JP2024519031A - コンジュゲート療法エンハンサーを含む組成物 - Google Patents

コンジュゲート療法エンハンサーを含む組成物 Download PDF

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Abstract

組成物であって、構造Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩを有する第１の化合物であって、式中、Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、ＬＰＭは、リンカーであり、ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、構造ＬＧ－ＯＨを有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物と、を含む、組成物。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年５月１７日に出願された出願第６３／１８９，５０３号に対する優先権を主張する。
本開示は、様々な状態、障害、又は疾患を予防及び／又は治療するのに有用であるコンジュゲート療法エンハンサーに関する。具体的には、本開示は、療法エンハンサーとして機能することができる抗体－薬物コンジュゲートなどのタンパク質コンジュゲートに関する。
コンジュゲート療法エンハンサーは、様々な状態、障害、及び疾患を予防及び／又は治療するために広く使用されている。そのようなエンハンサーは、典型的には、その状態、障害、又は疾患に関与する特定の標的に親和性を有する部分に連結された、抗体などの治療活性分子を含む。しかしながら、既知のコンジュゲーション技術の大部分は、治療活性分子の特定の部位に指向しておらず、通常、コンジュゲートの混合物をもたらす。高度の均一性を有する反応生成物を提供する部位特異的コンジュゲーション技術の開発において依然として必要性が存在する。
本開示は、特定の位置で標的薬剤部分にコンジュゲートされた目的の部分を含有する療法エンハンサー薬剤を含む組成物に関する。
ある実施形態では、組成物であって、
式（Ｐ－ＩＩ）の構造
Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩ（Ｐ－ＩＩ）
を有する第１の化合物であって、式中、
Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、
ＬＰＭは、リンカーであり、
ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、
以下の構造
ＬＧ－ＯＨ（ＬＧ－Ｉ）
を有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物と、を含む、組成物が提供される。
別の実施形態では、組成物は、
式（Ｒ－Ｉ）
ＬＧ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－Ｉ）
を有する第３の化合物であって、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基であり、式（ＬＧ－Ｉ）中のＬＧと同一であり、
ＲＧは、反応性基であり、
ＬＲＭは、リンカーであり、式（Ｐ－ＩＩ）中と同一であり、ＭＯＩは、目的の部分である、第３の化合物、
式（Ｒ－ＩＩＩ）
ＨＯ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－ＩＩＩ）
を有する第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含む。
化合物Ｉ－３６（ＩＶＩＧにコンジュゲートされたＭＡＴＥ試薬Ｉ－２０）について、代表的なＵＰＬＣ／ＵＶ２８０ｎｍトレースが提供される。ＵＰＬＣ条件を実施例２に示す。ｕＡＢＴはユニバーサルな抗体結合末端（Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｔｅｒｍｉｎａｌ）を示し、ＤＡＲは薬物抗体比である。 非コンジュゲートＩＶＩＧ（図２Ａ）、ＭＡＴＥ不純物プール標準（図２Ｂ）、及びＩ－３６コンジュゲート（図２Ｃ）のＵＰＬＣトレース。 ｕＡＢＴ、ＭＡＴＥ－リンカー、並びにプールされたＭＡＴＥ試薬、及び個々の不純物についての較正曲線。試料を調製し、実施例２に与えられる方法によって分析する。
本発明の実施において当業者を補助するために、以下の詳細な説明が提供される。これ以降、例示的な実施形態について詳細に説明する。しかしながら、これらの実施形態は例示的なものに過ぎず、本開示はそれに限定されず、むしろ添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。当業者は、本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において修正及び変形を行い得る。
したがって、実施形態は、本明細書の態様を説明するために、構造及びスキームを参照することによって、以下に記載されるに過ぎない。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の組み合わせ及び全ての組み合わせを含む。「又は」という用語は、「及び／又は」を意味する。要素の列挙の前の「～のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素の列挙全体を修飾し、列挙の個々の要素を修飾しない。
ある要素が別の要素の「上に」存在すると言及される場合、それは他の要素と直接接触してもよいか、又はそれらの間に介在する要素が存在し得ることが理解されるであろう。対照的に、ある要素が別の要素の「上に直接的に」存在すると言及される場合、介在する要素は存在しない。
第１、第２、第３などの用語は、様々な要素、構成要素、領域、層、及び／又はセクションを説明するために本明細書で使用され得るが、これらの要素、構成要素、領域、層、及び／又はセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことを理解されたい。これらの用語は、ある要素、構成要素、領域、層、又はセクションを別の要素、構成要素、領域、層、又はセクションから区別するためにのみ使用される。したがって、以下で考察される第１の要素、構成要素、領域、層、又はセクションは、本実施形態の教示から逸脱することなく、第２の要素、構成要素、領域、層、又はセクションと呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／若しくは「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び／若しくは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載された特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、領域、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではないことを理解されたい。
別途定義されない限り、本明細書に使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではない。一般的に使用される辞書に定義される用語などの用語は、関連する技術分野及び本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されない限り、理想化された意味又は過度に形式的な意味で解釈されないことを更に理解されたい。
本出願で使用される場合、本明細書で明示的に提供される場合を除き、以下の用語の各々は、以下に記載される意味を有するものとする。追加の定義は、本出願を通じて説明される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、その文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、冠詞の文法的目的語の１つ又は１つより多く（すなわち少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つより多くの要素を意味する。
本明細書で使用される場合、特定の定義が別途提供されない場合、用語「置換された」は、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ）、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、アミノ基（－ＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）、置換若しくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アミン基、ニトロ基（－ＮＯ２）、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）等のＣ１～Ｃ１０トリフルオロアルキル基、又は置換基若しくは化合物の少なくとも１つの水素の代わりにシアノ基（－ＣＮ）で置換された基を指す。
追加の態様は、一部は以下の明細書に記載され、一部は明細書から明らかになるであろう。
本開示の薬学的組成物を作製するのに有用な出発物質は、容易に商業的に入手可能であるか、又は当業者によって調製され得る。
本開示は、特定の位置で標的薬剤部分にコンジュゲートされた目的の部分を含有する療法エンハンサー薬剤を含む組成物に関する。
ある実施形態では、組成物であって、
式（Ｐ－ＩＩ）の構造
Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩ（Ｐ－ＩＩ）
を有する第１の化合物であって、式中、
Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、
ＬＰＭは、リンカーであり、
ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、
以下の構造
ＬＧ－ＯＨ（ＬＧ－Ｉ）
を有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物と、を含む、組成物が提供される。
別の実施形態では、組成物は、
式（Ｒ－Ｉ）
ＬＧ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－Ｉ）
を有する第３の化合物であって、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基であり、式（ＬＧ－Ｉ）中のＬＧと同一であり、
ＲＧは、反応性基であり、
ＬＲＭは、リンカーであり、式（Ｐ－ＩＩ）中と同一であり、
ＭＯＩは、目的の部分である、第３の化合物、
式（Ｒ－ＩＩＩ）
ＨＯ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－ＩＩＩ）
を有する第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含む。
式（Ｐ－ＩＩ）、（ＬＧ－Ｉ）、（Ｒ－Ｉ）、及び（Ｒ－ＩＩＩ）の構造を有する上の化合物は、２０２０年１１月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／６１１２７号に詳細に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
標的
本開示を読んだ後、当業者は、本明細書に提供される技術が、様々な標的薬剤を多くの種類の目的の部分にコンジュゲートするのに有用であることを理解するであろう。一部の実施形態では、提供される技術は、タンパク質薬剤を、目的の様々な部分とコンジュゲートするために特に有用である。一部の実施形態では、標的薬剤は、タンパク質薬剤、核酸、若しくはそれらの組み合わせであるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、標的薬剤は、タンパク質薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、標的薬剤は、タンパク質薬剤である。一部の実施形態では、標的薬剤は、細胞、組織、器官又は生物における天然タンパク質である。一部の実施形態では、標的薬剤は、内因性タンパク質である。一部の実施形態では、標的薬剤は、外因性タンパク質である。一部の実施形態では、標的薬剤は、製造されたタンパク質、例えば、様々なバイオテクノロジーを使用して生成されたタンパク質である。一部の実施形態では、標的薬剤は、抗体薬剤である。一部の実施形態では、標的薬剤は、治療薬として有用な抗体である。様々なそのような抗体が当該技術分野で既知であり、標的薬剤として利用され得る。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ＩＶＩＧ（一部の実施形態では、健康なドナーからプールされる）である。一部の実施形態では、タンパク質は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、単一の重鎖又はその断片を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、２つの重鎖又はその断片を含む。一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、抗体は、マウス抗体である。
一部の実施形態では、ポリクローナル抗体薬剤又はＩＶＩＧ薬剤を特性決定する場合、コンジュゲーションの前、最中、又は後のいずれかで、消化、例えば、ＩｄｅＺ、ＩｄｅＳなどを使用して酵素消化が行われ、その結果、抗体の特定の領域（例えば、Ｆａｂ）が除去されて、（例えば、ＭＳによって）特性決定のための改善された均一性を有する組成物が提供される。
一部の実施形態では、抗体は、治療用抗体、例えば、治療用途のためのＦＤＡ承認抗体である。一部の実施形態では、治療用抗体は、がんの治療に有用である。一部の実施形態では、抗体は、アダリムマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ジヌツキシマブ、エロツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イムガツズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ネシツムマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペルツズマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、モガムリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＦＳ－１０２、ＧＳＫ－２８５７９１６、ＡＲＧＸ－１１１、ＡＲＧＸ－１１０、ＡＦＭ－１３、ＡＰＮ－３０１、ＢＩ－８３６８２６、ＢＩ－８３６８５８、エノブリツズマブ、オトレルツズマブ（ｏｔｌｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、ベルツズマブ、ＫＨＫ－４０８３、ＢＩＷ－８９６２、ＡＬＴ－８０３、カロツキシマブ、エプラツズマブ、イネビリズマブ、イサツキシマブ、マルゲツキシマブ、ＭＯＲ－２０８、オカラツズマブ、タラコツズマブ、トレメリムマブ、ベンラリズマブ、ルミリキシマブ、ＭＯＲ－２０８、イフィバツズマブ（Ｉｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＫＨＫ－２８２３、又はＢＩ８３６８５８である。一部の実施形態では、抗体は、リツキシマブ、バシリキシマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、シルツキシマブ、ジヌツキシマブ、アルテルトキサキシマブ（ａｌｔｅｒｔｏｘａｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ、パリビズマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、トシリズマブ、エクリズマブ、モガムリズマブ、ペルツズマブ、オビヌツズマブ、ベドリズマブ、ペムブロリズマブ、メポリズマブ、エロツズマブ、ダラツムマブ、イキセキズマブ、レスリズマブ、及びアテゾリズマブ、アダリムマブ、パニツムマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、カナキヌマブ、オファツムマブ、デノスマブ、イピリムマブ、ベリムマブ、ラキシバクマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、セクキヌマブ、エボロクマブ、アリロクマブ、ネシツムマブ、ブロダルマブ、又はオララツマブである。一部の実施形態では、抗体は、ダラツムマブである。一部の実施形態では、抗体は、セツキシマブである。一部の実施形態では、抗体薬剤部分を含む提供される化合物又は薬剤は、抗体薬剤によって治療され得る状態、障害又は疾患の治療に有用である。
抗体を本開示に従って、いくつかの技術で調製し得る。一部の実施形態では、抗体は、天然免疫グロブリンと比較して、操作された構造を有し得る。一部の実施形態では、抗体は、精製、同定、評価などのための特定のタグを含み得る。一部の実施形態では、抗体は、断片（例えば、ＣＤＲ及び／又はＦｃなど）を含有してもよく、完全な免疫グロブリンを含有していなくてもよい。当業者は、本開示に抗体の部位が引用されている場合（例えば、Ｋ２４６、Ｋ２４８、Ｋ２８８、Ｋ２９０、Ｋ３１７など、別段の指示がない限り、ＥＵ番号付けによるヒト抗体）、アミノ酸残基は、正確な番号付けされた部位にない場合があるが、例えば、ＥＵ番号付けによるその番号付けされた部位及び／又は配列相同性（例えば、同じ又は異なる種の相同体）に対応する部位に存在する場合があることを理解する。
当業者には理解されるであろうが、なかでも、提供される技術は、天然標的（例えば、天然抗体）との指向性コンジュゲーションを提供することができる。一部の実施形態では、標的薬剤は、天然抗体薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、標的薬剤は、操作された抗体薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、標的薬剤（例えば、抗体）は、操作された非天然アミノ酸残基を含まない。
標的結合部分
式（ＬＧ－Ｉ）及び（Ｒ－Ｉ）の一部の実施形態では、
ＬＧは、ＲＬＧ－ＬＬＧであり、
ＲＬＧは、
、Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－、核酸部分、又は小分子部分であり、
各Ｘａａは、独立して、アミノ酸又はアミノ酸類似体の残基であり、
ｔは、０～５０であり、
ｚは、１～５０であり、
各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
各Ｌａは、独立して、共有結合、又はＣ１～Ｃ２０脂肪族若しくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、基の１つ以上のメチレン単位が、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、又は多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３～２０脂環式環、Ｃ６～２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
ＬＬＧは、－ＬＬＧ１－、－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－、－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－、又は－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－であり、
ＲＧは、－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、又は－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－であり、
ＬＬＧ１、ＬＬＧ２、ＬＬＧ３、ＬＬＧ４、ＬＲＧ１、ＬＲＧ２、及びＬＲＭの各々は、独立して、Ｌであり、
各Ｌは、独立して、共有結合、又は１つ以上の脂肪族部分、アリール部分、各々が独立して１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族部分、各々が独立して１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族部分、又はかかる部分のうちの任意の１つ以上の任意の組み合わせを含む、二価の任意選択的に置換された直鎖若しくは分岐Ｃ１～１００基であり、基の１つ以上のメチレン単位が、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１～６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、アミノ酸残基、又は－［（－Ｏ－Ｃ（Ｒ’）２－Ｃ（Ｒ’）２－）ｎ］－（式中、ｎは、１～２０である）で置き換えられ、
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは
２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、又は
同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、原子と一緒になって、原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、若しくは多環式の環を形成するか、又は
２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する。
一部の実施形態では、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分であるか、又はそれを含み、標的薬剤は、抗体薬剤である。
一部の実施形態では、ＬＧは、Ｆｃ領域に結合する標的結合部分であるか、若しくはそれを含み、かつ／又はＲＬＧは、ＤＣＡＷＸＬＧＥＬＶＷＣＴ（配列番号１）であるか、若しくはそれを含み、２つのシステイン残基が、任意選択的にジスルフィド結合を形成し、Ｘはアミノ酸残基である。
一部の実施形態では、ＬＧは、式Ａ－１～Ａ－５０の構造を有する標的結合部分であるか、又はそれを含む。
目的の部分
本開示を読む当業者は、本開示に従って、様々な種類の目的の部分を様々な目的のために利用することができることを理解するであろう。
一部の実施形態では、目的の部分は、検出可能な部分であるか、又はそれを含む。とりわけ、そのような部分は、検出、定量化、診断、治療などに有用であり得る。一部の実施形態では、目的の部分は、放射性標識であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、分光法によって検出することができる標識であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、ＦＩＴＣ部分などのフルオロフォアであるか、又はそれを含む。
目的の部分は、医学的状態、障害、又は疾患に関与する特定の標的に対する親和性を有する部分であってもよい。一部の実施形態では、目的の部分は、治療薬剤部分であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、薬物部分、例えば、抗体－薬物コンジュゲート中の薬物部分であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、毒性薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、細胞傷害性薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、抗がん薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、抗がん薬剤は、化学療法薬剤である。
一部の実施形態では、目的の部分は、タンパク質、核酸、細胞などの他の薬剤と相互作用し、かつ／又はそれらを動員することができる部分であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、特定の細胞型、例えば、免疫細胞、疾患細胞などによって発現されるタンパク質と相互作用する。一部の実施形態では、目的の部分は、免疫細胞結合剤である。一部の実施形態では、目的の部分は、免疫細胞を動員する。一部の実施形態では、目的の部分は、例えば、所望の標的（例えば、がん細胞、抗原など）を除去し、死滅させ、及び／又は阻害するために、１つ以上の免疫活性を誘発し、促進し、及び／又は増強する。一部の実施形態では、目的の部分は、疾患細胞と相互作用し、動員し、及び／又は結合し、疾患細胞の除去、死滅、及び／又は阻害を誘発し、促進し、及び／又は増強する。
一部の実施形態では、目的の部分は、小分子薬剤であるか、又はそれを含む（例えば、そのタンパク質標的、細胞標的などに特異的に結合することができる）。一部の実施形態では、目的の部分は、ペプチド若しくはタンパク質薬剤（例えば、ｓｃＦｖ、特定の標的に対するペプチド結合剤など）であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、核酸薬剤（例えば、オリゴヌクレオチド、ｍＲＮＡなど）であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、炭水化物薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、脂質薬剤であるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、目的の部分は、タンパク質複合体（例えば、Ｆａｂ）であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、フルオロフォアであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、細胞傷害性小分子薬剤であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、細胞傷害性ペプチド薬剤であるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、目的の部分は、アジュバントである。当業者は、本開示に従って、様々なアジュバントを目的の部分として利用することができることを理解するであろう。一部の実施形態では、アジュバントは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１９／００１５５１６に記載されているものである。一部の実施形態では、目的の部分は、免疫系を刺激する。
一部の実施形態では、目的の部分は、粒子であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、粒子は、ナノ粒子であるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、目的の部分は、核酸部分であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、オリゴヌクレオチドであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、アプタマーであるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、目的の部分は、抗体薬剤である。一部の実施形態では、目的の部分は、抗体断片であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、標的結合部分が結合する領域を含有しない抗体薬剤部分である。一部の実施形態では、目的の部分は、Ｆｃ領域を含有しない抗体薬剤である。一部の実施形態では、目的の部分は、ｓｃＦｖであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、抗体標的薬剤とは異なる抗原についてのものである。
一部の実施形態では、目的の部分は、反応性部分、特に、生体直交型反応のための反応パートナーであるか、又はそれを含む。生体直交型反応のためのものを含む、好適な反応性部分は当該技術分野で広く知られており、本明細書で利用することができる。一部の実施形態では、生体直交型反応は、環化付加反応、例えば、クリック化学である。一部の実施形態では、目的の部分は、－Ｎ３であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、アルキンであるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、目的の部分は、ＣＯＶＩＤ－１９疾患に関与するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに結合する部分であり得る。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに結合する部分は、Ｌ．Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅ ｎｏｖｏ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｐｉｃｏｍｏｌａｒ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｍｉｎｉ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｓｃｉｅｎｃｅ ３７０，４２６－４３１（２０２０）に開示されるポリペプチドであってもよい。そのようなポリペプチド部分は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質への結合、細胞の結合及び／又は感染の阻害、低減及び予防、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス及び／又はそれによって感染した細胞の阻害、死滅、及び除去などを引き起こし得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスと相互作用する様々な目的の部分は、２０２１年３月２５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２１／２４１８６号、２０２１年２月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１４６５８４号、及び２０２１年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１８２０９８号に記載されており、それらの出願各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、目的の部分は、標的薬剤の１つ以上の特性及び／又は活性を改善する。一部の実施形態では、目的の部分は、安定性エンハンサーであるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、目的の部分は、標的薬剤の１つ以上の薬力学的特性及び／又は薬物動態学的特性を改善する。
一部の実施形態では、以下の条件
（ａ）目的の部分は、治療薬剤であるか、又はそれを含み、
（ｂ）目的の部分は、タンパク質、核酸、若しくは細胞に結合することができる部分であるか、又はそれを含み、かつ／あるいは
（ｃ）目的の部分は、生体直交型反応に好適な反応性部分であるか、又はそれを含む、のうちの少なくとも１つが満たされる。
一部の実施形態では、ＭＯＩは、治療薬剤部分であるか、又はそれを含み、かつ／又はＭＯＩは、抗体薬剤であるか、又はそれを含む。
連結基
一部の実施形態では、部分は、リンカー部分を介して、互いに任意選択的に接続される。例えば、一部の実施形態では、反応性基（例えば、ＲＧ）は、リンカー（例えば、ＬＲＭ）を介して、目的の部分（例えば、ＭＯＩ）に接続されている。一部の実施形態では、部分（例えば、ＬＧ）はまた、様々な部分に連結するための１つ以上のリンカー、例えば、ＬＬＧ１、ＬＬＧ２、ＬＬＧ３、ＬＬＧ４などを含んでいてもよい。一部の実施形態では、ＬＬＧは、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＬＧ１は、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＬＧ２は、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＬＧ３は、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＬＧ４は、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＲＭは、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＰＭは、本明細書に記載のＬである。一部の実施形態では、ＬＰＭは、本明細書に記載のリンカー部分である。一部の実施形態では、ＬＰＭは、本明細書に記載のＬである。
様々な型のリンカー部分、及び／又は様々な目的のためのリンカー部分（例えば、抗体－薬物コンジュゲートに利用されるものなど）は、本開示に従って利用され得る。
リンカー部分は、それらがどのように使用されるかに応じて、二価又は多価のいずれかであり得る。一部の実施形態では、リンカー部分は、二価である。一部の実施形態では、リンカーは、多価であり、２つを超える部分を接続する。
一部の実施形態では、ＬＬＭは、１つ以上の－［（ＣＨ２）ｎ－Ｏ］ｍ－を含み、式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、ｍは、１～１００である。
一部の実施形態では、ＬＲＭリンカーは、１つ以上の－［（ＣＨ２）ｎ－Ｏ］ｍ－を含み、式中、各ｎは、独立して、１～２０であり、ｍは、１～１００である。
反応性基
一部の実施形態では、提供される化合物（例えば、反応パートナーとして有用なもの）は、反応性基（例えば、ＲＧ）を含む。本明細書で例示されるように、多くの実施形態では、提供される化合物において、反応性基（例えば、ＲＧ）は、第１の基（例えば、ＬＧ）と目的の部分（例えば、ＭＯＩ）との間に位置し、任意選択的に、かつ独立して、リンカーを介して、第１の基及び目的の部分に連結される。一部の実施形態では、ＲＧは、本明細書に記載の反応性基である。
一部の実施形態では、本明細書に示されるように、反応性基は、標的結合部分を含まない化合物で利用される場合、ゆっくりと反応し、目的の部分と標的薬剤とのコンジュゲーションを低レベルでもたらし、一部の実施形態では、コンジュゲーションを実質的にもたらさない。本明細書に示されるように、例えば、式Ｒ－Ｉの化合物又はその塩におけるような、同じ化合物中の反応性基と標的結合部分との組み合わせは、とりわけ、反応性基と標的薬剤との間の反応を促進し、反応効率を増強し、副反応を低下させ、及び／又は反応選択性を改善することができる（例えば、目的の部分と標的薬剤とのコンジュゲーションが生じる標的部位に関して）。
提供される化合物中の反応性基は、標的薬剤中の様々な型の基と反応することができる。一部の実施形態では、提供される化合物中の反応性基は、標的薬剤のアミノ基、例えば、タンパク質のリジン残基の側鎖上の－ＮＨ２基と選択的に反応する。一部の実施形態では、反応性基は、提供される化合物（例えば、式Ｒ－Ｉ又はその塩のもの）で利用される場合、標的薬剤の特定の部位、例えば、本明細書の例に示されるように、ＩｇＧ１のＫ２４６、Ｋ２４８、Ｋ２８８、Ｋ２９０、Ｋ３１７など、ＩｇＧ２の場合はＫ２５１、Ｋ２５３など、ＩｇＧ４の場合はＫ２３９、Ｋ２４１のうちの１つ以上と選択的に反応する。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２４６又はＫ２４８である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２４６及び／又はＫ２４８である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２４６である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２４８である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２８８又はＫ２９０である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２８８である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ２９０である。一部の実施形態では、部位は、Ｋ３１７である。一部の実施形態では、部位は、抗体重鎖のＫ４１４である。一部の実施形態では、部位は、抗体軽鎖のＫ１８５である。一部の実施形態では、部位は、抗体軽鎖のＫ１８７である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ２重鎖のＫ２５１及び／又はＫ２５３である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ２重鎖のＫ２５１である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ２重鎖のＫ２５３である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ４重鎖のＫ２３９及び／又はＫ２４１である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ４重鎖のＫ２３９である。一部の実施形態では、部位は、ＩｇＧ４重鎖のＫ２４１である。一部の実施形態では、コンジュゲーションは、軽鎖部位にわたって１つ以上の重鎖部位で選択的に生じる。一部の実施形態では、標的結合部分を有しない技術については、コンジュゲーションは、重鎖部位よりも軽鎖部位で生じる（例えば、図１５を参照されたい）。
一部の実施形態では、反応性基（例えば、ＲＧ）は、エステル基であるか、又はそれを含む。一部の実施形態では、反応性基（例えば、ＲＧ）は、求電子基（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター）であるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、ＲＧは、式－ＬＬＧ２、－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－、又は－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－の基であり、
ＬＬＧ２は、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、又はＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－であり、
ＬＬＧ３は、任意選択的に置換されたアリール環であり、
ＬＬＧ４－は、結合、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
ＬＲＧ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＯＰ（Ｏ（ＯＲ）－であり、
ＬＲＧ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２－であり、
ＬＬＧは、－（Ｏ）Ｃ－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ（ＣＨ２）ｎＮＨ－、－（Ｏ）Ｃ－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ（ＣＨ２）ｎＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｛ＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｝ｐＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、又は－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｛ＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｝ｐＮＨ－であり、
式中、ｎ、ｍ、及びｐは、各出現時に独立して１～１２から選択される整数であり、Ｃｙは、任意選択的に置換された環状基である。
一部の実施形態では、ＲＧは、式－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１の基であり、
から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、各出現時に２である。
一部の実施形態では、反応性基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む。
一部の実施形態では、反応性基は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－に結合されたアリール基を含み、１つ以上の電子吸引基で置換されている。
一部の実施形態では、アリール基は、
の構造を有し、式中、Ｒｓは、独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｆ、－Ｌ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ－Ｒ’、及び－Ｐ（Ｏ）（－Ｌ－Ｒ’）２から選択され、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
組成物
一部の実施形態では、組成物は、第１の化合物及び第２の化合物を等モル量で含んでもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、５０モルパーセント（ｍｏｌｅ％）以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、５０ｍｏｌｅ％以下、４５ｍｏｌｅ％以下、４０ｍｏｌｅ％以下、３５ｍｏｌｅ％以下、３０ｍｏｌｅ％以下、２５ｍｏｌｅ％以下、２０ｍｏｌｅ％以下、１５ｍｏｌｅ％以下、１０ｍｏｌｅ％以下、又は５ｍｏｌｅ％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、１．０％以下、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、０．１０％以下、０．０９％以下、０．０８％以下、０．０７％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、０．０４％以下、０．０３％以下、０．０２％以下、０．０１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、０．０１０％以下、０．００９％以下、０．００８％以下、０．００７％以下、０．００６％以下、０．００５％以下、０．００４％以下、０．００３％以下、０．００２％以下、０．００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、０．００１０％以下、０．０００９％以下、０．０００８％以下、０．０００７％以下、０．０００６％以下、０．０００５％以下、０．０００４％以下、０．０００３％以下、０．０００２％以下、０．０００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、０．０００１０％以下、０．００００９％以下、０．００００８％以下、０．００００７％以下、０．００００６％以下、０．００００５％以下、０．００００４％以下、０．００００３％以下、０．００００２％以下、０．００００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第２の化合物の量は、組成物中の第１の化合物及び第２の化合物の総モル数に基づいて、０．００００１０％以下、０．０００００９％以下、０．０００００８％以下、０．０００００７％以下、０．０００００６％以下、０．０００００５％以下、０．０００００４％以下、０．０００００３％以下、０．０００００２％以下、０．０００００１％以下であってもよい。
一部の実施形態では、組成物は、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含んでもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、又は１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、１．０％以下、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、０．１０％以下、０．０９％以下、０．０８％以下、０．０７％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、０．０４％以下、０．０３％以下、０．０２％以下、０．０１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、０．０１０％以下、０．００９％以下、０．００８％以下、０．００７％以下、０．００６％以下、０．００５％以下、０．００４％以下、０．００３％以下、０．００２％以下、０．００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、０．００１０％以下、０．０００９％以下、０．０００８％以下、０．０００７％以下、０．０００６％以下、０．０００５％以下、０．０００４％以下、０．０００３％以下、０．０００２％以下、０．０００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、０．０００１０％以下、０．００００９％以下、０．００００８％以下、０．００００７％以下、０．００００６％以下、０．００００５％以下、０．００００４％以下、０．００００３％以下、０．００００２％以下、０．００００１％以下であってもよい。一部の実施形態では、第３の化合物、第４の化合物、又はそれらの組み合わせの量は、組成物中の第１の化合物のモル数に基づいて、０．００００１０％以下、０．０００００９％以下、０．０００００８％以下、０．０００００７％以下、０．０００００６％以下、０．０００００５％以下、０．０００００４％以下、０．０００００３％以下、０．０００００２％以下、０．０００００１％以下であってもよい。
別の実施形態では、組成物であって、
式（Ｐ－ＩＩ）の構造
Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩ（Ｐ－ＩＩ）
を有する第１の化合物であって、式中、
Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、
ＬＰＭは、リンカーであり、
ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、
以下の構造
ＬＧ－ＯＨ（ＬＧ－Ｉ）
を有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物、及び
式（Ｒ－Ｉ）
ＬＧ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－Ｉ）
を有する第３の化合物であって、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基であり、式（ＬＧ－Ｉ）中のＬＧと同一であり、
ＲＧは、反応性基であり、
ＬＲＭは、リンカーであり、式（Ｐ－ＩＩ）中と同一であり、
ＭＯＩは、目的の部分である、第３の化合物のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物が提供される。
別の実施形態では、組成物は、
式（Ｒ－ＩＩＩ）
ＨＯ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－ＩＩＩ）
を有する第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含み得る。
本発明は、以下の非限定的な例によって更に例示される。
実施例１．以下の薬剤Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６を調製するための特定の技術。
一部の実施形態では、本開示は、ＭＡＴＥ薬剤及びその組成物を調製するための技術を提供する。一部の実施形態では、提供される技術は、複数の抗体薬剤（例えば、Ｇａｍｕｎｅｘ－ＣなどのＩＶＩＧ組成物）を含む組成物を、各々が標的結合部分、抗体結合部分、及びその間の反応性基（及びそのような部分を連結する任意選択的なリンカー部分）を含む複数の薬剤（例えば、Ｉ－３、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－１５、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－２３など）を含む組成物と反応させることを含む。例として以下に記載するのは、特定のＭＡＴＥ薬剤の調製物及びその組成物である。
１．反応／コンジュゲーションプロトコル。
１．１ ＩＶＩＧ緩衝液の交換
Ｇａｍｕｎｅｘ－Ｃ（１ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ）を、ＭＷＣＯ ３０ｋＤａのＡｍｉｃｏｎ－１５ｍＬ単位を使用して、５０ｍＭのホウ酸塩ｐＨ８．２に緩衝液交換した。緩衝液交換されたＩＶＩＧのタンパク質濃度を、２８０ｎｍで消衰係数１．４１ｍＬ・ｍｇ－１ｃｍ－１を使用して、ＵＶ－Ｖｉｓによって決定した。５０ｍＭのホウ酸緩衝液ｐＨ８．２を使用して、緩衝液交換されたＩＶＩＧを２０ｍｇ／ｍＬに調節した。
１．２ 試薬ストック溶液の調製
試薬を個別に秤量し、ストック溶液を調製するために使用されるＤＭＳＯ体積は、以下のように計算される。
ＤＭＳＯ体積（ｍＬ）＝（固形物重量（ｍｇ）／分子量）×純度（％）／５ｍＭ×１０６。
試薬の特定の調製に関するデータを以下に示す。
試薬Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－１５、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、及びＩ－２３の構造を以下に示す。
１．３ コンジュゲーション反応の設定
Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６についての手順：
５０ｍＭのホウ酸塩ｐＨ８．２（４ｍｇ、２０ｍｇ／ｍＬ、２００μＬ）中のＩＶＩＧに、試薬（ＤＭＳＯ中５ｍＭ、１３．３μＬ、２．５当量）を添加した。反応物を十分に混合し、室温で一晩回転させた。
Ｉ－３３についての手順：
５０ｍＭのホウ酸塩ｐＨ８．２（２．６２ｍｇ、２０ｍｇ／ｍＬ、１３０．８μＬ）中のＩＶＩＧに、試薬（ＤＭＳＯ中５ｍＭ、８．７μＬ、２．５当量）を添加した。反応物を十分に混合し、室温で一晩回転させた。以下の表は、以下のセクションで更に詳細に説明される各ＭＡＴＥ試薬を生成するために使用されるＭＡＴＥ試薬を示す。
上の手順の各々において、薬剤Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６に加えて、反応混合物は、薬剤Ｉ－２９、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、及びＩ－３６と等モル量で形成された以下の生成物を含んでいた。
２．精製
粗混合物を、２サイクルのために、アミコン－４ｍＬ ＭＷＣＯ ３０ｋＤａ中の５０ｍＭのグリシンｐＨ２．２と緩衝液交換した。次いで、２サイクルのために、アミコン－４ｍＬ ＭＷＣＯ ３０ｋＤａ中のＰＢＳに緩衝液交換した。不溶性の白色沈殿物が、フィルターの底部に観察された。一部の実施形態では、放出された抗体結合部分を酸性条件下で除去した。
８つの試料からの溶液及び沈殿物を、それぞれ、１．５ｍＬのチューブに集め、１６０００ｇで５分間遠心分離した。透明な上清を注意深く集めた。上清中のタンパク質コンジュゲートの濃度を、消衰係数１．４１ｍＬ・ｍｇ－１ｃｍ－１を使用して、ＵＶ－Ｖｉｓ Ｎａｎｏｄｒｏｐ機器によって決定した。特定の調製物からのタンパク質コンジュゲートの濃度、体積、及び収率を以下の表に示す。
最終ＭＡＴＥ薬剤濃度を１．５～３．０ｍｇ／ｍＬの範囲に調節するために、３．０ｍｇ／ｍＬを標的として、全てのコンジュゲートをＰＢＳで希釈した。一部の実施形態では、ＰＢＳを添加すると、一部又は全ての試料に白色沈殿物が迅速に形成されることが観察された。コンジュゲートを回収するために、それらの試料を、１６０００ｇで３分間遠心分離した。透明な上清を注意深く集めた。上清中のタンパク質コンジュゲートの濃度を、消衰係数１．４１ｍＬ・ｍｇ－１ｃｍ－１を使用して、ＵＶ－Ｖｉｓ Ｎａｎｏｄｒｏｐ機器によって決定した。特定の調製物からの最終コンジュゲートの濃度、体積、及び収率を、以下の表に要約する。
３．ＤＡＲ（標的結合部分／抗体部分の比）決定のための分析方法
ＭＡＴＥコンジュゲート（５０μｇ）を、１０×グリコール緩衝液２（０．１×総体積）、１μＬのＩｄｅＺ及び１μＬのＰＮＧａｓｅ Ｆとともに、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、８μｇの試料を取り出し、水で５０倍に希釈した。注入量は、所望のシグナルに応じて、２μＬ又は３μＬであった。
機器：
ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣタンパク質ＢＥＨ Ｃ４カラム（３００Å、１７μｍ×２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＱＴＯＦ
処理ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ
移動Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
データ分析：総イオンクロマトグラム（ＴＩＣ）が得られる。スペクトル分析のために、ＴＩＣ領域が選択される。領域は、バイアスなしでコンジュゲートＦｃ及び非コンジュゲートＦｃの両方を包含するように選択される。ＴＩＣからＭＳプロファイルを取得する。デコンボリューションのために、電荷状態エンベロープが選択される。生スペクトルは、ＭａｘＥｎｔ１デコンボリューションツールを使用してデコンボリューションされ、ゼロ電荷スペクトルが得られる。ＢＡＲ（抗体当たりのＦｃ×Ｆｃにおける結合剤分布比）は、以下の式を使用して計算される。
ＢＡＲ＝［１（Ｆｃコンジュゲート））／［１（Ｆｃコンジュゲート）＋１（Ｆｃ非コンジュゲート）］×２
ｍ／ｚ ８０００～３００００、解像度１．５０でデコンボリューションする。ＬＣ－ＭＳ分析によるＤＡＲの結果を以下に示す。
本出願全体を通して、様々な刊行物が、著者名及び日付、又は特許番号若しくは特許公開番号によって参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記載されており、かつ本明細書で特許請求される本発明の日付の時点で当業者に既知の最先端技術をより完全に説明するために、参照によりそれらの全体が本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が先行技術であるという認識として解釈されるべきではない。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される特定の手順に対する多数の均等物を認識するか、又は確認することができるであろう。かかる均等物は、本開示の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲により網羅される。例えば、本明細書の説明及び実施例で具体的に開示されるもの以外の薬学的に許容される塩を用いることができる。更に、項目のリスト内の特定の項目、又は項目のより大きい群内の項目のサブセット群を、他の特定の項目、項目のサブセット群、又は項目のより大きい群と組み合わせることが、かかる組み合わせを特定する本明細書の特定の開示の有無にかかわらず可能であるよう意図されている。
実施例２．薬物抗体比（ＤＡＲ）、ＤＡＲ分布、及びＭＡＴＥ試薬関連不純物を決定するための分析方法
ａ．ＤＡＲ種の定量化及び不純物の同定
以下のＵＰＬＣ分析方法は、異なるＤＡＲを有する種及びＭＡＴＥ試薬関連不純物の同時測定を可能にする。薬物基質／薬物製品（ＤＲ／ＤＰ）及びＤＡＲ／ＤＡＲ分布は、個々のＤＡＲ構成要素のＨＰＬＣ／ＵＶ２８０ｎｍシグナル面積に基づいて計算される。ＭＡＴＥ試薬関連ＤＳ／ＤＰ不純物含有量（ＭＡＴＥ試薬、ＭＡＴＥリンカー及びユニバーサル抗体結合末端（ｕＡＢＴ））は、ＤＳ／ＤＰタンパク質濃度に対する試料不純物濃度の比率（不純物の重量％／タンパク質の重量％として報告される）として決定される。ＵＰＬＣシグナルの同一性は、タンパク質及び個々の不純物のＲＳ及びＬＣＭＳ分析によって確認した。代表的なＵＰＬＣ／ＵＶ２８０トレースは、図１に化合物Ｉ－３６について示されている。ＤＳは、所望の生成物（ＭＡＴＥ）であり、不純物は、その生成物の重量％（ＤＳ／ＤＰ）として表される。
ＵＰＬＣ法は、ＷＡＴＥＲＳ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステム、ＵＶ２８０ｎｍ検出で行われる。ＭＳ検出器は、ＷＡＴＥＲＳ ＸＥＶＯ Ｇ２－ＸＳ ＱＴｏｆ検出器である。この検出器は、種の分子量決定に使用される。オートサンプラは、２２～２３℃の周囲条件で機能する。カラム温度８０℃を有するＨＡＬＯ １０００Å Ｄｉｐｈｅｎｙｌカラム、２．７μｍ、２．１×５０ｍｍを使用する。流速は０．５ｍＬ／分である。移動相Ａは、０．５％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルである。
不純物分析及びＤＡＲ分析方法のためのＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴｏｆ検出器に関するＭＳ検出器設定を表２に示す。
ＤＳ／ＤＰ試料を、ＤＭＳＯ：水希釈ビヒクルにおける５０倍のＤＳ／ＤＰ希釈（６：９４ｖ／ｖ）に対応する、およそ１．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度に希釈する。Ｉ－３６などの試料を－２０℃で保存した。試料を解凍し、およそ２時間かけて周囲温度に平衡化する。試料を１～２分間、ボルテックス撹拌する。希釈ビヒクル（ＤＭＳＯ：水＝６：９４）中で標的濃度（タンパク質１．５ｍｇ／ｍＬ）に希釈する。希釈された試料は、分析まで室温で保存し、分析は試料希釈の４時間以内に完了されるべきである。代替的に、希釈した試料を分析前に２～８℃で２４時間保存し得る。希釈した試料を２～８℃で保存する場合、試料を３０分間かけて室温に平衡化させ、次いで、使用前に１～２分間ボルテックス撹拌する必要がある。
ｂ．Ｉ－３６薬物抗体比（ＤＡＲ）及びＤＡＲ分布分析
前のセクションに示すＵＰＬＣ法、検出器パラメータ、及び試料調製方法を使用して、Ｉ－３６調製物についてＤＡＲ及びＤＡＲ分布を決定する。ＤＡＲ種を定量化する前に、（ｉ）非コンジュゲートＩＶＩＧ、（ｉｉ）非コンジュゲートＩＶＩＧを含むＭＡＴＥ不純物のプール標準のＵＰＬＣスペクトルを得る。これらのスペクトルを図２Ａ～Ｃに示す。データを表３及び４に示す。
ｂ．ＭＡＴＥ不純物分析のためのＵＰＬＣ法（１）較正曲線の調製
プールされた標準ストック溶液（ＰＬストック）を以下のように調製する。個々のｕＡＢＴ、ＭＡＴＥ試薬（ＭＲ）及びＭＡＴＥ－リンカー標準（ＳＴＤ）ストック溶液を、ＤＭＳＯ中で、２．００ｍｇ／ｍＬのＳＴＤストック溶液濃度で調製する。等体積の個々の１ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯストック溶液を合わせる。得られた個々のプールされたストック溶液濃度は、０．６６７ｍｇ／ｍＬ（ＰＬストック）である。ＤＭＳＯ標準ストック溶液を－７０℃で最長１ヶ月保管する。
ＭＡＴＥ反応中に形成されるほとんどの不純物を定量するために、個々の不純物濃度範囲が０．００４ｍｇ／ｍＬ～０．０４ｍｇ／ｍＬ（又は、５ｕＬの注入体積に対して０．０２ｕｇ／注入～０．２ｕｇ／注入）である較正曲線が必要である。ＤＭＳＯ溶液を周囲温度で解凍し、次いで、十分にボルテックス撹拌する。ＩＶＩＧ作業ストック（８２．５ｍｇ／ｍＬ）は、１６５ｍｇ／ｍＬのＩＶＩＧ参照物質を水で２倍に希釈することによって調製される。較正曲線基準は、表５に従う。６％のＤＭＳＯ濃度及び一定のＩＶＩＧ：プール不純物の比率（ｗ／ｗ）が、全てのキャリブレータについて維持される。キャリブレータ溶液を、周囲温度で保存する。較正溶液の安定性は限られているため、キャリブレータ調製後４時間以内に測定を実施する必要がある。
（２）ＤＳ／ＤＰ試料の取り扱い
希釈したＤＳ／ＤＰ試料は、少なくとも２時間安定である。表６に示される希釈された試料の再現性の研究に続いて、不純物分析のために５０倍のＤＳ／ＤＰ試料希釈液を選択した。
較正曲線は、個々の不純物及びプールされた不純物について再現可能であることが分かった。ｕＡＢＴ、ＭＡＴＥ－リンカー、及びＭＡＴＥ試薬試料の較正曲線データを図３に示す。Ｉ－３６／Ｉ－２０のｕＡＢＴ、ＭＡＴＥ－リンカー、及びＭＡＴＥ試薬の較正曲線計算因子を較正曲線から抽出し、表７に提示する。
表７に示す較正曲線計算因子を使用して、Ｉ－３６コンジュゲーション反応を２回繰り返した場合の不純物を計算した。結果を、表８にまとめている。総タンパク質濃度は、タンパク質較正曲線を使用して確立された。

Claims (20)

  1. 組成物であって、
    式（Ｐ－ＩＩ）の構造
    Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩ（Ｐ－ＩＩ）
    を有する第１の化合物であって、式中、
    Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、
    ＬＰＭは、リンカーであり、
    ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、
    以下の構造
    ＬＧ－ＯＨ（ＬＧ－Ｉ）
    を有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物と、を含む、組成物。
  2. 式（Ｒ－Ｉ）
    ＬＧ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－Ｉ）
    を有する第３の化合物であって、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基であり、式（ＬＧ－Ｉ）中のＬＧと同一であり、
    ＲＧは、反応性基であり、
    ＬＲＭは、リンカーであり、式（Ｐ－ＩＩ）中と同一であり、
    ＭＯＩは、目的の部分である、第３の化合物、
    式（Ｒ－ＩＩＩ）
    ＨＯ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－ＩＩＩ）
    を有する第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１に記載の組成物。
  3. ＬＧは、ＲＬＧ－ＬＬＧであり、
    ＲＬＧは、
    、 Ｒｃ－（Ｘａａ）ｚ－、核酸部分、又は小分子部分であり、
    各Ｘａａは、独立して、アミノ酸又はアミノ酸類似体の残基であり、
    ｔは、０～５０であり、
    ｚは、１～５０であり、
    各Ｒｃは、独立して、－Ｌａ－Ｒ’であり、
    各Ｌａは、独立して、共有結合、又はＣ１～Ｃ２０脂肪族若しくは１～５個のヘテロ原子を有するＣ１～Ｃ２０ヘテロ脂肪族から選択される任意選択的に置換された二価基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位が、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で置き換えられており、
    各－Ｃｙ－は、独立して、任意選択的に置換された二価の単環式、二環式、又は多環式基であり、各単環式環は、独立して、Ｃ３～２０脂環式環、Ｃ６～２０アリール環、１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択され、
    ＬＬＧは、－ＬＬＧ１－、－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－、－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－、又は－ＬＬＧ１－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－であり、
    ＲＧは、－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－、又は－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－であり、
    ＬＬＧ１、ＬＬＧ２、ＬＬＧ３、ＬＬＧ４、ＬＲＧ１、ＬＲＧ２、及びＬＲＭの各々は、独立して、Ｌであり、
    各Ｌは、独立して、共有結合、又は１つ以上の脂肪族部分、アリール部分、各々が独立して１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ脂肪族部分、各々が独立して１～２０個のヘテロ原子を有するヘテロ芳香族部分、又はかかる部分のうちの任意の１つ以上の任意の組み合わせを含む、二価の任意選択的に置換された直鎖若しくは分岐Ｃ１～１００基であり、前記基の１つ以上のメチレン単位が、任意選択的に、かつ独立して、Ｃ１～６アルキレン、Ｃ１～６アルケニレン、１～５個のヘテロ原子を有する二価のＣ１～６ヘテロ脂肪族基、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ’）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＯＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＲ’）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｒ’）－、－Ｐ（Ｓ）（ＮＲ’）－、－Ｐ（Ｒ’）－、－Ｐ（ＯＲ’）－、－Ｐ（ＳＲ’）－、－Ｐ（ＮＲ’）－、アミノ酸残基、又は－［（－Ｏ－Ｃ（Ｒ’）２－Ｃ（Ｒ’）２－）ｎ］－（式中、ｎは、１～２０である）で置き換えられ、
    各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、又は－ＳＯ２Ｒであり、
    各Ｒは、独立して、－Ｈであるか、又はＣ１～３０脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ１～３０ヘテロ脂肪族、Ｃ６～３０アリール、Ｃ６～３０アリール脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有するＣ６～３０アリールヘテロ脂肪族、１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリール、及び１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは
    ２つのＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、一緒になって共有結合を形成するか、又は
    同一の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、若しくは多環式の環を形成するか、又は
    ２つ以上の原子上の２つ以上のＲ基が、任意選択的に、かつ独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、０～１０個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換された３～３０員の単環式、二環式、又は多環式の環を形成する、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分であるか、又はそれを含み、前記標的薬剤は、抗体薬剤である、請求項１又は２に記載の組成物。
  5. ＬＧは、Ｆｃ領域に結合する標的結合部分であるか、若しくはそれを含み、かつ／又はＲＬＧは、ＤＣＡＷＸＬＧＥＬＶＷＣＴ（配列番号１）であるか、若しくはそれを含み、２つのシステイン残基が、任意選択的にジスルフィド結合を形成し、Ｘはアミノ酸残基である、請求項３に記載の組成物。
  6. 以下の条件
    （ａ）前記目的の部分は、治療薬剤であるか、又はそれを含み、
    （ｂ）前記目的の部分は、タンパク質、核酸、若しくは細胞に結合することができる部分であるか、又はそれを含み、かつ／あるいは
    （ｃ）前記目的の部分は、生体直交型反応に好適な反応性部分であるか、又はそれを含む、のうちの少なくとも１つが満たされる、請求項３に記載の組成物。
  7. ＬＧは、本明細書に示される式Ａ－１～Ａ－５０の構造を有する標的結合部分であるか、又はそれを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
  8. ＭＯＩは、治療薬剤部分であるか、若しくはそれを含み、かつ／又はＭＯＩは、抗体薬剤であるか、若しくはそれを含む、請求項１又は２に記載の組成物。
  9. ＬＬＭは、１つ以上の－［（ＣＨ２）ｎ－Ｏ］ｍ－を含み、式中、各ｎは、独立して１～２０であり、ｍは１～１００である、請求項１に記載の組成物。
  10. ＬＲＭリンカーは、１つ以上の－［（ＣＨ２）ｎ－Ｏ］ｍ－を含み、式中、各ｎは、独立して１～２０であり、ｍは１～１００である、請求項２に記載の組成物。
  11. ＲＧは、式－ＬＬＧ２、－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１－、又は－ＬＲＧ１－ＬＲＧ２－の基であり、式中、
    ＬＬＧ２は、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－であり、
    ＬＬＧ３は、任意選択的に置換されたアリール環であり、
    ＬＬＧ４－は、結合、－ＮＨ－又は－Ｏ－であり、
    ＬＲＧ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、又は－ＯＰ（Ｏ（ＯＲ）－であり、
    ＬＲＧ２は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＣＨ２－であり、
    ＬＬＧは、－（Ｏ）Ｃ－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ（ＣＨ２）ｎＮＨ－、－（Ｏ）Ｃ－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ（ＣＨ２）ｎＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｛ＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｝ｐＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＮＨ－、又は－［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣｙ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｛ＮＨＣ（Ｏ）［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍ｝ｐＮＨ－であり、
    式中、ｎ、ｍ、及びｐは、各出現時に独立して１～１２から選択される整数であり、Ｃｙは、任意選択的に置換された環状基である、請求項１又は２に記載の組成物。
  12. ＲＧは、式－ＬＬＧ２－ＬＬＧ３－ＬＬＧ４－ＬＲＧ１の基であり、
    から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. ｎは、各出現時に２である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記反応性基は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であるか、又はそれを含む、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記反応性基は、任意選択的に－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－又は－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－に結合されたアリール基を含み、１つ以上の電子吸引基で置換されている、請求項１１に記載の組成物。
  16. 前記アリール基は、
    の構造を有し、式中、Ｒｓは、独立して、各出現時に、ハロゲン、－ＮＯ２、－Ｆ、－Ｌ－Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）－Ｌ－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）－Ｌ－Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２－Ｌ－Ｒ’、及び－Ｐ（Ｏ）（－Ｌ－Ｒ’）２から選択され、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１１に記載の組成物。
  17. 前記第１の化合物及び前記第２の化合物が、等モル量で存在する、請求項２に記載の組成物。
  18. 式（Ｒ－Ｉ）において、
    前記標的薬剤は、Ｋ２４６又はＫ２４８を含むＩｇＧ重鎖を含む抗体であり、
    前記標的結合部分は、前記反応性基を前記ＩｇＧ重鎖のＫ２４６又はＫ２４８に近接させて、Ｋ２４６又はＫ２４８と前記反応性基との間の反応を可能にし、Ｋ２４６又はＫ２４８に対するＬＲＭ－ＭＯＩを含む部分の接続、及び前記化合物から標的結合部分を含有する基の除去をもたらすように、前記抗体に結合するように構成されている、請求項２に記載の組成物。
  19. 組成物であって、
    式（Ｐ－ＩＩ）の構造
    Ｐ－Ｎ－ＬＰＭ－ＭＯＩ（Ｐ－ＩＩ）
    を有する第１の化合物であって、式中、
    Ｐ－Ｎは、リジン残基を含むタンパク質薬剤部分であり、
    ＬＰＭは、リンカーであり、
    ＭＯＩは、目的の部分である、第１の化合物と、
    以下の構造
    ＬＧ－ＯＨ（ＬＧ－Ｉ）
    を有する第２の化合物であって、式中、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基である、第２の化合物、
    式（Ｒ－Ｉ）
    ＬＧ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－Ｉ）
    を有する第３の化合物であって、ＬＧは、標的薬剤に結合する標的結合部分を含む基であり、式（ＬＧ－Ｉ）中のＬＧと同一であり、
    ＲＧは、反応性基であり、
    ＬＲＭは、リンカーであり、式（Ｐ－ＩＩ）中と同一であり、
    ＭＯＩは、目的の部分である、第３の化合物のうちの少なくとも１つと、を含む、組成物。
  20. 式（Ｒ－ＩＩＩ）
    ＨＯ－ＲＧ－ＬＲＭ－ＭＯＩ（Ｒ－ＩＩＩ）
    を有する第４の化合物、又はそれらの組み合わせを更に含む、請求項１９に記載の組成物。
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