JP2024521441A - 化学療法関連の胃腸副作用を治療するための化合物及び方法 - Google Patents

化学療法関連の胃腸副作用を治療するための化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

化学療法関連の胃腸副作用を治療するための化合物及び方法。本出願は、医薬の調製における式Ｉ【化１】JPEG2024521441000061.jpg4260式Ｉによって表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用に関し、該医薬は、対象における化学療法に関連する胃腸副作用を予防、緩和及び／又は治療するために使用される。化学療法関連の胃腸副作用を治療するために化合物を使用するための方法も提供される。

Description

本出願は、生物医学の分野に関し、特に、化学療法に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法に関する。
腫瘍化学療法は、臨床的に腫瘍を治療するための最も一般的に使用される手段の１つであり、主に化学薬品（化学療法剤）を利用して癌細胞の増殖、浸潤、及び転移を予防し、最終的に癌細胞を死滅させる。しかしながら、化学療法剤の投与は、急速に成長し単離された腫瘍細胞を死滅させることができるだけでなく、正常細胞及び免疫細胞も同時に死滅させる可能性があり、したがって、悪心、嘔吐、貧血、炎症などを含む重篤な副作用を引き起こす可能性がある。そのような副作用は、化学療法剤の中止又は投与量の減少をもたらし、患者の腫瘍に対する治療効果に大きく影響し、患者の生活の質を損ない、重篤な場合に患者の生活を危険にさらす可能性がある。
化学療法剤の投与に関連する副作用を制御するための成功した治療レジメンは、先行技術ではまだ利用可能ではない。したがって、これらの副作用を首尾よく制御することができる治療レジメンが緊急に必要とされている。
本出願は、対象における化学療法関連の胃腸副作用（例えば、下痢、腸炎又は便秘）を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を対象に投与することを含む方法を提供する。本出願の式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、化学療法関連の胃腸副作用を効果的に予防、軽減及び／又は治療することができる。
一態様では、本出願は、対象における化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用される医薬の調製における、式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する：
式Ｉ
（式中、
Ｚは、－（ＣＨ２）Ｘ－（式中、Ｘは１、２、３若しくは４である）であるか、又は－Ｏ－（ＣＨ２）Ｚ－（式中、ｚは２、３若しくは４である）であり、
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ、Ｒ８及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロアルキル、シクロアルキル又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－アリール、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルの各々は、任意に、鎖中の炭素の代わりにＯ又はＮヘテロ原子を含み、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２つのＲ１は、それらが結合している環原子（複数可）と一緒になって、任意に、３～８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
各出現時において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、
各出現時において、Ｒ５及びＲ５＊は、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、
各出現時において、Ｒｘは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－アルキレン－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５であり、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルは、以下の基：
－（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊のうちの１つ以上で独立して更に置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、
Ｒ３＊及びＲ４＊は、各出現時において、独立して、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよいか、又はＲ３＊及びＲ４＊は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、又は低級アルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよい）
又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、完全又は部分的に重水素化された形態）若しくは溶媒和物。
いくつかの実施形態では、式Ｉに示される化合物の薬学的に許容され得る塩は塩酸塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの構造を有し、Ｒ６は存在しない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲｘは更に置換されていない。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ中のＲ１１は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉａ：

式Ｉａ
に示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＩａのＸは、Ｃである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式ＩａのＸ’はＮである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲは、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍが、０又は１である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、更に置換されていない、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２のｍは、１である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２中のアルキレンは、メチレンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２＊は、

であり、式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－及び－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であり、各ｍは、独立して０又は１であり、
Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各Ｒｘ１は、独立して、－（アルキレン）ｍ－（Ｃ（Ｏ））ｍ－（アルキレン）ｍ－（Ｎ（ＲＮ））ｍ－（ａｌｋｙｌ）ｍ（式中、各ｍは独立して０又は１であり、但し、少なくとも１つのｍは１である）、－（Ｃ（Ｏ））－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－シクロアルキル（式中、ｍは、０又は１である）、－Ｎ（ＲＮ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル（式中、ｍは、０又は１である）、又は－Ｎ（ＲＮ）－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ（式中、ｍは、１又は２である）であり、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、
２つのＲｘ１は、Ｐ上のそれらが結合している、同じ原子であってもよい原子と一緒になって、環を形成していてもよく、
ｔは、０、１又は２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中の各Ｒｘ１は、非置換アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中のＲｘ１は、水素又は非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中の少なくとも１つのＲｘ１は－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリルであり、式中、ｍは、０又は１である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は

であり、式中、Ｐ＊は４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は

である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は

である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２＊は

であり、式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－及び－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であり、各ｍは、独立して０又は１であり、
Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
Ｐ１は４～６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各ＲＸ２は、独立して、水素又はアルキルであり、ｓは、０、１又は２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は

である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中のＰ１は、少なくとも１つの窒素を含む。
いくつかの実施形態では、上記のいずれか１つの実施形態のＲ２＊中の任意のアルキレンは、更に置換されていない。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中のＲ２＊は、結合である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２中のＲｘ１は、水素、メチル又はプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、

である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の群：

から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、

であり、その塩酸塩形態である。
いくつかの実施形態では、化合物は、

であり、その塩酸塩形態である。
いくつかの実施形態では、化学療法は化学療法剤の投与を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は細胞傷害剤である。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、以下の群：ＤＮＡ合成阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、細胞分裂阻害剤、ＤＮＡ塩基類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、及び／又はテロメラーゼ合成阻害剤のうちの１つ以上から選択される。
いくつかの実施形態では、化学療法は、１つ以上の他の療法と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シタラビン、ビノレルビン及びカペシタビン、並びにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチン、並びにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法剤によって引き起こされる胃腸副作用を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法剤の投与後に起こるか又は悪化する胃腸有害事象を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸有害事象は、予防又は治療の非存在下で、化学療法剤の投与の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１日後、約２日後、約４日後、約７日後、約２週間後、約３週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後又はそれより後に起こるか又は悪化する。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、胃粘膜損傷疾患及び／又は腸粘膜損傷疾患を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、粘膜炎、食欲不振、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍、及び／又は腸壊死を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、下痢、便秘及び／又は腸炎を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用の重症度は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに従って評価した場合に、グレード１以上、グレード２以上、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５である。
いくつかの実施形態では、対象は、癌患者を含む。
いくつかの実施形態では、医薬は、化学療法剤の治療効果に実質的に影響を及ぼさない。
いくつかの実施形態では、医薬は、化学療法の投与の約０．５時間前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、約１８時間前、約１９時間前、約２０時間前又はそれより前に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬は、化学療法の投与の約０．５～１２時間前に投与される。
いくつかの実施形態では、医薬は経口投与用に調製される。
いくつかの実施形態では、医薬は注射投与用に調製される。
いくつかの実施形態では、医薬は、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射及び／又は静脈内注射による投与用に調製される。
いくつかの実施形態では、医薬は、１つ以上の他の有効成分を更に含む。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。
別の態様では、本出願は、対象における化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用される、式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の態様では、本出願は、式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び化学療法剤を含む医薬組み合わせを提供する。
別の態様では、本出願は、式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、化学療法剤とを含むキットを提供する。
本出願の他の態様及び利点は、以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるであろう。以下の詳細な説明では、本出願の例示的な実施形態のみが示され説明される。当業者には理解されるように、本出願の開示は、当業者が、本出願に含まれる本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、開示された実施形態を修正することを可能にする。したがって、本出願明細書における図面及び説明は例示に過ぎず、限定的なものではない。
本出願に含まれる本発明の特定の特徴は、添付の特許請求の範囲に記載されている。本出願に含まれる本発明の特徴及び利点は、以下に詳述する例示的な実施形態及び添付の図面を参照することによってよりよく理解することができる。図面の簡単な説明は以下の通りである。
図１は、例１～２０１の化学療法剤群における典型的なマウスの下痢の写真を示す。 図２は、対照群、化学療法剤群及び例１～２０１の式Ｉに示される化合物の群における一部の下痢グレードの結果を示す。 図３は、例２０２～３６４の式Ｉに示されるように、対照群、化学療法剤群及び化合物群の糞便の数及び形状を示す写真を示す。 図４は、化学療法剤群及び例２０２～３６４の式Ｉに示される化合物の群における一部の糞便減少率の結果を示す。 図５は、対照群、化学療法剤群、例３６５～３８４の式Ｉに示される化合物の群における一部の下痢グレードの結果を示す。 図６は、対照群及び例３８５～４０５の式Ｉに示される化合物の群における一部の大便減少率の結果を示す。
本発明の実施形態は、具体例として以下に記載され、当業者は、本明細書の開示から本発明の他の利点及び効果を容易に理解することができる。
用語の定義
本出願において、「アルキル」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」などの他の用語の範囲内で、一般に、１～約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ラジカルを指す。「低級アルキル」ラジカルは、一般に、１～約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。「アルキレン」という用語は、架橋二価の直鎖又は分岐アルキルラジカルを包含する。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
本出願において、「アルケニル」という用語は、一般に、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合及び２～約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ラジカルを指す。「低級アルケニル」ラジカルは、２～約６個の炭素原子を有する。アルケニルラジカルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」配向又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
本出願において、「アルキニル」という用語は、一般に、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有し、２～約１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖ラジカルを指す。「低級アルキニル」ラジカルは、２～約６個の炭素原子を有する。そのようなラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。アルキルラジカル、アルケニルラジカル及びアルキニルラジカルは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの１つ以上の官能基で任意に置換されていてもよい。
本出願において、「アルキルアミノ」という用語は、一般に「Ｎ－アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ」を包含し、ここでアミノ基は、それぞれ１つのアルキルラジカル及び２つのアルキルラジカルで独立して置換されている。「低級アルキルアミノ」ラジカルは、一般に、窒素原子に結合した１～６個の炭素原子の１つ又は２つのアルキルラジカルを有する。適切なアルキルアミノラジカルは、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ又はＮ，Ｎ－ジエチルアミノであり得る。
本出願において、「ハロ」という用語は、一般に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを指す。
本出願において、「ハロアルキル」という用語は、一般に、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が１つ以上のハロで置換されているラジカルを指す。例としては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びペルハロアルキルを含むポリハロアルキル（ｐｌｙｈａｌｏａｌｋｙｌ）ラジカルが挙げられ得る。例えば、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を有するラジカルを包含し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられ得る。「ペルフルオロアルキル」は、一般に、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを指す。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられ得る。
本出願において、「アリール」という用語は、単独で、又は他の用語と組み合わせて、一般に、１つ又は２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、そのような環は縮合様式で一緒に結合していてもよい。「アリール」という用語は、一般に、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルなどの芳香族ラジカルを指す。より好ましいアリールは、フェニルである。当該「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１つ以上の置換基を有し得る。アリール基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの１つ以上の官能基で任意に置換されていてもよい。
本出願において、「ヘテロシクリル」（又は「複素環式環」）という用語は、一般に、飽和及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを指し、ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。複素環式環は、単環式６～８員環及び５～１６員二環式環系（架橋縮合及びスピロ縮合二環系を含むことができる）を含む。複素環式環は、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含む環を含まない。当該「ヘテロシクリル」ラジカルは、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１～３個の置換基を有し得る。
飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、１～４個の窒素原子を含む飽和３～６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）；１～２個の酸素原子及び１～３個の窒素原子を含む飽和３～６員複素単環基（例えば、モルホリニル）；１～２個の硫黄原子及び１～３個の窒素原子を含む飽和３～６員複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
部分飽和及び飽和ヘテロシクリルラジカルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７トリヒドロ－１，２，４トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－λ’ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
ヘテロシクロ基はまた、複素環基がアリールラジカルと融合した／縮合したラジカル、すなわち、１～５個の窒素原子を含む縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアオリル、テトラヒドロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル）；１～２個の酸素原子及び１～３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル）；１～２個の硫黄原子及び１～３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）；並びに１～２個の酸素原子又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和及び不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル及びジヒドロベンゾフリル）を含む。
本出願において、「ヘテロアリール」という用語は、一般に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するアリール環系を指し、環窒素及び硫黄原子（複数可）は任意に酸化されており、窒素原子（複数可）は任意に四級化されている。例としては、１～４個の窒素原子を含む不飽和５～６員複素単環基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）；酸素原子を含有する不飽和５～６員複素単環基、例えば、ピラニル、２－フリル、３－フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５～６員複素単環基、例えば、２－チエニル、３－チエニルなど；１～２個の酸素原子及び１～３個の窒素原子を含む不飽和５～６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１～２個の硫黄原子及び１～３個の窒素原子を含む不飽和５～６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられる。
本出願において、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、一般に、ヘテロアリール基で置換されたアルキルラジカルを指す。例としては、ピリジルメチル及びチエニルエチルが挙げられる。
本出願において、「スルホニル」という用語は、単独で使用されるか又はアルキルスルホニルなどの他の用語と一緒に使用されるかにかかわらず、それぞれ二価ラジカル－ＳＯ２－を示す。
本出願において、「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されるか又は「カルボキシアルキル」などの他の用語と一緒に使用されるかにかかわらず、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨを示す。
本出願において、「カルボニル」という用語は、単独で使用されるか又は「アミノカルボニル」などの他の用語と一緒に使用されるかにかかわらず、－Ｃ（Ｏ）－を示す。
本出願において、「アミノカルボニル」という用語は、一般に、式－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２のアミド基を指す。
本出願において、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に複素環式置換アルキルラジカルを指す。例としては、ピペリジニルメチル及びモルホリニルエチルが挙げられる。
本出願において、「アリールアルキル」という用語は、一般にアリール置換アルキルラジカルを指す。例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。当該アリールアルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシで更に置換されていてもよい。
本出願において、「シクロアルキル」という用語は、一般に、３～１０個の炭素の飽和炭素環式基を指す。低級シクロアルキル基には、Ｃ３～Ｃ６環が含まれる。例としては、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどの１つ以上の官能基で任意に置換されていてもよい。
本出願において、「シクロアルキルアルキル」という用語は、一般にシクロアルキル置換アルキルラジカルを指す。「低級シクロアルキルアルキル」ラジカルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したシクロアルキルラジカルである。例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。当該ラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ及びヒドロキシルで更に置換されていてもよい。
本出願において、「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルが挙げられる。
本出願において、「オキソ」という用語は、一般に、二重結合で結合した酸素原子を指す。
本出願において、「ニトロ」という用語は、一般に－ＮＯ２を指す。
本出願において、「シアノ」という用語は、一般に－ＣＮを指す。
本出願において、「プロドラッグ」という用語は、一般に、ｉｎ ｖｉｖｏで宿主に投与された場合に親薬物に変換される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、一般に、本明細書に記載の障害のいずれかを治療する、又は宿主（例えば、ヒト）において本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害に関連する根本的な原因若しくは症状を制御若しくは改善するのに有用な本明細書に記載の化学化合物のいずれかを指す。プロドラッグは、親薬物の特性を増強すること、又は親薬物の薬学的又は薬物動態学的特性を改善することを含む、任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成のための条件を調節する際の選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、以下の共有結合、すなわち、除去可能な基又は基の除去可能な部分、例えば、限定されないが、とりわけ、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ又はスルホン誘導体、カルボニル化又は無水物が挙げられる。
本出願において、「化学療法」という用語は、一般に、腫瘍を治療するために化学療法剤を使用する療法を指し、それは癌細胞の死をもたらし得るか、又は癌細胞の分裂、修復、成長及び／又は機能を妨害し得る。化学療法剤は、癌細胞の死を引き起こすか、又は癌細胞の成長、分裂、修復及び／又は機能を妨害することができる化学物質又は生物学的物質を含む。例えば、化学療法剤は、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍細胞の成長若しくは転移を阻害し、又は急速に増殖する細胞の細胞周期を破壊することができる細胞傷害剤、細胞阻害剤及び抗腫瘍剤を含み得る。化学療法剤は、動物及び植物に見られる天然化合物又は人工化学物質を含む。本出願において、化学療法剤は、腫瘍細胞及び正常細胞に対して低い選択性を有するので、正常細胞（例えば、骨髄細胞、毛包細胞又は消化管細胞）の増殖、分裂、修復及び／又は機能を妨害し、最終的に正常細胞の死をもたらし得る。本出願における化学療法剤は、腫瘍標的化薬を含まない場合があり、すなわち、本出願における化学療法剤は、腫瘍細胞、腫瘍組織、腫瘍器官又は腫瘍細胞によって特異的に発現されるタンパク質（例えば、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原）を特異的に認識することができる物質を含まない。遺伝子変異又は他の要因のために、いくつかのキナーゼ又はリン酸キナーゼが活性化され、癌細胞の再生を引き起こす。本出願の化学療法剤は、異常に活性化されたキナーゼを阻害することによって癌細胞の分裂を防止するキナーゼ阻害剤も含まない。本出願の化学療法剤は、抗体及び／又は血管新生阻害剤も含まない。
本出願において、化学療法の例としては、アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート及びアルキル化効果を有する他の化合物、例えば、ニトロソ尿素、シスプラチン及びダカルバジン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗剤；有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体；細胞傷害性抗生物質及びカンプトテシン誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。化学療法はまた、アミフォスチンシスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ストレプトマイシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ゲムシタビン、エリスロマイシン、ダウノルビシンリポソーム、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、イリノテカン、１０－ヒドロキシル－７－エチル－カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンα、インターフェロンβ、ミトキサントロン、トポテカン、ルプロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、オンカスパーゼ、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、ウラムスチン、ビノレルビン、クロラムブシルアロマターゼ阻害剤及びそれらの組み合わせを含み得る。
本出願において、「細胞傷害剤」という用語は、一般に、細胞の生物学的プロセスを阻害するための、又は細胞の生存能若しくは増殖能を低下させるための試薬を指す。細胞傷害剤は、例えば、限定されないが、ＤＮＡ損傷の誘導、細胞周期停止の誘導、ＤＮＡ合成の阻害、転写の阻害、翻訳又はタンパク質合成の阻害、細胞分裂の阻害又はアポトーシスの誘導を介して、様々な方法で作用し得る。
本出願において、「連続投与」という用語は、一般に、毎日同じ医薬の反復投与を指す。毎日の反復投与は、１日１回、１日２回、１日３回以上であり得る。例えば、連続投与は、少なくとも２日を超えて１日１回の投与であり得る。例えば、２日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の２日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、３日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の３日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、５日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の５日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、７日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の７日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、１０日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の１０日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、１４日間の連続投与時間は、１日１回（２回、３回以上）の１４日間にわたる連続的な投与を意味し得る。例えば、７日間を超える連続投与時間は、７日間を超える１日１回（２回、３回以上）の連続的な投与を意味し得る。
本出願において、「非連続投与」という用語は、一般に、繰り返し投与される同じ種類の同じ医薬が、間欠投与及び／又はパルス投与としても知られる投与サイクルで毎日投与されない投与様式を指す。非連続投与は、規則的であってもよく、又は不規則的であってもよい。非連続投与では、投与サイクルにおいて、任意の連続的な期間にわたって、投与が毎日連続的に行われる場合、この期間における連続投与の場合にも属する。
本出願において、「実質的に影響を及ぼさない」という用語は、一般に、化学療法単独を使用する治療効果と比較して、本出願の医薬と化学療法との組み合わせの使用が同等の治療効果を有するか、又は顕著な不利益をもたらさないことを指す。例えば、任意の対象について、化学療法単独を使用する治療効果と比較して、医薬と化学療法との組み合わせの使用は、同程度の腫瘍サイズ縮小を引き起こすか、又は縮小度は、約５％以上、約４％以上、約３％以上、約２％以上、約１％以上、約０．５％以上、約０．１％以上、約０．０１％以上、約０．００１％以上若しくはそれより小さい。
本出願において、「胃腸有害事象」という用語は、一般に、特定の医薬又は化学療法若しくは外科手術などの他の医学的治療によって引き起こされる、胃腸管に関連する又は胃腸管領域に現れる有害かつ望ましくない反応、効果、作用、帰結、結果又は影響を指す。それらは、胃腸有害作用、胃腸副作用、又は胃腸有害結果としても知られている。胃腸有害事象は、消化器系の様々な部分（例えば、消化管及び腺）における有害事象を含む。例えば、胃腸有害事象には、腹部膨満、腹痛、裂傷、痔瘻、肛門出血、肛門粘膜炎、肛門壊死、肛門痛、肛門狭窄、肛門潰瘍、腹水、しゃっくり、盲腸出血、口唇炎、乳び性腹水、大腸炎、結腸瘻、結腸出血、結腸閉塞、結腸穿孔、結腸狭窄、結腸潰瘍、便秘、虫歯、下痢、口腔乾燥症、十二指腸瘻、十二指腸出血、十二指腸閉塞、十二指腸穿孔、十二指腸狭窄、十二指腸潰瘍、消化不良、嚥下障害、腸炎、腸瘻、食道瘻、食道出血、食道壊死、食道閉塞、食道痛、食道穿孔、食道狭窄、食道潰瘍、食道静脈瘤出血、食道炎、便失禁、腸内ガス、胃瘻孔、胃出血、胃壊死、胃穿孔、胃狭窄、胃潰瘍、胃炎、胃食道逆流症、胃腸疾患、胃腸瘻、胃腸痛、胃不全麻痺、歯肉痛、痔出血、痔、回腸瘻孔、回腸出血、回盲、回腸穿孔、回腸狭窄、回腸潰瘍、回腸、腹腔内出血、空腸瘻孔、空腸出血、空腸閉塞、空腸穿孔、空腸狭窄、空腸潰瘍、口唇痛、下部胃腸出血、吸収不良、口腔粘膜炎、悪心、胃閉塞、口腔瘻、口腔内感覚異常、口腔出血、口腔痛、膵管狭窄、膵瘻、膵臓出血、膵臓壊死、膵炎、歯周疾患、腹膜壊死、直腸炎、直腸破裂、直腸瘻、直腸出血、直腸粘膜炎、直腸壊死、直腸閉塞、直腸痛、直腸穿孔、直腸狭窄、直腸潰瘍後腹膜出血、唾液管炎症、唾液腺瘻、小腸粘膜炎、小腸閉塞、小腸穿孔、小腸狭窄、小腸潰瘍、下痢、歯の発達障害、歯の着色、歯痛、虫垂炎、上部消化管出血、内臓動脈虚血、嘔吐が含まれ得るが、これらに限定されない。
本出願において、「胃腸副作用」という用語は、一般に、予防薬又は治療薬によって引き起こされる、胃腸管に関連する又は胃腸管領域で示される害のある及び有害な作用を指す。有害作用は常に望ましくないが、望ましくない作用は必ずしも有害ではない。予防薬又は治療薬の有害作用は、有害、不適切又は危険であり得る。胃腸副作用には、消化器系の様々な部分（例えば、消化管及び腺）における副作用が含まれる。化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法剤の使用時間に関連する胃腸管の異常な臨床症状を指し得るが、これらの異常症状と化学療法剤の投与との間に因果関係はない可能性がある。
本出願において、「胃粘膜損傷疾患」という用語は、一般に、胃粘膜の異常な色、出血斑、うっ血及びびらんを含み得る、胃粘膜損傷の症状を伴う疾患又は障害を指す。
本出願において、「腸粘膜損傷疾患」という用語は、一般に、腸粘膜の異常な色、出血斑、うっ血及びびらんを含み得る、腸粘膜損傷の症状を伴う疾患又は障害を指す。
本出願において、「下痢」という用語は、一般に、蠕動頻度の増加及び／又は弛緩又は水様性蠕動の特徴を有する疾患又は障害を指す。本出願において、下痢は、化学療法の投与後に発生又は悪化し得る。場合によっては、下痢の標準化された定義の記載は、国立癌研究所（ＮＣＩ）によって発行された有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）の様々なバージョンを参照することができる。場合によっては、下痢は、動物実験を参照して評価することもでき、例えば、下痢の重症度は、Ａｋｉｎｏｂｕ Ｋｕｒｉｔａ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００；４６：２１１－２０．）の方法に従ってスコア化され、ここでは、グレード０：正常な糞便；グレード１：軽度の下痢、便がわずかに湿って軟らかい；グレード２：中等度の下痢、軟便及び軽度の肛門周囲汚染；グレード３：重度の下痢、水様性便、及び重度の肛門周囲の着色を伴う。
本出願において、「便秘」という用語は、一般に、不規則な排便、頻繁でない排便又は腸の困難な排便の特徴を有する疾患又は障害を指す。本出願において、化学療法の投与後に便秘が起こるか又は悪化することがある。便秘の標準化された定義の説明は、国立癌研究所（ＮＣＩ）によって発行された有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）の様々なバージョンを参照することができる。
本出願において、「腸炎」という用語は、一般に、大腸炎、腸炎、腸炎、十二指腸炎、回腸炎、虫垂炎、直腸炎及び／又は回腸炎を含む腸の炎症を指す。本出願において、腸炎は、化学療法の投与後に発生又は悪化し得る。腸炎の標準化された定義の説明は、国立癌研究所（ＮＣＩ）によって発行された有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）の様々なバージョンを参照することができる。
本出願において、「予防又は治療の非存在下」という用語は、一般に、胃腸有害事象に対して予防又は治療を実施せず、胃腸有害事象を弱化又は消失させるための措置を講じない状態を指す。胃腸有害事象を減弱又は消失させるための措置は、例えば、胃腸有害事象を予防又は治療するための医薬又は他の手段の投与、医薬又は胃腸有害事象を引き起こす他の手段（式Ｉに示される化合物又は本出願の医薬の投与を含む）の投与の停止であり得る。本出願において、本出願の化学療法剤を投与した後、胃腸有害事象を減弱又は消失させるための措置を講じなければ、胃腸有害事象は、化学療法の投与の１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１日後、２日後、４日後、７日後、２週間後、３週間後、１ヶ月後、２ヶ月後又はそれより後に起こるか又は悪化する。式Ｉに示される化合物又は本出願の医薬が投与される場合、胃腸有害事象は減弱又は消失し得る。
本出願において、「ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ」という用語は、一般に、国立癌研究所（ＮＣＩ）によって発行された有害事象の標準化された定義－有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）を指し、癌について治療された患者における臓器毒性の重症度を記載するために使用される。科学的証拠の発達により、基準を継続的に更新することができる。本出願において、「ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ」は、「ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ」の任意のバージョンを含み得る。ＣＴＣＡＥ Ｖ５．０では、表１及び表２に示すように、便秘及び下痢をそれぞれ５つのグレードに規定している。

本出願において、「癌」という用語は、一般に、腫瘍又は悪性細胞の成長、増殖又は転移によって媒介され、固形腫瘍及び非固形腫瘍（例えば、白血病）を引き起こす任意の医学的状態を指す。本出願における癌には、悪性上皮腫瘍（上皮由来癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌、皮膚癌、膀胱癌、結腸癌、胃腸（ＧＩ）癌、前立腺癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌及び咽喉癌が含まれ得るが、これらに限定されない。
発明の詳細な説明
式Ｉに示される化合物
一態様では、本出願は、対象における化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用することができる医薬の調製における式Ｉに示される化合物の使用を提供する。

式Ｉ（式中、
Ｚは、－（ＣＨ２）Ｘ－（式中、Ｘは１、２、３若しくは４である）であるか、又は－Ｏ－（ＣＨ２）Ｚ－（式中、ｚは２、３若しくは４である）であり、
Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ、Ｒ８及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロアルキル、シクロアルキル又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有するシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－アリール、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルの各々は、任意に、鎖中の炭素の代わりにＯ又はＮヘテロ原子を含み、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２つのＲ１は、それらが結合している環原子（複数可）と一緒になって、任意に、３～８員環を形成し、
ｙは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
各出現時において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される、１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、
各出現時において、Ｒ５及びＲ５＊は、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、
各出現時において、Ｒｘは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－アルキレン－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５であり、
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルは、以下の基：
－（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊のうちの１つ以上で独立して更に置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、
Ｒ３＊及びＲ４＊は、各出現時において、独立して、
（ｉ）水素、又は
（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよいか、又はＲ３＊及びＲ４＊は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、又は低級アルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよい）
又はその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、同位体変異体（例えば、完全又は部分的に重水素化された形態）若しくは溶媒和物。
別の態様では、本出願は、式Ｉに示される化合物を投与することを含む、対象における化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。
本出願において、「式Ｉに示される化合物」という用語は、「式Ｉの化合物」、「式Ｉ」として知られている場合がある。そのような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態及び非結晶形態、同型、多型及び代謝産物を含む式Ｉの化合物の全ての形態を含むと定義される。例えば、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、非溶媒和又は溶媒和形態で存在し得る。溶媒又は水の結合力が比較的強い場合、配位化合物は、湿度の影響を受けない明確な化学量論を有する。しかしながら、溶媒又は水の結合力が比較的弱い場合、例えばチャネル溶媒和物及び吸湿性化合物では、水／溶媒の含有量は湿度及び乾燥条件に依存する。この場合、非化学量論は正常である。
「式Ｉの化合物」は、キラル炭素原子（複数可）を含み得る。本出願において、式Ｉの化合物中の炭素－炭素結合は、実線、実線くさび、又はドットくさびによって表され得る。キラル炭素原子への結合を実線で示すことは、炭素原子上の全ての潜在的な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ体など）が含まれることを意味する。本出願の化合物は、２個以上のキラル炭素原子を含み得る。これらの化合物において、キラル炭素原子への結合を実線で示すことは、全ての潜在的な立体異性体が包含されるべきであることを示すことを意図している。例えば、別段示されない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体及びそれらの混合物として存在し得る。式Ｉの化合物中の１つ以上のキラル炭素原子への結合を実線で示し、同じ化合物中の別のキラル炭素原子への結合を実線又はドットのくさびで示すことは、ジアステレオマーの混合物の存在を示す。
本出願の化合物は、包接化合物又は他の配位化合物として存在してもよい。本出願は、錯体、例えば、包接化合物、薬物－宿主包接錯体を包含し、ここで、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及び宿主は、化学量論量又は非化学量論量で存在する。本出願は、化学量論的又は非化学量論的であり得る２つ以上の有機及び／又は無機成分を含む式Ｉの配位化合物を更に含む。得られた錯体は、イオン化されていてもよく、部分的にイオン化されていてもよく、又はイオン化されていてもよい。
式Ｉの立体異性体は、シス－及びトランス－異性体、光学異性体、例えばＲ及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体及び互変異性体、前述のタイプの異性体の１つ以上を示す化合物を含む式Ｉの化合物、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ体とジアステレオマーの対）を含む。立体異性体は、対イオンが光学活性を有する酸又は塩基付加塩、例えばＤ－乳酸若しくはＬ－リジン、又はラセミ体、例えばＤＬ－酒石酸若しくはＤＬ－アルギニンを更に含む。
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が存在し得る。第１のタイプは、均質な形態の結晶が生成され、等モル量の２つのエナンチオマーを含む、上記のラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、ラセミ混合物又は凝集体であり、２つの形態の結晶が等モル量で生成され、それぞれが単一のエナンチオマーを含む。
式Ｉの化合物は、互変異性及び構造異性を示すことができる。例えば、式Ｉの化合物は、エノール及びイミン形態、並びにケトン及びエナミン形態を含むいくつかの互変異性形態、並びに幾何異性体及びそれらの混合物で存在し得る。これらの互変異性形態は全て、式Ｉの化合物の範囲内に包含される。互変異性体は、互変異性体の混合物として溶液中に存在する。固体形態では、１つの互変異性体が一般に優勢である。１つの互変異性体が記載される場合であっても、本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体も含む。
本出願は、その１つ以上の原子が自然界で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、式Ｉのものと同じである同位体標識化合物を更に含み得る。式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。例えば、放射性同位元素（例えば、３Ｈ及び１４Ｃ）が組み込まれた式Ｉのいくつかの同位体標識化合物は、それらの容易な調製及び検出可能性のために、薬物及び／又は基質組織の分布を測定するために使用され得る。２Ｈなどのより重い同位体は、そのより大きな代謝安定性、例えば体内でのより長い半減期又はより低い用量要件のために、特定の治療上の利点を提供することができる。式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いて調製され得る。
本出願の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される塩として使用され得る。いくつかの化合物は、異なる温度及び湿度での薬物安定性の向上、又は１つ以上の塩の物理的特性に起因する水／油への所望の溶解度などの利点を有する。場合によっては、化合物の塩は、化合物の分離、精製及び／又は分割に使用するためのアジュバントであってもよい。
本出願において、化合物は式Ｉの構造を有し、Ｒ６は存在しなくてもよい。
本出願において、式Ｉ中のＲｘは更に置換されなくてもよい。
本出願において、式Ｉ中のＲ８は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであってもよい。
本出願において、式Ｉ中のＲ１１は、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであってもよい。
本出願において、化合物は、式Ｉａ：

式Ｉａ
に示される化合物を含み得る。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａにおけるＸは、Ｃであってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａのＸ’はＮであってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲは、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルであってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５であってもよく、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍが、０又は１である。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、更に置換されていない、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５であってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２のｍは、１であってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２のアルキレンはメチレンであってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａのＲ２は、

であってもよく、式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－及び－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であってもよく、各ｍは独立して０又は１であってもよく、
Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であってもよく、
各Ｒｘ１は、独立して、－（アルキレン）ｍ－（Ｃ（Ｏ））ｍ－（アルキレン）ｍ－（Ｎ（ＲＮ））ｍ－（ａｌｋｙｌ）ｍ（式中、各ｍは独立して０又は１であり得、但し、少なくとも１つのｍは１であり得る）、－（Ｃ（Ｏ））－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－シクロアルキル（式中、ｍは、０又は１であり得る）、－Ｎ（ＲＮ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル（式中、ｍは、０又は１であり得る）、又は－Ｎ（ＲＮ）－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ（式中、ｍは、１又は２であり得る）であってもよく、
ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであってもよく、
２つのＲｘ１は、Ｐ上のそれらが結合している、同じ原子であってもよい原子と一緒になって、環を形成していてもよく、
ｔは、０、１又は２である。
本出願において、Ｒ２中の各Ｒｘ１は、非置換のアルキル、ハロゲン又はヒドロキシルで任意に置換されていてもよい。
本出願において、Ｒ２中のＲｘ１は、水素又は非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであってもよい。
本出願において、Ｒ２中の少なくとも１つのＲｘ１は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリルであってもよく、式中、ｍは、０又は１である。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、

であり、式中、Ｐ＊は４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａのＲ２は、

であってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａのＲ２は、

であってもよい。
本出願において、式Ｉ又は式Ｉａ中のＲ２は、

（式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－及び－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であり、各ｍは、独立して０又は１であり、ｓは、０、１又は２であり、
Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
Ｐ１は４～６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり、
各ＲＸ２は、独立して、水素又はアルキルであってもよく、ｓは、０、１又は２である。
本出願において、式Ｉ又は式ＩａのＲ２は、

であってもよい。
本出願において、Ｒ２中のＰ１は、少なくとも１つの窒素を含んでもよい。
本出願において、上記の実施形態のいずれか１つにおけるＲ２＊中の任意のアルキレンは、更に置換されていなくてもよい。
本出願において、Ｒ２におけるＲ２＊は、結合であってもよい。
本出願において、Ｒ２中のＲｘ１は、水素、メチル又はプロピルであってもよい。
例えば、Ｒ２は、

であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、以下の群：

から選択され得る。
例えば、式Ｉに示される化合物は、

であってもよい。例えば、式Ｉに示される化合物は、

の塩酸塩形態であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、

であってもよい。例えば、式Ｉに示される化合物は、

の塩酸塩形態であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、

であってもよい。例えば、式Ｉに示される化合物は、

の塩酸塩形態であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、

であってもよい。例えば、式Ｉに示される化合物は、

の塩酸塩形態であってもよい。
化学療法
本出願において、化学療法に使用される化学療法剤は、当業者に公知のものから選択される癌を予防、軽減及び／又は治療するために使用される任意の１種の化合物又は医薬であり得る。作用機序に関して、化学療法は、ＤＮＡ合成阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、細胞分裂阻害剤、ＤＮＡ塩基類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤及び／又はテロメラーゼ合成阻害剤を含み得る。
本出願において、化学療法剤は免疫学的エフェクター細胞に対して毒性であり得る。本出願において、化学療法剤は細胞増殖を阻害し得る。本出願において、投与される化学療法剤は、ＤＮＡ損傷のための化学療法剤であってもよい。本出願において、化学療法剤は、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷化学療法剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオラートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸シンテターゼ阻害剤、オキサゾホスホリン化合物、インテグリン阻害剤（シレンギチド、カンプトテシン、ホモカンプトテシン等）、葉酸代謝拮抗剤、葉酸抗代謝剤、テロメラーゼ阻害剤及び／又はテロメアＤＮＡ結合化合物である。
例えば、アルキル化剤は、アルキルスルホナート（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等）、アジリジン（ベンゾジゼパ、カルボコン、メトレデパ及びウレデパ等）、エチレンイミン及びメチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスファミド、トリエチレンチオホスファミド及びトリメチロールメラミン等）、メクロレタミン（クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、ジクロロメチルジエチルアミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド及びウラシルマスタード等）、及びニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等）を含み得る。他の化学療法剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン及びストレプトゾトシンを含み得る。化学療法のための代謝拮抗薬は、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ－１－Ｄ－アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２－アミノプリン、アフィディコリン、８－アザグアニン、アザセリン、６－アザウラシル、２’－アジド－２’－デオキシヌクレオシド、５－ブロモデオキシシチジン、シトシンβ－１－Ｄ－アラビノシド、ジアゾキソノロールロイシン、ジデオキシヌクレオシド、５－フルオロデオキシシチジン、５－フルオロデオキシウリジン及びヒドロキシ尿素を含み得る。
例えば、タンパク質合成阻害剤は、アブリン、オーリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化物、５－フルオロトリプトファン、フシジン酸、メチレンビスホスホナート及びイミノ二リン酸グアニリル、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン及びＯ－メチルトレオニンを含み得る。他のタンパク質合成阻害剤は、モデシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、ピューロマイシン、リシン、志賀毒素、ショウドマイシン、スパーソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトトン及びトリメトプリムを含む。
例えば、ＤＮＡ合成阻害剤は、硫酸ジメチル、メクロレタミン及びサルファマスタード等のアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジウム相互関係（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｄｉｉｏｄｉｄｅ－ｉｎｔｅｒｔｗｉｎｉｎｇ）などのインターカレート剤；イリノテカン、テニポシド、クメルマイシン、ナリジクス酸、ノボビオシン、及びオキソリン酸等のトポイソメラーゼ阻害剤；デメコルシン、ミトキサントロン、コルヒチン、ビンブラスチン及びビンクリスチンを含む細胞分裂阻害剤；並びに他の医薬、例えばジスタマイシン及びネトロプシンなどを含み得る。
本出願において、化学療法剤は、ＤＮＡ複合体結合剤、例えばカンプトテシン又はエトポシド；チオラートアルキル化剤、例えばニトロソウレア、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＡＣＮＵ又はフォテスムスチン；グアニンアルキル化剤、例えばテモゾロミド；チューブリン結合剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２等）、ハリコンドリン（ハリコンドリンＢ等）、アプリシアトキシン（アプリシアトキシン１０及びアプリシアトキシン１５等）、ヘミアステリン（ヘミアステリンＡ及びヘミアステリンＢ等）、コルヒチン、コンブレスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ジスコデルモリド；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えばシタラビン；抗癌酵素、例えばアスパラギナーゼ；ＲＡＣ１阻害剤、例えば６－チオグアニン；チミジル酸シンテターゼ阻害剤、例えば、カペシタビン又は５－ＦＵ；オキサゾホスホリン化合物、例えば、エンドキサン；インテグリン阻害剤、例えばシレンギチド；葉酸代謝拮抗剤、例えばプララトレキセート；葉酸代謝拮抗剤、例えばペメトレキセド；又はカンプトテシン若しくはホモカンプトテシン、例えばジフロモテカンであってもよい。
本出願において、式Ｉに示される化合物は、上記の１つ以上の化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用され得る。
本出願において、式Ｉに示される化合物は、以下の化学療法剤：フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シタラビン、ビノレルビン及びカペシタビン、並びにそれらの組み合わせの投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用され得る。
本出願において、式Ｉに示される化合物は、以下の化学療法剤：フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テトラヒドロ葉酸、及びそれらの組み合わせの投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減、及び／又は治療するために使用され得る。本出願において、式Ｉに示される化合物は、以下の化学療法：５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチン、並びにそれらの組み合わせに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用され得る
本出願において、化学療法剤は腫瘍標的化薬を含まなくてもよい。本出願において、化学療法剤は、異常に活性化されたキナーゼを阻害することによって癌細胞の分裂を防止するキナーゼ阻害剤を含まなくてもよい。本出願において、化学療法剤は、抗体及び／又は血管形成阻害剤を含まなくてもよい。例えば、化学療法剤は、チロシンキナーゼ阻害剤を含まなくてもよい。
本出願において、化学療法剤は、連続的に投与されてもよい。例えば、化学療法は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間又はそれを超えて連続的に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、化学療法の連続投与のための日数は７日間以下であり、例えば、化学療法は、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間又は７日間連続的に投与され得る。本出願において、化学療法の投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回などであってもよい。
本出願において、化学療法剤は、連続的に非投与されてもよい。本出願において、化学療法の投与頻度は、２日に１回、３日に１回、３日に２回などであってもよい。
例えば、化学療法の連続投与時間は７日以下であってもよい。例えば、化学療法の連続投与時間は、７日未満（例えば、２日間、３日間、４日間、５日間又は６日間連続投与）であってもよい。
例えば、化学療法の投与サイクルは、３日間、５日間、７日間、２週間、２０日間、１ヶ月間、２ヶ月間又はそれ以上であってもよい。化学療法剤の投与様式、投与経路及び／又は投与時間は、化学療法剤の添付文書を参照してもよい。
本出願において、１つ以上の異なる化学療法を使用してもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉに示される化合物は、１つ以上の他の癌治療と組み合わせて使用され得る。他の癌治療は、当技術分野で癌、例えば細胞傷害性抗癌剤、免疫療法抗癌剤又はホルモン療法抗癌剤を治療するために使用される一般的な方法であり得る。本出願によれば、癌を治療するために使用される医薬はまた、放射線療法又は外科手術と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉに示される化合物と他の抗癌剤との併用の場合、それらは、同時に対象に投与され得るか、又は一定の間隔で別々に投与され得る。
胃腸副作用
本出願において、式Ｉに示される化合物は、対象における化学療法の投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。本出願において、化学療法関連の胃腸副作用は、胃腸副作用が化学療法の投与によって引き起こされ、化学療法の投与後に起こるか又は悪化することを意味し得る。予防又は治療の非存在下では、胃腸副作用は、化学療法の投与の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１日後、約２日後、約４日後、約７日後、約２週間後、約３週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後又はそれより後に起こるか又は悪化する。
いくつかの実施形態では、化学療法を対象に投与する前に、対象は胃腸副作用を発症せず、化学療法を対象に投与した後、対象は胃腸副作用を発症する。
いくつかの実施形態では、化学療法を対象に投与する前に、対象は胃腸副作用を発症しており、化学療法を対象に投与した後、対象における胃腸副作用の重症度が上昇する。本出願において、化学療法の投与後、対象の胃腸副作用（例えば、下痢、腸炎又は便秘）の症状は、少なくとも約１０％、例えば約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％又はそれ以上悪化し得る。例えば、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥの基準に従って、対象に化学療法を投与した後、対象における胃腸副作用（例えば、下痢、腸炎又は便秘）の重症度は、グレード１からグレード２、グレード１からグレード３、グレード１からグレード４、グレード１からグレード５、グレード２からグレード３、グレード２からグレード４、グレード２からグレード５、グレード３からグレード４、グレード３からグレード５、又はグレード４からグレード５に上昇する。例えば、Ａｋｉｎｏｂｕ Ｋｕｒｉｔａの方法によれば、対象に化学療法を投与後、対象の便秘のスコアリングは、グレード０からグレード１、グレード０からグレード２、グレード０からグレード３、グレード１からグレード２、グレード１からグレード３又はグレード２からグレード３に上昇する。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、胃粘膜損傷疾患及び／又は腸粘膜損傷疾患を含む。
いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、粘膜炎、食欲不振、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍、及び／又は腸壊死を含む。いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、異常な排便を含む。いくつかの実施形態では、胃腸副作用は、下痢及び／又は便秘を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法関連の胃粘膜損傷疾患及び／又は化学療法関連の腸粘膜損傷疾患を含む。
いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用には、化学療法関連の下痢、化学療法関連の腹痛、化学療法関連の悪心、化学療法関連の嘔吐、化学療法関連の粘膜炎、化学療法関連の食欲不振、化学療法関連の胃潰瘍、化学療法関連の胃炎、化学療法関連の便秘、化学療法関連の腸炎、化学療法関連の腸穿孔、化学療法関連の腸出血、化学療法関連の潰瘍及び／又は化学療法関連の腸壊死が含まれる。いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法関連の異常な排便を含む。いくつかの実施形態では、化学療法関連の胃腸副作用は、化学療法関連の下痢及び／又は化学療法関連の便秘を含む。
本出願において、本出願の式Ｉに示される化合物の投与後、対象における化学療法関連の胃腸副作用の重症度が軽減される。本出願において、緩和は、一般に、対象における胃腸副作用の発生又は発症が遅延することを意味し得る。本出願において、式Ｉに示される化合物の投与後、対象における胃腸副作用の症状が改善され得る。
本出願において、式Ｉに示される化合物の投与後、対象における胃腸副作用の症状は、少なくとも約１０％、例えば約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％又はそれを超えて改善され得る。
例えば、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥの基準によれば、式Ｉに示される化合物の投与後、対象における胃腸副作用の症状（例えば、下痢、腸炎及び／又は便秘）は、グレード５からグレード４、グレード５からグレード３、グレード５からグレード２、グレード５からグレード１、グレード４からグレード３、グレード４からグレード２、グレード４からグレード１、グレード３からグレード２、グレード３からグレード１又はグレード２からグレード１に低下し得る。
あるいは、Ａｋｉｎｏｂｕ Ｋｕｒｉｔａの方法によれば、式Ｉに示される化合物を投与後、対象における下痢のスコアリングは、グレード３からグレード２、グレード３からグレード１、グレード３からグレード０、グレード２からグレード１、グレード２からグレード０又はグレード１からグレード０に低下し得る。
本出願において、式Ｉに示される化合物の投与後、対象における胃腸副作用の症状は排除され得る。しかしながら、式Ｉに示される化合物の投与を中止した後、胃腸副作用が再発又は再び悪化する場合を排除するものではない。
治療方法
本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、一般に、疾患又はその１つ以上の症状の発生、再発、又は拡散の予防を指す。本出願の文脈において、「予防」は、「予防的処置」と交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、「予防」は、一般に、本出願に記載される疾患又は障害に罹患している患者に、任意の症状の発生前に本出願に記載される他の医薬を投与するか、又は投与せずに、本出願による医薬を提供する治療を指す。いくつかの実施形態では、特定の疾患の家族歴を有する患者が予防プログラムの候補であり得る。いくつかの実施形態では、再発性症状の病歴を有する患者も予防の潜在的な対象である。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、一般に、疾患又は疾患に関連する１つ以上の症状を排除又は改善することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、一般に、疾患に罹患している患者に１つ以上の治療剤を投与することによって疾患を排除又は改善することを指す。いくつかの実施形態では、「治療」は、特定の疾患の症状の発生後に他の治療剤（複数可）の存在下又は非存在下で医薬を投与することであり得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、一般に、疾患の診断、予後診断、改善、予防、軽減及び／又は治療を必要とするヒト又は非ヒト動物（哺乳動物を含む）、特に式Ｉに示される化合物を使用することによる治療、軽減又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は癌患者を含み得る。例えば、癌患者は、化学療法と共に投与されたことがあり得る、投与されている、及び／又は投与されることになる。
いくつかの実施形態では、対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物であり得る。非ヒト哺乳動物は、ヒト以外の任意の哺乳動物種、例えば、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、ウサギ又はウマ）、又はげっ歯類（例えば、ラット及びマウス）、又は霊長類（例えば、ゴリラ及びサル）、又は飼育動物（例えば、犬及び猫）を含み得る。「対象」は、男性であってもよく、又は女性であってもよく、異なる年齢であってもよい。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、一般に、対象の疾患若しくは症状を改善若しくは排除することができる、又は疾患若しくは症状の発生を予防的に阻害若しくは妨げることができる医薬の量を指す。有効量は、対象において１つ以上の疾患若しくは症状をある程度改善することができる医薬の量；疾患若しくは症状の原因に関連する１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを正常に部分的若しくは完全に回復させることができる医薬の量；及び／又は疾患若しくは症状の発生の可能性を低減することができる医薬の量であり得る。
本出願において、化学療法の投与前、例えば化学療法の投与の約０．５時間前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、約１８時間前、約１９時間前、約２０時間前又はそれより前に、医薬又は式Ｉに示される化合物を投与して、胃腸副作用の発生又は悪化を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、医薬又は式Ｉに示される化合物は、胃腸副作用の発生又は悪化を予防、軽減及び／又は治療するために化学療法の投与の０．５～１２時間前に投与される。
本出願において、式Ｉに示される化合物の投与部位は、癌の発生部位又は癌の潜在的転移部位であってもよく、そうでなくてもよい。例えば、投与部位は、癌の原発部位であってもよく、そうでなくてもよい。別の例として、投与部位は、癌の転移部位であってもよく、そうでなくてもよい。例えば、転移部位は、リンパ転移、血管転移及び／又は着床転移によって引き起こされる癌転移の発生部位を含み得る。いくつかの実施形態では、転移部位は、骨、脳、肝臓、胃及び／又は肺を含み得る。別の例として、投与部位は、癌の再発部位であってもよく、そうでなくてもよい。
本出願の式Ｉに示される化合物は、当技術分野で公知の方法で、例えば注射（例えば、皮下、腹腔内、関節内、動脈内、髄腔内、胸骨内、髄腔内、病巣内、頭蓋内、筋肉内、皮内及び静脈内注射又は注入）、又は非注射（例えば、経口、経鼻、舌下、膣、直腸、又は局所投与）によって投与され得る。本出願の式Ｉに示される化合物は、医薬組み合わせ又はキットの形態で投与され得る。いくつかの実施形態では、本出願の式Ｉに示される化合物は、化学療法の投与経路と同じ投与経路又は異なる経路で投与され得る。
本出願において、医薬及び／又は式Ｉに示される化合物は、経口投与用に調製され得る。例えば、医薬及び／又は式Ｉに示される化合物は、粉末、錠剤、顆粒、カプセル、溶液、エマルジョン及び／又は懸濁液として調製され得る。
本出願において、医薬及び／又は式Ｉに示される化合物は、注射投与、例えば皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射及び／又は静脈内注射による投与のために調製され得る。例えば、医薬及び／又は式Ｉに示される化合物は、注射剤として調製され得る。
本出願において、式Ｉに示される化合物の投与量は、約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～９００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～７００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～６００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００～１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～８００ｍｇ／ｋｇ、約１～６００ｍｇ／ｋｇ、約１０～５００ｍｇ／ｋｇ、約１０～４００ｍｇ／ｋｇ、約１５～３００ｍｇ／ｋｇ、約５０～２５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０～２００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、経口投与における式Ｉに示される化合物の投与量は、約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～９００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～７００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～６００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００～１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～８００ｍｇ／ｋｇ、約１～６００ｍｇ／ｋｇ、約１０～５００ｍｇ／ｋｇ、約１０～４００ｍｇ／ｋｇ、約１５～３００ｍｇ／ｋｇ、約５０～２５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０～２００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、注射投与における式Ｉに示される化合物の投与量は、約０．０１～１０００ｍｇ／ｋｇであってもよく、例えば、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～９００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～８００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～７００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～６００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～４００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約５０～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００～１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．１～８００ｍｇ／ｋｇ、約１～６００ｍｇ／ｋｇ、約１０～５００ｍｇ／ｋｇ、約１０～４００ｍｇ／ｋｇ、約１５～３００ｍｇ／ｋｇ、約５０～２５０ｍｇ／ｋｇ又は約５０～２００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、化学療法剤の投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、経口投与されてもよく、投与量は約５０～１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、投与頻度は、１週間に１回～２週間に１回（例えば、７日間に１回、８日間に１回、９日間に１回、１０日間に１回、１１日間に１回、１２日間に１回、１３日間に１回又は１４日間に１回）であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、化学療法剤の投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、経口投与されてもよく、投与量は約５０～１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、投与サイクルは、１週間に１回～２週間に１回（例えば、７日間に１回、８日間に１回、９日間に１回、１０日間に１回、１１日間に１回、１２日間に１回、１３日間に１回又は１４日間に１回）であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、化学療法剤の投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、注射によって投与されてもよく、投与量は約５０～１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、投与頻度は、１週間に１回～２週間に１回（例えば、７日間に１回、８日間に１回、９日間に１回、１０日間に１回、１１日間に１回、１２日間に１回、１３日間に１回又は１４日間に１回）であってもよい。
例えば、式Ｉに示される化合物は、化学療法剤の投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、注射によって投与されてもよく、投与量は約５０～１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく、投与サイクルは、１週間に１回～２週間に１回（例えば、７日間に１回、８日間に１回、９日間に１回、１０日間に１回、１１日間に１回、１２日間に１回、１３日間に１回又は１４日間に１回）であってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシルに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシルの投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、静脈内注射によって投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、腹腔内注射によって投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、筋肉内注射によって投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるオキサリプラチンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、オキサリプラチンの投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、オキサリプラチンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射（例えば、静脈内注射又は腹腔内注射）によって投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるイリノテカンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、イリノテカンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシルとイリノテカンとの併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル及びイリノテカンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるゲムシタビンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。
本出願において、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるゲムシタビン及びカルボプラチンの併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるイリノテカンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、イリノテカンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射投与されてもよく、化合物Ｉ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシルに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシルとイリノテカンとの併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル及びイリノテカンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩（例えば、塩酸塩）は、対象におけるフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるトポテカンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。
本出願において、化合物ＩＶ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるゲムシタビン及びカルボプラチンの併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。
本出願において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるフルオロウラシルに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシルの投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射（例えば、腹腔内注射又は筋肉内注射）によって投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、経口又は注射によって投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく。
本出願において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるオキサリプラチンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、オキサリプラチンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、経口又は注射によって投与されてもよく、化合物ＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよく。
本出願において、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるオキサリプラチンに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、オキサリプラチンの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるフルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン及びテトラヒドロ葉酸の併用投与の０．５～２４時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、経口又は注射によって投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇであってもよく。
本出願において、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、対象におけるフルオロウラシルに関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療することができる。例えば、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、フルオロウラシルの投与の０．５～１２時間前に投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩は、注射又は経口投与されてもよく、化合物ＩＩＩ及びその薬学的に許容され得る塩の投与量は、約１００ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
本出願において、医薬は、１つ以上の薬学的に許容され得る担体を更に含み得る。薬学的に許容され得る担体としては、例えば、薬学的に許容され得る液体、ゲル又は固体担体、水性媒体、非水性媒体、抗菌物質、等張性物質、緩衝液、酸化防止剤、麻酔剤、懸濁剤／分散剤、キレート剤、乳化剤、希釈剤、アジュバント、原料、非毒性補助物質、充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、保存剤、潤滑剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤、当技術分野で周知の他の成分又は上記の様々な組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を

又はその薬学的に許容され得る塩で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テトラヒドロ葉酸、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、経口投与又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を

又はその薬学的に許容され得る塩で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テトラヒドロ葉酸、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩは、経口投与又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を

又はその薬学的に許容され得る塩で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テトラヒドロ葉酸、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩＩは、経口投与又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を

又はその薬学的に許容され得る塩で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法は、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、テトラヒドロ葉酸、及びそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化合物ＩＶは、経口投与又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を式Ｉに示される化合物で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するための医薬品を調製する際の式Ｉに示される化合物の使用を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用される式Ｉに示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法の連続投与時間は７日未満である。いくつかの実施形態では、化学療法は、経口又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の下痢を式Ｉに示される化合物で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の下痢を予防、緩和及び／又は治療するための医薬品を調製する際の式Ｉに示される化合物の使用を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の下痢を予防、軽減及び／又は治療するために使用される式Ｉに示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法の連続投与時間は７日未満である。いくつかの実施形態では、化学療法は、経口又は注射によって投与される。
別の態様では、本出願は、化学療法関連の便秘を式Ｉに示される化合物で予防、軽減及び／又は治療する方法を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の便秘を予防、緩和及び／又は治療するための医薬品を調製する際の式Ｉに示される化合物の使用を提供する。別の態様では、本出願は、化学療法関連の便秘を予防、軽減及び／又は治療するために使用される式Ｉに示される化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化学療法の連続投与時間は７日未満である。いくつかの実施形態では、化学療法は、経口又は注射によって投与される。
以下の例は、いかなる理論にも限定されるものではないが、本出願の化合物、調製方法及び使用を例示する目的のためのものに過ぎず、本出願の発明範囲を限定することを意図するものではない。
例
例１～２０１：化学療法剤によって引き起こされる下痢に対する式Ｉに示される化合物の軽減効果
マウス動物モデルの構築：Ｂａｌｂ／ｃマウスの化学療法剤誘発性下痢モデルを、表３に示す化学療法剤の投与様式及び頻度に従って構築した。数日間の投与後、マウスは様々な程度の下痢症状（図１に示すように、）を発症し、これはヒトにおける状態と類似していた。したがって、マウスの化学療法剤起因性下痢モデルは、化学療法剤によって引き起こされるヒトの下痢を模倣するための非常に良好なモデルである。
Ｂａｌｂ／ｃマウスに１週間給餌し、次いで、群に分けた。実験を、それぞれが１０匹のマウスを含む、対照群、化学療法剤群、及び式Ｉに示される化合物の群に分けて投与実験を行い、その投与量、様式、時間及び頻度を表３に示した。対照群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（注射様式及び時間を表３に示した）、次いで、化学療法剤群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与する（投与様式を表３に示した）；化学療法剤群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表３に示した）、次いで、化学療法剤を注射又は胃内投与する（種類、投与様式、及び投与量を表３に示した）；式Ｉに示す化合物の群：式Ｉに示される化合物と共に注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表３に示した）、次いで、化学療法剤と共に投与する（投与様式、及び投与量を表３に示した）。
下痢の観察
下痢のスコアリングは、Ａｋｉｎｏｂｕ Ｋｕｒｉｔａ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００；４６：２１１－２０．）の方法を参照することができ、グレード０：正常便；グレード１：軽度の下痢、便がわずかに湿って軟らかい；グレード２：中等度の下痢、軟便及び軽度の肛門周囲汚染；グレード３：重度の下痢、水様便、及び重度の肛門周囲の着色を伴う（図１を参照）。式Ｉに示される化合物の群のマウスの下痢グレードが、化学療法剤群のマウスの平均下痢グレードと比較して低下している場合、有効な寛解とする。
マウスの下痢グレードを毎日観察及び記録した。実験の最後に、化学療法剤群のマウスよりも下痢グレードが低かった式Ｉに示される化合物群のマウスの数を記録した。表３、化学療法剤と式Ｉに示される化合物との様々な動物実験の組み合わせ、並びに対応する実験結果を列挙する。（相対寛解率％＝下痢が効果的に軽減された式Ｉに示される化合物の群のマウスの数／式Ｉに示される化合物の群のマウスの総数×１００％。化学療法剤群における下痢モデルの確立率は５０％～７０％であり、すなわち実験中に１０匹のマウスのうち約５匹～７匹が下痢を発症し、個々のマウスが死亡するか又は下痢を発症しない場合があった）




図１は、表３の化学療法剤群のマウスの異なる下痢グレードを示す典型的な写真を示す。図２は、対照群、化学療法剤群、及び表３の式Ｉに示される化合物群の一部の下痢グレード結果を示す。
表３及び図２の結果から、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ又はそれらの塩酸塩の群における下痢グレードは、化学療法剤群のそれと比較して異なる程度に軽減されたことが分かる。したがって、化学療法剤の前の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ又はそれらの塩酸塩の投与は、化学療法剤によって引き起こされる下痢を効果的に軽減することができる。
例２０２～３６４：化学療法剤によって引き起こされる便秘に対する式Ｉに示される化合物の軽減効果
マウス動物モデルの構築：Ｂａｌｂ／ｃマウスの化学療法剤誘発性便秘モデルを、表４に示す化学療法剤の投与様式及び頻度に従って構築した。数日間の投与後、マウスは便量の減少（図３に示す）を示し、これはヒトにおける化学療法剤によって引き起こされる便秘の症状と一致していた。したがって、マウスの化学療法剤誘発性便秘モデルは、化学療法剤によって引き起こされる便秘を模倣するための非常に良好なモデルである。
Ｂａｌｂ／ｃマウスに１週間給餌し、次いで、群に分けた。実験を、それぞれが１０匹のマウスを含む、対照群、化学療法剤群、及び式Ｉに示される化合物の群に分けて投与実験を行い、その投与量、様式、時間及び頻度を表４に示した。対照群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表４に示した）、次いで、化学療法剤群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与する（投与様式を表４に示した）；化学療法剤群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表４に示した）、次いで、化学療法剤を注射又は胃内投与する（種類、投与様式、及び投与量を表４に示した）；式Ｉに示す化合物の群：式Ｉに示される化合物と共に注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表４に示した）、次いで、化学療法剤と共に投与する（投与様式、及び投与量を表４に示した）。
便秘の観察
３時間以内のマウスの糞便を回収し、これを形状について観察し、電子天秤で秤量した。糞便減少率を、Ｊｉ Ｅｕｎ Ｋｉｍ（Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｒｅｓ．２０１６ Ｄｅｃ；３２（４）：２３１－２４０．）の方法を参照して算出した。便減少率（％）＝（対照群－化学療法剤群又は式Ｉに示される化合物の群）／対照群×１００％
化学療法剤群と比較して、式Ｉに示される化合物群のマウスの糞便減少率が低下した場合を有効な寛解とする。
３時間以内のマウスの糞便量を観察し、毎日記録した。実験の最後に、化学療法剤群のマウスよりも糞便減少率が低かった式Ｉに示される化合物群のマウスの数を記録した。表４は、化学療法剤と式Ｉに示される化合物との様々な動物実験の組み合わせ、並びに対応する実験結果を列挙する。（相対寛解率％＝有効に軽減された式Ｉに示される化合物の群のマウスの数／式Ｉに示される化合物の群のマウスの総数×１００％。化学療法剤群における便秘モデルの確立率は３０％～６０％であり、実験中に約１０匹中３匹～６匹のマウスが便量の減少を示し、個々のマウスが死亡したり、便量の変化や増加がない場合があった）。



図３は、対照群、化学療法剤群及び表４の式Ｉに示される化合物群の３時間以内の大便量を示す典型的な写真である。図４は、表４の対照群、化学療法剤群及び式Ｉに示される化合物群の一部の糞便減少率の結果を示す。
表４及び図４の結果から、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ又はそれらの塩酸塩の群における糞便減少率は、化学療法剤群と比較して異なる程度に減少したことが分かる。したがって、化学療法剤の前の化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ又はそれらの塩酸塩の投与は、化学療法剤によって引き起こされる便秘を効果的に軽減することができる。
例３６５～３８４：化学療法剤の連続投与によって引き起こされる下痢に対する式Ｉに示される化合物の軽減効果
Ｂａｌｂ／ｃマウスに１週間給餌し、次いで、群に分けた。実験を、それぞれが１０匹のマウスを含む、対照群、化学療法剤群、及び式Ｉに示される化合物の群に分けて投与実験を行い、その投与量、様式、時間及び頻度を表５に示した。対照群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表５に示した）、次いで、化学療法剤群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与する（投与様式を表５に示した）；化学療法剤群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表５に示した）、次いで、化学療法剤を注射又は胃内投与する（種類、投与様式、時間及び投与量を表５に示した）；式Ｉに示す化合物の群：式Ｉに示される化合物と共に注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表５に示した）、次いで、化学療法剤と共に投与する（種類、投与様式、時間及び投与量を表５に示した）。
下痢の観察
下痢のスコアリングは、Ａｋｉｎｏｂｕ Ｋｕｒｉｔａ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０００；４６：２１１－２０．）の方法を参照することができ、グレード０：正常便；グレード１：軽度の下痢、便がわずかに湿って軟らかい；グレード２：中等度の下痢、軟便及び軽度の肛門周囲汚染；グレード３：重度の下痢、水様便、及び重度の肛門周囲の着色を伴う（図１を参照）。式Ｉに示される化合物の群のマウスの下痢グレードが、化学療法剤群のマウスの平均下痢グレードと比較して低下している場合、有効な寛解とする。
マウスの下痢グレードを毎日観察及び記録した。実験の最後に、化学療法剤群のマウスよりも下痢グレードが低かった式Ｉに示される化合物群のマウスの数を記録した。表５は、化学療法剤と式Ｉに示される化合物との様々な動物実験の組み合わせ、並びに対応する実験結果を列挙する。（相対寛解率％＝下痢が効果的に軽減された式Ｉに示される化合物の群のマウスの数／式Ｉに示される化合物の群のマウスの総数×１００％。化学療法剤群における下痢モデルの確立率は５０％～８０％であり、すなわち実験中に１０匹のマウスのうち約５匹～８匹が下痢を発症し、個々のマウスが死亡するか又は下痢を発症しない場合があった）
表５及び図５から、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ並びにそれらの塩酸塩は、化学療法剤の７日間以下の連続投与による下痢の軽減効果を有し、化学療法剤の７日間未満の連続投与による下痢の軽減効果が顕著であることが分かる。化合物Ｉは、１４日間のフルオロウラシルの連続投与による下痢の軽減効果には効果がない。
例３８５～４０５：化学療法剤の連続投与によって引き起こされる便秘に対する式Ｉに示される化合物の経口投与の軽減効果
Ｂａｌｂ／ｃマウスに１週間給餌し、次いで、群に分けた。実験を、それぞれが１０匹のマウスを含む、対照群、化学療法剤群、及び式Ｉに示される化合物の群に分けて投与実験を行い、その投与量、様式、時間及び頻度を表６に示した。対照群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表６に示した）、次いで、式Ｉに示される化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与する（投与様式を表６に示した）；化学療法剤群：式Ｉに示す化合物の群で使用したものと同じ溶媒を注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表６に示した）、次いで、化学療法剤を注射又は胃内投与する（種類、投与様式、時間及び投与量を表６に示した）；式Ｉに示す化合物の群：式Ｉに示される化合物と共に注射又は胃内投与し（投与様式及び時間を表６に示した）、次いで、化学療法剤と共に投与する（種類、投与様式、時間及び投与量を表６に示した）。
便秘の観察
３時間以内のマウスの糞便を回収し、これを形状について観察し、電子天秤で秤量した。糞便減少率を、Ｊｉ Ｅｕｎ Ｋｉｍ（Ｌａｂ Ａｎｉｍ Ｒｅｓ．２０１６ Ｄｅｃ；３２（４）：２３１－２４０．）の方法を参照して算出した。便減少率（％）＝（対照群－化学療法剤群又は式Ｉに示される化合物の群）／対照群×１００％
化学療法剤群と比較して、式Ｉに示される化合物群のマウスの糞便減少率が低下した場合を有効な寛解とする。
３時間以内のマウスの糞便量を観察し、毎日記録した。実験の最後に、化学療法剤群のマウスよりも糞便減少率が低かった式Ｉに示される化合物群のマウスの数を記録した。表６は、化学療法剤と式Ｉに示される化合物との様々な動物実験の組み合わせ、並びに対応する実験結果を列挙する。（相対寛解率％＝有効に軽減された式Ｉに示される化合物の群のマウスの数／式Ｉに示される化合物の群のマウスの総数×１００％。化学療法剤群における便秘モデルの確立率は３０％～６０％であり、実験中に約１０匹中３匹～６匹のマウスが便量の減少を示し、個々のマウスが死亡したり、便量の変化や増加がない場合があった）。
表６及び図６から、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＩＩＩ並びにそれらの塩酸塩は、化学療法剤の７日間以下の連続投与によって引き起こされる便秘に対して軽減効果を有し、特にフルオロウラシルの７日間未満の連続投与によって引き起こされる便秘の有意な軽減効果を有することが分かる。

Claims (55)

  1. 医薬の調製における式Ｉ：
    式Ｉ
    （式中、
    Ｚは、－（ＣＨ２）Ｘ－（式中、Ｘは１、２、３若しくは４である）であるか、又は－Ｏ－（ＣＨ２）Ｚ－（式中、ｚは２、３若しくは４である）であり、
    Ｘ及びＸ’は、それぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、
    Ｒ、Ｒ８及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はハロアルキル、シクロアルキル、又はＮ、Ｏ若しくはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－アリール、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５、又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
    Ｒ１は、独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルの各々は、任意に、鎖中の炭素の代わりにＯ又はＮヘテロ原子を含み、隣接する環原子上又は同じ環原子上の２つのＲ１は、それらが結合している環原子（複数可）と一緒になって、任意に、３～８員環を形成し、
    ｙは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｒ２は、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍは、０又は１であり、ｎは、０、１又は２であり、
    各出現時において、Ｒ３及びＲ４は、独立して、
    （ｉ）水素、又は
    （ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、原子価によって許容される、１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよいか、又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよく、
    各出現時において、Ｒ５及びＲ５＊は、
    （ｉ）水素、又は
    （ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、
    各出現時において、Ｒｘは、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－アルキレン－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３）－ＳＯ２－Ｒ５であり、
    前記アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル及びヘテロシクロアルキルは、以下の基：
    －（アルキレン）ｍ－ＣＮ、－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－ＮＲ３＊Ｒ４＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ５＊、－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－Ｃ（Ｓ）－ＯＲ５＊又は－（アルキレン）ｍ－Ｎ（Ｒ３＊）－ＳＯ２－Ｒ５＊のうちの１つ以上で独立して更に置換されていてもよく、
    ｎは、０、１又は２であり、ｍは、０又は１であり、
    Ｒ３＊及びＲ４＊は、各出現時において独立して、
    （ｉ）水素、又は
    （ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよいか、又はＲ３＊及びＲ４＊は、それらが結合している窒素原子と一緒になって組み合わされて、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意に独立して置換された複素環式環を形成していてもよく、
    Ｒ６は、Ｈ又は低級アルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロアリール、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－Ｒ５、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－Ｒ５又は－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）ｎ－ＮＲ３Ｒ４であり、これらのいずれもが、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で任意独立して置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基は任意に組み合わされて環を形成していてもよい）
    に示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用であって、前記医薬が、対象における化学療法に関連する胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用される、使用。
  2. Ｒ６が存在しない、請求項１に記載の使用。
  3. 前記Ｒｘが、更に置換されていない、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 前記Ｒ８が、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 前記Ｒ１１が、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
  6. 前記化合物が、式Ｉａ：
    式Ｉａ
    に示される化合物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
  7. 前記Ｘが、Ｃである、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
  8. 前記Ｘ’が、Ｎである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
  9. 前記Ｒが、水素又はＣ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 前記Ｒ２が、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５であり、これらのいずれもが、任意に独立して、原子価によって許容される１つ以上のＲｘ基で置換されていてもよく、同じ又は隣接する原子に結合した２つのＲｘ基が、任意に組み合わされて環を形成していてもよく、ｍが、０又は１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
  11. 前記Ｒ２が、更に置換されていない、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル、－（アルキレン）ｍ－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３Ｒ４、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－アルキル、又は－（アルキレン）ｍ－ＯＲ５である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用。
  12. 前記Ｒ２中のｍが１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 前記Ｒ２中のアルキレンがメチレンである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用。
  14. 前記Ｒ２が、

    （式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－、又は－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であり、各ｍは、独立して０又は１であり、
    Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
    各Ｒｘ１は、独立して、－（アルキレン）ｍ－（Ｃ（Ｏ））ｍ－（アルキレン）ｍ－（Ｎ（ＲＮ））ｍ－（アルキル）ｍ（式中、各ｍは独立して０又は１であり、但し、少なくとも１つのｍは１である）、－（Ｃ（Ｏ））－Ｏ－アルキル、－（アルキレン）ｍ－シクロアルキル（式中、ｍは、０又は１である）、－Ｎ（ＲＮ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリル（式中、ｍは、０又は１である）、又は－Ｎ（ＲＮ）－ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ（式中、ｍは、１又は２である）であり、
    ＲＮは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ２つのＲｘ１は、Ｐ上のそれらが結合している、同じ原子であってもよい原子と一緒になって、環を形成していてもよく、
    ｔは、０、１又は２である）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用。
  15. 前記各Ｒｘ１が、非置換アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルで任意に置換されている、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記Ｒｘ１が、水素又は非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１４又は１５に記載の使用。
  17. 前記Ｒｘ１の少なくとも１つが、－（アルキレン）ｍ－ヘテロシクリルであり、ｍが、０又は１である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の使用。
  18. 前記Ｒ２が

    であり、Ｐ＊が４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用。
  19. 前記Ｒ２が

    である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用。
  20. 前記Ｒ２が

    である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の使用。
  21. 前記Ｒ２が

    （式中、Ｒ２＊は、結合、アルキレン、－（アルキレン）ｍ－Ｏ－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｃ（Ｏ）－（アルキレン）ｍ－、－（アルキレン）ｍ－Ｓ（Ｏ）２－（アルキレン）ｍ－、又は－（アルキレン）ｍ－ＮＨ－（アルキレン）ｍ－であり、各ｍは、独立して０又は１であり、
    Ｐは、４～８員の単環式又は二環式飽和ヘテロシクリル基であり、
    Ｐ１は、４～６員の単環式飽和ヘテロシクリル基であり、
    各Ｒｘ２は、独立して、水素又はアルキルであり、ｓは、０、１又は２である）である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. 前記Ｒ２が

    である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用。
  23. 前記Ｒ２中のＰ１が少なくとも１つの窒素を含む、請求項２１又は２２に記載の使用。
  24. 前記Ｒ２＊中の任意のアルキレンが更に置換されていない、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記Ｒ２＊が結合である、請求項１４～２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記Ｒｘ１が、メチル又はプロピルである、請求項１４～２５のいずれか一項に記載の使用。
  27. 前記Ｒ２が、

    である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記化合物が、以下の群：

    から選択される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用。
  29. 前記化合物が、

    、及びその塩酸塩形態である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記化合物が、

    、及びその塩酸塩形態である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記化学療法が、化学療法剤の投与を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記化学療法剤が、細胞傷害剤である、請求項１～３１のいずれか一項に記載の使用。
  33. 前記化学療法剤が、以下の群：ＤＮＡ合成阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、タンパク質合成阻害剤、細胞分裂阻害剤、ＤＮＡ塩基類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、及び／又はテロメラーゼ合成阻害剤のうちの１つ以上から選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用。
  34. 前記化学療法が、１つ以上の他の療法と組み合わせて投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記化学療法剤が、フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、シスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、カルボプラチン、メトトレキサート、ドキソルビシン、シタラビン、ビノレルビン及びカペシタビン、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項１～３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記化学療法剤が、５－フルオロウラシル、イリノテカン及びオキサリプラチン、並びにそれらの組み合わせから選択される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の使用。
  37. 前記化学療法に関連する胃腸副作用が、前記化学療法剤によって引き起こされる胃腸副作用を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の使用。
  38. 前記化学療法剤の投与後に、前記胃腸副作用が起こるか又は悪化する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用。
  39. 前記胃腸副作用が、前記化学療法剤の投与の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１１時間後、約１２時間後、約１日後、約２日後、約４日後、約７日後、約２週間後、約３週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後又はそれより後に起こるか又は悪化する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. 前記胃腸副作用が、胃粘膜損傷疾患及び／又は腸粘膜損傷疾患を含む、請求項１～３９のいずれか一項に記載の使用。
  41. 前記胃腸副作用が、下痢、腹痛、悪心、嘔吐、粘膜炎、食欲不振、胃潰瘍、胃炎、便秘、腸炎、腸穿孔、腸出血、潰瘍及び／又は腸壊死を含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の使用。
  42. 前記胃腸副作用が、下痢、便秘及び／又は腸炎を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の使用。
  43. 前記胃腸副作用の重症度が、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥに従って評価した場合に、グレード１以上、グレード２以上、グレード３以上、グレード４以上、又はグレード５である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の使用。
  44. 前記対象が、癌患者を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. 前記医薬が、前記化学療法剤の治療効果に実質的に影響を及ぼさない、請求項１～４４のいずれか一項に記載の使用。
  46. 前記医薬が、前記化学療法の投与の約０．５時間前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前、約１０時間前、約１１時間前、約１２時間前、約１３時間前、約１４時間前、約１５時間前、約１６時間前、約１７時間前、約１８時間前、約１９時間前、約２０時間前又はそれより前に投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の使用。
  47. 前記医薬が、前記化学療法の投与の約０．５～１２時間前に投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の使用。
  48. 前記医薬が、経口投与用に調製される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の使用。
  49. 前記医薬が、注射投与用に調製される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の使用。
  50. 前記医薬が、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射及び／又は静脈内注射による投与用に調製される、請求項４９に記載の使用。
  51. 前記医薬が、１つ以上の他の有効成分を更に含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の使用。
  52. 化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～５１のいずれか一項に記載の使用において記載の式Ｉに示される前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療する方法。
  53. 対象における化学療法関連の胃腸副作用を予防、軽減及び／又は治療するために使用される、請求項１～５１のいずれか一項に記載の使用において記載の式Ｉに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  54. 請求項１～５１のいずれか一項に記載の使用において記載の式Ｉに示される前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、化学療法剤とを含む、医薬組成物。
  55. 請求項１～５１のいずれか一項に記載の使用において記載の式Ｉに示される前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、化学療法剤とを含む、キット。

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