JP2024520934A - 中枢神経系（ｃｎｓ）の５－ｈｔ及び他の受容体を標的とする薬物であってｃｎｓの外部の受容体も標的とする薬物のポリマーコンジュゲート - Google Patents

中枢神経系（ｃｎｓ）の５－ｈｔ及び他の受容体を標的とする薬物であってｃｎｓの外部の受容体も標的とする薬物のポリマーコンジュゲート Download PDF

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Abstract

一般構造PD-(X-Poly-T)nを有する幻覚剤(PD)ポリマーコンジュゲート、式中、PDは、セロトニン作動性受容体を標的とするCNS活性幻覚剤であって、他の受容体とも親和性を持つ可能性のあるCNS活性幻覚剤である。(X-Poly-T)は、各存在において独立して、水素であるか、又はその部分は、独立して:Xは、共有結合又は小分子5-HT受容体アゴニストの薬物部分をPoly誘導体に共有結合させる原子の鎖を含む安定した(生理的条件下で酵素的に、且つ/又は加水分解的に)リンカーである。Polyは、合成起源若しくは天然起源のポリマー主鎖又はオリゴマー主鎖を形成する繰り返しモノマー単位からなる共有結合された鎖である。Tは、Polyの末端基であり、選好性によって他の化学的部分と反応しないか、若しくは反応する任意の適当な化学基又は標的指向性を有する任意の適当な化学基によって表される。Nは、1～6の間に含まれる整数である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2021年5月10日に出願された米国特許出願第63/186,298号の優先権及び出願日の利益を主張し、2022年5月9日に出願された米国特許出願第63/364,364号の優先権及び出願日の利益も主張し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明の態様は、概して、幻覚剤のポリマーコンジュゲート、並びに免疫系、代謝系、及び視覚系に対する、同じものの治療的及び予防的な態様の使用に関する。
本項は、以下に記載され、且つ/又は以下で主張されている本発明の種々の態様に関連する可能性のある技術分野の種々の態様を、読者に紹介することを意図されている。本考察は、本発明の種々の態様をより良く理解することを容易にするための背景情報を、読者に提供することにおいて、有用であると考えられている。したがって、これらの記載は、この観点で読まれるべきであり、先行技術の承認として読まれるべきではないことが理解されるべきである。
セロトニン(5-HT)は、中枢神経系(CNS)における既知の作用を有する神経伝達物質である。5-HT受容体モジュレーターは幻覚性化合物としても知られており、これらの化合物のうちのいくつかは、うつ病又は他のCNS疾患のための候補薬物として開発中である。しかし、セロトニン受容体調節薬物は、炎症及び脂質調節不全に対する潜在的な治療的価値を有する下流効果を有するCNS外の受容体も標的とする。本発明者らは、国際特許出願第PCT/US2020/021400号において、5-HTアゴニストの潜在的な末梢の(CNSの外部)治療効果について過去に開示した。しかし、これらの薬物は、中枢作用も有する。したがって、CNSへの侵入が制限されているセロトニン作動薬によるこれらの末梢5-HT受容体の選好的標的化は、幻覚作用を含むCNS作用を防ぎつつ、末梢セロトニン受容体を調節する治療効果を発揮するための有望な新規の戦略である。この目的は、選定された生体異物の脳への通過を排除すること及び減少させることに有効な解剖学的-機能的関門である血液脳関門(BBB)を通過するこれらの薬物の能力に働きかけることによって、本明細書で追及されている。本発明者らは、CNS作用型幻覚剤(PD)のポリマー薬物コンジュゲート(PDC)を設計し、それらのBBB通過を阻害するか、減少させるか、又は調節した。胃腸系の特定の炎症性疾患において、腸関門(IB)の通過を調節することにおける利点もある可能性がある。PDとして知られている分子のPDC(PDのPDC)の潜在的に治療効果がある末梢作用は、BBB及びIBの通過を阻止するか、又は減少させることで、CNS作用のダウンモジュレーションを同時にもたらし、より有利になり得る。実際に、これらのPDのPDCは、そのポリマー構造、それらの分子量、並びに/又はそれらの流体力学的体積及びその化学的-物理的性質といった特定の特徴のために、BBBを通過できないか、又は調節されたBBB通過能若しくは制限されたBBB通過能を有する。PDと特定の調整されたポリマーとのカップリングは、選定された疾患及び障害に対する望ましいリスク-利益比及び改善された薬物動態学的及び薬力学的プロファイルを有する新規分子をもたらす。要約すると、本発明は、PDのPDCであって、5-HTの末梢受容体の不均衡な活性に関連付けられる疾患、障害、及び状態の治療のための、CNSの外部に位置する5-HT受容体を選好的に標的とする意図を有するPDCを得るものである。
PDを含むCNS精神活性薬は、BBBを通過し、5-HT2A受容体を含む脳内の受容体に到達し、精神活性副作用及び潜在的に治療効果がある精神活性作用を含む特定の中枢作用を発揮する。PDの中枢作用は、脳内の神経細胞の膜上に位置する5-HT2Aアイソフォーム及び5-HT2Cアイソフォームを含むセロトニン作動性受容体へのそれらの結合によって、主に生じる。これらの薬物は、幻覚作用及び解離作用を含む顕著な精神活性作用を有することがある。例えば、フェニルアルキルアミンのような小分子は、5-HT受容体に対するある程度の選択性を有し、適切な用量で投与された場合、幻覚作用をもたらす。プシロシビンを含む、単回又は複数回セッションで投与されるフェネチルアミン分子は、多様な精神疾患及び精神症状に関して臨床研究中である。うつ病、不安、終末期不安、及び依存症は、幻覚剤によって改善される可能性のある精神疾患及び精神症状のうちの一部である[Kvam TM、Stewart LH、Andreassen OA。Psychedelic drugs in the treatment of anxiety, depression and addiction。Tidsskr Nor Laegeforen。2018年11月12日;138(18)]。脳機能に対するプシロシビンの亜急性の影響は、近年、うつ病の2つの臨床試験で評価され(MR/J00460X/1、NCT03429075)、有効性に関連する脳変化を実証したが、これは、この2つの試験にわたる確固とした抗うつ作用と相関しており、脳ネットワーク集積における総体的な増加が、プシロシビン療法の抗うつ機序であることを示唆する。(Daws等、Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression。Nature Medicine、2022)。
精神医学的適応症の治療のための5-HT2Aアゴニストに対する科学的精神医学的団体のこの回復された関心にもかかわらず、これらの物質及び薬物の娯楽的乱用が、医薬品としてのそれらの開発に対する重大な障壁となっている。疾患の治療として幻覚作用を誘発する可能性を有する物質の使用について、公共安全及び規制に関する強い懸念が残っている。したがって、これらの精神活性物質は、米国を含む大半の国々において現時点で非合法であり、潜在的に治療効果がある薬剤へのそれらの開発は妨げられてきた。USA及び他の多くの国々において、天然及び合成の幻覚物質は、乱用の高い可能性を特徴とするスケジュールI物質として分類され、最近の科学的出版物で明らかにされているそれら相対的安全性及び依存症の低い可能性にもかかわらず、臨床使用を承認する規制当局はない(Brown RT、Nicholas CR、Cozzi NV、Gassman MC、Cooper KM、Muller D、Thomas CD、Hetzel SJ、Henriquez KM、Ribaudo AS、Hutson PR。Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults。Clin Pharmacokinet。2017年12月;56(12):1543～1554頁;Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX。Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies。J Psychopharmacol。2011年11月;25(11):1434-52;Johnson MW、Griffiths RR、Hendricks PS、Henningfield JE。The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act。Neuropharmacology。2018年11月;142:143～166頁)。要約すると、疾患の治療のための幻覚物質の開発は、これらの薬物の強力な中枢作用による問題を残しており、この中枢作用は、神経精神障害及び他の障害に対する有効性の潜在的な喪失を伴う用量の減量によってのみ調節が可能である。
現行のコンセンサスは、幻覚剤の精神活性作用が、神経精神障害に対するそれらの治療効果にとって不可欠であるということである。
国際特許出願第PCT/US2020/021400号
Kvam TM、Stewart LH、Andreassen OA。Psychedelic drugs in the treatment of anxiety, depression and addiction。Tidsskr Nor Laegeforen。2018年11月12日;138(18) Daws等、Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression。Nature Medicine、2022 Brown RT、Nicholas CR、Cozzi NV、Gassman MC、Cooper KM、Muller D、Thomas CD、Hetzel SJ、Henriquez KM、Ribaudo AS、Hutson PR。Pharmacokinetics of Escalating Doses of Oral Psilocybin in Healthy Adults。Clin Pharmacokinet。2017年12月;56(12):1543～1554頁 Studerus E、Kometer M、Hasler F、Vollenweider FX。Acute, subacute and long-term subjective effects of psilocybin in healthy humans: a pooled analysis of experimental studies。J Psychopharmacol。2011年11月;25(11):1434-52 Johnson MW、Griffiths RR、Hendricks PS、Henningfield JE。The abuse potential of medical psilocybin according to the 8 factors of the Controlled Substances Act。Neuropharmacology。2018年11月;142:143～166頁 Steuer H、Jaworski A、Elger B等、Functional characterization and comparison of the outer blood-retina barrier and the blood-brain barrier。Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(3):1047～1053頁。doi:10.1167/iovs.04-0925 Pfister等、NASH limits anti-tumor surveillance in immunotherapy-treated HCC。Nature 2021; 592: 450～456頁 Karlsen等、The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality。Lancet 2022; 399: 61～116頁 Moore JX、Chaudhary N、Akinyemiju T。Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey、1988～2012年。Prev Chronic Dis 2017;14:160287。DOI: http://dx.doi.org/10.5888/pcd14.160287 Colognesi等、Biomedicines、2020 Nichols、DE等、「Improvements to the Synthesis of Psilocybin and a Facile Method for Preparing the O-Acetyl Prodrug of Psilocin」Chemistry 1999(6):935～938頁、10.1055/s-1999-3490 10.3390/molecules200916085
本発明の特定の例示的な態様は、以下に説明される。これらの態様が、本発明がとり得る特定の形態の簡単な概要を、単に読者に提供するために提示されること、及びこれらの態様が、本発明の範囲を限定することを意図されていないことを理解されるべきである。実際に、本発明は、以下に明確には説明されていない場合がある種々の態様を包含することがある。
本発明は、幻覚剤に対する治療的利点をもたらす幻覚剤ポリマーコンジュゲートを開示する。本明細書に記載される化学的に修飾された幻覚剤は、創薬及び薬物療法、高分子化学等の分野における用途を有する。特に興味深いことは、免疫系、代謝系、及び視覚系における、これらの新規分子実体の治療効果及び予防効果である。
本発明の態様は、一般構造PD-(X-Poly-T)nを有する幻覚剤(PD)ポリマーコンジュゲートを対象とし、式中、PDは、セロトニン作動性受容体を標的とするCNS活性幻覚剤であって、他の受容体とも親和性を持つ可能性のあるCNS活性幻覚剤である。PDは、少なくとも1つの化学的に反応性の官能基(例えば、第一級アミン基若しくは第二級アミン基、水酸基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、又はケトン基)を有するか、又は(存在しない場合)この基が化学的に導入されることが可能であり、そこへペンダントが、該リンカーと化学的に反応して共有結合を形成する。Nは、1～6の間に含まれる整数である。
(X-Poly-T)は、各存在において独立して、水素であるか、又はその部分は、各存在において独立して、以下の通りである:
Xは、共有結合又は小分子5-HT受容体アゴニストの薬物部分をPoly誘導体に共有結合させる原子の鎖を含む安定した(生理的条件下で酵素的に、且つ/又は加水分解的に)リンカーである。開示されるリンカーの例には、以下に限定されないが、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、ヒドラゾン、カルボヒドラゾン、カルバメート、ペプチド、ヌクレオチド、C-C結合(例えば、脂肪族鎖)、エーテル、アミド、オキシム、エナミン、セミカルバゾン、セミカルバジド、チオエーテルが含まれる。
Polyは、合成起源若しくは天然起源のポリマー主鎖又はオリゴマー主鎖を形成する繰り返しモノマー単位からなる共有結合された鎖である。開示されるPoly主鎖の例には、以下に限定されないが、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、N-ヒドロキシ-エチルメタクリルアミドコポリマー、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、又は他の多糖類が含まれる。Polyの好ましい平均分子量は、80～40000Daの間、好ましくは、少なくとも100Da、より好ましくは、少なくとも200Daである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Polyは、直鎖状又は分枝状構造であり、単官能性、二官能性、又はヘテロ二官能性のポリ(エチレングリコール)(PEG)の誘導体であり、その平均分子量が120～40000Daの間である。いくつかの好ましいPolyは、PEG-O- 163Da、PEG-COO- 207Da、PEG-O- 251Da、PEG-O- 295Da、PEG-O- 339Da、PEG-O- 383Da、PEG-O- 427Da、PEG-O- 471Da、PEG-O- 515Da、PEG-O- 559Daである。
Tは、Polyの末端基であり、選好性によって他の化学的部分と反応しないか、若しくは反応する任意の適当な化学基又は標的指向性を有する任意の適当な化学基によって表される。開示される末端基の例には、以下に限定されないが、水酸基、アミノ基、スルフィド基、カルボキシ基、シアノ基、任意選択で置換されているアリールオキシ基、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基)、アリール基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、トシレート基、メシレート基、イソシアネート基、ヒドラジン基、アジド基、マレイミド基、オルトピリジルジスルフィド基、N-スクシンイミジルオキシ基、スルホ-N-スクシンイミジルオキシ基、1-ベンゾトリアゾール基、1-イミダゾリルオキシ基、p-ニトロフェニルオキシ基、ホルミル基が含まれる。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の実施形態を例示し、上記の本発明の全般的な説明及び下記の実施形態の詳細な説明と共に、本発明の原理を説明する。
図１Ａから１Ｄは、HepG2細胞における脂質蓄積に対するプシロシンの作用を示すグラフである。対照細胞に対して*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001;PA:OA混合に対して#p<0.05、##p<0.01。 図２は、上記の実験条件におけるHepG2細胞中のトリグリセリドの染色(緑色)を示す顕微鏡写真である。細胞核は、DAPIで青色に染色されている。 図３Ａ及び３Ｂは、HepG2細胞におけるCCL2及びTNF-αのmRNA発現を示すグラフである。 図４Ａから４Ｄは、2つの試験群における体重及び体重増加、並びに毎日の食物摂取量及び毎日の水摂取量を示すグラフである。 図５は、プシロシンで毎日処置されたか、処置されていない普通飼料を給餌されたマウスにおける正常な肝実質(左)、及びプシロシビンで毎日処置されたNAFLDを有するマウスにおける脂質蓄積(赤色)の減少(右)を示す顕微鏡写真である。 図６Ａ及び６Ｂは、肝臓におけるPLIN2及びNMDAR1のタンパク質発現を示すグラフである。対照に対して*p<0.05、***p<0.001、NAFLDを有するマウスに対して＃p<0.05。 図７は、本明細書で提案される戦略を使用したPSI-テトラEGME及びPSI-ヘキサEGMEの合成を示す概略図である。 図８は、2-(4-((2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミニウムトリフルオロアセテート(PSI-テトラEGMEトリフルオロアセテート)の1H NMRスペクトルを示すグラフである。 図９は、2-(4-((2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミニウムトリフルオロアセテート(PSI-テトラEGMEリフルオロアセテート)の13C NMRスペクトルを示すグラフである。 図１０は、2-(4-((2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-ヘキサEGME)の1H NMRスペクトルを示すグラフである。 図１１は、2-(4-((2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-ヘキサEGME)の13C NMRスペクトルを示すグラフである。
本発明の1つ又は複数の特定の実施形態は、以下に記載されるであろう。これらの実施形態の簡潔な説明を提供するための努力の一環として、実際の実施の全ての特徴が、本明細書に記載されてはいないことがある。このような全ての実際の実施の開発において、任意の工学又は設計計画でのように、実施毎に変更され得るシステム関連及びビジネス関連の制約を遵守するような、開発者の具体的な目的を達成するために、多くの実施固有の決定がなされなければならないことは理解されるべきである。更に、このような開発努力は、複雑であり、時間を要することがあるが、それにもかかわらず、本開示の利益を享受する当業者にとって、設計、生成、及び製造の日常的な作業であろうことは理解されるべきである。
CNS受容体を除いて、幻覚剤は、CNSの外部に位置するセロトニン作動性受容体も標的とし、潜在的な治療的価値を有する可能性のある薬力学的作用を伴う。これらの末梢作用は、これらの薬物のCNS作用によって、一般的に相殺される。したがって、CNSへのそれらの侵入を制限することによって、これらの末梢5-HT受容体を標的とすることは、潜在的に治療効果がある末梢セロトニン系調節作用を維持しつつ、幻覚の副作用を防ぐ潜在的な新規の治療の選択肢である。末梢セロトニン受容体を選好的に標的とする本目的は、BBBの通過を調節することによって追及され得る。生理的に、BBBは、毒性分子から脳を保護する。BBBは、必須栄養素及び選択された物質の通過を可能にし、更には調節し、いくつかの物質が脳組織に達する速度を制御して生体異物の通過を排除すること又は減少させることに有効である。CNS作用を有するPDのPDCは、PDによるBBB通過を妨げるか、減少させるか、又は調節することがある。幻覚剤として知られている分子からなるPDCの潜在的な治療効果は、それらの治療効果を維持しつつ、又は更に向上させつつ、これらの薬物の安全域を改善することによって、CNS作用がなくても、低下していても有利になり得る。BBBを通過することができないか、又はBBB若しくはIBの通過性能を調節されているか、若しくは制限されているPDCは、中枢性副作用を伴わず、潜在的に治療効果がある末梢作用を選好的に発揮することができる。
プシロシビンのような5-HT2Aアゴニストを含むPDの現行の試験は、他の薬物治療に抵抗性を示すうつ病及び他の精神障害のようなCNS病状の解消に主に集中されているが、5-HT受容体は、末梢器官にこれらの受容体が存在することから、末梢疾患を含む他の疾患の病因及び潜在的治療における役割を有する可能性がある。
要約すると、5-HTモジュレーターは、CNS外の受容体も標的とし、それによって、潜在的な治療効果のある末梢作用を発揮する。例えば、末梢の抗炎症作用(実施例1参照)、代謝作用(例えば、実施例1に記載される肝臓作用)、及び網膜の選定された細胞に対する作用(Steuer H、Jaworski A、Elger B等、Functional characterization and comparison of the outer blood-retina barrier and the blood-brain barrier。Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(3):1047～1053頁。doi:10.1167/iovs.04-0925)を含む他の治療効果を得ることは、PDのこれらの新規PDCにとって有利であり得る。加えて、CNSへの侵入を防ぐこと又は制限することによって、これらの新規分子の用量を、CNS受容体への結合によって媒介される幻覚作用を生じることなく、末梢での有効性を増強するために増加することが可能である。
CNS外の作用からの利益を最大のものにし、且つ/又はCNS作用を防ぐため、プシロシビンを含むセロトニン調節薬は、例えば、ポリエチレングリコール(PEG、ペグ化)のようなポリマー及びポリマー鎖のサイズ及び特性に従ってBBB通過を調節するか、又は妨げるような他のポリマーの共有結合コンジュゲーションによって修飾され得る。
本発明を用いて、本発明者らは、5-HT受容体及び恐らくは他の受容体と結合するPDのPDCであって、末梢受容体の不均衡な活性に関連付けられる疾患、障害、及び状態の治療のためのこれらの薬物によって、選好的に標的とされる末梢(すなわち、CNS外の)受容体を選好的に標的とする意図を有するPDCを得ることを目的とする。加えて、PDのこれらの新規PDCは、5-HT2A受容体に加えて、選好的にCNSの外部にあり、治療的可能性を有する他の受容体に結合し、その活性を調節してもよい。
更に、CNSの5-HT又は他の受容体におけるこれらの新規薬物の活性は、その薬物のポリマーコンジュゲーションによって、完全には消失されない場合があるが、単に調節される場合があり、このため、これらの薬物のポリマーコンジュゲーションは、中枢及び末梢の両受容体において、より望ましい薬力学的又は薬物動態プロファイルをもたらす場合がある。例えば、ペグ化に基づくプラットフォームは、低いBBB透過性を特徴とする分子の脳送達を最適化し、亢進することにも利用され得る(Fernandesら、Bioconjugate Chem、2018、29、1677～1689頁)。このため、これらのPDC薬物は、CNS及びCNS外のどちらの状態に対しても、その親分子の有効性/安全性比における改善を示す治療効果をもたらす場合がある。
場合によっては、これらの分子は、カップリングされたポリマー鎖のサイズ/特徴に従って、腸管吸収を減少させる/阻止することがあり、これらの分子は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患のような胃腸管の炎症性疾患並びに過敏性腸症候群の治療のために有用である腸管の受容体を、選好的に標的とするであろう。
望ましい治療効果に基づいて、ある程度の中枢5-HT受容体の活性を維持することは有利である可能性があり、又は5-HT受容体及び他の受容体の選択的な末梢モジュレーターを次第に産生することは好ましい可能性がある。これらの新規分子(PDのPDC)の望ましい治療的使用に従って、そのBBB透過性は変更されるであろうし、その腸管透過性は変更されてもよい。
炎症が病理学的過程を惹起することか、又は維持することに協調している疾患及び障害は関連性がある(COVID-19及び他の感染症、ARDS、DIC、炎症性腸疾患、NAFLD、NASH、糖尿病、アトピー性皮膚炎、並びに喘息がこのような疾患の例である)。上記の通り、5-HTシグナル伝達における変化は、炎症性腸疾患のような消化管、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び脂肪性肝炎(NASH)のような代謝異常の肝臓、並びに眼の疾患の炎症状態で説明されてきた(国際特許出願第PCT/US2020/021400号を参照)。NAFLDは、世界で2億名を超える人々が患う状態であり、メタボリックシンドロームの肝臓における症状であると考えられている。NAFLDを患う個人の約10～20%は、合併症のない脂肪症からNASHへと経時的に進展する。NASHは、肝細胞内脂質の存在に加えて、肝実質の炎症及び損傷を示す慢性肝疾患である。この特有の微小環境において、自然免疫細胞及び適応免疫細胞の活性化は、増加した代謝産物及び小胞体ストレスと組み合わさって、治療の選択肢が極めて限られている原発性肝腫瘍である肝細胞癌(HCC)の発生に繋がる可能性のある肝壊死性炎症と再生のサイクルを引き起こすことがある。NASHは、HCCに対する新たな危険因子となっており、この病因の蔓延は、今後数年で増加すると予想される。更に、NASH-HCC患者は、免疫療法に対する応答性が低い場合があり、これは、NASHに関連する異常なT細胞活性化であって、免疫監視機構が損なわれることに繋がる異常なT細胞活性化に、恐らく起因していることが、近年証明された(Pfister等、NASH limits anti-tumor surveillance in immunotherapy-treated HCC。Nature 2021; 592: 450～456頁)。注目すべきことに、この分野における集中的な研究にもかかわらず、NAFLD又はNASHに関して承認を得られた薬物はない。したがって、NASHのための治療法の発見は、早急に医学的に必要なことである(Karlsen等、The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality。Lancet 2022; 399: 61～116頁)。NAFLD/NASH患者における早期の薬理学的介入は、疾患進行を予防するか、又は疾患を治癒するため、肝機能を回復させるため、且つ最終的にHCC発現を予防するための戦略であり得る。NAFLD及びNASHは、メタボリックシンドロームの肝臓における症状である。USAでは、メタボリックシンドローム有病率は、全ての社会人口統計学的群において1988年～2012年まで増加しており、2012年までには、全US成人の3分の1を超えるUS成人が、いくつかの国際機関によって合意されたメタボリックシンドロームの定義及び判定基準を満たした。(Moore JX、Chaudhary N、Akinyemiju T。Metabolic Syndrome Prevalence by Race/Ethnicity and Sex in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey、1988～2012年。Prev Chronic Dis 2017;14:160287。DOI: http://dx.doi.org/10.5888/pcd14.160287)メタボリックシンドロームは、心血管疾患、肥満、関節炎、NAFLD、NASH、MDD、統合失調症、認知症、及びがんを伴う(Colognesi等、Biomedicines、2020)。5HT-2A調節薬物物質及び薬物によって治療され得るか、又は予防され得る代謝障害には、メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、2型糖尿病、高血圧、心筋梗塞及び不安定狭心症を含む冠動脈疾患、NAFLD及びNASH、性機能低下症、テストステロン不足、視床下部-下垂体軸障害、並びにWAGR症候群、11p欠失、及び11p逆位を含むBDNF不足、並びにPrader-Willi、Smith-Magenis、及びROHHAD症候群が含まれる。
我々の結果(実施例1に示される通り)は、5-HT2Aアゴニスト、例えば、低い慢性用量のプシロシビンは、肝臓脂肪症を改善し、炎症を低下させることがあることを示唆している。我々の実験上の知見に基づいて、5-HT2A薬は、食欲抑制薬及び抗肥満薬としてだけではなく、例えば、肝臓のNMDARのような他の受容体の発現を調節することによっても、肝細胞及びランゲルハンス細胞における分子レベルでの作用及び影響を及ぼす潜在的な疾患修飾治療として、メタボリックシンドロームの治療のための有力な治療上の可能性を有している場合がある。本発明者らは、in vitroにおいて、プシロシンが、肝細胞様細胞による脂質の取り込みを減少させることができ、脂肪分化関連タンパク質(PLIN-2)のような脂質トランスポーターに対する調節作用を有することを実証した。この作用は、炎症の低下を伴った。同じ作用が、c57BL6マウスへの脂肪に富む飼料の投与によって得られるNAFLDの実験モデルであって、低用量の経口用プシロシビンを1日1回経口投与することで処置されたNAFLDの実験モデルにおけるin vivoで観察され得る。これらのマウスは、明白な幻覚作用を示すことなく、対照と比較した場合、体重増加率が低下したが、食物摂取は減少しなかった。これらの試験に基づいて、本発明者らは、選好的な末梢作用を有するセロトニン作動性アゴニスト分子を用いてNAFLD/NASH及びメタボリックシンドローム並びに関連する病状を標的とすることは、有望な戦略である可能性があると結論付けた。
(実施例1)
5-HTアゴニストはin vitro及びin vivoにおいて肝臓脂肪症及び炎症を軽減させる
in vitro試験
本発明者らは、肝細胞様肝細胞癌細胞株HepG2を使用し、細胞をパルミチン酸(PA):オレイン酸(OA)が1:1の1mM混合物と共に24時間インキュベートすることによって得られるNAFLDの実験用in vitroモデルを準備した(Movavcovaら、The effect of oleic and palmitic acid on induction of steatosis and cytotoxicity on rat hepatocytes in primary culture。Physiol Res 2015;64(suppl 5):S627-36)。図1A～図1D及び図2は、プシロシンが、細胞内のトリグリセリドの蓄積を用量依存的に減少させ、これによって脂肪滴の数及び面積の減少が生じていること示す。
興味深いことに、脂質蓄積におけるこの作用は、図3A及び図3Bに示される通り、肝臓の炎症において中心的な役割を果たす2つの炎症性サイトカインであるCCL-2及びTNF-αのmRNA発現の減少を伴う。
in vivo試験
本発明者らは、飲料水中の30%フルクトースを用いて増強した脂肪に富む飼料(60%の脂肪由来kcal)の投与によって得られた、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を有するマウス(1群あたりの動物n=6匹)におけるプシロシビンの作用を試験した。プシロシビンは、経口胃管栄養法によって毎日投与された(0.05mg/kg)。興味深いことに、プシロシビンで処置されたマウスは、NAFLDを有する無処置のマウスに対して体重増加率の顕著な減少を示したが、これは、餌及び水分の摂取量が、2つの試験群において極めて同程度であったことから、食欲の低下によるものではなかった(図4A～図4D)。
屠殺時にシリウスOレッド染色で実施された組織学的分析は、プシロシビンで処置されたNAFLDを有するマウスの肝臓に存在する脂質が減少したことを明示した。これらの脂肪滴は、それらの無処置の対応するマウスに存在する脂肪滴より少なく、小さかった。興味深いことに、通常の飼料を給餌され、0.05mg/kgのプシロシビンで毎日処置された小さい(n=4匹)マウスにおいて、肝損傷の徴候は認められず、これは、セロトニン作動性アルカロイドが我々の実験条件において肝毒性を示さなかったことを示唆する。精神活性作用の徴候は、数週間の処置の間、認められなかった(図5)。
図6A及び図6Bに示される通り、本発明者らは、in vivoモデルと同様に、プシロシビン処置が、脂肪滴内への脂肪酸の貯蔵に関係している脂肪分化関連タンパク質2(PLIN-2)と呼ばれ、免疫組織化学検査によって評価される脂質トランスポーターのタンパク質発現を調節できることも実証した。特に、プシロシビン処置は、このトランスポーターの発現を減少させ、このことは、この調節作用がトリグリセリドの蓄積の減少にとって少なくともある程度重要であり得ることを示唆している。更に、プシロシンは、肝臓におけるその役割が完全な理解からは未だに遠いNMDAR1受容体の発現を調節することも可能であり、脂肪症によって誘発されるその過剰発現を打ち消した。これらのデータは、複雑なシグナル伝達経路が、プシロシビンのようなセロトニン作動性化合物がそれらの末梢作用を示す作用機序に関係していることを示唆する。
本発明者らは、選好的にCNS外の受容体における5-HT受容体調節作用及び/又は他の作用を有する幻覚剤のPDCを本明細書で開示している。本発明者らは、親薬物がBBB及び/又は腸関門を通過する能力を調節する/低下させる/排除することができるポリマーを採用しているPDCも開示している。本発明者らは、肝臓の状態のための潜在的な治療活性を有する新規PDCがとりわけ興味深いため、腸細胞を通過し、門脈循環及び肝臓に到達することができる分子を開発している。本発明者らは、好ましくは経口経路を介して投与され得るが、限定的ではないPDCを開発している。経口投与は、投与の好ましい経路のうちの1つであり、小分子薬物のための最も一般的な投与経路である。ポリマー鎖の長さ及び特徴は、標的とされる疾患、障害、又は状態のために望ましい腸管吸収を維持するために調節され得る。望ましい治療活性は胃腸管に限定されることがあり、このため、胃腸(GI)通過は制限される。望ましい作用がGI管に限定されず、新規分子が他の末梢器官を対象とする場合、PDのPDCは、GI関門を通過するよう設計されており、BBBは下方調節される。最終的に、標的が脳である場合、PDCは、望ましい方法でのBB通過を調節するよう設計されることもある。
目的の5-HT受容体アゴニスト及び部分的アゴニストの例は、プシロシン、ノルプシロシン、4-ヒドロキシトリプタミン、N,N-ジメチルトリプタミン、N-メチルトリプタミン、トリプタミン、プシロシビン、ベオシスチン、ノルベオシスチン、(R)-及び(S)-2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン(DOI)、リゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)、リゼルグ酸エチルアミド(Deethyl-LSD)、イボガイン、ノルイボガインである(以下のマスターファイル参照)。
PDポリマーコンジュゲート(以下の表1にも示される)の開示されるPDCの例は、一般構造:
PD-(X-Poly-T)n
(式中、PDは、セロトニン作動性受容体を標的とし、他の受容体とも親和性を持つ可能性のあるCNS活性幻覚剤である)を有する。PDは、少なくとも1つの化学的に反応性の官能基(例えば、第一級アミン又は第二級アミン、水酸基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、又はケトン基)を有するか、又は存在しない場合、この基が化学的に導入されることが可能であり、そこへペンダントが、該リンカーと化学的に反応して共有結合を形成する。
nは、1～6の間に含まれる整数であり、-(X-Poly-T)は、各存在において独立して、水素であるか、又はその部分は、各存在において独立して、以下の通りである:
Xは、共有結合又は小分子5-HT受容体アゴニストの薬物部分をポリ誘導体に共有結合させる原子の鎖を含む安定した(生理的条件下で酵素的に、且つ/又は加水分解的に)リンカーである。開示されるリンカーの例には、以下に限定されないが、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、ヒドラゾン、カルボヒドラゾン、カルバメート、ペプチド、ヌクレオチド、C-C結合(例えば、脂肪族鎖中)、エーテル、アミド、オキシム、エナミン、セミカルバゾン、セミカルバジド、チオエーテルが含まれる。
Polyは、合成起源若しくは天然起源のポリマー主鎖又はオリゴマー主鎖を形成する繰り返しモノマー単位からなる共有結合された鎖である。開示されるPoly主鎖の例には、以下に限定されないが、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、N-ヒドロキシ-エチルメタクリルアミドコポリマー、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、又は他の多糖類が含まれる。Polyの好ましい平均分子量は、80～40000Daの間、好ましくは、少なくとも100Da、より好ましくは、少なくとも200Daである。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、Polyは、直鎖状又は分枝状構造であり、単官能性、二官能性、又はヘテロ二官能性のポリ(エチレングリコール)(PEG)の誘導体であり、その平均分子量が120～40000Daの間である。いくつかの好ましいPolyは、PEG-O- 163Da、PEG-COO- 207Da、PEG-O- 251Da、PEG-O- 295Da、PEG-O- 339Da、PEG-O- 383Da、PEG-O- 427Da、PEG-O- 471Da、PEG-O- 515Da、PEG-O- 559Daである。
Tは、Polyの末端基であり、選好性によって他の化学的部分と反応しないか、若しくは反応する任意の適当な化学基又は標的指向性を有する任意の適当な化学基によって表される。開示される末端基の例には、以下に限定されないが、水酸基、アミノ基、スルフィド基、カルボキシ基、シアノ基、任意選択で置換されているアリールオキシ基、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基)、アリール基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、トシレート基、メシレート基、イソシアネート基、ヒドラジン基、アジド基、マレイミド基、オルトピリジルジスルフィド基、N-スクシンイミジルオキシ基、スルホ-N-スクシンイミジルオキシ基、1-ベンゾトリアゾール基、1-イミダゾリルオキシ基、p-ニトロフェニルオキシ基、ホルミル基が含まれる。
以下の記載において、短いPEG鎖(オリゴ(エチレングリコール)n=4,6)をプシロシンの4-水酸基に連結することによるプシロシンのPEG誘導体の合成が開示される。
プシロシン及び他の5-HT受容体活性薬のPDCは、薬物のBBB通過を防ぎ、CNS作用を伴うことなく、末梢レベルにおける5-HT受容体及び潜在的に他の受容体における活性を可能にする。これは、目的の用途が、中枢(CNS)受容体よりも末梢(CNS外の)受容体の係合から利益を得る可能性のある疾患の治療である場合に有利であることがある。
PDとPolyの間の異なる結合及びPolyの異なるT部分は、得られるPD-(X-Poly-T)nの薬物動態学的/薬力学的パラメータを調節するために開示される。
(実施例2)
2-(4-((2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-テトラEGME)
以下の実施例における化合物構造は、以下の方法のうちの1つ又は複数によって確認された:1H NMR、13C NMR、質量分析、HPLC-UV。1H NMRスペクトルは、300MHz又は400MHzの磁場で作動するNMR分光計を使用して測定された。化学シフトは、以下の通り、重水素化クロロホルム中の残留プロトンからのシグナルを参照した:CDCl3=7.25ppm。ピーク多重度は、以下の通りに定められた:s、一重線;d、二重線;t、三重線;及びm、多重線。カップリング定数はヘルツ(Hz)で示される。
質量スペクトル(MS)データは、ESIイオン化及びイオントラップ又はTOF質量分析器を備えた質量分析計を使用して得られる。
本明細書における本実施例及び他の実施例において、試薬及び溶媒は、市販業者から購入されてもよく、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用されてよい。
プシロシン(PSI)合成は、変更を加えることなく文献の手順に従って実施された(その全体が参照によって本明細書に組み込まれるNichols、DE等、「Improvements to the Synthesis of Psilocybin and a Facile Method for Preparing the O-Acetyl Prodrug of Psilocin」Chemistry 1999(6):935～938頁、10.1055/s-1999-3490を参照)。
2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(テトラEGME)合成は、変更を加えることなく文献の手順に従って実施された(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる10.3390/molecules200916085を参照)。
この実施例2は、図7に示される通り、2-(4-((2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-テトラEGME)を調製するために使用された方法を説明している。
DMF(1.35mL)中の2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル4-メチルベンゼンスルホネート(テトラEGME、0.150g、0.4mmol)の氷冷された溶液に、プシロシン(PSI、68mg、0.33mmol)及びCs2CO3(0.118g、0.36mmol)を加えた。この混合物を、50℃で7時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム10mLで希釈し、DCMで抽出した(3×10mL)。この有機画分を、回収し、硫酸ナトリウム上で脱水し、分取RP-HPLC C-18(溶離液 水+0.1%TFA/ACN、5%ACNから開始し、17分で45%に達する、保持時間15.7分)を介して精製し、2-(4-((2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミニウムトリフルオロアセテート(PSI-テトラEGMEトリフルオロアセテート)を茶色がかった油状物(0.126g、0.25mmol、75%収率)として得た。HRMS (ESI) m/z: [M+H]+計算値C21H35N2O5 + 395.2540; 実測値395.2565. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.71 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 3H), 6.41 (d, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 10H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 5H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.82 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 152.87, 138.51, 122.93, 122.51, 116.92, 109.79, 105.44, 100.14, 71.90, 70.60, 70.52, 70.47, 70.19, 69.67, 66.59, 59.52, 58.98, 42.89, 29.80, 22.66.PSI-テトラEGMEトリフルオロアセテートの1H NMRスペクトルを示すグラフは図8に示され、PSI-テトラEGMEトリフルオロアセテートの13C NMRスペクトルを示すグラフは図9に示される。
(実施例3)
2-(4-((2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-ヘキサEGME)
以下の実施例における化合物構造は、以下の方法のうちの1つ又は複数によって確認された:1H NMR、13C NMR、質量分析、HPLC-UV。1H NMRスペクトルは、300MHz又は400MHzの磁場で作動するNMR分光計を使用して測定された。化学シフトは、以下の通り、重水素化クロロホルム中の残留プロトンからのシグナルを参照した:CDCl3=7.25ppm。ピーク多重度は、以下の通りに定められた:s、一重線;d、二重線;t、三重線;及びm、多重線。カップリング定数はヘルツ(Hz)で示される。
質量スペクトル(MS)データは、ESIイオン化及びイオントラップ又はTOF質量分析器を備えた質量分析計を使用して得られる。
本明細書における本実施例及び他の実施例において、試薬及び溶媒は、市販業者から購入されてもよく、別段の指示がない限り、更に精製することなく使用されてよい。
プシロシン(PSI)合成は、変更を加えることなく文献の手順に従って実施された(その全体が参照によって本明細書に組み込まれるNichols、DE等、「Improvements to the Synthesis of Psilocybin and a Facile Method for Preparing the O-Acetyl Prodrug of Psilocin」Chemistry 1999(6):935～938頁、10.1055/s-1999-3490を参照)。
2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネート(ヘキサEGME)合成は、変更を加えることなく文献の手順に従って実施された(その全体が参照によって本明細書に組み込まれる10.3390/molecules200916085を参照)。
この実施例3は、図7に示される通り、2-(4-((2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-ヘキサEGME)を調製するために使用された方法を説明している。
DMF(1.68mL)中の2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネート(ヘキサEGME、0.230g、0.52mmol)の氷冷された溶液に、プシロシン(PSI、85mg、0.41mmol)及びCs2CO3(0.169g、0.52mmol)を加えた。この混合物を、50℃で7時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム10mLで希釈し、DCMで抽出した(3×10mL)。この有機画分を、回収し、硫酸ナトリウム上で脱水し、溶離液系として8:2のCHCl3/MeOHを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(4-((2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)オキシ)-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン(PSI-ヘキサEGME)を茶色がかった油状物(0.153g、0.32mmol、78%収率)として得た。HRMS (ESI) m/z: [M+H]+計算値C25H43N2O7 + 483.3065; 実測値483.3082. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.50 (m, 20H), 3.37 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.35 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.81, 138.30, 122.64, 120.79, 117.55, 114.62, 104.82, 100.19, 72.05, 70.81, 70.76, 70.71, 70.66, 70.62, 69.93, 67.07, 61.55, 59.18, 45.46, 30.43, 29.81, 25.13.PSI-ヘキサEGMEの1H NMRスペクトルを示すグラフは図10に示され、PSI-ヘキサEGMEの13C NMRスペクトルを示すグラフは図11に示される。
本発明は、本発明の好ましい実施形態の詳細を参照することによって開示されたが、当業者が、本発明の趣旨内及び補正された特許請求の範囲内で、変更を容易に思い付くであろうことが見込まれることから、本開示は、限定する意味でというよりも例示的意味として意図されると理解されるべきである。

Claims (19)

  1. 一般構造がPD-(X-Poly-T)n(式中:
    PDは、セロトニン作動性受容体を標的とするCNS活性幻覚剤であり、少なくとも1つの化学的に反応性の官能基を有し;
    nは、1～6の間に含まれる整数であり;
    (X-Poly-T)は、各存在において独立して、水素であるか、又はその部分は、各存在において独立して、以下の通りである:
    Xは、共有結合又は小分子5-HT受容体アゴニストの薬物部分をPoly誘導体に共有結合させる原子の鎖を含む安定した(生理的条件下で酵素的に、且つ/又は加水分解的に)リンカーであり;
    Polyは、合成起源若しくは天然起源のポリマー主鎖又はオリゴマー主鎖を形成する繰り返しモノマー単位の共有結合された鎖であり;
    Tは、Polyの末端基であり、選好性によって他の化学的部分と反応しないか、若しくは反応する化学基又は標的指向性を有する化学基によって表される)
    の幻覚剤(PD)ポリマーコンジュゲート。
  2. PDが、プシロシン又はプシロシビンである、請求項1に記載のコンジュゲート。
  3. Polyが、ポリエチレングリコールである、請求項1又は請求項2に記載のコンジュゲート。
  4. Tが、メトキシ基である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  5. Xが、エーテル基である、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  6. Polyの分子量が、500Daを上回り、2000Daより低い、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  7. 血液脳関門を通過する能力を調節された、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  8. 末梢細胞に影響を及ぼす疾患を治療することにおける使用であって、前記末梢細胞が血液脳関門の外部に存在する細胞である、使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  9. 免疫細胞、肝臓細胞、膵臓細胞、又は網膜細胞の機能不全によって生じた疾患を治療することにおける使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  10. 自己免疫障害の治療又は予防のための、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  11. NAFLD/NASH、糖尿病、及び網膜症を含む代謝障害の治療又は予防のための、請求項1から10のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  12. メタボリックシンドローム、肥満、高血糖、2型糖尿病、高血圧、心筋梗塞及び不安定狭心症を含む冠動脈疾患、NAFLD及びNASH、性機能低下症、テストステロン不足、視床下部-下垂体軸障害、並びにWAGR症候群、11p欠失、及び11p逆位を含むBDNF不足、並びにPrader-Willi、Smith-Magenis、及びROHHAD症候群から選択される状態の治療又は予防のための、請求項1から11のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  13. 請求項1から12のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含み、1種又は複数の薬学的に許容される添加物も任意選択で含む医薬組成物又は診断用組成物。
  14. 経口、舌下、経粘膜、鼻腔内、経皮、非経口、直腸、局所、腟、眼、硝子体内、角膜、又は吸入使用のための、請求項13に記載の組成物。
  15. 0.001mg～1gの範囲の用量で投与される、請求項14に記載の組成物。
  16. Poly主鎖が、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリ(N-ビニルピロリドン)、N-ヒドロキシ-エチルメタクリルアミドコポリマー、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリグルタミン酸、ヒアルロン酸及びポリシアル酸、並びに他の多糖類から選択される、請求項1に規定の組成物。
  17. Polyの平均分子量が、80～40000Daの間である、請求項1に規定の組成物。
  18. Polyが、直鎖状又は分枝状構造であり、単官能性、二官能性、又はヘテロ二官能性のポリ(エチレングリコール)(PEG)の誘導体であり、その平均分子量が120～40000Daの間である、請求項17に記載の組成物。
  19. 末端基が、水酸基、アミノ基、スルフィド基、カルボキシ基、シアノ基、任意選択で置換されているアリールオキシ基、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基)、アリール基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、トシレート基、メシレート基、イソシアネート基、ヒドラジン基、アジド基、マレイミド基、オルトピリジルジスルフィド基、N-スクシンイミジルオキシ基、スルホ-N-スクシンイミジルオキシ基、1-ベンゾトリアゾール基、1-イミダゾリルオキシ基、p-ニトロフェニルオキシ基、ホルミル基から選択される、請求項1に規定の組成物。
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