JP2024514873A - デューテトラベナジンおよびｃｙｐ２ｄ６阻害剤の併用投与のための方法 - Google Patents

デューテトラベナジンおよびｃｙｐ２ｄ６阻害剤の併用投与のための方法 Download PDF

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サトジト ブラル，
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Abstract

神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、を含む、方法が提供される。ドーパミン作動系の調節障害は、神経学的および精神医学的な疾患および障害を含む、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害に不可欠である。

Description

ドーパミン作動系の調節障害は、神経学的および精神医学的な疾患および障害を含む、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害に不可欠である。これらの神経学的および精神医学的な疾患および障害は、運動亢進性運動障害、ならびに統合失調症および気分障害のような状態を含む。輸送体タンパク質である小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドーパミン放出に重要な役割を担い、貯蔵および放出のための細胞質からシナプス小胞へのモノアミンの取込みを調節する。
本分野でなされた進歩にもかかわらず、神経学的および精神医学的な疾患および障害、ならびに本明細書に記載される他の関連する疾患または状態を処置するのに有用な新しい治療用製品に対する必要性が依然として存在する。このような一薬剤は、デューテトラベナジンであり、以下の化合物：
のラセミ混合物である。
デューテトラベナジンの製剤は、成人におけるハンチントン病に関連する舞踏病および遅発性ジスキネジアの処置に用いられるＦＤＡで承認された薬物表示であるＡＵＳＴＥＤＯ（登録商標）で以前に報告されている。デューテトラベナジンは、最大で最大１日用量の４８ｍｇで１日２回（ＢＩＤ）投与する。
経口投与の際、デューテトラベナジンを還元して、ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）と総称され、３個の不斉炭素中心（Ｃ－２、Ｃ－３、およびＣ－１１β）を含有し、８個の立体異性体を仮説上はもたらし得る、４種の別個の異性体の第二級アルコール代謝物を形成する。しかし、Ｃ－３およびＣ－１１βの炭素が相対的な立体配置を固定しているので、４種の立体異性体のみ：Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺまたは［＋］－α－ＤＨＴＢＺ（代替的な命名）；Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺまたは［－］－α－ＤＨＴＢＺ；Ｓ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺまたは［＋］－β－ＤＨＴＢＺ；およびＲ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺまたは［－］－β－ＤＨＴＢＺが可能であり、以下の構造：
を有する。
ＡＵＳＴＥＤＯ（登録商標）に対してＦＤＡで承認された薬物表示では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究が、デューテトラベナジンのα－ＤＨＴＢＺおよびβ－ＤＨＴＢＺの代謝物がＣＹＰ２Ｄ６の基質であり、デューテトラベナジンおよびその代謝物の薬物動態（ＰＫ）に対するＣＹＰ２Ｄ６阻害の効果を２４名の健康な対象で研究したことを示したことが表示される。対象は、８日間１日２０ｍｇの用量で既知の強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるパロキセチンを、続いて２２．５ｍｇの単回用量のデューテトラベナジンを受けた。パロキセチンの存在下、α－ＤＨＴＢＺの全身曝露（ＡＵＣｉｎｆ）は１．９倍高く、β－ＤＨＴＢＺでは６．５倍高く、結果として（α＋β）－ＤＨＴＢＺ全体に対するＡＵＣｉｎｆはおよそ３倍増加した。パロキセチンは、ＡＵＳＴＥＤＯ（登録商標）のα－ＤＨＴＢＺおよびβ－ＤＨＴＢＺの代謝物のクリアランスを減少させ、これに対応してそれぞれおよそ１．５倍および２．７倍に平均半減期が増加した。パロキセチンの存在下、α－ＤＨＴＢＺおよびβ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘは、それぞれ１．２倍および２．２倍高かった。
しかし、デューテトラベナジンの臨床活性への４種の個々のＤＨＴＢＺ異性体の相対的な寄与は報告されておらず、代謝物データは、全ての異性体の合計またはαおよびβ異性体の合計として報告されている。デューテトラベナジンのようなＶＭＡＴ２阻害剤を、それを必要とする患者に投与するための方法であって、患者が強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を共投与されている、方法に対して著しく対処されていない必要性が存在する。本開示は、以下の開示の参照で明らかなように、これらの必要性および他の必要性を満たす。
概要
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、（ＲＲ，ＳＳ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－オン（デューテトラベナジン）、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されており、
患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を投与するステップであって、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ、
患者の血液において［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの濃度をモニタリングするステップ、ならびに
患者の血液における［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露が、ＶＭＡＴ２阻害剤単独で投与される患者における［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺのレベルと比較して増大する場合、投与されるＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップ
を含む、方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、患者が、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されており、
強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の処置を中止するステップ、次いで
患者にＶＭＡＴ２阻害剤を投与し、それにより強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせたＶＭＡＴ２阻害剤の使用を回避するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ
を含む、方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
４８ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ、
その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤での処置を開始すべきであることを決定するステップ、および
６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、（ＲＲ，ＳＳ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－オン（デューテトラベナジン）、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ
を含む、方法が提供される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、ＱＴ延長のリスクを減少させる方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。
また、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、維持用量を投与するまで約１週間間隔で約６ｍｇ／日を超えない増分で初期用量からのＶＭＡＴ２阻害剤の上方用量設定（ｕｐ－ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を含むが、維持用量がＶＭＡＴ２阻害剤の約３０ｍｇの合計１日用量を超えない用量設定スキーム（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ）を介して、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を投与するステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンの鏡像異性体である。一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンの鏡像異性体の薬学的に許容される塩である。
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下に詳述した記載を参照して明らかとなるであろう。この目的のために、ある特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物についてより詳細に記載する様々な参照は、本明細書で説明されており、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
図１は、４種の個々のＤＨＴＢＺ異性体の各々についての平均血漿濃度対時間を示す。
図２は、デューテトラベナジン［＋］－β－ＤＨＴＢＺ由来の一次活性代謝物、［＋］－α－ＤＨＴＢＺ、およびバルベナジンの活性代謝物である［＋］－α－ＨＴＢＺについての平均血漿濃度対時間を示す。
詳細な説明
以下の記載では、ある特定の具体的な詳細を、様々な実施形態の十分な理解をもたらすために説明する。しかし、当業者は、これらの詳述がなくても本発明を実施することができることを理解するであろう。他の例では、実施形態の不必要に不明瞭となる記載を回避するために、周知の構造を示していない、または詳述していない。別段の文脈を必要としない限り、続く明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、広く包括的な意味において、すなわち、「含むが、限定されない」として解釈され得る。さらに、本明細書で提供される見出しは、あくまで便宜上のものであり、請求される発明の範囲とも意味とも解釈しない。
「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一部の実施形態」または「ある特定の実施形態」に対する本明細書を通した言及は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、または特徴付けが少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。ゆえに、本明細書を通じて様々な場所での成句「一実施形態では（ｉｎ ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態では（ｉｎ ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一部の実施形態では」または「ある特定の実施形態では」の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を参照していない。さらに、特定の特徴、構造、または特徴付けは、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせることができる。
また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、別段文脈で明らかに指示されない限り、複数の参照物を含む。
本明細書で使用される場合、ある物質が、物質に対する酵素の作用により化学的に変換され得る場合、その物質は酵素活性の「基質」である。基質は、酵素により活性化されるか、不活化されるかのいずれかであり得る。
シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、シトクロムＰ４５０混合機能オキシダーゼ系のメンバーであるが、体内の生体異物の代謝に関与する最も重要な酵素の１つである。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子は、高度に多形であり、７０を超える対立遺伝子変異体が記載される。
「酵素活性」とは、酵素の比活性（すなわち、酵素が、１ｍｇまたは１モルの酵素毎に基質を変換する速度）、およびこのような変換の代謝効果を広く指す。
酵素の比活性または比活性の代謝効果を、減少の正確な機序に言及することなく物質の存在により減少することができる場合、その物質は酵素活性の「阻害剤」である。例えば、物質は、競合型、非競合型、アロステリック型、または他の種類の酵素阻害による、酵素の発現または他の直接もしくは間接的機序を低減することによる、酵素活性の阻害剤であり得る。所与の薬物の阻害剤との共投与は、列挙した代謝経路を通してこの薬物の代謝の速度を低減することができる。
酵素の比活性または比活性の代謝効果を、増大の正確な機序に言及することなく物質の存在により増大することができる場合、その物質は酵素活性の「誘導剤」である。例えば、物質は、反応速度を増大させることによる、酵素の発現を増大させることによる、アロステリック活性化または他の直接もしくは間接的機序による、酵素活性の誘導剤であり得る。所与の薬物の酵素誘導剤との共投与は、示した経路を通して代謝される薬物の排出の速度を増大することができる。
酵素活性に対するこれらの効果のいずれも、臨床的な有意性に関係なく、単一の試料、ドナーまたは患者において活性剤の所与の濃度で生じ得る。物質が酵素活性の基質、阻害剤、または誘導剤である可能性がある。例えば、物質は、１つの機序による酵素活性の阻害剤であり得、別の機序による酵素活性の誘導剤であり得る。酵素の活性に関する物質の機能（基質、阻害剤、または誘導剤）は、環境条件に依存し得る。
本明細書で使用される場合、「強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤」は、５倍以上、ＣＹＰ２Ｄ６経路の感受性指標基質（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を増大させる化合物である。指標基質は、所与の代謝経路の阻害または誘導による曝露増加を予測通りに呈し、薬物－薬物相互作用の前向き臨床研究で通常使用される。感受性指標基質は、臨床的な薬物－薬物相互作用の研究で、所与の代謝経路の強力な指標阻害剤で５倍以上のＡＵＣの増加を実証する指標基質である。ＣＹＰ２Ｄ６経路に対する感受性指標基質の例は、フルオキセチンおよびパロキセチンである。例えば、https://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/ druginteractionslabeling/ucm093664.htmおよびhttp://www.ildcare.eu/downloads/ artseninfo/drugs_metabolized_by_cyp450s.pdfでのDrug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitor and Inducersを参照のこと。
本明細書で使用される場合、一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」とは、デューテトラベナジンの無機酸また有機酸との酸付加塩を指す。好適な塩のリストは、１９８７年９月１１日に公開されたＷＯ８７／０５２９７号（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら）；Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418；およびJ. Pharm. Sci., 66, 2 (1977)で見出され、これらの各々は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。本開示の薬学的な塩の調製および選択についての参照は、P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002であり、これは、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。有機酸または無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などが挙げられる。一部の実施形態では、「薬学的に許容される塩」とは、デューテトラベナジンの無機塩基また有機塩基との塩基付加塩を指す。塩を調製するのに使用することができる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、カルボン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、カルボン酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、水酸化リチウム、カルボン酸リチウム、炭酸水素リチウム、リン酸リチウム、水酸化アンモニウム、カルボン酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム、水酸化カルシウム、カルボン酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、水酸化マグネシウム、カルボン酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、リン酸マグネシウム、水酸化鉄、カルボン酸鉄、炭酸水素鉄、リン酸鉄、水酸化亜鉛、カルボン酸亜鉛、炭酸水素亜鉛、リン酸亜鉛、水酸化マンガン、カルボン酸マンガン、炭酸水素マンガン、リン酸マンガン、水酸化アルミニウム、カルボン酸アルミニウム、炭酸水素アルミニウム、リン酸アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましくは、水酸化アンモニウム、カルボン酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、またはリン酸アンモニウム、水酸化カリウム、カルボン酸カリウム、炭酸水素カリウム、またはリン酸カリウム、水酸化ナトリウム、カルボン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、またはリン酸ナトリウム、水酸化カルシウム、カルボン酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、またはリン酸カルシウム、および水酸化マグネシウム、カルボン酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、またはリン酸マグネシウムである。塩を調製するのに使用することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「多動性障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「運動亢進性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「運動亢進症」とは、過剰な異常不随意運動により特徴付けられる障害または疾患を指す。これらの神経学的障害は、振戦、ジストニア、ミオクローヌス、アテトーシス、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、片側バリズム、舞踏病、老年性舞踏病、またはチックを含む。
本明細書で使用される場合、「遅発性症候群」は、これらに限定されないが、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、遅発性アカシジア、遅発性チック、ミオクローヌス、振戦、および緊急離脱症候群（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含する。遅発性ジスキネジアは、顔面、肢、または体幹の迅速で、反復性かつ常同性の不随意運動により特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、「約」とは、記述した値の±２０％を意味し、記述した値の±１０％、±５％、±２％および±１％のより具体的な値を含む。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」とは、投薬事象の後の経時的な医薬品有効成分または代謝物の血漿濃度の曲線下面積または積分を指す。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ０－ｔ」は、時間０（投薬）から時間「ｔ」の血漿濃度曲線下の積分である。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ０－∞」または「ＡＵＣｉｎｆ」は、時間０（投薬）から時間無限大のＡＵＣである。別段記載されない限り、ＡＵＣとはＡＵＣ０－∞を指す。
本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘは、医薬品有効成分の送達に続く最大実測血漿濃度を示す薬物動態パラメーターである。Ｃｍａｘは、最大血漿濃度の時間ｔｍａｘにおいて生じる。
本明細書で使用される場合、「共投与する」および「共投与」、ならびにその変形形態は、逐次的に、同時に、または結果的にのいずれかで互いに時間的に接近して（例えば、同じ日もしくは同じ週、もしくは３０日の期間、または少なくとも２種の薬物の各々が血漿で同時に検出することができるのに十分に近接して）患者に少なくとも２種の薬物を投与することを意味する。共投与される場合、２つまたはそれより多い活性剤は、同じ組成物の一部として共製剤化する、または別々の製剤として投与することができる。これはまた、「併用」投与またはその変形形態として本明細書で言及される場合がある。
本明細書で使用される場合、「投与を調整すること」、「投与を変更すること」、「投薬を調整すること」、または「投薬を変更すること」は全て等価であり、物質の用量を漸減すること、減少させることまたは増加させること、患者に物質を投与することを停止すること、またはその物質の代わりに異なる活性剤を使用することを意味する。
本明細書で使用される場合、「患者に投与すること」とは、導入の当該技術分野で認識されている手段を介して患者に組成物または剤形を導入するプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、用語「障害」は、全てが、ヒトもしくは動物の身体または正常な機能が損なわれた身体の一部の１つの異常状態が徴候および症状を識別することにより典型的には現れることを反映する点で、用語「疾患」、「症候群」、および「状態」（医学状態のような）と一般に同義であることが意図され、互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「用量」とは、患者が１回に摂取する活性剤の測定した量を意味する。ある特定の実施形態では、活性剤はデューテトラベナジンの遊離塩基ではなく、量は、デューテトラベナジンの遊離塩基の対応する量に対するモル等量である。例えば、多くの場合、薬物は薬学的に許容される塩の形態で包装され、強度のための投与量は、対応する遊離塩基のモル等量の質量を指す。例えば、本明細書で使用される１８ｍｇ／日とは、１日当たり１８ｍｇのデューテトラベナジンの遊離塩基を指す。
本明細書で使用される場合、「投与量」は、具体的な期間にわたる具体的な量、数、および頻度の用量の処方された投与である。
本明細書で使用される場合、薬剤、化合物、薬物、組成物、または組合せの「有効量」および「治療有効量」は、対象または患者（例えばヒトの対象または患者）への投与の際、いくらかの所望の治療効果を生じるために非毒性で効果的である量である。対象に対する正確な治療有効量は、例えば対象のサイズおよび健康、状態の性質および程度、投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存し得る。所与の状況に対する有効量は、通常の実験で決定され、臨床医の判断の範囲内にある。
本明細書で使用される場合、「通知すること」とは、公開された資料を参照することもしくは提供すること、例えば使用者に対して公開された資料で活性剤を提供すること；または、口頭で、例えばセミナー、会議、もしくは他の研修のプレゼンテーションにより、薬剤販売担当者と医療従事者との会話により、もしくは医療従事者と患者との会話により情報を提示すること；または、理解する目的で意図した情報を使用者に示すことを指す。
本明細書で使用される場合、「標識すること」とは、医薬製品もしくは剤形の上にある、またはこのような医薬製品もしくは剤形に添付している全ての標識または書面での、印刷された、図での、電子的、言語的もしくは指示的な伝達の他の手段を意味する。
本明細書で使用される場合、「医療従事者」とは、安全性、有効性、投薬、投与、または薬物動態の情報を含む、その剤形を含む活性剤についての情報を必要とするまたは利用することができる保健医療の分野における就業者を意味する。医療従事者の例としては、医師、薬剤師、医療助手、看護師、看護助手、介護者（家族の一員または保護者を含み得る）、救急医療隊員、および獣医師が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬物ガイド（Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ）」とは、２１ ＣＦＲ ２０８に記載される仕様に準拠した医薬製品に対してＦＤＡで承認した患者の標識、および医薬製品を安全に使用する方法についての患者に対する情報を含有する他の適用可能な規則を意味する。薬物ガイドは、科学的に正確であり、２１ ＣＦＲ ２０１．５７の下で医薬製品に対して承認された専門的な標識に基づき、これと矛盾しないが、その文言は、これが対応する承認された標識の節と同一である必要はない。薬物ガイドは、特別なリスク管理情報を伴う医薬製品に対して典型的に入手可能である。
本明細書で使用される場合、「患者」または「個体」または「対象」とは、治療が所望されるヒトを含む哺乳動物を意味し、一般に治療のレシピエントを指す。
本明細書で使用される場合、「患者用添付文書」とは、ＦＤＡで承認した標識の一部である医薬製品を安全に使用する方法についての患者に対する情報を意味する。それは、製品についての消費者向けの情報を分かりやすい言葉で提供する、製品を投薬する場合に患者に配布され得る医薬製品の専門的な標識の拡張であり、例えば、利益、リスク、どのようにしてリスク、投与量、または投与を認識するかを記載し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない物質を指し、すなわち、物質は、含有される組成物の他の構成要素のいずれとも、有害な様式で望ましくない生物学的効果を一切引き起こさず相互作用もせず、患者に投与される医薬組成物へと組み込まれ得る。用語「薬学的に許容される」が薬学的担体または賦形剤に言及するのに使用される場合、担体または賦形剤が、毒物学および製造試験の要求される標準を満たしている、または米国食品医薬品局により準備された不活性成分ガイドに含まれることが示唆される。「薬理学的に活性な」（または「活性な」）誘導体またはアナログのような「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じ種類の薬理学的活性を有し、程度がおよそ等価である誘導体またはアナログを指す。用語「薬学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基由来であり得る。
本明細書で使用される場合、「製品」または「医薬製品」とは、活性剤の剤形および公開された資料、および必要に応じて包装を意味する。
本明細書で使用される場合、「製品添付文書」とは、医薬製品用の専門的な標識（処方情報）、医薬製品用の患者用添付文書、または医薬製品用の薬物ガイドを意味する。
本明細書で使用される場合、「専門的な標識」または「処方情報」とは、医薬製品の販売を規制する規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＥＡ）により承認された医薬製品の公的説明を意味し、これは、薬物の安全で有効な使用に必要な必須の科学的情報の概要、例えば、指示および使用法；投与量および投与；それを摂取すべき人；有害事象（副作用）；特別な集団（妊婦、小児、老人など）における使用についての指示；患者に対する安全性情報などを含む。
本明細書で使用される場合、「公開された資料」とは、印刷による、音声の、視覚的な、または電子媒体、例えば、フライヤー、広告、製品添付文書、印刷による標識、インターネットウェブサイト、インターネットウェブページ、インターネットのポップアップウインドウ、ラジオもしくはテレビ放送、コンパクトディスク、ＤＶＤ、音響記録、または他の記録媒体もしくは電子媒体を含む、情報を提供する媒体を意味する。
本明細書で使用される場合、「リスク」とは、有害反応、傷害、または医学処置から生じる他の望ましくない転帰の確率または可能性を意味する。「許容されるリスク」とは、個体または群が耐容性を示す医学処置から生じる害、傷害、または疾患のリスクの尺度を意味する。リスクが「許容される」か否かは、個体または群がリスクを取ることと引き換えに得られ得ると理解する利点、リスクの大きさについて提供されるどんな科学的アドバイスまたは他のアドバイスも許容するか否か、ならびに政治的および社会的両方の多くの他の因子に依存する。有害反応の「許容されるリスク」とは、有害反応が、発生確率が小さい、または結果が非常に軽微である、または活性剤の利益（理解されるかまたは現実の）が非常に大きいものであることを理由に、社会における個体または群が、有害反応が起こり得るというリスクを取るまたはそのリスクに従う意思があることを意味する。有害反応の「許容されないリスク」は、社会における個体または群が、有害反応の発生確率、有害反応の結果、および活性剤の利益（理解されるかまたは現実の）に重きを置いた際に、有害反応が起こり得るというリスクを取るまたはそのリスクに従う意思がないことを意味する。「リスクのある」とは、高レベルのリスクまたは感受性により示される状況または状態を意味する。リスク評価は、製品の使用に関連するリスクの性質、頻度、および重症度を同定および特徴付けることからなる。
本明細書で使用される場合、「安全性」とは、患者関連因子（例えば、年齢、性別、民族性、人種、標的疾病、腎機能もしくは肝機能の異常、併存する疾病、代謝状態などの遺伝的特性、または環境）、および活性剤関連因子（例えば、用量、血漿レベル、曝露期間、または併用薬）に関連する有害効果を含む、活性剤の投与に関連する有害事象の発生率または重症度を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｔｍａｘ」は、医薬品有効成分の送達に続いて最大血漿濃度までの時間を示す薬物動態パラメーターである。
本明細書で使用される場合、「ｔ１／２」または「血漿半減期」または「排出半減期」などは、みかけの血漿終末相半減期を示す薬物動態パラメーター、すなわち、薬物の吸収および分布が完了した後、血漿濃度が半分になるまでの時間である。
本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置」とは、障害の進行を遅延もしくは停止する治療的適用、障害の発生を防止する予防的適用、および／または障害の逆転を指す。障害の逆転は、逆転させる方法で、障害の進行を完全に停止させるだけでなく、細胞の挙動がある程度、障害が存在せずに観察される正常な状況に向かって移動するという点で、障害を遅延または停止する治療的適用とは異なる。
本明細書で使用される場合、化合物の「上方用量設定」とは、患者に対して用量制限的に不耐性となる前に生じる治療効果を達成するように化合物の量を増加させることを指す。上方用量設定は、同じであっても異なっていてもよい、１用量または複数の用量の増分で達成することができる。
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２」とは、モノアミン、特に神経伝達物質、例えばドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミンを細胞のサイトゾルからシナプス小胞に輸送するように作用する内在性膜タンパク質である、ヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」とは、本明細書に開示される化合物の、ＶＭＡＴ２の機能を変更する能力を指す。ＶＭＡＴ２阻害剤は、阻害剤とＶＭＡＴ２との間に可逆的もしくは不可逆的な共有結合を形成することにより、または非共有結合複合体の形成を通して、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減することができる。このような阻害は、特定の細胞型でのみ現れうる、または特定の生物学的事象を条件とし得る。用語「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」とはまた、複合体がＶＭＡＴ２と天然基質との間で形成する確率が低下することによりＶＭＡＴ２の機能を変更することも指す。
本明細書で使用される場合、「バルベナジン」は、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－イルエステル；またはＬ－バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルもしくはＮＢＩ－９８８５４と称することができ、以下の化学構造：
を有する。バルベナジン：４－トルエンスルホネート（１：２）の製剤（本明細書で「バルベナジンジトシレート」と称す）は、遅発性ジスキネジアを伴う成人の処置に示されるＦＤＡで承認された薬物表示であるＩＮＧＲＥＺＺＡ（登録商標）で以前報告されている。
本明細書で使用される場合、「［＋］－α－ＨＴＢＺ」とは、以下の構造：
を有するバルベナジンの活性代謝物である化合物を意味する。［＋］－α－ＨＴＢＺは、（２Ｒ、３Ｒ、１１ｂＲ）もしくはＲ，Ｒ，Ｒ－ＨＴＢＺもしくは（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール；または（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールもしくはＮＢＩ－９８７８２と称することができる。
本明細書で使用される場合、「最大合計１日用量」または「最大推奨合計１日用量」または「最大推奨１日投与量」または「最大合計１日用量」または「最大１日投与量」または「合計１日投与量」とは、投与量用量設定に従う１日単位で投与される薬物の最大の安全投与量を指し、すなわち、用量設定スキームにより決定される維持用量は、最大推奨合計１日用量を超えてはならない。例えば、２０２０年１２月改定のＡＵＳＴＥＤＯの処方情報では、用量設定後、デューテトラベナジンの最大推奨１日投与量が、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を受けていない患者で４８ｍｇ（２４ｍｇを１日２回）であり、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を受けている患者に対して１日当たり３６ｍｇ（１８ｍｇを１日２回）の合計１日投与量であることが示された。
神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、（ＲＲ，ＳＳ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－オン（デューテトラベナジン）、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されており、
患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を投与するステップであって、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ、
患者の血液において［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの濃度をモニタリングするステップ、ならびに
患者の血液における［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露が、ＶＭＡＴ２阻害剤単独で投与される患者における［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺのレベルと比較して増大する場合、投与されるＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップ
を含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露は、０時間から無限大まで外挿した血漿濃度対時間曲線下面積として測定されるか、または最大血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）における最大実測血漿濃度（Ｃｍａｘ）として測定される。
一部の実施形態では、［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露は、最大実測血漿濃度（Ｃｍａｘ）として測定される。
一部の実施形態では、増大した［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露は、１つまたは複数の曝露関連の有害反応のリスクを増大させる。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、患者が、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されており、
強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の処置を中止するステップ、次いで
ＶＭＡＴ２阻害剤を患者に投与し、それにより強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせたＶＭＡＴ２阻害剤の使用を回避するステップ
を含む、方法が提供される。
また、神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
４８ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、ステップ、
その後、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤での処置を開始すべきであることを決定するステップ、および
約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップ
を含む、方法が提供される。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が２４ｍｇを超えず、いかなる単回用量も１２ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１８ｍｇを超えず、いかなる単回用量も９ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１２ｍｇを超えず、いかなる単回用量も６ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が２４ｍｇを超えず、いかなる単回用量も１２ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１８ｍｇを超えず、いかなる単回用量も９ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者においてハンチントン病に関連する舞踏病を処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１２ｍｇを超えず、いかなる単回用量も６ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約３ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約４ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約５ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約６ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が２４ｍｇを超えず、いかなる単回用量も１２ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１８ｍｇを超えず、いかなる単回用量も９ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約６ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１２ｍｇを超えず、いかなる単回用量も６ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が２４ｍｇを超えず、いかなる単回用量も１２ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１８ｍｇを超えず、いかなる単回用量も９ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、それを必要とする患者において遅発性ジスキネジアを処置する方法であって、患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されており、
初期用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジン、またはその薬学的に許容される塩である、ステップ、
約３ｍｇ／日のＶＭＡＴ２阻害剤による１週間間隔での上方用量設定スキームを実行するステップ、ならびに
ハンチントン病に関連する舞踏病の症状の低下およびＶＭＡＴ２阻害剤に対する患者の耐容性をモニタリングするステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤の合計１日用量が１２ｍｇを超えず、いかなる単回用量も６ｍｇ／日を超えない、
方法が提供される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤はデューテトラベナジンである。
一部の実施形態では、初期用量は約９ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１０ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１１ｍｇ／日である。一部の実施形態では、初期用量は約１２ｍｇ／日である。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約３０ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約２５ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１２．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約２７ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１３．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約２４ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１２ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約２１ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１０．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約２０ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１０ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約１８ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約９ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約１５ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約７．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約１２ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約６ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約１０ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する方法であって、患者は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与されており、約６ｍｇを超えない合計１日投与量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約３ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、ＱＴ延長のリスクを減少させる方法であって、
患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大１日用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップ
を含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、オフターゲット効果は、（－）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［－］－α－ＤＨＴＢＺ）および（－）－β－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［－］－β－ＤＨＴＢＺ）により生じる。
一部の実施形態では、［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺは、セロトニン５－ＨＴ７受容体およびドーパミンＤ２受容体から選択されるオフターゲット受容体を活性化する。
一部の実施形態では、オフターゲット効果は［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺにより生じる。
一部の実施形態では、オフターゲット効果は［－］－α－ＤＨＴＢＺにより生じる。
一部の実施形態では、オフターゲット効果は［－］－β－ＤＨＴＢＺにより生じる。
一部の実施形態では、オンターゲット効果は、（＋）－β－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［＋］－β－ＤＨＴＢＺ）により生じる。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
患者に、１用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与して、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約５０ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約６０ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するステップ
を含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約４７ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約５６ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約３５ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約４２ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約２９ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約３４．８ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約２３ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２７．６ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１７．５ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２１ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１１．７ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約１４ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
患者に、１用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与して、約４５０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するステップ
を含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約３９７ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約７５４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約２９８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約５６６ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約２４８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約４７１ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１９９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約３７８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１４９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２８３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約９９ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約１８８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－α－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
患者に、１用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与して、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約２ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約４．４ｎｇ／ｍＬ以下の［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するステップ
を含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１．９ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約４．２ｎｇ／ｍＬ以下の［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１．４ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約３．１ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１．２ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２．６ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約０．９ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２．０ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約０．７ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約１．５ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約０．５ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約１．１ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で投与される。
また、デューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩で神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
患者に、１用量のデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与して、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約９７．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ以下の［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するステップ
を含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１３．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約８８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約１０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約６５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約８．４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約５４．６ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約６．８ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約４４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約３２．５ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤との共投与の非存在下で約３．４ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、または強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と共投与する場合は約２２ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬの［－］－β－ＤＨＴＢＺの最大ＡＵＣ（０－ｔａｕ）を達成するのに十分な量で投与される。
また、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、維持用量を投与するまで約１週間間隔で約６ｍｇ／日を超えない増分で初期用量からのＶＭＡＴ２阻害剤の上方用量設定を含むが、維持用量がＶＭＡＴ２阻害剤の約３０ｍｇの合計１日用量を超えない用量設定スキームを介して、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を投与するステップ
を含み、
ＶＭＡＴ２阻害剤が、（ＲＲ，ＳＳ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－オン（デューテトラベナジン）、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩である、
方法が提供される。
一部の実施形態では、初期用量は１日１回約３ｍｇである。一部の実施形態では、初期用量は１日２回約３ｍｇである。一部の実施形態では、増分は約６ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、初期用量は１日１回約６ｍｇである。一部の実施形態では、初期用量は１日２回約６ｍｇである。一部の実施形態では、増分は約３ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、初期用量は１日１回約５ｍｇである。一部の実施形態では、初期用量は１日２回約５ｍｇである。一部の実施形態では、増分は約５ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、初期用量は１日１回約６ｍｇである。一部の実施形態では、初期用量は１日２回約６ｍｇである。一部の実施形態では、増分は約６ｍｇ／日である。
一部の実施形態では、１２ｍｇまたはそれより多い合計１日投与量は、２回の分割用量で投与される。
一部の実施形態では、１２ｍｇまたはそれより多い合計１日投与量は、１回の単回用量で投与される。
一部の実施形態では、処置は、臨床試験の設定外で行われる。
一部の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ブプロピオン、シナカルセト、シサプリド、ダコミチニブ、デュロキセチン、フルオキセチン、フェニル酪酸グリセロール、ハロファントリン、メトクロプラミド、メトトリメプラジン、ミドスタウリン、オルフェナドリン、パロキセチン、プロパフェノン、キニジン、セルトラリン、テルビナフィン、チオリダジン、およびチプラナビルから選択される。
一部の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤は、ブプロピオン、フルオキセチン、パロキセチン、およびキニジンから選択される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、維持用量を投与するまで約１週間間隔でＶＭＡＴ２阻害剤の上方用量設定を含む用量設定スキームを介して投与される。
一部の実施形態では、用量設定の目的は、患者が処置レジメンに耐容性を示す、満足できる処置を達成している、または最大許容用量に達するまでの最適レベルの疾患管理を達成することである。
一部の実施形態では、上方用量設定スキームは耐容性に基づいて改変される。一部の実施形態では、患者は、処置レジメンに耐容性を示すことができず、用量を低減する、または投与を停止する。
一部の実施形態では、患者がハンチントン病に関連する舞踏病の満足できる軽減を達成するので、最大許容用量には到達しない。一部の実施形態では、患者が遅発性ジスキネジアの満足できる制御を達成するので、最大許容用量には到達しない。
一部の実施形態では、ハンチントン病に関連する舞踏病を処置する有効性は、合計最大舞踏病スコア（Ｔｏｔａｌ Ｍａｘｉｍａｌ Ｃｈｏｒｅａ Ｓｃｏｒｅ）により測定される。一部の実施形態では、遅発性ジスキネジアを処置する有効性は、異常不随意運動スケール（Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）により測定される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、１日当たり約３０ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約２７ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１３．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約２５ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１２．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約２４ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１２ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約２１ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１０．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約２０ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約１０ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約１８ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約９ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約１５ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約７．５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約１２ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約６ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約１０ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約５ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者に対するＶＭＡＴ２阻害剤の維持用量は、約６ｍｇを超えないデューテトラベナジン、またはその鏡像異性体もしくは薬学的に許容される塩の合計１日投与量である。一部の実施形態では、合計１日用量は、１日２回約３ｍｇの最大単回用量で投与される。一部の実施形態では、最大１日用量は１日１回投与される。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、１週間の期間にわたり第１の用量を投与すること；増分値と等しい量だけ用量をさらに増加させること；および対象がさらに増加した用量に耐容性を示すか否かを決定することを含む、用量設定スキームであって、サイクルを対象がさらに増加した用量に耐容性を示す限り繰り返し、各サイクルの繰返しでの増分値が同じである、または異なり；対象がさらに増加した用量に耐容性を示さない場合、対象に対して改変した用量が、さらに増加した用量と最終サイクルの繰返しに対する増分値との間の差に等しい、用量設定スキームを介して投与される。一部の実施形態では、第１の用量は１日１回約６ｍｇであり、増分値は１日当たり約６ｍｇである。
一部の実施形態では、用量を増加させることは、投薬の頻度を増加させることを含む。一部の実施形態では、第１の用量は１日１回約６ｍｇであり、増加した用量は１日２回約６ｍｇである。一部の実施形態では、第１の用量は１日１回約５ｍｇであり、増加した用量は１日２回約５ｍｇである。
一部の実施形態では、用量設定スキームは、以下を含む：
１週間、１日１回約６ｍｇ；
１週間、１日２回約６ｍｇ；
１週間、１日２回約９ｍｇ；
１週間、１日２回約１２ｍｇ；および
必要に応じて、維持用量を投与するまで１週間当たり１日２回、さらに約３ｍｇの継続的な増加。
一部の実施形態では、用量設定スキームは、以下を含む：
１週間、１日１回約５ｍｇ；
１週間、１日２回約５ｍｇ；
１週間、１日２回約８ｍｇ；
１週間、１日２回約１０ｍｇ；および
必要に応じて、維持用量を投与するまで１週間当たり１日２回、さらに約３ｍｇの継続的な増加。
一部の実施形態では、神経学的または精神医学的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害（ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、気分障害における躁病、気分障害における鬱病、処置抵抗性の強迫性障害、レッシュ－ナイハン症候群に関連する神経機能障害、アルツハイマー病に関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ随伴振戦－運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加症である。
一部の実施形態では、神経学的または精神医学的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害はハンチントン病である。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害はチックである。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害は舞踏病である。さらなる実施形態では、運動亢進性運動障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病である。
一部の実施形態では、運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である。
ある特定の実施形態では、最大１日用量は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を投与していない患者に投与される量より少ない。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤の最大１日用量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤を同様に投与していない患者に投与される量より１０～９０％少ない。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤の最大１日用量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤を同様に投与していない患者に投与される量より２０～８０％少ない。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤の最大１日用量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤を同様に投与していない患者に投与される量より３０～７０％少ない。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤の最大１日用量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤を同様に投与していない患者に投与される量より４０～６０％少ない。
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤の最大１日用量は、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤を同様に投与していない患者に投与される量より約５０％少ない。
例えば、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を同様に投与していない患者に投与される投与量が１日当たり約４８ｍｇである場合、個体は、１日当たり約５～３０ｍｇの最大量、例えば１日当たり約１８ｍｇの最大量の低減した投与量を受けることができる。同様に、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤を同様に投与していない患者に投与される投与量が約２４ｍｇの最大単回用量である場合、個体は、約６～１２ｍｇの低減した投与量、例えば約９ｍｇの最大単回用量を受けることができる。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約１５ｍｇの最大単回用量で約３０ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約１３．５ｍｇの最大単回用量で約２７ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約１２ｍｇの最大単回用量で約２４ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約１０．５ｍｇの最大単回用量で約２１ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約１０ｍｇの最大単回用量で約２０ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約９ｍｇの最大単回用量で約１８ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約７．５ｍｇの最大単回用量で約１５ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約６ｍｇの最大単回用量で約１２ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約５ｍｇの最大単回用量で約１０ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約５ｍｇの最大単回用量で約９ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、合計１日用量は、約３ｍｇの最大単回用量で約６ｍｇを超えない。一部の実施形態では、合計１日用量は１日１回投与される。
一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数の曝露関連の有害反応について患者をモニタリングするステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、ＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、１つまたは複数の曝露関連の有害反応に耐容性を示す患者の能力に基づいて、ＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の投与を中止し、ＶＭＡＴ２阻害剤の量を調整しないステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者へのＶＭＡＴ２阻害剤の投与が１つまたは複数の曝露関連の有害反応のリスクの上昇をもたらし得ることを通知するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、患者または医療従事者に、ＶＭＡＴ２阻害剤および強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の共投与が患者のＱＴ間隔を延長させ得ることを通知するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の曝露関連の有害反応は、傾眠および鎮静から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の曝露関連の有害反応は、ＱＴｃ延長、神経弛緩薬性悪性症候群（ＮＭＳ）、アカシジア、激越、不隠、パーキンソニズム、鎮静、傾眠、過プロラクチン血症、およびメラニン含有組織への結合から選択される。
一部の実施形態では、神経学的または精神医学的な疾患または障害は、ハンチントン病に関連する舞踏病であり、１つまたは複数の曝露関連の有害反応は、下痢、口内乾燥、疲労、鎮静／傾眠、鬱病および自殺傾向、パーキンソニズム、アカシジア、不隠、および認知減退、尿路感染、不眠症、不安、便秘、ならびに挫傷から選択される。
一部の実施形態では、神経学的または精神医学的な疾患または障害は、遅発性ジスキネジアであり、１つまたは複数の曝露関連の有害反応は、上咽頭炎、不眠症、鬱病／気分変調性障害、およびアカシジア／激越／不隠から選択される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は経口投与される。
一部の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される。
上述した実施形態のいずれか１つでは、ＶＭＡＴ２阻害剤は、デューテトラベナジンの遊離塩基である。
本開示の実施形態の例は、以下の実施例に示す。以下の実施例は、単なる例示目的として提示され、本開示を使用して当業者を補助するために提示される。実施例は、いかなる形でも本開示の範囲を限定することを意図していない。
（実施例１）
健康な対象におけるデューテトラベナジン代謝物の単回用量の薬物動態を決定するための交差試験
フェーズ１、非盲検、２シーケンスの交差試験を実施して、合計１８名の健康な男女の対象へのバルベナジン（４０ｍｇ）またはデューテトラベナジン（２４ｍｇ）の投与に続く、ＨＴＢＺ ＰＫプロファイルを評価した。
対象は、１日目にバルベナジン４０ｍｇの単回用量および１６日目にデューテトラベナジン２４ｍｇの単回用量を受けた；または、１日目にデューテトラベナジン２４ｍｇの単回用量および１６日目にバルベナジン４０ｍｇの単回用量を受けた。バルベナジン４０ｍｇは、１個の４０ｍｇのカプセル剤として投与され、デューテトラベナジン２４ｍｇは、２個の１２ｍｇの錠剤として投与された。試験薬は、標準的な朝食の開始からおよそ３０分後、だいたい０８００時に投与された。
バルベナジン親化合物およびその［＋］－α－ＨＴＢＺ代謝物（ＮＢＩ－９８７８２）、ならびに４種のデューテトラベナジン代謝物の各々（［＋］－α－ＤＨＴＢＺ、［－］－α－ＤＨＴＢＺ、［＋］－β－ＤＨＴＢＺ、および［－］－β－ＤＨＴＢＺ）を、有効な生物分析法を使用して定量化した。ＰＫパラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．３ソフトウェアでのノンコンパートメント解析を使用して決定した。重水素化ＨＴＢＺ代謝物のｉｎ ｖｉｔｒｏ薬理学を、競合放射性リガンド結合アッセイを使用して評価した。
［＋］－ＤＨＴＢＺ異性体のみ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＶＭＡＴ２活性を阻害することが示された。［－］－α－ＤＨＴＢＺは、ＶＭＡＴ２阻害剤として不活性であるが、デューテトラベナジンを投与した後に観察された最も豊富な代謝物であり、ＤＨＴＢＺ曝露全体の６６％を占めた。デューテトラベナジン代謝物全ての総ＡＵＣの６９％は、不活性代謝物［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺである。
［＋］－β－ＤＨＴＢＺは、デューテトラベナジンを投与した後に最も豊富な循環する活性ＤＨＴＢＺ代謝物であり、循環するＤＨＴＢＺ代謝物全体の２９％を占めた。最も豊富な循環するアイソフォームは、不活性［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺ（総ＡＵＣの６９％）であり、［＋］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺは、デューテトラベナジンを投与した後の微量な代謝物であり、それぞれ循環するＨＴＢＺ代謝物のほんの２％および３％を占めた。主要な活性デューテトラベナジン代謝物である、［＋］－β－ＤＨＴＢＺの平均半減期は、７．７時間である。重水素化［＋／－］α－ＤＨＴＢＺおよび［＋／－］β－ＤＨＴＢＺのピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、投薬後２～６時間以内に到達する。
デューテトラベナジンからの（α＋β）－ＤＨＴＢＺ全体の半減期は、およそ９～１０時間である。ＡＵＳＴＥＤＯの［－］－α－ＤＨＴＢＺ、［＋］－α－ＤＨＴＢＺ、ならびに［－］－β－ＤＨＴＢＺおよび［＋］－β－ＤＨＴＢＺの代謝物の平均半減期は、それぞれおよそ１２、６、８、および５時間である。
デューテトラベナジン（［＋］－β－ＤＨＴＢＺ）に対する一次活性代謝物は、バルベナジン（［＋］－α－ＨＴＢＺ）と異なる。デューテトラベナジンの安全性および有効性プロファイルに対する内因性および外因性の変数の効果の決定は、個々の主要な循環するＨＴＢＺ代謝物である、［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［＋］－β－ＤＨＴＢＺでの効果の評価を組み込まなければならない。［－］－α－ＤＨＴＢＺは、観察された最も豊富な代謝物である。具体的には、［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺは、５－ＨＴ７およびＤ２受容体でのオフターゲット効果の可能性を有する。
強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、キニジン、ブプロピオン）の併用では、デューテトラベナジンの活性ジヒドロ代謝物への全身曝露がおよそ６．５倍増加することを示している。
（実施例２）
デューテトラベナジンおよびバルベナジン代謝物のＶＭＡＴ２受容体結合
本研究で用いられる方法は、信頼性および再現性を最大限にするために科学文献から採用されている（Eur J Pharmacol. 186(1): 95-104; Life Sci. 69(19): 2311-2317）。参照標準を各アッセイの不可欠な部分として実行して、得られた結果の有効性を確実にした。アッセイを、本報告に添付する「方法」の節に記載される条件下で実施した。提示される場合、ＩＣ５０値を、ＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．、ＵＫ）を使用する非線形最小二乗回帰分析により決定した。阻害定数（Ｋｉ）が提示される場合、Ｋｉ値は、試験した化合物の観測したＩＣ５０、アッセイで用いられた放射性リガンドの濃度、およびリガンドのＫＤに対する歴史的な値（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ Ｐａｎｌａｂｓ，Ｉｎｃ．で実験的に得た）を使用するＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）の等式を使用して算出した。提示される場合、Ｈｉｌｌ係数（ｎＨ）は、競合結合曲線の傾きを定義するが、ＭａｔｈＩＱＴＭを使用して算出した。１．０とは著しく異なるＨｉｌｌ係数は、結合置換えが単一の結合部位との質量作用の法則に従わないことが示唆され得る。ＩＣ５０、Ｋｉ、および／またはｎＨデータが平均値の標準誤差（ＳＥＭ）なしで提示される場合、データは定量化するのに不十分であり、提示した値（Ｋｉ、ＩＣ５０、ｎＨ）は、慎重に解釈されるべきである。結果を下記の表にまとめる。
上記に記載される様々な実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わせることができる。本明細書で参照される、および／または出願データシートに列挙されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、様々な特許、出願、および刊行物の概念を用いるために必要に応じて変更して、またさらなる実施形態を提供することができる。
これらの変化および他の変化は、上記の詳述に照らして実施形態に対して行うことができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲を包含する均等物の全範囲に沿って全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示により限定されない。

Claims (41)

  1. 神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
    約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする前記患者に投与するステップであって、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されている、ステップ、
    を含み、
    前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（ＲＲ，ＳＳ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－オン（デューテトラベナジン）である、
    方法。
  2. 神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
    前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤でも処置されている場合に、それを理由に、前記患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジンを投与するステップ
    を含む、方法。
  3. 神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤も投与されており、
    前記患者に６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を投与するステップであって、
    前記ＶＭＡＴ２阻害剤がデューテトラベナジンである、ステップ、
    前記患者の血液において［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの濃度をモニタリングするステップ、ならびに
    前記患者の血液における前記［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤単独で投与される患者における［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺのレベルと比較して増大する場合、投与される前記ＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップ
    を含む、方法。
  4. 前記［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露が、０時間から無限大まで外挿した血漿濃度対時間曲線下面積として測定されるか、または最大血漿濃度の時間（ｔｍａｘ）における最大実測血漿濃度（Ｃｍａｘ）として測定される、請求項３に記載の方法。
  5. 増大した前記［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび／または［－］－β－ＤＨＴＢＺの曝露が、１つまたは複数の曝露関連の有害反応のリスクを増大させる、請求項３または４に記載の方法。
  6. 神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、前記患者が、強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されており、
    前記強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の処置を中止するステップ、次いで
    ＶＭＡＴ２阻害剤を前記患者に投与するステップであって、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジンである、ステップ、
    それにより前記強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤と組み合わせた前記ＶＭＡＴ２阻害剤の使用を回避するステップ
    を含む、方法。
  7. 神経学的または精神医学的な疾患または障害の処置を必要とする患者において神経学的または精神医学的な疾患または障害を処置する方法であって、
    約４８ｍｇ／日の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする前記患者に投与するステップであって、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、デューテトラベナジンである、ステップ、
    その後、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤での処置を開始すべきであることを決定するステップ、および
    約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日の最大合計１日用量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）阻害剤を、それを必要とする前記患者に投与するステップ
    を含む、方法。
  8. デューテトラベナジンで神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、ＱＴ延長のリスクを減少させる方法であって、
    前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、前記患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジンを投与するステップ
    を含む、方法。
  9. デューテトラベナジンで神経学的または精神医学的な疾患または障害について処置されている患者において、オフターゲット活性を低下させ、オンターゲット活性を上昇させる方法であって、
    前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）阻害剤で処置されている場合に、それを理由に、前記患者に約６ｍｇ／日～約３０ｍｇ／日である最大合計１日用量のデューテトラベナジンを投与するステップ
    を含む、方法。
  10. オフターゲット効果が、（－）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［－］－α－ＤＨＴＢＺ）および（－）－β－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［－］－β－ＤＨＴＢＺ）により生じる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記［－］－α－ＤＨＴＢＺおよび［－］－β－ＤＨＴＢＺが、セロトニン５－ＨＴ７受容体およびドーパミンＤ２受容体から選択されるオフターゲット受容体を活性化する、請求項９に記載の方法。
  12. オンターゲット効果が、（＋）－β－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール（［＋］－β－ＤＨＴＢＺ）により生じる、請求項９に記載の方法。
  13. 前記処置が臨床試験の設定外で行われる、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が、ブプロピオン、シナカルセト、シサプリド、ダコミチニブ、デュロキセチン、フルオキセチン、フェニル酪酸グリセロール、ハロファントリン、メトクロプラミド、メトトリメプラジン、ミドスタウリン、オルフェナドリン、パロキセチン、プロパフェノン、キニジン、セルトラリン、テルビナフィン、チオリダジン、およびチプラナビルから選択される、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤が、ブプロピオン、フルオキセチン、パロキセチン、およびキニジンから選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁病、気分障害における鬱病、処置抵抗性の強迫性障害、レッシュ－ナイハン症候群に関連する神経機能障害、アルツハイマー病に関連する激越、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ随伴振戦－運動失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加症である、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記運動亢進性運動障害が遅発性ジスキネジアである、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記運動亢進性運動障害がトゥレット症候群である、請求項１６に記載の方法。
  20. 前記運動亢進性運動障害がハンチントン病である、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記運動亢進性運動障害がチックである、請求項１６に記載の方法。
  22. 前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病である、請求項１６に記載の方法。
  23. 前記運動亢進性運動障害が、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、請求項１６に記載の方法。
  24. 前記最大合計１日用量が約２４ｍｇである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記最大合計１日用量が、約１２ｍｇの最大単回用量で投与される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記最大合計１日用量が約２０ｍｇである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記最大合計１日用量が、約１０ｍｇの最大単回用量で投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記最大合計１日用量が約１８ｍｇである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記最大合計１日用量が、約９ｍｇの最大単回用量で投与される、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記最大合計１日用量が約１２ｍｇである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記最大合計１日用量が、約６ｍｇの最大単回用量で投与される、請求項３０に記載の方法。
  32. １つまたは複数の曝露関連の有害反応について前記患者をモニタリングするステップをさらに含む、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  33. １つまたは複数の曝露関連の有害反応に耐容性を示す前記患者の能力に基づいて、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の量を低減させるステップをさらに含む、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤も投与されている患者への前記ＶＭＡＴ２阻害剤の投与が１つまたは複数の曝露関連の有害反応のリスクの上昇をもたらし得ることを通知するステップをさらに含む、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記患者または医療従事者に、前記ＶＭＡＴ２阻害剤および強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤の共投与が前記患者のＱＴ間隔を延長させ得ることを通知するステップをさらに含む、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記１つまたは複数の曝露関連の有害反応が、傾眠および鎮静から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記１つまたは複数の曝露関連の有害反応が、ＱＴｃ延長、神経弛緩薬性悪性症候群（ＮＭＳ）、アカシジア、激越、不隠、パーキンソニズム、鎮静、傾眠、過プロラクチン血症、およびメラニン含有組織への結合から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病であり、前記１つまたは複数の曝露関連の有害反応が、下痢、口内乾燥、疲労、鎮静／傾眠、鬱病および自殺傾向、パーキンソニズム、アカシジア、不隠、および認知減退、尿路感染、不眠症、不安、便秘、ならびに挫傷から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記神経学的または精神医学的な疾患または障害が、遅発性ジスキネジアであり、前記１つまたは複数の曝露関連の有害反応が、上咽頭炎、不眠症、鬱病／気分変調性障害、およびアカシジア／激越／不隠から選択される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＶＭＡＴ２阻害剤が経口投与される、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、先行の請求項のいずれか一項に記載の方法。
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