JP2024518909A - グルコース感受性インスリンのための残存インスリン - Google Patents
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Abstract
対象者における所与のグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）について残存インスリン（ＩＯＢ）を推定する方法が提供されている。方法は、（ｉ）所与のＧＳＩについて、グルコース濃度の関数としての少なくとも１つの速度定数（ｒｃ）（ｒｃ（Ｇ））を提供する工程と、（ｉｉ）一定期間、対象者からの連続的な血糖ログＧ（ｔ）を提供する工程と、（ｉｉｉ）一定期間、対象者からのインスリン用量ログＩ（ｔ）を提供する工程と、（ｉｖ）ｒｃ（Ｇ）およびＧ（ｔ）に基づいて、各ｒｃについて、時間の関数としての速度定数（ｒｃ（ｔ））を計算する工程と、（ｖ）少なくとも１つのｒｃ（ｔ）およびＩ（ｔ）に基づいて、かつ推定アルゴリズムを使用して、対象者についての推定されたＩＯＢを計算する工程と、を含む。【選択図】図１
Description
本開示は、概して、糖尿病に対するインスリン治療の管理において、患者および医療従事者を支援するためのシステムおよび方法に関する。特定の態様では、本発明は、グルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）による治療において患者を支持する糖尿病管理システムでの使用に適したシステムおよび方法に関する。
真性糖尿病（ＤＭ）は、高血糖につながるインスリン分泌障害および様々な程度の末梢インスリン抵抗性である。２型真性糖尿病は、正常な生理的インスリン分泌の進行性の妨害を特徴とする。健康な個体では、膵β細胞による基礎インスリン分泌が連続的に起こり、食間で長期間にわたって定常グルコースレベルを維持する。健康な個体では、食事に応じて初期の第１相スパイクでインスリンが急速に放出され、２～３時間後に基礎レベルに戻る長時間のインスリン分泌が続く、食事による分泌もある。何年も制御不良な高血糖が続くと、複数の健康上の合併症を引き起こす可能性がある。真性糖尿病は、世界中の早期罹患率および死亡率の主な原因の１つである。
血糖／血漿グルコースの効果的な制御は、これらの合併症の多くを予防または遅延させることができるが、一度確立されるとそれらを元に戻すことができない可能性がある。したがって、糖尿病の合併症を予防するための努力において良好な血糖コントロールを達成することは、１型および２型糖尿病の治療における主要な目標である。インスリン薬剤治療レジメンを施すために、調節可能なステップサイズ、ならびに生理学的パラメータ推定および所定の空腹時血糖標的値を用いるスマートタイトレータが開発されている。
糖尿病には多くの非インスリン治療選択肢が存在するが、疾患が進行するにつれて、最も確実な反応は通常インスリンによるものである。糖尿病は、進行性β細胞喪失に関連しているため、多くの患者、特に長期にわたる疾患を有する者は、高血糖の程度（例えば、ＨｂＡ１ｃ≧８．５％）により、別の薬剤が十分な利益をもたらす可能性が低いため、最終的にインスリンに移行する必要がある。
理想的なインスリンレジメンは、インスリン分泌の生理学的プロファイルを可能な限り模倣することを目的とする。インスリンプロファイルには、継続的な基礎分泌および食後の食事による急上昇という２つの主要な要素がある。基礎分泌は一晩中および空腹時のグルコースを制御し、一方、食事による急上昇は食後の高血糖を制御する。
発症時期および作用期間に基づき、注射可能製剤は、基礎（長時間作用型類似体［例えば、インスリンデテミルおよびインスリングラルギン］および超長時間作用型類似体［例えば、インスリンデグルデック］）、および中間作用型インスリン［例えば、イソファンインスリンなど］、および食事（速効型類似体［例えば、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、およびインスリンリスプロ］）に大別される。予混合型インスリン製剤には、基礎および食事インスリン成分の両方が組み込まれる。
グルコース感受性インスリン（ＧＲＩ）とも呼ばれるグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）は、インスリン作用が血糖レベルによって影響を受ける新世代の薬剤であり、例えば、特許文献１を参照されたい。適応薬剤作用は、例えば、血糖レベルに対してインスリンの効力、濃度、またはクリアランスを調節することによって、複数の方法で達成され得る。このメカニズムは、非糖尿病患者におけるインスリン産生ベータ細胞の調節機能を模倣する。血糖レベルが低下すると、ＧＳＩの作用が減少し、それによって低血糖症のリスクが低減する。同様に、血糖濃度の上昇は、インスリン作用を増加させ、高血糖症に費やされる時間を減少させる。特許文献２は、特定のＧＳＩ分子の発見、およびそれらがＰＫ／ＰＤプロファイルを改変することができるという事実について論じている。
文献「非特許文献１」において、ＧＳＩ設計パラメータは、薬剤設計に使用され得る治療有効性と関連付けられ、異なる用量サイズに対する最適なＰＫ／ＰＤパラメータが決定される。
推奨されるインスリンレジメンには、（１）複数回注射レジメン：１日１回または２回の長時間作用型インスリンによる食事前の速効型インスリン、（２）食事の前に１日１回または２回の予混合型類似体またはヒト前混合型インスリン、および（３）１日１回または２回の中間型または長時間作用型インスリンなど様々なものがある。
アルゴリズムを使用して、糖尿病患者に推奨されるインスリン用量および治療アドバイスを生成することができる。しかしながら、血糖レベルが経時的に変動するにつれて、薬剤使用量および所与の時点で体内で利用可能なインスリンの量、残存インスリン（ＩＯＢ）も変動する。従来のインスリン、すなわち、非ＧＳＩについては、残存インスリンは、典型的には、経時的なインスリン減衰を説明する薬剤特異的ＰＫ／ＰＤ曲線から計算される。この方法は、薬剤のＰＫ／ＰＤプロファイルに対する血糖の影響を考慮しないため、ＧＳＩには適用されない。
それに応じて、本発明の目的は、経時的なＧＳＩ使用を可能にし、それによってＩＯＢを推定して、ＧＳＩの内部デポが使い果たされず、最適以下の治療をもたらすことを確実にする方法およびシステムを提供することである。
Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（Ｂａｋｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ－Ｗｉｌｅｙ Ｏｎｌｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ）
本発明の開示では、上記の目的のうちの１つ以上に対処する、または下記の開示だけでなく例示的な実施形態の説明からも明らかな目的に対処する、実施形態および態様が説明される。
本発明の第１の態様では、対象者における所与のグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）について残存インスリン（ＩＯＢ）を推定する方法が提供されており、方法は、所与のＧＳＩについて、グルコース濃度の関数としての少なくとも１つの速度定数（ｒｃ）（ｒｃ（Ｇ））を提供する工程と、一定期間、対象者からの連続的な血糖ログＧ（ｔ）を提供する工程と、一定期間、対象者からのインスリン用量ログＩ（ｔ）を提供する工程と、ｒｃ（Ｇ）およびＧ（ｔ）に基づいて、各ｒｃについて、時間の関数としての速度定数（ｒｃ（ｔ））を計算する工程と、少なくとも１つのｒｃ（ｔ）およびＩ（ｔ）に基づいて、かつ推定アルゴリズムを使用して、対象者についての推定されたＩＯＢを計算する工程と、を含む。
このようにして、経時的なＧＳＩ使用を可能にし、それによってＩＯＢを推定して、ＧＳＩの内部デポが使い果たされず、最適以下の治療をもたらすことを確実にする方法が提供される。
ＩＯＢを推定する方法は、区画モデルに基づいてもよい。区画モデルは、少なくとも２つの区画、区画間の少なくとも１つの移動速度定数、および少なくとも１つのクリアランス速度定数を含んでもよく、ここで、速度定数のうちの少なくとも１つは、グルコース濃度の関数である。別の方法として、データ駆動モデルが使用され得る。
方法は、対象者からの食事サイズログＭ（ｔ）を一定期間提供するさらなる工程を含んでもよく、これは、対象者がＭ（ｔ）に追加的に基づくように、ＩＯＢの計算を可能にする。
本発明のさらなる態様では、対象者における所与のグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）について残存インスリン（ＩＯＢ）を推定するための計算システムが提供されている。システムは、１つ以上のプロセッサおよびメモリを備え、メモリは、１つ以上のプロセッサによって実行されると、ＩＯＢ値の計算の要求の受信に応答して方法を実施する命令を含む。方法は、所与のＧＳＩについて、グルコース濃度の関数としての少なくとも１つの速度定数（ｒｃ）（ｒｃ（Ｇ））を提供する工程と、一定期間、対象者からの連続的な血糖ログＧ（ｔ）を提供する工程と、一定期間、対象者からのインスリン用量ログＩ（ｔ）を提供する工程と、ｒｃ（Ｇ）およびＧ（ｔ）に基づいて、各ｒｃについて、時間の関数としての速度定数（ｒｃ（ｔ））を計算する工程と、少なくとも１つのｒｃ（ｔ）およびＩ（ｔ）に基づいて、かつ推定アルゴリズムを使用して、対象者についてのＩＯＢを計算する工程と、を含む。
ＩＯＢを推定する方法は、区画モデルに基づいてもよい。区画モデルは、少なくとも２つの区画、区画間の少なくとも１つの移動速度定数、および少なくとも１つのクリアランス速度定数を含んでもよく、ここで、速度定数のうちの少なくとも１つは、グルコース濃度の関数である。別の方法として、データ駆動モデルが使用され得る。
方法は、対象者からの食事サイズログＭ（ｔ）を一定期間提供するさらなる工程であって、対象者についての推定されたＩＯＢの計算が、Ｍ（ｔ）に追加的に基づく、工程を含み得る。
上述の計算システムは、真性糖尿病を治療するために対象者に長時間作用型または超長時間作用型インスリン投与推奨（ＡＤＲ）を提供するように適合されてもよく、メモリは、１つ以上のプロセッサによって実行されるときに、投与ガイダンス要求（ＤＧＲ）の受信に応答して方法を実施する命令をさらに含み、方法は、長時間作用型または超長時間作用型インスリンＡＤＲを提供し、推奨は、推定されたＩＯＢに基づいて計算される。
以下では、本発明の実施形態を、図面を参照しながら説明する。
本発明は、連続的なグルコース測定値およびインスリン注射データを入力として使用して、残存インスリン（ＩＯＢ）を推定するように適合されたアルゴリズムに関する。アルゴリズムは、薬剤使用を説明する１つ以上のグルコース依存性速度定数を用いた薬剤作用の区画モデルに基づいてもよい。入力は、グルコース濃度に対して経時的に速度定数がどのように変化するかを決定するために使用される。速度定数の動的計算に基づいて、アルゴリズムは、薬剤使用量を推定し、ＩＯＢを計算する。
本発明のアルゴリズムは、ユーザに自身のＩＯＢについての情報を提供するスタンドアローンのソリューションとして使用され得るが、アルゴリズムはまた、計算されたＩＯＢ値に基づいて推奨インスリン用量を生成することによって糖尿病を有する人々を助ける、全体的な糖尿病投与ガイダンスシステムの一部として使用され得る。
こうしたシステムでは、所与のアルゴリズムを使用して、ＢＧデータ、インスリン投与履歴に基づいて糖尿病患者に推奨されるインスリン用量および治療アドバイスを生成し、より高度な用途では、食事、身体活動、ストレス、疾病などの他の要因を考慮に入れ得る。
本質的に、そのようなシステムは、クライアントおよびオペレーティングシステムの形態で相互作用するシステムと組み合わせて使用される、バックエンドエンジン（「エンジン」）を含む。クライアントは、エンジンの観点から投与ガイダンスを要求するソフトウェア構成要素である。クライアントは、必要なデータ（例えば、ＣＧＭデータ、インスリン用量データ、患者パラメータ）を収集し、エンジンからの投与ガイダンスを要求する。次にクライアントは、エンジンから応答を受信する。
小規模なローカルスケールでは、エンジンは、所与のユーザのスマートフォン上でアプリとして直接的に実行されてもよく、したがって、クライアントおよびエンジンの両方を含む自己完結型アプリケーションであってもよい。あるいは、システムセットアップは、クラウドベースの大規模な糖尿病管理システムの一部として使用されるように適合されたバックエンドエンジンとして実装されるように設計されてもよい。このようなクラウドベースのシステムにより、エンジンを常に最新の状態にすることができ（例えば、患者のスマートフォンなどで完全に稼働するアプリベースのシステムとは対照的に）、機械学習および人工知能などの高度な方法を実装することができるか、またデータをより大きな「デジタルヘルス」設定で他のサービスと組み合わせて使用することができる。こうしたクラウドベースのシステムは、用量推奨に対する大量の患者の要求を理想的には処理することになる。
「完全」エンジンは、全てのコンピューティング態様を担当するように設計され得るが、エンジンをローカルバージョンとクラウドバージョンに分割して、患者に近い投与ガイダンスシステムをクラウドコンピューティングへの依存とは無関係に実行することができるようにすることが望ましい場合がある。例えば、クライアントアプリを介してユーザが投与ガイダンスの要求を行うと、その要求がエンジンに送信され、用量推奨が返される。クラウドアクセスが利用できない場合、クライアントアプリは、ローカルデータを使用して用量推奨計算を実行する。ユーザのアプリ設定によっては、ユーザに通知が行われる場合、または行われない場合がある。
本発明の目的は、薬剤使用がグルコース依存性であるため、時間減衰としてＩＯＢを計算することができないグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）のＩＯＢを計算することである。
ＧＳＩの薬物動態および薬力学（ＰＫ／ＰＤ）がどのようにグルコース濃度の関数として変化するかを記述する薬剤特異的モデルが提供されると仮定される。ＧＳＩ作用は、グルコースレベルの上昇が見え、かつ薬剤使用を推定するために使用され得るように遅延される。こうしたモデルに対する入力は、（１）連続的なグルコースモニタデータ、および（２）インスリン注射データである。
第１の実施形態では、残存インスリンを推定するために、アルゴリズムは、１つ以上の速度定数がグルコース依存性である薬剤特異的区画モデルを使用する。影響を受ける速度定数は、例えば、吸収速度、活性化速度（インスリンが活性および不活性状態を有する場合）、グルコース非依存性クリアランス速度、またはグルコース依存性クリアランス速度であり得る。グルコース濃度と速度定数との間の既知の薬剤特異的相関を使用して、残存インスリンを推定する。
区画モデルは、インスリンが注射部位からクリアランスに移動する速度をモデル化することができる一実施例である。別の方法として、データ駆動モデルが使用され得る。区画モデルは、各状態が、典型的にはインスリンが位置する物理的場所を表すモデルである。本実施例では、デポ状態は、薬剤が堆積される部位である。次いで、インスリンは、ある速度で輸送状態に移動する。インスリンは、何らかの速度で輸送状態に到着するが、別の速度で中心状態にも連続する。中央状態は、インスリンが組織または器官に到達したことをモデル化する。速度定数は、インスリンが一方の区画から他方の区画にどれだけ速く移動するか、例えば、インスリンが注射部位から血液にどれだけ速く移動するかに依存する。ＧＳＩについては、速度は一定ではないが、グルコース濃度に応じて変化し、しかしながら、例示的なモデルでは、速度定数は、所与の値（例えば、所与のＢＧにおける全ての患者の平均値）に固定され、次いで、感受性関数と呼ばれる因子が乗じられる。
図１Ａ～図１Ｃでは、速度定数に影響を与えるフィードバックメカニズムを含むことによって、区画モデルにおける速度定数がどのようにグルコース依存性にされ得るかの実施例が、示されている。より具体的には、図１Ａは、インスリン吸収がグルコース濃度に依存する区画モデルを示し、図１Ｂは、インスリンクリアランスがグルコース濃度に依存する区画モデルを示し、図１Ｃは、インスリンクリアランスがいくつかのメカニズムの組み合わせに依存する区画モデルを示す。図示した区画モデルは、１つの可能なモデルの実施例であるが、区画の数およびそれらがどのように相互作用するかは、多数である可能性があり、グルコース感受性インスリンのメカニズムに依存することになる。
グルコース濃度の影響を受ける特定の速度定数は、薬剤のメカニズムに依存する。１つまたは複数の速度定数は、線形または非線形の関係でグルコース濃度と相関する。これは、図２に示すように、速度定数ｒｃをグルコース濃度Ｇの関数とすることによって実装される。速度定数とグルコース濃度との間の相関関係は薬剤に固有であり、臨床試験から既知であるか、またはこのアルゴリズムの範囲外で個人について推定されていると仮定される。
連続的なグルコース測定値および以前のインスリン注射の知識に基づいて、アルゴリズムは、区画モデルに基づいて、推定器、例えば、カルマンフィルタを使用して、残存インスリンを推定する。所与の時点における推定されたＩＯＢは、インスリン吸収区画内のインスリンの総量（１つまたは数個であり得る）、および血漿区画内のインスリンの量である。
図３は、アルゴリズムの概要を示す。アルゴリズムは、ＣＧＭおよびインスリンデータを入力として受信する。経時的な１つ以上の速度定数の変化は、ＣＧＭ読み取り値、およびグルコース濃度とグルコース依存速度定数との間の既知の相関関係から計算される。速度定数ｒｃ（ｔ）およびインスリン注射データＩ（ｔ）は、区画モデルに基づく推定器の入力として使用される。推定器は、ＩＯＢを計算するために使用される。
アルゴリズムは、ＧＳＩユーザがＧＳＩを再注入するタイミングに関するフィードバックおよびガイダンスを与えるための意思決定支援ツールの一部として含まれ得る推定されたＩＯＢを出力する。ソリューションは、例えば、タブレットまたはスマートフォン上のアプリケーションの一部として実装され得る。
以下では、本発明の態様を実装するアルゴリズムの例示的な実施形態を説明する。
インスリン作用をモデル化するための薬剤特異的３区画ＰＫモデルが使用され、このモデルは、Ｈｏｖｏｒｋａらに提示され、食物区画をモデル化し、そしてＭＶＰモデルは、Ｋａｎｄｅｒｉａｎらによって提示され、血糖に対する効果をモデル化する。この組み合わせを使用して、残存インスリンが推定される。
ＩＯＢ計算には、対象者身体におけるインスリン分布の以下の数学的モデル（１）が使用される。
Ｄｅｐｏｔは、注射部位（皮下組織）であり、Ｃｅｎｔｒａｌは、血液プールである。Ｔｒａｎｓｉｔは、体内の実際の物理的区画を指さず、むしろ２つの物理的区画（皮下組織および血流）の間を移動する薬剤の動態を捕捉する。
モデルパラメータは、ｋａ，ＢＧ ｋｔ，ＢＧ ［１／分］（速度定数）、ＣＬＢＧ ［Ｌ／時］（血液からのインスリンクリアランス速度）、およびＶ［Ｌ］（血液中のインスリン分布の体積）である。Ｄｏｓｅ（０）は、時間ｔ＝０に注射されたインスリンの皮下単位である。
モデルは、ＧＳＩインスリンの薬物動態モデルの一実施例である。しかしながら、概して、所与のＧＳＩインスリンを表すことができる任意の他のインスリンＰＫモデルを、本発明の概念に使用することができる。対象者身体におけるインスリン分布のための代替数学的モデル（２）および（３）の実施例を以下に示す。
モデルパラメータは、以下のようにパラメータ化される。
非グルコース感受性インスリンの場合、
である。これは、非グルコース感受性インスリンの場合、モデルパラメータが、ｋａ，０、ｋｔ，０、およびＣＬ０に固定されていることを意味する。これにより、ＰＫモデルが線形になり、したがって、ＩＯＢを単純な時間減衰として事前に計算することが可能になる。ＧＳＩの場合、常微分方程式（ＯＤＥ）は、一般に非線形になり、血糖状態のモデル化方法に依存するため、ＩＯＢを単純な時間減衰として計算することはできない。同様に、ＯＤＥは、推定器（例えば、カルマンフィルタ）を使用して数値的に解かれ、ＧＳＩのＩＯＢを決定することができる。
グルコース感受性インスリンの場合、３つのモデルパラメータのうちの少なくとも１つは、以下に従って感受性関数ｒｃを介して血糖（ＢＧ）濃度とともに変化する。
非ＧＳＩは、ｒｃ，１（ＢＧ）＝ｒｃ，２（ＢＧ）＝ｒｃ，３（ＢＧ）＝１に対応する。これにより、ＰＫモデルが線形になり、したがって、ＩＯＢを単純な時間減衰として事前に計算できるようになる。ＧＳＩの場合、常微分方程式（ＯＤＥ）は、一般に非線形になり、血糖状態のモデル化方法に依存するため、ＩＯＢを単純な時間減衰として計算することはできない。同様に、ＯＤＥを数値的に解き、推定器（例えば、カルマンフィルタ）を使用して、ＧＳＩのＩＯＢを決定することを提案した。
上で述べたように、感受性関数ｒｃ（ＢＧ）とグルコース濃度との間の相関関係は、薬剤固有であり、かつ臨床試験から既知であるか、またはオフラインで個人について推定されていると仮定される。この計算例では、図３に対応する血糖濃度の関数としての感受性関数が使用される。実際には、この曲線は、データを使用してオフラインで個人について推定する必要がある。
図４は、例示的なグルコース依存性感受性関数ｒｃを示す。
インスリンのグルコース感受性は、実際の薬剤設計に基づいて異なる方法で到達され得る。これらの異なる設計は、機能的に異なるグルコース感受性、すなわちグルコース感受性インスリン吸収および／またはインスリンのグルコース感受性クリアランスをもたらす。
インスリン吸収にグルコース感受性を有するＧＳＩについては、速度定数は、以下のようにグルコース依存性になる。
一方（または両方）がグルコース依存性である選択肢は、薬剤の設計、およびどの数学的発現が最良の説明を提供するかにある。
インスリンのクリアランスがグルコース感受性である場合、クリアランスは、以下に従ってグルコース依存性になる。
連続的なグルコースモニタリング（ＣＧＭ）は、各時点ｔでの血糖濃度を測定する。これは、
、およびｒｃｌが時間ｔのＢＧレベルに応じて各時点で変化する可能性があることを意味し、その結果、ｋａ、ｋｔ、およびＣＬは時間変化するパラメータになる。モデル式を解くことにより、各時間ｔで残存インスリン（ＩＯＢ）の推定値を次のように計算できる。
ＩｏＢ（ｔ）＝Ｄｅｐｏｔ（ｔ）＋Ｔｒａｎｓｉｔ（ｔ）＋Ｃｅｎｔｒａｌ（ｔ）。
ＩｏＢ（ｔ）＝Ｄｅｐｏｔ（ｔ）＋Ｔｒａｎｓｉｔ（ｔ）＋Ｃｅｎｔｒａｌ（ｔ）。
また、我々は、（１）のモデル式をｔまでｔ－Ｔで数値的に解くことによって、Ｔの所与の期間でＩＯＢを推定することができ、すなわち、我々は、ＩｏＢ（ｔ－Ｔ），ＩｏＢ（ｔ－Ｔ＋１），・・・，ＩｏＢ（ｔ）を有する。
例えば、患者が時間ｔ＝ｔ０にＵ単位用量のＧＳＩを注射したと仮定する。時間ｔ０で、ＣＧＭセンサを使用したＢＧ濃度の測定が開始され、例えば、５分ごとにＢＧ値が得られる。時間が経過するにつれて、５分ごとにＢＧ測定が行われるため、モデル（１）を使用して、初期条件がＩｏＢ（ｔ０）＝０、Ｄｅｐｏｔ（ｔ０）＝０、Ｔｒａｎｓｉｔ（ｔ０）＝０、Ｃｅｎｔｒａｌ（ｔ０）＝０である、式ＩｏＢ（ｔ）＝Ｄｅｐｏｔ（ｔ）＋Ｔｒａｎｓｉｔ（ｔ）＋Ｃｅｎｔｒａｌ（ｔ）に従ってＩｏＢ値を計算することができる。ＩｏＢ計算は、所望の時間間隔まで継続でき、例えば、時間ｔ＝ｔ０＋Ｔでは、ＩｏＢ（ｔ０＋Ｔ）＝Ｄｅｐｏｔ（ｔ０＋Ｔ）＋Ｔｒａｎｓｉｔ（ｔ０＋Ｔ）＋Ｃｅｎｔｒａｌ（ｔ０＋Ｔ）である。ｒｃ関数はＢＧ濃度が異なると異なる値をとるため、ＢＧ濃度が経時的に変化すると、ｒｃの値も時間とともに変化する。
ＩＯＢはまた、遡及的に計算され得る。時刻ｔｎｏｗで、患者がＴ分前にＵ単位用量のＧＳＩを注射し、かつＣＧＭセンサがｔｎｏｗ－Ｔからｔｎｏｗまでの全てのＢＧ濃度値を測定したことがわかっている場合、モデル（１）の式を解くと、ｔｎｏｗでのＩＯＢの推定値が得られる。
図５を参照すると、モデル（１）を使用して、３つのタイプのＧＳＩインスリンをモデル化する。
第１のパネルは、３つのタイプのインスリンの各々について、ならびに非ＧＳＩについて、ＣＧＭセンサからのＢＧ入力データを示す。
以下の食事および基礎インスリンパターンを有する糖尿病を有する対象者をシミュレーションする。
・毎日９時に４０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日１３時に４０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日１８時に５０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日７時に２７Ｕの基礎インスリンを摂取する。
・毎日９時に４０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日１３時に４０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日１８時に５０ｇのＣＨＯを食べる、
・毎日７時に２７Ｕの基礎インスリンを摂取する。
これは、図５の第３のパネルと第２のパネルにそれぞれ示されている。本実施例では、食事炭水化物は、ＩＯＢの計算には使用されない。これらは、いくつかの例示的な値を有するためにのみ含まれている。より高度なモデルでは、食事情報を追加して、時間の関数としてＢＧがどのように変化するかのより正確な推定を与えることができる。
血糖、残存インスリン、およびパラメータ関数の時間の関数としての軌跡が図５に示すようにプロットされており、図５には、２７Ｕの基礎インスリンを摂取したときの、異なるタイプのＧＳＩの様々な状態の軌跡が示されている。血糖曲線が非常に似ているにもかかわらず、ＧＳＩ効果というパラメータがＩＯＢに大きな影響を与えていることがわかる。図５の最後のパネルに示すように、ｒｃは、各時間ｔで異なる値をとることに留意されたい。これは、ｒｃがＢＧレベルに依存し、ＢＧレベルが時間とともに変化するからである。
図３に示すように、計算されたＩＯＢを使用して、注射時に基礎インスリン用量を調節することができる。所与の患者が、過去１日間に多くの炭水化物を食べた場合、残存インスリンは、１日の終わりには、炭水化物の摂取量を減らした場合よりも低くなるであろう。これは、より多くのＧＳＩが使用され、したがって、体内に残されるインスリンがより少ない（すなわち、より低いＩＯＢ）ためである。結果として、次のインスリン注射には、より高い用量が推奨されるべきである。
基礎ＩＯＢを考慮することによってボーラス用量を調節することが望ましい場合、例えば、ボーラス計算器で、用途でＩＯＢを使用するために、用量（０）の注射後の特定の時点で各ＢＧレベルでＩＯＢ値を与えるルックアップテーブルが提供される。実際には、これは、実用的使用のための、図５のＩＯＢの数値表現への翻訳である。例えば、表１は、用量（０）＝Ｕ単位のＧＳＩの皮下注射の１時間後の３つのタイプのＧＳＩ症例におけるＩＯＢ値を示す。
しかしながら、これらは例示的な実装形態にすぎない。例えば、本発明の態様は、例えば、皮膚表面上に取り付けられるように適合され、かつ血糖値または皮膚温度などの生理学的パラメータを測定およびログするように適合されたセンサ装置に実装され得る。あるいは、センサ装置は、例えば、心電図の値を測定およびログするように適合されたペースメーカーに移植されるように適合された装置の形態であり得る。
例示的な実施形態の上記の説明では、異なる構成要素について説明された機能を提供する異なる構造および手段を、本発明の概念が当業者にとって明らかである程度まで、説明してきた。異なる構成要素に対する詳細な構築および仕様は、本明細書に記載されるラインに沿って当業者によって実施される通常の設計手順の対象者とみなされる。
Claims (7)
- 対象者における所与のグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）について残存インスリン（ＩＯＢ）を推定する方法であって、
－前記所与のＧＳＩについて、グルコース濃度の関数としての少なくとも１つの速度定数（ｒｃ）（ｒｃ（Ｇ））を提供する工程と、
－一定期間、前記対象者からの連続的な血糖ログＧ（ｔ）を提供する工程と、
－前記一定期間、前記対象者からのインスリン用量ログＩ（ｔ）を提供する工程と、
－ｒｃ（Ｇ）およびＧ（ｔ）に基づいて、各ｒｃについて、時間の関数としての速度定数（ｒｃ（ｔ））を計算する工程と、
－前記少なくとも１つのｒｃ（ｔ）およびＩ（ｔ）に基づいて、かつ推定アルゴリズムを使用して、前記対象者についての推定されたＩＯＢを計算する工程と、を含む、ＩＯＢを推定する方法。 - 前記推定アルゴリズムが、区画モデルに基づく、請求項１に記載のＩＯＢを推定する方法。
- 前記区画モデルが、少なくとも２つの区画、区画間の少なくとも１つの移動速度定数、および少なくとも１つのクリアランス速度定数を含み、前記速度定数のうちの少なくとも１つが、グルコース濃度の関数である、請求項２に記載のＩＯＢを推定する方法。
- 対象者における所与のグルコース感受性インスリン（ＧＳＩ）について残存インスリン（ＩＯＢ）を推定するための計算システムであって、前記システムが、１つ以上のプロセッサおよびメモリを備え、前記メモリが、
－前記１つ以上のプロセッサによって実行されると、ＩＯＢ値の計算の要求の受信に応答して方法を実施する命令を含み、前記方法が、
－前記所与のＧＳＩについて、グルコース濃度の関数としての少なくとも１つの速度定数（ｒｃ）（ｒｃ（Ｇ））を提供することと、
－一定期間、前記対象者からの連続的な血糖ログＧ（ｔ）を提供することと、
－前記一定期間、前記対象者からのインスリン用量ログＩ（ｔ）を提供することと、
－ｒｃ（Ｇ）およびＧ（ｔ）に基づいて、各ｒｃについて、時間の関数としての速度定数（ｒｃ（ｔ））を計算することと、
－前記少なくとも１つのｒｃ（ｔ）およびＩ（ｔ）に基づいて、かつ推定アルゴリズムを使用して、前記対象者についてのＩＯＢを計算することと、を含む、計算システム。 - 前記推定アルゴリズムが、区画モデルに基づく、請求項４に記載の計算システム。
- 前記区画モデルが、少なくとも２つの区画、区画間の少なくとも１つの移動速度定数、および少なくとも１つのクリアランス速度定数を含み、前記速度定数のうちの少なくとも１つが、グルコース濃度の関数である、請求項５に記載の計算システム。
- 真性糖尿病を治療するために、対象者に長時間作用型または超長時間作用型インスリン投与推奨（ＡＤＲ）を提供するように適合されており、前記メモリが、
－前記１つ以上のプロセッサによって実行されると、投与ガイダンス要求（ＤＧＲ）の受信に応答して方法を実施する命令をさらに含み、前記方法が、
－前記長時間作用型または超長時間作用型インスリンＡＤＲを提供することであって、前記推奨が、推定された前記ＩＯＢに基づいて計算される、提供することをさらに含む、請求項４～６のいずれか一項に記載の計算システム。
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