８）（６２１－７２５）、ＣＨＳ＞ｄｅｌ）（５０１－７２５）－３０－ｍｅｒヘキサキス（テトラグリシル－セリル）リンカー（７２６－７５５）－ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＩＧＨＧ１＊０３ｈ－ＣＨ２－ＣＨ３、ｎＧ１ｍ１（ヒンジ６－１５（７５６－７６５）、ＣＨ２ Ｒ８３＞Ｃ（８２７）、Ｎ８４．４＞Ｇ（８３２）、Ｖ８５＞Ｃ（８３７）（７６６－８７５）、ＣＨ３Ｅ１２（８９１）、Ｍ１４（８９３）（８７６－９８０）、ＣＨＳ（９８１－９８２））（７５６－９８２）］］であり、非グリコシル化型であり、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で産生され；免疫調節剤、抗新生物剤である。
任意選択的に、本ポリペプチドは、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号３３、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５５、配列番号６５、配列番号６６、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７又は配列番号１８８で示されるアミノ酸配列、例えば配列番号７６、配列番号７７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４又は配列番号１８３で示されるアミノ酸配列などを含む。
いくつかの態様では、再構成された処方物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ（例えば約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ又は約１５ｍｇ／ｍＬ）の範囲の濃度のポリペプチド（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）を含む。いくつかの態様では、再構成された処方物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ又は約２０ｍｇ／ｍＬ又はこれらのエンドポイント間の何れかの範囲の濃度で本ポリペプチドを含む。或いは、再構成された処方物は、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬ又はこれらのエンドポイント間の何れかの範囲の濃度で本ポリペプチドを含む。様々な態様では、再構成された処方物は、少なくとも約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬであり、約１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬより高くない濃度で本ポリペプチドを含む。例えば、再構成された処方物は、任意選択的に、約１５ｍｇ／ｍＬの濃度で本ポリペプチドを含む。
緩衝剤
本開示の処方物は、任意選択的に、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又はリン酸緩衝剤又はそれらの組み合わせである緩衝剤を含む。任意選択的に、緩衝剤は、グルタミン酸緩衝剤である。
本開示の処方物は、任意選択的に、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又はリン酸緩衝剤又はそれらの組み合わせである緩衝剤を含む。任意選択的に、緩衝剤は、グルタミン酸緩衝剤である。
いくつかの態様では、緩衝剤は、約４～約７、約４～約６、約４～約５又は約４．２のｐＨを維持する濃度で処方物中に存在する。処方物に対するｐＨの影響は、加速安定性試験及び熱量測定スクリーニング試験などのいくつかの手法のうちの何れか１つ以上を使用して特徴付けられ得る（Ｒｅｍｍｅｌｅ Ｒ．Ｌ．Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（１６）：５２４１－７（１９９９））。凍結乾燥処方物の文脈において、緩衝剤は、約０．１ｍＭ～約１０００ｍＭ（１Ｍ）、例えば約５ｍＭ～約２００ｍＭ（例えば約５ｍＭ～約１００ｍＭ）の濃度で凍結乾燥前の処方物中に存在し得る。「凍結乾燥前の処方物」とは、凍結乾燥直前の処方物を意味する。様々な態様では、緩衝剤は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度で凍結乾燥前の処方物中に存在する。適切な緩衝剤濃度は、約２００ｍＭ以下の濃度を包含する。いくつかの態様では、緩衝剤の濃度は、（ｉ）少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約６ｍＭ、少なくとも約７ｍＭ、少なくとも約８ｍＭ、少なくとも約９ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１１ｍＭ、少なくとも約１２ｍＭ、少なくとも約１３ｍＭ、少なくとも約１４ｍＭ又は少なくとも約１５ｍＭであり、（ｉｉ）約２０ｍＭを超えない、約３０ｍＭを超えない、約４０ｍＭを超えない、約５０ｍＭを超えない、約６０ｍＭを超えない、約７０ｍＭを超えない、約８０ｍＭを超えない、約９０ｍＭを超えない、約１００ｍＭを超えない、又は約２００ｍＭを超えない。いくつかの態様では、凍結乾燥前の処方物中の緩衝剤は、約１９０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１００ｍＭ、約８０ｍＭ、約７０ｍＭ、約６０ｍＭ、約５０ｍＭ、約４０ｍＭ、約３０ｍＭ、約２０ｍＭ、約１９ｍＭ、約１８ｍＭ、約１７ｍＭ、約１６ｍＭ、約１５ｍＭ、約１４ｍＭ、約１３ｍＭ、約１２ｍＭ、約１１ｍＭ、約１０ｍＭ又は約５ｍＭの濃度で存在する。いくつかの態様では、凍結乾燥前の処方物中の緩衝剤（例えばグルタミン酸塩）の濃度は、約１５ｍＭである。
界面活性剤
本明細書中に記載の処方物は、界面活性剤を含む。代表的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００（２－［４－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）フェノキシ］エタノール；ＣＡＳ＃９００２－９３－１）、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０及びＰＥＧ４０００並びにそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。任意選択的に、緩衝剤は、ポリソルベート８０である。
本明細書中に記載の処方物は、界面活性剤を含む。代表的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００（２－［４－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）フェノキシ］エタノール；ＣＡＳ＃９００２－９３－１）、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０及びＰＥＧ４０００並びにそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。任意選択的に、緩衝剤は、ポリソルベート８０である。
いくつかの態様では、凍結乾燥前の処方物は、約０．００１％～約５％ｗ／ｖの濃度で界面活性剤を含む。例えば、濃度は、様々な例において、約０．００１％～約０．５％（約０．００４～約０．５％ｗ／ｖ又は約０．００１～約０．０１％ｗ／ｖ又は約０．００４～約０．０１％ｗ／ｖなど）である。いくつかの態様では、凍結乾燥前の処方物は、（ｉ）少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００２％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．００４％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．００７％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％又は少なくとも約１．０％ｗ／ｖであり、（ｉｉ）約２．０％を超えない、約１．９％を超えない、約１．８％を超えない、約１．７％を超えない、約１．６％を超えない、約１．５％を超えない、約１．４％を超えない、約１．３％を超えない、約１．２％を超えない、約１．１％を超えない、約１．０％を超えない、約０．９％を超えない、約０．８％を超えない、約０．７％を超えない、約０．６％を超えない、又は約０．５％ｗ／ｖを超えない濃度で界面活性剤を含む。いくつかの態様では、本処方物は、約０．００５％～約０．０１％ｗ／ｖ、例えば０．０１％ｗ／ｖなどの濃度で組み入れられた界面活性剤を含む。いくつかの態様では、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、ポリソルベート８０は、約０．０１％ｗ／ｖの濃度で存在する。
糖類
本明細書中に記載の処方物は、糖類を含む。本開示のいくつかの態様では、糖類は、単糖又は二糖である。例えば、糖類は、任意選択的にグルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール若しくはキシリトール又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、糖類は、スクロースである。
本明細書中に記載の処方物は、糖類を含む。本開示のいくつかの態様では、糖類は、単糖又は二糖である。例えば、糖類は、任意選択的にグルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール若しくはキシリトール又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、糖類は、スクロースである。
いくつかの態様では、本処方物は、凍結乾燥前、約０．０１％～約２０％ｗ／ｖ又は約１％～約１５％又は約５％～約１２％又は約７％～約１２％ｗ／ｖの濃度で糖類を含む。いくつかの態様では、本処方物は、凍結乾燥前、（ｉ）少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％又は少なくとも約１５％ｗ／ｖであり、（ｉｉ）約２０％を超えない、約１８％を超えない、約１６％を超えない、約１５％を超えない、約１４％を超えない、約１３％を超えない、約１２％を超えない、約１１％を超えない、約１０％を超えない、約９％を超えない、約８％を超えない、約７％を超えない、約６％を超えない、又は約５％ｗ／ｖを超えない濃度で少なくとも１つの糖類を含む。またさらなる態様では、本処方物は、約７％、約７．５％、約８％、約８．５％、約９％、約９．５％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％又は約１２％ｗ／ｖの濃度で少なくとも１つの糖類を含む。いくつかの態様では、少なくとも１つの糖類が約９％ｗ／ｖの濃度で本処方物中に存在する。いくつかの態様では、糖類はスクロースであり、約７％～約１０％ｗ／ｖの範囲、例えば９％など、で処方物中に存在する。
任意選択的に、本処方物は、凍結乾燥前に、１５ｍＭグルタミン酸塩、９％（ｗ／Ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０を含む。本処方物のｐＨは任意選択的に約４．２である。
凝集／高分子量種
本明細書で使用される「凝集」という用語は、例えば、ファンデルワールス力又は化学結合を介する分子間の直接的な相互引力を指す。特に、凝集は、蓄積し、塊になっているタンパク質であると理解されている。凝集体は、非晶質凝集体及びオリゴマーを含み得、典型的には高分子量（ＨＭＷ）種と呼ばれ、即ち、非凝集分子である生成物分子よりも高い分子量を有する分子である。タンパク質凝集体（ＨＭＷ種）は通常、サイズ（小型（二量体）から大型の集合体（肉眼で見える粒子又は更に目に見える粒子）の範囲及びナノメートル～マイクロメートルの直径範囲）、形態（ほぼ球状～線維状）、タンパク質構造（天然対非天然／変性）、分子間結合の種類（共有結合的対非共有結合的）、可逆性及び可溶性の点で異なり得る。可溶性凝集体は、およそ１～１００ｎｍのサイズ範囲にわたり、タンパク質微粒子は、肉眼で見えない（約０．１～１００ｎｍ）及び目に見える（＞１００ｎｍ）範囲にわたる。
本明細書で使用される「凝集」という用語は、例えば、ファンデルワールス力又は化学結合を介する分子間の直接的な相互引力を指す。特に、凝集は、蓄積し、塊になっているタンパク質であると理解されている。凝集体は、非晶質凝集体及びオリゴマーを含み得、典型的には高分子量（ＨＭＷ）種と呼ばれ、即ち、非凝集分子である生成物分子よりも高い分子量を有する分子である。タンパク質凝集体（ＨＭＷ種）は通常、サイズ（小型（二量体）から大型の集合体（肉眼で見える粒子又は更に目に見える粒子）の範囲及びナノメートル～マイクロメートルの直径範囲）、形態（ほぼ球状～線維状）、タンパク質構造（天然対非天然／変性）、分子間結合の種類（共有結合的対非共有結合的）、可逆性及び可溶性の点で異なり得る。可溶性凝集体は、およそ１～１００ｎｍのサイズ範囲にわたり、タンパク質微粒子は、肉眼で見えない（約０．１～１００ｎｍ）及び目に見える（＞１００ｎｍ）範囲にわたる。
タンパク質処方物の安定性は、いくつかの方法で定量され得る。いくつかの態様では、ポリペプチド処方物（例えば、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド処方物）の安定性は、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）、サイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＨＰＬＣ）、カチオン交換高性能液体クロマトグラフィー（ＣＥ－ＨＰＬＣ）、動的光散乱法、分析的遠心分離法（ＡＵＣ）、フィールドフロー分画（ＦＦＦ）、等電点電気泳動法及びイオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＸ）によって特徴付けられる。いくつかの態様では、ポリペプチド処方物の安定性は、ドデシル硫酸ナトリウムキャピラリー電気泳動法（ＣＥ－ＳＤＳ）及び／又はドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって測定されるような部分解離によって特徴付けられる。いくつかの態様では、処方物の安定性は、還元キャピラリードデシル硫酸ナトリウムゲル電気泳動（ｒＣＥ－ＳＤＳ）によって評価される。
処方物の安定性は、ポリペプチド（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）の高分子量（ＨＭＷ）種の量により、又は所定の温度下及び様々な時間点（例えば凍結乾燥処方物の再構成後の様々な時間点）でのポリペプチド（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）のＨＭＷ種の量の増加速度により特徴付けられ得る。例えば、ＨＭＷ種の量は、およそ８℃又は２５℃で１時間、２時間、６時間、１０時間、１２時間、１５時間、２４時間、２５時間又はそれを超える時間において決定され得る。いくつかの態様では、ＨＭＷ種の減少速度は、およそ８℃又は２５℃で１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、２５時間又はそれを超える時間において決定され得る。いくつかの態様では、処方物中の二重特異性Ｔ細胞誘導、抗原結合ポリペプチドのＨＭＷ種は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定される。
いくつかの態様では、インタクトなＢｉＴＥ（登録商標）分子又は主要な種又は高分子量（ＨＭＷ）種（即ち凝集体）など、本明細書中に記載のような、ポリペプチド（例えば二重特異性Ｔ細胞誘導、抗原結合ポリペプチド）の何れかの特定の種の相対的な値は、総産物の個々の値に関して表される。例えば、いくつかの態様では、再構成処方物は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドの４％以下、３．５％以下、３％以下又は２．５％以下（例えば３．５％又は３％、２．５％又は２％又は１．９％又は１．８％又は１．７％又は１．６％又は１．５％又は１．４％又は１．３％又は１．２％又は１．１％又は１％又は０．５％）のＨＭＷ種を含む。様々な態様では、再構成処方物は、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチドの３％以下のＨＭＷ種を含む。いくつかの態様では、処方物中のポリペプチド（例えば、二重特異性Ｔ細胞誘導抗原結合ポリペプチド）のＨＭＷ種は、ＳＥ－ＵＨＰＬＣにより測定される。任意選択的に、再構成処方物は、８℃で保管した場合は２５時間又は２５℃で保管した場合は１２時間で、上で言及したＨＭＷ種の量を含む。
再構成及び投与
本開示の方法は、芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤で凍結乾燥処方物を再構成することと、再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含む。驚くべきことに、芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えばフェノール又はｍ－クレゾール）又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えばフェニルアラニン）などのベンゼン環含有化合物を含む希釈剤で本明細書中に記載の凍結乾燥処方物を再構成することは、目標レベルまでＨＭＷ種を消失させるために必要な時間を顕著に短縮し、それにより、以前考えられていたものよりも再構成後にはるかに素早く対象に再構成された処方物を投与することが可能になる。様々な態様では、希釈剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール若しくはフェニルアラニン又は前述のものの何れかの組み合わせを含む。或いは又はさらに、希釈剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、チメロサール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、フェノキシエタノール、プロピルパラベン、チロシン若しくはトリプトファン又は前述のものの何れかの組み合わせを含み得る。或いは又はさらに、希釈剤は、ＮａＣｌ及びベンジルアルコール（例えば０．９％ベンジルアルコール）又はＩＶＳＳ（静脈内溶液安定化剤（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ））を含む。任意選択的に、希釈剤は、０．９％ベンジルアルコール、０．８％フェノール又は０．９％ｍ－クレゾールを含む。任意選択的に、希釈剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭの本明細書中に記載の希釈剤組成物の何れか（例えばベンジルアルコール、フェノール、フェニルアラニン又はｍ－クレゾール）を含む。例えば、様々な態様では、希釈剤は、少なくとも約４０ｍＭのベンジルアルコール（例えば、少なくとも約４５ｍＭのベンジルアルコール又は少なくとも約５０ｍＭのベンジルアルコール）を含む。何れかの適切なビヒクルは、希釈剤、例えば滅菌水又は滅菌注射用水などの中で使用され得る。ビヒクルは、任意選択的に食塩水を含まない。
本開示の方法は、芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤で凍結乾燥処方物を再構成することと、再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含む。驚くべきことに、芳香族アルコール（例えばベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えばフェノール又はｍ－クレゾール）又は芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えばフェニルアラニン）などのベンゼン環含有化合物を含む希釈剤で本明細書中に記載の凍結乾燥処方物を再構成することは、目標レベルまでＨＭＷ種を消失させるために必要な時間を顕著に短縮し、それにより、以前考えられていたものよりも再構成後にはるかに素早く対象に再構成された処方物を投与することが可能になる。様々な態様では、希釈剤は、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール若しくはフェニルアラニン又は前述のものの何れかの組み合わせを含む。或いは又はさらに、希釈剤は、安息香酸、安息香酸ナトリウム、チメロサール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、フェノキシエタノール、プロピルパラベン、チロシン若しくはトリプトファン又は前述のものの何れかの組み合わせを含み得る。或いは又はさらに、希釈剤は、ＮａＣｌ及びベンジルアルコール（例えば０．９％ベンジルアルコール）又はＩＶＳＳ（静脈内溶液安定化剤（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ））を含む。任意選択的に、希釈剤は、０．９％ベンジルアルコール、０．８％フェノール又は０．９％ｍ－クレゾールを含む。任意選択的に、希釈剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭの本明細書中に記載の希釈剤組成物の何れか（例えばベンジルアルコール、フェノール、フェニルアラニン又はｍ－クレゾール）を含む。例えば、様々な態様では、希釈剤は、少なくとも約４０ｍＭのベンジルアルコール（例えば、少なくとも約４５ｍＭのベンジルアルコール又は少なくとも約５０ｍＭのベンジルアルコール）を含む。何れかの適切なビヒクルは、希釈剤、例えば滅菌水又は滅菌注射用水などの中で使用され得る。ビヒクルは、任意選択的に食塩水を含まない。
様々な態様において、本方法は、再構成された処方物を再構成の１２時間以内、１０時間以内、９時間以内、８時間以内、７時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内又は１時間以内に対象に投与することを含む。これに関連して、「再構成」は、溶液への凍結乾燥ケーキの溶解を意味する。様々な態様では、本方法は、再構成された処方物を再構成の６０分以内、４５分以内、３０分以内又は１５分以内に対象に投与することを含む。
一部の例において、再構成された処方物は、それを必要とする対象への投与のためにさらに希釈される。例えば、再構成された処方物は、対象への増加用量を提供するために、ｉ．ｖ．バッグ（即ち、また本明細書中で「全身送達系」と呼ばれる）中で他の担体と混合され得る。この点において、再構成された処方物は、任意選択的に、再構成の１２時間以内（ｗｉｔｈｉｎ ｔｗｅｌｖｅ ｈｏｕｒｓ）、１２時間以内（ｗｉｔｈｉｎ １２ ｈｏｕｒｓ）、１０時間以内、９時間以内、８時間以内、７時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間又は１時間以内に全身送達系に組み込まれる。様々な態様では、本方法は、再構成された処方物を再構成の６０分以内、４５分以内、３０分以内又は１５分以内に全身送達系に組み込むことを含む。
好ましくは、本処方物は、非経口投与、例えば、静脈内、皮下又は筋肉内投与される。非経口投与は、ボーラス注射などの注射、又は持続注入などの注入によって達成され得る。投与は、長期間放出のためのデポーを介して達成され得る。いくつかの態様では、本処方物は、初回のボーラス後に持続注入によって静脈内投与を行い、薬物製品の治療上の循環レベルを維持する。いくつかの態様では、本処方物は、１回用量として投与される。処方物を投与するための医療機器の例は、米国特許第４，４７５，１９６号明細書；同第４，４３９，１９６号明細書；同第４，４４７，２２４号明細書；同第４，４４７，２３３号明細書；同第４，４８６，１９４号明細書；同第４，４８７，６０３号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；及び同第５，３９９，１６３号明細書に記載されている。
使用
本明細書中に記載の処方物は、癌の処置を必要とする対象での癌の処置における医薬処方物として有用である。「必要とする対象」又は「治療を必要とする」対象という用語は、その障害に罹患している対象並びにその障害がまだ臨床的に表れていない対象を含む。「対象」又は「患者」は、予防的又は治療的処置の何れかを受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。哺乳動物対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、乳牛などが挙げられ、ヒトが好ましい。本開示の再構成された処方物は、薬学的に許容可能であり、即ち、製剤処方物が投与される対象における顕著な望ましくない局所又は全身的な効果を引き起こすことなく、所望の治療効果を発揮可能である。「薬学的に許容可能な」という用語は、動物及びより具体的にはヒトでの使用に関して規制当局又は他の一般に認識されている薬局方により承認されていることを意味し得るが、規制当局によって承認されているものに限定されない。
本明細書中に記載の処方物は、癌の処置を必要とする対象での癌の処置における医薬処方物として有用である。「必要とする対象」又は「治療を必要とする」対象という用語は、その障害に罹患している対象並びにその障害がまだ臨床的に表れていない対象を含む。「対象」又は「患者」は、予防的又は治療的処置の何れかを受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。哺乳動物対象としては、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、乳牛などが挙げられ、ヒトが好ましい。本開示の再構成された処方物は、薬学的に許容可能であり、即ち、製剤処方物が投与される対象における顕著な望ましくない局所又は全身的な効果を引き起こすことなく、所望の治療効果を発揮可能である。「薬学的に許容可能な」という用語は、動物及びより具体的にはヒトでの使用に関して規制当局又は他の一般に認識されている薬局方により承認されていることを意味し得るが、規制当局によって承認されているものに限定されない。
任意選択的に、対象は癌（例えば腫瘍）に罹患している。様々な態様では、癌は、正常細胞と比較して、腫瘍又は癌細胞の表面上でＤＬＬ３を過剰発現する。腫瘍又は癌の例としては、肺癌（好ましくは ＳＣＬＣ）、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結直腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、副腎癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、食道癌、尿路上皮癌、脳腫瘍又は癌、リンパ腫、癌腫及び肉腫及び前述のものの何れか由来の転移性癌疾患が挙げられるが限定されない。様々な態様では、腫瘍又は癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、神経内分泌前立腺癌、神経内分泌膵臓癌、肝芽腫、肝細胞癌又は前述のものの何れか由来の転移性癌疾患である。任意選択的に、腫瘍又は癌は、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、神経膠芽腫又は神経内分泌前立腺癌である。
本開示は、本明細書中で提供される再構成後の時間枠内で治療的有効量の再構成された処方物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌（上記の癌の何れかなど）を処置する方法を提供する。「処置」という用語は、治療的処置及び予防的又は予防手段の両方（例えば、疾患、疾患の症状又は疾患に対する素因を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、治療する、寛解させる、改善する又は影響を及ぼすこと）を指す。「処置」は、本明細書中に記載の再構成された処方物の投与による、腫瘍又は癌（例えば転移性癌）を有する患者の疾患状態の何らかの改善を包含する。このような改善はまた、患者の腫瘍又は癌（例えば転移性癌）の進行の遅延又は停止であると見なすこともできる。本明細書中で使用される場合、「予防」という用語は、これを必要とする対象への投与による、腫瘍又は癌（例えば転移性癌）を有する患者の発症又は再発の回避を意味する。
癌の処置は、多くの方法の何れかにより判断され得る。対象の福祉における何らかの改善が企図される（例えば本明細書中に記載の何れかのパラメーターの、少なくとも若しくは約１０％の低減、少なくとも若しくは約２０％の低減、少なくとも若しくは約３０％の低減、少なくとも若しくは約４０％の低減、少なくとも若しくは約５０％の低減、少なくとも若しくは約６０％の低減、少なくとも若しくは約７０％の低減、少なくとも若しくは約８０％の低減、少なくとも若しくは約９０％の低減又は少なくとも若しくは約９５％の低減）。例えば、治療応答は、疾患における以下の改善の１つ以上を指す：（１）新生物細胞数の減少；（２）新生物細胞死の増加；（３）新生物細胞生存の阻害；（５）腫瘍成長又は新しい病変の出現の阻害（即ち、ある程度までの遅延、好ましくは停止）；（６）腫瘍サイズ又は腫瘍量の低下；（７）臨床的に検出可能な疾患なし；（８）癌マーカーレベルの低下；（９）患者生存率の上昇；及び／又は（１０）疾患又は状態に付随する１つ以上の症状（例えば疼痛）からのある程度の回復。例えば、処置の効果は、処置後の腫瘍質量及び／又は体積の変化を検出することにより決定され得る。ＣＴ、ＰＥＴ、マンモグラム、超音波又は触診により、並びに生検又は外科的切除後の腫瘍のキャリパー測定若しくは病理検査によって測定される場合、最初のサイズ及び寸法と腫瘍サイズを比較し得る。応答は、例えば腫瘍体積のパーセンテージ変化（例えば、本開示の方法の結果、腫瘍体積が少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％低下する）を使用して、定量的に特徴付けられ得る。様々な態様では、本開示の方法は、対象において処置を監視することをさらに含む。
キット
さらなる態様として、本明細書に記載されるのは、再構成及び／又は対象への投与を促進するように包装された本明細書中に記載される１つ以上の処方物を含むキットである。例えば、このようなキットは、上記のような再構成希釈剤とともに、封入されるボトル、容器、単回使用又は複数回使用バイアル、プレフィルドシリンジ又はプレフィルド注射装置などの容器に包装された、本明細書中に記載の凍結乾燥処方物を含む。適切なビヒクル又は担体、注射用水、生理食塩水溶液又は人工脳脊髄液などが提供され得、場合により非経口投与用の処方物において一般的な他の材料が補充される。一態様では、処方物は、単位剤形に包装される。本キットはさらに、具体的な投与経路に従って処方物を投与するのに適切な装置を含み得る。好ましくは、本キットは、本明細書中に記載のポリペプチド又は本明細書中に記載の処方物の使用を記載するラベルをさらに含有する。
さらなる態様として、本明細書に記載されるのは、再構成及び／又は対象への投与を促進するように包装された本明細書中に記載される１つ以上の処方物を含むキットである。例えば、このようなキットは、上記のような再構成希釈剤とともに、封入されるボトル、容器、単回使用又は複数回使用バイアル、プレフィルドシリンジ又はプレフィルド注射装置などの容器に包装された、本明細書中に記載の凍結乾燥処方物を含む。適切なビヒクル又は担体、注射用水、生理食塩水溶液又は人工脳脊髄液などが提供され得、場合により非経口投与用の処方物において一般的な他の材料が補充される。一態様では、処方物は、単位剤形に包装される。本キットはさらに、具体的な投与経路に従って処方物を投与するのに適切な装置を含み得る。好ましくは、本キットは、本明細書中に記載のポリペプチド又は本明細書中に記載の処方物の使用を記載するラベルをさらに含有する。
本開示の態様
本開示の様々な代表的な態様を以下で提供する：
本開示の様々な代表的な態様を以下で提供する：
態様１．（ａ）芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤でポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を再構成することと、（ｂ）再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含み、前記ポリペプチドがヒトＤＬＬ３及びヒトＣＤ３に結合する、方法。
態様２．前記希釈剤が、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール又はフェニルアラニンを含む、態様１に記載の方法。
態様３．前記再構成された処方物のｐＨが約４～約７である、態様１又は態様２に記載の方法。
態様４．前記処方物が４．２のｐＨを有する、態様１～３の何れか１つに記載の方法。
態様５．前記再構成された処方物が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、態様１～４の何れか１つに記載の方法。
態様６．前記再構成された処方物が、約１５ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、態様１～５の何れか１つに記載の方法。
態様７．前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又はリン酸緩衝剤である、態様１～６の何れか１つに記載の方法。
態様８．前記緩衝剤がグルタミン酸緩衝剤である、態様７に記載の方法。
態様９．前記緩衝剤が、凍結乾燥前に５～２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、態様１～８の何れか１つに記載の方法。
態様１０．前記緩衝剤が、凍結乾燥前に１０～５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、態様９に記載の方法。
態様１１．前記糖類が、単糖又は二糖である、態様１～１０の何れか１つに記載の方法。
態様１２．前記糖類が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール又はキシリトールである、態様１～１１の何れか１つに記載の方法。
態様１３．前記糖類がスクロースである、態様１２に記載の方法。
態様１４．前記糖類が、凍結乾燥前に１～１５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、態様１～１３の何れか１つに記載の方法。
態様１５．前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００又はそれらの組み合わせである、態様１～１４の何れか１つに記載の方法。
態様１６．前記界面活性剤がポリソルベート８０である、態様１５に記載の方法。
態様１７．前記界面活性剤が、凍結乾燥前に０．００１％～０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、態様１～１６の何れか１つに記載の方法。
態様１８．前記処方物が、凍結乾燥前に１５ｍＭグルタミン酸塩、９％（ｗ／Ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０を含み、前記処方物のｐＨが４．２である、態様１～１７の何れか１つに記載の方法。
態様１９．前記ポリペプチドが、配列番号１８及び配列番号９のアミノ酸配列を含む、態様１～１８の何れか１つに記載の方法。
態様２０．前記ポリペプチドが、配列番号１９又は配列番号２０で示されるアミノ酸配列を含む、態様１～１９の何れか１つに記載の方法。
態様２１．前記希釈剤が０．９％ベンジルアルコールを含む、態様１～２０の何れか１つに記載の方法。
態様２２．前記希釈剤がフェノールを含む、態様１～２０の何れか１つに記載の方法。
態様２３．前記希釈剤がｍ－クレゾールを含む、態様１～２０の何れか１つに記載の方法。
態様２４．前記希釈剤がフェニルアラニンを含む、態様１～２０の何れか１つに記載の方法。
態様２５．段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の６時間以内に投与することを含む、態様１～２４の何れか１つに記載の方法。
態様２６．段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の４時間以内に投与することを含む、態様１～２４の何れか１つに記載の方法。
態様２７．段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の２時間以内に投与することを含む、態様１～２４の何れか１つに記載の方法。
態様２８．段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１時間以内に投与することを含む、態様１～２４の何れか１つに記載の方法。
態様２９．前記対象が癌に罹患している、態様１～２４の何れか１つに記載の方法。
態様３０．前記癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、神経内分泌前立腺癌、神経内分泌膵臓癌、肝芽腫又は肝細胞癌である、態様２９に記載の方法。
態様３１．前記癌が、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、神経膠芽腫又は神経内分泌前立腺癌である、態様２９に記載の方法。
態様３２．（ａ）芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤で、ポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を再構成することと、（ｂ）前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含み、前記ポリペプチドが二重特異性抗体コンストラクト、例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーなどである、方法。
態様３３．前記希釈剤が、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール又はフェニルアラニンを含む、態様３２に記載の方法。
態様３４．前記再構成された処方物のｐＨが約４～約７、任意選択的に例えばｐＨ４．２である、態様３２又は態様３３に記載の方法。
態様３５．前記再構成された処方物が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチド、例えば約１５ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、態様３２～３４の何れか１つに記載の方法。
態様３６．前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又はリン酸緩衝剤、任意選択的にグルタミン酸緩衝剤である、態様３２～３５の何れか１つに記載の方法。
態様３７．前記緩衝剤が、凍結乾燥前に５～２００ｍＭの範囲の濃度、例えば凍結乾燥前に１０～５０ｍＭの範囲の濃度など、で存在する、態様３２～３６の何れか１つに記載の方法。
態様３８．前記糖類が、単糖又は二糖である、態様３２～３７の何れか１つに記載の方法。
態様３９．前記糖類が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール又はキシリトール、任意選択的にスクロースである、態様３２～３８の何れか１つに記載の方法。
態様４０．前記糖類が、凍結乾燥前に１～１５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、態様３２～３９の何れか１つに記載の方法。
態様４１．前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００又はそれらの組み合わせであり、任意選択的に前記界面活性剤がポリソルベート８０である、態様３２～４０の何れか１つに記載の方法。
態様４２．前記界面活性剤が、凍結乾燥前に０．００１％～０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、態様３２～４１の何れか１つに記載の方法。
態様４３．前記処方物が、凍結乾燥前に１５ｍＭグルタミン酸塩、９％（ｗ／Ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０を含み、前記処方物のｐＨが４．２である、態様３２～４２の何れか１つに記載の方法。
態様４４．前記希釈剤が、０．９％ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール及び／又はフェニルアラニンを含む、態様３２～４３の何れか１つに記載の方法。
態様４５．段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の６時間以内に、再構成の４時間以内に、再構成の２時間以内に又は再構成の１時間以内に投与することを含む、態様３２～４４の何れか１つに記載の方法。
態様４６．前記対象が、癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、神経内分泌前立腺癌、神経内分泌膵臓癌、肝芽腫又は肝細胞癌などに罹患している、態様３２～４５の何れか１つに記載の方法。
態様４７．前記ポリペプチドが、本明細書とともに提供される配列リストで示される何れかのアミノ酸配列、例えば配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号３３、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５５、配列番号６５、配列番号６６、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７又は配列番号１８８で示されるアミノ酸配列（例えば配列番号７６、配列番号７７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４又は配列番号１８３で示されるアミノ酸配列）など、を含む、態様３２～４６の何れか１つに記載の方法。
下記の実施例は、本発明を単に例示するために与えられ、決して本発明の範囲を限定するものではない。
この実施例は、本開示の方法を使用した凍結乾燥ポリペプチド（ＨＬＥ－ＢｉＴＥ（登録商標））処方物の再構成時のＨＭＷ種の分解のために必要な時間の短縮を示す。
凍結乾燥されたＨＬＥ－ＢｉＴＥ（登録商標）処方物（１５ｍＭグルタミン酸塩、９％（ｗ／Ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０；配列番号７５及び９を含むＢｉＴＥ（登録商標）分子（「ＢｉＴＥ（登録商標）－Ａ」））を再構成試験のために使用した。再構成のために使用される希釈剤には、滅菌注射用水（ｓＷＦＩ）、０．９％ベンジルアルコールを含むＷＦＩ（ｂＷＦＩ）、０．９％食塩水、０．９％ベンジルアルコールを含む食塩水、ｓＷＦＩ＋０．０１％ＰＳ８０、５％ＩＶＳＳ（静脈内溶液安定化剤（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ））＋ｓＷＦＩ、精製水中のフェニルアラニン、精製水中のフェノール及び精製水中のｍ－クレゾールが含まれた。再構成を行うために、凍結乾燥処方物及び再構成希釈剤を８℃又は２５℃で１時間にわたり最初に平衡化した。次に、適正な量の再構成希釈剤を滅菌バイアル中の凍結乾燥処方物に添加して、１５ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を得た。再構成時間は３分未満であり、この間に凍結乾燥されたケーキ全てが完全に溶解し、試料の均一化のために溶液を穏やかに撹拌した。再構成された試料をすぐに予め設定された８℃又は２５℃の超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）試料マネージャに移した。再構成からサイズ排除超高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＵＨＰＬＣ）の最初の注入の時間点までの推定時間は、５分未満であった。各ＳＥ－ＵＨＰＬＣ注入に対して、１０μｇの試料をＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に連結されたＢＥＨ２００ ＵＰＬＣカラム（１．７μｍ ４．６ｘ１５０ｍｍ）上に載せた。移動相は、０．４ｍＬ／ｍｉｎの流速でｐＨ６．８の２５０ｍＭ塩化ナトリウム入りの１００ｍＭリン酸ナトリウムであった。ＵＰＬＣ試料マネージャを８℃又は２５℃の何れかで保持した。Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して、結果を分析し、２２０ｎｍでのＵＶ吸収を使用してピーク積分を計算した。１．８の吸光係数を使用して、標準的なｐＨプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ，ＯＨ）及び２８０ｎｍのＵＶ吸収を用いて、再構成された希釈剤のｐＨ及び濃度を後で測定した。
図１は、８℃で行われる再構成試験を例示する。希釈剤としてｓＷＦＩ及びポリソルベート８０を使用して再構成された処方物を「平衡」（即ち一貫したＨＭＷ種の％レベル）に到達させるために２４時間超を要した。食塩水、ＩＶＳＳ及び食塩水＋ベンジルアルコールは、再構成された処方物中のＨＭＷのパーセンテージを顕著に上昇させ、この試験を通じてＨＭＷレベルが上昇し続けた。驚くべきことに、希釈剤としてｂＷＦＩを使用した結果、再構成の１時間以内に平衡となった。図２は、８℃及び２５℃での平衡までの時間を比較した、ｓＷＦＩ及びｂＷＦＩを用いて２５℃で行われた同様の試験の結果を提供する。ＨＭＷ種は、ｓＷＦＩ及びｂＷＦＩの両方について２５℃でより迅速に解離した。両方の温度で、ｂＷＦＩは、ｓＷＦＩと比較して解離過程を顕著に加速させ、２５℃では１時間未満で平衡に達した。ｂＷＦＩによって、１％未満のＨＭＷ種を含む再構成処方物が得られた。実際に、２５℃で、再構成２０分以内にＨＭＷ種のパーセンテージが約１％以下に低下し、少なくとも１００分間、そのレベルのままであった。図４を参照されたい。
さらなる希釈剤を試験し、図３で示される結果を得た。図３は、８℃での試験中に回収されたデータを例示する。フェニルアラニン、フェノール及びｍ－クレゾールは、ｓＷＦＩと比較して、ＨＭＷ種の解離を加速させた。ｓＷＦＩ以外の試験した全ての希釈剤の使用の結果、再構成後１０時間までにＨＭＷ種が１．５％未満である再構成処方物が得られ、ｂＷＦＩに基づく再構成処方物は、ＨＭＷ種の最低レベルを示した。
上で示されるものと同様の材料及び方法を使用して、さらなる試験を行った。滅菌注射用水（ｓＷＦＩ）、静菌性ＷＦＩ（ｂＷＦＩ）、０．９％食塩水及びフェノールを含む再構成媒体とともに、バイアル中の４種類の凍結乾燥ＢＩＴＥを使用した。ＢｉＴＥ（登録商標）－Ａは、配列番号７５及び９（ＣＤＲ配列、配列番号６７～７２及び１～６を含む）を含み；ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｂは、配列番号１５６（ＣＤＲ配列、配列番号１４８～１５３及び１～６を含む）を含み；ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｃは、配列番号９７（ＣＤＲ配列、配列番号８８～９３及び１～６を含む）を含み；ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｄは、配列番号９８（ＣＤＲ配列、配列番号８８～９３及び１～６を含む）を含んだ。さらに、ＢｉＴＥ（登録商標）－Ａ（配列番号７５及び９を含むＢｉＴＥ（登録商標）分子）について、静菌性食塩水、ｓＷＦＩ＋０．０１％ＰＳ８０、５％ＩＶＳＳ（静脈内溶液安定化剤（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ））＋ｓＷＦＩ、フェニルアラニン及びｍ－クレゾールを使用して試験を行った。再構成について、指定温度、２５℃又は８℃で１時間、凍結乾燥ＢｉＴＥバイアル及び全ての再構成溶液を最初に平衡化した。次に、再構成溶液の適切な体積を凍結乾燥バイアルに添加した。凍結乾燥ケーキが完全に溶解するまで、最長で３分間、試料を再構成した。次に、試料均一性のために、試料を穏やかに撹拌した。次に、８℃又は２５℃に予め設定されたＵＰＬＣ試料マネージャに再構成された試料をすぐに移した。再構成からＳＥ－ＵＨＰＬＣ上の最初の注入までの推定時間は、＜５分であった。ＳＥ－ＵＰＬＣに対して、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に連結されたＳＥＣカラム上に試料の適切な量を載せた。ＵＰＬＣ試料マネージャを８℃又は２５℃の何れかで保持した。Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（登録商標）ソフトウェアを使用して、結果を分析し、ＵＶ吸収又は蛍光検出を使用して、ピーク積分を計算した。標準的なｐＨプローブ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ，ＯＨ）及び２８０ｎｍのＵＶ吸収を用いて、再構成した試料のｐＨ及び濃度をその後に測定した。
様々なＢｉＴＥにおける再構成媒体の効果を比較するために、初期高分子量種（ＨＭＷ）の９０％が解離して単量体に戻るために必要な時間分としてｔ９０％を定め；ｔ９０％を次のように計算する：
［ＨＭＷ］は、高分子量種の濃度であり、［ＨＭＷ］ｔ０は、時間ゼロでの高分子量種の濃度であり、一次式を解離曲線にフィットさせ、ｋは速度定数である。
試験の結果を図５及び表１で示す。図５は、上で定義されるようなｔ９０％により示されるように、２５℃で１５ｍｇ／ｍＬとして再構成されたＢｉＴＥ（登録商標）－Ａの％ＨＭＷの解離におけるベンジルアルコール濃度の効果を例示する。ベンジルアルコールの全濃度でＨＭＷ種の解離が改善され、４０ｍＭを超える濃度（例えば４１．６ｍＭ及び８３．２ｍＭ）は、「再構成継続時間」（即ち、最初の形成された高分子量種（ＨＭＷ）の９０％が解離して単量体に戻る再構成後の時間）が２時間未満になった。このデータから、１時間未満の再構成継続時間が４１．６ｍＭよりも高い（例えば４２ｍＭよりも高い）ベンジルアルコール濃度で達成され得ることが示される。
下の表１は、上で定められるようなｔ９０％により示されるように、２５℃での様々なＢｉＴＥ（登録商標）の解離時間に対する、試験した再構成媒体の効果を明らかにする研究からの結果をまとめる。試験した全ての試料に対して、ベンジルアルコール及びフェノールの両方が、ＷＦＩと比較した場合に、再構成継続時間を大きく短縮し、典型的には１時間未満対９＋時間であった。ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｂ及びＢｉＴＥ（登録商標）－Ｃについて、高速の反応速度ゆえに１時間未満であることが報告される。他の条件と対照的に、食塩水は、ＢｉＴＥ（登録商標）－Ａ、ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｂ及びＢｉＴＥ（登録商標）－Ｃに対して凝集（Ａｇｇ．）を促進し、ＢｉＴＥ（登録商標）－Ｄに対するｔ９０％は１９．１時間から２６．１時間に延長された。
実施例は、０．９％ベンジルアルコール、フェニルアラニン、フェノール又はｍ－クレゾールを含むＷＦＩを含む希釈剤での本明細書中に記載の凍結乾燥ポリペプチド処方物（例えば、ＨＬＥ－ＢｉＴＥ（登録商標）産物処方物）の再構成によって、ＷＦＩのみを含む他の試験した希釈剤と比較して、ＨＭＷ種の解離に要する時間が顕著に短縮されたことを示す。これらの希釈剤を用いた８℃での再構成の１５時間以内に、１．５％未満のＨＭＷ種を含む再構成処方物が得られた。０．９％ベンジルアルコールを含む希釈剤（ｂＷＦＩ）は、再構成後にＨＭＷ種を解離するために要する時間を短縮すること（即ち、平衡までの時間を加速すること）及びＨＭＷ種含量が減少した最終的な再構成処方物を得ることの両方において、試験した他の希釈剤よりも性能が優れていた。本明細書中で報告されるデータから、芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤の使用により、１．５時間未満を含め、所望の再構成継続時間が達成されることがさらに裏付けられる。試験した全てのコンストラクトに対して、注射用水又は食塩水を使用した再構成と比較して、再構成継続時間が顕著に短縮された。
好ましい態様に重点を置いて本発明を説明してきたが、好ましい化合物及び方法の変形物が使用され得ること、及び本発明が本明細書中に具体的に記載されているもの以外の方法で実施され得ることが意図されていることは、当業者にとって明らかであろう。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内の全ての変更を含む。
Claims (34)
- （ａ）芳香族アルコール、フェノール化合物又は芳香族側鎖を有するアミノ酸を含む希釈剤でポリペプチド、糖類、界面活性剤及び緩衝剤を含む凍結乾燥処方物を再構成することと、
（ｂ）前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１２時間以内に投与することと、を含み、
前記ポリペプチドが二重特異性抗体コンストラクトである、
方法。 - 前記希釈剤が、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール又はフェニルアラニンを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記再構成された処方物のｐＨが、約４～約７である、請求項１又は請求項２に記載の方法。
- 前記処方物のｐＨが４．２である、請求項１～３の何れか１項に記載の方法。
- 前記再構成された処方物が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、請求項１～４の何れか１項に記載の方法。
- 前記再構成された処方物が、約１５ｍｇ／ｍＬの前記ポリペプチドを含む、請求項１～５の何れか１項に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、酢酸緩衝剤、グルタミン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、フマル酸緩衝剤、マレイン酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤又はリン酸緩衝剤である、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
- 前記緩衝剤がグルタミン酸緩衝剤である、請求項７に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、凍結乾燥前に５～２００ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項１～８の何れか１項に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、凍結乾燥前に１０～５０ｍＭの範囲の濃度で存在する、請求項９に記載の方法。
- 前記糖類が、単糖又は二糖である、請求項１～１０の何れか１項に記載の方法。
- 前記糖類が、グルコース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール又はキシリトールである、請求項１～１１の何れか１項に記載の方法。
- 前記糖類がスクロースである、請求項１２に記載の方法。
- 前記糖類が、凍結乾燥前に１～１５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、請求項１～１３の何れか１項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００又はそれらの組み合わせである、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１５に記載の方法。
- 前記界面活性剤が、凍結乾燥前に０．００１％～０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で存在する、請求項１～１６の何れか１項に記載の方法。
- 前記処方物が、凍結乾燥前に、１５ｍＭのグルタミン酸塩、９％（ｗ／Ｖ）スクロース及び０．０１％（ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０を含み、前記処方物のｐＨが４．２である、請求項１～１７の何れか１項に記載の方法。
- 前記希釈剤が、０．９％ベンジルアルコールを含む、請求項１～１８の何れか１項に記載の方法。
- 前記希釈剤が、フェノールを含む、請求項１～１８の何れか１項に記載の方法。
- 前記希釈剤が、ｍ－クレゾールを含む、請求項１～１８の何れか１項に記載の方法。
- 前記希釈剤が、フェニルアラニンを含む、請求項１～１８の何れか１項に記載の方法。
- 段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の６時間以内に投与することを含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
- 段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の４時間以内に投与することを含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
- 段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の２時間以内に投与することを含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
- 段階（ｂ）が、前記再構成された処方物を、それを必要とする対象に再構成の１時間以内に投与することを含む、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
- 前記対象が癌に罹患している、請求項１～２２の何れか１項に記載の方法。
- ポリペプチドがＤＬＬ３及びＣＤ３に結合する、請求項１～２７の何れか１項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号７５及び配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１～２８の何れか１項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号７６又は配列番号７７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～２９の何れか１項に記載の方法。
- 前記癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、神経膠芽腫、メラノーマ、神経内分泌前立腺癌、神経内分泌膵臓癌、肝芽腫又は肝細胞癌である、請求項２７～３０の何れか１項に記載の方法。
- 前記癌が、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、神経膠芽腫又は神経内分泌前立腺癌である、請求項３１に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号３３、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４５、配列番号５５、配列番号６５、配列番号６６、配列番号７６、配列番号７７、配列番号８７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０９、配列番号１１０、配列番号１１１、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１３１、配列番号１４１、配列番号１４２、配列番号１４６、配列番号１４７、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４、配列番号１８３、配列番号１８４、配列番号１８５、配列番号１８６、配列番号１８７又は配列番号１８８で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１～２７の何れか１項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、配列番号７６、配列番号７７、配列番号９７、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１５６、配列番号１６５、配列番号１７４又は配列番号１８３で示されるアミノ酸配列を含む、請求項３３に記載の方法。
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| US63/216,616 | 2021-06-30 |
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