JP2024518549A - キメラ抗原受容体（ｃａｒ）ｔ細胞療法に関連する神経毒性を最小限に抑える方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の投与に関連する神経毒性の早期特定及び検出の方法、ならびに、治療に関連する神経毒性の発生及び／または重症度を軽減するための緩和戦略に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／１８６，８７２号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、血液悪性腫瘍の約１０％を占める不治の悪性形質細胞疾患である（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，”Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８ Ｓｕｐｐｌ．１：ｉ３－ｉ８（２００７）及びＲａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｐａｎｅｌ １，”Ｂｌｏｏｄ １１７（８）：４６９１－４６９５（２０１１））。多発性骨髄腫は、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）から分化した形質細胞の腫瘍性クローンの増殖を特徴とする。これらの腫瘍性クローンは骨髄内で増殖し、隣接する骨に頻繁に侵入し、骨の恒常性と造血の両方を破壊し、骨の痛み及び骨折を引き起こす骨格全体に多発性の破壊的病変を引き起こす（Ｃｈｕｎｇ， Ｃ．，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ：Ａｎ Ｅｖｏｌｖｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｙ，”Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ３７（１）：１２９－１４３（２０１７））。

世界中で、ＭＭによる死亡者数は推定８０，０００人であった（Ｆｅｒｌａｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ：Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｆｏｒ ４０ Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ ｉｎ ２０１２，”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４９（６）：１３７４－１４０３（２０１３））。ＭＭ患者の推定５年生存率は約５４％である。複数の治療法があるにもかかわらず、この病気は、ほとんどの場合再発し、依然として不治の状態である。再発が繰り返されるたびに症状が再発し、生活の質は悪化し、反応の可能性と期間は通常減少する。

多発性骨髄腫の標準的な治療選択肢には、免疫調節イミド薬、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＤ３８抗体、及び自家幹細胞移植などがある。ただし、それらのアプローチはしばしば失敗したり、病気が難治性になったりするため、治療の改善が必要である。

自己キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞療法は、患者自身のＴ細胞を操作して患者内のがん細胞を同定して死滅させる新しい形式のがん免疫療法である。がんを根絶するために患者自身の免疫細胞を使用することは、白血病及びリンパ腫の治療において非常に有望なアプローチであることが示され、代替療法を必要とする多発性骨髄腫などの他のがんにも急速に普及しつつある。

残念ながら、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法には副作用が生じる可能性がある。白血病及びリンパ腫におけるＣＤ１９抗原を標的とするＣＡＲ－Ｔ療法には、重症で致命的な神経毒性が伴う可能性がある。神経毒性は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）と同時に、またはＣＲＳ解消後に発生する可能性がある（Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標）米国製品添付文書（ＵＳＰＩ）／製品概要（ＳｍＰＣ）、Ｋｙｍｒｉａｈ（登録商標）ＵＳＰＩ／ＳｍＰＣ、Ｔｅｃａｒａｔｕｓ（登録商標）ＵＳＰＩ／ＳｍＰＣ、Ｂｒｅｙａｎｚｉ（登録商標）ＵＳＰＩ、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）ＵＳＰＩを参照のこと）。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）については文献で詳しく説明され、症状及び徴候は、進行性であり得、失語症、意識レベルの変化、認知能力の障害、運動麻痺、発作、脳浮腫などを含み得る（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２５（４）：６２５－６３８（２０１８）、Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．，“Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ Ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７７：２５３１－２５４４ （２０１７）、Ｓａｎｔｏｍａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．８：９５８－９７１（２０１８）、及びＳｃｈｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌａｒｇｅ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８０（１）：４５－５６（２０１９））。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔの経験では、ＩＣＡＮＳの発生率は、３５％～８７％の範囲であると報告される（Ｋｙｍｒｉａｈ（登録商標）ＵＳＰＩ／ＳｍＰＣ、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標）ＵＳＰＩ／ＳｍＰＣ、Ｂｒｅｙａｎｚｉ（登録商標）ＵＳＰＩ）。イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅｃａｂｔａｇｅｎｅ ｖｉｃｌｅｕｃｅｌ、ｂｂ２１２１としても知られ、以下、ｉｄｅ－ｃｅｌ［ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）ＵＳＰＩ］と呼ばれる）を使用したＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔの経験では、神経毒性作用の全体的な発生率は１８％（Ｍｕｎｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｉｄｅｃａｂｔａｇｅｎｅ Ｖｉｃｌｅｕｃｅｌ ｉｎ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８４：７０５－７１６（２０２１）から４２％（Ｒａｊｅ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉ－ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｂｂ２１２１ ｉｎ Ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８０（１８）：１７２６－１７３７（２０１９））の範囲である。具体的には、最も頻繁に発生するＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性は、脳症（２０％）、振戦（９％）、失語症（７％）、せん妄（６％）を含み、グレード３のパーキンソン病及びグレード４の脳浮腫の事象も報告される。ｉｄｅ－ｃｅｌ治療後のＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性の発症時間の中央値は２日（範囲：１日～４２日）、神経毒性事象の持続期間の中央値は６日（範囲：１日～５７８日）（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）ＵＳＰＩ）である。

シルタカブタジンオートルーセル（Ｃｉｌｔａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に結合する、難治性多発性骨髄腫に対する遺伝子改変された自己Ｔリンパ球（Ｔ細胞）免疫療法である。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌを使用した臨床研究では、ＣＡＲ－Ｔ神経毒性が観察され、ＩＣＡＮＳ及びＣＡＲ－Ｔ治療に関連し、ＣＲＳ及び／またはＩＣＡＮＳの回復後に発生すると決定された他の神経毒性として分類される。治療結果を改善するには、ＣＡＲ－Ｔ細胞の神経毒性を軽減及び／または予防する緩和戦略と同様に、ＣＡＲ－Ｔ細胞の神経毒性をもたらす因子を理解する必要がある。

本開示の目的は、当技術分野におけるこの欠陥及び他の欠陥を克服することである。

本開示の第１態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することと、（ｉ）上記投与前の対象の腫瘍量、（ｉｉ）上記投与時の対象のＩＬ－６レベル、（ｉｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖、（ｉｖ）上記投与後の上記対象の末梢血におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の存続、（ｖ）上記投与後の上記対象におけるグレード２以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症、（ｖｉ）上記投与後の上記対象における免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の発症、（ｖｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＩＬ－６のピークの末梢血レベル、（ｖｉｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＩＮＦ－γのピークの末梢血レベル、及び（ｉｖ）上記投与後の上記対象におけるリンパ球数のうちの１つ以上を決定することとを含む。該方法は、上記決定に基づいて、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、上記対象に緩和治療法を投与することを更に含む。

本開示の別の態様は、治療に関連する神経毒性を軽減すると同時に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞治療を使用して対象における多発性骨髄腫を治療する方法に関する。該方法は、多発性骨髄腫を有する対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含み、対象は、骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を有する。

本開示の別の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法によって対象における多発性骨髄腫を治療し、同時に上記療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、多発性骨髄腫を有し、正常基準範囲内、例えば、０～２ｐｇ／ｍＬ内のＩＬ－６血清レベルを有する対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含む。

本開示の更なる態様は、多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法関連サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の症状または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症状を有する対象に、対象における神経毒性を軽減するのに有効な量の抗炎症剤を投与することを含む。

更に、本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後４５～１００日）にＣＡＲ－Ｔ細胞最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１，０００細胞／μＬを超え、及び／または末梢血中の存続するＣＡＲ－Ｔ細胞濃度が３００細胞／μＬを超える対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するための化学療法剤を投与することを含む。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後に正常の末梢血ＩＬ－６レベルの上限を超えるピークの末梢血ＩＬ－６レベルを有する対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、ＩＬ－６阻害剤を投与することを含む。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後に正常の末梢血ＩＮＦ－γレベルの上限を超えるピークの末梢血ＩＮＦ－γレベルを有する対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、ＩＮＦ－γ阻害剤を投与することを含む。

Ｃｉｌｔａ－ｃｅｌは、悪性細胞に結合して破壊するように設計された２つのＢＣＭＡを標的とする単一ドメイン抗体を使用したＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌを使用した第１ｂ相及び第２相臨床試験では、ＣＡＲ－Ｔ神経毒性が観察され、ＩＣＡＮＳ及びＣＡＲ－Ｔ治療に関連し、ＣＲＳ及び／またはＩＣＡＮＳの回復後に発生する他の神経毒性として分類された。本明細書に記載されるように、それらの研究に基づいて、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ ＣＡＲ－Ｔ細胞関連の他の神経毒性の発症と相関するいくつかの因子が同定され、それらの因子に基づいて緩和及び管理戦略が開発されてきた。それらの戦略は、多発性骨髄腫患者におけるｃｉｌｔａ－ｃｅｌの有効性を評価する第２相及び第３相研究で採用された。その結果は、緩和及び管理戦略を組み込むことで、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌによる治療後の患者において神経毒性事象が一般的に管理可能であることを示す。実際、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの投与を受けた１００人以上の患者のうち、神経毒性の有害事象を経験したのは１人だけであった。それらの結果は、神経学的有害事象の早期発見と早期管理がＣＡＲ－Ｔ細胞治療のより良い結果につながることを示す。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）神経毒性の概要を示す概略図である。ＡＥ＝有害事象、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、ＳＯＣ＝器官別大分類、ＴＥＡＥ＝治療下で発現した有害事象。

５６日目の末梢血ＣＡＲ－Ｔ細胞Ｃ_ｍａｘが１，０００細胞／μＬを超え、ＣＡＲ－Ｔ細胞が３００細胞／μＬを超える対象の薬物動態データを示す表である。ＣＡＲ－Ｔ＝キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｃ_ｍａｘ＝最大血漿濃度、ＩＤ＝同定、ＮＤ＝未検出、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。赤い丸＝運動または神経認知ＴＥＡＥのある対象。注：対象Ｌ２８ＵＳ１００２１００５は、１４日目に対象のＣＡＲ＋ＣＤ３＋Ｔ細胞が最大レベルの１，７５０細胞／μＬであることを示した。症状発現時（２８日目）の濃度は３６２細胞／μＬであった。５６日目以降、細胞数は７細胞／μＬまで急速に減少した。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるベースラインＩＬ－６を示すプロットである。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。注：運動及び神経認知ＴＥＡＥを有する１人の対象には、ベースラインのＩＬ－６レベルが報告されなかった。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるリンパ球（×１０^９／Ｌ）を経時的に示すプロットである。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるピークのＩＬ－６レベル（Ｃ_ｍａｘ）を示すプロットである。Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度、Ｍ＆ＮＣ＝運動及び神経認知ＴＥＡＥ、ＮＴＸ＝神経毒性、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるインターフェロンγのピークレベル（Ｃ_ｍａｘ）を示すプロットである。Ｃ_ｍａｘ＝最大濃度、Ｍ＆ＮＣ＝運動及び神経認知ＴＥＡＥ、ＮＴＸ＝神経毒性、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

ナイーブ／幹細胞記憶（Ｔｎ／Ｔｓｃｍ）、中央記憶（Ｔｃｍ）、エフェクター記憶（Ｔｅｍ）、及びエフェクター記憶再発現ＣＤ４５ＲＡ（Ｔｅｍｒａ）表現型のＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の頻度分布を示す。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象、ＮＴＸ＝神経毒性、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性事象。

Ａ～Ｂは、臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１における他の神経毒性を有する対象と有しない対象の間で投与されたＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の総数（体重正規化ありまたはなし）（図８Ａ）、予測ＣＡＲ導入遺伝子Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０～２８ｄ}、及びＴ_ｍａｘの比較（図８Ｂ）を示す。ＡＵＣ０～２８ｄ＝初回投与から２８日目までのＣＡＲ導入遺伝子全身レベル－時間曲線下面積、ＣＡＲ＝キメラ抗原受容体、Ｃ_ｍａｘ＝最大ＣＡＲ導入遺伝子全身レベル、ｇＤＮＡ＝ゲノムＤＮＡ、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象、Ｔｍａｘ＝ＣＡＲ導入遺伝子が最大になる時間。他の神経毒性とは、ＩＣＡＮＳとして定義されないＣＡＲ－Ｔ神経毒性の他の事象を指す。赤い点は、運動及び神経認知ＴＥＡＥのある対象を表す。 Ａ～Ｂは、臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１における他の神経毒性を有する対象と有しない対象の間で投与されたＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の総数（体重正規化ありまたはなし）（図８Ａ）、予測ＣＡＲ導入遺伝子Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０～２８ｄ}、及びＴ_ｍａｘの比較（図８Ｂ）を示す。ＡＵＣ０～２８ｄ＝初回投与から２８日目までのＣＡＲ導入遺伝子全身レベル－時間曲線下面積、ＣＡＲ＝キメラ抗原受容体、Ｃ_ｍａｘ＝最大ＣＡＲ導入遺伝子全身レベル、ｇＤＮＡ＝ゲノムＤＮＡ、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象、Ｔｍａｘ＝ＣＡＲ導入遺伝子が最大になる時間。他の神経毒性とは、ＩＣＡＮＳとして定義されないＣＡＲ－Ｔ神経毒性の他の事象を指す。赤い点は、運動及び神経認知ＴＥＡＥのある対象を表す。

運動及び神経認知ＴＥＡＥのない対象と運動及び神経認知ＴＥＡＥのある対象との間の予測Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０～２８ｄ}及びＴ_ｍａｘの比較を示す。ＡＵＣ_{０～２８ｄ}＝初回投与から２８日目までのＣＡＲ導入遺伝子全身レベル－時間曲線下面積、ＣＡＲ＝キメラ抗原受容体、Ｃ_ｍａｘ＝最大ＣＡＲ導入遺伝子全身レベル、ｇＤＮＡ＝ゲノムＤＮＡ、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象、Ｔ_ｍａｘ＝ＣＡＲ導入遺伝子が最大になる時間。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおける運動及び神経認知ＴＡＥＡを有する対象における腫瘍量及びブリッジ療法のリストを示す表である。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおける運動及び神経認知ＴＥＡＥに関連する潜在的因子のフォレストプロットである。ＡＬＣ＝絶対リンパ球数、ＣＢＣ＝全血球数、ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群、ＩＣＡＮＳ＝免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、ＯＲ＝オッズ比。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおける運動及び神経認知治療下で発生した有害事象を列挙する表である。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるベースラインのＩＬ－１０を示すプロットである。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるベースラインのインターフェロンガンマを示すプロットである。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の全治療分析セットにおけるベースラインのインターロイキン２受容体サブユニットアルファを示すプロットである。ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象。

本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の投与に関連する神経毒性の早期同定及び検出の方法、ならびに、治療に関連する神経毒性の発生及び／または重症度を軽減するための緩和戦略に関する。

ＣＡＲ－Ｔ神経毒性は、（ｉ）免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）及び（ｉｉ）他の神経毒性（即ち、非ＩＣＡＮＳ）に分類される。他の神経毒性は、ＣＡＲ－Ｔ療法に関連し、サイトカイン放出症候群及び／またはＩＣＡＮＳからの回復後に発生すると医療専門家によって決定される。任意の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する非ＩＣＡＮＳ神経毒性事象を検出及び軽減する方法に関し、それらは、本明細書では、集合的に「ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性」、「ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性」、及び「他の神経毒性」と呼ばれる。

本明細書に記載の方法によれば、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与に関連する有害な神経毒性事象は、動作及び運動機能障害治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）、認知機能障害ＴＥＡＥ、人格変化ＴＥＡＥ、またはそれらの任意の組み合わせとして特性評価される。

本明細書の任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性（即ち、非ＩＣＡＮＳ）に特有の動作及び運動機能障害ＴＥＡＥは、運動失調、平衡障害、運動緩慢、歯車様硬直、書字障害、運動障害、測定障害、本態性振戦、歩行困難、手と眼の協調運動障害、小書症、運動機能障害、間代性筋けいれん、パーキンソン病、姿勢異常、休止時振戦、常同症、及び振戦を含むが、それらに限定されない。したがって、本明細書に記載の方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する上記動作及び運動機能障害の有害事象のうちの任意の１つ以上を軽減し、最小限に抑え、発症抑制し、または予防する。

本明細書の任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性（即ち、非ＩＣＡＮＳ）に特有の認識機能障害ＴＥＡＥは、健忘症、失行症、精神緩慢、認知障害、錯乱状態、意識レベル低下、注意力障害、脳障害、思考散乱、白質脳症、意識消失、記憶障害、精神的欠陥、精神状態変化、非感染性脳炎、及び精神運動遅延を含むが、それらに限定されない。したがって、本明細書に記載の方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する上記認知機能障害の有害事象のうちの任意の１つ以上を軽減し、最小限に抑え、発症抑制し、または予防する。

本明細書の任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性（即ち、非ＩＣＡＮＳ）に特有の人格変化ＴＥＡＥは、平坦な情動、人格変化、または顔の表情の低下を含むが、それらに限定されない。したがって、本明細書に記載の方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する上記人格の有害事象のうちの任意の１つ以上を軽減し、最小限に抑え、発症抑制し、または予防する。

したがって、本開示の第１態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を対象に投与することと、ＣＡＲ－Ｔ細胞神経毒性の発症に関連する１つ以上の因子を決定することとを含む。それらの因子は、（ｉ）上記投与前の対象の腫瘍量、（ｉｉ）上記投与時の対象のＩＬ－６レベル、（ｉｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖、（ｉｖ）上記投与後の上記対象の末梢血におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の存続、（ｖ）上記投与後の上記対象におけるグレード２以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症、（ｖｉ）上記投与後の上記対象における免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の発症、（ｖｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＩＬ－６のピークの末梢血レベル、（ｖｉｉｉ）上記投与後の上記対象におけるＩＮＦ－γのピークの末梢血レベル、及び（ｉｖ）上記投与後の上記対象におけるリンパ球数を含む。

ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、多発性骨髄腫、様々なＢ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、悪性Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びＢ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を含む様々な症状の治療に利用される。神経毒性は、上記症状下でのＣＡＲ－Ｔ細胞投与に関連する副作用であり、したがって、本明細書に記載の方法は、上記症状のいずれかに対してＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性、特に非ＩＣＡＮＳ神経毒性を軽減するのに適用可能である。任意の実施形態では、本明細書に記載の方法に応じて治療される対象は、多発性骨髄腫の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける。

任意の実施形態では、本明細書に記載の方法に応じて治療される対象は、多発性骨髄腫を有し、ＣＡＲがＢ細胞成熟剤（ＢＣＭＡ）を標的とするＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける。任意の実施形態では、対象は、多発性骨髄腫を有し、イデカブタゲンビクルユーセルまたはシルタカブタジンオートルーセル（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）を受ける。任意の実施形態では、対象は、多発性骨髄腫を有し、ＷＯ２０１７／０２５０３８（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．）及びＷＯ２０１８／０２８６４７（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．）に詳細に記載されるとおり、シルタカブタジンオートルーセル（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）を受け、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。様々なリンパ系新生物の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する適切な方法は、当技術分野で公知である（例えば、Ｃｅｒｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ａｄｖｅｎｔ ｏｆ ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｌｙｍｐｈｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ：Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，”Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１（８８８）（２０２０）を参照のこと、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。多発性骨髄腫の治療のためにＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する方法も当技術分野で公知であり、（例えば、ＷＯ２０１７／０２５０３８（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．）及びＷＯ２０１８／０２８６４７（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．）を参照のこと、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）本明細書に記載される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、上記因子のうち少なくとも２つを決定すること、因子のうちの少なくとも３つを決定すること、因子のうちの少なくとも４つを決定すること、因子のうちの少なくとも５つを決定すること、因子のうちの少なくとも６つを決定すること、因子のうちの少なくとも７つを決定すること、または因子のうちの少なくとも８つを決定することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、上記９つの因子の全てを決定することを含む。

本開示のこの態様によれば、上記１つ以上の因子の分析の結果に応じて、本明細書に記載の１つ以上の緩和戦略は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減し、予防し、または最小限に抑えるために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複数の緩和戦略が、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために使用される。いくつかの実施形態では、緩和戦略は、治療薬の投与を含む。いくつかの実施形態では、緩和戦略は、神経毒性の早期兆候を検出するために対象を更に観察及び監視することを含む。

本開示の目的上、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性の「軽減」は、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療後に生じる運動、認知、及び／または人格の有害事象の軽減、治療に関連する運動、認知、及び／または人格の有害事象の一部もしくは全ての程度の軽減、一部もしくは全ての運動、認知、及び／または人格の有害事象の安定化（即ち、悪化しない）、一部もしくは全ての運動、認知、及び／または人格の有害事象の発症の遅延または進行の遅延、あるいは、一部もしくは全ての運動、認知、及び人格の有害事象の改善を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の神経毒性を軽減する方法は、本質的に先制的である、即ち、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性を予防する。予防は、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連の神経毒性事象からの完全な保護を含み得、またはＣＡＲ－Ｔ細胞関連の神経毒性の進行の予防を含み得る。例えば、予防は、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療に関連する神経毒性事象をいかなるレベルでも完全に排除することを意味するのではなく、臨床的に有意なレベルまたは検出可能なレベルまで症状を予防することを意味し得る。ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性の予防は、本明細書に記載の緩和治療を投与されなかった対象が経験する進行と比較した、神経毒性の後期段階への進行の予防も意味し得る。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に対象の腫瘍量を決定することを含む。本明細書に記載されるように、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法が投与される時点での対象における高い腫瘍量は、ＣＡＲ－Ｔ細胞関連神経毒性の発症に関連する。対象の腫瘍量は、特定の腫瘍について当技術分野で標準的な方法を使用して決定することができる。例えば、対象が多発性骨髄腫を有する場合、対象の骨髄形質細胞増加レベル、血清Ｍタンパク質レベル、及び／または血清遊離軽鎖レベルを測定することにより、対象の腫瘍量を決定することができる。

骨髄形質細胞増加、即ち、形質細胞である骨髄細胞のパーセンテージは、骨髄生検または吸引物で測定され得る。形質細胞の数は、ＣＤ１３８またはＶＳ３８ｃ、Ｂｃｌ－２、ＣＤ７９ａ、及びＣＤ２０に対する抗体を含むがそれらに限定されない、同定抗体の組み合わせを使用する免疫組織化学またはフローサイトメトリー技術によって決定され得る。形質細胞は、通常、骨髄細胞の約２％～３％を占める。本開示によれば、形質細胞が対象の骨髄細胞の３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、または８０％以上を占めるという所見は、対象の腫瘍量が高いことを示す。任意の実施形態では、形質細胞が対象の骨髄細胞の８０％以上を占めるという所見は、対象の腫瘍量が高いことを示す。

Ｍタンパク質は、骨髄腫タンパク質、モノクローナル免疫グロブリン、Ｍスパイク、またはパラタンパク質とも呼ばれ、骨髄腫細胞から放出される骨髄由来の抗体であり、血清もしくは尿の電気泳動、血液もしくは尿の免疫固定電気泳動、または定量的免疫グロブリン検査を使用して検出及び定量され得る。対象の血清Ｍタンパク質レベルが２ｇ／ｄＬ以上、３ｇ／ｄＬ以上、４ｇ／ｄＬ以上、５ｇ／ｄＬ以上であるという所見は、対象の腫瘍量が高いことを示す。任意の実施形態では、対象の血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ以上であるという所見は、対象が高い腫瘍量を有することを示す。

一部の例では、骨髄腫細胞は、Ｍタンパク質全体（即ち完全な免疫グロブリン）を産生せず、代わりに軽鎖のみ、即ち、遊離免疫グロブリンのカッパ（κ）及びラムダ（λ）遊離軽鎖を放出する。それらの遊離軽鎖は、ベンス・ジョーンズタンパク質とも呼ばれ、軽鎖特異的抗体によって血液または尿中で検出される（例えば、Ｂｒａｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｆｒｅｅ Ｌｉｇｈｔ Ｃｈａｉｎｓ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ ａｎｄ Ｕｒｉｎｅ，”Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ ４７（４）：６７３－８０（２００１）を参照のこと、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。健康な人の血清中のκ鎖とλ鎖の濃度の正常範囲は、それぞれκ鎖とλ鎖が約３．３～１９．４ｍｇ／Ｌ、約５．７～２６．６ｍｇ／Ｌであり、カッパ／ラムダの比が０．２６～１．６５である。対象の血清遊離軽鎖レベルが１００ｍｇ／Ｌ超、５００ｍｇ／Ｌ超、１０００ｍｇ／Ｌ超、２０００ｍｇ／Ｌ超、３０００ｍｇ／Ｌ超、４０００ｍｇ／Ｌ超、５０００ｍｇ／Ｌ以上であるという所見は、対象の腫瘍量が高いことを示す。任意の実施形態では、対象の血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ以上であるという所見は、対象の腫瘍量が高いことを示す。

ＣＡＲ－Ｔ細胞療法が投与される時点で対象の腫瘍量が高いと決定された場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を発症するリスクは、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前にブリッジ療法を投与して対象の腫瘍量を軽減することで緩和することができる。「ブリッジ療法」は、白血球除去療法、即ち、対象のＴ細胞が収集されるときと、コンディショニング、即ち、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けることを予測して対象にコンディショニング化学療法が投与されるときとの間の腫瘍量を軽減するのに適した任意の療法である。いくつかの実施形態では、ブリッジ療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を達成するために、対象の腫瘍量を軽減するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、ブリッジ療法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、骨髄形質細胞増加症が５０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが３ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが３０００ｍｇ／Ｌ未満であることを達成するために、対象の腫瘍量を軽減するのに有効な量で投与される。

好適なブリッジ療法は、化学療法剤、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。

任意の実施形態では、ブリッジ療法は、化学療法である。好適な化学療法剤は、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、メルファラン、メルフルフェン（Ｐｅｐａｘｔｏ（登録商標））、及びベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））などのアルキル化剤、ならびに、エトポシド（ＶＰ－１６）及びドキソルビシン（アドリアマイシン、Ｄｏｘｉｌ）などのトポイソメラーゼ阻害剤を含む。

任意の実施形態では、ブリッジ療法は、プロテアソーム阻害剤である。ブリッジ療法として投与するのに適したプロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、及びイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標））を含むが、それらに限定されない。任意の実施形態では、前述のプロテアソーム阻害剤は、デキサメタゾン、デキサメタゾンとレナリドマイドとの組み合わせ、またはデキサメタゾンとシクロホスファミドとの組み合わせで投与され得る。

任意の実施形態では、ブリッジ療法は、免疫調節剤である。多発性骨髄腫を有する対象に適した免疫調節剤は、ＣＤ３８阻害剤及びＳＬＡＭＦ７阻害剤を含むが、それらに限定されない。好適なＣＤ３８阻害剤には、ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））及びイサツキシマブ（Ｓａｒｃｌｉｓａ（登録商標））などの抗ＣＤ３８モノクローナル抗体を含む。適切なＳＬＡＭＦ７阻害剤は、抗ＳＬＡＭＦ７モノクローナル抗体、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（登録商標））を含む。他の好適な免疫調節剤は、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ポマリドマイド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））、サリドマイド、及びそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。任意の実施形態では、前述の免疫調節剤は、デキサメタゾンと組み合わせて投与され得る。

他の好適なブリッジ療法は、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、セリネクサー（Ｘｐｏｖｉｏ（登録商標）などの核外輸送阻害剤、及びベランタマブマフォドチン－ｂｌｍｆ（Ｂｌｅｎｒｅｐ）などの抗体薬物複合体を含むが、それらに限定されない。

いくつかの実施形態では、ブリッジ療法は、前述の化学療法剤、プロテアソーム阻害剤、または免疫調節剤の任意の組み合わせを含む。好適な併用療法は、レナリドマイド（またはポマリドマイドまたはサリドマイド）及びデキサメタゾン；カーフィルゾミブ（またはイキサゾミブまたはボルテゾミブ）、レナリドミド、及びデキサメタゾン；ボルテゾミブ（またはカーフィルゾミブ）、シクロホスファミド、及びデキサメタゾン；エロツズマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン；ダラツムマブ、レナリドミド、及びデキサメタゾン；イサツキシマブ、レナリドマイド、及びデキサメタゾン；ボルテゾミブ、リポソームドキソルビシン、及びデキサメタゾン；パノビノスタット、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン；エロツズマブ、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾン；メルファラン及びプレドニゾン（ＭＰ）（サリドマイドまたはボルテゾミブの有無にかかわらず）；ビンクリスチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、及びデキサメタゾン（ＶＡＤと呼ばれる）；デキサメタゾン、シクロホスファミド、エトポシド、及びシスプラチン（ＤＣＥＰと呼ばれる）；デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びエトポシド（ＤＴ－ＰＡＣＥと呼ばれる）（ボルテゾミブの有無にかかわらず）；ならびに、セリネキソール、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンを含むが、それらに限定されない。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与時に対象の血中ＩＬ－６レベルを決定することを含む。対象の血中ＩＬ－６レベルが正常の上限を超える場合、ＣＡＲ－Ｔ療法を投与する前に、ＩＬ－６レベルを低下させる緩和剤としてＩＬ－６阻害剤が投与される。好適なＩＬ－６阻害剤は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、サルリューマブ（Ｋｅｖｚａｒａ（登録商標））、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ（登録商標））、及びクラザキズマブを含むが、それらに限定されない（Ａｔａｌ ａｎｄ Ｆａｔｉｍａ，“ＩＬ－６ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｒｉｏｕｓ ＣＯＶＩＤ－１９：Ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３４：２２３－２３１（２０２０），その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＩＬ－６の正常基準範囲は０～２ｐｇ／ｍｌである（例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＩＬ－６ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７７（５）：１１１９－１１２６（２０１６）、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。したがって、対象の血中ＩＬ－６レベルが２ｐｇ／ｍＬを超える場合、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前にＩＬ－６レベルを０～２ｐｇ／ｍＬの基準範囲内に低下させるために、トシリズマブまたは同様に有効なＩＬ－６阻害剤が上記対象に投与される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に対象のＩＬ－６のピークの末梢血レベルを決定することを含む。対象の血中ＩＬ－６レベルが正常の上限を超える場合、トシリズマブ、サルリウマブ、シルツキシマブ、またはクラザキズマブなどのＩＬ－６阻害剤は、ＩＬ－６レベルを低下させる緩和剤として投与される。上記のように、正常な血中ＩＬ－６レベルの基準範囲は０～２ｐｇ／ｍｌである。したがって、対象のピークの末梢血中のＩＬ－６レベルが２ｐｇ／ｍＬを超える場合、トシリズマブまたは同様に有効なＩＬ－６阻害剤は、ＩＬ－６レベルを０～２ｐｇ／ｍＬの基準範囲内に低下させるのに有効な量で対象に投与される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に対象のピークの末梢血中のＩＮＦ－γレベルを決定することを含む。対象の血中ＩＮＦ－γレベルが正常の上限を超える場合、ＩＮＦ－γ阻害剤は、ＩＮＦ－γレベルを許容レベルまで低下させる緩和剤として投与される。当技術分野で公知のＩＦＮ－γモノクローナル抗体、エマパルマブ（Ｇａｍｉｆａｎｔ（登録商標））などの好適なＩＮＦ－γ阻害剤（Ｖａｌｌｕｒｕｐａｌｌｉ ａｎｄ Ｂｅｒｌｉｎｅｒ，“Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，”Ｂｌｏｏｄ １３４（２１）：１７８３－１７８６（２０１９）、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、本明細書に記載の方法に従って使用するのに適する。正常な血中ＩＮＦ－γレベルは、約２．０ｐｇ／ｍＬ未満である。したがって、対象の末梢血中のＩＮＦ－γピーク値が２ｐｇ／ｍＬを超える場合、ＩＮＦ－γレベルを２ｐｇ／ｍＬ未満の基準範囲に低下させるために、エマパルマブまたは同様に有効なＩＮＦ－γ阻害剤が上記対象に投与される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に対象のリンパ球数を決定することを含む。ＣＡＲ－Ｔ療法の投与後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、または約１０週間後に対象のリンパ球数が正常の上限を超える場合、リンパ球数を減らすために、緩和剤として抗炎症剤が投与される。好適な抗炎症剤は、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－１受容体拮抗薬（例えば、アナキンラ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ステロイド、及びメトトレキサートを含むが、それらに限定されない。正常なリンパ球数は、０．８～３．０×１０^９／Ｌの範囲にある。したがって、対象のリンパ球数が３．０×１０^９／Ｌを超える場合、リンパ球数が０．８～３．０×１０^９／Ｌの基準範囲に近づくか、その範囲内になるまでリンパ球数を減らすために、抗炎症剤が対象に投与される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後の対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖及び存続を決定することを含む。対象のＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖が高い場合（ＣＡＲ－Ｔ細胞の最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１，０００細胞／μＬを超えると定義される）、対象のＣＡＲ－Ｔ細胞の数を減らすために、緩和治療法が投与される。同様にＣＡＲ－Ｔ細胞の存続が高い場合（治療後約４５～１００日の末梢血中のＣＡＲ－Ｔ細胞レベルが３００細胞／μＬを超えると定義される）、対象内に存続するＣＡＲ－Ｔ細胞の数を減らすために、緩和治療法が投与される。対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の数を減らすための好適な緩和治療法は、化学療法剤及び抗炎症剤を含むが、それらに限定されない。好適な化学療法剤は、上記に記載され、アルキル化剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む。好適な抗炎症剤には、ＩＬ－６阻害剤、ＩＬ－１受容体拮抗薬（例えば、アナキンラ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ステロイド、及びメトトレキサートを含むが、それらに限定されない。対象のＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖が高い場合、緩和剤は、ＣＡＲ－Ｔ細胞の血漿濃度を１，０００細胞／μＬ未満に低下させるのに有効な量及び期間で投与される。対象のＣＡＲ－Ｔ細胞の末梢存続が高い場合（例えば、治療後約４５～１００日）、緩和剤は、末梢血中のＣＡＲ－Ｔ細胞の数を３００細胞／μＬ未満に減らすのに有効な量及び期間で投与される。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症について対象を監視することを含む。本明細書で使用される場合、「サイトカイン放出症候群」または「ＣＲＳ」という用語は、内因性または注入されたＴ細胞及び／または他の免疫エフェクター細胞の活性化または関与を引き起こす、免疫療法後の超生理学的反応を指す（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５（４）：６２５－６３８（２０１９）、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されるように、先行発症ＣＲＳまたは同時発症ＣＲＳは、ＣＡＲ－Ｔ細胞に関連する神経毒性の発症と相関する。特に、グレード２以上のＣＲＳを発症する対象は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を発症する傾向があり、ＣＲＳを解消するために、抗炎症剤で積極的に治療する必要がある。ＣＲＳの治療に適した治療法は以下に開示される。

ＣＲＳの症状は、発熱、疲労、筋肉痛、関節痛、頭痛、吐き気／嘔吐、下痢、皮膚発疹、頻呼吸、低酸素症、肺水腫、Ｄダイマー値上昇、低フィブリノゲン血症、腎機能障害（例えば、高窒素血症）、肝機能障害（例えば、トランスアミン炎及び／または高ビリルビン血症）、及び心血管機能障害（例えば、頻脈、低血圧、毛細血管漏出、脈圧拡大、心拍出量の調節）を含むが、それらに限定されない。ＣＲＳの等級付けは、Ｒｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｔｈｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．１５：３２３－３３５（２０１９）で説明される既知の許容可能な評価尺度のいずれかを使用して実行され得、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

任意の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の発症について対象を監視することを含む。本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群」または「ＩＣＡＮＳ」という用語は、内因性または注入されたＴ細胞及び／または他の免疫エフェクター細胞の活性化または関与をもたらす免疫療法後の中枢神経系に関与する病理学的過程を特徴とする疾患を指す（例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２５（４）：６２５－６３８（２０１９）を参照のこと、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載されるように、先行発症ＩＣＡＮＳまたは同時発症ＩＣＡＮＳは、ＣＡＲ－Ｔ細胞に関連する神経毒性の発症と相関する。特に、あらゆるレベルのＩＣＡＮＳを発症した対象は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を発症する傾向があり、ＩＣＡＮＳを解消するために、抗炎症剤で積極的に治療する必要がある。ＩＣＡＮＳの治療に適した治療薬は、以下に開示される。

ＩＣＡＮＳの症状は、せん妄、脳症、失語症（表出性失語症への進行）、倦怠感、集中力低下、興奮、振戦、発作、書字障害、表出性言語の軽度の困難、失行症、及び脳浮腫などを含むが、それらに限定されない。ＩＣＡＮＳの等級付けは、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，“ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｅｌｌｓ，”Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２５：６２５－６３８（２０１９）で説明される既知の許容可能な評価尺度のいずれかを使用して実行され得、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。任意の実施形態では、ＩＣＡＮＳは、本明細書に記載の免疫エフェクター細胞関連脳症（ＩＣＥ）評価ツール（ＩＣＥ－Ｔｏｏｌ）及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２５：６２５－６３８（２０１９）に従って等級付けされ、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

当技術分野で公知のＣＲＳ及びＩＣＡＮＳを治療するための好適な方法及び治療法（例えば、Ｒｉｅｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”Ｔｈｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．１５：３２３－３３５（２０１９）を参照のこと、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、本明細書に記載の方法に従って使用するのに適する。ＣＲＳを軽減するために投与される主な治療薬は、ＩＬ－６阻害剤（例えば、トシリズマブ、サルリウマブ、シルツキシマブ、またはクラザキズマブ）、ＩＬ－１阻害剤（例えば、アナキンラ）、ヤヌスキナーゼ１／２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ならびに、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドを含むがそれらに限定されない抗炎症薬である。いくつかの実施形態では、ＣＲＳを積極的に治療して解消するために、前述の治療法の組み合わせ、例えば、ＩＬ－６阻害剤とステロイドとの組み合わせが対象に投与される。ＣＲＳの治療に適した他の治療薬は、抗胸腺細胞グロブリン及びシクロホスファミドを含む。ＩＣＡＮＳの治療は主にコルチコステロイド（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）の投与が含むが、ＣＲＳが併発する場合、抗炎症剤（即ち、ＩＬ－６阻害剤）の投与も含み得る。

ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するための本明細書に開示される方法は、上述のＣＡＲ－Ｔ細胞神経毒性の発症に関連する因子の１つ以上を決定することを含む。ただし、なお、該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に、失書症、小書症、書字障害、またはそれらの任意の組み合わせの症状について対象を監視することを更に含む。該監視は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を早期検出及び早期同定するための手段を提供する。失書症（即ち、書く能力の喪失）、小書症（即ち、異常に小さく癖のある字、またはだんだんと字が小さくなることを特徴とする障害）、及び書字障害（即ち、文字と単語の間隔の難しさまたは不一致、スペルの間違い、未完成の単語、単語または文字の欠落を特徴とする）、またはそれらの任意の組み合わせの症状は、対象に定期的な書字評価を提供することによって監視され得る。書字評価は、可能な限り早期に変化を評価して検出するために、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与前とＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に定期的に実施される。継続的な評価は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、または１２か月超に実行され得る。

書字評価の変化が失書症、小書症、及び／または書字障害の発症を示す場合、個人は、神経毒性を評価し、観察された神経毒性（例えば、感染）の非ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の原因を同定／除外するために、更なる神経学的評価の対象となる。該神経学的評価は、（ｉ）感染症、軟髄膜疾患、腫瘍随伴症候群、またはそれらの組み合わせの存在を分析するための対象からの脳脊髄液サンプルの評価、（ｉｉ）対象のヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）－６、ＨＨＶ－７、またはその両方の血清レベルの測定、（ｉｉｉ）対象の血清チアミンレベルの測定、（ｉｖ）陽電子放出断層撮影法または磁気共鳴画像法による対象の脳画像診断、及び（ｖ）脳波検査（ＥＥＧ）の実行のうちの任意の１つ以上を含む必要がある。

本出願の別の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を使用して対象における多発性骨髄腫を治療し、同時に上記療法に関連する神経毒性を最小限に抑える方法に関する。該方法は、多発性骨髄腫を有する対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含み、ここで、対象は、骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を有する。

いくつかの実施形態では、対象は、骨髄形質細胞増加が５０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが３ｇ／ｄＬ未満、血清遊離軽鎖レベルが３０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を有する。

対象の腫瘍量がＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けるための必要な基準を満たさない場合（例えば、対象の腫瘍量は骨髄形質細胞増加が８０％を超え、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬを超え、または血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌを超えることを特徴とするため）、ブリッジ療法が、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けるのに許容可能なレベルまで対象における腫瘍量を軽減するのに有効な量で対象に投与され得る。例えば、ブリッジ療法は、対象の骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満となるように、対象の腫瘍量を軽減するのに有効な量及び期間で投与される。好適なブリッジ治療法は、上記に記載され、化学療法剤（即ち、アルキル化剤及びトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、プロテソーム阻害剤、及びそれらの任意の組み合わせを含むが、それらに限定されない。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫を有し、ＩＬ－６血清レベルが０～２ｐｇ／ｍＬの正常基準範囲内にある対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含む、対象における多発性骨髄腫をＣＡＲ－Ｔ細胞療法で治療し、同時に上記療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。

対象のＩＬ－６血清レベルがＩＬ－６レベルの正常基準範囲内にない場合、ＩＬ－６阻害剤療法が、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、ＩＬ－６レベルを正常基準レベルまで低下させるのに有効な量及び期間で投与される。好適なＩＬ－６阻害剤は上記に記載される。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法関連サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症状を有する対象に、上記対象における神経毒性を軽減するのに有効な量の抗炎症剤を投与することを含む。好適な抗炎症剤は、ＩＬ－６阻害剤（例えば、トシリズマブ、サルリウマブ、シルツキシマブ、またはクラザキズマブ）、ＩＬ－１阻害剤（例えば、アナキンラ）、ヤヌスキナーゼ１／２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ）、ならびに、前述のデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドを含むが、それらに限定されない。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けている対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞増殖を有する対象に化学療法剤を投与し、対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞のレベル及び関連する神経毒性を軽減することを含む。上記に記載されるように、高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞増殖は、最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１，０００細胞／μＬを超えると定義される。同様に、対象がＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞の存続を有する場合、存続するＣＡＲ－Ｔ細胞レベル及び関連する神経毒性を軽減するために化学療法剤が対象に投与される。上記に記載されるように、高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞の存続は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受けてから約４５～６５日後の末梢血濃度が３００細胞／μＬを超えることと定義される。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、正常なＩＬ－６レベルの上限を超える末梢血中のＩＬ－６レベルの増加が生じた対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、ＩＬ－６阻害剤を投与することを含む。好適なＩＬ－６阻害剤は上記に記載される。

本開示の別の態様は、多発性骨髄腫の治療のためにＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受ける対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法に関する。該方法は、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、正常なＩＮＦ－γレベルの上限を超える末梢血中のＩＮＦ－γレベルの増加が生じた対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、ＩＮＦ－γ阻害剤を投与することを含む。好適なＩＮＦ－γ阻害剤は上記に記載される。

実施例１－臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１
研究デザイン
研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１は、再発性または難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）の成人対象におけるｃｉｌｔａ－ｃｅｌの安全性及び有効性を評価することを目的とした第１ｂ－２相、非盲検、多施設共同研究であった。該研究は、第１ｂ相と第２相の２つの部分で構成される。第１ｂ相部分では、時差登録戦略を使用して、第２相（ＲＰ２Ｄ）での研究に推奨される用量レベルを確認した。第２相部分では、安全性と有効性を更に特性評価するために、ＲＰ２Ｄを使用して追加の対象をｃｉｌｔａ－ｃｅｌで治療した。

登録された対象は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を取得するためにアフェレーシスを受け、アフェレーシス生成物から選択された対象のＴ細胞を使用してｃｉｌｔａ－ｃｅｌを調製した。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの産生及び生成物の放出後、対象は、シクロホスファミド及びフルダラビンによる３日間のリンパ球除去コンディショニングレジメンを受け、その後、コンディショニング開始から５日～７日後にｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入を受けた。一部の研究対象は、疾患の安定性を維持するために、アフェレーシス及びリンパ球除去化学療法の開始との間にブリッジ療法を受けた。対象は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後の期間（１日目～１００日目）の間、安全性及び疾患の評価のために綿密に監視された。治療後期間（１０１日目から研究完了まで）の評価は頻度が低くなり、安全性と疾患の評価は２８日ごとに行われた。生存状況とその後の抗がん療法の情報は、病気の進行後１６週間ごとに収集された。該研究は、最後の対象がｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初回投与を受けてから２年後に完了する。その後、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌで治療を受けた対象は、最長１５年間継続的に監視するための長期追跡研究（研究６８２８４５２８ＭＭＹ４００２）に登録される。

安全性分析セット
全ての安全性分析の主な分析集団は、臨床カットオフ日の時点でｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入を受けた９７人の対象全員を含む、全治療集団であった。

キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）神経毒性
ＣＡＲ－Ｔ神経毒性は、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）及び／またはＣＡＲ－Ｔ治療に関連し、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／またはＩＣＡＮＳからの回復後に発生する他の神経毒性として分類される。他の神経毒性は、運動及び神経認知の有害事象として分類された。

研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、２０人の対象（２０．６％）が治療下で発生したＣＡＲ－Ｔ神経毒性事象を経験した。９人の対象（９．３％）がグレード３または４の事象を経験し、１人の対象（１．０％）がグレード５の事象を経験した。図１に示すように、８人の対象（８．２％）が任意のグレードのＩＣＡＮＳと他の神経毒性の両方を経験したため、ＩＣＡＮＳと他の神経毒性は相互に排他的ではないことに注意をする。

免疫エフェクター細胞関連神経毒性
１６人の対象（１６．５％）がＩＣＡＮＳを経験した（表１）。１０人の対象（１０．３％）が最大グレード１の事象を有し、４人の対象（４．１％）が最大グレード２の事象を有し、及び１人の対象（１．０％）がそれぞれ最大グレード３またはグレード４の事象を有した。グレード５のＩＣＡＮＳ事象を経験した対象はいなかった。

第１ｂ相の２人の対象について、報告された用語はＣＡＲ－Ｔ関連脳症症候群（ＣＲＥＳ）であり、規制活動のための医学辞典（ＭｅｄＤＲＡ ｖ ２３）に従ってＩＣＡＮＳにコード化された（表２）。それらの事象は、米国移植細胞療法協会（ＡＳＴＣＴ）のコンセンサス基準が発表される前に報告されたため、国立がん研究所の有害事象に関する共通用語基準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ ５．０）に従って等級付けされ、表１にＩＣＡＮＳとして含まれる。それら２人の対象の最高評定は、ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ｖ ５．０に従ってグレード１（１人の対象）及びグレード３（１人の対象）であった。

ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入からＩＣＡＮＳの最初の発症までの期間の中央値は８．０日（範囲：３～１２日）、及び期間の中央値は４日（範囲：１～１２日）であった。ＩＣＡＮＳの臨床症状として治療下で発生した症状は、失語症、言語緩慢、書字障害、脳症、意識レベル低下、及び錯乱状態を含んだ。

臨床カットオフ時点では、ＩＣＡＮＳを経験した１６人の対象全員が回復した。ＩＣＡＮＳを経験した対象全員はＣＲＳも経験した。１５人の対象はＣＲＳと同時にＩＣＡＮＳを経験し、１人の対象はＣＲＳ回復の４日後にＩＣＡＮＳを経験した。

他の神経毒性
１２人の対象（１２．４％）は、症状または発症時期（即ち、ＣＲＳ及び／またはＩＣＡＮＳからの回復期間後に発症）のいずれかにより、治験責任医師が評価したＩＣＡＮＳとして定義されない他のＣＡＲ－Ｔ神経毒性を経験した。それらの事象は、意識障害、調整及び平衡障害、動作及び運動機能障害、精神的欠陥ＴＥＡＥ、脳神経障害、及び末梢神経障害などを含む重症度の異なる様々な症状を含んだ。

３人の対象（３．１％）がグレード２の最大毒性を経験した。８人の対象（８．２％）がグレード３または４の毒性を経験し、１人の対象（１．０％）がグレード５の毒性を経験した。それらの事象は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入から発症の中央値が２６．５日（範囲：１１～１０８日）、回復までの期間の中央値が７０．０日（範囲：２～１５９日）であった。臨床カットオフ時点では、それら１２例のうちの５例（４１．７％）は回復し、５例（４１．７％）は回復せず、１例（８．３％）は回復中／解消中で、１例（８．３％）はグレード５の神経毒性によって死亡した。それらの事象を表２にまとめる。

運動及び神経認知治療下で発生した有害事象を特徴とする他の神経毒性
他のＣＡＲ－Ｔ神経毒性事象に関連する症状は、１２人の対象で大きく異なった。ただし、１２人の対象のうちの５人（対象Ｌ２８ＵＳ１０００２０２３、Ｌ２８ＵＳ１０００３０１１、Ｌ２８ＵＳ１００１７０２３、Ｌ２８ＵＳ１００２１００５、及びＬ２８ＵＳ１００２５００３）は、同様の運動及び神経認知治療下で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の症状を経験した。それらは、一連の運動（例えば、小書症、振戦など）、認知（例えば、記憶喪失、注意力障害など）、及び人格変化（例えば、顔の表情の低下、平坦な情動など）ＴＥＡＥを含み、一部の例では、それらのＴＥＡＥは進行して、仕事ができなくなったり、自分の世話ができなくなったりした。

１人の対象（１．０％）はグレード２の最大毒性を経験した。３人の対象（３．１％）はグレード３の毒性を経験し、１人の対象（１．０％）はグレード５の毒性を経験した。それらの事象は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入から発症の中央値が２７日であった（範囲：１４～１０８日）（表３）。対象はステロイド、全身化学療法（シクロホスファミド）、くも膜下腔内化学療法（メトトレキサート、シタラビン）、ＩＬ－１受容体拮抗薬（アナキンラ）、チロシンキナーゼ阻害剤（ダサチニブ）、抗ＩＬ－６抗体（シルツキシマブ）、及び他の薬剤（例えば、カルビドパ／レボドパ、レベチラセタムなど）で治療されるが、症状の改善は限定的か観察されなかった。

臨床カットオフ時点で、１例（８．３％）は回復中／解消中であり、１例（８．３％）はグレード５の神経毒性によって死亡し、３例（２５．０％）は回復／解消しなかった（そのうち２例は他の原因で死亡［肺膿瘍と敗血症性ショック、いずれも解剖によって確認］）（表３）。

それら５人の対象における運動、神経認知、及び人格変化のＴＥＡＥの発現は、高い腫瘍量、先行発症のグレード２以上のＣＲＳ、先行発症のＩＣＡＮＳ、及び高いＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖及び存続などの２つ以上の因子の組み合わせと潜在的に関連すると思われた。進行中のｃｉｌｔａ－ｃｅｌ臨床開発プログラムにおける対象の神経毒性のリスクを最小限に抑えるために、１）ベースラインの腫瘍量を軽減するための強化ブリッジ療法、２）ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの早期の積極的治療、３）神経毒性症状の早期発見のための書字評価、及び４）神経毒性の監視及び報告期間をｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後最大１年まで延長すること、の監視及び緩和戦略を実施した。その後、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌで治療された対象は長期追跡研究（研究６８２８４５２８ＭＭＹ４００２）に登録され、最長１５年間継続的に監視される。

実施例２－臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３
研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有する成人対象において、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌによる治療が微小残存病変（ＭＲＤ）陰性をもたらすかどうかを決定する第２相、マルチコホート、非盲検、多施設共同研究である。ＭＭとアンメットメディカルニーズを持つ特有の患者集団を表す、それぞれ約２０人の対象からなるコホートが計画される。
・コホートＡ＝１～３つの治療歴（プロテアソーム阻害剤（ＰＩ）及び免疫調節剤（ＩＭｉＤ）を含む）があり、レナリドマイドに抵抗性の進行性疾患。
・コホートＢ＝ＰＩ及びＩＭｉＤを含む治療歴が１つあり、自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）後１２か月未満、またはＡＳＣＴを受けない対象の場合は最先端療法の開始後１２か月未満の疾患進行として定義される早期再発。
・コホートＣ＝ＰＩ、ＩＭｉＤ、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、及びＢＣＭＡ指向療法（免疫療法を除く）で以前に治療された対象における再発または難治性疾患。
・コホートＤ＝Ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ＋レナリドマイド。導入療法、大量化学療法、及び地固め療法を伴うまたは伴わないＡＳＣＴを含む初期療法の合計４～８サイクル後に完全奏効（ＣＲ）を示さないＭＭ患者。
・コホートＥ＝ダラツムマブ、ボルテゾミブ、レナリドマイド、及びデキサメタゾン（Ｄ－ＶＲｄ）誘導、Ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ、その後、ダラツムマブ及びレナリドマイド（Ｄ－Ｒ）。初期療法としてＡＳＣＴが計画されない、高リスクの新規診断及び未治療ＭＭ（ｈｒ－ＮＤＭＭ）の対象。

適格な対象は、研究８２８４５２８ＭＭＹ２００１（実施例１）に記載されるように、アフェレーシス、ＰＢＭＣ収集、及びＣＡＲ－Ｔ生成を受けることになる。研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の結果に基づいて、運動及び神経認知ＴＥＡＥを軽減する戦略が研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３で実施された。

ＩＣＡＮＳとして定義されない他の神経毒性事象（症状または発症時期により評価）が２人の対象（１１．１％）で報告された。それらの他の神経毒性事象には、言語緩慢、顔面麻痺、歩行困難、及び痛みを含み、それぞれの発生率は５．６％で報告された。それらの事象の重症度はグレード１または２であり、いずれも深刻なものとは見なされなかった。発症までの期間の中央値は２０．０日（範囲：１１～２９日）であった。１人の対象では、事象は４日以内に解消したが、もう１人の対象では継続した。

研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３の臨床カットオフ後、コホートＢの１人の対象に対して他の神経毒性の症例が報告され、有害事象は、運動及び神経認知ＴＥＡＥを含んだ。対象は４４歳の男性である。その男性は研究１日目にｃｉｌｔａ－ｃｅｌ点滴を投与された。対象は研究６日目から１０日目までにＣＲＳを経験し、最大重症度はグレード３であった。対象はトシリズマブ、デキサメタゾン、ドーパミン、ノルエピネフリン、及び抗生物質で治療された。ＣＲＳは解消し、対象は研究１６日目に退院した。対象はＩＣＡＮＳを経験しなかった。

研究５５日目に、対象は前頭葉症状（グレード３）及び運動緩慢（グレード３）を伴う脳症を経験した。平坦な情動、無動無言症、無気力、解放徴候（軽度から中等度）、対称性の固縮、及びパーキンソン病型の歩行及び姿勢（振戦なし）が観察された。対象は入院した。評価は、両側尾状核のわずかな異常が認められた脳のＭＲＩ（即ち、流体減衰反転回復（ＦＬＡＩＲ）シーケンスでの高信号域）、両側側頭葉の低下を伴うＥＥＧ、結果保留中のＰＥＴ／ＣＴ脳スキャン、感染症のＣＳＦ評価及び腫瘍随伴抗体パネル検査の陰性を含んだ。対象は高用量のメチルプレドニゾロン、血漿交換療法、及びＩＶ免疫グロブリンで治療された。事象は進行中であり、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌに関連すると考えられる。

実施例３－臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ３００２
研究６８２８４５２８ＭＭＹ３００２は、再発性レナリドマイド不応性ＭＭ患者を対象に、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌとポマリドミド、ボルテゾミブ、及びデキサメタゾンまたはダラツムマブ、ポマリドミド、及びデキサメタゾンを比較する第３相無作為研究である。約４００人の対象が計画される（治療群ごとに２００人の対象）。研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１（実施例１）の発見に基づいて、運動及び神経認知ＴＥＡＥを軽減する戦略が研究６８２８４５２８ＭＭＹ３００２で実施された。

臨床カットオフ時点で、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌで治療を受ける対象の１６人のうちの１人が他の神経毒性を経験した。対象は左顔面麻痺（研究１８日目）とそれに続く左目の複視（研究３６日目）を経験した。両方の事象の重症度はグレード２であり、両方とも解消した（それぞれ、研究５６日目と研究５３日目）。該研究では、運動及び神経認知ＴＥＡＥを報告した対象はいなかった。

研究６８２８４５２８ＭＭＹ３００２の臨床カットオフ後、他の神経毒性の２例が報告された。１人の対象は左ベル麻痺を経験した（注入後２４日目）。該事象の重症度はグレード２であり、現在も進行中である。患者は、毎日６０ｍｇのプレドニゾンを３日間投与し、更に８日間かけて漸減しながら治療を受けた。該患者はまた、それぞれ点滴後３４日目と４２日目から単語命名の問題と長期記憶の問題を経験した。それらのグレード１の事象は両方とも進行中である。１人の対象は両側顔面麻痺を経験した（注入後２５日目）。該事象の重症度はグレード２であり、現在も進行中である。脳のＭＲＩ検査では急性頭蓋内異常は見られなかった。それは、ＣＳＦ細胞診が成熟リンパ球及び単球を示したことを実証した。ＣＳＦフローサイトメトリーでは、９５％を超えるＣＤ５陽性の推定Ｔ細胞が示され、悪性腫瘍の証拠は示されなかった。ＣＳＦ髄膜炎／脳炎パネルは陰性であった。ＣＳＦ培養物、クリプトコッカス抗原及びＡＦＢ塗抹標本は陰性であった。患者は、毎日６０ｍｇのプレドニゾンを２日間投与し、更に８日間かけて漸減しながら治療を受けた。該研究では、現在までに運動または神経認知ＴＥＡＥは報告されない。

実施例４－ＣＡＲ－Ｔ細胞の神経毒性をもたらす因子の評価
ＣＲＳ解消後の神経毒性は、ＣＤ１９標的キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ Ｔ）療法に関する文献で報告される。更に、グレード３のパーキンソン病の症例は、ｉｄｅ－ｃｅｌ（ＢＣＭＡを標的としたＣＡＲ－Ｔ療法）に関してＵＳＰＩで参照される。研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）からの回復期間後に発生した、運動及び神経認知ＴＥＡＥを特徴とする他の神経毒性の症例があり、それらは臨床症状及びＣＡＲ－Ｔ相関データの点で共通の特徴を共有すると思われたことが指摘された。承認されたＣＤ１９及びＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）によるＣＡＲ－Ｔ療法で観察されたものと同様に、該神経毒性の正確なメカニズムは現時点では明らかではない。これまでのところ、脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びウイルス学の精密検査では、それらの症例では基本的に陰性の結果が得られている。更に、腫瘍随伴性抗体及び自己免疫抗体パネルによる包括的な評価は、実施された場合に陰性である。

目的．該分析の主な目的は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入を受けた多発性骨髄腫患者の運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症に関連する臨床データを調査することであった。

方法。運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症と相関する、人口統計、ベースライン疾患の特徴、ベースラインの臨床検査値、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌへの暴露、ＣＲＳまたはＩＣＡＮＳの有害事象（グレードを含む）、リンパ球数、好中球数、血小板数などの臨床データを調査するために分析を行った。

対象及びデータベース。分析には、研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の主なコホートからｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入を受けた９７人の対象が含まれた。５人の対象は運動及び神経認知性ＴＥＡＥがあると考えられた。

経過日及びベースライン。研究１日目は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初回投与の開始を指す。ベースライン値は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの初回投与（時間があればその時間を含む）前の最も近い非欠損値として定義され、ただし、ベースライン値がコンディショニング療法の開始時及びｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前の最も近い非欠損値として定義される疾患関連の有効性評価に関連するパラメータを除く。プロトコルの時間及び事象スケジュールに応じて、非有効性変数のベースラインは、スクリーニング時、コンディショニング前、またはｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前となる場合がある。

運動及び神経認知ＴＥＡＥ。動作及び運動機能障害ＴＥＡＥと認知機能障害ＴＥＡＥを特徴とする他の神経毒性を有する対象を、ＣＡＲ－Ｔ関連神経毒性の発症時間（即ち、ＣＲＳ及び／またはＩＣＡＮＳの回復後）、ならびに、以下のカテゴリーの少なくとも２つからＭｅｄＤＲＡ優先用語（表４）の報告によって特定した。

統計的方法。必要に応じて、各カテゴリーの対象の数とパーセンテージによる記述統計と頻度分布を含めた。臨床変数における運動及び神経認知ＴＥＡＥの有無による対象間の差異は、連続的変数についてはウィルコクソンの順位和検定を、カテゴリー変数についてはフィッシャーの正確確率検定を使用して評価した。運動及び神経認知ＴＥＡＥを従属変数とするロジスティック回帰モデルを実行して、各臨床変数を独立変数として評価した。

多重性と少数の事象（即ち、運動及び神経認知ＴＥＡＥ）による分析の探索的性質を考慮すると、結果は仮説生成を目的としたものであり、慎重に解釈する必要がある。

データ処理。サイトカイン：ＦＲＯＮＴＡＧＥの中央検査データを使用した。「定量下限（ＬＬＯＱ）未満」の結果については、該分析ではＬＬＯＱを使用した。

結果
運動または神経認知ＴＥＡＥを呈した対象に共通する特徴を探索する際に調査された変数には、以下が含まれた。
ベースライン変数：
・人口統計：年齢、性別、人種、民族、
・ベースライン腫瘍量：骨髄形質細胞症、ＬＤＨ、軟組織形質細胞腫（髄外（有／無、数、ＳＰＤ））、血清Ｍスパイク／血清遊離軽鎖、
・ベースライン疾患の特徴：疾患テンポ（スクリーニングからベースラインまでの腫瘍量の変化率）、多発性骨髄腫の種類、測定可能な疾患の種類、治療歴、ＭＭ診断からの経過時間、ＥＣＯＧ ＰＳ、腫瘍ＢＣＭＡ発現、最後のアフェレーシスからの時間、
・ブリッジ療法の使用、ダラツムマブ／レナリドマイドのブリッジ使用、
・アフェレーシス前のウイルス感染、脳の先行放射線療法、
・ベースライン検査値（フィブリノゲン、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、血小板数、β－２ミクログロブリン、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＮＦ－γ、ＩＬ－２受容体α、推定糸球体濾過率）、及び
・暴露データ：投与量、注入期間。
ベースライン後の変数：
・ＣＲＳ、ＣＲＳ最大グレード（２未満対２以上）、ＩＣＡＮＳ、ＩＣＡＮＳ最大グレード（２未満対２以上）、ＣＲＳとＩＣＡＮＳの同時療法（即ち、ステロイド、トシリズマブ、アナキンラ）、
・局所全血球数（ＣＢＣ）からの最初の３０日間のリンパ球絶対数（ＡＬＣ）、好中球絶対数（ＡＮＣ）、血小板数。
・最初の２／３週間の最大フェリチンレベル、２８日目のフェリチン、及び
・ＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖、ＣＡＲ－Ｔ細胞の存続。
調査された他の変数には、正常な（病気ではない）ヒトの脳切片におけるＢＣＭＡ発現のパターン、ならびに、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの用量及び生産管理が含まれた。

それらの変数の分析については、以下で詳しく説明する。臨床変数と運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症と間の相関関係を評価するための分割表とボックスプロットが表示される。要すると、以下の変数と運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症との間に関連がある。該変数は、ベースラインでの高い腫瘍量、ベースラインのＩＬ－６、ＣＲＳの最大グレード、ＩＣＡＮＳ、１４、２１、２８日目のリンパ球、及び高濃度細胞の増殖／存続である。運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症に関連したそれらの変数の推定オッズ比（ＯＲ）及び信頼区間（ＣＩ）のフォレストプロットが提供される（図１１）。

人口統計
対象の人口統計と、観察された運動及び神経認知ＴＥＡＥの発生との間の考えられる関係を調査した。人格変化を含む運動及び神経認知ＴＥＡＥを定義する基準を満たした研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の５人の対象のうち、５人全員が白人男性であった（表５及び図１２）。

ベースラインの疾患の特徴－疾患負荷
疾患負荷レベルと観察された神経毒性の発生との間の考えられる因果関係を調査した。高い疾患負荷と低い疾患負荷を定義するための公的に利用可能な基準がないため、探索的分析では、疾患負荷のカテゴリーは以下のように定義した。（ｉ）８０％以上の骨髄における形質細胞増加、（ｉｉ）５ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍスパイク、（ｉｉｉ）５０００ｍｇ／Ｌ以上の血清遊離軽鎖のパラメータのいずれかが満たされた場合、対象は腫瘍量が高いと分類された。（ｉ）５０％未満の形質細胞増加、（ｉｉ）３ｇ／ｄＬ未満の血清Ｍスパイク、（ｉｉｉ）３０００ｍｇ／Ｌ未満の血清遊離軽鎖のパラメータ（対象に該当する）が全て満たされた場合、対象は腫瘍量が低いと分類された。どちらの基準にも当てはまらない対象は、中程度の疾患負荷を有すると見なされた。

前述の基準を適用すると、ベースラインでの高い疾患負荷は、より高いＣＡＲ－Ｔ増殖及び神経毒性との関連が見られた（表６）。低いベースラインの疾患負荷は、低い神経毒性の発生率と関連していた。

多発性骨髄腫の先行治療及び多発性骨髄腫の治療のためのブリッジ療法
ＭＭに対する先行治療及びブリッジ療法と、観察された動作／運動機能障害及び認知機能障害ＴＥＡＥの発生との間に関連性は確認されなかった（表７）。５人の対象全員がアフェレーシスとコンディショニング療法の開始との間にブリッジ療法を受けた。ブリッジ療法後、対象５人のうちの４人（８０％）が腫瘍量の増加を経験した（３人ではパラプロテインが増加し、１人ではパラプロテインの改善にもかかわらず形質細胞腫の拡大が見られた）。

キメラ抗原受容体Ｔ細胞の増殖とキメラ抗原受容体Ｔ細胞の存続
研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、ＣＡＲ－Ｔの増殖及び存続は運動及び神経認知ＴＥＡＥと関連し（表８）、対象Ｌ２８ＵＳ１０００３０１１、Ｌ２８ＵＳ１００２５００３、Ｌ２８ＵＳ１００１７０２３、及びＬ２８ＵＳ１０００２０２３は末梢血中のＣＡＲ－Ｔレベルが最も高い対象に含まれた（図２）（対象Ｌ２８ＵＳ１００２１００５は、高い細胞の増殖を示した対象に含まれない）。更に、運動または神経認知性ＴＥＡＥを有する対象（対象Ｌ２８ＵＳ１０００２０２３、Ｌ２８ＵＳ１０００３０１１、Ｌ２８ＵＳ１００１７０２３、Ｌ２８ＵＳ１００２１００５、及びＬ２８ＵＳ１００２５００３（図１２））は、特に、それらの他の神経毒性の症状を発症しなかった対象よりも末梢血中のＣＡＲ－Ｔの存続期間が実質的に長かった（図２）。運動または神経認知性ＴＥＡＥを有する２人の対象（ＣＳＦが利用可能）の脳脊髄液（ＣＳＦ）検査では、ＣＡＲ－Ｔ細胞が主にエフェクター記憶表現型であるＴ細胞の主要な部分を占めることが示された。

それらのデータは、高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖及びＣＡＲ－Ｔ細胞の存続が、ＣＲＳ解消後の運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症リスクの増加と関連していることを示唆する。高レベルのＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖とＣＡＲ－Ｔ細胞の存続は、それらの他の神経毒性の発症をもたらす可能性がある。

サイトカイン放出症候群及び免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の先行発症または同時発症
ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの先行または同時発症の存在と、運動及び神経認知ＴＥＡＥの発症との間の相関関係を調査した（表９）。運動または神経認知ＴＥＡＥを有する全ての対象はグレード２以上のＣＲＳを有したが、グレード１以下のＣＲＳを有する対象はこの種類の他の神経毒性を報告しなかった。ＩＣＡＮＳを有する対象（任意のグレード）は、ＩＣＡＮＳを有しない対象よりも運動及び神経認知ＴＥＡＥを発症する傾向が高かった（それぞれ８０．０％及び２０．０％）。したがって、より高いグレードのＣＲＳ（グレード２以上）及び任意のグレードのＩＣＡＮＳは、運動及び神経認知ＴＥＡＥと関連するものとみられる。

臨床検査評価
ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入の時間経過の初期において、運動及び神経認知ＴＥＡＥのリスク及び発症に関連する臨床検査値は、高いベースライン（即ち、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前）のＩＬ－６（図３）及びｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後研究１４、２１、及び２８日目の高いリンパ球数（図４）を含む。追加のベースライン変数（ＩＬ－１０、ＩＮＦ－γ、及びＩＬ２Ｒａ）のデータは図１３～１５に提供される。

バイオマーカー分析－サイトカインのピークレベル
ＩＬ－６（図５）及びＩＮＦ－γ（図６）を含む、末梢血中のいくつかの炎症誘発性サイトカインのピークレベル（Ｃ_ｍａｘ）の中央値は、他の神経毒性を有する対象または神経毒性ＴＥＡＥを有しない対象に比べて、運動及び神経認知ＴＥＡＥを有する対象で上昇した。したがって、両方のバイオマーカーは運動及び神経認知ＴＥＡＥに関連すると考えられる。

バイオマーカー分析－アフェレーシス時のＴ細胞の記憶表現型
末梢Ｔ細胞の記憶表現型は、標準的なフローサイトメトリー法を使用してアフェレーシス時に評価した。図７は、ナイーブ／幹細胞記憶（Ｔｎ／Ｔｓｃｍ）、中央記憶（Ｔｃｍ）、エフェクター記憶（Ｔｅｍ）、及びエフェクター記憶再発現ＣＤ４５ＲＡ（Ｔｅｍｒａ）表現型のＣＤ４及びＣＤ８Ｔ細胞の頻度分布を示す。運動及び神経認知ＴＥＡＥを有する対象におけるＴ細胞記憶サブセットの頻度は、他の神経毒性、ＩＣＡＮＳなどを伴う他の対象の頻度と重なった。

解剖における神経病理学的所見
臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、運動及び神経認知ＴＥＡＥを特徴とする他の神経毒性を経験する５人の対象のうち、３人が死亡した。死因は、１人が神経毒性、１人が肺膿瘍（解剖実施）、最後の対象（解剖実施）が敗血症性ショックであった。解剖が行われた２人の対象の神経病理学報告書では、大脳基底核における限局性グリオーシスとＴ細胞浸潤（ＣＤ８^＋＞ＣＤ４^＋）が示された。それらのＴリンパ球がＣＡＲ－Ｔ^＋細胞であるかどうかは不明である。どちらの対象についても、運動ＴＥＡＥと関連する可能性のある他の脳領域（例えば、小脳、黒質）には異常は報告されなかった。黒質の色素沈着の保存が両方の対象で報告された。

Ｂ細胞成熟抗原発現の免疫組織化学的評価
運動及び神経認知ＴＥＡＥが標的発現に関連するかどうかを決定するために、正常な（病気ではない）ヒトの脳におけるＢ細胞遊走抗原（ＢＣＭＡ）の発現を評価した。該研究は、ＢＣＭＡ発現が、正常な（病気ではない）ヒト成人の脳では検出できないと結論付けた。

Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．の市販ｍＡｂ（クローンＥ６Ｄ７Ｂ）を使用した免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイが、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）脳サンプルに適用するために開発された。Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．の第２の市販ｍＡｂ（クローンＤ６）を使用した２つの追加のＩＨＣアッセイが、同様にＦＦＰＥサンプルに適用するためにサードパーティの分子病理学研究所で開発された。両方の抗体クローン（Ｅ６Ｄ７Ｂ及びＤ６）は、ＦＦＰＥ組織及び細胞株対照（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３６７７５２、ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３６７７５５、ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）のＢＣＭＡを高感度かつ特異的に検出した。

免疫組織化学は、６３人の個々のドナーにまたがり、脳の全ての領域をカバーする合計１０７個の市販のＦＦＰＥヒト脳サンプルに対して内部的に実行された（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）。研究に含まれる全てのサンプルは品質検査され、ＩＨＣ分析への位置と適合性が確認された。該内部アッセイではＥ６Ｄ７Ｂクローンが使用された。散発的な免疫反応性が線条体と脳幹で検出され、程度は低いが視床、中脳、海馬、及び小脳でも検出された。免疫反応性は、灰白質の神経細胞体内の原線維及び凝集体として、またはグリア突起に沿った短くて細い糸として現れた。該免疫反応性は、サードパーティの研究所でＤ６クローンを使用してＩＨＣを繰り返した場合には再現されなかった。

２つのｍＡｂクローンで矛盾する結果が見られるため、追加の調査を行った。以下に概説する結果に基づいて、Ｅ６Ｄ７Ｂクローンで観察された免疫反応性は非特異的な交差反応性を示し、真のＢＣＭＡ発現を反映しないと決定された。

ＲＮＡｓｃｏｐｅ（ＡＣＤ Ｂｉｏ）のＢＣＭＡ特異的リボ核酸（ＲＮＡ）プローブを使用したｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを、Ｅ６Ｄ７Ｂクローンで事前に染色したランダムに選択した２５個の脳サンプルに対して実行した。Ｂ細胞成熟抗原ＲＮＡは、Ｅ６Ｄ７Ｂ媒介免疫反応性に対応する領域／ニューロンでは検出されなかった（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）。

Ｅ６Ｄ７Ｂクローンで見られるニューロンの免疫反応性の細胞内局在は、ＢＣＭＡ発現生物学に関する現在の理解と一致しない。ＢＣＭＡが発現されている血漿及びＭＭ細胞では、ＢＣＭＡタンパク質が細胞膜上及びゴルジ体内で検出される（Ｇｒａｓ １９９５ ｅｔ ａｌ．，“ＢＣＭＡｐ：Ａｎ Ｉｎｔｅｇｒａｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｏｌｇｉ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｍａｔｕｒｅ Ｂ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，”Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：１０９３－１１０６（１９９５）、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。脳サンプルでは膜免疫反応性は検出されなかった。さらに、Ｅ６Ｄ７Ｂクローンを使用した共焦点顕微鏡検査により、神経細胞体内の免疫反応性がゴルジ特異的マーカー（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）と共局在しないことがわかった。

Ｅ６Ｄ７Ｂクローンで見られる免疫反応性パターンは、以前に報告されたＢＣＭＡ発現データとは相関しない。文献レビューと公的に入手可能なＢＣＭＡ発現データの検査を実施した。胎児の発育中に線条体で低レベルのＢＣＭＡ ＲＮＡが検出されるが、青年期を通じてレベルは徐々に低下する。３０歳を超えると、ＢＣＭＡ－ＲＮＡの発現は無視できる（Ｂｒａｉｎｓｐａｎ．ｏｒｇ、“Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ”、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｒａｉｎｓｐａｎ．ｏｒｇで入手可能、２０２１年３月１７日にアクセス、ＧＴＥｘＰｏｒｔａｌ．Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＭＩＴ ａｎｄ Ｈａｒｖａｒｄ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｔｅｘｐｏｒｔａｌ／ｈｏｍｅで入手可能、２０２１年３月１７日にアクセス、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。どの年齢においても、正常な成人の大脳、小脳、または脳幹では、ＢＣＭＡ ＲＮＡまたはタンパク質は検出されなかった（Ｂｒａｉｎｓｐａｎ．ｏｒｇ、“Ａｔｌａｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ”、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｒａｉｎｓｐａｎ．ｏｒｇで入手可能、２０２１年３月１７日にアクセス、Ｂｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＢＣＭＡ）ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９（４０）：２５７６４－２５７８０（２０１８）；ＧＴＥｘＰｏｒｔａｌ．Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ＭＩＴ ａｎｄ Ｈａｒｖａｒｄ．ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｔｅｘｐｏｒｔａｌ／ｈｏｍｅ．で入手可能、２０２１年３月１７日にアクセス、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｓ ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｄｏｐｔｉｖｅ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ，”Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９（８）：２０４８－２４６０（２０１３）、及びＫｒｕｍｂｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，“ＢＡＦＦ ｉｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ Ｕｐ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｌｅｓｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１（２）：１９５－２００（２００５）、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。現在のＩＨＣ調査では、３９歳から８５歳までのドナーの複数の脳領域及び線条体でＥ６Ｄ７Ｂクローンに免疫反応性が見られた）。

Ｅ６Ｄ７Ｂクローンを使用して、４頭のカニクイザルのＦＦＰＥ脳サンプルに対して免疫組織化学を実施する。脳では免疫反応性は検出されないが、抗体はカニクイザルのＦＦＰＥ組織対照（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）に対してＩＨＣ試薬として機能する。

免疫組織化学で染色された組織は、外の神経病理学者によって検査された。神経病理学者は、ＩＨＣアッセイに適切な対照サンプルが含まれることを確認し、そして、両方のｍＡｂクローンは組織及び細胞株の対照に対して同様の性能を示すが、Ｅ６Ｄ７Ｂクローンのみが脳内で免疫反応性を示すことを確認した。神経病理学者は、Ｅ６Ｄ７Ｂクローンで見られた免疫反応性はおそらく非特異的である可能性が高いと示唆する（ＥＤＭＳ－ＲＩＭ－３８７２２０）。

薬物動態
研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の安全性エンドポイントの暴露と反応との関係は、図８Ａ～８Ｂに示される。他の神経毒性（運動及び神経認知ＴＥＡＥを含む）については、注入されたｃｉｌｔａ－ｃｅｌの総用量に関する明らかな傾向は観察されなかった（図８Ａ）。臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの１つの目標用量レベル（０．７５［範囲：０．５～１．０］ｘ１０^６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ）のみが調査されたため、それは予想される。

他の神経毒性（運動及び神経認知ＴＥＡＥを含む）または運動及び神経認知ＴＥＡＥを有する対象の全身ＣＡＲ導入遺伝子レベルの中央値（Ｃ_ｍａｘ及び初回投与から２８日目までの時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－２８ｄ}））は、それぞれ他の神経毒性（運動及び神経認知ＴＥＡＥを含む）（図８Ｂ）または運動及び神経認知性ＴＥＡＥ（図９）を有しない対象よりも概して高かった。ただし、ＣＡＲ導入遺伝子の全身暴露の範囲は、それらのＴＥＡＥのグレードが異なる対象と有しない対象との間で重複する。

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_{０－２８ｄ}と同様に、他の神経毒性（運動及び神経認知ＴＥＡＥを含む）を有しない対象と有する対象におけるｃｉｌｔａ－ｃｅｌ導入遺伝子の最大増殖時間（Ｔ_ｍａｘ）の範囲は重複していた（図８Ｂ）。運動及び神経認知ＴＥＡＥを有する５人の対象は、拡大のピークに遅れがあると見られたが、ただし、対象の数が少ないため、最終的な結論は得られなかった（図９）。

化学、製造、及び管理の評価
研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の対象の５人は、運動及び神経認知ＴＥＡＥを経験した（対象Ｌ２８ＵＳ１０００３０１１、Ｌ２８ＵＳ１００２５００３、Ｌ２８ＵＳ１００２０２３、Ｌ２８ＵＳ１００１７０２３、Ｌ２８１００２１００５）。バッチ文書の徹底的なレビューが、５つの対象バッチの全てに対して実行された。主要な医薬品品質特性は、例外的な出荷手順に従って出荷されたバッチ１９ＨＣ００９６を除き、以下の表１０に概説される出荷規格を満たしていた（参照番号ＩＮＤ１８０８０、Ｓ／Ｎ００８０及び００８５）。

臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１におけるＣｉｌｔａ－ｃｅｌ医薬品の製造は、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＣＨＭＣ），Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ ａｎｄ Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙで行われている。上記５つの対象バッチ（表１０）は全て、ベクターバッチＬＶ－ＬＩＣＡＲ２ＳＩＮＶ８００８（１９ＧＣ００６７及び１９ＨＣ００９６）ならびにＬＩＣＡＲ２ＳＩＮＶ８０１０（１９ＫＣ０１７７、１９ＪＣ０１２７、及び１９ＫＣ０１６５）を使用してＲａｒｉｔａｎの施設で製造された。研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１では、合計９７個のバッチが製造され、そのうちの６８個のバッチがＲａｒｉｔａｎの施設で製造された。

表１０に挙げられた５つの対象バッチについて、製造中に発生した可能性のある事象または逸脱を調査した。バッチ１９ＫＣ０１６５を除き、それらのバッチの製造中に重大な事象及び逸脱は報告されなかった。５つの対象バッチ全ての工程内管理試験は合格基準を満たし、バッチ１９ＨＣ００９６の用量規格を除き、全ての出荷結果も合格基準を満たした。出荷データは、製造経験の範囲全体に分散される。細胞塊が製剤の２つのバッチで観察され、目視検査の標準操作手順に従って記録される。ＣＡＲ－Ｔ工程では、細胞塊は予想外ではない。

１０日目のバッチ１９ＫＣ０１６５の処理中、施設内で作業した請負業者が誤って切断した給水ラインからの再加熱システムの誤作動により、室温が警報限界値の５５°Ｆを下回った。再加熱システムは、施設内の事前に冷却された空気に熱を加える役割を果たし、エアターミナル内の温水加熱要素を加熱することによって実現される。１０日間の処理中に細胞が収集され、凍結保存培地に配合され、２～８℃（３５．６～４６．４°Ｆ）で保存される。該ステップでは、室内で観察される温度変動は、周囲温度から２℃という通常の処理範囲内にある。更に、第２の逸脱は、該バッチの制御速度凍結（ＣＲＦ）ステップ中に発生し、サンプルをチャンバーに入れる際にセンサー障害エラーが観察された。ＣＲＦサイクルは中止され、再開され、予定どおり継続された。両方の逸脱は、得られた医薬品に影響を与えないと見なされた。

ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの５つの対象バッチ（表１０）の形質導入後のＴ細胞の増殖の工程特徴データ（％ＣＡＲ^＋ＣＤ４^＋、％ＣＡＲ^＋ＣＤ８^＋、％ＣＡＲ^＋／ＣＤ４５^＋、％ＣＡＲ^＋／ＣＣＲ７^＋）を、３つの医薬品製造拠点全てからのデータセットと比較し、任意の傾向について評価した。バッチ１９ＧＣ００６７は、形質導入後のＴ細胞の増殖及び選択後のＣＤ４^＋／ＣＤ８^＋比が製造範囲の上限に達したことを示し、ただし、それは、ＣＣＨＭＣ及びＲａｒｉｔａｎで製造された他のバッチでも観察され、運動または神経認知事象との相関関係はない。該調査の他の４つの対象バッチには観察可能な傾向は示されず、データはそれらの属性の製造経験範囲全体に分散する。％ＣＡＲ^＋／ＣＤ４５、ＣＣＲ７属性は、それら５つの対象バッチのいずれにおいても傾向を示さない。５つのバッチ全てのベクターコピー数は、細胞あたり０．５コピー未満である。

その後の運動及び神経認知ＴＥＡＥ、ならびにそれらの有害事象の発生を伴う５人の対象の治療に使用されたｃｉｌｔａ－ｃｅｌ医薬品の５つのバッチ（表１０）の分析中データまたは出荷データには、突き止められる傾向がない。製造中の全てのバッチの工程特徴属性は、進行中及び計画中の臨床研究で継続的に監視される。

概要
承認済み及び新しいＣＡＲ－Ｔ療法に関する安全性データが更に生成されるにつれて、ＣＡＲ－Ｔ関連の神経毒性の定義はＩＣＡＮＳを超えて発展し続け、他の神経毒性も含まれることになる。この文書は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌの進行中の研究における運動及び神経認知の有害事象のクラスターによって分類された他の神経毒性に焦点を当てた。現在までに、運動及び神経認知の有害事象に関連する可能性のある因子は、以下を含む。
・ベースラインでの高い腫瘍量（高い腫瘍量は以下のように定義される）
－ ８０％以上の骨髄における形質細胞増加または
－ ５ｇ／ｄＬ以上の血清Ｍスパイク、または
－ ５０００ｍｇ／Ｌ以上の血清遊離軽鎖。
・ベースラインでの高いＩＬ－６レベル、
・研究１４日目、２１日目、２８日目（ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後）の高いリンパ球数、
・末梢血中のＩＬ－６及びＩＮＦ－γの高いピークレベル（Ｃ_ｍａｘ）、
・先行発症のＣＲＳ（グレード２以上）またはＩＣＡＮＳ（任意のグレード）、
・高レベルの細胞増殖を伴うＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖（ＣＡＲ－Ｔ細胞Ｃ_ｍａｘが１，０００細胞／μＬを超えると定義される）、及び
・高レベルの細胞の存続を伴うＣＡＲ－Ｔ細胞の存続（研究５６日目でＣＡＲ－Ｔ細胞が３００細胞／μＬを超えると定義される）。

図１１は、それらの考えられる各因子のオッズ比と信頼区間をまとめたものである。

実施例５－ＣＡＲ－Ｔ関連神経毒性を軽減するための緩和戦略
運動性及び神経認知性ＴＥＡＥの最初の症例を受けた後、ａｄ ｈｏｃ Ｓａｆｅｔｙ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｔｅａｍが招集され、米国（ＵＳ）のＦｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）に通知が送付され、Ｄｅａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｌｅｔｔｅｒ（ＤＩＬ）が進行中の研究施設（研究６８２７４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００２及び６８２７４５２８ＭＭＹ２００３）に配布され、神経毒性ワーキンググループが設立され、定期的に治験責任医師による電話会議が実施された（研究６８２７４５２８ＭＭＹ２００１）。ＤＩＬに従って、治験責任医師は、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後の神経毒性（ＩＣＡＮＳを含む）についてメディカルモニターに警告するよう求められた。治験責任医師は、ＡＳＴＣＴのコンセンサス基準（プロトコルに含まれる）に従って、ＩＣＡＮＳの症例をステロイドで積極的に治療するようアドバイスされた。

臨床研究６８２７４５２８ＭＭＹ２００１で観察された運動及び神経認知ＴＥＡＥの累積症例、急速に進行する重症度（それは、最初の潜行性のわずかな症状の発症後に仕事ができなくなったり、自分の世話をできなくなったりすることを含む）、及び最初の致死的転帰を考慮して、安全上の理由から進行中の研究の実施の即時変更が実施され、その後、プロトコルとインフォームドコンセントフォームの修正が行われた。臨床概要と決定は米国ＦＤＡに伝達され、ＤＩＬは全ての進行中の施設に送付された（研究６８２７４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００２、６８２７４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２）。新しいデータに基づいて、運動及び神経認知ＴＥＡＥの監視と軽減戦略がプログラム全体のプロトコル修正で発行された。

米国で実施された研究（臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２）の状況は表１２にまとめられる。

以下の緩和手順が確認及び実施された。
１． Ｄｅａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｌｅｔｔｅｒを、研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２の治験責任医師に送付。
２． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルを、運動及び神経認知ＴＥＡＥのパターンの主要な特徴と重度障害の転帰の可能性についての説明を含むように修正。
３． インフォームドコンセントを、最近の運動及び神経認知ＴＥＡＥ、及び、腰椎穿刺が行われた場合に治験依頼者にＣＳＦサンプルを送るという条項を含むように更新。研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３及び研究６８２８４５２８ＭＭＹ３００２のインフォームドコンセントフォームを修正し、剖検サンプルの規定を追加。
４． 関連する神経疾患（脳卒中、脳炎など）の病歴を持つ対象については、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３プロトコルと６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルの両方を修正し、脳のベースラインのＭＲＩとＥＥＧを推奨。
５． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００３プロトコルを、ＣＡＲ－Ｔ注入前の腫瘍量を軽減する目的で、ブリッジ療法（治験責任医師の選択に基づく）を可能にするために修正。以前は、対象が以前に暴露された薬剤のみがブリッジ療法の一部として許可された。６８２８４５２８ＭＭＹ２００１プロトコルを、再治療の場合にブリッジ療法を可能にするために修正。６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルは、これもＣＡＲ－Ｔ注入前の腫瘍量を軽減する目的で、対象の臨床状態に基づいてブリッジ療法の追加サイクルを許可するように修正。
６． ベースラインの疾患負荷が高い対象、特にブリッジ療法にもかかわらず疾患が進行する対象については、運動、神経認知、人格変化のＴＥＡＥを特徴とする重度の神経毒性を発症するリスクが潜在的に高いため、ＣＡＲ－Ｔ注入前にリスクベネフィットの議論を行う必要がある。
７． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルを、予防的抗菌薬の長期使用（施設のガイドラインに従って最大６か月またはそれ以上）の推奨を含めるか、ＡＳＣＴ後のコンセンサスガイドラインと一致するように修正。
８． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルを、治験責任医師の決定により、この介入がＣＲＳ解消後に発症する運動及び神経認知ＴＥＡＥのリスクを軽減できるかどうかを評価するために、あらゆるグレードのＩＣＡＮＳに対する早期かつ積極的なステロイド治療の推奨を組み込むために修正。
９． 神経学的事象（新たな事象または既存の事象の悪化）の監視及び報告は、注入後（１００日ではなく）１年間まで延長し、運動または神経認知症状が観察された場合にはメディカルモニターに通知するよう指示。
１０． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルは、他の神経毒性の潜在的な初期指標としての書字の変化を調査するために、試験期間中、注入前及び注入後に対象に定期的に行われる所定の書字評価を組み込むように修正。この新しい書字ツールはＪａｎｓｓｅｎによって開発され、文章ログと３つの優先用語（失書症、小書症、及び書字障害）の採点基準（グレード１及びグレード２）で構成される。施設は、それらをＴＥＡＥとして電子データベースに報告し、変化が観察された場合には直ちにメディカルモニターに通知するよう指示される。ＣＲＳ解消後に対象が神経毒性の重度の有害事象（ＳＡＥ）を発症した場合には、ログのコピーをソース文書の一部として追加する必要がある。書字評価は、現在の免疫エフェクター細胞関連脳症評価ツール（ＩＣＥ）に追加されるものとなる。
１１． 特定のウイルス感染を除外するための指導（ヒトヘルペスウイルス［ＨＨＶ］－６、ＨＨＶ－７、Ｊｏｈｎ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍウイルス［ＪＣＶ］、単純ヘルペスウイルス［ＨＳＶ］－１、２を除外するためのＣＳＦ分析、ならびに、ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－７及びＪＣＶの血清学））、軟髄膜疾患及び腫瘍随伴性病因を除外するためのＣＳＦフローサイトメトリー、血清チアミンレベル（補充も考慮）、画像検査（即ち、ＰＥＴスキャンまたはＭＲＩ灌流、ＥＥＧ）などを含む、他の神経毒性事象を発症する対象に対して推奨される精密検査を追加。
１２． ６８２８４５２８ＭＭＹ２００１、６８２８４５２８ＭＭＹ２００３、及び６８２８４５２８ＭＭＹ３００２プロトコルを、治験依頼者との協議により、運動及び神経認知ＴＥＡＥが他の介入に応答しない場合のＣＡＲ－Ｔの軽減または排除を目的とした治療に関する考慮事項を含むように修正。
１３． 上記緩和手順に加えて、研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３に関してＤａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＤＭＣ）が設立され、コホートに関係なく治療を受ける全ての対象をレビューする。
１４． 研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３のコホートＤでは、以下の追加の緩和手順を導入。
ａ． 最初の５人の対象への投与については少なくとも４週間の間隔をあける
ｂ． 最初の５人の対象はレナリドマイドなしで開始する
ｃ． ＤＭＣは、最初の５人の対象からのデータをレビューした後、レナリドマイドを開始するのが安全かどうかを決定する
ｄ． レナリドマイドの投与を開始する最初の５人の対象（対象６～１０人）は少なくとも４週間の間隔をあける

更に、可能性のある予測因子と、運動及び神経認知ＴＥＡＥの根底にある病理を評価するために、複数の評価が行われ（実施例４を参照）、その結果は、本明細書にまとめられる。

計画的な監視
ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ治療を受ける対象を最長１５年間継続的に監視するための長期追跡研究（研究６８２８４５２８ＭＭＹ４００２）に加えて、同定されたリスクの追加の特性評価、潜在的なリスクと不明情報の更なる評価を、特に長期的な安全性に焦点を当てて行うことを目的として、レジストリを使用した認可後の安全性観察研究が計画される。

医師への指導
治験責任医師用パンフレットに概説されるリスクの監視及び軽減戦略に従う（例えば、以下の表１３を参照）。更に、現在進行中のｃｉｌｔａ－ｃｅｌ臨床開発プログラムにおいて、対象の運動及び神経認知ＴＥＡＥのリスクを最小限に抑えるために、ベースラインの腫瘍量を軽減するための強化ブリッジ療法、ＣＲＳ及びＩＣＡＮＳの早期積極的治療、神経毒性症状の早期検出のための書字評価、及びｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後１００日を超えた神経毒性の監視及び報告期間の延長などの監視及び緩和戦略が実施された。上記の臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００１の対象の５人と臨床研究６８２８４５２８ＭＭＹ２００３の対象の１人を除き、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ開発プログラムのどの研究においても、運動及び神経認知ＴＥＡＥを特徴とする他の神経毒性の更なる症例は現在までに報告されていない。

神経学的または精神医学的な症状が認められた場合は（以下を参照）、メディカルモニターに連絡し、完全な評価のために対象を直ちに神経科医に紹介する必要がある。ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入後は、研究期間中、対象の神経毒性を監視する必要がある。以下のいずれかの状況には特に注意を払う必要がある。
運動及び神経認知ＴＥＡＳ（多くの場合、わずかに始まる）
・運動機能障害（例えば、小書症または書字の変化、振戦、運動緩慢、硬直、後肢の反転、平衡障害と調整の障害、書き障害、着替えや食事などの日常生活活動困難）、
・認知機能障害（例えば、記憶喪失または物忘れ、注意力障害、精神的な遅さまたは健忘、発語困難または不明瞭な発語、単語読み困難または単語理解困難）、
・人格変化（例えば、顔の表情の低下、平坦な情動、感情表現能力の低下、交流減少、活動への無関心）。
神経毒性の悪化を防ぐためには、早期検出、精密検査、介入が重要であり得る。以下は、新たな神経症状のある対象において考慮すべき潜在的な診断法のリストである。
・脳のＰＥＴ／コンピューター断層撮影（ＣＴ）及び／または灌流を伴う脳ＭＲＩ及びＥＥＧ。
・感染症（特に、ＪＣＶ、帯状疱疹ウイルス（ＨＺＶ）、ＨＳＶ－１／２、ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－７、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ））を除外するための腰椎穿刺。
・ウイルス血症に関するポリメラーゼ連鎖反応によるＨＨＶ－６及びＨＨＶ－７の血清検査。
・軟髄膜疾患を除外するには、ＣＳＦフローサイトメトリーと細胞診を考慮する必要がある。
・腫瘍随伴症候群を除外するには、ＣＳＦ分析を考慮する必要がある。
・チアミンレベル（結果を待つ間、経験的なチアミン置換を考慮する）。
他の介入に応答しない神経毒性を発症する対象に対しては、化学療法を含むＣＡＲ－Ｔの減少または排除を目的とする治療を治験依頼者と相談して考慮することができる。

結論
本明細書に示す例は、運動及び神経認知の有害事象の病理を緩和し、更に理解するために使用される以下の戦略の使用を示す。（ｉ）関連する神経疾患（例えば、脳卒中、脳炎）の病歴を持つ対象の脳のベースライン磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びベースライン脳波検査（ＥＥＧ）、（ｉｉ）免疫エフェクター細胞療法（例えば、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入）の投与前に腫瘍量を軽減するためのブリッジ療法^１、（ｉｉｉ）最長６か月またはそれ以上の抗菌薬の予防的使用（施設のガイドラインに従って、または自家幹細胞移植後［ＡＳＣＴ］コンセンサスガイドラインに従って）、（ｉｖ）任意のグレードのＩＣＡＮＳに対する早期かつ積極的なステロイド治療、（ｖ）神経学的有害事象の監視及び報告期間を、免疫エフェクター細胞療法の投与後１００日を超える期間に延長すること、（ｖｉ）運動及び神経認知の有害事象の潜在的な早期指標としての書字の変化を調査するための、ベースライン時（例えば、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ注入前）及び治療中の書字評価、（ｖｉｉ）感染を除外するためのウイルス学的精密検査、軟髄膜疾患及び腫瘍随伴性病因を除外するための脳脊髄液（ＣＳＦ）フローサイトメトリー、血清チアミン濃度（補充を考慮）、ならびに脳画像診断（例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンまたはＭＲＩ灌流、ＥＥＧ）、及び（ｖｉｉｉ）他の介入に応答しない運動及び神経認知の有害事象の場合に、ＣＡＲ－Ｔ細胞の減少または排除を目的とする治療。

^１ブリッジ療法にもかかわらずベースラインの疾患負荷が高い対象については、重度の運動、神経認知、人格変化の有害事象を発症するリスクが高いため、リスク／ベネフィットについて議論する必要がある。

上記緩和戦略は、進行中の全てのｃｉｌｔａ－ｃｅｌ研究に対して開始された（Ｕｒｇｅｎｔ Ｓａｆｅｔｙ Ｍｅａｓｕｒｅ（ＵＳＭ））。緩和戦略の実施以来、運動及び神経認知の有害事象の発生率は５％から１％に減少した。運動及び神経認知の有害事象は継続的に監視され、それらの有害事象の可能性のある予測因子及び寄与因子について探索的評価が継続的に行われる。

承認済み及び新しいＣＡＲ－Ｔ療法に関する安全性データが更に生成されるにつれて、ＣＡＲ－Ｔ関連神経毒性の定義はＩＣＡＮＳを超えて発展し続け、他の神経毒性も運動及び神経認知の有害事象として含まれることになる。実際、パーキンソン病は、ＭＭ患者のＢＣＭＡ標的を対象とした別のＣＡＲ－Ｔ療法であるｉｄｅ－ｃｅｌで報告されている。運動及び神経認知の有害事象は継続的に監視され、それらの有害事象の可能性のある予測因子及び基礎病理について探索的評価が継続的に行われる。

本明細書では好ましい実施形態を図示及び詳細に説明したが、本発明の精神から逸脱することなく様々な修正、追加、置換などを行うことができることは当業者には明らかであり、したがって、それらは特許請求の範囲に規定される本発明の範囲内にあると見なされる。

Claims (52)

1. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
   ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を対象に投与することと、
   （ｉ）前記投与前の前記対象の腫瘍量、（ｉｉ）前記投与時の前記対象のＩＬ－６レベル、（ｉｉｉ）前記投与後の前記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖、（ｉｖ）前記投与後の前記対象の末梢血におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の存続、（ｖ）前記投与後の前記対象におけるグレード２以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の発症、（ｖｉ）前記投与後の前記対象における免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の発症、（ｖｉｉ）前記投与後の前記対象におけるＩＬ－６のピークの末梢血レベル、（ｖｉｉｉ）前記投与後の前記対象におけるＩＮＦ－γのピークの末梢血レベル、及び（ｉｖ）前記投与後の前記対象におけるリンパ球数のうちの１つ以上を決定することと、
   前記決定に基づいて、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、前記対象に緩和治療法を投与することと、を含む、前記方法。
2. 前記対象は、多発性骨髄腫を有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、Ｂ細胞成熟剤（ＢＣＭＡ）ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、シルタカブタジンオートルーセル（ｃｉｌｔａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）である、請求項３に記載の方法。
5. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する前記神経毒性は、１つ以上の動作及び運動機能障害の有害事象、認知障害の有害事象、人格変化の有害事象、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する前記神経毒性はＩＣＡＮＳではない、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記決定は周期的に繰り返される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記対象の腫瘍量を決定することは、
   前記対象の骨髄形質細胞増加、血清Ｍタンパク質レベル、血清遊離軽鎖レベル、またはそれらの組み合わせを測定することを含む、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記対象が、前記決定に基づいて、骨髄形質細胞増加が８０％以上、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ以上、または血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ以上であることを特徴とする腫瘍量を有する場合、前記緩和治療法は、ブリッジ療法を含み、前記方法は、
   前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、前記ブリッジ療法を投与することを更に含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記ブリッジ療法は、化学療法剤、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項９に記載の方法。
11. 前記化学療法剤は、アルキル化剤またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記免疫調節剤は、ＣＤ３８阻害剤を含む、請求項１０に記載の方法。
13. 前記ＣＤ３８阻害剤は、ダラツムマブまたはイサツキシマブである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記免疫調節剤は、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１０に記載の方法。
15. 前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１０に記載の方法。
16. 前記投与時の前記対象の血中ＩＬ－６濃度が正常値の上限を超える場合、前記緩和治療法は、ＩＬ－６阻害剤を含み、前記方法は、
    前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前にＩＬ－６阻害剤を投与することを更に含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記投与後の前記対象のピークの末梢血ＩＬ－６レベルが正常値の上限を超える場合、前記緩和治療法は、ＩＬ－６阻害剤を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記ＩＬ－６阻害剤は、トシリズマブである、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
19. 前記決定に基づいて、前記投与後に前記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の増殖が１０００細胞／μＬを超える場合、前記緩和治療法は、前記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の数を減少させるのに適した化学療法剤を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記決定に基づいて、前記投与後に前記対象における末梢血中の存続するＣＡＲ－Ｔ細胞濃度が３００細胞／μＬを超える場合、前記緩和治療法は、前記対象におけるＣＡＲ－Ｔ細胞の数を減少させるのに適した化学療法剤を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記化学療法剤は、アルキル化剤またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１９または請求項２０に記載の方法。
22. 前記決定に基づいて、前記対象がグレード２以上のＣＲＳまたはいずれかのグレードのＩＣＡＮＳを有する場合、前記緩和治療法は、前記ＣＲＳまたはＩＣＡＮＳを治療するのに適した抗炎症剤を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記抗炎症剤は、ＩＬ－６阻害剤である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記ＩＬ－６阻害剤は、トシリズマブである、請求項２３に記載の方法。
25. 前記抗炎症剤は、ステロイドである、請求項２２に記載の方法。
26. 前記ステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の投与後に、失書症、小書症、書字障害、またはそれらの任意の組み合わせの症状について前記対象を監視することを更に含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記監視に基づいて、前記対象が前記投与後に失書症、小書症、または書字障害の症状を示した場合、前記方法は、
    （ｉ）感染症、軟膜疾患、腫瘍随伴症候群、またはそれらの組み合わせの存在について前記対象からの脳脊髄液サンプルを評価すること、
    （ｉｉ）前記対象のヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）－６、ＨＨＶ－７、またはその両方の血清レベルを測定すること、
    （ｉｉｉ）前記対象の血清チアミンレベルを測定すること、
    （ｉｖ）陽電子放出断層撮影法または磁気共鳴画像法を介して前記対象の脳画像診断を行うこと、
    （ｖ）脳波検査（ＥＥＧ）を実行すること、または
    （ｖｉ）前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、及び（ｖ）の任意の組み合わせ
    を更に含む、請求項２７に記載の方法。
29. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を使用して対象における多発性骨髄腫を治療し、同時に前記療法に関連する神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
    多発性骨髄腫を有する前記対象にＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含み、前記対象は、骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を有する、前記方法。
30. 前記対象は、骨髄形質細胞増加が５０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが３ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが３０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を有する、請求項２９に記載の方法。
31. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、骨髄形質細胞増加が８０％未満、血清Ｍタンパク質レベルが５ｇ／ｄＬ未満、及び血清遊離軽鎖レベルが５０００ｍｇ／Ｌ未満であることを特徴とする腫瘍量を達成するために、前記対象にブリッジ療法を投与することを更に含む、請求項２９に記載の方法。
32. 前記ブリッジ療法は、化学療法剤、免疫調節剤、プロテアソーム阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記化学療法剤は、アルキル化剤またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記免疫調節剤は、ＣＤ３８阻害剤を含む、請求項３２に記載の方法。
35. 前記ＣＤ３８阻害剤は、ダラツムマブである、請求項３４に記載の方法。
36. 前記免疫調節剤は、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の方法。
37. 前記プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３２に記載の方法。
38. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を使用して対象における多発性骨髄腫を治療し、同時に前記療法に関連する神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
    多発性骨髄腫を有し、ＩＬ－６血清レベルが０～２ｐｇ／ｍＬの正常基準範囲内である前記対象に前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与することを含む、前記方法。
39. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を投与する前に、前記対象におけるＩＬ－６の前記正常基準範囲を達成するために、前記対象にＩＬ－６阻害剤を投与することを更に含む、請求項３８に記載の方法。
40. 多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
    ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法関連サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）または免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ＩＣＡＮＳ）の症状を有する前記対象に、前記対象における神経毒性を軽減するのに有効な量の抗炎症剤を投与することを含む、前記方法。
41. 前記抗炎症剤は、ＩＬ－６阻害剤である、請求項４０に記載の方法。
42. 前記ＩＬ－６阻害剤は、トシリズマブである、請求項４１に記載の方法。
43. 前記抗炎症剤は、ステロイドである、請求項４１に記載の方法。
44. 前記ステロイドは、デキサメタゾン及びメチルプレドニゾロンから選択される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記ＣＲＳは、グレード２以上である、請求項４０に記載の方法。
46. 前記ＩＣＡＮＳは、グレード１以上である、請求項４０に記載の方法。
47. 多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
    ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、前記ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後にＣＡＲ－Ｔ細胞最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）が１，０００細胞／μＬを超え、及び／または末梢血中の存続するＣＡＲ－Ｔ細胞濃度が３００細胞／μＬを超える前記対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するための化学療法剤を投与することを含む、前記方法。
48. 多発性骨髄腫の治療のためにキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法を受ける対象における神経毒性を軽減する方法であって、前記方法は、
    ＣＡＲ－Ｔ細胞療法を受け、ＣＡＲ－Ｔ細胞投与後に正常値の上限を超えるピークの末梢血ＩＬ－６レベルを有する前記対象に、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する神経毒性を軽減するために、ＩＬ－６阻害剤を投与することを含む、前記方法。
49. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、Ｂ細胞成熟剤（ＢＣＭＡ）ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、シルタカブタジンオートルーセル（ｃｉｌｔａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ、ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ）である、請求項４９に記載の方法。
51. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する前記神経毒性は、運動の有害事象、神経認知の有害事象、人格変化の有害事象、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関連する前記神経毒性は、ＩＣＡＮＳではない、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の方法。

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