JP2024520651A - 乾乳期中の乳牛の乳房炎を抑制する方法 - Google Patents
乾乳期中の乳牛の乳房炎を抑制する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024520651A JP2024520651A JP2023574391A JP2023574391A JP2024520651A JP 2024520651 A JP2024520651 A JP 2024520651A JP 2023574391 A JP2023574391 A JP 2023574391A JP 2023574391 A JP2023574391 A JP 2023574391A JP 2024520651 A JP2024520651 A JP 2024520651A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dry
- pegbovigrastim
- mastitis
- administered
- dairy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 title claims abstract description 186
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 title claims abstract description 107
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 108091003087 pegbovigrastim Proteins 0.000 claims abstract description 142
- 229960001282 pegbovigrastim Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 230000006651 lactation Effects 0.000 claims abstract description 45
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 104
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 103
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 103
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 29
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 35
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 29
- 101000746370 Bos taurus Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 21
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 19
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 9
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 9
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 9
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 7
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 241000194054 Streptococcus uberis Species 0.000 description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 6
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 6
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 5
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 4
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 4
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 3
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 3
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 2
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 2
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 2
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940115922 streptococcus uberis Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193792 Aerococcus viridans Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- -1 BHB Chemical compound 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 241001508000 Corynebacterium bovis Species 0.000 description 1
- 102100026515 Cytochrome P450 2S1 Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000001983 lactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020185 raw untreated milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940030998 streptococcus agalactiae Drugs 0.000 description 1
- 229940115920 streptococcus dysgalactiae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、泌乳後期および乾乳期の乳牛にペグボビグラスチムを投与することを含む、それを必要とする乳牛において乳房炎を処置および抑制する方法を提供する。
Description
発明の背景
乳房炎は乳腺（乳頭および乳房）の炎症であり、一般的には感染によって引き起こされる。乳房炎は酪農産業に大きな経済的損失をもたらす。例えば、乳房炎は世界の酪農産業に年間１９７億ドル～３２０億ドル（米ドル）の損害を与えると推定されている（グラスゴー大学の２０１６年の研究による）。アメリカだけでも乳房炎により酪農において年間２０億米ドルの損失が推定されている。乳房炎は、乳量の減少（loss of milk production）、感染牛の除外率の上昇、ミルクの価値の低下（decreased value of milk）、抗生物質処理後の廃棄乳および獣医費用などを含む多くの点で、直接的および間接的に酪農の収益性に影響を及ぼす。さらに、乳房炎は家畜のパフォーマンス、健康および動物福祉にも影響を及ぼす。
乳房炎は乳腺（乳頭および乳房）の炎症であり、一般的には感染によって引き起こされる。乳房炎は酪農産業に大きな経済的損失をもたらす。例えば、乳房炎は世界の酪農産業に年間１９７億ドル～３２０億ドル（米ドル）の損害を与えると推定されている（グラスゴー大学の２０１６年の研究による）。アメリカだけでも乳房炎により酪農において年間２０億米ドルの損失が推定されている。乳房炎は、乳量の減少（loss of milk production）、感染牛の除外率の上昇、ミルクの価値の低下（decreased value of milk）、抗生物質処理後の廃棄乳および獣医費用などを含む多くの点で、直接的および間接的に酪農の収益性に影響を及ぼす。さらに、乳房炎は家畜のパフォーマンス、健康および動物福祉にも影響を及ぼす。
臨床型乳房炎症例の約２０～３５％は病因不明であるが（Wellenberg et al., “Viral infections and bovine mastitis: a review.” Veterinary Microbiology. 2002; 88:27-45）、ウシ乳房炎は主に細菌が原因であることは広く認識されている。乳房炎は伝染性または環境性に分類できる（Blowey et al., “Mastitis control in dairy herds.” Farming Press (Ipswich) 1995. p. 29)。伝染性乳房炎は、黄色ブドウ球菌、Ｇ群溶血性レンサ球菌（Strep. dysgalactiae）、Ｂ群レンサ球菌（Strep. agalactiae）などの微生物によって引き起こされ、これらの微生物はすべて乳房で生存するように適応しており、不顕性感染を引き起こす。
乳牛の乳腺は、出産（すなわち、分娩）が近づく前に、その後の泌乳量を最適化するための非泌乳期間を必要とする。この非泌乳期間は“乾乳期”と呼ばれ、搾乳の中止“乾乳（dry-off）”からその後分娩までの期間を含む。この期間は、乳腺の分泌組織の再生を可能とする。この期間は乳腺の再構築にとって重要であるが、乳牛は乾乳期初期に新たな乳腺内感染症（ＩＭＩ）に高度に罹りやすい（Dingwell et al., 2003）。乾乳期を過ぎると、乳汁は排出されなくなるが、乳腺は一時的に乳汁の合成を続け、乳房内に蓄積される。その結果、乳腺圧が上昇し、乳頭から乳汁が漏れ、微生物が乳腺内に侵入する可能性がある。さらに、退縮期（involution）の初期には、乳腺分泌液は低濃度の免疫細胞、免疫グロブリンおよびラクトフェリンなどの天然防御因子、ならびに高濃度の脂肪、カゼイン、ラクトースおよびクエン酸塩を含み、これは乳腺の防御能を妨げ、細菌増殖のための優れた培地を提供し得る（Oliver and Sordillo, 1989; Collier et al.）。乳腺の退縮が完了すると、搾乳停止後３０日以内に乳房内の液体量が少なくなり、細菌にとって好ましくない培地となるため、乳腺は新たなＩＭＩに対してより抵抗性となる（Burvenich et al., 2007）。泌乳量が増加増加すると、乾乳期は乳牛にとって難しい期間になる。Rajala-Schultz ら（2005）は、分娩時のＩＭＩのリスクは、搾乳を止めた時の産乳量が１２．５ｋｇを超えると、５ｋｇ毎に７７％増加することを明らかにした。
乳房炎を引き起こす微生物は、乾乳直後の乳頭先端に蓄積するため、従来の“乾乳期治療”によってこれらの微生物群を減少させる試みがなされてきた。このような治療法には、乳頭浸漬および乾乳期初期の抗生物質の使用が含まれる。しかしながら、このような治療法の結果は様々である。例えば、ある調査では、乾乳時に乳頭を５％のヨードチンキに浸し、その２４時間後に再度ヨードチンキに浸すと、新たな黄色ブドウ球菌感染は有意に減少したが、ウベリスレンサ球菌（Strep. uberis）による感染は減らなかった。また、乾乳後７日間、１％ヨード液に毎日浸漬しても予防効果は認められなかった。さらに、乳房に抗生物質を注入することは、乾乳期に起こる感染症の予防に役立つが、抗生物質耐性微生物が発生するリスクを有する。例えば、現在の治療法は、耐性株を発生させる大腸菌群など、全ての細菌種に対して有効ではない。さらに、Staphylococcus（ブドウ球菌）および Corynebacterium bovis（牛コリネバクテリウム）などの一般的な乳房病原菌を治療で除去すると、一般的ではない病原菌に乳牛が感染しやすくなる可能性がある。乳頭シーラント（teat sealant）はより高い効果を示しているが、乳頭シーラントが乳牛の乳中の体細胞数に与える影響を調べるには、さらなる試験が必要である（Rabiee et al., “The effect of internal teat sealant products (Teatseal and Orbeseal) on intramammary infection, clinical mastitis, and somatic cell counts in lactating dairy cows: a meta-analysis”, J Dairy Sci. 2013; 96(11):6915-6931.）。
乾乳期の乳牛の感染症の発生率を減少させる効果的な方法、とりわけ、広範囲の微生物（例えば、大腸菌群、ブドウ球菌種および連鎖球菌種を含む）に対して有効であり、かつ抗生物質の環境的に不利な影響がない治療法が、明らかに必要とされている。
発明の概要
一局面において、本発明は、それを必要とする乳牛の乳房炎を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、泌乳後期にペグボビグラスチムを該乳牛に投与することを含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前または約１４日前に乳牛に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは乾乳日の７日前に投与される。一態様において、本発明の方法は、乾乳日にペグボビグラスチムを乳牛に投与することをさらに含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後または約１４日後に乳牛に投与される。一態様において、乳房炎は、無症候性乳房炎である。一態様において、抗生物質は投与されない。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２０－４０μｇ／ｋｇである。
一局面において、本発明は、それを必要とする乳牛の乳房炎を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、泌乳後期にペグボビグラスチムを該乳牛に投与することを含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前または約１４日前に乳牛に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは乾乳日の７日前に投与される。一態様において、本発明の方法は、乾乳日にペグボビグラスチムを乳牛に投与することをさらに含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後または約１４日後に乳牛に投与される。一態様において、乳房炎は、無症候性乳房炎である。一態様において、抗生物質は投与されない。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２０－４０μｇ／ｋｇである。
一局面において、本発明は、それを必要とする乳牛の乳房炎を阻止する方法を提供し、ここで、該方法は、泌乳後期にペグボビグラスチムを該乳牛に投与することを含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前または約１４日前に乳牛に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の７日前に投与される。一態様において、本発明の方法は、乾乳日にペグボビグラスチムを乳牛に投与することをさらに含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後または約１４日後に乳牛に投与される。一態様において、乳房炎は、無症候性乳房炎である。一態様において、抗生物質は投与されない。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２０－４０μｇ／ｋｇである。一態様において、本発明の方法は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳房炎の発生率を約１０％以上減少させる。一態様において、本発明の方法は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳房炎の発生率を約４０％～約１００％減少させる。一態様において、本発明の方法は、ペグボビグラスチムを投与されなかった乳牛と比較して、乳房炎の発生率を約５０％減少させる。一態様において、無症候性乳房炎が臨床的乳房炎に発展することを阻止する。
一局面において、本発明は、乳牛の乳生産を増加させる方法を提供し、ここで、該方法は、泌乳後期にペグボビグラスチムを乳牛に投与することを含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日前、約６日前、約７日前、約８日前、約９日前、約１０日前または約１４日前に乳牛に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の７日前に投与される。一態様において、本発明の方法は、乾乳日にペグボビグラスチムを乳牛に投与することをさらに含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、乾乳日の約５日後、約６日後、約７日後、約８日後、約９日後、約１０日後、または約１４日後に乳牛に投与される。
一局面において、本発明はそれを必要とする乳牛において乳房炎を処置する方法を提供し、ここで、該方法は、ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回で該乳牛に投与することを含む。一態様において、ペグボビグラスチムは、分娩予定日の約５日前から１０日前に乳牛に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは、分娩予定日の７日前に投与される。一態様において、ペグボビグラスチムは分娩後約２０～３０時間以内に投与される。一態様において、乳房炎は無症候性乳房炎である。一態様において、抗生物質は投与されない。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである。一態様において、ペグボビグラスチムの用量は、約１５ｍｇである。
一局面において、本発明はそれを必要とする乳牛において乳房炎を阻止する方法を提供し、ここで、該方法は、ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回で該乳牛に投与することを含む。一態様において、本発明の方法は、ペグボビグラスチムを投与されなかった乳牛と比較して、乳房炎の発生率を約４０％から約１００％減少させる。
一局面において、本発明は、乳牛において泌乳量を増加させる方法を提供し、ここで、該方法は、ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回で乳牛に投与することを含む。一態様において、本発明の方法は、ペグボビグラスチムを投与されなかった乳牛と比較して、泌乳量を約５％、約１０％、約１５％または約２０％増加させる。
発明の詳細な説明
本発明は、それを必要とする哺乳動物において、感染症、特に哺乳動物の泌乳周期の重要な時期、すなわち、乾乳期中に起こるか、または発症する感染症によって一般的に引き起こされる乳腺炎を処置し、かつ阻害する方法を含む。それを必要とする哺乳動物とは、乳腺炎／感染症に罹患するリスクを有するか、または乳腺炎／感染症を有する何れかの哺乳動物である。
本発明は、それを必要とする哺乳動物において、感染症、特に哺乳動物の泌乳周期の重要な時期、すなわち、乾乳期中に起こるか、または発症する感染症によって一般的に引き起こされる乳腺炎を処置し、かつ阻害する方法を含む。それを必要とする哺乳動物とは、乳腺炎／感染症に罹患するリスクを有するか、または乳腺炎／感染症を有する何れかの哺乳動物である。
乳房炎
乳房炎は、乳腺の炎症（例えば、乳腺内の炎症）である。乳房炎は、何れかの哺乳動物、例えば乳牛、雌牛およびヤギが罹患し得る。乳房炎は、主に、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染によって引き起こされ、とりわけ乳牛の総体的乳汁産生量に影響を及ぼす。
乳房炎は、乳腺の炎症（例えば、乳腺内の炎症）である。乳房炎は、何れかの哺乳動物、例えば乳牛、雌牛およびヤギが罹患し得る。乳房炎は、主に、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染によって引き起こされ、とりわけ乳牛の総体的乳汁産生量に影響を及ぼす。
乳牛の乳房炎を引き起こす主な病原性微生物としては、黄色ブドウ球菌、Ｂ群レンサ球菌（Streptococcus agalactiae）、ウベリスレンサ球菌属（Streptococcus uberis）、Ｇ群溶血性レンサ球菌（Streptococcus dysgalactiae）、大腸菌（Escherichia coli）、エアロバクター・アエロゲネス（Aerobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が挙げられる。これらの微生物は乳頭管から乳房に侵入し、乳汁産生組織に炎症を起こし、瘢痕組織の形成を引き起こし得る。感染症はまた、乳汁の成分、量、外観および質を変化させることもある。乳房炎を引き起こす病原菌は２つに分類され、すなわち、伝染性病原菌および環境性病原菌である。伝染性細菌は、Ｂ群レンサ球菌および黄色ブドウ球菌などの細菌であり、主に乳腺、乳頭管および乳頭皮膚病変などの宿主組織部位に定着し、搾乳過程で感染牛から他の牛へと伝播する。環境性細菌（多くの場合、連鎖球菌、腸球菌および大腸菌群）は、牛の糞便、土壌、植物、寝わら（bedding）または水などの起源から牛の周辺に存在し、動物との偶発的接触によって感染する。すべての牛の乳房炎の場合、原因微生物が何であれ、侵入した病原体の乳房内腺への感染経路は、乳頭開口部および乳頭管を通る。
乳房炎は、特定の検査で検出できる乳汁の変化があるにもかかわらず、乳腺の腫脹がないか、または乳汁に観察可能な異常がない、不顕性型で存在することもある。無症候性乳房炎は、乳房および分泌物の異常状態が観察できる臨床的な乳房炎に発展し得る。本明細書中、“乳房炎”とは、あらゆる形態の乳房炎を含み得る。
無症候性乳房炎の有無は、乳牛の乳汁中の体細胞数（ＳＣＣ）を計測することで決定できる。特に、ＳＣＣは泌乳乳腺の炎症を評価する基準として認められている。ＳＣＣは主に、乳腺における炎症（すなわち、乳房炎）と闘うために乳牛の免疫系が産生する白血球から構成されている。体細胞数（ＳＣＣ）は、乳汁中の１ｍｌあたりの細胞の総数である。非感染／非炎症の乳腺分房（mammary quarters）の乳汁（すなわち、“正常乳”）中のこれらの細胞の濃度は、１日２回、一定の間隔で搾乳した場合、約１０万細胞／ｍｌ未満である。分房は、臨床的変化がないにもかかわらず、乳汁中のＳＣＣが２０万細胞／ｍｌ以上である場合（すなわち、分房は感染している可能性が高く、その乳汁は、飲用乳（fluid milk）の貯蔵期間の短縮、チーズの収量および品質の低下など、製品特性が低下している）、無症候性乳房炎を有すると指定される。乳汁（生乳）のＳＣＣを計数する代表的な方法は、FossomaticまたはBentleyのいずれかの機器を用いた、フルオロ－オプト－エレクトロニック法（Bulletin IDF No.321, pp.39, 1996）である。
１００，０００～１９９，９９９細胞／ｍｌの体細胞数は、炎症および／または乳房内感染によるとは考えにくい範囲である。しかしながら、乳牛の分房に観察可能な炎症（すなわち、臨床的乳房炎）を有する乳牛が生産する乳は、定義上、“異常乳”であり、ＳＣＣとの関連付けをする必要はない。
ＳＣＣに加え、その乳牛が無症候性乳房炎を有するかどうかは、泌乳された乳の外観で評価することができる。感染した乳腺から搾乳された乳には、薄片、塊、またはその他の外観の著しい変化が認められる。このような異常は飲用に適さない乳の指標となる。一般的に、感染が重症なほど、感染した分房からの分泌物の異常な外観はより多くなる。
泌乳サイクル
乳牛は乳を生産するために分娩しなければならず、泌乳サイクルとは分娩から次の分娩までの期間である。サイクルは泌乳前期、泌乳中期および泌乳後期（それぞれ約１２０日間）、乾乳期（通常、約４５～６０日間；しかし、乾乳期は最長１２０日間になることもある）の４段階に分けられる。乾乳期の間、乳牛は泌乳しない。乾乳期を設けることで、その後の泌乳量を最適化することができる。乾乳期を設けない場合、その後の泌乳量は２５～３０％減少し得る。乾乳期は分娩時に終了する。
乳牛は乳を生産するために分娩しなければならず、泌乳サイクルとは分娩から次の分娩までの期間である。サイクルは泌乳前期、泌乳中期および泌乳後期（それぞれ約１２０日間）、乾乳期（通常、約４５～６０日間；しかし、乾乳期は最長１２０日間になることもある）の４段階に分けられる。乾乳期の間、乳牛は泌乳しない。乾乳期を設けることで、その後の泌乳量を最適化することができる。乾乳期を設けない場合、その後の泌乳量は２５～３０％減少し得る。乾乳期は分娩時に終了する。
乾乳期を開始する通常の手順は、乳牛を“乾乳（dry off）”させることである。“乾乳”段階では、乳牛を低エネルギー飼料に移行させる（例えば、低品質の飼料に移行させ、および／またはカロリーを少なくする）。このような移行期は、乾乳期が始まる数日前に乳汁分泌を減少させる。乾乳期は、搾乳を中止した日である“乾乳日”から始まる。すなわち、“乾乳日”は乾乳期の初日である。搾乳が中止されると、乳房内圧が上昇し、乳腺内に乳汁分泌物が蓄積するため、それ以降の乳汁分泌が抑制される。
泌乳期間中の乳腺の主な機能は、大量の乳汁の継続的な合成および分泌である。乾乳期の乳腺の生理は、泌乳期とは著しく異なる。乾乳期には乳腺に変化が起こり、それが乳腺細胞の増殖およびその後の泌乳期の乳腺機能に影響を与える。特に、活性な乳汁分泌細胞は、次の泌乳に備え、非分泌の休息状態に戻る。乾乳期の間、乳腺は３つの異なる段階を経る：（１）“活動的退縮”、（２）“安定的退縮”；および、（３）“初乳形成（colostrum formation）”。“活動的退縮”中、乳腺は生理的変化を受けており、ケラチンプラグが十分に発達していないため環境からの細菌に曝されやすく、搾乳時のように細菌が筋管から洗い流されることがないため、新たな乳腺内感染の影響を大いに受けやすい。（対照的に、安定的退縮期には、乳汁中の抗細菌因子の活性が増加するため、乳腺は感染に対して非常に抵抗的である。初乳形成（colostrogenesis）期には、乳腺組織が大量の乳汁を合成し、分泌する組織へと移行するため、感染し易さが再び増加する。）
“活動的退縮”は乾乳日から始まり、乾乳期に入る約３～４週までに完了する（安定的退縮には明確な始まりと終わりはなく、その長さは乾乳期の長さに比例する。初乳形成は分娩前１～３週から始まり、乳汁産生細胞の発達および大量の乳汁分泌の開始によって特徴づけられる)。
乳牛顆粒球－コロニー刺激因子（ｂＧ－ＣＳＦ）ポリペプチド
本発明の方法は、有効量の乳牛顆粒球－コロニー刺激因子（ｂＧ－ＣＳＦ）ポリペプチドを乳牛の泌乳周期の特定の時期に乳牛に投与して、乳腺感染症（例えば、乳房炎）を処置する、および／または抑制することを含む。
本発明の方法は、有効量の乳牛顆粒球－コロニー刺激因子（ｂＧ－ＣＳＦ）ポリペプチドを乳牛の泌乳周期の特定の時期に乳牛に投与して、乳腺感染症（例えば、乳房炎）を処置する、および／または抑制することを含む。
乳牛顆粒球コロニー刺激因子は、好中球の殺菌機能を増強し、骨髄前駆体からの好中球の産生を増加させる内因性タンパク質である。“有効量”とは、乳腺感染／炎症症状の少なくとも１つをある程度緩和するか、乳腺感染／炎症を抑制する量である。ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを含む組成物は、予防的、強化的および／または治療的処置のために投与され得る。
好ましくは、本発明のｂＧ－ＣＳＦポリペプチドは、少なくとも１つの非天然コード化アミノ酸を含む。このようなｂＧ－ＣＳＦポリペプチドの例は、ＵＳ１０，１３８，２８３に開示されている。かかる特許の内容は、引用によりその全体を本明細書中に包含させる。ポリエチレングリコールと共有結合したｂＧ－ＣＳＦであるペグボビグラスチムは、Elanco Animal Healthによって販売されている、商品名Imrestor(登録商標)である。
ペグボビグラスチムの配列は以下の通りである：
TPLGPARSLP QSFLLKCLEQ VRKIQADGAE LQERLCAAHK LCHPEELMLL RHSLGIPQAP LSSCSSQSLQ LTSCLNQLHG GLFLYQGLLQ ALAGISPELA PTLDTLQLDV TDFATNIWLQ MEDLGAAPAV QPFQGAMPTF TSAFQRRAGG VLVASQLHRF LELAYRGLRY LAEP
(ジスルフィド架橋：３６－４２、６４－７４；修飾残基：１３３ Ｆ＝４－（メトキシＰＥＧカルボニルアミノ－エトキシイミノエチル)
CAS: 1363409-60-2；PubChem: １７２２３２５４０。
TPLGPARSLP QSFLLKCLEQ VRKIQADGAE LQERLCAAHK LCHPEELMLL RHSLGIPQAP LSSCSSQSLQ LTSCLNQLHG GLFLYQGLLQ ALAGISPELA PTLDTLQLDV TDFATNIWLQ MEDLGAAPAV QPFQGAMPTF TSAFQRRAGG VLVASQLHRF LELAYRGLRY LAEP
(ジスルフィド架橋：３６－４２、６４－７４；修飾残基：１３３ Ｆ＝４－（メトキシＰＥＧカルボニルアミノ－エトキシイミノエチル)
CAS: 1363409-60-2；PubChem: １７２２３２５４０。
乾乳期初期（すなわち、“活動的退縮（active involution）”期）は、乳腺の健康およびその後の泌乳のための乳生産を決定する重要な分岐点である。この乾乳期は、代謝の劇的な変化、高度に組織化された免疫反応、および酸化状態への変化によって特徴づけられる。乾乳期は、代謝の劇的な変化、高度に組織化された免疫反応、および酸化剤の状態変化によって特徴づけられる。乳腺の退縮に対する初期免疫反応のひとつに、乳腺への好中球の誘導がある。作用機序にこだわることなく、ペグボビグラスチムには循環する好中球を増加させる働きがあるため、乳腺の退縮を最適化すると考えられている。
乳房炎の阻止
乾乳期に乳腺感染を獲得することは、その後の泌乳における臨床的乳房炎の発生率に大きな影響を与える。例えば、乳牛は乾乳期に亜臨床性（無症候性）乳腺炎を発症し、その後の泌乳期間中に臨床性（症候性）乳腺炎に発展することがある。
乾乳期に乳腺感染を獲得することは、その後の泌乳における臨床的乳房炎の発生率に大きな影響を与える。例えば、乳牛は乾乳期に亜臨床性（無症候性）乳腺炎を発症し、その後の泌乳期間中に臨床性（症候性）乳腺炎に発展することがある。
一態様において、有効量のｂＧ－ＣＳＦポリペプチド（例えば、ペグボビグラスチム）を泌乳周期の特定の時期に乳牛に投与して乳房炎を阻害する、例えば、乳房炎の発症を予防する、とりわけ、その後の泌乳における乳房炎を阻止する。
本明細書中、用語“阻止（阻害）する”とは、“罹患の可能性を減少させる”および／または“予防する”を含む。すなわち、本発明の方法は、乳房炎に関連するあらゆる症状を発症する可能性を低減する、または予防する場合に有効であると考えられる。
症状の阻害は、同じ環境（例えば、同じ搾乳頻度）に曝された異なる対象の乳房炎の発生率を比較することによって評価することができ、ここで、ある対象にはｂＧ－ＣＳＦポリペプチドが投与され、ある対象にはｂＧ－ＣＳＦポリペプチドが投与されない。
一態様において、ペグボビグラスチムを投与された乳牛の乳房炎の発生率は、ペグボビグラスチムを投与された乳牛の乳房炎の発生率と比較して、約１０％以上減少する。別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較した場合、乳房炎の発生率は約４０％～約１００％減少する。さらなる態様において、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較した場合、乳房炎の発生率は約５０％減少する。
乳房炎の処置
別の態様では、有効量のｂＧ－ＣＳＦポリペプチド（例えば、ペグボビグラスチム）を乳牛に投与して乳房炎を処置する。本明細書中、用語“処置”とは、乳房炎の“症状の重篤度を軽減する”および／または乳房炎の“期間を短縮する”ことを含む。すなわち、本発明の方法は、乳房炎に関連する何らかの症状を軽減し、および／またはそのような症状の発現の期間を短縮する場合に有効であると考えられる。一態様では、無症候性乳房炎は乾乳期に処置される。
別の態様では、有効量のｂＧ－ＣＳＦポリペプチド（例えば、ペグボビグラスチム）を乳牛に投与して乳房炎を処置する。本明細書中、用語“処置”とは、乳房炎の“症状の重篤度を軽減する”および／または乳房炎の“期間を短縮する”ことを含む。すなわち、本発明の方法は、乳房炎に関連する何らかの症状を軽減し、および／またはそのような症状の発現の期間を短縮する場合に有効であると考えられる。一態様では、無症候性乳房炎は乾乳期に処置される。
一態様において、ペグボビグラスチムを投与した乳牛の乳房炎の症状／期間は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、約１０％以上減少する。一態様において、ペグボビグラスチムを投与した乳牛の乳房炎の症状／期間は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、約２５％以上減少する。別の態様では、乳房炎の症状／期間は、ペグボグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、約４０％～約１００％減少する。さらに別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳房炎の症状／期間が約５０％減少する。
乳生産量の増加
さらなる態様において、有効量のｂＧ－ＣＳＦポリペプチド（例えば、ペグボビグラスチム）を乳牛に投与して、その後の泌乳期における乳生産量（すなわち、乳量）を増加させる。乳量は、１日の乳量によって評価することができる。一態様では、乳牛の乳量は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、約５％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約５％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約１０％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約１５％以上増加する。別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量が約１０％から約５０％増加する。別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳牛の乳量が約１０%から約２５%増加する。別の態様において、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量は約５％から約１５％増加する。さらなる態様において、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量が約２５％増加する。
さらなる態様において、有効量のｂＧ－ＣＳＦポリペプチド（例えば、ペグボビグラスチム）を乳牛に投与して、その後の泌乳期における乳生産量（すなわち、乳量）を増加させる。乳量は、１日の乳量によって評価することができる。一態様では、乳牛の乳量は、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、約５％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約５％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約１０％以上増加する。一態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳量が約１５％以上増加する。別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量が約１０％から約５０％増加する。別の態様では、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、乳牛の乳量が約１０%から約２５%増加する。別の態様において、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量は約５％から約１５％増加する。さらなる態様において、ペグボビグラスチムを投与しなかった乳牛と比較して、牛の乳量が約２５％増加する。
ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドの投与
一態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に乾乳日前後に単回投与する。例えば、１回のペグボビグラスチムを乳牛に乾乳日の約２日前から約２日後までの範囲の期間に投与する。例えば、ペグボビグラスチムは乾乳日に投与される。
一態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に乾乳日前後に単回投与する。例えば、１回のペグボビグラスチムを乳牛に乾乳日の約２日前から約２日後までの範囲の期間に投与する。例えば、ペグボビグラスチムは乾乳日に投与される。
別の態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に泌乳周期の後期泌乳期に単回投与する。例えば、ペグボビグラスチムを乾乳日の約１－３週間前、一般的には乾乳日の約５－１０日前に投与する。例えば、ペグボビグラスチムを乾乳日の約７日前に投与する。
別の態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを、乾乳期の活動的退縮期に乳牛に単回投与する。例えば、ペグボビグラスチムを乾乳日の約１－３週間後に、一般的には乾乳日の約５－１０日後に投与する。例えば、ペグボビグラスチムを乾乳日の約７日後に投与する。
ある態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に２回投与する。一態様において、ペグボビグラスチムは、ｉ）泌乳後期、およびｉｉ）乾乳日前後に投与される。例えば、ペグボビグラスチムは、ｉ）乾乳日の約１－３週間前、一般的には乾乳日の約５日前、６日前、７日前、８日前、９日前、１０日前、１１日前、１２日前、１３日前または１４日前、およびｉｉ）乾乳日の約２日前から乾乳日の約２日後までの期間（例えば、乾乳日）に投与される。例えば、ペグボビグラスチムは、ｉ）乾乳日の約７日前、およびｉｉ）乾乳日に投与される。
一態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に２回、ｉ）乾乳期前後に、そしてｉｉ）乾乳期の活動的退縮期に投与する。例えば、ペグボビグラスチムを、ｉ）乾乳日の約２日前から乾乳日の約２日後までの期間（例えば、乾乳日）に、そしてｉｉ）乾乳日の約６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後または１４日後に、一般的には乾乳日の約５～８日後に投与する。例えば、ペグボビグラスチムを、ｉ）乾乳日に、そしてｉｉ）乾乳日の約７日後に投与する。
一態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に２回、ｉ）分娩予定日の約１週間前に、そしてｉｉ）分娩後約２４時間以内（すなわち、分娩日）に投与する。例えば、ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約５～１０日前に、または分娩予定日の約７～１０日前に、そしてｉｉ）分娩後約２０～３０時間以内に投与する。
ある態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを乳牛に複数回、ｉ）乾乳期前後、およびｉｉ）泌乳後期、またはｉ）乾乳期前後、およびｉｉ）乾乳期の活動的退縮期に、投与する。例えば、３回または４回がこれらの期間内に投与され得る。
ある態様において、本発明の方法においてｂＧ－ＣＳＦポリペプチドが投与されるとき、抗生物質は除外される。一般的な抗生物質の例としては、ベータ－ラクタム剤（ペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、クロキサシリン、セファピリンおよびセフチオフルを含む）が挙げられる。
ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドは、当業者に知られているような何れかの方法で乳牛動物に投与される。いくつかの態様では、組成物は経腸的または非経腸的（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内注射、注射溶液または懸濁液として、腹腔内、舌下および経直腸（例えば、坐薬によって））に投与される。一般的には、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドを含む医薬組成物は、好適な担体をさらに含んでいてもよい。非経腸投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（バクテリオスタット）および製剤をレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに懸濁化剤または増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。好ましい態様において、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドは、皮下注射によって乳牛動物に投与される。
特定の場合におけるポリペプチド組成物の実際の好ましい量は、投与される特定の組成物、適用様式、適用される特定の部位、および処置される対象の体重によって変化し得る。
本明細書における量は、範囲、および範囲の下限境界および上限境界によって定義される。各下限境界は、各上限境界と組み合わせて範囲を定義することができる。下限境界および上限境界はそれぞれ別個の要素（element）として考慮されるべきである。本発明の方法により投与されるペグボビグラスチムの一般的な投与量の例は、乳牛の体重に基づいて、約２μｇ／ｋｇから約４０μｇ／ｋｇである。この範囲の他の下限境界の例としては、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇおよび約２０μｇ／ｋｇが挙げられる。この範囲の他の上限境界の例としては、約２５μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約３５μｇ／ｋｇおよび約３８μｇ／ｋｇが挙げられる。一態様において、平均動物体重４５０～７００ｋｇのとき、投与量は約３０μｇ／ｋｇである。通常、このような投与量は、乳牛に２回、例えば泌乳後期に１回、乾乳日前後に１回投与される。
ある態様では、ｂＧ－ＣＳＦポリペプチドは、２．７ｍＬ／１５ｍｇ、または１．３５ｍＬ／７．５ｍｇ、または０．６８ｍＬ／３．７５ｍｇの用量で、２回、７日間隔を空けて、すなわち乾乳の７日前および乾乳日に、乳牛に投与される。
一態様において、ペグボビグラスチムは約４～７μｇ/ｍｌ濃度、例えば、約５．６μｇ／ｍｌ濃度（例えば、予め充填したシリンジ２．７ｍｌ中に１５ｍｇ）で調製される。一態様において、製品は約５ｍｌ、約１０ｍｌ、約５０ｍｌ、約１００ｍｌおよび約２００ｍｌの多用途バイアルである。
実施例１
本検討の目的は、ペグボビグラスチムが早期乾乳期に起こる代謝、免疫および酸化還元変化にどのような影響を与えるかを含む、健康な早期乾乳牛の生理的変化を評価することであった。
本検討の目的は、ペグボビグラスチムが早期乾乳期に起こる代謝、免疫および酸化還元変化にどのような影響を与えるかを含む、健康な早期乾乳牛の生理的変化を評価することであった。
泌乳後期の乳牛（ｎ＝２０）を、乳量、ＢＬＶの状態およびＳＣＣについて対比するため、無作為に分け、乾乳期の１週間前および乾乳日に１５ｍｇのペグボビグラスチムまたは生理食塩水をそれぞれに投与した。血液サンプルを、乾乳日の７日前、２日前、１日前、０日（乾乳日）、１日後、２日後、４日後、７日後および１４日後ならびに分娩後５日目、１０日目および１４日目に採取した。サンプルを、好中球数、単核球数、好酸球数、総カルシウム、ＢＨＢ、ＮＥＦＡ、アルブミン、グルコース、ハプトグロビン、活性酸素種（ＲＯＳ）および抗酸化能について分析した。ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤを用いた反復測定モデルを用いて処置の効果を評価し、ボンフェローニ補正(SAS ver.9.4)を用いて平均値を分けた。
ペグボビグラスチムは対照乳牛と比較して好中球および単核球の血清濃度を増加させた（Ｐ＜０．００１）。ペグボビグラスチムは、乾乳後４日目の血清グルコース濃度を低下させるという有意な処置効果および処置時間による効果がみられた（Ｐ＜０．００１）。ペグボビグラスチムは、乾乳期初期に、血清ＲＯＳ濃度を上昇させる傾向があり、同時に血清カルシウム濃度およびハプトグロビン濃度を低下させた。対照乳牛では分娩後１４日目にＢＨＢが上昇した（Ｐ＜０．０１）。この検討により、乾乳期にペグボビグラスチム注射を行うことで、乾乳期初期の乳牛に広範な影響を及ぼし、その後の泌乳期における健康および乳生産に影響を及ぼす可能性が示された。
実施例２
ペグボビグラスチムの代替投薬スケジュールが乳腺の健康および乳生産に及ぼす影響を評価する無作為化臨床試験
この無作為化臨床試験の目的は、ペグボビグラスチム（ＰＥＧ；Imrestor(登録商標)、Elanco Animal Health）の異なる投薬スケジュールが乳腺の健康状態および乳生産に及ぼす影響を評価することであった。泌乳後期の妊娠牛を、１５ｍｇのＰＥＧを投与する群（ｎ＝１０頭）と、生理食塩水による偽注射を行う群（ｎ＝１０頭）に無作為に分け、乾乳期７日前および乾乳日（ＤＲＹ）に投与した。ＤＲＹには抗菌剤は投与されなかった。８つの時点（乾乳の７日前および２日前、乾乳日、乾乳の７日後および１４日後、分娩後５日目、１０日目および１４日目）にて、細菌学的培養および体細胞数（ＳＣＣ）について分房（Quarter；ＱＴＲ）乳サンプルを採取した。その後の泌乳における日乳量は、ＤＩＭ（泌乳日数）１０日目、１４日目、３０日目、６０日目および１２０日目に評価した。乳房内感染（ＩＭＩ）の発生率に対する処置効果の評価にはカイ二乗分析を用い、ＳＣＣおよび乳量に対する処置効果の判定には多変量モデリングを用いた。
ペグボビグラスチムの代替投薬スケジュールが乳腺の健康および乳生産に及ぼす影響を評価する無作為化臨床試験
この無作為化臨床試験の目的は、ペグボビグラスチム（ＰＥＧ；Imrestor(登録商標)、Elanco Animal Health）の異なる投薬スケジュールが乳腺の健康状態および乳生産に及ぼす影響を評価することであった。泌乳後期の妊娠牛を、１５ｍｇのＰＥＧを投与する群（ｎ＝１０頭）と、生理食塩水による偽注射を行う群（ｎ＝１０頭）に無作為に分け、乾乳期７日前および乾乳日（ＤＲＹ）に投与した。ＤＲＹには抗菌剤は投与されなかった。８つの時点（乾乳の７日前および２日前、乾乳日、乾乳の７日後および１４日後、分娩後５日目、１０日目および１４日目）にて、細菌学的培養および体細胞数（ＳＣＣ）について分房（Quarter；ＱＴＲ）乳サンプルを採取した。その後の泌乳における日乳量は、ＤＩＭ（泌乳日数）１０日目、１４日目、３０日目、６０日目および１２０日目に評価した。乳房内感染（ＩＭＩ）の発生率に対する処置効果の評価にはカイ二乗分析を用い、ＳＣＣおよび乳量に対する処置効果の判定には多変量モデリングを用いた。
ＩＭＩの発生率は、処置を受けた乳牛のＱＴＲと比較して、対照群の乳牛のＱＴＲが高かった（Ｘ２＝６．３；Ｐ＝０．００６）。処置を受けた乳牛と比較して、ＩＭＩのオッズは、対照群のＱＴＲが７．５倍高かった（９５％ ＣＩ：１．５、３６．７）。
ＳＣＣに対する処置の全体的な効果は有意ではなかったが（Ｐ＝０．２３）、期間および処置と期間の相互作用（the interaction of treatment by period）については有意な効果が認められた（Ｐ＜０．０１）。
対数ＳＣＣは、ＤＲＹの２日前に処置した乳牛（対照 ４．０９；ＰＥＧ ４．６８）およびＤＲＹ当日に処置した乳牛（対照 ４．１２；ＰＥＧ ４．６２）の方が大きいことが観察された。乳量については、サンプリング期間の有意な影響（Ｐ＜０．００１）および処置とサンプリング期間の相互作用（Ｐ＝０．００１）が観察され、処置された乳牛の方がその後の泌乳期間での乳量が多いという傾向が全体的に見られた（Ｐ＝０．０９）。対照群の乳牛の乳量は、各サンプリング期間で４５ｋｇ／頭／日、４８ｋｇ／頭／日、５２ｋｇ／頭／日、５２ｋｇ／頭／日および４２ｋｇ／頭／日であった。これと対照的に、処置群の乳牛は、４８ｋｇ／頭／日、５１ｋｇ／頭／日、６２ｋｇ／頭／日、５８ｋｇ／頭／日および５０ｋｇ／頭／日の量であった。別の投薬スケジュールでＰＥＧを投与した乳牛では、乾乳期のＩＭＩ発症率が減少し、その後の泌乳量も増加した。
実施例３
Imrestor (登録商標) パイロット好中球試験 －ＷＵＲ（ＮＬ）
・目的：乳牛の乾乳期における乳房炎の発生率に対するImrestor (登録商標)の影響（好中球数の評価を含む）を調査する。
・２０頭の乳牛を試験に用いた。
・２つのグループ：対照群（生理食塩水）およびImrestor (登録商標)群。
・登録された乳牛は、健康で、泌乳中であり、分娩予定日の約６～９週間前に乾乳期を迎える。
・予定される乾乳期前の直近の乳汁分泌記録における体細胞数が１５０，０００細胞／ｍｌ未満である。
・Imrestor (登録商標)注射を２回行う（乾乳の７日前および乾乳日）。
・乳房炎およびＳＣＣ（乾乳日前後）を観察した。
・好中球の機能アッセイを実施した：ＭＰＯ産生；貪食能；完全ＷＢＣ。図１の結果はＷＢＣ数および好中球数を示す。
この結果から、Imrestor (登録商標)の投与により、ＷＢＣ数および好中球数の両方が有意に増加したことが分かる。この増加は最後の時点である乾乳後１４日目まで有意であった。
Imrestor (登録商標) パイロット好中球試験 －ＷＵＲ（ＮＬ）
・目的：乳牛の乾乳期における乳房炎の発生率に対するImrestor (登録商標)の影響（好中球数の評価を含む）を調査する。
・２０頭の乳牛を試験に用いた。
・２つのグループ：対照群（生理食塩水）およびImrestor (登録商標)群。
・登録された乳牛は、健康で、泌乳中であり、分娩予定日の約６～９週間前に乾乳期を迎える。
・予定される乾乳期前の直近の乳汁分泌記録における体細胞数が１５０，０００細胞／ｍｌ未満である。
・Imrestor (登録商標)注射を２回行う（乾乳の７日前および乾乳日）。
・乳房炎およびＳＣＣ（乾乳日前後）を観察した。
・好中球の機能アッセイを実施した：ＭＰＯ産生；貪食能；完全ＷＢＣ。図１の結果はＷＢＣ数および好中球数を示す。
この結果から、Imrestor (登録商標)の投与により、ＷＢＣ数および好中球数の両方が有意に増加したことが分かる。この増加は最後の時点である乾乳後１４日目まで有意であった。
実施例４
ハンガリーにおけるImrestor (登録商標) パイロットフィールド試験
・目的：分娩後４日目／５日目／６日目の、乾乳期から通常の搾乳に戻るまでの間、乳牛に自然発生する臨床的乳房炎の発生率を減少させるImrestor (登録商標)の有効性を試験する。
・試験パラメーター：
・過去に乳房炎の発生率が高かった１５４頭／２施設（２０％）
・対照群（生理食塩水）およびImrestor (登録商標)群
・ｄ－７（すなわち、乾乳の７日前）およびｄ０（すなわち、乾乳日）の２回の注射および通常の農場での乾乳プロトコール（すなわち、抗生物質および乳頭シーラント）。
・ｄ－７から分娩後ｄ３－５まで（すなわち、分娩後３日目～５日目）、臨床的乳房炎について牛をモニターする。
・ＣＭＴを実施する（乾乳の７日前および分娩の４日後）。
ハンガリーにおけるImrestor (登録商標) パイロットフィールド試験
・目的：分娩後４日目／５日目／６日目の、乾乳期から通常の搾乳に戻るまでの間、乳牛に自然発生する臨床的乳房炎の発生率を減少させるImrestor (登録商標)の有効性を試験する。
・試験パラメーター：
・過去に乳房炎の発生率が高かった１５４頭／２施設（２０％）
・対照群（生理食塩水）およびImrestor (登録商標)群
・ｄ－７（すなわち、乾乳の７日前）およびｄ０（すなわち、乾乳日）の２回の注射および通常の農場での乾乳プロトコール（すなわち、抗生物質および乳頭シーラント）。
・ｄ－７から分娩後ｄ３－５まで（すなわち、分娩後３日目～５日目）、臨床的乳房炎について牛をモニターする。
・ＣＭＴを実施する（乾乳の７日前および分娩の４日後）。
表は試験動物の結果を示す。乾乳期から通常の搾乳に戻るまで、乳房炎の発症は観察されなかった。泌乳開始後の乳房炎：両投与群間で乳房炎全体の発生率に統計的な差はなかった。しかしながら、全体的な乳房炎発症率はImrestor(登録商標)投与群で９％、対照群で１６％であった。
実施例５
乾乳前に投与されたImrestor(登録商標)のＭＳＵ（ミシガン州立大学）製品の試験
生理的データの結果
背景のまとめ：目的は、乾乳期前後の乳牛にImrestor（登録商標）を投与したとき、乾乳期にどのような影響を与えるかを調べることであった。MSU Dairy Teaching ＆ Research Center の２０頭の牛を、乾乳期の７日前および乾乳日にImrestor（登録商標）を投与する群（処置－ 群Ｂ）、または生理食塩水の偽注射を受ける群（対照 － 群Ａ）に無作為に分け、乾乳期および分娩後の臨床結果を記録した。
乾乳前に投与されたImrestor(登録商標)のＭＳＵ（ミシガン州立大学）製品の試験
生理的データの結果
背景のまとめ：目的は、乾乳期前後の乳牛にImrestor（登録商標）を投与したとき、乾乳期にどのような影響を与えるかを調べることであった。MSU Dairy Teaching ＆ Research Center の２０頭の牛を、乾乳期の７日前および乾乳日にImrestor（登録商標）を投与する群（処置－ 群Ｂ）、または生理食塩水の偽注射を受ける群（対照 － 群Ａ）に無作為に分け、乾乳期および分娩後の臨床結果を記録した。
乳牛は乾乳期には抗生物質を投与せず、乾乳の１４日後（乾乳期の分泌物サンプリング終了後）に外部シーラントを施した。
本試験に含まれる結果変数：分娩前、乾乳期および分娩後の選択した臨床的および生理的結果（表１）を評価した。この報告では、測定された退縮（measured involution）および一般的な健康状態を測定した生理学的結果を示す。標的ポリ不飽和脂肪酸（表２）をＬＣ－ＭＳで分析し、４８種類のオキシ脂質（表３）をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで定量した。
分析：すべての結果は、Proc Mixed（SAS Vers 9.3）を用いて別個の反復測定モデルで評価した。モデルには、処置別、時間別および処置×時間の相互作用に一定の効果が含まれる。乳牛はすべてのモデルにランダム項として、また反復測定の対象として含まれた。
結果：血漿および乳汁中のポリ不飽和脂肪酸。すべてのモデルで時間の有意な効果が見いだされたが（Ｐ＜０．００１）、どのモデルも有意な処理と時間の相互作用を含まなかった（Ｐ＞０．１３）。２つのモデルだけが処理の有意な効果を含んでいたが（どのモデルも処理と時間の相互作用は含まなかった）、どちらの効果も意味がないように思われた（図１ａ、１ｂおよび表２）。
ジホモガンマリノレン酸（ＧＬＡ）は、リノール酸およびＧＬＡの脱飽和および伸長産物である２０炭素のオメガ６脂肪酸である。ジホモＧＬＡは比較的珍しい脂肪肪酸であるが、エイコサノイド代謝物に関しては生物学的に重要である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）１経路およびＣＯＸ２経路を介したジホモＧＬＡの代謝は、一連のトロンボキサンおよびプロスタノイドを生じ、これらは抗炎症活性を有することが知られている。対照的に、ＣＯＸ経路からのアラキドン酸（ＡＡ）の代謝から誘導されるエイコサノイドは、強力な炎症誘発作用を有するシリーズ２のトロンボキサンおよびプロスタノイドを生じる。興味深いことに、ジホモＧＬＡはＡＡとＣＯＸを競合させ、これらの炎症誘発性シリーズ２トロンボキサンおよびプロスタノイドの阻害をもたらす。エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、食事由来、またはデサチュラーゼおよびエロンガーゼの作用によりα－リノレン酸（ＡＬＡ）を変換して得られるオメガ３脂肪酸である。ＥＰＡの代謝は、抗炎症性オキシ脂質の産生をもたらす。ジホモＧＬＡおよびＥＰＡの両方が対照群と比較して泌乳初期の数週間において減少したことは、オキシリピッド（oxylipid）の生合成の違いでは説明できない。ジホモＧＬＡ由来のオキシ脂質は、どのサンプルからも検出されなかった。ＥＰＡ由来のオキシ脂質（ＤｉＨＥＴＥ）は発現量が低く、処置群間で差はなかった。
結果：オキシ脂質およびイソプロスタン：合計４８種の脂質代謝物についてアッセイを行った。血漿中では２１種のオキシ脂質および２種のイソプロスタンのみが検出されたのに対し、乳汁中では１４種のオキシ脂質および２種のイソプロスタンが検出された（表３）。
オキシ脂質およびイソプロスタン類の中で唯一有意な治療効果があったのは、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の不活性だが安定な代謝産物であるトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）であった（図２、表４）。ＴＸＡ２は水溶液中ではとても不安定であるため、すぐに水和して生物学的に不活性なＴＸＢ２となり、ＴＸＡ２産生の反映として生物学的溶液中で容易に測定できる。そのため、ＴＸＢ２はＴＸＡ２産生の評価に常套的に用いられている。
ＴＸＡ２は活性化血小板、内皮細胞およびマクロファージによって産生される。このトロンボキサンは、シクロオキシゲナーゼ経路を介した、およびトロンボキサンＡ合成酵素の酵素活性による、アラキドン酸の代謝により生成される。ＴＸＡ２は、新しい血小板を活性化し、血小板凝集を増加させることによる血栓促進活性で知られている。ＴＸＡ２はまた、強力な血管収縮因子でもあり、組織傷害および炎症時には特に重要である。実際、ヒトにおけるＴＸＡ２の上昇は心血管系疾患を含む多くの疾患と関連しており、免疫反応を負に制御していると考えられている。最後に、ＴＸＢ２の血中濃度の上昇が、１型糖尿病患者における酸化ストレス（脂質過酸化産物）と有意に関連していることを示す、ヒトにおけるいくつかの証拠がある。ＴＸＢ２は、乳房炎を有する乳牛の乳汁および血清中、ならびに酸化ストレスのかかる時期（乾乳期および分娩前後）に上昇することが示されている。ＴＸＡ２活性を阻害するために、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬を使用することができる。
Imrestor（登録商標）は、非泌乳期間の大部分および泌乳１４日目において、ＴＸＢ２を明らかに減少させた（図２）。他のプロスタノイドを検出できなかったり、イソプロスタン濃度の違いを確認できなかったりしたため、この観察の生物学的意義を推測することはできなかった。他のプロスタノイドまたは他のイソプロスタンが検出されなかったことは、他の試験と一致しておらず、ＣＯＶＩＤ－１９での閉鎖によるサンプル処理時間の長さを反映している可能性がある。しかしながら、Imrestor（登録商標）がＴＸＢ２に明らかに効果を示したことは興味深く、乾乳期間中の免疫状態および／または組織再生に有益な効果があることを示唆し得る。
結果：血清および乳汁中のＲＯＳおよびＡＯＰ。血清中では、活性酸素種（ＲＯＳ）、抗酸化能（ＡＯＰ）および酸化ストレス指数（ＯＳｉ）において、時間による有意な影響が認められたが、時間と処置の相互作用（interactions of treatment by time）は認められなかった（表５；図３、４および５）。乳汁サンプルでは、ＲＯＳおよびＯＳｉに時間の有意な影響が認められたが、ＡＯＰには認められなかった。血清サンプルで見られたように、乳汁では時間と処置の相互作用はみられなかった。
結果：血清代謝物。これらの変数のすべてについて、時間の有意な影響が認められた（表６）。アルブミン、ＢＨＢＡまたはＮＥＦＡについては、処置別または処置と時間との有意な相互作用は認められなかったが、処置および処置と時間はグルコースに影響を及ぼし（図６）、処置はカルシウム（図７）およびハプトグロビン（図８）に影響を及ぼす傾向があった。
Imrestor(登録商標) を投与された乳牛は、２回目の注射後に血清グルコースが減少した。
結果：白血球数。総白血球数（図９）、好中球数（図１０）およびリンパ球数（図１１）については、処置、時間および処置と時間の相互作用の効果が有意であった（Ｐ＜０．００１；表７）が、好酸球数については時間のみが有意であった。Imrestor(登録商標)は乾乳の７日前（D-7）および乾乳日（DRY day 0）に投与された。
結果： 乳腺分泌データ。ラクトフェリン、アルブミン、クエン酸塩およびα－ラクトアルブミンを、乾乳期前および乾乳７日目（Ｄ＋７）および１４日目（Ｄ＋１４）の乳汁分泌物（乾乳期に対する相対値）で測定した。アルブミンについては処置による有意な影響が認められた（表９、図１２）。乳腺分泌物中のアルブミン濃度の変化は、細胞の完全性および血液－乳汁バリアの透過性を反映している。Ｄ＋７およびＤ＋１４における乳腺分泌物中のアルブミン濃度の増加は、退縮期に分泌物組成が変化することを記録した、以前に発表された研究と一致している。乳腺分泌液中のアルブミン濃度に対する有意な処置効果は、Imrestor(登録商標)が乳腺細胞のターンオーバーおよび組織リモデリングを促進するのに必要な細胞マトリックスの分解を早めることを示している。このことは、乳腺の退縮がより早く、その後の泌乳量に関連することを示し得る。
実施例６
乾乳前に投与されたImrestorのＭＳＵ製品試験
臨床データの結果
背景まとめ：乳牛の乾乳期前後にImrestor(登録商標)を投与したとき、退縮にどのような影響があるかを明らかにすることが目的であった。MSU Dairy Teaching ＆ Research Center の２０頭の牛を、乾乳の７日前および乾乳日にImrestor(登録商標)を投与する群（処置－ Ｂ群）または生理食塩水を偽注射する群（対照 － Ａ群）に無作為に分けた。生理的および臨床的結果は、乾乳期前および乾乳期中、ならびに分娩後に記録した。乳牛は乾乳期には抗生物質を投与されず、乾乳期の１４日後（乾乳期の分泌物サンプリング終了後）に内部シーラントを施された。
乾乳前に投与されたImrestorのＭＳＵ製品試験
臨床データの結果
背景まとめ：乳牛の乾乳期前後にImrestor(登録商標)を投与したとき、退縮にどのような影響があるかを明らかにすることが目的であった。MSU Dairy Teaching ＆ Research Center の２０頭の牛を、乾乳の７日前および乾乳日にImrestor(登録商標)を投与する群（処置－ Ｂ群）または生理食塩水を偽注射する群（対照 － Ａ群）に無作為に分けた。生理的および臨床的結果は、乾乳期前および乾乳期中、ならびに分娩後に記録した。乳牛は乾乳期には抗生物質を投与されず、乾乳期の１４日後（乾乳期の分泌物サンプリング終了後）に内部シーラントを施された。
結果変数：選択された臨床結果および生理学的結果を評価した：本明細書のこの部分には、子宮収縮および乳房の健康状態を測定した５つの臨床結果が記載されている。
１．乳房の硬さ（触診）、乳汁漏出および乳量（その後の泌乳）。
２．乳房衛生：ａ．乳培養（乳房内感染）およびＳＣＣ（分房レベル）。
１．乳房の硬さ（触診）、乳汁漏出および乳量（その後の泌乳）。
２．乳房衛生：ａ．乳培養（乳房内感染）およびＳＣＣ（分房レベル）。
試験に登録された動物。動物を分娩予定日でブロックし、ＢＬＶステータス（０＝Elisa 陰性、１＝Elisa 陽性）、パリティグループ（１＝登録時に第１期の泌乳を完了、２＝第２期の泌乳を完了、３＝第３期の泌乳を完了、４＝第３期以上の泌乳を完了）、および前期のＭＥ３０５乳量（＜中央値ＭＥ３０５ または ＞中央値ＭＥ３０５でブロック）でマッチングした。動物は、最後のＤＨＩ検査でＳＣＣが２００，０００細胞／ｍＬ未満であることが必要とされた。１頭の乳牛（５０４９）は、１０月のＤＨＩＡ ＳＣＣが６６，０００細胞／ｍＬであったため登録されたが、最後の公式検査（official test）では４００，０００細胞／ｍＬであった。
結果：試験集団：何れの動物特性においても、処置群（Ｂ）または対照群（Ａ）に無作為化された乳牛の間に有意差は観察されなかった。サンプルサイズが小さく、群間で統計的に有意な差がないことから、ブロック変数（ＢＬＶの状態、パリティグループ、前泌乳量、ＳＣＣ）は最終的な統計モデルの一部にのみ含まれた。
結果変数： 測定された臨床結果には、乳房内感染、分房ＳＣＣ（泌乳前、乾乳期分泌物、または分娩後乳で判定）、乳房の触診スコア、乳汁漏出および乳量が含まれる。
結果 － 乳房内感染。ＩＭＩはＮＭＣガイドラインに従い、分房乳サンプルからの細菌の回収率に基づいて定義された。この試験ではＩＭＩはほとんど観察されなかった。６４０分房サンプル（乾乳期分泌物または乳汁）のうち、９検体（１．５％）が汚染され、５８９検体（９３．３％）が培養陰性であった。培養陽性サンプルの４２検体（６．７％）のうち、（６頭の９分房サンプルより）３２検体が非ウレア性ブドウ球菌属であった；４検体は連鎖球菌種（１頭の２分房）、３検体は黄色ブドウ球菌（１頭の１分房）、２検体はアエロコッカス・ビリダンス（２頭の２分房）、１検体はトゥルエペレラ・ピオゲネス（１頭の１分房）であった。病原体の同定はすべてMaldi-Tofに基づいて行った。
乳牛レベルでのＩＭＩ解析：ＩＭＩデータの非正規分布に基づき、牛レベルでの処置とＩＭＩの関連性を評価するため、Wilcoxon rank-sum 検定を実施したところ、処置に基づくＩＭＩの有意差は認められなかった（Ｐ＝０．２７）。
解析 － 分房レベルでのＩＭＩ。崩壊型サンプリング期間（期間１、２および３）に亘るＩＭＩを有する分房の総数を評価した。スパースデータ（sparse data）に基づき、ＩＭＩを有する分房の数を従属変数とし、ＢＬＶの状態、パリティ、サンプリング順序（１、２、３）、およびサンプリング順序による処置の相互作用を予測変数として用いて、とても単純なＡＮＯＶＡを実施した。ＢＬＶの状態（Ｐ＝０．００８）およびパリティ（Ｐ＝０．００２）は、ＩＭＩを発症した分房と有意に関連していたが、処置別（Ｐ＝０．６４）および処置とサンプリング時期の相互作用は有意ではなかった（Ｐ＝０．５２）。
結果 － 体細胞数。ＳＣＣを、８つの期間にわたる８０の分房（６４０値）に対するｌｏｇ１０値を用いて、分房レベルで分析した。処置は乾乳７日前のサンプリング後に行われたため、その日は結果分析に含まれなかった。ＳＣＣの記述的データを表７Ｂに示す。
処置前（７日前）のＱＳＣＣには群間で差が出る傾向があった（Ｐ＝０．０８）ため、PreDry7 QSCC を、処置が乾乳前、乾乳期分泌物および分娩後乳サンプルのＳＣＣに及ぼす影響を評価するモデルの共変量として用いた。ＳＣＣのモデルは、Proc Mixed（SAS）を用い、乳牛をランダム効果として含む反復測定モデルで行った。モデルのＳＡＳコードおよび選択された出力は以下の通りである：
分析：サンプリング期間別および処置とサンプリング期間の相互作用による有意な影響が観察された。PreDry2および乾乳後サンプリング期間では、logSCCに数値的な差が認められたが、Bonferroni補正を用いて多重比較を調整した後、処置と期間によるの個別効果に有意差は認められなかった。これは、サンプルサイズが少ない試験的研究の性質によるものと思われる。
結果 － 乳房触診スコア：乳腺の触診は、処置を盲検化した２名の研究者が独立して行った。評価者間で異なるスコアが得られたとき、スコアは平均され、カテゴリー値に再割り当てされた。例えば、平均値０および０．５を０、平均値１および１．５を１、平均値１．５および２を２とした。
分房ごとの触診スコアも同じ方法で乳牛レベルで集計した（分房の平均値をカテゴリー値として再割り当て）。乳房触診スコアの記述データを表８Ａに示す。
分房ごとの触診スコアも同じ方法で乳牛レベルで集計した（分房の平均値をカテゴリー値として再割り当て）。乳房触診スコアの記述データを表８Ａに示す。
触診スコアのモデルは Proc GLimmix（SAS）を用い、乳牛をランダム効果として含めた。モデルのＳＡＳコードおよび選択された出力は以下の通りである：
解析：サンプリング期間の有意な影響、およびパリティの傾向が観察された。乳房触診スコアに対する処置または処置と期間の統計的に有意な影響は認められなかった。
結果 － 乾乳期初期の乳汁漏出。乳腺の乳汁漏出については、処置を盲検化した２名の研究者が独立して観察した。乳汁漏出の記述的データを表９Ａおよび表１０Ａに示す。
分析。０～３日目および４～１４日目で崩れた（collapsed）分房レベルのデータを用いて、単純なカイ二乗分析を行い評価した。漏出分房数による処置の有意な関連は観察されなかった（Ｐ＝０．１９）。
結果 － 乳量。泌乳量は、各サンプリング期間における毎日の乳量値を用いて乳牛レベルで分析した。乳量（ｋｇ）の記述的データを表８Ｂに示す。
処置前（predry-7）の乳量が群間で異なる傾向があったため（Ｐ＝０．０７）、PreDry-7の乳量をモデルの共変量として用い、パリティが乳量に与える影響が強いことが知られているため、パリティ群（１、２＋）をこのモデルに含めた。乳量のモデルはProc Mixed（SAS）を用い、乳牛をランダム効果として含む反復測定モデルで、１４０個の観察値を含む。モデルのＳＡＳコードおよび選択された出力は以下の通りである：
分析：サンプリング期間別および処置とサンプリング期間の相互作用の有意な影響が観察され、Imrestorを投与された乳牛の産乳量が多い傾向が認められた。
実施例７
黄色ブドウ球菌曝露試験
この試験の目的は、黄色ブドウ球菌の実験的チャレンジモデル（Ｎ＝３２頭、２フェーズ）の処置において、対照（生理食塩水）と比較したペグボビガストリムの３種の用量（１／４、１／２および全量）の効果を調べることであった。全量投与（２．７ｍＬ／１５ｍｇ）、半量投与（１．３５ｍＬ／７．５ｍｇ）および１／４量投与（０．６８ｍＬ／３．７５ｍｇ）で、各群とも乾乳７日前および乾乳日に７日間隔で２回投与した。
－ 対照および１Ｘ：ｎ＝１２
－ １／４Ｘおよび１／２Ｘ：ｎ＝４
処置成功（治癒率）は、乾乳の３１日後および３８日後の両日で黄色ブドウ球菌の細菌学的検査が陰性であったことと定義した。
黄色ブドウ球菌曝露試験
この試験の目的は、黄色ブドウ球菌の実験的チャレンジモデル（Ｎ＝３２頭、２フェーズ）の処置において、対照（生理食塩水）と比較したペグボビガストリムの３種の用量（１／４、１／２および全量）の効果を調べることであった。全量投与（２．７ｍＬ／１５ｍｇ）、半量投与（１．３５ｍＬ／７．５ｍｇ）および１／４量投与（０．６８ｍＬ／３．７５ｍｇ）で、各群とも乾乳７日前および乾乳日に７日間隔で２回投与した。
－ 対照および１Ｘ：ｎ＝１２
－ １／４Ｘおよび１／２Ｘ：ｎ＝４
処置成功（治癒率）は、乾乳の３１日後および３８日後の両日で黄色ブドウ球菌の細菌学的検査が陰性であったことと定義した。
結果
Imrestor(登録商標)で処置した乳牛は、対照群と比較して治癒率または黄色ブドウ球菌の菌数に差は見られなかった。
－ 試験３８日目には、対照群と比較して１Ｘ投与群でＣＦＵ／ｍＬが増加する傾向が認められた。
二次細菌病原体（ｌｏｇ１０ ＣＦＵ／ｍＬ）は、試験３１日目または３８日目とも対照群と差はなかった。
試験３１日目にImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、分房の疼痛および腫脹が有意に少なかった。
乾乳期後の乳漏れは、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛で有意に少なかった。
Imrestor(登録商標)を投与した乳牛では、乾乳期後の循環好中球濃度が約１０倍であったにもかかわらず、乳汁漏出が有意に少なかった。
Imrestor(登録商標)で処置した乳牛は、対照群と比較して治癒率または黄色ブドウ球菌の菌数に差は見られなかった。
－ 試験３８日目には、対照群と比較して１Ｘ投与群でＣＦＵ／ｍＬが増加する傾向が認められた。
二次細菌病原体（ｌｏｇ１０ ＣＦＵ／ｍＬ）は、試験３１日目または３８日目とも対照群と差はなかった。
試験３１日目にImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、分房の疼痛および腫脹が有意に少なかった。
乾乳期後の乳漏れは、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛で有意に少なかった。
Imrestor(登録商標)を投与した乳牛では、乾乳期後の循環好中球濃度が約１０倍であったにもかかわらず、乳汁漏出が有意に少なかった。
実施例８
ウベリス連鎖球菌曝露試験
本試験の目的は、ウベリス連鎖球菌乳頭浸漬試験曝露モデル（Ｎ＝３２頭、１２７分房）の予防に対して、ペグボビガストリムを全量（２．７ｍＬ）投与した効果を対照（生理食塩水）と比較して検討することであった。
－対照：ｎ＝１６
－１Ｘ：ｎ＝１６
感染成功基準：
－７２時間以内に最小２ｘ ＣＦＵ＞０、および最小２ｘ ＳＣＣ＞２００．０００。
予防成功の定義は、感染中／感染後の試験期間（ｄ０－１６）において上記の基準を満たさなかったことと定義した。
ウベリス連鎖球菌曝露試験
本試験の目的は、ウベリス連鎖球菌乳頭浸漬試験曝露モデル（Ｎ＝３２頭、１２７分房）の予防に対して、ペグボビガストリムを全量（２．７ｍＬ）投与した効果を対照（生理食塩水）と比較して検討することであった。
－対照：ｎ＝１６
－１Ｘ：ｎ＝１６
感染成功基準：
－７２時間以内に最小２ｘ ＣＦＵ＞０、および最小２ｘ ＳＣＣ＞２００．０００。
予防成功の定義は、感染中／感染後の試験期間（ｄ０－１６）において上記の基準を満たさなかったことと定義した。
結果
曝露モデルは対照群の５５．６％で成功した。
Imrestor(登録商標)の投与により、分房におけるウベリス連鎖球菌の感染率が３０％低下した。
－ 傾向、有意ではない。
－ ウベリス連鎖球菌のＡＵＣ ＣＦＵに差は見られなかった。
臨床症状への影響は限定的と思われる。
ＷＢＣおよび好中球の急激な増加を誘発。
・約１０日で正常レベルに戻った。
曝露モデルは対照群の５５．６％で成功した。
Imrestor(登録商標)の投与により、分房におけるウベリス連鎖球菌の感染率が３０％低下した。
－ 傾向、有意ではない。
－ ウベリス連鎖球菌のＡＵＣ ＣＦＵに差は見られなかった。
臨床症状への影響は限定的と思われる。
ＷＢＣおよび好中球の急激な増加を誘発。
・約１０日で正常レベルに戻った。
実施例９
ニュージーランドの農場での試験
本試験の目的は、１）自然感染モデルを用いた商業農場において、乾乳期および分娩後の新規ＩＭＩの予防に最も有効なImrestorの投与量を決定すること、および２）乾乳期前後のImrestor(登録商標) 投与が好中球数および機能性に及ぼす影響を明らかにすること、であった。
－大規模商業グループ：Ｎ＝１０２頭
・ 主要アウトカム変数：分娩後の分房における細菌学的検査（ＩＭＩ）陽性
・ 乾乳期および分娩後の臨床的乳房炎
－ 小規模で集中的なサンプリング：Ｎ＝６０頭
・ 血液サンプル、乳サンプル、乳汁漏出
ニュージーランドの農場での試験
本試験の目的は、１）自然感染モデルを用いた商業農場において、乾乳期および分娩後の新規ＩＭＩの予防に最も有効なImrestorの投与量を決定すること、および２）乾乳期前後のImrestor(登録商標) 投与が好中球数および機能性に及ぼす影響を明らかにすること、であった。
－大規模商業グループ：Ｎ＝１０２頭
・ 主要アウトカム変数：分娩後の分房における細菌学的検査（ＩＭＩ）陽性
・ 乾乳期および分娩後の臨床的乳房炎
－ 小規模で集中的なサンプリング：Ｎ＝６０頭
・ 血液サンプル、乳サンプル、乳汁漏出
結果
頭数が少ないため、統計的な結論を出すのは難しい。
Imrestor(登録商標)は、乾乳期における細菌学的治癒率が対照群よりも高かった。
－ 特記：これらは処置の１週間前以内に発症した感染症である。
０．２５倍および１ＸのImrestor(登録商標)を投与した乳牛の乾乳期および分娩後の生存曲線および乳房炎率は、対照群と比較して減少し、互いに同程度であった。
試験期間中の累積乳房炎率は、０．２５倍の用量で最も低くなった（８．７％、対照群では１３．９％）。
ＳＣＣおよび乳漏出は、処置乳牛と対照乳牛間に差は見られなかった。
頭数が少ないため、統計的な結論を出すのは難しい。
Imrestor(登録商標)は、乾乳期における細菌学的治癒率が対照群よりも高かった。
－ 特記：これらは処置の１週間前以内に発症した感染症である。
０．２５倍および１ＸのImrestor(登録商標)を投与した乳牛の乾乳期および分娩後の生存曲線および乳房炎率は、対照群と比較して減少し、互いに同程度であった。
試験期間中の累積乳房炎率は、０．２５倍の用量で最も低くなった（８．７％、対照群では１３．９％）。
ＳＣＣおよび乳漏出は、処置乳牛と対照乳牛間に差は見られなかった。
実施例１０
テキサス工科大学の農場での試験
本試験の目的は、自然感染モデルを用いた商業農場において、乾乳期および／または分娩後の新たなＩＭＩの予防に最も有効なペグボビグラスチムの用量を決定することであった。
大規模商業グループ：Ｎ＝３４０頭
－ 主要アウトカム変数：分娩後の分房における細菌学的検査陽性
－ 分娩後の臨床的乳房炎
－ 約３０～１００ ＤＩＭでの乳量
小規模グループ：Ｎ＝６０頭
テキサス工科大学の農場での試験
本試験の目的は、自然感染モデルを用いた商業農場において、乾乳期および／または分娩後の新たなＩＭＩの予防に最も有効なペグボビグラスチムの用量を決定することであった。
大規模商業グループ：Ｎ＝３４０頭
－ 主要アウトカム変数：分娩後の分房における細菌学的検査陽性
－ 分娩後の臨床的乳房炎
－ 約３０～１００ ＤＩＭでの乳量
小規模グループ：Ｎ＝６０頭
結果
分娩後７日目に０．２５Ｘ（０．０９）、１Ｘ（０．０７）のImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、分娩後に細菌学的検査で陽性となった分房の割合が対照群（０．１３）と比較して減少した。
最初の６０ ＤＩＭにおける臨床的乳房炎は、統計学的に有意ではないものの、対照群と比較して３６％減少した（７．５％ 対 １１．７％）（Ｐ≧０．２８０）。
Imrestor(登録商標) ＳＣＣを投与した乳牛は、全体的に統計的な差は見られなかった。
－ 試験時間１、３および４において、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛に若干の数値的効果がみられた。
０．５Ｘ Imrestor(登録商標) を投与した乳牛では、試験時間１および２の乳量が悪化する傾向があった（－４．７５～－４．３３ｌｂ）。
試験時間４の乳量は、０．２５Ｘの Imrestor(登録商標) を投与した乳牛の方が多かった（９．８３ｌｂ）。
分娩後７日目に０．２５Ｘ（０．０９）、１Ｘ（０．０７）のImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、分娩後に細菌学的検査で陽性となった分房の割合が対照群（０．１３）と比較して減少した。
最初の６０ ＤＩＭにおける臨床的乳房炎は、統計学的に有意ではないものの、対照群と比較して３６％減少した（７．５％ 対 １１．７％）（Ｐ≧０．２８０）。
Imrestor(登録商標) ＳＣＣを投与した乳牛は、全体的に統計的な差は見られなかった。
－ 試験時間１、３および４において、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛に若干の数値的効果がみられた。
０．５Ｘ Imrestor(登録商標) を投与した乳牛では、試験時間１および２の乳量が悪化する傾向があった（－４．７５～－４．３３ｌｂ）。
試験時間４の乳量は、０．２５Ｘの Imrestor(登録商標) を投与した乳牛の方が多かった（９．８３ｌｂ）。
実施例７－１０のまとめ
実験的曝露試験
－ 乾乳時にImrestor(登録商標)を投与すると、全用量および半用量で同様の好中球反応が得られる。
・ 分房用量（Quarter dose）では、ピークが低く、減少がより早かった。
・ 用量依存性は、分娩後間もない乳牛ほど顕著ではないようである。
－ 全体として、Imrestor(登録商標) は実験的黄色ブドウ球菌曝露の処置には効果がないようであった。
・ 治癒率の改善、二次的な細菌感染の減少が見られなかったが、乳房の退縮に数値的な差が見られ、臨床症状が改善した。
－ 予防に関しては、Imrestor(登録商標)を全量投与することで、ウベリス連鎖球菌による乳房炎を発症する可能性が対照群と比較して３０％低下した。
・ 傾向としては、有意ではなく、個々の動物の構成要素は有意であると思われる。
・ 臨床症状への影響は限定的と思われる。
実験的曝露試験
－ 乾乳時にImrestor(登録商標)を投与すると、全用量および半用量で同様の好中球反応が得られる。
・ 分房用量（Quarter dose）では、ピークが低く、減少がより早かった。
・ 用量依存性は、分娩後間もない乳牛ほど顕著ではないようである。
－ 全体として、Imrestor(登録商標) は実験的黄色ブドウ球菌曝露の処置には効果がないようであった。
・ 治癒率の改善、二次的な細菌感染の減少が見られなかったが、乳房の退縮に数値的な差が見られ、臨床症状が改善した。
－ 予防に関しては、Imrestor(登録商標)を全量投与することで、ウベリス連鎖球菌による乳房炎を発症する可能性が対照群と比較して３０％低下した。
・ 傾向としては、有意ではなく、個々の動物の構成要素は有意であると思われる。
・ 臨床症状への影響は限定的と思われる。
農場での自然感染試験
－全体として、０．２５Ｘまたは１ＸのImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、乾乳期または分娩後の臨床的な乳房炎の発生率が対照群と比較して２１～３０％減少するという同様の傾向が見られた。
・ 同様の生存曲線
－ 酪農家により確認された分娩後の臨床的乳房炎は、両試験とも０．２５Ｘ投与群で最も少なかった（対照群では１１．７％および１４．８％であったのと比較して、７．５％および１１．５％）。
－ 分娩後の細菌学的検査では、０．２５Ｘを分娩後７日目以降に投与した乳牛の陽性率が両試験で（統計学的および／または数値的に）減少した。
－ いずれの農場での試験でも、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛の分娩後のＳＣＣに統計学的有意な改善はみられなかったが、乳質改善には数値的な傾向があり得る。
－全体として、０．２５Ｘまたは１ＸのImrestor(登録商標)を投与した乳牛では、乾乳期または分娩後の臨床的な乳房炎の発生率が対照群と比較して２１～３０％減少するという同様の傾向が見られた。
・ 同様の生存曲線
－ 酪農家により確認された分娩後の臨床的乳房炎は、両試験とも０．２５Ｘ投与群で最も少なかった（対照群では１１．７％および１４．８％であったのと比較して、７．５％および１１．５％）。
－ 分娩後の細菌学的検査では、０．２５Ｘを分娩後７日目以降に投与した乳牛の陽性率が両試験で（統計学的および／または数値的に）減少した。
－ いずれの農場での試験でも、Imrestor(登録商標)を投与した乳牛の分娩後のＳＣＣに統計学的有意な改善はみられなかったが、乳質改善には数値的な傾向があり得る。
本発明の好ましい態様と考えられるものを説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく、他のさらなる変更および修正を加えることができることを理解し、また本発明の真の範囲内に入る全てのそのような修正および変更を特許請求することを意図する。
Claims (20)
- 泌乳後期の乳牛にペグボビグラスチムを投与することを含む、それを必要とする乳牛における乳房炎の処置方法。
- ペグボビグラスチムが、乾乳期の７日前に投与される、請求項１に記載の方法。
- ペグボビグラスチムを乾乳期に乳牛に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 抗生物質を投与しない、請求項１に記載の方法。
- ペグボビグラスチムの用量が、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである、請求項３に記載の方法。
- ペグボビグラスチムの用量が、乳牛の重量に基づき、約２０－４０μｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
- 泌乳後期の乳牛にペグボビグラスチムを投与することを含む、それを必要とする乳牛において乳房炎を抑制する方法。
- ペグボビグラスチムが、乾乳期の７日前に投与される、請求項７に記載の方法。
- ペグボビグラスチムを乾乳期に乳牛に投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
- 抗生物質を投与しない、請求項７に記載の方法。
- ペグボビグラスチムの用量が、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである、請求項７に記載の方法。
- ペグボビグラスチムの用量が、乳牛の重量に基づき、約２０－４０μｇ／ｋｇである、請求項１１に記載の方法。
- 泌乳後期の乳牛にペグボビグラスチムを投与することを含む、乳牛の泌乳量を増加させる方法。
- ペグボビグラスチムが、乾乳期の７日前に投与される、請求項１３に記載の方法。
- ペグボビグラスチムを乾乳期に乳牛に投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
- ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回、乳牛に投与することを含む、それを必要とする乳牛において乳房炎を処置する方法。
- 抗生物質を投与しない、請求項１６に記載の方法。
- ペグボビグラスチムの用量が、乳牛の重量に基づき、約２－４０μｇ／ｋｇ、約１０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－４０μｇ／ｋｇ、約３０－４０μｇ／ｋｇ、約２０－３０μｇ／ｋｇ、２－１０μｇ／ｋｇ、または約１０－２０μｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法。
- ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回、乳牛に投与することを含む、それを必要とする乳牛において乳房炎を抑制する方法。
- ペグボビグラスチムを、ｉ）分娩予定日の約１週間前、およびｉｉ）分娩後約２４時間以内の２回、乳牛に投与することを含む、乳牛の泌乳量を増加させる方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163196040P | 2021-06-02 | 2021-06-02 | |
| US63/196,040 | 2021-06-02 | ||
| US202263301858P | 2022-01-21 | 2022-01-21 | |
| US63/301,858 | 2022-01-21 | ||
| PCT/US2022/032002 WO2022256556A1 (en) | 2021-06-02 | 2022-06-02 | Methods of inhibiting bovine mastitis during the dry period |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024520651A true JP2024520651A (ja) | 2024-05-24 |
Family
ID=84324581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023574391A Pending JP2024520651A (ja) | 2021-06-02 | 2022-06-02 | 乾乳期中の乳牛の乳房炎を抑制する方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4347025A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024520651A (ja) |
| AU (1) | AU2022283897A1 (ja) |
| BR (1) | BR112023024574A2 (ja) |
| CA (1) | CA3221173A1 (ja) |
| MX (1) | MX2023014212A (ja) |
| WO (1) | WO2022256556A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102159230A (zh) * | 2008-07-23 | 2011-08-17 | Ambrx公司 | 经修饰的牛g-csf多肽和其用途 |
-
2022
- 2022-06-02 JP JP2023574391A patent/JP2024520651A/ja active Pending
- 2022-06-02 AU AU2022283897A patent/AU2022283897A1/en active Pending
- 2022-06-02 MX MX2023014212A patent/MX2023014212A/es unknown
- 2022-06-02 WO PCT/US2022/032002 patent/WO2022256556A1/en active Application Filing
- 2022-06-02 CA CA3221173A patent/CA3221173A1/en active Pending
- 2022-06-02 EP EP22816870.4A patent/EP4347025A1/en active Pending
- 2022-06-02 BR BR112023024574A patent/BR112023024574A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112023024574A2 (pt) | 2024-02-06 |
| WO2022256556A1 (en) | 2022-12-08 |
| MX2023014212A (es) | 2024-01-24 |
| EP4347025A1 (en) | 2024-04-10 |
| AU2022283897A1 (en) | 2023-11-30 |
| CA3221173A1 (en) | 2022-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sharun et al. | Advances in therapeutic and managemental approaches of bovine mastitis: a comprehensive review | |
| Krömker et al. | Mastitis treatment—Reduction in antibiotic usage in dairy cows | |
| Craven | Efficacy and financial value of antibiotic treatment of bovine clinical mastitis during lactation—a review | |
| Hamadani et al. | Bovine mastitis-A disease of serious concern for dairy farmers | |
| JP6246804B2 (ja) | 乳房炎のための医薬組成物および治療法 | |
| US20180333444A1 (en) | Bacteriophage compositions and methods of use thereof | |
| Lange-Consiglio et al. | Intramammary administration of platelet concentrate as an unconventional therapy in bovine mastitis: first clinical application | |
| Parker et al. | Quarter-level analysis of subclinical and clinical mastitis in primiparous heifers following the use of a teat sealant or an injectable antibiotic, or both, precalving | |
| JP2020079290A (ja) | 抗菌性組成物およびその生成法 | |
| Poutrel et al. | Evaluation of the efficacy of systemic danofloxacin in the treatment of induced acute Escherichia coli bovine mastitis | |
| Sanford et al. | Efficacy of using an internal teat sealer to prevent new intramammary infections in nonlactating dairy cattle | |
| Hoeben et al. | Treatment of acute Escherichia coli mastitis in cows with enrofloxacin: effect on clinical signs and chemiluminescence of circulating neutrophils | |
| Leitner et al. | Options for handling chronic subclinical mastitis during lactation in modern dairy farms | |
| Sugiyama et al. | Efficacy of antimicrobial therapy for bovine acute Klebsiella pneumoniae mastitis | |
| Mütze et al. | The effect of dry cow antibiotic with and without an internal teat sealant on udder health during the first 100 d of lactation: a field study with matched pairs | |
| Whist et al. | Staphylococcus aureus and Streptococcus dysgalactiae in Norwegian herds after introduction of selective dry cow therapy and teat dipping | |
| JP2024520651A (ja) | 乾乳期中の乳牛の乳房炎を抑制する方法 | |
| GB2589856A (en) | Composition for use of reducing SCC and subsequent mastitis in dairy cows | |
| Ekman et al. | Mastitis control and dry cow therapy in the Nordic countries | |
| Shwimmer et al. | Dry-off treatment of Assaf sheep: Efficacy as a management tool for improving milk quantity and quality | |
| CN118159283A (zh) | 抑制干奶期的奶牛乳腺炎的方法 | |
| Martins et al. | Persistence of gentamicin residues in cow milk after intramammary treatment | |
| Cızmecı et al. | Determination of the effects of different dry cow therapy on udder health in dairy cows. | |
| Britten et al. | Intramammary infusion of casein hydrolysate for involution of single mastitic mammary quarters elevating cow-level somatic cell count | |
| Sertkol et al. | Sütçü ineklerde akut klinik mastitislerde meme içi ozon tedavisinin iyileştiririci etkisi |