JP2024516994A - 化学的に連結可能な核ターゲッティングタグ - Google Patents
化学的に連結可能な核ターゲッティングタグ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024516994A JP2024516994A JP2023567889A JP2023567889A JP2024516994A JP 2024516994 A JP2024516994 A JP 2024516994A JP 2023567889 A JP2023567889 A JP 2023567889A JP 2023567889 A JP2023567889 A JP 2023567889A JP 2024516994 A JP2024516994 A JP 2024516994A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- boronic acid
- nuclear targeting
- molecule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims abstract description 14
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- -1 amino, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 11
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 claims description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 9
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical group CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- QJKWACIXRMETIV-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(C2=CC=C(COCCN)C=C2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(C2=CC=C(COCCN)C=C2)OC1(C)C QJKWACIXRMETIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVCCVZOIQRQQIN-UHFFFAOYSA-N OB(C1=CC=C(COC(NCCBr)=O)C=C1)O Chemical compound OB(C1=CC=C(COC(NCCBr)=O)C=C1)O ZVCCVZOIQRQQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 claims description 3
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical group O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N phenoxyborinic acid Chemical compound OBOC1=CC=CC=C1 DKTXXUNXVCHYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLNTIRDNHUKKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C)(OBO)Br Chemical compound CC(C)(C)C(C)(OBO)Br XSLNTIRDNHUKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- LKHZWDIUNGOHBN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane-2,3-diol;phenylboronic acid Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O.OB(O)C1=CC=CC=C1 LKHZWDIUNGOHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-2',4',5',7'-tetraiodo-3h-spiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1OC1=C(I)C(O)=C(I)C=C21 OALHHIHQOFIMEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HCSQEDOYFQDNAE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C)(OB(O)O)Br Chemical compound CC(C)(C)C(C)(OB(O)O)Br HCSQEDOYFQDNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- UTKNUPLTWVCBHU-UHFFFAOYSA-N OBO.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical group OBO.CC(C)(O)C(C)(C)O UTKNUPLTWVCBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N Tanomastat Chemical compound C([C@H](C(=O)O)CC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)SC1=CC=CC=C1 JXAGDPXECXQWBC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SGCLBIRCSTXTIU-UHFFFAOYSA-N boric acid;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound OB(O)O.CC(C)(O)C(C)(C)O.CC(C)(O)C(C)(C)O SGCLBIRCSTXTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1h-imidazole Chemical compound NC([O-])=O.[NH2+]1C=CN=C1 KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 230000030648 nucleus localization Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000963 tanomastat Drugs 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
フェニルボロネートターゲッティング部分、リンカー、ターゲッティング部分を目的分子に連結するのに適した化学的に連結可能な末端基および所望によりリンカーと化学的に連結可能な末端基との間のスペーサーを有する核ターゲッティングタグ。目的分子、例えば、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補、または天然産物に共有結合した核ターゲッティングタグを含む化合物もまた提供される。核ターゲッティングタグを使用して、目的分子を、細胞の核に導入する方法もまた提供される。核ターゲッティングタグを製造するための方法もまた提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全内容がその全体において本明細書に組み込まれている、2021年5月4日に出願した米国仮特許出願第63/183,894号の優先権の利益を主張する。
本出願は、その全内容がその全体において本明細書に組み込まれている、2021年5月4日に出願した米国仮特許出願第63/183,894号の優先権の利益を主張する。
目的分子、例えば、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質などを、細胞の核に送達することは、多種多様な研究分野にわたり研究者らの重大な関心を集めている。例えば、核へのターゲッティングリサーチプローブは、細胞器官に特異的な分子機構のさらなる解明を可能にする。治療剤の核ターゲッティングは、オフターゲットの副作用を減少させながら、治療効果を増加させるために所望されている。
従来の方法は、目的分子を核に輸送するための短いペプチドまたはタンパク質の使用を含む。しかし、このようなペプチドまたはタンパク質の使用に伴ういくつかの問題、例えば、不安定さ、短い貯蔵寿命、一部の目的分子との不適合性、一部の目的分子との連結の難しさおよび製造における難しさを含む問題が存在する。
新規の核ターゲッティングタグが必要とされている。このような核ターゲッティングタグは、より高い安定性および貯蔵寿命を有し、無数の目的分子に簡単に連結することができ、対費用効果の高い方式で製造することができるべきである。
フェニルボロネートターゲッティング部分、該フェニルボロネートターゲッティング部分のフェニル基に結合しているリンカーおよび化学的に連結可能な末端基を有する核ターゲッティングタグが提供される。リンカーは、カルバメート、エーテル、アルキレニル基およびPEG基から選択される。ある特定の実施形態では、フェニルボロネートターゲッティング部分は、フェニルボロン酸基であり、他の実施形態では、フェニルボロネートターゲッティング部分はフェニルボロン酸ピナコールエステル基である。
一部の実施形態では、核ターゲッティングタグはまた、リンカーと化学的に連結可能な末端基との間にスペーサーを含む。好ましいスペーサーは、アルキレニルスペーサーおよびPEGスペーサーを含む。
化学的に連結可能な末端基は、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸から選択されてもよい。
一部の実施形態では、核ターゲッティングタグはまた、化学的に連結可能な末端基に共有結合した分子を含んでもよい。適切な分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物を含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、式I:
(式中、Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、Lはリンカーであり、Sはスペーサーであり、sは0~10であり、Yは化学的に連結可能な末端基である)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、Xはボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択され、Lはカルバメート、エーテル、C1~C20アルキレニル基および-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)から選択され、Sは、C1~C20アルキレニル基および-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)から選択され、sは0~10であり、Yは、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸から選択される。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子をさらに含む。このような分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物を含み得る。
第2の実施形態では、式II
(式中、Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、Sはスペーサーであり、sは0~10であり、Yは化学的に連結可能な末端基である)の化合物が提供される。好ましい実施形態では、Xはボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択され、SはC1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)から選択され、sは0~10であり、Yは、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸から選択される。
一部の好ましい実施形態では、式IIの化合物もまた、化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子を含む。このような実施形態では、分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される。
式III
(式中、Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、Sはスペーサーであり、sは0~10であり、Yは化学的に連結可能な末端基である)の化合物もまた提供される。好ましい実施形態では、Xはボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択され、SはC1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)から選択され、sは0~10であり、Yは、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸から選択される。
一部の好ましい実施形態では、式IIの化合物はまた、化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子も含む。このような実施形態では、分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される。
核ターゲッティングタグに結合している目的分子を含む式IまたはIIの核ターゲッティングタグと細胞を接触させることにより、細胞内の核へ分子を送達する方法がさらに提供される。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグを製造する方法がさらに提供される。
多くの種々の目的分子、実際に多くの種々のクラスの目的分子のターゲッティング部分へのコンジュゲーションを可能にし、目的分子を細胞核に取り込むことを可能にする、コンジュゲーション部分に連結したフェニルボロネート核ターゲッティング部分を含み、よって多くの種々の機能を提供することができる化合物が提供される。
一部の実施形態では、フェニルボロネートターゲッティング部分はリンカーおよび所望によりスペーサーを介して、小分子、すなわち、薬物、プローブ、または染料にコンジュゲートすることができる一方、他の実施形態では、これはペプチドまたはタンパク質と共に使用することもできる。
生成したタグ含有化合物は、他の細胞区画よりも核を優先してターゲットとし、核内での富化を可能にする。核へのターゲッティングリサーチプローブは細胞器官に特異的な分子機構のさらなる解明を可能にし得る一方、治療剤の核ターゲッティングはオフターゲットの副作用を減少させながら、治療効果を増加させることができる。本明細書に提供されている化合物は、主に短いアミノ酸ペプチドまたはタンパク質である現在の核ターゲッティングタグより高い安定性およびより長い貯蔵寿命という利点を有する。加えて、これらの核ターゲッティングタグはより小さく、各目的分子により簡単に連結し、製造コストが安い。
核ターゲッティングタグは、一方の末端にフェニルボロネートターゲッティング部分を含み、他方の末端には、リンカーおよび所望によりスペーサーにより結び付けられた、化学的に連結可能な末端基を含む。
ある特定の実施形態では、フェニルボロネートターゲッティング部分はボロン酸基であり、他の実施形態では、フェニルボロネートターゲッティング部分はフェニルボロン酸ピナコールエステル、すなわち、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(diozaborolan)2-イル基である。他のアリールボロネートターゲッティング部分も当業者により想定することができる。
リンカーは、カルバメート、エーテル、アルキレニル基およびポリエチレングリコール(PEG)から選択される。本明細書で使用される場合、アルキレニルという用語は、直鎖または分枝アルキル基の二価のアナログを指す。リンカーがアルキレニル基である実施形態では、リンカーはC1~C20アルキレニルであってよい。一部の実施形態では、リンカーはC1~C10アルキレニルであってよい。一部の実施形態では、アルキレニルリンカーは直鎖アルキルであり、他の実施形態ではアルキレニルリンカーは分枝アルキレニルであってよい。リンカーがPEGである実施形態では、リンカーは1~12のPEG単位を含むことができる。好ましい実施形態では、リンカーはボロネート基に対してパラ位にある。
一部の実施形態では、核ターゲッティングタグはまた、リンカーと化学的に連結可能な末端基との間にスペーサーを含む。スペーサーは、例えば、フェニルボロネートターゲッティング部分と目的分子との間に分離を提供するために使用することができ、これによって目的分子が核内でそのターゲットと相互作用することを可能にする。一部の実施形態では、スペーサーは、ジスルフィド基、光解離性基、または一度核の内側に入れば、目的分子の放出を可能にする他の基を組み込むことができる。好ましいスペーサーは、C1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)を含むが、ただし、同等のものか、または追加の機能性を導入するための、他のスペーサーも想定することができる。
化学的に連結可能な末端基は、目的分子のコンジュゲーションまたは化学結合を可能にする多くの異なる末端基から選択することができる。一部の好ましい化学的に連結可能な末端基は、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、核ターゲッティングタグはまた、化学的に連結可能な末端基に共有結合した分子を含んでもよい。適切な分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物を含むが、これらに限定されない。
薬物および薬物候補の例は、小分子薬物、ペプチド薬物、天然産物、タンパク質治療剤、抗体、抗体様結合剤および抗体断片、例えば、単鎖抗原結合断片を含む特定の薬物は、レビマスタット、フルコナゾール、タノマスタットおよび類似の薬物を含み得るが、これらに限定されない。特定のペプチド薬物は、ジコノチド、エンフュービルタイド、オクトレオチド、ランレオチドおよびパシレオチドを含み得るが、これらに限定されない。薬物候補は、臨床試験に選択された、または臨床試験を受けている任意の小分子またはペプチドを含み得る。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用に適したペプチドとして、2以上のアミノ酸、置換アミノ酸、アミノ酸誘導体、または置換アミノ酸誘導体を有する任意のペプチドを挙げることができ、これらのアミノ酸は、標準的、非標準的および化学的に合成されたアミノ酸を含み、L異性体およびD異性体を含み、一体となってアミド結合で連結している。置換アミノ酸は、通常側鎖に1以上の置換基を含むアミノ酸である。アミノ酸誘導体は、α-アミノ基またはアシル基が化学的に修飾されたアミノ酸である。本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用のための例示的なアミノ酸はアザチロシンである。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用に適したタンパク質は、抗体、合成タンパク質およびタンパク質断片を含む天然タンパク質を含むが、これらに限定されない。一部の例示的なタンパク質は、ゲムツズマブおよびブレンツキシマブを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用に適したプローブの例として、相補DNA配列、ヒストン、核移行タンパク質および核位置タンパク質と結合する一本鎖DNAまたはRNAが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用に適した染料の例は、ヘプタメチン、シアニンおよびフルオレセインを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載されている核ターゲッティングタグとの使用に適した天然産物の例は、アントラマイシンおよびマイタンシノイドを含むが、これらに限定されない。
一実施形態では、式I:
(式中、Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、Lはリンカーであり、SSはスペーサーであり、Yは化学的に連結可能な末端基である)の化合物が提供される。
好ましい実施形態では、Xは、ボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル、すなわち、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2-イルの基から選択される。
リンカーLは、カルバメート基、エーテル、C1~C20アルキレニル基、または-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)であってよい。好ましい一実施形態では、リンカーLはカルバメート基である。別の好ましい実施形態では、リンカーLはエーテルである。
スペーサーSsは、所望によるスペーサー単位である。スペーサーSsの使用および特定のスペーサーの選択は、目的分子、その機能および連結分子の、そのターゲットに対する相互作用の維持に依存する。スペーサー単位は、本明細書に提供されている核局在化タグへのさらなる調整可能性を提供し、分子と核のターゲットの両方に応じて、局在化に対して最適な構造を提供するよう変化させることができる。
一部の実施形態では、スペーサーSsが存在するとき、スペーサーSsはC1~C20アルキレニル基、好ましくはC4~C18アルキレニル基から選択され、sは1~10である。スペーサーSsがアルキレニルであるとき、直鎖または分枝であってよい。一部の実施形態では、スペーサーSsがアルキレニルであるとき、1以上の置換基を含むことができる。一部の実施形態では、スペーサーSsがアルキレニルであるとき、1以上の不飽和結合を含むことができる。他の実施形態ではスペーサーSsが存在するとき、スペーサーSsは式-[-O-CH2CH2-]n-のPEG(式中、nは1~12であり、好ましくは4~12である)であり、sは1~10であってよい。さらなる他の実施形態では、スペーサーSsは、複数のアルキレニル単位、PEG単位またはアルキレニル単位とPEG単位との組合せでできていてもよい。このような実施形態では、sは2~10であってよい。
化学的に連結可能な末端基Yは目的分子にコンジュゲートする、またはこれと共有結合を形成するのに好都合な方式が得られるように選択される。様々な実施形態では、化学的に連結可能な末端基はハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード;第1級アミン、第2級アミンおよびアミノ酸を含むアミノ;有機酸およびアミノ酸を含むカルボキシル;C2~C10アルキニル、例えば、メチニル、エチニル、プロピニル、ブチニルなど;ヒドロキシル;C1~C10アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを含むもの;アジド、スルフィネート、チオ、フルオロスルフェートおよびボロン酸であってよい。
一部の実施形態では、式Iの化合物は、化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子をさらに含む。このような分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物を含んでもよく、それぞれ上記に概説されている通りである。
第2の実施形態では、式II
(式中、Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、Sは所望によるスペーサーであり、sは0~10であり、Yは化学的に連結可能な末端基である)の化合物が提供される。好ましい実施形態では、Xは、ボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル、すなわち、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン2-イルの基から選択される。
スペーサーSが存在するとき、スペーサーは好ましくはアルキレニルスペーサーおよびPEGスペーサーから選択される。Sがアルキレニルスペーサーであるとき、好ましくはC1~C20アルキレニル基である。Sが式-[-O-CH2CH2-]n-のPEGスペーサーであるとき、nは好ましくは1~12である。一部の実施形態では、スペーサーSは、複数のアルキレニル単位、PEG単位またはアルキレニル単位とPEG単位の組合せからできていてもよい。このような実施形態では、sは2~10であってよい。
化学的に連結可能な末端基Yは、上に記載されているような目的分子にコンジュゲートする、またはこれと共有結合を形成するのに好都合な方式が得られるように選択される。様々な実施形態では、化学的に連結可能な末端基は、ハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード;アミノ、例えば、第一級アミン、第2級アミンおよびアミノ酸を含むもの;カルボキシル、例えば、有機酸およびアミノ酸を含むもの;C2~C10アルキニル、例えば、メチニル、エチニル、プロピニル、ブチニルなど;ヒドロキシル;C1~C10アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを含むもの;アジド、スルフィネート、チオ、フルオロスルフェートおよびボロン酸であってよい。
一部の好ましい実施形態では、式IIの化合物はまた化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子も含む。このような実施形態では、分子は、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される。
一部の好ましい実施形態では、本明細書に提供されている核ターゲッティングタグは、(4-((((2-アミノエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩、(4-((((2-ブロモエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)ボロン酸、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(ブロモエチル)カルバメート、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(2-アミノエチル)カルバメートおよび2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)エタン-1-アミンであってよい。
核ターゲッティングタグに結合している目的分子を含む式IまたはIIの核ターゲッティングタグを、細胞と接触させることにより、細胞内の核に分子を送達する方法がさらに提供される。
対象において、目的分子を細胞核に送達する方法であって、化学的に連結可能な末端基に結合している目的分子を含む、本明細書に記載されている核ターゲッティングタグを、このような治療を必要とする対象に投与する過程を含む方法もまた含まれる。様々な実施形態では、対象はヒト対象または獣医学的対象であってよい。
本開示は、以下の条項に記載の以下の実施形態をさらに提供する。
{1}核ターゲッティングタグを製造するための第1の方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程および
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をエチレンジアミン反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程および
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をエチレンジアミン反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む方法。
{2}工程(a)がアセトニトリル中で行われる、条項{1}に記載の方法。
{3}工程(a)が高温、好ましくは50℃で行われる、条項{1}または{2}のいずれかに記載の方法。
{4}工程(b)がテトラヒドロフラン(THF)中で行われる、条項{1}から{3}のいずれかに記載の方法。
{5}以下の工程をさらに含む、条項{1}から{4}のいずれかに記載の方法
c. 核ターゲッティングタグを精製する工程。
c. 核ターゲッティングタグを精製する工程。
{6}核ターゲッティングタグを製造するための方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
および
b.ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)をエチレンジアミンと反応させて、核ターゲッティングタグ(4)を形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
b.ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)をエチレンジアミンと反応させて、核ターゲッティングタグ(4)を形成する工程
{7}核ターゲッティングタグを製造するための第2の方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程および
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をブロモアルキルアミンヒドロブロミドと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程および
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をブロモアルキルアミンヒドロブロミドと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
{8}工程(a)がアセトニトリル中で行われる、条項{7}に記載の方法。
{9}工程(a)が高温、好ましくは50℃で行われる、条項{7}または{8}のいずれかに記載の方法。
{10}工程(b)がジメチルホルムアミド(DMF)中で行われる、条項{7}から{9}のいずれかに記載の方法。
{11}以下の工程をさらに含む、条項{7}から{10}のいずれかに記載の方法
c.核ターゲッティングタグを精製する工程。
c.核ターゲッティングタグを精製する工程。
{12}核ターゲッティングタグを製造するための方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
および
b.ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)をエチレンジアミンと反応させて、核ターゲッティングタグ(5)を形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
b.ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)をエチレンジアミンと反応させて、核ターゲッティングタグ(5)を形成する工程
{13}核タグを製造するための第3の方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程、
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をアミン保護されたエチレンジアミンと反応させて、アミン保護されたピナコリルボロン酸エステル中間体を形成する工程、
c. 工程(b)のアミン保護されたピナコリルボロン酸エステル中間体をジエタノールアミンと反応させてアミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体を形成する工程、
d. 工程(c)のアミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体をジエチルエーテルと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程および
e. 所望によりアミンを脱保護する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程、
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をアミン保護されたエチレンジアミンと反応させて、アミン保護されたピナコリルボロン酸エステル中間体を形成する工程、
c. 工程(b)のアミン保護されたピナコリルボロン酸エステル中間体をジエタノールアミンと反応させてアミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体を形成する工程、
d. 工程(c)のアミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体をジエチルエーテルと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程および
e. 所望によりアミンを脱保護する工程
を含む、方法。
{14}工程(a)がアセトニトリル中で行われる、条項{13}に記載の方法。
{15}工程(a)が高温、好ましくは50℃で行われる、条項{13}または{14}のいずれかに記載の方法。
{16}工程(b)がTHF中で行われる、条項{13}から{15}のいずれかに記載の方法。
{17}工程(c)がイソプロピルアルコールの存在下で行われる、条項{13}から{16}のいずれかに記載の方法。
{18}工程(c)がジエチルエーテル中で行われる、条項{13}から{17}のいずれかに記載の方法。
{19}工程(d)がイソプロピルアルコールの存在下で行われる、条項{13}から{18}のいずれかに記載の方法。
{20}工程(d)がアセトニトリル中で行われる、条項{13}から{19}のいずれかに記載の方法。
{21}核ターゲッティングタグを精製する工程をさらに含む、条項{13}から{20}のいずれかに記載の方法。
{22}核タグを製造するための方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
b. ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を保護されたエチレンジアミンと反応させて、アミン保護されたピナコリルジエタノールアミン中間体(6)を形成する工程、
c. アミン保護されたピナコリルボロン酸エステル中間体(6)をジエタノールアミンと反応させて、アミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体(7)を形成する工程、
および
d. アミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体(7)をジエチルエーテルと反応させ、アミンを脱保護して、核ターゲッティングタグ(8)を形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
d. アミン保護されたピナコリルボレートDEA複合体(7)をジエチルエーテルと反応させ、アミンを脱保護して、核ターゲッティングタグ(8)を形成する工程
{23}核ターゲッティングタグを製造する第4の方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程、
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をブロモアルキルアミンヒドロブロミドと反応させて、ブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体を形成する工程、
c. 工程(b)のブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体をジエタノールアミンと反応させて、ブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体を形成する工程、
d. 工程(c)のブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体をジエチルエーテルと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコールをカルボニルジイミダゾールと反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体を形成する工程、
b. 工程(a)のボロネートカルボニルジイミダゾール中間体をブロモアルキルアミンヒドロブロミドと反応させて、ブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体を形成する工程、
c. 工程(b)のブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体をジエタノールアミンと反応させて、ブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体を形成する工程、
d. 工程(c)のブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体をジエチルエーテルと反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
{24}工程(a)がアセトニトリル中で行われる、条項{23}に記載の方法。
{25}工程(a)が高温、好ましくは50℃で行われる、条項{23}または{24}のいずれかに記載の方法。
{26}工程(b)がDMF中で行われる、条項{23}から{25}のいずれかに記載の方法。
{27}工程(b)がジエチルエーテルの存在下で行われる、条項{23}から{26}のいずれかに記載の方法。
{28}工程(c)がイソプロピルアルコールの存在下で行われる、条項{23}から{27}のいずれかに記載の方法。
{29}工程(c)がジエチルエーテル中で行われる、条項{23}から{28}のいずれかに記載の方法。
{30}工程(d)がジエチルエーテル中で行われる、条項{23}から{29}のいずれかに記載の方法。
{31}工程(d)が、酸の存在下、好ましくは塩酸の存在下で行われる、条項{23}から{30}のいずれかに記載の方法。
{32}以下の工程をさらに含む、条項{23}から{31}のいずれかに記載の方法
e. 核ターゲッティングタグを精製する工程。
e. 核ターゲッティングタグを精製する工程。
{33}核ターゲッティングタグを製造する方法であって、
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
b. ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)をブロモアルキルアミンヒドロブロミドと反応させて、ブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体(9)を形成する工程、
c. ブロモ-ピナコリルボロン酸エステル中間体(9)をジエタノールアミンと反応させて、ブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体(10)を形成する工程、
d. ブロモ-ピナコリルボレートDEA複合体(10)をジエチルエーテルと反応させて、核ターゲッティングタグ(11)を形成する工程
を含む、方法。
a. ピナコールボロネートフェニルアルコール(1)をカルボニルジイミダゾール(2)と反応させて、ボロネートカルボニルジイミダゾール中間体(3)を形成する工程、
{34}核ターゲッティングタグを製造する第5の方法であって、
a. N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドを4-ブロモベンジルブロミドと反応させて、2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体を形成する工程、
b. 工程(a)の2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体をビス-ボロン酸ピナコールと反応させて、2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体を形成する工程、
c. 工程(c)の2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体をヒドラジン水和物と反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
a. N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドを4-ブロモベンジルブロミドと反応させて、2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体を形成する工程、
b. 工程(a)の2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体をビス-ボロン酸ピナコールと反応させて、2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体を形成する工程、
c. 工程(c)の2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体をヒドラジン水和物と反応させて、核ターゲッティングタグを形成する工程
を含む、方法。
{35}工程(a)がDMF中で行われる、条項{34}に記載の方法。
{36}工程(a)が水素化ナトリウムの存在下で行われる、条項{34}または{35}のいずれかに記載の方法。
{37}DMFおよび水素化ナトリウムが合わせられ、好ましくは0℃~5℃に冷却されてから、N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドが添加される、条項{36}に記載の方法。
{38}DMFおよびNaH中のN-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドが好ましくは40℃に加熱されてから、4-ブロモベンジルブロミドが添加される、条項{37}に記載の方法。
{39}工程(a)の反応が、高温、好ましくは70℃で行われる、条項{38}に記載の方法。
{40}工程bが触媒の存在下で行われる、条項{34}から{39}のいずれかに記載の方法。
{41}触媒がパラジウム触媒である、条項{40}に記載の方法。
{42}触媒がPdCl2(dppf)である、条項{41}に記載の方法。
{43}工程(b)がジクロロメタン中で行われる、条項{34}から{42}のいずれかに記載の方法。
{44}工程(b)が酢酸カリウムの存在下で行われる、条項{34}から{43}のいずれかに記載の方法。
{45}工程(b)が高温、好ましくは85℃で行われる、条項{34}から{44}のいずれかに記載の方法。
{46}工程(c)がエタノール中で行われる、条項{34}から{45}のいずれかに記載の方法。
{47}以下の工程をさらに含む、条項{34}から{46}のいずれかに記載の方法
d.核ターゲッティングタグを精製する工程。
d.核ターゲッティングタグを精製する工程。
{48}核ターゲッティングタグを製造すること方法であって、
a. 4-ブロモベンジルブロミド(12)をN-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミド(13)と反応させて、2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体(14)を形成する工程、
b. 2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体(14)をビス-ボロン酸ピナコールと、触媒の存在下で反応させて、2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体(15)を形成する工程、
c. 2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン中間体(15)をヒドラジン水和物と反応させて、核ターゲッティングタグ(16)を形成する工程
を含む、方法。
a. 4-ブロモベンジルブロミド(12)をN-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミド(13)と反応させて、2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体(14)を形成する工程、
を含む、方法。
実施例1. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(2-アミノエチル)カルバメートの合成
500mL四つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、冷却器、サーモポケット、セプタムおよび磁気撹拌棒を装着した。システム全体を窒素ガスで真空排気した。ボロネートアルコール(20g、85mmol)カルボニルジイミダゾール(18g、111mmol)および200mlのアセトニトリルをフラスコに投入し、反応物質量を50℃でおよそ2時間撹拌した。TLCで示されている通り反応が完了した後、反応物の塊を冷却し、減圧下40℃でアセトニトリルを留去した。50mLのn-ヘキサンを反応容器に投入し、30分間撹拌した。反応物の塊を濾過して、白色の固体を得た。材料を真空下、40℃で2時間乾燥させて、26gの白色の生成物を得た。
500mL四つ口丸底フラスコを火炎乾燥させ、窒素バブラー、セプタムおよび温度計を装着した。250mlのTHF中20mlのボロネートCDI(10g、30mmol)をフラスコに投入した。エチレンジアミン(20ml、300mmol)をフラスコに加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。TLCで示されている通り反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、25mLのジクロロメタンおよび10mlの水を残渣に加えた。反応物を5分間撹拌した。混合物を2つの層に分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、3gの表題化合物を生成した。
実施例2. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(2-ブロモエチル)カルバメートの合成
1L三つ口丸底フラスコに還流冷却器、窒素バブラーおよび温度計を装着した。乾燥アセトニトリル(200mL)中カルボニルジイミダゾール(18g、111mmol)をフラスコに加えた。ピナコールボロネートフェニルアルコール(20g、85mmol)を反応フラスコに窒素雰囲気下で加えた。生成した混合物を50℃に加熱し、いかなる出発材料も存在しないことをTLC分析が示すまで、およそ2時間反応させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮すると、黄色がかった残渣が生成した。ペンタンまたはヘキサンを使用して、粗残渣を粉砕して、25gのカルバメートを白色の固体として生成した。
500mL四つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、冷却器、サーモポケット、セプタムおよび磁気撹拌棒を装着した。システムをN2ガスで15分間真空排気した。ボロネートCDI(12g、36.5mmol)、2-ブロモエチルアミンヒドロブロミド(19g、92mmol)および120mL(10.0vol)乾燥DMFを反応フラスコに投入した。反応物の塊を10分間撹拌して、均質な透明な溶液を生成し、次いでトリエチルアミン(15g、146mmol)をシリンジで反応フラスコに投入した。生成した不均一な混合物を、TLCで示されている通り反応が完了するまで撹拌した。完了後、360mLジエチルエーテルを反応物の塊に投入し、10分間撹拌した。反応物塊を濾過し、濾液を氷水、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.3gの固体表題生成物を生成した。
実施例3. 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(2-ブロモエチル)カルバメート塩酸塩の合成
1L三つ口丸底フラスコに、還流冷却器、窒素バブラーおよび温度計を装着し、乾燥アセトニトリル(200mL)中カルボニルジイミダゾール(18g、111mmol)を加えた。ピナコールボロネートフェニルアルコール(20g、85mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下で加えた。生成した混合物を50℃に加熱し、出発材料がないことをTLC分析が示すまで、およそ2時間反応させた。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮すると、黄色がかった残渣が生成した。ペンタンまたはヘキサンを使用して、粗残渣を粉砕して、25gのカルバメートを白色の固体として生成した。
窒素バブラー、温度計およびストッパーを装着した1L三つ口丸底フラスコ内で、イミダゾールカルバメート(20g、61mmol)の300mL乾燥THF中溶液に、N-Boc-エチレンジアミン(18g、74mmol)を加えた。反応混合物を窒素下、室温でおよそ20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、18gの生成物を無色の低融点固体として得た。
窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着した1L三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、窒素ガスで15分間真空排気した。N-bocピナコリルボロン酸エステル(16g、38mmol)、ジエタノールアミン(5g、45mmol)、32mlのIPAおよび480mlのジエチルエーテルを窒素雰囲気下でフラスコに投入した。生成した混合物を室温でおよそ72時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。最後に、生成物を真空下、45度で乾燥させて、14gの白色の固体を得た。
250ml三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着し、窒素ガスで15分間真空排気した。このフラスコに、N-boc-ピナコリルボロネートDEA複合体(6.0g、15mmol)、180mLの0.1Mジエチルエーテル、12mLのIPAおよび300mLのアセトニトリルを投入した。反応物を室温で2時間撹拌した。室温で終夜保持した。反応の完了後、有機物を蒸留し、残渣を300mLのジエチルエーテルに溶解した。エーテル層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。3.5gの表題化合物を白色の結晶性物質として得た。
実施例4. (4-((((2-ブロモエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)ボロン酸の合成
1L三つ口丸底フラスコに還流冷却器、窒素バブラーおよび温度計を装着した。乾燥アセトニトリル(200mL)中カルボニルジイミダゾール(18g、111mmol)を加えた。ピナコールボロネートフェニルアルコール(20g、85mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下で加えた。出発材料がないことをTLC分析が示すまで、生成した混合物を50℃におよそ2時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、黄色がかった残渣を生成した。ペンタンまたはヘキサンを用いて、粗残渣を粉砕して、25gのカルバメートを白色の固体として生成した。
500mL四つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、冷却器、サーモポケット、セプタムおよび磁気撹拌棒を装着した。システムをN2ガスで15分間真空排気した。ボロネートCDI(12g、36.5mmol)、2-ブロモエチルアミンヒドロブロミド(19g、92mmol)および120mL(10.0容量)の乾燥DMFを反応フラスコに投入した。反応物の塊を10分間撹拌して、均質な透明な溶液を生成した。その後、トリエチルアミン(15g、146mmol)を反応フラスコにシリンジで投入した。反応の完了まで不均一な混合物を撹拌した。TLCで示されている通り反応が完了した後、360mLのジエチルエーテルを反応物の塊に投入し、10分間撹拌した。反応物の塊を濾過し、濾液を氷水、ブラインで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を生成した。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.3gの固体生成物を生成した。
1L三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着し、窒素ガスで15分間真空排気した。このフラスコに、ブロモ-ピナコリルボロン酸エステル(5.3g、14mmol)、ジエタノールアミン(1.6g、15mmol)、10.6mlのIPAおよび106mlのジエチルエーテルを窒素雰囲気下で投入した。生成した混合物を室温でおよそ72時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。最後に、生成物を真空下、45℃で乾燥させて、4gの白色の固体を生成した。
250mL三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着した、窒素ガスで15分間真空排気した。このフラスコに、ブロモ-ピナコリルボロネートDEA複合体(4.0g、11mmol)、123mLのジエチルエーテルおよび123mLの0.1M水性のHClを投入した。反応物を室温で2時間撹拌し、室温で終夜保持した。反応が完了した後、125mLのエーテルを加え、層の分離を可能にした。有機層を分離し、水層をさらにエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。最後に、有機層を濃縮した後、2.7gの表題化合物を白色の結晶性物質として得た。
実施例5. 2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)エタン-1-アミンの合成
1L三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、還流冷却器、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着し、窒素ガスで15分間真空排気した。125mLの乾燥DMFおよびNaH(6.24g、156mmol)を反応フラスコに加え、反応フラスコを0~5℃に冷却した。68mlのDMFに溶解したN-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミド(23g、120mmol)を反応混合物にゆっくりと加え、40℃で30分間加熱した。60mlのDMFに溶解した4-ブロモベンジルブロミド(30g、120mmol)を反応混合物にゆっくりと加え、70℃に2時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、500mLの水を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出し、酢酸エチルの層を減圧下で濃縮して、薄黄色の粗生成物を得た。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、13gの生成物を得た。
1L三つ口丸底フラスコを火炎乾燥し、還流冷却器、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着し、窒素ガスで15分間真空排気した。2-(2(4-ブロモベンジル)オキシエチルイソインドリン-1,3-ジオン(13g、36mmol)、ビス-ボロン酸ピナコール(10g、40mmol)、10.6g酢酸カリウムおよびPdCl2(dppf)を反応フラスコに投入し、DCM(1.47g、1.8mmol)を窒素雰囲気下で加えた。生成した混合物を、窒素の連続流の下で85℃に20時間加熱した。反応が完了した後、フラスコを室温に冷却し、130mLの水を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して、12gの白色の固体生成物を得た。
1L四つ口丸底フラスコに還流冷却器、窒素バブラー、温度計およびセプタムを装着し、325mlエタノール中の2-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボロネート-2-イル)ベンジル)オキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(6.5g、16mmol)を加え、次いで、窒素ガスを用いて、反応容器を15分間真空排気した。この反応液に、10mLのヒドラジン水和物を室温で加え、反応混合物を12時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、母液を真空下で濃縮して、残渣を得て、これをジエチルエーテルに溶解した。エーテル層をブラインで洗浄し、真空下で収縮させて、2.6gの表題生成物を白色の固体として得た。
本明細書の実施例は例示的目的のためのものであり、特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
Claims (30)
- フェニルボロネートターゲッティング部分、
リンカーおよび
化学的に連結可能な末端基
を含む、核ターゲッティングタグ。 - フェニルボロネートターゲッティング部分がフェニルボロン酸基およびフェニルボロン酸ピナコールエステル基から選択される、請求項1に記載の核ターゲッティングタグ。
- リンカーがカルバメート、エーテル、C1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択される、請求項1または2に記載の核ターゲッティングタグ。
- スペーサーをさらに含み、スペーサーが、C1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の核ターゲッティングタグ。
- 化学的に連結可能な末端基がハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の核ターゲッティングタグ。
- 化学的に連結可能な末端基に共有結合した分子をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の核ターゲッティングタグ。
- 分子が薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される、請求項6に記載の核ターゲッティングタグ。
- 式I
Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、
Lはリンカーであり、
Sはスペーサーであり、sは0~10であり、
Yは化学的に連結可能な末端基である)
の化合物。 - Xがボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択される、請求項8に記載の化合物。
- Lが、カルバメート、エーテル、C1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択される、請求項8または9に記載の化合物。
- Sが、C1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択され、
sが1~10である、請求項8から10のいずれかに記載の化合物。 - Yが、ハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸からなる群から選択される、請求項8から11のいずれかに記載の化合物。
- 化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子をさらに含む、請求項8から12のいずれかに記載の化合物。
- 分子が、薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される、請求項13に記載の核ターゲッティングタグ。
- 式II
Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、
Sはスペーサーであり、sは0~10であり、
Yは化学的に連結可能な末端基である)
の化合物。 - Xがボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択される、請求項15に記載の化合物。
- SがC1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択され、
sが1~10である、
請求項15または16に記載の化合物。 - Yがハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸からなる群から選択される、請求項15から17のいずれかに記載の化合物。
- 化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子をさらに含む、請求項15から18のいずれかに記載の化合物。
- 分子が薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物。
- 式III
Xはボロン酸またはボロン酸エステルであり、
Sはスペーサーであり、sは0~10であり、
Yは化学的に連結可能な末端基である)
の化合物。 - Xがボロン酸基およびボロン酸ピナコールエステル基から選択される、請求項21に記載の化合物。
- SがC1~C20アルキレニルおよび-[-O-CH2CH2-]n-(式中、nは1~12である)からなる群から選択され、
sが1~10である、
請求項21または22に記載の化合物。 - Yがハロ、アミノ、カルボキシル、C2~C10アルキニル、ヒドロキシル、C1~C10アルコキシ、アジド、スルフィネート、チオール、フルオロスルフェートおよびボロン酸からなる群から選択される、請求項21から23のいずれかに記載の化合物。
- 化学的に連結可能な末端基にコンジュゲートした分子をさらに含む、請求項21から24のいずれかに記載の化合物。
- 分子が薬物、プローブ、染料、ペプチド、タンパク質、薬物候補および天然産物からなる群から選択される、請求項25に記載の化合物。
- (4-((((2-アミノエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)ボロン酸塩酸塩、(4-((((2-ブロモエチル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル)ボロン酸、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(ブロモエチル)カルバメート、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル(2-アミノエチル)カルバメートおよび2-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)オキシ)エタン-1-アミンからなる群から選択される、化合物。
- 細胞内の核に分子を送達する方法であって、請求項6もしくは7に記載の核ターゲッティングタグまたは請求項13、14、19、20、25もしくは26のいずれかに記載の化合物を、細胞と接触させることを含む、方法。
- 対象において、分子を細胞核に送達する方法であって、請求項6もしくは7に記載の核ターゲッティングタグまたは請求項13、14、19、20、25もしくは26に記載の化合物を、このような治療を必要とする対象に投与する過程を含む、方法。
- 対象がヒト対象または獣医学的対象である、請求項29に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163183894P | 2021-05-04 | 2021-05-04 | |
US63/183,894 | 2021-05-04 | ||
PCT/US2022/072102 WO2022236278A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-05-04 | Chemically linkable nuclear targeting tags |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024516994A true JP2024516994A (ja) | 2024-04-18 |
Family
ID=81750802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023567889A Pending JP2024516994A (ja) | 2021-05-04 | 2022-05-04 | 化学的に連結可能な核ターゲッティングタグ |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4334326A1 (ja) |
JP (1) | JP2024516994A (ja) |
CN (1) | CN117279924A (ja) |
WO (1) | WO2022236278A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7217701B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-05-15 | Katsuhiko Mikoshiba | Intracellular calcium concentration increase inhibitors |
JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
-
2022
- 2022-05-04 EP EP22725147.7A patent/EP4334326A1/en active Pending
- 2022-05-04 JP JP2023567889A patent/JP2024516994A/ja active Pending
- 2022-05-04 CN CN202280032484.0A patent/CN117279924A/zh active Pending
- 2022-05-04 WO PCT/US2022/072102 patent/WO2022236278A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4334326A1 (en) | 2024-03-13 |
WO2022236278A1 (en) | 2022-11-10 |
CN117279924A (zh) | 2023-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6750369B2 (en) | Substituted amino acids as erythropoietin mimetics | |
JP5814366B2 (ja) | 抗癌性誘導体、この調製および治療への使用 | |
EP1789091B1 (en) | Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers | |
SG175608A1 (en) | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty amide hydrolase | |
Wenska et al. | An activated triple bond linker enables ‘click’attachment of peptides to oligonucleotides on solid support | |
JP7203943B2 (ja) | 化合物 | |
US8729009B2 (en) | Lysine compounds and their use in site- and chemoselective modification of peptides and proteins | |
JP4012145B2 (ja) | ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法 | |
KR102440763B1 (ko) | 항체-약물 접합체의 중간체를 제조하는 원-포트 방법 | |
US20220119441A1 (en) | Method for preparing drug-linker mc-mmaf for antibody drug conjugate, and intermediates therein | |
US9056887B2 (en) | Minor groove binder phosphoramidites and methods of use | |
JP2024516994A (ja) | 化学的に連結可能な核ターゲッティングタグ | |
Irie et al. | Total Synthesis of the Proposed Structure for Protoaculeine B, a Polycationic Marine Sponge Metabolite, with a Homogeneous Long-Chain Polyamine | |
Thorstensson et al. | Synthesis of novel thrombin inhibitors. Use of ring-closing metathesis reactions for synthesis of P2 cyclopentene-and cyclohexenedicarboxylic acid derivatives | |
Wang et al. | Efficient synthesis of α-aryl serine derivatives via three-component reactions of aryldiazoacetates, anilines and formaldehyde | |
US20110152526A1 (en) | Methoxatin derivatives | |
EP3932912A1 (en) | Protein and/or peptide modification molecule | |
Hsieh et al. | Synthesis of (R)-and (S)-Fmoc-protected diethylene glycol gamma PNA monomers with high optical purity | |
US10669250B2 (en) | Hypervalent iodine CF2CF2X reagents and their use | |
AU741636B2 (en) | New amino alcohol derivatives, process for the production thereof and medicaments and reagents containing these compounds | |
US5387707A (en) | Route of synthesis for tertiary alkyl esters | |
US20150274701A1 (en) | New azides, method for producing same and applications thereof | |
US20080146518A1 (en) | Cationic Lipids for the Transfection of Nucleic Acids | |
Raju et al. | A new dendrimer scaffold for preparing dimers or tetramers of biologically active molecules | |
JP2009528282A (ja) | 修飾アミノ酸 |