CN117321695A - 葡萄糖敏感性胰岛素的活性胰岛素 - Google Patents
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Abstract
提供了一种为受试者中的给定葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)估计活性胰岛素(IOB)的方法。所述方法包括以下步骤：(i)对于所述给定GSI，提供至少一个作为葡萄糖浓度的函数(rc(G))的速率常数(rc)，(ii)提供一段时间内来自所述受试者的连续血糖记录日志G(t)，(iii)提供这段时间内来自所述受试者的胰岛素剂量记录日志I(t)，(iv)基于rc(G)和G(t)，为每个rc计算作为时间的函数的速率常数(rc(t))，以及(v)基于所述至少一个rc(t)和I(t)并使用估计算法，为所述受试者计算估计的IOB。
Description
技术领域
本公开总体上涉及用于帮助患者和医疗保健从业者管理对糖尿病患者的胰岛素治疗的系统和方法。在一个具体方面，本发明涉及适合在支持患者用葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)进行治疗的糖尿病管理系统中使用的系统和方法。
背景技术
糖尿病(DM)是胰岛素分泌受损和不同程度的外周胰岛素抵抗，导致高血糖。2型糖尿病的特征在于正常生理胰岛素分泌的进行性破坏。在健康个体中，胰腺β细胞不断发生基础胰岛素分泌，从而在餐食之间长时间维持稳定的葡萄糖水平。在健康个体中，也存在餐时分泌，其中响应于进餐以初始第一阶段峰值快速释放胰岛素，随后是长时间的胰岛素分泌，在2-3小时后恢复到基础水平。高血糖多年控制不佳可导致多种健康并发症。糖尿病是全世界过早发病和死亡的主要原因之一。
有效控制血液/血浆葡萄糖可以预防或延迟其中许多并发症，但一旦发生就可能无法逆转。因此，努力实现良好的血糖控制以预防糖尿病并发症是治疗1型和2型糖尿病的主要目标。已经开发了具有可调节的步长和生理参数估计以及预定的空腹血糖目标值的智能滴定仪，以用于管理胰岛素药物治疗方案。
糖尿病有许多非胰岛素治疗选择，然而，随着疾病的进展，使用胰岛素通常获得最稳定的反应。特别是，由于糖尿病与进行性β-细胞损失相关，因此许多患者，尤其是那些长期患病的患者，最终需要转用胰岛素，因为高血糖的程度(例如，HbA1c≥8.5％)使得其他药物不可能带来足够的益处。
理想的胰岛素方案旨在尽可能地模拟胰岛素分泌的生理曲线。胰岛素曲线具有两个主要组成部分：持续的基础分泌和进餐后的餐时激增。基础分泌控制夜间和空腹血糖，而餐时激增控制餐后高血糖。
根据起效时间及其作用持续时间，可注射的制剂可大致分为基础胰岛素(长效类似物[例如，地特胰岛素(insulin detemir)和甘精胰岛素(insulin glargine)]和超长效类似物[例如，德谷胰岛素(insulin degludec)])和中效胰岛素[例如，低精蛋白胰岛素(isophane insulin)]和餐时胰岛素(速效类似物[例如，门冬胰岛素(insulin aspart)、谷赖胰岛素(insulin glulisine)和赖脯胰岛素(insulin lispro)])。预混胰岛素制剂同时包含基础胰岛素和餐时胰岛素成分。
葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)，也称为葡萄糖敏感型胰岛素(GRI)，是新一代药物，其中胰岛素作用受血糖水平影响，参见例如US 2019/247468。适应性药物作用可以通过多种方式实现，例如通过相对于血糖水平调节胰岛素的效力、浓度或清除。这种机制模拟非糖尿病患者中产生胰岛素的β细胞的调节功能。当血糖水平下降时，GSI的作用将会减弱，从而降低低血糖的风险。类似地，血糖浓度的升高会增加胰岛素的作用，从而缩短高血糖的时间。US10,398,781讨论了特定GSI分子的发现以及它们可以改变PK/PD曲线的事实。
在“Rational Design of Glucose-Responsive Insulin UsingPharmacokinetic Modelling”(Bakh等人,2017,Advanced Healthcare Materials-WileyOnline Library)这篇文章中，GSI设计参数与治疗功效相关，可用于药物设计，并且确定了不同剂量大小的最佳PK/PD参数。
有多种推荐的胰岛素方案，例如(1)多次注射方案：餐前速效胰岛素与每日一次或两次长效胰岛素，(2)每日一次或两次餐前预混类似物或人预混胰岛素，以及(3)每日一次或两次中效或长效胰岛素。
可使用算法为糖尿病患者生成推荐的胰岛素剂量和治疗建议。然而，当血糖水平随着时间的推移而波动时，药物使用和在给定时间点体内可用胰岛素(活性胰岛素(insulin on board，IOB))的量也会发生波动。对于传统胰岛素，即非GSI，活性胰岛素通常根据描述胰岛素随时间衰减的药物特异性PK/PD曲线来计算。该方法不适用于GSI，因为它没有考虑血糖对药物PK/PD曲线的影响。
相应地，本发明的一个目的是提供允许估计随时间的GSI使用并由此估计IOB以确保GSI的内部储库(depot)不会耗尽并导致次优治疗的方法和系统。
发明内容
在本发明的公开内容中，将描述实现上述一个或多个目的或将实现从以下公开内容以及示例性实施例的描述中将会明显看出的目的的实施例和方面。
在本发明的第一方面，提供了一种为受试者中的给定葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)估计活性胰岛素(IOB)的方法，所述方法包括以下步骤：对于所述给定GSI，提供至少一个作为葡萄糖浓度的函数(rc(G))的速率常数(rc)；提供一段时间内来自所述受试者的连续血糖记录日志G(t)；提供这段时间内来自所述受试者的胰岛素剂量记录日志I(t)；基于rc(G)和G(t)，为每个rc计算作为时间的函数的速率常数(rc(t))；以及基于所述至少一个rc(t)和I(t)并使用估计算法，为所述受试者计算估计的IOB。
以这种方式，提供了一种方法，其允许估计随时间的GSI使用并由此估计IOB，以确保GSI的内部储库不会耗尽并导致次优治疗。
所述估计IOB的方法可基于房室模型。该房室模型可包含至少2个房室、在房室之间的至少一个转移速率常数，以及至少一个清除速率常数，其中所述速率常数中的至少一者是葡萄糖浓度的函数。或者，可以使用数据驱动模型。
所述方法可包括以下进一步的步骤：提供这段时间内来自所述受试者的餐食量记录日志M(t)，这使得该受试者的IOB计算另外还基于M(t)。
在本发明的另一方面，提供了一种用于为受试者中的给定葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)估计活性胰岛素(IOB)的计算系统。所述系统包含一个或多个处理器和存储器，该存储器包含指令，当被所述一个或多个处理器执行时，所述指令响应于接收到计算IOB值的请求而执行一种方法。所述方法包括以下步骤：对于所述给定GSI，提供至少一个作为葡萄糖浓度的函数(rc(G))的速率常数(rc)；提供一段时间内来自所述受试者的连续血糖记录日志G(t)；提供这段时间内来自所述受试者的胰岛素剂量记录日志I(t)；基于rc(G)和G(t)，为每个rc计算作为时间的函数的速率常数(rc(t))；以及基于所述至少一个rc(t)和I(t)并使用估计算法，为所述受试者计算IOB。
所述估计IOB的方法可基于房室模型。该房室模型可包含至少2个房室、在房室之间的至少一个转移速率常数，以及至少一个清除速率常数，其中所述速率常数中的至少一者是葡萄糖浓度的函数。或者，可以使用数据驱动模型。
所述方法可包括以下进一步的步骤：提供这段时间内来自所述受试者的餐食量记录日志M(t)，其中该受试者的估计IOB的计算另外还基于M(t)。
上述计算系统可以适合于为受试者提供长效或超长效胰岛素剂量推荐(ADR)以治疗糖尿病，所述存储器进一步包含：指令，当被所述一个或多个处理器执行时，所述指令响应于接收到剂量指导请求(DGR)而执行一种方法，该方法提供长效或超长效胰岛素ADR，其中所述推荐基于所述估计的IOB来计算。
附图说明
下面将参照附图对本发明的实施例进行描述，其中
图1A显示了一种房室模型，其中胰岛素吸收取决于葡萄糖浓度，
图1B显示了一种房室模型，其中胰岛素清除取决于葡萄糖浓度，
图1C显示了一种房室模型，其中胰岛素清除取决于若干机制的组合，
图2显示了作为葡萄糖浓度的函数的速率常数的示例，
图3显示了用于计算IOB值的算法概览，
图4显示了GSI和正常基础胰岛素分别作为BG浓度的函数的敏感性函数，并且
图5显示了对于3种不同的情况，作为时间的函数的BG值、基础胰岛素给药、餐食事件、IOB和敏感性函数。
具体实施方式
本发明涉及一种适合于使用连续葡萄糖测量和胰岛素注射数据作为输入来估计活性胰岛素(IOB)的算法。该算法可以基于具有描述药物使用的一个或多个葡萄糖依赖性速率常数的药物作用房室模型。所述输入用于确定速率常数相对于葡萄糖浓度如何随时间变化。基于速率常数的动态计算，该算法估计药物使用并计算IOB。
本发明的算法可以用作向用户提供关于他/她的IOB的信息的独立解决方案，然而，该算法还可以用作整体糖尿病剂量指导系统的一部分，该系统通过基于所计算的IOB值生成推荐的胰岛素剂量来帮助糖尿病患者。
在这样的系统中，使用给定的算法，基于BG数据、胰岛素给药史，为糖尿病患者生成推荐的胰岛素剂量和治疗建议，并且在更高级的应用中，可以考虑诸如餐食、体力活动、应激、疾病等其他因素。
本质上，这样的系统包含与客户端和操作系统形式的交互作用系统结合使用的后端引擎(“引擎”)。从引擎的角度来看，客户端是请求剂量指导的软件组件。客户端收集必要的数据(例如，CGM数据、胰岛素剂量数据、患者参数)并请求引擎的剂量指导。然后客户端接收来自引擎的响应。
在小型本地规模上，引擎可以直接作为给定用户的智能电话上的应用程序来运行，因此是同时包含客户端和引擎的自包含式应用程序。或者，该系统设置可以被设计为作为适合用作基于云的大规模糖尿病管理系统的一部分的后端引擎来实现。这样的基于云的系统将使引擎始终保持最新(与完全在例如患者智能电话上运行的基于应用程序的系统相比)，将允许实现诸如机器学习和人工智能等先进方法，并将允许数据在更大的“数字健康”设置中与其他服务结合使用。理想地，这样的基于云的系统将会处理大量的患者对剂量推荐的请求。
尽管“完整”引擎可被设计为负责所有计算方面，但可能需要将引擎分为本地版本和云版本，以使剂量指导系统的近患者侧的日常部分能够不依赖于云计算独立运行。例如，当用户通过客户端应用程序发出剂量指导的请求时，该请求被传输到引擎，引擎将返回剂量推荐。如果云访问不可用，则客户端应用程序将使用本地数据运行剂量推荐计算。根据用户的应用程序设置，用户可被告知或者可以不被告知。
本发明的一个目的是为葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)计算IOB，其中IOB不能被计算为时间衰减，因为药物使用是葡萄糖依赖性的。
假定提供了一种药物特异性模型，其描述GSI的药代动力学和药效学(PK/PD)如何随着葡萄糖浓度的变化而变化。GSI作用被延迟，使得葡萄糖水平的升高是可见的，并且可用来估计药物使用。这样的模型的输入是(1)连续葡萄糖监测仪数据，和(2)胰岛素注射数据。
在估计活性胰岛素的第一实施例中，所述算法使用药物特异性的房室模型，其中一个或多个速率常数是葡萄糖依赖性的。受影响的速率常数可以是，例如，吸收率、活化率(如果胰岛素具有活性和非活性状态)、葡萄糖非依赖性清除率或葡萄糖依赖性清除率。使用葡萄糖浓度与速率常数之间已知的药物特异性相关性来估计活性胰岛素。
房室模型是如何能够对胰岛素从注射部位到清除的移动速度进行建模的示例。或者，可以使用数据驱动模型。房室模型是这样一种模型，其中每个状态通常代表胰岛素所处的物理位置。在本示例中，储库状态是药物所沉积的部位。然后胰岛素以一定的速率移动到转运状态。胰岛素以一定的速率到达转运状态，但也以另一种速率持续处于中央状态。中央状态模拟胰岛素已经到达组织或器官。速率常数取决于胰岛素从一个区室移动到另一个区室有多快，例如，胰岛素从注射部位移动到血液有多快。对于GSI，速率不是恒定的，而是根据葡萄糖浓度而变化，然而，在示例性模型中，速率常数被固定为给定值(例如，给定BG时所有患者的平均值)，然后将其乘以被称为敏感性函数的因数。
在图1A-图1C中示出了如何能够通过包括影响速率常数的反馈机制而使房室模型中的速率常数成为葡萄糖依赖性的示例。更具体地说，图1A显示了一种房室模型，其中胰岛素吸收取决于葡萄糖浓度，图1B显示了一种房室模型，其中胰岛素清除取决于葡萄糖浓度，而图1C显示了一种房室模型，其中胰岛素清除取决于若干机制的组合。所示出的房室模型是一种可能的模型的示例，但是房室的数目以及它们如何相互作用可以是多种多样的，并且将取决于葡萄糖敏感性胰岛素的机制。
受葡萄糖浓度影响的具体速率常数取决于药物的机制。一个或数个速率常数与葡萄糖浓度呈线性或非线性相关。这是通过让速率常数rc成为葡萄糖浓度G的函数来实现的，如图2所示。速率常数与葡萄糖浓度之间的相关性将是药物特异性的，并且假定是从临床试验获知的或者已在该算法之外对个体进行了估计。
基于连续葡萄糖测量和对先前胰岛素注射的了解，所述算法使用基于房室模型的估计器，例如Kalman过滤器，来估计活性胰岛素。给定时间点的估计IOB是胰岛素吸收房室(可能有一个或数个)中的胰岛素总量和血浆房室中的胰岛素量。
图3显示了算法概览。该算法接收CGM和胰岛素数据作为输入。一个或多个速率常数随时间的变化根据CGM读数以及葡萄糖浓度与葡萄糖依赖性速率常数之间的已知相关性来计算。速率常数rc(t)和胰岛素注射数据I(t)用作基于房室模型的估计器的输入。该估计器用来计算IOB。
所述算法输出估计的IOB，该IOB可以作为GSI用户的决策支持工具的一部分而包含在内，以便就何时重新注射GSI给出反馈和指导。例如，该解决方案可以作为平板电脑或智能电话上的应用程序的一部分来实现。
下面将描述实现本发明各方面的算法的示例性实施例。
使用药物特异性3房室PK模型对胰岛素作用进行建模，使用Hovorka等人提出的模型对食物房室进行建模，并使用Kanderian等人提出的MVP模型对对血糖的影响进行建模。使用该组合来估计活性胰岛素。
对于IOB计算，使用受试者体内胰岛素分布的以下数学模型(1)。
储库(Depot)是注射部位(皮下组织)，而中央(Central)是血池。转运(Transit)并不指向体内真实的物理区室，而是捕获药物在两个物理区室(皮下组织和血流)之间移行的动力学。
模型参数为ka，BGkt，BG[l/min](速率常数)、CLBG[L/小时](胰岛素从血液中清除的速率)和V[L](血液中胰岛素分布的体积)。剂量(0)是在时间t＝0时注射的胰岛素的皮下单位。
所述模型是GSI胰岛素的药代动力学模型的示例。然而，一般来说，可以代表给定GSI胰岛素的任何其他胰岛素PK模型都可以用于本发明的概念。下面显示了受试者体内胰岛素分布的替代数学模型(2)和(3)的示例。
模型参数被参数化为：
对于非葡萄糖敏感性胰岛素，这表示对于非葡萄糖敏感性胰岛素，模型参数被固定在ka,0、kt,0和CL0。这继而会使PK模型呈线性，因此可以将IOB先验地计算为简单的时间衰减。对于GSI，IOB不能被计算为简单的时间衰减，因为常微分方程(ODE)通常变为非线性的并且取决于如何对血糖状态进行建模。相应地，可以使用估计器(例如，Kalman过滤器)对ODE进行数值求解，以确定GSI的IOB。
对于葡萄糖敏感性胰岛素，三个模型参数中的至少一个将经由根据以下的敏感性函数rc随着血糖(BG)浓度而变化：
rcl＝rc(BG(t))。
非GSI将对应于rc,1(BG)＝rc,2(BG)＝rc,3(BG)＝1。这继而会使PK模型呈线性，因此能够将IOB先验地计算为简单的时间衰减。对于GSI，IOB不能被计算为简单的时间衰减，因为常微分方程(ODE)通常变为非线性的并且取决于如何对血糖状态进行建模。相应地，建议对ODE进行数值求解并使用估计器(例如，Kalman过滤器)来确定GSI的IOB。
如上所述，敏感性函数rc(BG)与葡萄糖浓度之间的相关性将是药物特异性的，并且假定是从临床试验获知的或者已对个体进行了离线估计。在这个计算示例中，使用了对应于图3的作为血糖浓度的函数的敏感性函数。在实践中，应当使用数据对个体离线估计该曲线。
图4呈现了示例性的葡萄糖依赖性敏感性函数，rc。
根据实际药物设计，可以采用不同的方法来实现胰岛素的葡萄糖敏感性。这些不同的设计导致在功能上不同的葡萄糖敏感性，即通过葡萄糖敏感性的胰岛素吸收和/或葡萄糖敏感性的胰岛素清除。
对于在胰岛素吸收中具有葡萄糖敏感性的GSI，该速率常数成为葡萄糖依赖性的，如下所示：
选择哪一种(或两者)是葡萄糖依赖性的取决于药物的设计以及哪种数学表达式提供了最佳描述。
如果胰岛素的清除是葡萄糖敏感性的，则清除成为葡萄糖依赖性的，其根据：
CL＝rcl·CL0
rcl＝rc(BG(t))。
连续葡萄糖监测(CGM)测量每个时间点t的血糖浓度。这意味着和rcl可以根据时间t时的BG水平在每个时间点发生变化，因此使ka、kt和CL成为随时间变化的参数。在每个时间t时，通过求解模型方程，我们可以将活性胰岛素(IOB)的估计值计算为：
IoB(t)＝储库(t)+转运(t)+中央(t)。
另外，我们还可以通过在t-T直至t对(1)中的模型方程进行数值求解，估计给定时间范围T的IOB，即，我们将得到IoB(t-T),IoB(t-T+1),…,IoB(t)。
例如，假设患者在时间t＝t0时注射了U单位剂量的GSI。在时间t0时，开始使用CGM传感器测量BG浓度，这得到BG值，例如每5分钟一次。随着时间的推移，每5分钟进行一次BG测量，因此可以使用模型(1)根据方程IoB(t)＝储库(t)+转运(t)+中央(t)计算IoB值，其中初始条件为IoB(t0)＝0,储库(t0)＝0,转运(t0)＝0,中央(t0)＝0。IoB计算可以持续到所需的时间间隔，例如在时间t＝t0+T时，IoB(t0+T)＝储库(t0+T)+转运(t0+T)+中央(t0+T)。由于rc函数在不同的BG浓度下取不同的值，因此如果BG浓度随时间而变化，则rc的值也随时间而变化。
IOB还可以回顾性地计算。在时间t现在时，并且如果已知患者在T分钟前注射了U单位剂量的GSI，并且CGM传感器测量了从t现在-T直到t现在的所有BG浓度值，则求解模型(1)中的方程得到t现在时IOB的估计值。
转向图5，使用模型(1)模拟了三种类型的GSI胰岛素：
1) rcl＝rc(BG(t))
2) rcl＝rc(BG(t))
3)rcl＝rc(BG(t))
第一幅示图显示了对于三种类型的胰岛素中的每一种以及对于非GSI，来自CGM传感器的BG输入数据。
模拟具有以下餐食和基础胰岛素模式的患有糖尿病的受试者。
·每天9点进食40g的CHO，
·每天13点进食40g的CHO，
·每天18点进食50g的CHO，
·每天7点施用27U的基础胰岛素。
这分别显示在图5的第三幅示图和第二幅示图中。在本示例中，餐食碳水化合物不用于计算IOB。包含它们只是为了提供一些示例值。在更高级的模型中，可以增加餐食信息，以便更准确地估计BG将如何随时间而变化。
血糖、活性胰岛素和参数函数作为时间的函数的轨迹如图5所示绘制，其中描绘了当施用27U的基础胰岛素时，对于不同类型的GSI，各种状态的轨迹。可以看出，尽管血糖曲线非常相似，但GSI实现的参数对IOB具有很大的影响。应注意，rc在每个时间t时取不同的值，如图5的最后一幅示图所示。这是因为rc取决于BG水平，而BG水平随时间而变化。
如图3所示，可使用计算出的IOB来调整注射时的基础胰岛素剂量。如果给定患者在过去一天中食用了大量碳水化合物，那么在该天结束时，活性胰岛素将低于他们在食用较少碳水化合物时的活性胰岛素水平。这是因为将使用更多的GSI，因此体内将残留更少的胰岛素(即更低的IOB)。因此，对于下次胰岛素注射应推荐更高的剂量。
为了在应用程序例如大剂量计算器(bolus calculator)中使用IOB，当需要通过考虑基础IOB来调整餐时剂量(bolus dose)时，提供查询表，该查询表给出在注射剂量(0)后特定时间时每个BG水平处的IOB值。实际上，这是将图5转换为IOB的数值表示以供实际使用。例如，表1示出了在三种类型的GSI情况下，在皮下注射剂量(0)＝U单位的GSI后一小时的IOB值。
然而，这些仅是示例性的实施方式。例如，本发明的方面可以在适于安装在例如皮肤表面上并适于测量和记录生理参数如血糖值或皮肤温度的传感器装置中实现。或者，该传感器装置也可以是适于植入的装置的形式，例如适于测量和记录心电图值的起搏器。
在示例性实施例的以上描述中，已经在本发明的概念将容易被熟练读者理解的程度上描述了为不同部件提供所述功能的不同结构和装置。不同部件的详细构造和规格被认为是熟练技术人员按照本说明书中阐述的路线所执行的正常设计程序的目的。
Claims (7)
1.一种为受试者中的给定葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)估计活性胰岛素(IOB)的方法，其包括以下步骤：
-对于所述给定GSI，提供至少一个作为葡萄糖浓度的函数(rc(G))的速率常数(rc)，
-提供一段时间内来自所述受试者的连续血糖记录日志G(t)，
-提供这段时间内来自所述受试者的胰岛素剂量记录日志I(t)，
-基于rc(G)和G(t)，为每个rc计算作为时间的函数的速率常数(rc(t))，以及
-基于所述至少一个rc(t)和I(t)并使用估计算法，为所述受试者计算估计的IOB。
2.根据权利要求1所述的估计IOB的方法，其中所述估计算法基于房室模型。
3.根据权利要求2所述的估计IOB的方法，其中所述房室模型包含至少2个房室、在房室之间的至少一个转移速率常数，以及至少一个清除速率常数，所述速率常数中的至少一者是葡萄糖浓度的函数。
4.一种用于为受试者中的给定葡萄糖敏感性胰岛素(GSI)估计活性胰岛素(IOB)的计算系统，其中所述系统包含一个或多个处理器和存储器，该存储器包含：
-指令，当被所述一个或多个处理器执行时，所述指令响应于接收到计算IOB值的请求而执行一种方法，所述方法包括：
-对于所述给定GSI，提供至少一个作为葡萄糖浓度的函数(rc(G))的速率常数(rc)，
-提供一段时间内来自所述受试者的连续血糖记录日志G(t)，
-提供这段时间内来自所述受试者的胰岛素剂量记录日志I(t)，
-基于rc(G)和G(t)，为每个rc计算作为时间的函数的速率常数(rc(t))，以及
-基于所述至少一个rc(t)和I(t)并使用估计算法，为所述受试者计算IOB。
5.根据权利要求4所述的计算系统，其中所述估计算法基于房室模型。
6.根据权利要求5所述的计算系统，其中所述房室模型包含至少2个房室、在房室之间的至少一个转移速率常数，以及至少一个清除速率常数，所述速率常数中的至少一者是葡萄糖浓度的函数。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的计算系统，其适合于为受试者提供长效或超长效胰岛素剂量推荐(ADR)以治疗糖尿病，所述存储器进一步包含：
-指令，当被所述一个或多个处理器执行时，所述指令响应于接收到剂量指导请求(DGR)而执行一种方法，所述方法进一步包括：
-提供所述长效或超长效胰岛素ADR，所述推荐是基于所述估计的IOB而计算的。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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