JP2024512939A - 頭蓋内圧の非侵襲的な決定のためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

ここに開示されるのは、被験者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を非侵襲的に決定する方法であり、この方法は：被験者の眼球に少なくとも１つの選択された制御力を加えるステップと；少なくとも１つの選択された制御力で少なくとも１心周期にわたって被験者の眼球の網膜血管脈動を画像化するステップと；網膜血管脈動振幅データを時間変化信号として作り出すために、網膜血管脈動の画像を処理するステップと；時間変化信号を、時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解するステップと；少なくとも周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定するステップと；を備え、網膜血管脈動データは少なくとも網膜動脈脈動データを含む。また、非侵襲的に頭蓋内圧を決定するためのシステム及びコンピュータ製品も開示される。【選択図】図２

Description

本発明は一般的に、頭蓋内圧を決定するためのシステム及び方法に関する。本発明はまた、頭蓋内圧を決定する非侵襲的な方法及びシステムに関する。

頭部外傷、脳卒中水腫、特発性頭蓋内圧亢進症、水頭症、乳頭浮腫、急性頭蓋内出血及び他の状態を有する患者における圧力の変化だけでなく、瞬間的な絶対）圧に関する頭蓋内圧（ＩＣＰ）の測定及び監視は、医学的及び外科的治療に基づくことができる必要で、かつ、しばしば重要である情報を提供する。

現在、侵襲的技術は、その実践に多くの欠点があるにもかかわらず、ＩＣＰを測定するために使用されている。これらの状態を監視するための連続的なＩＣＰ測定デバイスは、外科医が頭蓋骨に穴を開けて脳組織内にトランスデューサを埋め込むか、又は脳室中心部に流体連通管を置く必要がある。間欠的な測定は、腰椎穿刺によって腰硬膜を針で穿刺し、脳脊髄液（ＣＳＦ）圧を測定することによって得ることができる。ＣＳＦ圧とＩＣＰとは等価であることが知られているので、この用語は互換的に使用される。

このような手技は、脳出血（最大６％）、誤作動、脳ヘルニア、及び／又は感染（最大２７％）の危険性を伴い、さらに高価である。侵襲的ＩＣＰ測定デバイスは、トランスデューサと組織マイクロトランスデューサ（例えば、Ｃａｍｉｎｏ、Ｃａｄｍａｎ、Ｒａｕｍｅｄｉｃ）とを結合した外部脳室ドレーン（ＥＶＤ）を備え、全て頭蓋骨のバリ穴を通じて挿入される。関連のある疾患（上述）はＩＣＰ上昇の障害を伴うが、緑内障、正常圧水頭症、及び脳室腹膜シャントオーバードレインなどのような他の疾患はＩＣＰモニタリングを必要とし、部分的に低ＩＣＰによって引き起こされる。

網膜動脈流速と静脈脈動圧の組み合わせ（Ｃｅｒｅｐｒｅｓｓ）、耳の鼓膜変位、頭蓋脈動の超音波検出、中大脳動脈の経頭蓋ドップラー（ＴＣＤ）超音波検査、視神経鞘径、及びＣＳＦ量のＣＴ又はＭＲＩ評価を使用することを含むＩＣＰを推定するための他の非侵襲的アプローチが提案されている。しかしながら、これらのいずれも高いＩＣＰにおいて十分な精度が示されておらず、かつ、いずれも低いＩＣＰにおいて有用な測定値は与えていない。さらに、既存の非侵襲的技術は低い精度を有する。例えば、鼓膜変位法は音響性ステーペディアル反射に基づいており、理論的には、ＩＣＰがＣＳＦから迷路の鼓膜の外リンパ液に伝達されるため、鼓膜変位を測定することによって、間接的に頭蓋内圧を測定することができる。しかしながら、この方法は、測定の間接的性質、低い精度、及び蝸牛水道管が閉塞していない特権を有することの必要性、による欠点がある。

ＩＣＰを推定するための眼圧測定方法は、１９２５年にＢａｕｒｍａｎｎによって初めて説明された。より最近の技術では、眼圧検査を網膜の反射率オキシメトリー又は中心網膜動脈の血流の超音波測定と組み合わせる（米国特許公開第２００４／０２３０１２４号参照）、又は、眼底の一連の画像から静脈脈動を検出するためのカメラと画像処理ソフトウェアとを追加することによって方法を自動化する（米国特許公開第２００６／０２０６０３７号参照）。しかしながら、反射率オキシメトリー又は網膜中心動脈流と組み合わせた眼圧検査の精度は、眼圧検査単独とほとんど変わらないように見える。古典的には、眼圧計は、眼球に力（ＯＤＦ）を加え、眼圧（ＩＯＰ）を上昇させるために使用されている一方で、観察者は中心網膜静脈を見て、網膜静脈の脈動がちょうど始まったときの力に注目する。誘発眼圧はそれから、ベースライン眼圧とＯＤＦとから計算され、静脈脈動圧（ＶＰＰ）と呼ばれる。静脈が脈動する閾値を検出する観察者の能力はさまざまであるため、ＶＰＰの決定は非常に主観的である。これは、測定における誤差の一つの要素を加える。血流動態学的解析（blood column analysis）を使用する自動化された方法はいずれも、網膜静脈の形状及び大きさが著しく異なっており、人間の網膜静脈の解剖学的構造のばらつきに悩まされる。いくつかのより最近の技術では中心網膜静脈壁内の変化を検出することに依存しているが、これは個人間の大きなばらつきを伴う小さな静脈セグメントであるので、その脈動に関する人間の判断、又は閾値変化検出を使用するサイズのばらつきに関する機械の判断は共に、ばらつきが大きくなりがちであり、ゆえに不正確になりやすい。

修正された光電式容積脈波（photoplethysmographic）データの解析は、脈動振幅及びタイミング特性のかなりの個人内並びに個人間変動（不等分散性（heteroscedasticity）として知られている）を含む、さらに独特な解析上の課題を呈する。不等分散性が存在しうる理由は数多くあるが、一般的な説明は、誤差範囲がモデル中の変数に比例して変化することである。不等分散性は、係数推定値にバイアスを生じないが、推定値の精度を低下させる。この性質は、計算上の発見及び正確な予測の生成との両方に決定論的数学モデルを適用する能力に制限をつきつける。

本発明の実施形態は、上記の方法又はシステムの欠点の１つ以上に少なくとも部分的に対処するために望ましい。さらに、本発明の実施形態は、頭蓋内圧を非侵襲的かつより正確に決定することができる方法及びシステムを提供することが好まれる。

本明細書において先行技術文献が参照される場合、その参照は、その文献がオーストラリア又は他の国における当該技術分野における一般的な知識の一部を形成することを認めるものではないことを理解されたい。

本発明の第１の態様によれば、被験者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を非侵襲的に決定する方法が提供され、本方法は：
被験者の眼球に少なくとも１つの選択された制御力を加えるステップと；
前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を、前記少なくとも１つの選択された制御力で少なくとも１つの心周期にわたって画像化するステップと；
網膜血管脈動振幅データを時間変化信号として作り出すために、前記網膜血管脈動の画像を処理するステップと；
前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解するステップと；
少なくとも前記周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定するステップと；
を備え、
前記網膜血管脈動データは少なくとも網膜動脈脈動データを含む。

前記選択された制御力は前記眼球に圧力を加え、１つ以上の眼球圧力設定を適用することによって、多数の圧力設定を多数の選択された既知である制御力を加えることによって作り出すことができる。

一実施形態において、前記網膜血管脈動データは、主に網膜動脈脈動データである。

一実施形態において、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分への前記時間変化信号の前記分解は、周波数に関する分解を含む。このような周波数に関する分解は、しばしば周波数領域解析又はフーリエ領域解析と呼ばれる。周波数領域解析又はフーリエ領域解析は、周波数の範囲にわたって周波数帯域内にある信号の量に関する情報を提供する。

時間変化信号を少なくとも２つの周波数成分に分解することは、網膜血管脈動振幅データの周波数領域の特性を提供する。これによって、時間領域での解析ではなく、周波数領域での血管脈動振幅データの特性の解析を可能にする。そのデータ基礎（data basis）は、網膜血管脈動振幅データを周波数領域で特徴付ける少なくとも２つの周波数成分を含む。

時間変化信号、時間領域信号を周波数領域信号に変換することは、解析のための別々の周波数成分の選択も可能にし、かくして、高調波及び高調波のフーリエ係数を含む周波数成分を、頭蓋内圧の結果を解釈するための線形モデリングに利用することを可能にする。例えば、階層的線形混合効果モデルを適用する。そして、このようなモデリングから、最も重要な周波数成分を特定することは、頭蓋内圧の予測を可能にする。これらの最も重要な周波数成分の特定は、頭蓋内圧の予測のための機械学習モデルを訓練するための訓練データセットパラメータの選択を授けることができる。後述するように、周波数領域の特徴付けは、異なるシリーズ間の比較において標準化効果を有することができる。かくして、数学的手法を使用する信号の解析が簡素化される。周波数領域解析の標準化効果は、機械学習ベースの頭蓋内圧予測を可能にする利点を有することができる。

別の実施形態では、前記データ基礎は、被験者状態データを含む。前記被験者状態データは、前記眼球の誘発眼圧、眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面又は半網膜の場所、脈拍、ヘモグロビンの酸素飽和度又は血圧を含む前記被験者から記録された任意の情報を含むことができる。側面（laterality）又は半網膜（hemiretina）の場所とは、それが左眼若しくは右眼か、又は眼球の半分であるかをそれぞれ指す。この情報は、網膜血管脈動データがどの血管タイプ、すなわち動脈又は静脈から記録されているか否かも含めることができる。

本方法は、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用して頭蓋内圧を決定するステップを含むことができる。本方法はまた、前記訓練済みモデルを適用する前に、訓練データセットを取り出すステップと、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するために、前記訓練データセットに基づいて前記モデルを訓練するモデル学習プロセスを実行するステップとをも含むことができる。前記データ基礎及び訓練データセットは、実質的に同じタイプの値とすることができる。

好ましくは、前記訓練データセットは、前記被験者の前記測定された頭蓋内圧を含む。より好ましくは、前記訓練データセットは、前記被験者の前記眼球の誘発眼圧を含む。好ましい実施形態では、前記データ基礎及び／又は被験者状態データは、前記被験者の前記眼球の誘発眼圧を含む。前記誘発眼圧は、好ましくは、前記被験者の前記眼球に加えられる前記少なくとも１つの選択された制御力から計算される。

周波数に関する分解（フーリエ解析又は周波数領域解析としても知られている）は、前記少なくとも２つの周波数成分の各々が前記網膜血管脈動振幅データの高調波であり得ることを含むことができる。前記少なくとも２つの周波数成分はフーリエ級数展開の高調波であり得る。好ましくは、フーリエ級数展開は、

のような第１の高調波及び第２の高調波を有し、
ここで、ｆ（ｔ）_ｐ＝時系列の周期成分、ａ_０＝ｆ（ｔ）_ｐの平均を表す係数、ａ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの余弦関数の係数、ｂ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの正弦関数の係数、ｎ＝高調波成分を表す０、１、２．．．等の整数である。前記フーリエ級数展開は、第３の高調波及び／又は高次の高調波を含むことができる。

好ましくは、前記訓練データセットは、前記周波数成分に関連する情報、例えば、前記周波数成分に関連する少なくとも１つの係数を含む。前記周波数成分に関連する情報は、主に、振幅、タイミング情報、高調波及びフーリエ解析適合係数のうちの少なくとも１つを含む。より好ましくは、前記訓練データセットは、前記周波数成分の係数ａ_ｎ，_１、ａ_ｎ，_２、ｂ_ｎ，_１、及びｂ_ｎ，_２の組み合わせとして定義される高調波回帰波形振幅データＨＲＷ_Ａを含む。前記データ基礎は、前記高調波回帰波形振幅データＨＲＷ_ａを含むこともできる。さらに好ましくは、前記訓練データセットは、前記眼球の視神経の中心、すなわち前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記場所に対する異なる距離の関数としての網膜血管脈動振幅データを含む。前記データ基礎はまた、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記眼球の視神経の中心に対する前記距離を含むこともできる。言い換えると、前記データ基礎は、視標内及び網膜の周囲の網膜動脈、静脈並びにそれらの支脈から多数の場所で測定された脈動振幅情報を含むことができる。さらに、前記訓練データセットは、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面又は半網膜の場所を含むことができる。前記データ基礎／患者状態データは、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記側面又は半網膜の場所に関する情報を含むことができる。前記情報はまた、前記網膜血管脈動データがどの血管タイプ、すなわち動脈又は静脈から記録されたかを含むことができる。前記データ基礎及び訓練データセットは実質的に同じタイプの値であることができ、又は前記データ基礎の少なくとも情報のタイプは前記訓練データセットの前記情報のタイプのサブセットであることができる。

別の実施形態では、前記網膜血管脈動振幅データを、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所によって相関する。

さらに別の実施形態では、前記網膜血管脈動振幅データを、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの半網膜の場所によって相関する。

好ましい実施形態では、前記モデル学習プロセスは回帰モデル学習プロセスである。前記モデル学習プロセスは、好ましくは、決定木回帰モデル学習プロセスである。

本方法は、少なくとも３心周期にわたって前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を画像化するステップを備えてもよい。好ましくは、本方法は、前記被験者の脈拍を測定するステップと、心周期タイミングを前記網膜血管脈動振幅データに同期させるために前記脈拍を利用するステップとを備える。前記時間変化信号は心周期に基づいてもよい。

本方法は、前記被験者の前記眼球に前記選択された力を加えるための眼圧計力（ＯＤＦ）デバイスを使用して前記眼球の網膜血管脈動を画像化するステップを備えてもよい。好ましくは、網膜血管脈動を画像化するステップは、誘発眼圧の範囲を得るために、選択された力（ＯＤＦ）値の範囲で画像化するステップを含む。

一実施形態において、前記ＯＤＦデバイスは、力変換器眼圧計内のコンタクトレンズに取り付けられたカメラを有するビデオ眼圧計力デバイスである。

好ましい実施形態において、本方法は、前記網膜血管脈動振幅データが主に網膜静脈脈動データであるさらに訓練されたモデリングプロセスの使用によって、頭蓋内圧を決定するステップを含む。

本発明の第２の態様では、頭蓋内圧の非侵襲的決定の精度を決定する方法が提供され、本方法は：
前記被験者の眼球に少なくとも１つの選択された制御力を加えるステップと；
前記少なくとも１つの選択された制御力で被験者の眼球から取られた前記網膜動脈脈動データに関連する第１の複数の測定値を取るステップと；
前記少なくとも１つの選択された制御力で前記被験者の前記眼球から取られた前記網膜静脈脈動データに関連する第２の複数の測定値を取るステップと；
上述の方法を使用して、第１の訓練済みモデルによって前記動脈データから第１の複数の決定された頭蓋内圧を決定するステップと；
上記のような第２の訓練済みモデルによって前記静脈データから第２の複数の決定された頭蓋内圧を決定するステップと；
前記第１の複数の頭蓋内圧と前記第２の複数の頭蓋内圧とを比較することによって、頭蓋内圧の精度を決定するステップと；
を含む。

一実施形態によれば、本方法は、平均値又は中央値などのような中心傾向モードを使用して、前記第１の複数の頭蓋内圧と前記第２の複数の頭蓋内圧とを比較するステップを備えることができる。好ましくは、本方法は、第１の複数の決定された頭蓋内圧のピーク密度と、第２の複数の決定された頭蓋内圧のピーク密度とを比較するステップを備える。

本発明の第３の態様によれば、非侵襲的に頭蓋内圧を決定するためのシステムが提供され、本システムは：
コンタクトレンズと；
被験者の眼球に選択された力を制御可能に加えるための少なくとも１つの力変換器と；
前記少なくとも１つの選択された力で少なくとも１心周期にわたって前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を画像化するためのカメラと；
前記力変換器によって前記眼球に加えられる前記力を制御するための制御モジュールと；
前記被験者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を決定するための処理モジュールであって、前記処理モジュールは：
前記カメラから前記網膜血管脈動の画像を受信し；
前記少なくとも１つの選択された力における時間変化信号として網膜血管脈動振幅データを作り出すために網膜血管脈動の画像を処理し；
前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解し；
少なくとも周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定する；
ように構成される、処理モジュールと、
を備え、
網膜血管脈動データは、少なくとも網膜動脈脈動データを含む。

好ましい実施形態では、前記処理モジュールは、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用して、前記データ基礎から頭蓋内圧を決定する。前記処理モジュールは、上述の方法に従って頭蓋内圧を決定することができる。好ましくは、前記処理モジュールは、前記時間変化信号を周波数に関して少なくとも２つの周波数成分に分解する（周波数／フーリエ領域解析）。

本システムは、自己充足型のポータブル装置であってもよく、及び／又は、制御モジュール若しくは処理モジュールが携帯型デバイスの形態である。本システムは、さらに前記カメラと前記処理モジュールとの間で通信するように構成される通信モジュールを備えてもよい。一実施形態において、前記処理モジュールは、前記カメラの外部に置かれる。

本発明の第３の態様によれば、非侵襲的頭蓋内圧決定コンピュータソフトウェア製品が提供され、本ソフトウェア製品は：
ＯＤＦデバイスのカメラから網膜血管脈動の画像を受信し；
眼球に加えられた制御された選択された力情報又は関連する圧力データを受信し；
網膜血管脈動振幅データを時間変化信号として作り出すために前記網膜血管脈動の画像を処理し；
前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解し；
少なくとも前記周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定する；
ように構成され、
前記網膜血管脈動データは、少なくとも網膜動脈脈動データを含む。

好ましくは、本ソフトウェア製品は、前記頭蓋内圧を決定することは、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用することを備えることを含むことができる。好ましくは、本ソフトウェア製品は、周波数に関して前記時間変化信号を少なくとも２つの周波数成分に分解する（周波数／フーリエ領域解析）。

前記データ基礎は、以下のうちの１つ以上を含むことができる：誘発眼圧（ＩＯＰｉ）、前記周波数成分の少なくとも１つの係数、前記周波数成分の組み合わせ（高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ））、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報、前記半網膜に関する情報、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、及び前記中心視神経からの前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの距離。

前記訓練済みモデルを適用する前に、本ソフトウェア製品は、訓練データセットを取り出し、前記頭蓋内圧と前記モデルを訓練するための前記データ基礎との間の関係を定義するために前記訓練データセットに基づいてモデル学習プロセスを実行するように構成することができる。

前記訓練データセットは、以下の１つ以上の値を含むことができる：誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）、前記周波数成分の少なくとも１つの係数、高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ）、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報、前記半網膜に関する情報、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、測定された頭蓋内圧、及び前記中心視神経からの前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの距離。

前記モデル学習プロセスは、好ましくは決定木回帰モデル学習プロセスである。

本発明のさらに別の態様によれば、前記測定された頭蓋内圧が、腰椎穿刺などのような侵襲的プロセスによって測定される、上述したような方法又は上述したようなソフトウェア製品が提供される。

本発明の１つ以上の実施形態は、以下に添付の図を参照して記載され、以下の通りとなる。
本発明の好ましい実施形態による頭蓋内圧を決定するためのシステムの概略図である。 本発明の別の好ましい実施形態による頭蓋内圧を決定する方法のフローチャートである。 本発明のまだ別の実施形態による、決定された頭蓋内圧の精度を決定する方法のフローチャートである。 本発明の第２の実施例による研究集団の分類を示す。 本発明の第２の実施例による研究集団画像データポイントの分類を示す。 正常ＩＣＰ及び高ＩＣＰに関するＨＲＷ_ａの分布のバイオリンプロットを示す。 網膜動脈モデルの複雑性のグラフを示す。 網膜動脈の最初が極端な勾配のブーストモデルを示す。 網膜静脈モデルの複雑性のグラフを示す。 網膜静脈の最初が極端な勾配のブーストモデルを示す。 網膜動脈に関する重要度プロットである。 網膜動脈に関する重要度プロットである。 ＸＧＢｏｏｓｔについての網膜動脈のブレイクダウンプロットである。 ＸＧＢｏｏｓｔについての網膜静脈のブレイクダウンプロットである。 網膜動脈のＳＨＡＰプロットである。 網膜静脈のＳＨＡＰプロットである。 図１５Ａは、高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）の分布のバイオリンプロットを示す。図１５Ｂは、高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）のフーリエ係数の分布のバイオリンプロットを示す。 一例ケース－動脈の特徴についての予測ＩＣＰの密度プロットを示す。 一例ケース－静脈の特徴についての予測ＩＣＰの密度プロットを示す。 ケース１～７に対する動脈モデルの予測ＩＣＰピーク密度のブランドアルトマンプロットである。 ケース１～７に対する静脈モデルの予測ＩＣＰピーク密度のブランドアルトマンプロットである。 本発明の第１の実施例による研究集団の分類を示す。 本発明の第１の実施例による訓練及びテスト研究群のデータポイントを示す。 正常ＩＣＰ及び高ＩＣＰに関するＨＲＷ_ａの分布のバイオリンプロットである。 網膜静脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）の効果プロットを示す。 網膜動脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）の効果プロットを示す。 高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）、第１の及び第２の高調波の余弦（ａ_ｎ１，２）係数並びに正弦（ｂ_ｎ１，２）係数の交互作用プロットをそれぞれ示す。 静脈動脈に関するＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換静脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}）の交互作用を伴う混合効果線形回帰モデルを実証するトレリスグラフを示す。 網膜動脈に関するＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換動脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}）の交互作用を伴う混合効果線形回帰モデルを実証するトレリスグラフを示す。

ここで図１から図２６を参照すると、本発明の好ましい実施形態による、被験者の頭蓋内圧を非侵襲的に決定するための方法及びシステムが記載されている。

好ましい方法及びシステムは、５年間（２０１５～２０２０年）にわたりＬｉｏｎｓ Ｅｙｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから募集された参加者を伴う出願人によって実施された広範にわたる臨床研究に基づく。腰椎穿刺に先立ち、被験者は、網膜血管脈動の同時の画像化を伴う、誘発眼圧（ＩＯＰ）を変化させるためのコンタクトレンズ眼圧計からなる修正された光電式容積脈波法（photo-plethysmography）を受けた。修正された光電式容積脈波法用システムの詳細については後述する。これらの研究は、本発明者らが本発明の実践に対する構想及び整理において利用したデータセットを提供した。

本明細書に記載される方法は、研究から獲得した発見及び洞察の実用化であり、それゆえに、研究は、以下の段落で言及される。本研究の参加者は、透明な眼内膜を有し、網膜又は視神経の疾患の既往歴がなく、画像取得プロトコルに協力できることを要求された。訓練群とテスト研究群には合計２１名の患者がおり、そのうち１０ケースが高頭蓋内圧群（ＩＣＰ_ｈ＞２５ｃｍｗａｔｅｒ）、及び８ケースが正常頭蓋内圧群（ＩＣＰ_ｎ＿２５ｃｍｗａｔｅｒ）であった（図４及び図５参照）。２５ｃｍｗａｔｅｒのＩＣＰが正常上限とみなされた。３ケースは５年にわたる（２０１５～２０２０年）観測でＩＣＰ_ｎ群からＩＣＰ_ｈ群への入れ替わりのため、両群で重複した（図４参照）。研究群の画像から、５６，９３２の動脈のデータポイント、７２，６６８の静脈のデータポイント、合計１２９，６００のデータポイントがサンプリングされた（図５）。

画像の取得
メディトロン眼圧計（ＯＤＦデバイス）（Ｍｅｄｉｔｒｏｎ ＧｍｂＨ，Ｐｏｓｔｓｔｒａｓｓｅ，Ｖｏｌｋｌｉｎｇｅｎ，ドイツ）を使用して、動的範囲の眼圧下で視神経を画像化した。

図１は、画像を取得し、これらの画像から頭蓋内圧を決定するためのシステム２の概略図である。このシステムは、ＯＤＦデバイス６の形態のビデオ眼圧計力（ＯＤＦ）測定装置４と、カメラ８と、コンタクトレンズ１４を介して被験者の眼球に制御可能な力を加えるための少なくとも１つのセンサ１０及び力変換器１２と、制御モジュール１６とを備える。制御モジュール１６は、プロセッサ、データ記憶用メモリ、及び必要に応じて表示、出力又はデータ入力の形態のインターフェース（図示せず）を含むことができる。制御モジュール１６は、血圧、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの場所、眼球の側面又は半側網膜情報（すなわち、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの側面又は半側網膜の場所）、及びヘモグロビン濃度などのような被験者に関する情報の入力ができるように適合され、かつ、視標血管のＯＤＦデバイスによって収集されたビデオ画像を表示し、必要な場合、静脈セグメント及び動脈セグメントの手動選択をすることができる。制御モジュール１６はまた、加えられたＯＤＦの力、タイミングなどのような画像キャプチャに関連するデータのログを残すように適合される。オペレータは、制御モジュール１６を使用してＯＤＦデバイスのＯＤＦの力設定を調整すること、記録の開始又は停止をするため、並びに画像及び／又はカメラ８に関する設定のいずれかを調整するためにカメラ８に指示すること、画像をデータとしてメモリに保存すること、センサデータの記録の開始又は停止をするため、並びにセンサ１０及び／又はセンサデータに関する設定のいずれかを調整するため少なくとも１つのセンサ１０に指示すること、並びに制御モジュール１６から通信モジュール１８に情報／指示を送信することのいずれか１つ以上をすることができる。制御モジュール１６は、コンピュータの形態とすることができる。制御モジュール１６は、ラップトップなどのようなポータブルコンピュータ、又はタブレット、スマートフォン、若しくはそれらのようなものなどのような携帯型パーソナルデバイスを含むことができる。

眼圧計は、眼球に対する圧迫力を測定するセンサリングの形態のセンサ１０から構成される。センサは中央のゴールドマン３ミラー眼底コンタクトレンズ１４を取り囲む。眼圧計力（ＯＤＦ）はメディトロン単位（ｍｕ）として表示され、それから、次式を使用して誘発眼圧（ＩＯＰｉ）に変換される：ＩＯＰ_ｉ＝０：８９＊ＯＤＦ＋ＩＯＰ_ｂ。ここで、ＩＯＰ_ｂはミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）でのベースライン眼圧である。

研究で使用した実施形態では、デジタルカメラ８（Ｃａｎｏｎ ５Ｄ Ｍａｒｋ ＩＩＩ、日本）を取り付けた撮像スリットランプ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ、ドイツ）を用いて視神経の映像を捕捉した。しかしながら、視神経及び血管脈の画像を捕捉するのに適した代替のデバイスを使用してもよく、システムの実施形態内で可能性が考えられる。この研究では、少なくとも３心周期の長さのいくつかのシーケンスが、各々２５フレーム／秒の速度で取られた。可能なときには、記録は両目から取られた。誘発眼圧の値の範囲は、各被験者から７～７３ｍｍＨｇの間で得られた。カメラ８は、少なくとも１心周期にわたって被験者の眼球の網膜血管脈動を画像化するように構成されている。ビデオは、好ましくは３心周期以上連続する画像シーケンスで、モーションアーチファクト、光学媒体からの反射、又は視神経の偏芯を示している。

被験者の性質を監視するための少なくとも１つのセンサ１０は、被験者の血圧を測定するための血圧計、被験者のヘモグロビンの飽和度を監視するためのパルスオキシメータ、又は眼圧測定、例えば被験者の眼圧のベースライン値を決定するための眼圧計を含むことができる。パルスオキシメータは、収縮期のピークを示すことができ、カメラ８によって捕捉された画像を心周期と同期させるために使用できるインジケータを有することができ、好ましくは制御モジュールと通信する。少なくとも１つのセンサ１０は、当業者に既知なように、被験者の状態データを収集するように構成することができる他のセンサを含むことができる。

この研究では、パルスオキシメータ１０（Ｎｅｌｌｃｏｒ Ｎ６５、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ、マサチューセッツ州マンスフィールド）を右手の人差し指に装着し、パルスオキシメータ１０からの音声信号を視神経のビデオシーケンスと共に記録した。これは、網膜血管脈を心周期と同期させることを可能にした。心周期のタイミングは、ビデオセグメントの音声トレース上に記録された被験者のパルスオキシメトリからの音声信号から生成され、これは次に、緑チャンネルの透過率から周期成分の数学的解析を可能にした。単一の高品質３心周期の長さのビデオ記録は、各記録セッションから抽出することが好ましい。

画像解析
システム２はまた、カメラ８によって捕捉された画像を処理するための処理モジュール２０を備えることもできる。

処理モジュール２０は、ビデオ眼圧計装置４に直接接続することができ、又はビデオ眼圧計力（ＯＤＦ）測定装置４の近傍に置くことができる、若しくはそこから離れて置くことができる制御モジュール１６に無線通信若しくは有線通信のいずれかでその間の情報を伝送することができる通信モジュールを介して接続することもできる。それゆえに、通信モジュール１８は、例えば、ＷＩＦＩルータモジュール、又は衛星、ブロードバンドネットワーク、モバイルネットワーク、及びそれらのようなものを含むデータ転送に使用される他のモバイル通信モジュールを含む無線通信モジュールを含んでもよい。制御モジュール１６がスマートフォン又はラップトップなどのような通信手段を有するコンピュータである場合、通信モジュール１８はそれゆえに制御モジュール１６と一体的な一部であってもよい。

図２は、図１に概略を示した例示的なシステムの処理モジュール２０を使用して被験者の頭蓋内圧を決定する例示的な方法１００のフロー図である。頭蓋内圧決定コンピュータ製品は、ラップトップ、タブレット、スマートフォン、及びそれらのようなものなどのような個人用モバイルデバイスで利用可能なものを含む任意のコンピューティングデバイスの処理モジュールによって本開示に記載の方法を遂行できるように、命令のセットとして記述され得ることが想定される。

ステップ１０２において、装置４は、制御モジュール１６によって指示されるように、被験者の選択された眼球の視神経、具体的には網膜静脈及び網膜動脈の枝の画像を、上述の段落で論じたように被験者の眼球の網膜血管脈動振幅データを作り出すために処理させる選択された眼圧を（ＯＤＦを変化させることによって）変化している状態で記録することができる。

網膜血管脈動を観察するためには、少なくとも１つの選択されたＯＤＦ値で、選択された制御力を被験者の眼球に加えることが必要である。つまり、制御力を眼球に加えなければ網膜血管脈動は観察することができない。好ましくは、眼圧の範囲を誘発するために、選択されたＯＤＦの範囲を眼球に加える。これは、眼圧と実際の頭蓋内圧の間に関係があり、眼圧と実際の頭蓋内圧が類似又は同じであるところで、脈動振幅がより測定しやすくなるだろうという利点がある。実際の頭蓋内圧は典型的には、測定時にわからないので、加えられる制御力の範囲を眼圧の範囲を誘発するために眼球に加えなければならなく、それによって網膜血管脈動の振幅を最適化し、取られた画像の精度を高める。

特に好ましい実施形態では、視神経のビデオ画像は、長さが少なくとも１心周期、好ましくは３心周期以上のいくつかのシーケンスで、各々２５フレーム／秒の速度で取られる。１心周期のシーケンスでも取ることはできるが、精度の低い結果が作り出される可能性がある。可能なとき、被験者の両方の眼球から画像を取った。パルスオキシメータ１０を右手の人差し指に装着し、パルスオキシメータからの音声信号を視神経のビデオシーケンスとともに記録した。これは、網膜血管の脈動と心周期の同期とを可能にする。心周期のタイミングは、ビデオセグメントの音声トレースに記録された被験者のパルスオキシメトリからの音声信号から生成され、これは次に、緑チャンネルの透過率から周期成分の数学的解析を可能にした。少なくとも１つの高品質３心周期の長さのビデオ記録は、被験者の各記録セッションから抽出することが好ましい。

好ましい実施形態では、画像処理はＡｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ６で行われ、個々の画像フレームは各ビデオシーケンスから抽出され、タグ付き画像ファイル形式（ＴＩＦＦ）ファイルとして保存された。これらの画像の各々は、ピクセルのアレイに切り取られた。３心周期からの全画像を、カスタムソフトウェアを使用してＲ統計パッケージで解析した。各データポイントは、秒単位ではなく、心周期の分数として測定された時間における緑チャンネル強度の平均値によって表された。

ビデオ記録は、データとして制御モジュール１６のメモリに記憶され、それから通信モジュール１８によって処理モジュールに送信することができる。システム２はまた、被験者に関する他の情報と共に、パルスオキシメータ１０を介して心周期に関する画像を収集することができる。

それから、処理制御モジュール２０は、画像処理モジュール２４によるステップ１０４において、網膜血管脈動振幅データを作り出すために画像の処理を制御することができる。この画像処理ステップは、データが網膜動脈脈動データ又は網膜静脈脈動データとして特定することができるように、画像を、色チャンネル分離を使用して、網膜半静脈と支流を特定する、特に、血管が動脈であるか、又は静脈であるかを特定するために処理することを含むことができる。画像処理ステップはまた、中心視神経からの距離に関する動脈及び静脈のセグメントの特定も含むことができる。動脈及び静脈の多数のセグメントを各ステップで特定することができる。このプロセスは、本出願人によって遂行された実施例において以下の段落で更に詳細化される。

処理ステップ１０４はまた、例えば信号平均化、ノイズ除去、及び当業者には既知であろう他のタイプの信号処理といった、さらなる処理のためのデータの準備を支援する信号処理も含むことができる。

網膜血管脈動振幅データは少なくとも１心周期にわたって画像化されるが、任意の変動を考慮する支援をするために３心周期又はそれ以上を使用することもできる。このように、網膜血管脈動振幅データは時間変化信号として表わされるように構成される。データ収集のタイミングを被験者の脈拍と一緒にすることにより、データは心周期の関数としても同期化される。時間変化信号は、周波数領域で解析するために、時間領域の特性から対応する周波数領域の特性に変換することができる。

それから、時間変化信号としての網膜血管脈動振幅データ表現は、周波数での解析（周波数／フーリエ領域での解析）を可能にするために、ステップ１０６において、信号分解モジュール２６によって周波数成分に分解することができる。周波数成分分解を行うことにはいくつかの利点がある。周波数に関して時間変化信号を特徴付けること（別では、フーリエ領域での解析とも記載される）は、最も重要なことであり、その正弦係数及び余弦係数の大きさを通して、異なる系列間の比較を標準化し、単一の周波数からの寄与を表現する。

この分解は動脈と静脈について別々にモデル化される。周波数に対する周波数（周期）成分への分解（周波数／フーリエ領域での解析）は、好ましくはフーリエ級数展開としても知られる高調波回帰波形展開である。フーリエ級数展開は、以下の式（１）で表されることが好ましい：

ここで、ｆ（ｔ）_ｐ＝時系列の周期成分、ａ_０＝ｆ（ｔ）_ｐの平均を表す係数、ａ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの余弦関数の係数、ｂ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの正弦関数の係数、ｎ＝高調波成分を表す整数０、１、２．．．等、
である。ｎ≧２、すなわち１次と２次の周波数成分の少なくとも２つに基づいて分解がされることが好ましい。赤池情報量規準（ＡＩＣ）を使用してより高い高調波周波数モデルの比較を実施し、１次と２次の周波数を有するモデルが好ましいことが示されたので、最終解析は１次と２次の高調波に限定した。しかしながら出願人は、より高い次数も利用できると考えている。合成（第１の高調波波形及び第２の高調波波形の組合せ）の振幅は、高調波回帰波振幅（ＨＲＷ_ａ）と呼ばれた。

出願人によって行われた研究は、周波数領域における光電式容積脈波データの解析が、周波数領域における網膜血管脈動特性と頭蓋内圧との間に正の相関を示すことを実証した。本明細書で開示するシステムは、非侵襲的に得られた光電式容積脈波データから頭蓋内圧を予測するために機械学習モデルの訓練及び利用を可能にするためのこの研究からの洞察の応用である。以下の「頭蓋内圧の結果を解釈するための線形モデルの使用」と題するセクションでは、研究結果の解析と、網膜血管脈動データの周波数領域特性と頭蓋内圧の間の正の相関の同定について説明する。この研究では、最も影響力のある特性も示された。これらの洞察を応用して、本発明者は、非侵襲的に得られた光電式容積脈波データに基づいて頭蓋内圧を予測するために使用するモデルを訓練するための機械学習アプローチを開発した。

実施形態は、頭蓋内圧を予測するための機械ベースの学習モデルを訓練及び適用するためのシステム及び方法を提供する。一実施形態において、頭蓋内圧を決定することは、頭蓋内圧とデータ基礎との間の関係を定義するように訓練された、訓練済みモデルを使用することを含む。例えば、訓練された回帰モデルなどである。好ましい実施形態では、これは、網膜血管脈動データの周波数領域特性と頭蓋内圧との間の正の相関を特徴付けるデータを含むデータセットに基づいて訓練された決定木ベースの回帰モデルである。

特に好ましい実施形態では、使用されるブーストアルゴリズムは、決定木に基づくアンサンブル機械学習回帰法である極端勾配ブーストアルゴリズム（ＸＧＢ）であり、モデルからＩＣＰ及び特徴の重要度の予測を確立する。ブーストは後続の各決定木は前の木の誤差を減らすことを目的とし、残余の誤差を更新するように決定木を順次構築する。決定木は３つのハイパーパラメータによってチューニングする。ラムダ（λ）は類似度スコアの分母をファクタリングすることで外れ値の影響を低減し、ガンマ（γ）はゲインを介して枝の深さを制御し、そして、エータ（η）はｍ学習率で、葉の出力をスケーリングすることで枝の収束率を制御する。現在の研究における主要な微チューニングパラメータは、最大木の深さ（最大 深さ＝１０）、７０回を超える反復、デフォルト値のままでもよいその他の全てのパラメータを含んだ。各脈管系のモデルを独立して生成するために、Ｒ統計パッケージを使用した。

ＸＧＢの数学的原理は、訓練データ（ｘ_ｉ）に対するモデル適合の長所を測定する目的関数（ｏｂｊ（θ））の定義に依存する。好ましい実施形態では、訓練データセットは、９つの特徴（ＩＯＰ_ｉ、ＨＲＷ_ａ、第１及び第２高調波の余弦係数並びに正弦係数（ａ_ｎ１，２）、（ｂｎ_１，２）、血管の半網膜の場所（上網膜又は下網膜）、及び側面（右眼又は左眼））から構成された。訓練ラベル（ｙ_ｉ）は、我々の研究ではＩＣＰであり、最終的に
の予測を生成するために使用された。ＸＧＢアルゴリズムでは、目的関数は２つの部分；
と正則化項（Ω（θ））を以下のように有する。

正則化項（Ω（θ））は、組み込まれたＬ１（ラッソ回帰）とＬ２（リッジ回帰）を通して、モデルのオーバーフィッティングを防ぐ。
は、訓練データに関するモデルの予測力を測定する。

モデル適合は、基本モデル(Ｍ_０)を生成することにより始まり、これは
そと６８
の平均から計算され、そこから
が計算される。残差はそれから、ｎ_ｅが残差の数である類似度スコア（ｓ）と呼ばれるパラメータを推定するために使用される：

連続する決定木の分岐では、分岐類似度スコアとルート類似度スコアの和の差からゲイン（ｇ）が計算される（ｇ＝ｓ_{ｂｒａｎｃｈ}－ｓ_ｒｏｏｔ）。ゲイン値がガンマ値（γ、（後述））より小さい場合、さらなる分岐は進行せず、これにより分岐深さが制御される。ゲインは、このパラメータを最大化するために、いくつかの分岐しきい値について比較される。各反復（ｔ）において、以下の関数が最小化される：

ここで、（Ｔ）は終端ノードの数であり、（γ）は決定木の枝刈りを促すユーザー定義のペナルティである。ハイパーパラメータ（λ）は、外れ値の影響を中和する効果がある。計算の目的は、Ｌ^ｔの上式を最小化する葉のスケールされた出力値（Ｏ_ｖ）を発見することである。

ＸＧＢは、最適な出力値に関する方程式を解くために２次のテイラー近似を使用し、このステップは目的関数を伝統的な最適化技術が使用できるユークリッド領域の関数に変換する。一般的に、ベースモデル（Ｍ_０）の２次テイラー近似は損失関数の多項式であり、その１次導関数と２次導関数は式で表される：

損失関数は、勾配（ｇＯ_ｖ）とヘシアン（ｈＯ_ｖ）によって表され、それぞれ１次導関数と２次導関数を表す。これは、Ｌ^ｔの方程式を以下のように２次のテイラー多項式で近似する：

出力値係数のない項を全て省略した後、再整列し、Ｏ_ｖに関して関数の最小値を求める：

それゆえに、Ｏ_ｖは以下のようになる：

各データポイントに対する最終的な予測値は、モデルの収束率を決定する第３のハイパーパラメータ、学習率（η）によってスケーリングされた出力値に初期予測値を追加して計算される。逐次訓練済みモデル（Ｍ_ｎ）は残差を最小化することを目的とする。残差が最小化されるとき、又は最大反復回数に達するとき、計算は停止する。

訓練セットは無作為に選択された血管脈動ポイントの８５％で構成され、テストセットはデータポイントの残りの１５％で構成される。検証セットから予測ＩＣＰの平均値、中央値、及びピーク密度が測定されたＩＣＰと比較された。ピーク密度は、予測ＩＣＰの密度プロットの最高値から測定した。（図３、１６Ａ及び１６Ｂ）。ブランドアルトマンプロットとｔ検定の両方が、動脈と静脈の両方について別々に、測定されたＩＣＰと推定ＩＣＰの平均値、中央値、及びピーク密度との間の一致度を測定するために使用された。

特徴の重要度は、モデル予測に対する選択された特徴からの寄与を表すランキングスコアである。これは、各属性分割ポイントが性能指標を改善する量によって、単一の決定木について計算され、ノードが担当する観測の数によって重み付けされる。ＸＧＢｏｏｓｔには、特徴の重要度を測定するための３つの方法がある。重み（ｗｅｉｇｈｔ）は、全ての木にまたがってデータを分割するために特徴が使用される回数である。Ｃｏｖｅｒは、全ての木にまたがってデータを分割するために特徴が使用される回数を、それらの分割を通過する訓練データポイントの数で重み付けしたものであり、ゲイン（ｇａｉｎ）は、分岐ポイントで特定の特徴を使用したときに得られる平均訓練損失である。モデル予測を駆動する中心となる特徴を特定するために、ＳＨＡＰ（ＳＨａｐｌｅｙ Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｘＰｌａｎａｔｉｏｎｓ）値が計算された。これは、特定の特徴の寄与という形式で、ツリーアンサンブルの全体的な影響の定量的評価を提供する付加的特徴帰属法である。

ｍＰＰＧデータを使用する非侵襲的頭蓋内圧（ＩＣＰ）予測のための決定木回帰モデルを生成することには、いくつかの利点がある。光電式容積脈波データは高い個人間及び個人内分散によって特徴付けられ、それゆえに機械学習プロセスはある程度まで不等分散性に対処することができる。他のアルゴリズムと比較して、決定木は前処理中、データ準備の労力がより少なくて済む。血管脈動データは非正規であり、これは、仮説検定及び回帰法を使用する統計的解析の選択には制約を課すが、しかしながら、決定木のアプローチではデータの正規化もスケーリングも不要であるという利点がある。データの前処理には、その後のデータの除外又はインピュテーションを有する欠損値の特定を伴い、決定木アルゴリズムでは欠損値は決定木を構築する処理に影響しない。このように、この機械学習アプローチは、データの短所により鈍感で、データの前処理を減らすという利点もある。他のモデル学習プロセスは、実行前により多くのデータ前処理を必要とするという欠点がある。

より具体的には、アルゴリズムに固有の並列処理を用いることで、解析時間を著しく短縮することを可能にする。単一の実行におけるブースティング反復の適格な最適数を可能にするクロスバリデーションと、ＸＧＢがユーザーによって指定された最大深度まで分割させることを可能にする効果的な木の枝刈りとを使用して、さらなるゲインが達成される。さらに逆行的に決定木を枝刈りすることは、それを超えては正のゲインが得られない分割の特定を可能にする。７０回の反復で最大深度１０ノードが、我々のアルゴリズムでは使用された。ブースティングは、アンサンブル機械学習回帰手法であり、各後続の木が前の木の誤差を減少させることを目的とし、それから残余の誤差を更新するように、木が順次構築される。これらの方法及びシステムにおける使用のこの例は、好ましいモデル学習プロセスが、極端勾配ブーストアルゴリズム（「ＸＧＢ」として知られている）である。

図１～図１８で説明したように、非侵襲的プロセスであるデータ基礎を使用して頭蓋内圧を決定する好ましい方法及びシステムが記載されている。網膜血管脈動の画像の処理から取られた情報は、時間変化信号として網膜血管脈動振幅データを作り出すように処理することができる。この時間変化信号は、周波数に対する時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解され、別では、周波数／フーリエ領域での解析として知られ、これは本質的に異なる系列間の標準化された比較を可能にし、単一の周波数からの寄与を表す。頭蓋内圧の非侵襲的な決定に使用されるデータ基礎は、少なくとも周波数成分に関連する情報である。

頭蓋内圧が決定されるデータ基礎は、被験者の状態に関する情報を含む他のデータも含むことができる。被験者の状態データは、上述したように、眼球に加えられる選択された制御力から計算することができる誘発眼圧を含むことができる。被験者の状態データはまた、被験者の眼球の半網膜及び／又は側面、血圧、心周期、並びにそれらのようなものに関する情報を含むこともできる。データ基礎はまた、動脈又は静脈の記録されたセグメントの眼球の視神経の中心に対する距離、すなわち網膜血管脈動データが測定される視神経の中心からの距離に関する情報を含むこともできる。

図９及び図１０並びに表２を参照して出願人によって論じられるように、出願人は、網膜動脈及び網膜静脈に関して訓練されたモデルの訓練データセットの各特徴の重要度について広範な解析を実施した。この解析の詳細は後述の段落で論じられるが、しかしながら、頭蓋内圧の非侵襲的な決定におけるデータ基礎の情報の特徴量の重要度に関係する情報は、データ基礎を選択するときに明らかに非常に影響力があり有用である。図９及び図１０から、誘発眼圧が主に重要であることは明らかである一方、データ基礎に他の情報、例えば、網膜血管脈動の時間変化信号の周波数成分に関連する情報、及び誘発眼圧が含むとき、頭蓋内圧の決定に著しく影響し得る他の多くの特徴がある。一方で、半網膜は側面よりも重要度が低いように見受けられ、それゆえに、半網膜の情報は必ずしもデータ基礎に含まれなくてもよく、又はその寄与が非侵襲的な頭蓋内圧の決定に対して影響力が低い可能性が高いという理解のもとに省略することができる。被験者状態データなどのような他の情報を考えるときにも、同様の議論がなされ得る。

網膜動脈データを使用して訓練されたモデルのデータ基礎は、網膜静脈データを使用して訓練されたモデルのデータ基礎とは異なっていてもよい。好ましい実施形態では、主に網膜動脈データを使用するモデル若しくは主に網膜静脈データを使用するモデルのいずれか、又はそれらの組み合わせに対する頭蓋内圧の非侵襲的な決定のためのデータ基礎は、以下のうちの１つ以上を含むことができる：誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）、周波数成分の組み合わせ（高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ））、周波数成分の少なくとも１つの係数（ａ_ｎ１、ｂ_ｎ１、ａ_ｎ２、ｂ_ｎ２）などのような周波数成分に関連する情報、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの側面の場所に関する情報、半網膜に関する情報、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの場所、及び眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの場所、すなわち、中心視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離。

別の好ましい実施形態では、主に網膜静脈データを使用して頭蓋内圧の決定に使用するためのデータ基礎情報の重要度の優先順位は以下の通りである：誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）、周波数成分の組合せ（高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ））、ａ_ｎ１、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの場所、すなわち、中心視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離、側面、ｂ_ｎ１、ａ_ｎ２、ｂ_ｎ２、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの半網膜の場所（図１０及び表２参照）。このように、静脈系から頭蓋内圧を決定するためのデータ基礎で使用される情報は、好ましくは、特定の好ましい実施形態で列挙されたより重要な特徴量から選択される。

別の好ましい実施形態では、主に網膜動脈データを使用して頭蓋内圧に決定に使用するためのデータ基礎情報の重要度の優先順位は以下の通りである：誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）、ａ_ｎ１、側面、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの場所、すなわち、中心視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離、周波数成分の組合せ（高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ））、ｂ_ｎ２、ｂ_ｎ１、ａ_ｎ２、動脈又は静脈の記録されたセグメントの半網膜の場所（図９及び表２参照）。このように、動脈系から頭蓋内圧を決定するためにデータ基礎で使用される情報は、列挙された全ての特徴を含むことができるが、特徴の限定が必要とされる場合には、データ基礎で使用される特徴量は、好ましくは、列挙された特徴量のより重要なものから選択されてもよい。

頭蓋内圧の非侵襲的な決定のためのデータ基礎で使用するために選択することができる重要な特徴量の特定は、決定木モデル学習プロセスの利点の１つである。上記の段落で論じられたように、モデルの能力は、特徴量の重要度に関する尺度を提供することができるモデル予測への選択された特徴量からの寄与を表すランキングスコアを提供することである。これは、各属性分割ポイントが、ノードが担当する観測の数によって重み付けされるパフォーマンス尺度を改善する量によって、単一の決定木について計算される。これは、頭蓋内圧の非侵襲的な決定がされるデータ基礎の選択に情報提供し、以下の段落で論じられるように、訓練済みモデルが依存する訓練データセットにも情報提供する。

とりわけ、図１９～図２６を参照して本開示の最後にある「頭蓋内圧の結果を解釈するための線形モデルの使用」のセクションで記載されている研究で論じられるように、動脈系からのデータは、静脈系からの網膜血管脈動データを使用するときと比較して、訓練済みモデルを介した頭蓋内圧の決定において驚くほどより正確であることが示されている。特にこの研究では、頭蓋内圧の変化に対する血管系の反応に関する解釈的洞察を提供するための階層的線形混合効果モデルの使用について論じており、機械学習プロセスのための訓練データセットパラメータの選択に情報提供した。動脈系は高ＩＣＰの影響を受けにくく、非侵襲的に頭蓋内圧を決定する際の使用に対してより信頼性があると予測される。頭蓋内圧の決定には静脈系、又は静脈系と動脈系の組み合わせのいずれかが最も有用であると以前は理解されていたので、これは驚くべき結果である。それゆえに、非侵襲的な頭蓋内圧の決定は、主に、好ましくは網膜動脈の脈動データで実施され得る。このことは、「モデルの検証」の見出しの下、以下の段落の表５並びに図１６Ａ及び図１６Ｂを参照して論じられる出願人の研究によって検証され、動脈ピーク密度が、腰椎穿刺の侵襲的方法などのような代替手段を介して測定された測定頭蓋内圧の最も近い推定値を提供することを示している。

そこで、網膜血管脈動データは静脈と動脈の両方について収集することができるが、以下に説明する方法１００は、データ基礎、又は少なくとも主に網膜動脈血管脈動データの少なくとも１つの特徴量及び非侵襲的により正確なＩＣＰ予測を可能にし得る被験者状態データからの訓練データセットで実施されることが本発明の実施形態において好ましい。かくして、ステップ１０８において、網膜血管脈動振幅データは主に網膜動脈脈動振幅データである。このステップ１０８は、もちろん、プロセスのどのステップで行われてもよく、本方法におけるその位置づけは、本方法の他のステップで行われることを妨げるものではない。

本方法の次のステップ１１４では、ステップ１１０で取り出され、ステップ１１２でモデル学習プロセスを介してモデルを訓練するために使用された第１の訓練データセットを使用して、頭蓋内圧とデータ基礎（上述）との間の関係を定義するためにモデルを訓練する（より詳細は後に提供する）。モデルを訓練するための機械学習アプローチは、非侵襲的にＩＣＰの予測を可能にするという利点を有し、かつ、さらに、不等分散性の問題をも対処する。それから、頭蓋内圧と網膜静脈脈動データ及び／又は患者状態データとの間の関係を定義するための第２のモデルが、同時又は連続的かのいずれかで第２の訓練データセットを使用して計算される（ステップ１１０及び１１２）。第１及び第２の訓練データセットは、それぞれ動脈系及び静脈系に向けられる。

網膜動脈及び網膜静脈に関して訓練済みモデルの訓練データセットの各特徴量の特徴量の重要度に対する出願人の広範な解析は、訓練データセットの選択及び理解を大きく授ける。図９及び１０並びに表２から、誘発眼圧が主に重要であることは明らかである一方で、頭蓋内圧の決定に著しく影響し得る他の多くの特徴量がある。訓練データセットは、例えば、網膜血管脈動の時間変化信号の周波数成分に関連する少なくとも１つ以上の係数、及び係数の組み合わせなどのような情報を含む。網膜血管系は明らかに他の特徴、すなわち眼圧よりも影響力のある特徴を有しており、このような系は、静脈系又は動脈系のいずれかのモデルを訓練する（ステップ１１０）ための訓練データセットを選択するとき、特徴量の重要度を明確に定義し、かつ、より重要な特徴量を選択することを可能にするために優先順位をつけることができるので、決定木モデル学習プロセスによる使用に適している。このように、ステップ１１０とステップ１１２の間には、特に、出願人によって実施された解析によってその特徴量の情報の相対的重要度が授けられることを考慮して、訓練データセットに含まれる情報の選択を伴う中間ステップが存在してもよい。

一例として、眼球の動脈又は静脈の記録されたセグメントの半網膜の場所は、側面よりも重要度が低いように見え、それゆえに、半網膜の場所情報は、その寄与が非侵襲的な頭蓋内圧決定に対して影響力が低い可能性が高いという理解ともとに、データ基礎に必ずしも含まれなくてもよく、又は省略することができる。同様に、まばらであるか、又は完全でない訓練データセットが、特徴量の選択により、頭蓋内圧の非侵襲的な決定の精度に対するその影響が統計的にほぼ有意である可能性があるという理解がある。さらに、図９及び図１０並びに表２に示すように、訓練データセットにおけるデータの選択は、動脈系又は静脈系のモデル間で異なっていてもよい

かくして、一般的に、ＩＣＰを予測するために回帰モデル学習プロセスが使用されることが好ましい。出願人は、決定木回帰モデルが、光電式容積脈波データ（ｍＰＰＧ）のデータとしても記述される網膜動脈及び静脈脈波データを使用して非侵襲的にＩＣＰを予測するために以下の利点を有することを発見した。上記の背景のセクションで説明したように、ｍＰＰＧデータは、考慮すべき脈動の振幅とタイミング特性の個人内及び個人間変動を含む多くの解析上の課題を有する。それらの研究において、出願人は、この機械学習アプローチ、特に、決定木回帰モデルの機械学習アプローチが、少なくともある程度、不等分散性に対処し、それゆえに、ＩＣＰの予測をより精密にすることを発見した。加えて、他の学習モデルアルゴリズムと比較して、決定木回帰モデル機械学習アプローチは、前処理中、データ準備の労力が少なくて済む。血管脈動データは非正規であり、これは、仮説検定及び回帰法を使用する統計解析の選択には制約が課すが、しかしながら、決定木のアプローチではデータの正規化もスケーリングも不要であるという利点がある。

これは、ＩＣＰを決定するためのデータを準備する作業が少ないだけでなく、プロセスが円滑に実行される可能性が高いことを意味する。他の機械学習アプローチは、データが一定の品質まで前処理されなければ、全く実行できないことが知られている。より少ない前処理の要件は、より完全な訓練データセットであることを意味し得る。データの前処理は通常、その後のデータの除外又はインピュテーションを有する欠損値の特定を伴い、決定木アルゴリズムでは欠損値は決定木を構築する処理に影響しない。これは、決定木モデル学習アプローチを伴うＩＣＰ決定の精度を更に向上する。使用される好ましい決定木モデル学習アルゴリズムは、ＸＧＢアルゴリズムである。

出願人は、以前に、ニューラルネットワークなどのような他のモデルの学習プロセスを使用して頭蓋内圧を決定することを試みた。しかしながら、モデルを生成するために必要とされるデータ処理は広範囲であり、長い処理時間の結果として、高すぎる処理能力を必要とされた。例えば、ＸＧＢのデータ処理にかかる時間は、ニューラルネットワークを使用する処理に必要な２４時間に比べ、わずか数秒である。さらに、時間がかかり得、追加のデータ処理が必要となるデータのスケーリングと正規化は、本方法を使用するためには不要である。データのスケーリングと正規化は、他のモデル学習プロセスでは必要になり得る

統計的な解析
訓練データセットは全体の血管脈動ポイントの８５％で構成され、データポイントの１５％がテストセットに利用された。適切ところで、平均と標準偏差が中心傾向の尺度として使用された。ＨＲＷ_ａとフーリエ係数の大半の分布は非正規分布であって、それゆえに、中央値を中心傾向の尺度として使用し、四分位範囲（ＩＱＲ）をこの尺度の散布を評価するために使用した。これらのパラメータの範囲、最小値、及び最大値も計算された。不等分散性は多因子で示された。ルビーン検定を使用する分散テストの不等分散性は、ｐ＜０：０００１であった。中央値の差の仮説検定にはクラスカル・ウォリス検定を使用し、事後解析にはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－Ｈｏｌｍ補正を用いたペアのウィルコクソン検定を使用した。モデルの適合度は、残差平方和（ＳＳｒｅｓ）と総二乗和（ＳＳｔｏｔ）との比較であるＲ^２平方を使用して評価した。モデルの予測精度は、平均二乗誤差（ＭＳＥ）を計算することで推定した。ＭＳＥは、テストセットの予測値と実際の値の差の２乗として定義され、誤差が大きいほど重み付けをより割当てる。二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）は残差（予測誤差）の標準偏差で、数値が大きいほど誤差の分布の標準偏差σが大きい。ＭＳＥとＲＭＳＥは、予測に対する外れ値の影響を査定するために使用される。平均絶対誤差（ＭＡＥ）は、テストセットの予測値と実際の値の間の大きさの平均差によって計算される。

好ましい実施形態では、特徴量の重要度は、選択された特徴からの寄与を表す各決定木ノード上のゲインから計算される。重要度は、各特徴がモデル内のブーストされた決定木の構築においてどの程度価値があったかを示すランキングスコアを提供する。ある属性が、決定木でキーとなる決定をなすために使用されるほど、その相対的な重要度は高くなる。重要度は、各属性の分割ポイントが、そのノードが担当する観測の数によって重み付けされるパフォーマンス尺度を改善する量によって、単一の決定木について計算される。特徴量の重要度を測定するための３つのオプションがある。重み（ｗｅｉｇｈｔ）は、全ての木にまたがってデータを分割するために特徴が使用される回数である。カバー（Ｃｏｖｅｒ）は、全ての木にまたがってデータを分割するために特徴が使用される回数を、それらの分割を通過する訓練データポイントの数で重み付けしたものであり、ゲイン（ｇａｉｎ）は、分岐点で特定の特徴量を使用したときに得られる平均訓練損失である。ブレイクダウンプロットは、他の変数の値を固定しながら、（ｙ）の期待値のシフトを計算することによって、モデルの予測に対する説明変数の寄与を推定するために使用された（図１１及び１２）。このプロットでは、説明変数は、平均モデル予測に関して正又は負の寄与を有することができる。ＳＨａｐｌｅｙ Ａｄｄｉｔｉｖｅ ｅｘＰｌａｎａｔｉｏｎｓ（ＳＨＡＰ）値が計算され（詳細は後述の段落で提供）、これらは、各特徴量がモデルによってなされた予測に対して提供する寄与を定量化することによって、予測アルゴリズムの出力をリバースエンジニアリングする。他の解釈方法と異なるところは、その出力が大域的な解釈ではなく局所的な解釈に関係するところである。これはゲーム理論的に最適な方法に基づいており、モデルがその特徴量を有する場合と有しない場合の予測を比較することで、特徴量の重要度を計算する。

検証セットは７つのケースから構成され、予測ＩＣＰの平均値、中央値、及びピーク密度が測定されたＩＣＰと比較された。ピーク密度は、予測ＩＣＰの確率密度関数をプロットするためにカーネル密度推定値を使用する密度プロットから測定された。プロットの帯域幅は平滑化関数を決定し、帯域幅が高いほどプロットの平滑化効果が高くなる。ピーク密度は、分布における予測ＩＣＰ値の最高カウントを表す。ブランドアルトマンプロットを生成し、動脈と静脈の両方について、測定されたＩＣＰと推定ＩＣＰの平均値及びピーク密度の一致度を測定するためにｔ検定が使用された。

研究結果
研究集団には、合計２０人の女性（９５．２％）と１人の男性（４．８％）がいた。年齢は平均３２歳（ｓｄ ８．３２、範囲１７～４７歳）で二峰性分布を実証した。ＩＣＰ_ｎ群のＩＣＰ中央値は１８．５０ｃｍ ｗａｔｅｒ（最小値９．５０、最大値２４、ＩＱＲ＝６）、ＩＣＰ_ｈ群のＩＣＰ中央値は３１ｃｍ ｗａｔｅｒ（最小値２５．５０、最大値６８、ＩＱＲ＝１０）であった。両群のフーリエ波の記述統計パラメータを表１に示す。ＩＣＰ群内差は血管タイプによって比較したＨＲＷ_ａとフーリエ係数の差を表し、ＩＣＰ_ｈ群のｂ_ｎ２以外は全てで統計的有意性（ｐ＜０．０００１）を達成した。ＩＣＰ群間差は、ＩＣＰによって分類された単一の血管系におけるＨＲＷ_ａとフーリエ係数の差を表し、網膜静脈ｂ_ｎ１と動脈ａ_ｎ２係数を除く全てで統計的有意性（ｐ＜０．００１）を達成した。

表１は、高頭蓋内圧（ＩＣＰ_ｈ）群と正常頭蓋内圧（ＩＣＰ_ｎ）群の記述統計のまとめである。ＨＲＷ_ａ＝高調波回帰波振幅、ａ_ｎ１，２＝第１及び第２余弦係数、ｂｎ_１，_２＝第１及び第２正弦係数。Ｍｉｎ＝最小、Ｍａｘ＝最大。上付き添え字は、群内（^ｗ）差及び群間^ｂ差について統計的有意性が達成されなかったことを意味する。

これは、ＩＣＰ_ｈ群では網膜静脈脈動振幅の中央値が減少しており、図６は、動脈、静脈、及び高ＩＣＰ群と正常ＩＣＰ群の高調波回帰波振幅のバイオリンプロットであり、ＩＣＰ_ｎのケースと比較して動脈脈拍振幅中央値の増加を実証することを意味し得る。バイオリンプロットの中央のマーカーは中央値と四分位範囲を示す。ＩＣＰ群内の網膜血管脈動振幅の最大値と中央値の差の減少は、ＩＣＰ_ｈ群内の静脈脈動振幅の減少と動脈脈動振幅の増加の結果である。

機械学習モデル訓練データセット
動脈モデルと静脈モデルのモデルの複雑性及び適合性は、それぞれ（図７Ａ～図８Ｂ）で実証しており、画像中の重み付きカバーは、決定木モデルの特定の深さの葉で終わる残差の平均重み付き数の分布を表す。静脈モデルは合計２，９７２個のノード、２，９６８個のエッジ、５４，７６６個の葉で構成されていたのに対し、動脈モデルは合計２，５５２個のノード、２，５４８個のエッジ、４６，１２６個の葉で構成されていた。モデルの適合度は、それぞれＲ２＝０．９６とＲ２＝０．９５で示されるように、静脈よりも動脈の方が優れていた。加えて、動脈モデルは、静脈モデル（ＭＳＥ＝６．５、ＭＡＥ＝１．２５、ＲＳＭＥ＝２．５６）と比較して、より高い精度パラメータ（ＭＳＥ＝３．５、ＭＡＥ＝１．０１、ＲＳＭＥ＝１．８７）を実証した。このように、有利には、好ましい実施形態において、網膜動脈脈動データは、優れたモデル適合及びより高い精度のパラメータのために、静脈脈動データよりも好ましく使用されてもよい。また、有利には、非侵襲的頭蓋内圧決定の精度の測定を提供するために、網膜脈動データを静脈系と動脈系について別々にモデル化することができる。

図２で論じた方法のステップ１１０及び１１２では、実行されたモデル学習プロセスを訓練するために、すなわち、この機械学習プロセスのモデルパラメータを動脈系と静脈系とについて別々に決定するために、訓練データセットが使用される。網膜動脈血管データに関する第１の訓練データセットは、頭蓋内圧と動脈系のデータ基礎との間の関係を決定するために使用され、第２の訓練データセットは、頭蓋内圧と静脈系のデータ基礎との間の関係を決定するために使用される。一実施形態では、訓練データの精度を向上させるように、訓練データセットの適切な処理を実施することができる。訓練データセットで使用されるパラメータは、誘発眼圧ＩＯＰ_ｉ、ＨＲＷ_ａ、４つの周波数成分（ａ_ｎ１、ａ_ｎ２、ｂ_ｎ，_１、ｂ_ｎ，_２）、側面、半網膜、測定されたＩＣＰ（例えば腰椎穿刺による）、及び中心視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離である。図９及び図１０は、表２にまとめられた網膜動脈及び網膜静脈の特徴量の重要度を示す。ここからの少なくとも１つのパラメータ、すなわち誘発眼圧は、特徴量の中で最も重要であるので、使用され得る。しかしながら、ＨＲＷ_ａ、４つの周波数成分（ａ_ｎ１、ａ_ｎ２、ｂ_ｎ，_１、ｂ_ｎ，_２）、側面、半網膜、中枢視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離、及びＩＣＰの以前の測定値（例えば腰椎穿刺によって）などのような、他の特徴量の少なくとも１つ以上をより高い精度を得るために使用することもできる。

グローバルな特徴量の重要度（図９、図１０）は、９つの特徴量、すなわちＩＣＰを予測するために２つの訓練データセットで使用された９つの主要パラメータをランク付けし、静脈モデルにおいては、ＩＯＰ_ｉ、ＨＲＷ_ａ、及びａ_ｎ１がＸＧＢ予測因子にとって最も重要度を有するのに対し、動脈モデルにおいては、それらは、ＩＯＰ_ｉ、ａ_ｎ１、側面であった。特徴量の重みを考慮すると、ＩＯＰ_ｉ、ａ_ｎ１、ＨＲＷ_ａが両モデルの特徴量の重要度を支配し、全体的に見てモデルの特徴量の重要度の約２５％を占めた（表２参照）。

表２は、機械学習モデルで使用した訓練データセットの特徴量／パラメータの重要度を示している。モデルの重みは、ある特徴量が木全体にまたがってデータを分割するために使用された回数の比率を表し、このパラメータは、ＩＯＰ_ｉ、ａ_ｎ１、及びＨＲＷ_ａが両モデルの特徴量の重要度を支配していることを示す。モデルのゲインは、決定木の連続する葉について計算された類似度スコアの差であり、さらなる分岐に特徴量を使用するときに得られる平均訓練損失を表す。カバーは、全ての木にまたがってデータを分割するために特徴量が使用される回数を、それらの分割を通過する訓練データポイントの数で重み付けしたものである。

静脈モデル及び動脈モデルの各訓練データセットの特徴量／パラメータの重要度は、図９及び図１０にグラフで実証されている。ブレイクダウンプロットは、注目する特徴量による平均予測のシフト方向を実証し、これは、特徴量の生理学的挙動の現実世界での解釈ではなく、モデルの挙動を表明する（図１１及び図１２参照）。両方のプロットにおいて、ＸＧＢは因子を数値に変換する必要がある：半網膜（０）＝下側網膜、側面（０）＝左側。根底となる直観は、他の変数の値を固定しながら、予測変数の期待値のシフトを計算することによって、モデルの予測に対する説明変数の寄与を捕捉することである。これらは、モデルへの特徴量の正負の寄与を実証する。切片は、平均モデル予測であるモデルベースラインを設定し、最終的な予後は、切片とモデル特徴量を考慮に入れる。動脈モデルにおいて、ａ_ｎ１は平均モデル予測に正の寄与を示した唯一の特徴量である。静脈モデルでは、モデル中のフーリエ方程式の構成要素のうち、ＨＲＷ_ａとｂ_ｎ２のみが平均予測を正の方向にシフトすることを示した（表３）。

表３は、ブレイクダウンプロットのパラメータを示す。ブレイクダウンプロット（図１１及び図１２）は、個々の説明変数に起因する寄与が、特定の単一の観測の実際の予測をもたらすために、平均モデルの予測をどのように変えるかを表示する。プロットは、モデルの予測に対する特定の説明変数の効果の要約を提供する。

平均ＳＨＡＰ値
ＳＨＡＰ要約プロットは、図１４及び１５で特徴量の重要度と特徴量の効果を組み合わせている。特徴量は、各血管モデルからのＩＣＰの予測におけるそれらの重要度に従って順序付けされる。ＳＨＡＰは、モデルの他の変数との交互作用を考慮に入れている変数の影響を測定する。これは、モデルがその特徴量を有する場合と有さない場合の全ての可能な組み合わせで予測するものを比較することによって、特徴量の重要度を計算することによって成し遂げられる。Ｙ軸上の位置は特徴量によって決定され、Ｘ軸上の位置はＳＨＡＰ値によって決定され、これは対数オッズでのモデル出力の変化を示す。色は特徴量の低い方から高い方への元の値を表し、各ポイントは元のデータセットからの行を表す。重複するポイントは、Ｙ軸方向にジッタされる（図１４及び図１５）。両プロットから、モデル予測におけるＩＯＰ_ｉの影響は値に依存すること、すなわち、低いＩＯＰ_ｉはＩＣＰを予測することにおいて区別力を有さず、かつ、高いＩＯＰ_ｉは正確な予測を生成するために必要であることを観測することができる。この特徴量はまた、テストした他のどの特徴量よりもデータポイントのより高い散布も示した。テストされた血管の半網膜の場所はＩＣＰ予測モデルには何の影響を及ぼさなかったのに対し、左眼からの血管脈動は右眼に比べてモデルにはより大きな影響があった。視床に近接する血管ポイントから得られた脈動値は、より低いＨＲＷ_ａデータポイントと同じように、予測的な値の点でより好都合だった。ａ_ｎ１以外のフーリエ係数は、モデルの予測可能性に低い影響を有した。平均ＳＨＡＰ値を表４に列挙するが、ここで、ＩＯＰ_ｉは両血管モデルで最も高い平均ＳＨＡＰ値（動脈＝５．３３１、静脈＝５．７２３）を実証し、これはａｎ１（動脈＝１．１７４、静脈＝１．１９６）の平均値の約４倍で、その他は最も有意な３つの特徴量（動脈の側面＝１．１６１、静脈ＨＲＷａ＝１．４３）であった。

表４は動脈モデル及び静脈モデルの平均ＳＨＡＰ値である。ＳＨＡＰ値は、パワーセットと呼ばれるものにおいて、出力に対する特徴量の全ての可能な組み合わせを考慮することによって、モデルの予測に対する特徴量の寄与を推定するためのゲーム理論的アプローチに基づく。要約プロットは、特徴量の重要度と特徴量の効果を組み合わせている（図１２及び図１３）。要約プロット上の各ポイントは、特徴量とインスタンスのＳＨＡＰ値である。Ｙ軸上の位置は特徴量によって、Ｘ軸上の位置はＳＨＡＰ値によって決まる。色は、低い方から高い方への特徴量の値を表す。重複するポイントはｙ軸方向にジッタされる。特徴量は、各モデルにおける重要度に従って並べられる。全ての効果はモデルの挙動を説明し、必ずしも生理学的な因果関係があるわけではない。

ステップ１１２での学習モデルプロセスを実行した後、上記で詳述したように、頭蓋内圧と訓練データセットとの間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを取り出すことができる（ステップ１１４）。訓練済みモデルを適用することにより（ステップ１１６）、周波数成分に関連する情報の形式で網膜血管脈動振幅データを含む基礎から頭蓋内圧を非侵襲的に決定することができる（ステップ１１８）。有利には、出願人が後述するような訓練データセットとは異なる検証データセットの使用によって、頭蓋内圧を非侵襲的に、かつ従来公知の方法よりもより正確に予測することができた。出願人は、本発明の実施形態に係るこの方法及びシステムが、不等分散性を含む上記の背景のセクションで論じられた欠点に対処することによって、頭蓋内圧の正確な予測が可能になることを示した。

モデルの検証
さらに好ましい実施形態では、訓練済みモデルは、検証データセットを介して検証される。検証セットは７つのケースから構成され、全てのケースが腰椎穿刺を受け、表５にまとめられるように、これらのケースにおけるデータはいずれもモデルのテスト又は訓練に使用されなかった。

バイオリンプロット（図１５Ａ及び１５Ｂ）は、網膜血管ＨＲＷ_ａ及び係数の分布をそれぞれ示す。予測ＩＣＰの平均値、中央値及びピーク密度を測定されたＩＣＰと比較した。ピーク密度は、カーネル密度推定を使用して予測ＩＣＰの確率密度関数をプロットする密度プロットから測定した（図１６Ａ及び１６Ｂ）。プロットの帯域幅は平滑化関数を決定し、帯域幅が高いほどプロットの平滑化効果が高くなる。ピーク密度は、分布中の予測ＩＣＰ値の最高カウントを表す。測定されたＩＣＰと推定ＩＣＰとの比較は、ＸＧＢｏｏｓｔを使用したブランドアルトマンプロット（図１７及び図１８）でグラフィカルに表示し、動脈と静脈の両方について、測定されたＩＣＰと推定ＩＣＰの平均値及びピーク密度との間の一致度を測定するためにｔ検定が使用された。Ｔ検定の統計量とブランドアルトマンバイアス測定は表６にて伝える。動脈のピーク密度は測定されたＩＣＰに最も近い推定値を提供した（ブランドアルトマンバイアス－０．０３、ｐ＜０．９９）。

このように、出願人は、訓練及び検証データセットの使用によって、本発明の別の好ましい実施形態による予測頭蓋内圧の精度を決定する方法２００を見出した。この方法を図３に例示的なフローチャートとして図示する。まず、修正された光電式容積脈波法を介して被験者からのビデオ画像が取られ（すなわち、ステップ２０２）、網膜血管脈動データを作り出すために処理される（ステップ２０４）。各訓練済みモデル学習プロセスは、各モデル、すなわち主に動脈脈動データに基づく動脈モデル（ステップ２０６）及び主に静脈脈動データに基づく静脈モデル（ステップ２０８）について、複数の予測頭蓋内圧を出力できることが期待される。使用される複数のデータ基礎値は、訓練データセットでも使用される１つ以上の９つのパラメータであり、ＩＯＰ_ｉ、ＨＲＷ_ａ、周波数成分に関連する情報、すなわちａ_ｎ１、ａ_ｎ２、ｂ_ｎ，１、ｂ_ｎ，２、側面、半網膜、誘発頭蓋内圧、及び中心視神経からの動脈又は静脈の記録されたセグメントの距離である。しかしながら、図９及び図１０から、いくつかの特徴量が他の特徴量よりも重要であることが分かり、それゆえに、少なくとも誘発眼圧を特徴量の１つとして使用することができ、他の情報の１つ以上をもまた使用することができる。

統計的な解析は、訓練済み動脈モデル及び静脈モデルから出力される第１及び第２の複数の予測頭蓋内圧値に対して実施することができる。統計的処理は、中心傾向の測定値などのような複数の予測頭蓋内圧値に対して実施できることが好ましい。表６で論じたように、複数の予測頭蓋内圧値の平均値及びピーク密度を求めることができる。しかしながら、ＨＲＷ_ａ及び／又は周波数成分の係数の分布は非正規分布であるので、中心傾向の尺度として中央値又はピーク密度を使用することが好ましい。図３に図示される好ましい実施形態では、動脈モデル及び静脈モデルからのＩＣＰのピーク密度がステップ２１０と２１２で計算される。

最も好ましい実施形態では、動脈モデル及び静脈モデルからの決定された頭蓋内圧値のピーク密度を比較して、頭蓋内圧の非侵襲的な決定の精度を決定することができる（ステップ２１４）。具体的には、動脈モデルからの決定された頭蓋内圧値のピーク密度は、測定された頭蓋内圧値（例えば、腰椎穿刺のような侵襲的方法によって取られた）に最も近い適合を提供することが分かり得る。しかしながら、図１６Ａ及び１６Ｂ（表５）にプロットしたように、動脈系及び静脈系の両方の訓練済みモデルによる予測ＩＣＰのピーク密度を比較することで、動脈系モデルの精度の指標を与えることができる。具体的には、静脈系及び動脈系の訓練済みモデルが頭蓋内圧のピーク密度値を予測し、よりよく一致しているのは、動脈系モデルからの予測頭蓋内圧の方がより正確である。

考察
出願人は、網膜血管脈拍振幅のフーリエ分解を使用するＩＣＰの予測における回帰問題を解決するために、ＸＧＢ決定木アルゴリズムを適用した。動脈モデルは静脈モデルよりも高い予測精度を示した。数多くの研究で、ＩＣＰ予測の非侵襲的な先行法が記載されているが、これらの方法は、テストされた変数とＩＣＰの間に高い線形相関が報告されているにもかかわらず、臨床的に広く採用するには十分に足るだけの精度、信頼性、若しくはロバスト性のいずれもない、又は追加の独立した検証が必要であるように見える。個人間の分散である不等分散性は、非侵襲的にＣＳＦを推定する線形モデルの実用性を制限し、非侵襲的手法で報告された高い相関と、これらの手法が侵襲的な先行技術の手法に取って代わることができないという矛盾を説明する可能性がある。回帰木の主要な利点は、平均モデルの構造を指定することなく予測値を生成できる能力を有することである。だが、ほとんどのアプローチでは、この手法は、説明変数空間全体にまたがって均一な分散を暗黙的に仮定する。刈り込みアルゴリズムは、この制限に対処するアルゴリズムの能力の制限要因である。ＸＧＢアルゴリズムによって提供される独特な解決策は、個体間分散に対処するようで見え、我々のサンプルにおいて合理的に正確な予測を生成することができる。

特徴量の重要度は、動脈モデル及び静脈モデルの両方を訓練するための訓練データセットでの使用のための最も重要なパラメータはＩＯＰｉであって、これは静脈開放圧とＩＣＰの相関に関係している可能性があることを示した（図９及び図１０）。ａ_ｎ１は両方の血管モデルで重要な特徴量であったが、動脈モデルではＨＲＷ_ａよりもむしろ側面がより重要な特徴量であり、かつ、血管の半網膜の場所は両方のモデルで最も重要ではない特徴量であったことに注目するのは興味深く、これは、循環器系では側面の非対称性が機能の最適化に関して重要な役割を果たすので、非対称な血管木が支配的であるという事実を反映している可能性がある。これは、ＳＨＡＰ要約プロット（図１３及び図１４）でも実証されており、両血管モデルにおいて、モデル出力における側面の大きい影響がある。

ＸＧＢアルゴリズムは、頭蓋内圧の非侵襲的な予測において高い精度を示した。動脈モデルは静脈モデルと比較してより高い予測精度を示した。動脈モデルから生成された推定ＩＣＰのピーク密度は、測定されたＩＣＰと最も高い一致を示した。

頭蓋内圧の結果を解釈するための線形モデルの使用
この例において、出願人は、フーリエ領域で光電式容積脈波データを解析するための階層線形混合効果モデルの使用、すなわち、光電式容積脈波データを周波数成分に分解し、血管脈動データと頭蓋内圧との間の交互作用を理解するために光電式容積脈波データを使用することによること、を詳述する。線形モデルは、頭蓋内圧の変化に対する血管系の応答についての洞察を提供し、また重み付き回帰及び変換などのような不等分散性への対処をも試みる。また、光電式容積脈波データの構造は階層的（入れ子）であり、解析においてランダム効果を考慮する必要がある。光電式容積脈波情報は本質的に時系列であり、時間領域と周波数（フーリエ）領域の両方で解析することができる。フーリエ領域で解析を行うことにはいくつかの利点があり、最も重要なことは、その正弦係数と余弦係数の大きさを通して、異なる系列間の比較を標準化し、単一の周波数からの寄与を表現することである。

上述したものと同様に、動脈系と静脈系の各々から別個のモデルを構築するために、視床の中心から凡そ２ｍｍの長さを測定する血管から捕捉された画像から生成された全ての血管データポイントを使用する。階層線形混合効果モデルの使用は、頭蓋内圧の変化に対する血管系の応答についての洞察を提供し、解釈を可能とする。

出願者は、正常な頭蓋内圧（ＩＣＰ_ｎ）及び高い頭蓋内圧（ＩＣＰ_ｈ）を有する被験者における網膜血管脈動特性を比較し、フーリエ領域における眼圧、頭蓋内圧、及び網膜血管脈動振幅間の交互作用を定量化した。

材料と方法
２１人の被験者を、眼圧検査を使用する静脈脈圧の同時測定と共に修正された網膜光電式容積脈波法を使用して検査した（図１９及び２０参照）。網膜血管に沿った脈波振幅分布は高調波回帰解析を使用して計算した。脈波の減衰は、誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ、ｍｍＨｇでの）の異なる範囲において、血管に沿った距離の関数（Ｖ_Ｄｉｓｔ）として測定され、Ｖ_Ｄｉｓｔは次々に視床の中心からミリメートル単位で測定された。頭蓋内圧（ＩＣＰ）は、腰椎穿刺を使用してセンチメートルｗａｔｅｒ（ｃｍ_Ｈ２Ｏ）で測定した。網膜動脈及び網膜静脈のＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換高調波回帰波振幅（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}）と、変数ＩＯＰ_ｉ、Ｖ_Ｄｉｓｔ、ＩＣＰを有する最初の２つのフーリエ三角係数との相関を推定するために、切片によってランダム化された５階層線形混合効果モデルを使用した。

結果
高頭蓋内圧群（ＩＣＰｈ＞２５ｃｍＨ２Ｏ）の１０人の被験者、正常な頭蓋内圧群（ＩＣＰｎ≦２５ｃｍＨ２Ｏ）においては８ケースで、３ケースは観測期間を通じて両群で重複した。ＩＣＰ_ｎ群のＨＲＷ_ａ中央値は、網膜静脈（４．５６３、四分位範囲（ＩＱＲ）＝３．６５６）が網膜動脈（３．４７５、ＩＱＲ＝２．４５８）に比べてより高く、振幅中央値の差は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０００１）。Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換フーリエ正弦係数（ｂｎ_１，２）はＩＣＰとの強い交互作用を示し、ＩＣＰ_ｈ群では主要な効果の消失を示した。これは、この係数がＩＣＰ波に対する網膜血管反応の媒介因子である可能性が高いことを示唆する。５階層線形混合効果モデルは、静脈の衰退（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}、－０．０６７±０．００２）が網膜動脈の衰退（－０．０２８±０．００２１、ｐ＜０．００００１）のほぼ２倍であったことを示した。同様に、血管脈動におけるＩＣＰの減衰の影響は、網膜動脈（－０．００３１±０．０００４、ｐ＜０．００００１）に比べて網膜静脈（－０．００５９±０．０００４、ｐ＜０．００００１）では２倍であった。網膜静脈（１．１６）に比べ、網膜動脈（０．４４）ではＩＣＰ／眼圧直線係数比の逆転があった。ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}の予測因子間の交互作用を伴うＬＭＥは、ＩＯＰ_ｉ項を除く全ての項で統計的有意性（ｐ＜０．００１）を達成したが、網膜静脈では統計的有意性（ｐ＜０．０１）を達成したのに対し、網膜動脈ではそれに失敗した。全体的な交互作用モデルは、３８．７％、及び４２％総合的な説明力（条件付きＲ２）で、固定効果は静脈モデル及び動脈モデルでそれぞれ分散の８．８％、及び５．８％を説明した（マージナルＲ２）。テストされた変数の低い説明力は、研究群におけるＨＲ_{Ｗａ－ＹＪｔ}とその係数の不等分散性によるものであった。

参加者は４年間（２０１５～２０１９年）にわたって募集された。腰椎穿刺又は体外式脳室ドレーンを介しての持続的ＩＣＰモニタリングを受けている被験者は、誘発眼圧（ＩＯＰ）、及びその結果として静脈脈動圧を変化させるためのコンタクトレンズ眼圧検査から構成される修正された網膜光電式容積脈波法を受け、視床の画像化を併用した。参加者の各々から書面同意を得た。研究の承認は、ヘルシンキ宣言の信条を遵守し、西オーストラリア大学人間倫理委員会から得た。参加者は透明な眼内膜を有することが要求された。除外基準は、網膜又は視神経の病歴、光学的媒質の混濁、及び撮影に協力できないことを含んだ。

画像取得
視力を測定し、細隙灯検査を行った後、ベースライン眼圧を、ゴールドマン接触式眼圧測定を用いて測定した。ベースライン眼圧（ＩＯＰｂ）の上昇を誘発するために、メディトロン眼圧計（Ｍｅｄｉｔｒｏｎ ＧｍｂＨ，Ｐｏｓｔｓｔｒａｓｓｅ，Ｖｏｌｋｌｉｎｇｅｎ，ドイツ）を使用した。このデバイスはセンサリングから構成され、中央のゴールドマン３ミラーコンタクトレンズを囲む力を測定する。メディトロン眼圧計の中央コンタクトレンズを通しての検査中、視床を生物顕微鏡的に連続で画像化した。検査は、各被験者の誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）の範囲で繰り返され、各眼球のＩＯＰ_ｉ値の範囲を獲得した。過度のモーションアーチファクト、光学媒体からの反射、又は連続３心周期未満の画像シーケンスにおける視神経の偏位を示すビデオは、解析から除外された。メディトロン単位（ｍｕ）として表示された眼圧測定力（ＯＤＦ）は、以下の式（１）を使用して誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）に変換された：

ここで、ＩＯＰ_ｂは、ミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）でのベースライン眼圧である。

デジタルカメラ（Ｃａｎｏｎ ５Ｄ Ｍａｒｋ ＩＩＩ、日本）を取り付けた撮像細隙灯（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ、ドイツ）を使用して、視神経のビデオを捕捉し、それによって被験者の眼球の網膜血管脈動を画像化した。少なくとも３心周期の長さのいくつかのシークエンスを各々２５フレーム／秒の速度で撮った。１心周期のシーケンスも撮ることはできたが、精度の低い結果を作り出す可能性がある。可能な限り、記録は両目から撮った。パルスオキシメータ（Ｎｅｌｌｃｏｒ Ｎ６５、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社、マサチューセッツ州マンスフィールド）を右手の人差し指に装着し、パルスオキシメータからの音声信号を視神経のビデオシーケンスと共に記録した。これは、網膜血管の脈動と心周期を同期させることを可能にした。心周期のタイミングは、ビデオセグメントの音声トレースに記録された被験者のパルスオキシメータからの音声信号から生成され、これは緑色チャンネルの透過率から周期成分の数学的な解析を可能にした。各記録セッションから、単一の３心周期の長さの高画質ビデオ録画が抽出された。

画像解析
時間変化信号としての網膜血管脈動データを作成するために、網膜血管脈動の画像の画像処理を（Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ６で）実施した。とりわけ、視神経の各ビデオシーケンスから個々の画像フレームを抽出し、タグ付き画像ファイル形式（ＴＩＦＦ）ファイルとして保存した。これらの画像の各々は、ピクセルのアレイに切り取られた。３心周期からの全画像を、カスタムソフトウェアを使用してＲ統計パッケージで解析した。網膜血管脈動データの各点は、時間単位（例えば、それによって時間変化信号を表す秒単位）で表示することもでき、また、心周期の分数として測定された時間で（緑色チャンネル強度の平均によって）表すこともできる。

時間変化信号としての網膜血管脈動データ表現は、それから周波数成分に分解することができる。この分解は動脈と静脈とについて別々にモデル化される。周波数（周期）成分への分解は、好ましくは、次の式（２）によって表されるフーリエ級数展開としても知られる高調波回帰波形展開である：

ここで、ｆ（ｔ）_ｐ＝時系列の周期成分、ａ_０＝ｆ（ｔ）_ｐの平均を表す係数、ａ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの余弦関数の係数、ｂ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの正弦関数の係数、ｎ＝高調波成分を表す整数０、１、２．．．等、
。
ｎ≧２の少なくとも２つの周波数成分、すなわち１次と２次の周波数成分に基づいて分解がされることが好ましい。赤池情報量規準（ＡＩＣ）を使用して高次周波数モデルの比較を実施し、１次と２次の周波数を有するモデルが好ましいことが示されたので、かくして、最終解析は１次と２次の高調波に限定された。しかしながら、出願人は、より高い次数も利用できると考えている。合成（第１の高調波波形及び第２の高調波波形の組合せ）の振幅は、高調波回帰波振幅（ＨＲＷ_ａ）と呼ばれた。

統計的な解析
高調波回帰モデルは、高調波三角系列と自己回帰誤差項の両方を有する時系列である。合成（第１の高調波波形及び第２の高調波波形の組合せ）の振幅は高調波回帰波振幅（ＨＲＷ_ａ）と呼ばれ、動脈と静脈について別々にモデル化された。ＨＲＷ_ａの分布とフーリエ係数の大部分は非正規分布であって、それゆえに、中央値を中心傾向の尺度として使用し、散布を推定するために四分位範囲（ＩＱＲ）を使用した。これらのパラメータの範囲、最小値、最大値、スキュー、及び尖度も計算した。非変換データの中央値の差の仮説検定には、ボンフェローニ補正を伴うウィルコクソン検定を使用した。Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換（ＹＪｔ）は、高調波回帰波形の振幅（ＨＲＷ_ａ）、フーリエ三角測度系列の余弦（ａ_ｎ１，２）及び正弦（ｂ_ｎ１，２）係数を正規化するために使用された。このアプローチの正当性は、推定正規性統計値（Estimated Normality Statistics）（Ｐｅａｒｓｏｎ Ｐ／ｄｆ）によって支持され、非変換データ及びｌｏｇ_１０変換データに対して比較したとき、好ましい変換基準を示した（表７）。この変換は、対数変換とは異なり、負の値に適したアプローチである。対数変換の値のスケールを変換するために負の値に定数を加えると、仮説検定のｐ値の結果に影響を与える。ＹｅｏとＪｏｈｎｓｏｎは、ボックスコックスべき乗族の特性の制約を受けずに使用できる分布族を提案した。これらの変換は次式で定義される：

対数変換とは異なり、ＹＪ_ｔは負の値に適しており、定数による変換を必要とする。厳密に正の場合、そのとき、ＹＪ_ｔは（ｙ＋１）のボックスコックスべき乗変換と同じである。厳密に負の場合、そのとき、ＹＪ_ｔは（－ｙ＋１）のボックスコックスべき乗変換であるが、２－λ乗である。負と正の両方の値を有すると、変換はこれらの２つの混合となるので、正と負の値に対して異なるべき乗が使用される。定数を伴う変換は、ａ_ｎ１，２係数とｂｎ_１，２係数に異なる定数が必要なときに問題となり得る。推定正規性統計値（Ｐｅａｒｓｏｎ Ｐ／自由度）が使用され、これは、非変換及び変換を伴う対数変換の両方に対して比較したときにＹＪ_ｔデータの好ましい変換基準を示した（表７）。正規性統計量が低いほど、より正規分布に好ましく近似する。平均値±標準誤差（ＳＥ）及び標準偏差（ＳＤ）は、ＹＪ_ｔデータの中心傾向及び散布の尺度としてそれぞれ使用された。

多変量分散解析（ＭＡＮＯＶＡ）は、変換されたデータセットの平均値間の差をテストするために使用された。多要因均一性（Multifactoral Homogeneity）の分散はルビーン検定を使用してテストした。

表７：フーリエ級数の非変換パラメータとＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｐｏｗｅｒ変換パラメータを比較した推定正規性統計値（Ｐｅａｒｓｏｎ Ｐ／ｄｆ）。正規性統計値が低いほど、正規分布により近似することが好ましい。λはＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換の臨界パラメータである。

研究集団
試験研究群には合計２１名の患者がおり、１０ケースが高頭蓋内圧群（ＩＣＰ_ｈ＞２５ｃｍＨ_２Ｏ）、及び８ケースが、正常頭蓋内圧群（ＩＣＰ_ｎ≦２５ｃｍＨ_２Ｏ）であった。４年間（２０１５～２０１９年）の観測でＩＣＰ_ｎグループからＩＣＰ_ｈグループに入れ替わった結果、３ケースが２群間で重複した。それゆえに、画質不良により３個の眼球が解析から除外されたので、合計４５個の眼球が研究で与えられ、ＩＣＰ_ｎ群に１９個の眼球、ＩＣＰ_ｈ群に２６個の眼球となった（図１９）。研究群の画像から、１６２，２１７の動脈のデータポイントと１８９，１０５の静脈のデータポイントの合計３５１，３２２のデータポイントがサンプリングされた（図２０）。集団の年齢は平均３０歳（範囲１７～４７歳）の二峰性分布を実証した。２０人の女性（９５．２％）と１人の男性（４．８％）がいた。２５ｃｍＨ_２ＯのＩＣＰが正常上限とみなされた。ＩＣＰ_ｎ群では中央値が１８．５０ｃｍＨ_２Ｏ（最小値９．５０、最大値２４、ＩＱＲ＝５．５）であったのに対し、ＩＣＰｈ群での対応する値は、３１ｃｍＨ_２Ｏ（最小値２５．５０、最大値６８、ＩＱＲ＝１１）であった。

図１９及び図２０は、それぞれ研究集団の分類と画像サンプリングの模式図である。図１９は、正常頭蓋内圧ＩＣＰ_ｎ（ＩＣＰ≦２５ｃｍＨ_２Ｏ）を有する研究群を示し、図２０は、高頭蓋内圧ＩＣＰ_ｈ（ＩＣＰ＞２５ｃｍＨ_２Ｏ）を有する研究群を示す。中央値±ＩＱＲ（線と中央の点）と範囲（端の点）が各郡において強調表示されている。分布特性の変化はアンダーソンーダーリング統計量を使用して定量化した。血管脈動振幅の中央値と範囲は、静脈が減少し、動脈が増加した。図２１は、予測因子Ｖ_ＤｉｓｔとＩＣＰの両方による静脈Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔＶ}の減衰を実証する。ＨＲＷ_ａとＶ_{Ｄｉｓｔと}の相関を示す回帰直線の傾きは－０．０７１±０．００２（ｐ－値＜０．００００１）であったのに対し、ＩＣＰとの相関を示す回帰直線の傾きは－０．００５９±０．０００４（ｐ－値＜０．００００１）であった。ＨＲＷ_ａの増幅は、ＩＯＰ_ｉとの回帰の正の傾きによって示され、０．００５１±０．００００６（ｐ－値＜０．００００１）であった。網膜動脈系の対応する値は、それぞれ－０．０２８±０．００２１、０．００３１±０．０００４、０．００７１±０．００００６５（ｐ－ｖａｌｕｅ＜０．００００１）であった。

高調波回帰波形と係数
両研究群について、網膜動脈と網膜静脈の両方におけるそれぞれの高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）と、第１のフーリエ高調波及び第２のフーリエ高調波のフーリエ三角級数余弦係数（ａ_ｎ１，２）並びに正弦係数（ｂ_ｎ１，２）の成分の分布を表８にまとめる。フーリエ級数の項のアンダーソンーダーリング統計量によって示されるように、両研究グループ間の分布における最大の違いは、静脈の第１のフーリエ高調波（ａ_ｎ１、ｂ_ｎ１）、次いで動脈の第１のフーリエ高調波（ａ_ｎ１、ｂ_ｎ１）に認められる。

網膜血管系のＩＣＰｎ群とＩＣＰｈ群の両方について、計算した記述統計パラメータ表９に示す。この表からのデータは図２１にグラフで、まとめることができたので、そこから以下の結論を導き出すことができる：静脈の中央値ＨＲＷ_ａはＩＣＰ_ｈ群（３．６５５、ＩＱＲ＝３．２２３、範囲＝０．３３９－１１．９８３）に比べてＩＣＰ_ｎ群（４．５６３、ＩＱＲ＝３．６５６、範囲＝０．２２８－１４．４３４）においてより高く、これは動脈脈動振幅とは対照的で、動脈の中央値ＨＲＷ_ａはＩＣＰ_ｎ群（３．４７５、ＩＱＲ＝２．４５８、範囲＝０．３５３－９．２３３）に比べてＩＣＰ_ｈ群（３．６１６、ＩＱＲ＝２．７１５、範囲＝０．３３８－９．９８３）においてより高かった。中央の脈動振幅における群間（ＩＣＰ_ｈ及びＩＣＰ_ｎ）並びに群内（動脈及び静脈）の差は、群間の静脈のａｎ１係数とＩＣＰ_ｈ群内のｂ_ｎ１，２を除き、全て統計的有意性（ｐ＜０．０００１）を達成した。

図２１は、ＨＲＷ_ａの分布のバイオリンプロットである。上のプロットは、正常頭蓋内圧ＩＣＰ_ｎ（ＩＣＰ≦２５ｃｍＨ_２Ｏ）を有する研究群であり、下のプロットは、高頭蓋内圧ＩＣＰ_ｈ（ＩＣＰ＞２５ｃｍＨ_２Ｏ）を有する研究群を示す。中央値±ＩＱＲ（線と中央の点）と範囲（端の点）が各郡において強調表示されている。分布特性の変化はアンダーソンーダーリング統計量を使用して定量化した。血管に沿った距離（Ｖ_Ｄｉｓｔ）の増加及び頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇に伴って網膜静脈系のＨＲＷ_ａの減衰があった。誘発眼圧（ＩＯＰｉ）の増加に伴うＨＲＷａの増幅が認められる。

表９は、２つの研究群の高調波回帰波振幅、第１及び第２の高調波の余弦係数及び正弦係数の記述統計量を示す。ＨＲＷ_ａ＝高調波回帰波振幅、ａ_ｎ１＝第１の高調波のフーリエ余弦係数、ｂ_ｎ１＝第１の高調波のフーリエ正弦係数、ａ_ｎ２＝第２の高調波のフーリエ余弦係数、ｂ_ｎ２＝第２の高調波のフーリエ正弦係数、ＩＣＰ_ｎ＝正常頭蓋内圧、ＩＣＰｈ＝高頭蓋内圧、ＩＱＲ＝四分位範囲、ＳＤ＝標準偏差、ＳＥ＝標準誤差ｘ^ｗ＝群内ｘ^ｂ＝群間中央値の差は、ｐ＜０．０５の水準で統計的有意性を達成できなかった。

Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎべき乗変換
フーリエ方程式のＨＲＷ_ａ及びその他のパラメータを正規化するために、Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換（ＹＪｔ）が行われた。表１０で強調表示されている記述統計は、三角項の大部分及び特にＨＲＷ_ａのスキューの減少を実証する。変換後にスキューが増加したいくつかの項、特に全てのＩＣＰ_ｈ動脈項については、無視できる程度であった。非変換フーリエ項と同じように、ＹＪ_ｔパラメータの平均値の差における統計的有意性は、ＩＣＰ_ｈ群のｂｎ_１，２を除く全てにおいて持続した（ｐ＜ ０．００１）。群間差は動脈ａ_ｎ２係数を除く全てにおいて統計的に有意であった（ｐ＜ ０．００１）。分散の群内及び群間不等分散性は、変換及び非変換フーリエ項についてルビーン検定（ｐ＜０．０００１）を使用して実証した。

表１０は、２つの研究群のＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換高調波回帰波振幅、第１の及び第２の高調波の余弦係数並びに正弦係数の記述統計量を示す。Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換ＨＲＷ_ａ＝高調波回帰波振幅、ａ_ｎ１＝第１の高調波のフーリエ余弦係数、ｂ_ｎ１＝第１の高調波のフーリエ正弦係数、ａ_ｎ２＝第２の高調波のフーリエ余弦係数、ｂ_ｎ２＝第２の高調波のフーリエ正弦係数、ＩＣＰ_ｎ＝正常頭蓋内圧、ＩＣＰ_ｈ＝高頭蓋内圧、ＩＱＲ＝四分位範囲、ＳＤ＝標準偏差、ＳＥ＝標準誤差ｘ^ｗ＝群内ｘ^ｂ＝群間中央値の差は、ｐ＜０．０５の水準で統計的有意性を達成できなかった。

混合効果線形回帰モデル
階層的多変量線形回帰の予測因子間の相関は、ＹＪｔ変換空間で着手された。フーリエ方程式の項の振幅を、視床の中心からミリメートル（ｍｍ）で測定される血管に沿った距離（Ｖ_Ｄｉｓｔ）、センチメートルｗａｔｅｒ（ｃｍＨ_２Ｏ）で測定される頭蓋内圧（ＩＣＰ）、及びミリメートル水銀（ｍｍＨｇ）で測定される誘発眼圧（ＩＯＰｉ）の３つの予測因子と相関させる混合効果線形回帰モデルにおいて。静脈ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔＶ}及び動脈ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔＡ}の両方に対する回帰直線の方程式が導き出される（ここで、全ての程式の係数はｐ＜０．００００１である）：

両方の網膜血管系について、Ｖ_Ｄｉｓｔ及びＩＣＰの負の係数は、これらの予測因子に反応して網膜静脈脈動振幅における減衰、及び眼圧_ｉと正の相関を示す。式（１）と式（２）から、脈管壁の粘弾性の違いにより、網膜静脈の脈波減衰は網膜動脈の約２．５倍であることが認められる。ＶＤ_ｉｓｔ／ＩＣＰ係数の比から、脈管壁の減衰の効果は平均してＩＣＰの１０．２倍（網膜静脈では１１．３倍、及び網膜動脈では９．１倍）である。網膜静脈ではＩＣＰ／眼圧の比がほぼ１：１（１．１６）であるのに対し、網膜動脈では後者の比が０．４４に減少していることにより示されるように、脈管壁の振動に対するＩＣＰの減衰効果の影響は減少しており、これは大脳の自己調節機構の結果の可能性が高い。

主要効果がＩＣＰと血管のタイプであるときのＹＪ_ｔ ＨＲＷ_ａとフーリエ係数の交互作用の解析を図２４で実証する。平均ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}脈動振幅の統計的に有意な差は、このプロットにおいて有意な主要効果を結果として発生させ、ＩＣＰ群内の平均脈動値を結ぶ線はｘ軸に平行ではない。また、２群間の有意な不和交互作用は、プロット線の交点の存在によって示され、ＩＣＰ_ｈ群では動脈のＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}脈動振幅の平均値が高く、静脈のＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}脈動振幅の平均値が低いことを示し、ＩＣＰ_ｎ群ではその逆であることを示している。これらの発見は図２１と類似しており、それゆえに、フーリエ係数の交互作用の比較のための基礎を形成する。ａｎ１－Ｙ_Ｊｔは有意な主要効果があったＩＣＰ群間で有意な交互作用を示さなかったのに対して、ａ_ｎ２はこの係数の値における群間差は網膜静脈にのみ存在した順序的交互作用を示した（図２４）。Ｖ_ＤｉｓｔとＩＯＰ_ｉの両方と強い相関があり、ＩＣＰとの交互作用がないことに基づいて、この係数はＩＯＰ波を媒介し、それゆえに、網膜脈管壁へのＩＯＰ_ｉの影響も媒介する可能性が高い。交互作用は、正弦（ｂｎ１，２）係数のＩＣＰ群間での強い交互作用、平均脈動値とｘ軸を結ぶ平行線によって示されるようにＩＣＰ_ｈ群での主効果の消失をプロットする（図２４）。これらの観測に基づくと、この係数はＩＣＰ波に対する網膜血管反応の媒介因子である可能性が高い。

図２４は、高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_ａ）、第１の及び第２の高調波の余弦（ａ_ｎ１，２）並びに正弦（ｂ_ｎ１，２）係数の交互作用プロットをそれぞれ示す。両血管系における高頭蓋内圧（ｈ）群と正常頭蓋内圧（ｎ）群にの両方において、ＨＲＷ_ａとｂｎ_１，２の高い交互作用が両群間にあり、ａ_ｎ１項の交互作用はなく、ａ_ｎ２項の順序的交互作用があった。これらの発見に基づいて、フーリエ波の正弦成分（ｂ_ｎ１，２）はＩＣＰ変化に対する網膜血管脈波反応を媒介する係数であり、余弦成分（ａｎ_１，２）は脈管壁上のＩＣＰ脈波反応を媒介する係数である可能性が高い。

混合効果線形回帰階層モデルが、網膜静脈（図２５）と動脈（図２６）のＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}の予測因子間の交互作用を数値的に定量化するために使用された。以下の回帰式（３）及び（４）はＩＣＰ（ｃｍＨ_２Ｏ）に関して表され、ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}はＹｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換値、ＩＯＰ_ｉはｍｍＨｇでの誘発ＩＯＰであり、ＶＤ_ｉｓｔは視床の中心からのｍｍ単位である。

式（３）及び式（４）は両方ともＶ_Ｄｉｓｔの観点から並べ替えることができ、これは、測定が視床の中心でされる場合、交互作用項を排除することを可能にする。高調波回帰波形振幅－静脈（５）及び動脈（６）の方程式は以下のとおりであり、図２５及び図２６にグラフ表示されている：

図２５は、Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換静脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}）の交互作用を伴う混合効果線形回帰モデルを実証するトレリスグラフである。距離は、視床の中心からミリメートル（ｍｍ）単位で測定する。９５％信頼区間は回帰直線の周りに示されている。ＩＣＰ（列）とＩＯＰ_ｉ（行）の増加に伴う回帰の傾きの減少に注目されたい。回帰直線のｙ切片はＩＣＰが増加されることに伴い減少するのに対し、ＩＯＰ_ｉが増加すると増加する。左下から右上の対角線に沿って回帰線のｙ切片が徐々に低くなっていることは、より高いＩＣＰで静脈脈動を誘発するには、より高いＩＯＰ_ｉが必要であることを示しており、振幅が小さくなる。

図２６は、Ｙｅｏ－Ｊｏｈｎｓｏｎ変換動脈高調波回帰波形振幅（ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}）の交互作用を伴う混合効果線形回帰モデルを実証するトレリスグラフである。距離は、視床の中心からミリメートル（ｍｍ）単位で測定する。９５％信頼区間は回帰直線の周りに示されている。特に病的範囲のＩＣＰを有する、ＩＣＰ（列）及びＩＯＰ_ｉ（行）ＩＣＰの増加に伴う回帰の傾きの増加に注目されたい。網膜静脈とは逆に、左下から右上の対角線に沿って回帰線のｙ切片が徐々に高くなっていることは、より高いＩＣＰで網膜動脈脈動の増幅が起こることを示している。ＩＯＰ_ｉ＞３０ｍｍＨｇ、ＩＣＰ１０～２０で回帰の傾きが逆転する。これは混合効果線形モデルの境界条件の結果としての疑似結果である可能性が高い。

動脈ＩＯＰ_ｉ係数（ｐ＝０．３２）を除き、交互作用を有する回帰式の係数は全て統計的有意性（ｐ＜０．００１）を達成した。ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔｗ}を予測する全体的な交互作用モデルは、３８．７％の総説明力（条件付きＲ^２）を有し、その中で固定効果は分散の８．８％を説明した（マージナルＲ^２）。このモデル内で、Ｖ_Ｄｉｓｔ及びＩＣＰの効果は有意であり（βＶ_Ｄｉｓｔ＝－０．４２、ｓｅ＝±０．０１５、ｐ＜０．００００１）、（β_ＩＣＰ＝－０．４２、ｓｅ＝±０．０１９、ｐ＜ ０．００００１）であった。一方で、ＩＯＰ_ｉのそれは小さかった（β_ＩＯＰｉ＝０．０３１、ｓｅ＝±０．００９７、ｐ＜０．００００１）。

図２５から、静脈壁の粘弾性の減少の結果として、ＩＣＰ（列）及びＩＯＰ_ｉ（行）の増加に伴う回帰直線の傾きの減少があることが観察される。回帰直線の切片はＩＣＰの増加に伴い減少し、静脈脈動における徐々なる減少として観察されるのに対し、上昇したＩＯＰ_ｉではその逆が起こる。トレリスグラフ（図２５）の対角線を左下から右上にたどると、ＩＣＰとＩＯＰ_ｉの両方が上昇し、より高いＩＯＰの存在下で徐々に振幅が小さくなる静脈脈動を誘発するためにより高いＩＯＰ_ｉが必要であることを観察することができる。（図２６）に見られる網膜動脈の交互作用は、ＩＣＰが病的か、又は生理的かに依存する。ＩＣＰが病的なところでは、回帰直線の切片は増加したＩＯＰ_ｉと共に増加し、この網膜血管パルスの増幅はＩＯＰ_ｉと大脳の自己調節機構、特に上昇した平均動脈圧とのプラスの複合的な作用によるものである可能性が高い。生理的ＩＣＰ範囲では、切片の増大があり、それゆえにＩＯＰ_ｉが増加することに伴う網膜動脈脈拍振幅での増加があるが、しかしながら、この切片の増大は病的ＩＣＰ範囲よりも小さい。ＩＯＰ_ｉ＞３０ｍｍＨｇ、ＩＣＰ１０～２０で回帰の傾きが逆転する。これは混合効果線形モデルの境界条件の結果としての疑似結果である可能性が高い。トレリスグラフ（図２３）の対角線を左下から右上にたどると、網膜静脈とは対照的に、ＩＣＰとＩＯＰ_ｉの両方が増加し、それに対応する網膜動脈脈拍振幅の増加を観察することができる。

ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔＡ}を予測する全体的な交互作用モデルは、４２％の総説明力（条件付きＲ^２）を有し、その中で固定効果は分散の５．８％を説明した（マージナルＲ２）。このモデル内で、Ｖ_Ｄｉｓｔ及びＩＣＰの効果は有意であり（βＶ_Ｄｉｓｔ＝－０．２６、ｓｅ＝±０．０１９、ｐ＜ ０．００００１）、（β_ＩＣＰ＝－０．２１、ｓｅ＝±０．０１７、ｐ＜０．００００１）であった。それに対し、ＩＯＰ_ｉのそれは小さく、統計的有意性を達成しなかった（βＩＯＰ_ｉ＝－０．０１３、ｓｅ＝±０．０１３、ｐ＜０．３２）。ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}とフーリエ級数の項との交互作用による線形回帰モデルの係数の統計的有意性を表１１にまとめた。表１１は、フーリエ級数の最初の２つの高調波の項の推定交互作用モデル係数を示す。ＣＳ＝計算上の特異点。強調表示されたセル（＊）は、統計的有意性を達成できなかった係数を表す。その他の係数についてはｐ－値＜０．００１。

考察
出願者は、誘発眼圧の動的範囲にわたって、高頭蓋内圧を有する被験者と正常頭蓋内圧を有する被験者との間の網膜静脈と網膜動脈の両方の脈拍振幅の差を定量化した（表１１）。最も著しい発見は、ＩＣＰ_ｈ群における平均静脈ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}の減少と平均動脈ＨＲＷ_{ａ－ＹＪｔ}の増加であった（図２４）。加えて、網膜静脈系の非変換の第１のフーリエ調和係数、特に高いＩＣＰを有するａ_ｎ１係数の分布の正常化があった（表９）が、興味深いことに、ＩＣＰはこの係数の中央値に影響を与えなかった（表１０）。追加で、２つの研究群間の腫瘍効果（ＩＣＰ、血管タイプ）を比較した交互作用プロットは、フーリエ係数成分の元の仮説を可能にさせ（図２４）、余弦（ａ_ｎ１，２）はＩＯＰ_ｉの影響の媒介因子であり、正弦係数（ｂ_ｎ１，２）は網膜脈管壁上のＩＣＰ波の媒介因子である可能性が高い。出願人は、最も単純な数学的交互関係を仮定して、予測因子間の交互作用の線形成分を定量化した。また、出願人が認識している現在利用可能な非侵襲的方法は、テストされた変数とＩＣＰとの間に高い線形相関が報告されているにもかかわらず、臨床的に広く採用されるには十分な精度、信頼性、若しくは堅牢性のいずれもない、又は追加の独立した検証を必要とするようである。本発明では、混合効果モデルの固定効果とランダム因子の両方が凡そ４０％を占め、予測因子は研究集団の分散の１０％未満を占めた。線形モデルの係数は高いレベルの統計的有意性を達成したが、血管脈動振幅の個人間の分散（不等分散性）があった。説明される線形モデルの限られた説明力は、非侵襲的に髄液を推定するための線形モデルの実用性が制限される可能性がある。自発静脈脈動の消失は、増加ＩＣＰのカテゴリ的徴候として認識されている。図２２は、Ｖ_ＤｉｓｔとＩＣＰの両方で網膜静脈脈動振幅のこの減衰を定量化したもので、図２６の網膜動脈系で検出されたものよりも両方とも大きかった。これらの違いは、網膜動脈のものに比べるとより高い静脈脈管壁の拡張性とコンプライアンスによるものである。血管の拡張性（圧力の変化に対する断面積の変化）とコンプライアンス（圧力の変化に対する容積の変化）は共に非線形な寸法－圧力応答を有する。以前の作業から、拡張性は太い静脈では非線形関数に従うことが知られており、脈管壁の張力は脈管壁のコンプライアンスと拡張性に反比例する。血管壁の粘弾性及び単位長さ（Ｔ）あたりの脈管壁の張力を伴う脈管セグメントのコンプライアンスは、ラプラスの法則で表した。この式では、血管壁の張力（Ｔ）間の関係は、血管半径（ｒ）と経壁圧（Ｐｔｍ）の積に直接関係する：Ｔ＝Ｐ_ｔｍ．ｒ。

以前の作業において、出願人は正常被験者のサンプルから網膜血管における脈動振幅の減衰を定量化し、静脈脈動振幅の減衰係数は動脈のものの２倍であると報告した。別の集団からの出願人の結果は、同様の動脈－静脈の減衰比１：２を実証し、網膜動脈と比較して網膜静脈の脈動振幅の減衰がより高いことを示した。これは、網膜静脈の方が脈管壁の粘弾性が高いためと思われる。

要約すると、網膜血管の変化は、網膜血行動態（網膜血管流量、網膜血管内圧及び網膜動脈－静脈（Ａ／Ｖ）比、眼圧、ＩＯＰ、ＩＣＰ、全身血行動態）間の複雑な交互作用の結果であり、網膜血管系の血管内圧の上昇が結果として生じる。ＩＣＰの増加に伴い、網膜静脈は脈管壁の粘弾性の低下と静脈の膨張のためと思われる脈動振幅の減少を示すのに対し、網膜動脈は平均動脈圧の増加、脳血管拡張、及び髄液の脈動特性の変化の結果と思われる脈動振幅の増加を実証する。独立したＩＯＰ圧波及びＩＣＰ圧波は心周期によって駆動されるが、特定の解剖学的及び生理学的因子によって修正されるので、それゆえに脈管壁への波の影響は別々のフーリエ係数によって媒介される可能性が高いであろう。

結論
ＩＣＰ_ｈ群の網膜血管脈動特性は、高い網膜動脈脈動振幅と、低い静脈脈動振幅を示した。眼圧の動的範囲にわたって修正された網膜光電式容積脈波法を使用して測定された網膜血管脈動間の交互作用は、フーリエ正弦係数ｂ_ｎ１，２がＩＣＰに対する網膜血管反応の媒介因子である可能性が高いことを示唆した。回帰直線族は高い線形特性を示したが、個人間の網膜血管脈動の高い変動性のため、予測因子の低い説明力は、評価された集団における脳脊髄液圧の予測因子としての線形モデルを制限した。

以下の特許請求の範囲及び発明の先行記述において、文脈上、明示的な表現又は必要な暗示によりそうでないことが要求される場合を除き、「備える（comprise）」、又は「備える（comprises）」若しくは「備えている（comprising）」などのような変形語は、包括的な意味で、すなわち、記載された特徴の存在を特定するために使用されるが、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除するために使用されるものではない。

Claims (54)

1. 被験者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を非侵襲的に決定する方法であって、該方法は、
   前記被験者の眼球に少なくとも１つの選択された制御力を加えるステップと、
   前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を、前記少なくとも１つの選択された制御力で少なくとも１つの心周期にわたって画像化するステップと、
   網膜血管脈動振幅データを時間変化信号として作り出すために、前記網膜血管脈動の画像を処理するステップと、
   前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解するステップと、
   少なくとも前記周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定するステップと、
   を備え、
   前記網膜血管脈動データは少なくとも網膜動脈脈動データを含む、
   方法。
2. 請求項１に記載の方法において、前記網膜血管脈動データは、主に網膜動脈脈動データである、方法。
3. 請求項１又は請求項２に記載の方法において、前記時間変化信号の前記分解が周波数に関する分解を含む、方法。
4. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎は、被験者状態データを含む、方法。
5. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、頭蓋内圧を決定する前記ステップは、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用するステップを含む、方法。
6. 請求項５に記載の方法において、前記訓練済みモデルを適用する前に、訓練データセットを取り出し、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の前記関係を定義するために、前記訓練データセットに基づいて前記モデルを訓練するモデル学習プロセスを実行する、方法。
7. 請求項６に記載の方法において、前記訓練データセットが前記被験者の前記測定された頭蓋内圧を含む、方法。
8. 請求項６又は請求項７に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記被験者の前記眼球の誘発眼圧を含む、方法。
9. 請求項６～８のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎及び／又は被験者状態データは、前記被験者の前記眼球の誘発眼圧を含む、方法。
10. 請求項８又は請求項９に記載の方法において、前記誘発眼圧は、前記被験者の前記眼球に加えられる前記少なくとも１つの選択された制御力から計算される、方法。
11. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、前記少なくとも２つの周波数成分の各々は、前記網膜血管脈動振幅データの高調波である、方法。
12. 請求項１１に記載の方法において、周波数に関する分解は、前記少なくとも２つの周波数成分がフーリエ級数展開の高調波であることを含む、方法。
13. 請求項１２に記載の方法において、前記フーリエ級数展開は、
    
    のような第１の高調波及び第２の高調波を有し、
    ここで、ｆ（ｔ）_ｐ＝時系列の周期成分、ａ_０＝ｆ（ｔ）_ｐの平均を表す係数、ａ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの余弦関数の係数、ｂ_ｎ＝ｆ（ｔ）_ｐの正弦関数の係数、ｎ＝高調波成分を表す０、１、２．．．等の整数である、
    方法。
14. 請求項１３に記載の方法において、前記フーリエ級数展開は、第３の高調波及び／又は高次の高調波を含む、方法。
15. 請求項６～１４のいずれか１項に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記周波数成分に関連する少なくとも１つの係数を含む、方法。
16. 請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記周波数成分の前記係数ａ_ｎ，_１、ａ_ｎ，_２、ｂ_ｎ，_１、及びｂ_ｎ，_２の組み合わせとして定義される高調波回帰波形振幅データＨＲＷ_Ａを含む、方法。
17. 請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎は、前記高調波回帰波形振幅データＨＲＷ_Ａを含む、方法。
18. 請求項６～１７のいずれか１項に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記眼球の視神経の中心に対する異なる距離の関数としての網膜血管脈動振幅データを含む、方法。
19. 請求項１８に記載の方法において、前記訓練データセットは、眼球毎の異なる距離の関数としての多数の網膜血管脈動振幅データを含む、請求項１８に記載の方法。
20. 請求項６～１９のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎は、動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記眼球の視神経の中心に対する前記距離を含む、方法。
21. 請求項６～２０のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎は、動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記眼球の視神経の中心に対する異なる距離の関数としての多数の網膜血管脈動振幅データを含む、方法。
22. 請求項６～２１のいずれか１項に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報を含む、方法。
23. 請求項６～２２のいずれか１項に記載の方法において、前記訓練データセットは、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの半網膜の場所に関する情報を含む、方法。
24. 請求項６～２３のいずれか１項に記載の方法において、前記データ基礎／患者状態データは、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報を含む、方法。
25. 請求項６～２４のいずれか一項に記載の方法において、前記データ基礎／患者状態データは、前記記録された眼球の動脈又は静脈のセグメントの半網膜の場所に関する情報を含む、方法。
26. 請求項２４～２５のいずれか１項に記載の方法において、前記網膜血管脈動振幅データを、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所によって相関する、方法。
27. 請求項２４～２６のいずれか１項に記載の方法において、前記網膜血管脈動振幅データを、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの半網膜の場所によって相関する、方法。
28. 請求項６～２７のいずれか１項に記載の方法において、前記モデル学習プロセスは、回帰モデル学習プロセスである、方法。
29. 請求項６～２８のいずれか１項に記載の方法において、前記モデル学習プロセスは、決定木回帰モデル学習プロセスである、方法。
30. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、少なくとも３心周期にわたって前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を画像化するステップを備える、方法。
31. 請求項３０に記載の方法において、前記被験者の脈拍を測定するステップと、心周期タイミングを前記網膜血管脈動振幅データに同期させるために前記脈拍を利用するステップとを備える、方法。
32. 請求項３１に記載の方法において、前記時間変化信号は前記心周期に基づく、方法。
33. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、前記被験者の前記眼球に前記選択された力を加えるための眼圧計力（ＯＤＦ）デバイスを使用して前記眼球の網膜血管脈動を画像化するステップを備える、方法。
34. 請求項３３に記載の方法において、誘発眼圧の範囲を得るために、選択された力（ＯＤＦ）値の範囲で網膜血管脈動を画像化するステップを備える、方法。
35. 請求項３３又は請求項３４に記載の方法において、前記ＯＤＦデバイスは、力変換器眼圧計内のコンタクトレンズに取り付けられたカメラを有するビデオ眼圧計力デバイスである、方法。
36. 前記請求項のいずれか１項に記載の方法において、前記網膜血管脈動振幅データが主に網膜静脈脈動データであるさらに訓練されたモデルの使用によって、頭蓋内圧を決定するステップを含む、方法。
37. 頭蓋内圧の非侵襲的決定の精度を決定する方法であって、該方法は、
    前記被験者の眼球に少なくとも１つの選択された制御力を加えるステップと、
    前記少なくとも１つの選択された制御力で被験者の眼球から取られた前記網膜動脈脈動データに関連する第１の複数の測定値を取るステップと、
    前記少なくとも１つの選択された制御力で前記被験者の前記眼球から取られた前記網膜静脈脈動データに関連する第２の複数の測定値を取るステップと、
    請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法を使用して、第１の訓練済みモデルによって前記動脈データから第１の複数の決定された頭蓋内圧を決定するステップと、
    請求項３６に記載の方法を使用して、第２の訓練済みモデルによって前記静脈データから第２の複数の決定された頭蓋内圧を決定するステップと、
    前記第１の複数の頭蓋内圧と前記第２の複数の頭蓋内圧とを比較することによって、前記頭蓋内圧の精度を決定するステップと、
    を備える、方法。
38. 請求項３７に記載の方法であって、
    中心傾向モードを使用して、前記第１の複数の頭蓋内圧と前記第２の複数の頭蓋内圧とを比較するステップ、
    を備える、方法。
39. 請求項３７又は請求項３８に記載の方法であって、
    第１の決定された頭蓋内圧のピーク密度と、第２の決定された複数の頭蓋内圧のピーク密度とを比較するステップ、
    を備える、方法。
40. 非侵襲的に頭蓋内圧を決定するためのシステムであって、該システムは、
    コンタクトレンズと、
    被験者の眼球に少なくとも１つの選択された力を制御可能に加えるための少なくとも１つの力変換器と、
    前記少なくとも１つの選択された力で少なくとも１心周期にわたって前記被験者の前記眼球の網膜血管脈動を画像化するためのカメラと、
    前記力変換器によって前記眼球に加えられる前記力を制御するための制御モジュールと、
    前記被験者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）を決定するための処理モジュールであって、前記処理モジュールは、
    前記カメラから前記網膜血管脈動の画像を受信し、
    前記少なくとも１つの選択された力における時間変化信号として網膜血管脈動振幅データを作り出すために前記網膜血管脈動の画像を処理し、
    前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解し、
    少なくとも前記周波数成分に関連する情報を含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定する、
    ように構成される、処理モジュールと、
    を備え、
    網膜血管脈動データは、少なくとも網膜動脈脈動データを含む、
    システム。
41. 請求項４０に記載のシステムであって、前記処理モジュールは、前記時間変化信号を周波数に関して少なくとも２つの周波数成分に分解する、システム。
42. 請求項４０又は請求項４１に記載のシステムであって、前記処理モジュールは、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用して、前記データ基礎から頭蓋内圧を決定する、システム。
43. 請求項４０～４２のいずれか１項に記載のシステムであって、処理モジュールは、請求項１～３９のいずれか１項に記載の方法に従って前記頭蓋内圧を決定する、システム。
44. 請求項４０～４３のいずれか１項に記載のシステムであって、自己充足型のポータブル装置であり、及び／又は、制御モジュール若しくは処理モジュールが携帯型デバイスの形態である、システム。
45. 請求項４０～４４のいずれか１項に記載のシステムであって、さらに前記カメラと前記処理モジュールとの間で通信するように構成される通信モジュールを備える、システム。
46. 請求項４０～４５のいずれか１項に記載のシステムであって、前記処理モジュールは、前記カメラの外部に置かれる、システム。
47. 非侵襲的頭蓋内圧決定コンピュータソフトウェア製品であって、該ソフトウェア製品は、
    ＯＤＦデバイスのカメラから網膜血管脈動の画像を受信し、
    眼球に加えられた制御された選択された力情報又は関連する圧力データを受信し、
    網膜血管脈動振幅データを時間変化信号として作り出すために前記網膜血管脈動の画像を処理し、
    前記時間変化信号を、前記時間変化信号を表す少なくとも２つの周波数成分に分解し、
    前記周波数成分に関連する係数の少なくとも１つを含むデータ基礎から頭蓋内圧を決定する、
    ように構成され、
    前記網膜血管脈動データは、少なくとも網膜動脈脈動データを含む、
    非侵襲的頭蓋内圧決定コンピュータソフトウェア製品。
48. 請求項４７に記載のソフトウェア製品であって、前記ソフトウェア製品は、周波数に関して、前記時間変化信号を少なくとも２つの周波数成分に分解する、ソフトウェア製品。
49. 請求項４７又は請求項４８に記載のソフトウェア製品であって、前記頭蓋内圧を決定することは、前記頭蓋内圧と前記データ基礎との間の関係を定義するように訓練された訓練済みモデルを使用することを含む、ソフトウェア製品。
50. 請求項４９に記載のソフトウェア製品であって、前記データ基礎は、誘発眼圧（ＩＯＰｉ）、前記周波数成分の少なくとも１つの係数、前記周波数成分の組み合わせ（高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ））、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの前記半網膜の場所に関する情報、及び前記中心視神経からの前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの距離、のうちの１つ以上を含む、ソフトウェア製品。
51. 請求項４９又は請求項５０に記載のソフトウェア製品であって、前記訓練済みモデルを適用する前に、前記ソフトウェア製品は、訓練データセットを取り出し、前記頭蓋内圧と前記モデルを訓練するための前記データ基礎との間の関係を定義するために前記訓練データセットに基づいてモデル学習プロセスを実行するように構成される、ソフトウェア製品。
52. 請求項５０に記載のソフトウェア製品であって、前記訓練データセットは、誘発眼圧（ＩＯＰ_ｉ）、前記周波数成分の少なくとも１つの係数、高調波回帰波形振幅データ（ＨＲＷ_ａ）、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの側面の場所に関する情報、前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの半網膜の場所に関する情報、頭蓋内圧を測定した前記眼球の動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの場所、及び前記中心視神経からの動脈又は静脈の前記記録されたセグメントの距離、の１つ以上の値を含む、ソフトウェア製品。
53. 請求項５１又は請求項５２に記載のソフトウェア製品であって、前記モデル学習プロセスは、決定木回帰モデル学習プロセスである、ソフトウェア製品。
54. 前記測定された頭蓋内圧は、腰椎穿刺などのような侵襲的プロセスによって測定される、請求項７に記載の方法又は請求項５２に記載のソフトウェア製品。