CN117062565A - 用于非侵入性确定颅内压的系统和方法 - Google Patents

Abstract

这里公开了一种用于非侵入性地确定受试者的颅内压(ICP)的方法，该方法包括以下步骤：向受试者的眼睛施加至少一种选定的受控力；对受试者的眼睛在至少一个心动周期内以至少一种选定的受控力进行的视网膜血管搏动进行成像；处理视网膜血管搏动图像以产生作为时变信号的视网膜血管搏动幅度数据；将时变信号分解为代表时变信号的至少两个频率分量；根据至少包括与频率分量相关联的信息的数据基础确定颅内压，并且其中视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。还公开了用于非侵入性地确定颅内压的系统和计算机产品。

Description

用于非侵入性确定颅内压的系统和方法

技术领域

本发明总体上涉及用于确定颅内压的系统和方法。本发明还涉及用于确定颅内压的非侵入性方法和系统。

背景技术

对于瞬时绝对压力以及头部损伤、中风水肿、特发性颅内高压、脑积水、视乳头水肿、急性颅内出血和其他病症的患者中的压力变化的颅内压(ICP)测量和监测，提供了必要的信息，并且通常是医疗和手术治疗所依据的重要信息。

目前，使用侵入性技术来测量ICP，但是这种实践存在许多缺点。监测这些情况的连续ICP测量装置需要外科医生在颅骨上钻孔，将换能器植入脑组织内，或将流体连接管定位到中央脑室。间歇性措施可以通过腰椎穿刺针刺穿腰硬膜来实现，以测量脑脊液(CSF)压力。众所周知，CSF压力和ICP是等效的，因此这两个术语可以互换使用。

这样的手术具有脑出血(高达6％)、功能障碍、脑疝和/或感染(高达27％)的风险，此外，还很昂贵。侵入性ICP测量装置包括与换能器和组织微换能器(例如Camino、Cadman、Raumedic)耦合的心室外引流管(EVD)，所有换能器均通过颅骨钻孔插入。相关疾病(如上所述)涉及ICP升高的病症，但其他病症如青光眼、正常张力性脑积水和脑室腹腔分流过度引流需要ICP监测，并且部分是由低ICP引起的。

已经提出了其他非侵入性方法来估计ICP，包括使用视网膜动脉流速和静脉搏动压力的组合(Cerepress)、耳朵中的鼓膜位移、颅脉动的超声检测、经颅多普勒(TCD)大脑中动脉超声检查、视神经鞘直径以及CSF体积的CT或MRI评估。然而，这些方法都没有被证明在高ICP下足够准确，也没有在低ICP下提供任何有用的测量结果。此外，现有的非侵入性技术的准确性较差。例如，鼓膜位移法基于声镫骨反射，理论上可以通过测量鼓膜的位移来间接测量颅内压，因为ICP是从CSF传输到迷路中的鼓阶的外淋巴液。然而，由于测量的间接性质、准确性差以及需要拥有专利的、无障碍的耳蜗导水管，该方法也存在缺陷。

1925年，Baurmann首次描述了用于估计ICP的眼动学方法。较新的技术将眼测力法与视网膜的反射血氧测定法或视网膜中央动脉中血流的超声测量相结合(参见US2004/0230124)，或者通过添加用于从眼底的图像序列检测静脉搏动的相机和图像处理软件来自动化该方法(参见US 2006/0206037)。然而，眼测力法与反射血氧测定法或视网膜中央动脉血流相结合的准确性与单独的眼测力法几乎没有什么不同。传统上，眼测力计已用于对眼睛施加力(ODF)，并升高眼内压(IOP)，同时观察者观察视网膜中央静脉并记录视网膜静脉搏动刚开始时的力。然后，根据基线IOP和ODF计算诱导IOP，并将其称为静脉搏动压(VPP)。由于观察者检测静脉搏动阈值的能力不同，VPP的确定非常主观。这给测量增加了一个误差因素。任何使用血柱分析的自动化方法都会受到人类视网膜静脉解剖结构变化的影响，视网膜静脉的形状和大小明显不同。一些较新的技术依赖于检测视网膜中央静脉壁内的变化，但这是一个小静脉段，个体之间差异很大，因此人类对其搏动的判断或机器使用阈值变化检测对大小变化的判断都容易出现很大的变化，因此不准确。

修改的光电体积描记数据的分析提出了进一步独特的分析挑战，包括搏动幅度和定时特性的相当大的个体内和个体间变异性(称为异方差性)。尽管存在异方差的原因有很多，但常见的解释是误差范围随模型中的变量成比例变化。尽管异方差性不会导致系数估计出现偏差，但它确实会使估计不太精确。这一特性限制了将确定性数学模型应用于计算结果的解释和准确预测的生成的能力。

期望本发明的实施例能够至少部分地解决上述方法或系统的一个或多个缺点。此外，优选的是，本发明的实施例提供能够非侵入性且更准确地确定颅内压的方法和系统。

应当理解，如果本文引用任何现有技术出版物，则此类引用并不构成承认该出版物构成澳大利亚或任何其他国家的本领域公知常识的一部分。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种非侵入性确定受试者的颅内压(ICP)的方法，所述方法包括以下步骤：

向所述受试者的眼睛施加至少一个选定的受控力；

在至少一个心动周期内在所述至少一个选定的受控力下对所述受试者的眼睛进行的视网膜血管搏动进行成像；

处理所述视网膜血管搏动图像以产生作为时变信号的视网膜血管搏动幅度数据；

将所述时变信号分解为代表所述时变信号的至少两个频率分量；

从至少包括与所述频率分量相关联的信息的数据基础确定颅内压，以及

其中，所述视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

选定的受控力向眼睛施加压力，并且通过施加一种或多种眼压设置，可以通过施加多种选定的已知的受控力来产生多种压力设置。

在一个实施例中，视网膜血管搏动数据主要是视网膜动脉搏动数据。

在实施例中，将时变信号分解成表示时变信号的至少两个频率分量包括关于频率的分解。这种关于频率的分解通常称为频域分析或傅里叶域分析。频域或傅里叶域分析提供关于位于一定频率范围内的频带内的信号量的信息。

将时变信号分解成至少两个频率分量提供了视网膜血管搏动幅度数据的频域表征。从而，能够在频域中分析血管搏动幅度数据的表征，而不是在时域中进行分析。数据基础包括表征频域中的视网膜血管搏动幅度数据的至少两个频率分量。

将时变信号、时域信号转换成频域信号还使得能够选择单独的频率分量进行分析，从而使得能够在线性建模中利用频率分量，包括谐波和谐波的傅里叶系数，来解释颅内压结果。例如，应用分层线性混合效应模型。并且，通过这种建模，可以识别最重要的频率分量，从而能够预测颅内压。这些最重要的频率分量的识别可以为用于训练用于预测颅内压的机器学习模型的训练数据集参数的选择提供信息。如下所述，频域表征可以对不同序列之间的比较产生标准化作用。因此，使用数学技术简化了信号分析。频域分析的标准化效应可以在实现基于机器学习的颅内压预测方面具有优势。

在另一个实施例中，数据基础包括受试者状态数据。受试者状态数据可以包括从受试者记录的任何信息，包括眼睛的诱导眼内压、记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性或半视网膜位置、脉搏、血红蛋白的氧饱和度或血压。偏侧性或半视网膜位置是指是左眼还是右眼，或者分别是眼睛的哪一半。该信息还可以包括视网膜血管搏动数据是否是从哪种血管类型(即动脉或静脉)记录的。

该方法可以包括确定颅内压的步骤，该步骤包括使用经过训练的模型，该模型已经被训练来定义颅内压和数据基础之间的关系。该方法还可以包括，在应用经训练模型之前，提取训练数据集并执行模型学习过程以基于所述训练数据集训练所述模型以定义颅内压和数据基础之间的关系的步骤。数据基础和训练数据集可以是基本上相同类型的值。

优选地，训练数据集包括测量的受试者的颅内压。更优选地，训练数据集包括受试者眼睛的诱导眼内压。在优选实施例中，数据基础和/或受试者状态数据包括受试者眼睛的诱导眼内压。诱导眼内压优选地根据施加到受试者的眼睛的至少一个选定的受控力来计算。

关于频率的分解(也称为傅里叶或频域分析)可以包括至少两个频率分量中的每一个可以是视网膜血管搏动幅度数据的谐波。该至少两个频率分量可以是傅里叶级数展开的谐波。优选地，傅里叶级数展开具有如下的一次和二次谐波：

其中f(t)_p＝时间序列的周期分量，a₀＝代表f(t)_p平均值的系数，a_n＝f(t)_p的余弦函数系数，b_n＝f(t)_p的正弦函数系数，n＝整数0,1,2...等，表示所述谐波分量。傅里叶级数展开可以包括三次和/或更高阶次谐波。

优选地，训练数据集包括与频率分量相关联的信息，例如与频率分量相关联的至少一个系数。与频率分量相关联的信息主要包括以下至少之一：幅度、定时信息、谐波和傅里叶分析拟合系数。更优选地，训练数据集包括谐波回归波形幅度数据HRW_A，其被定义为频率分量的系数a_n,1、a_n,2、b_n,1和b_n,2的组合。数据基础也可以包括谐波回归波形幅度数据HRW_A。甚至更优选地，训练数据集包括作为相对于眼睛视神经中心(即，所记录的眼睛动脉或静脉段的位置)的不同距离的函数的视网膜血管搏动幅度数据。数据基础还可以包括所记录的动脉或静脉段相对于眼睛视神经中心的距离。换句话说，数据基础可以包括在视盘和周围视网膜内的视网膜动脉、静脉及其支流血管的多个位置处测量的脉动幅度信息。此外，训练数据集可以包括所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性或半视网膜位置。数据基础/患者状态数据可以包括关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性或半视网膜位置的信息。该信息还可以包括视网膜血管搏动数据是否是从哪种血管类型(即动脉或静脉)记录的。数据基础和训练数据集可以是基本上相同类型的值，或者至少数据基础的信息类型是训练数据集的信息类型的子集。

在另一个实施例中，视网膜血管搏动幅度数据与所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置相关。

在又一实施例中，视网膜血管搏动幅度数据与所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置相关。

在优选实施例中，所述模型学习过程是回归模型学习过程。所述模型学习过程优选为决策树回归模型学习过程。

该方法可以包括在至少三个心动周期内对所述受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像的步骤。优选地，该方法包括测量受试者的脉搏并利用该脉搏使心动周期定时与视网膜血管搏动幅度数据同步的步骤。时变信号可以基于心动周期。

该方法可以包括使用眼测力计力(ODF)装置将选定的力施加到受试者的眼睛，来对眼睛的视网膜血管搏动进行成像的步骤。优选地，对视网膜血管搏动进行成像包括在选定力(ODF)值的范围内进行成像以获得一系列诱导眼内压。

在一个实施例中，ODF装置是视力测量计测力装置，其具有附接至力换能器眼测力计内的隐形眼镜的相机。

在优选实施例中，该方法包括通过使用进一步训练的建模过程来确定颅内压，其中所述视网膜血管搏动幅度数据主要是视网膜静脉搏动数据。

在本发明的第二方面，提供了一种确定颅内压的非侵入性确定的准确度的方法，包括以下步骤：

向受试者的眼睛施加至少一个选定的受控力；

进行与在所述至少一个选定的受控力下从受试者的眼睛获取的视网膜动脉搏动数据相关联的第一多个测量；

进行与在所述至少一个选定的受控力下从受试者的眼睛获取的视网膜静脉搏动数据相关联的第二多个测量；

使用如上所述的方法通过第一经训练模型根据所述动脉数据确定第一多个确定的颅内压；

通过如上所述的第二经训练模型根据所述静脉数据确定第二多个确定的颅内压；以及

通过比较所述第一多个颅内压和所述第二多个颅内压来确定颅内压的准确度。

根据实施例，该方法可以包括使用集中趋势模式(例如平均值或中值)来比较第一多个颅内压和第二多个颅内压。优选地，该方法包括比较第一和第二多个确定的颅内压的峰值密度的步骤。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于非侵入性地确定颅内压的系统，包括：

隐形眼镜；

至少一个力换能器，所述至少一个力换能器用于可控地向受试者的眼睛施加选定的力；

相机，所述相机用于在至少一个心动周期内在至少一种选定的力下对所述受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像；

控制模块，所述控制模块用于控制由所述力换能器施加到所述眼睛的力；以及

处理模块，所述处理模块用于确定所述受试者的颅内压(ICP)，所述处理模块被配置为：

接收来自所述相机的视网膜血管搏动图像；

处理所述视网膜血管搏动图像以产生视网膜血管搏动幅度数据作为在所述至少一种选定的力下的时变信号；

将所述时变信号分解为代表所述时变信号的至少两个频率分量；以及

从至少包括与所述频率分量相关联的信息的数据基础确定颅内压；并且

其中，视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

在优选实施例中，处理模块使用经训练模型根据所述数据基础确定颅内压，所述经训练模型已被训练以定义所述颅内压与所述数据基础之间的关系。处理模块可以根据上述方法确定颅内压。优选地，处理模块将时变信号分解成相对于频率的至少两个频率分量(频域/傅里叶域分析)。

该系统可以是独立的便携式设备，和/或控制模块或处理模块是手持装置的形式。该系统还可以包括被配置为在相机和处理模块之间通信的通信模块。在一个实施例中，处理模块位于相机外部。

根据本发明的第三方面，提供了一种非侵入性颅内压确定计算机软件产品，被配置为：

从ODF装置的相机接收视网膜血管搏动图像；

接收施加到眼睛的受控选定力信息或关联压力数据；

处理所述视网膜血管搏动图像以产生作为时变信号的视网膜血管搏动幅度数据；

将所述时变信号分解为代表所述时变信号的至少两个频率分量；

根据数据基础确定颅内压，所述数据基础至少包括与所述频率分量相关联的信息；

其中，所述视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

软件产品可以优选地包括确定所述颅内压包括使用已被训练来定义颅内压和数据基础之间的关系的经训练模型。优选地，软件产品将时变信号分解成相对于频率的至少两个频率分量(频域/傅里叶域分析)。

数据基础可以包括以下一项或多项：诱导眼内压(IOP_i)、所述频率分量的至少一个系数、所述频率分量的组合(谐波回归波形幅度数据(HRW_a))、所记录的眼睛动脉或静脉段的位置、关于所记录的眼睛的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息、关于所记录的眼睛的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息，以及所记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。

在应用经训练模型之前，所述软件产品可以被配置为提取训练数据集并基于所述训练数据集执行模型学习过程以定义所述颅内压与所述数据基础之间的关系来训练所述模型。

训练数据集可以包括以下的一个或多个值：诱导眼内压(IOP_i)、频率分量的至少一个系数、谐波回归波形幅度数据(HRW_a)、记录的眼睛动脉或静脉段的位置、关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置、关于所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息、测量的颅内压、以及记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。

模型学习过程优选为决策树回归模型学习过程。

根据本发明的又一方面，提供了如上所述的方法或如上所述的软件产品，其中所测量的颅内压是通过诸如腰椎穿刺之类的侵入性过程来测量的。

附图说明

在下文中，将如下参考附图描述本发明的一个或多个实施例。

图1是根据本发明优选实施例的用于确定颅内压的系统的示意图。

图2是根据本发明另一优选实施例的用于确定颅内压的方法的流程图。

图3是根据本发明又一实施例的用于确定所确定的颅内压的准确度的方法的流程图。

图4示出了根据本发明第二示例的研究群体的分类。

图5示出了根据本发明第二示例的研究群体图像数据点的分类。

图6示出了HRW_a相对于正常ICP和高ICP的分布的小提琴图。

图7A示出了视网膜动脉模型复杂性的图。

图7B示出了第一视网膜动脉的极端梯度增强模型。

图8A示出了视网膜静脉模型复杂性的图。

图8B示出了第一视网膜静脉的极端梯度增强模型。

图9是关于视网膜动脉的重要性图。

图10是关于视网膜动脉的重要性图。

图11是XGBoost的视网膜动脉的分解图。

图12是XGBoost的视网膜静脉的分解图。

图13是视网膜动脉的SHAP图。

图14是视网膜静脉的SHAP图。

图15A示出了谐波回归波形幅度(HRW_a)的分布的小提琴图。

图15B示出了谐波回归波形幅度(HRW_a)的傅里叶系数分布的小提琴图。

图16A示出了示例情况——动脉特征的预测ICP的密度图。

图16B示出了示例情况——静脉特征的预测ICP的密度图。

图17是情况1-7的动脉模型的预测ICP峰值密度的Bland-Altman图。

图18是情况1-7的静脉模型的预测ICP峰值密度的Bland-Altman图。

图19示出了根据本发明第一示例的研究群体的分类。

图20示出了根据本发明第一示例的训练和测试研究组的数据点。

图21是HRW_a相对于正常ICP和高ICP的分布的小提琴图。

图22示出了视网膜静脉谐波回归波形幅度(HRW_a)的效果图。

图23示出了视网膜动脉谐波回归波形幅度(HRW_a)的效果图。

图24分别示出了一次和二次谐波的谐波回归波形幅度(HRWa)、余弦(an1,2)和正弦(b n1,2)系数的交互图。

图25示出了证明混合效应线性回归模型与Yeo-Johnson变换的静脉谐波回归波形幅度(HRW_a-YJt)相对于静脉动脉的交互作用的网格图。

图26示出了证明混合效应线性回归模型与Yeo-Johnson变换的动脉谐波回归波形幅度(HRW_a-YJt)相对于视网膜动脉的交互作用的网格图。

具体实施方式

现在参考图1至图26，描述了根据本发明的优选实施例的用于非侵入性地确定受试者的颅内压的方法和系统。

优选的方法和系统基于申请人进行的广泛的临床研究，涉及从狮子眼科研究所(Lions Eye Institute)招募的参与者，历时五年(2015-2020)。在腰椎穿刺之前，受试者接受改良的光电体积描记术，其中包括隐形眼镜眼动力测量，以改变诱导眼压(IOP)，同时对视网膜血管搏动进行成像。用于改良的光电体积描记法的系统的细节将在以下段落中描述。这些研究提供了发明人在本发明的构思以及落实到实践中所使用的数据集。

本文描述的方法是从研究中获得的发现和见解的实际应用，因此在下面的段落中引用该研究。要求研究中的参与者拥有清晰的眼部介质，既往无视网膜或视神经疾病共存病史，并且需要能够配合成像方案。训练组和测试研究组共21例患者，其中高颅内压组(ICP_h>25cm水柱)10例，正常颅内压组(ICP_n_25cm水柱)8例，见图4和图5。25cm水的ICP被认为是正常上限。由于五年(2015-2020)观察期间ICP_n组与ICP_h组之间的互换，有3个病例与两组重叠(见图4)。从研究组的图像中总共采样了129,600个数据点，其中有56,932个动脉数据点和72,668个静脉数据点(图5)。

图像采集

使用Meditron视力测量计(ODF装置)(Meditron GmbH，Poststrasse，Volklingen，德国)在眼内压的动态范围下对视神经进行成像。

图1是用于采集图像并根据这些图像确定颅内压的系统2的示意图。该系统包括视力测量计力(ODF)测量装置4，该测量装置4的形式是ODF装置6形式、相机8、至少一个传感器10和用于经由隐形眼镜14可控地向受试者的眼睛施加力的力换能器12，以及控制模块16。控制模块16可以包括处理器、用于数据存储的存储器以及如果需要的话呈显示器、输出或数据输入形式的接口(未示出)。控制模块16适于允许输入关于受试者的信息，例如血压、所记录的眼睛动脉或静脉段的位置、眼睛的偏侧性或半视网膜信息(即，所记录的眼睛动脉或静脉段的侧向或半视网膜位置)和血红蛋白浓度，并可以显示ODF装置采集的视盘血管视频图像，并允许在需要时手动选择静脉和动脉段。控制模块16还适合于记录与图像捕获相关的数据，例如施加的ODF力、计时等。操作者可以进行以下中的任何一项或多项：使用控制模块16调整ODF装置的ODF力设置，指示相机8开始或停止记录并调整关于图像和/或相机8的任何设置，将图像作为数据保存到存储器中，指示至少一个传感器10开始或停止记录传感器数据以及调整关于传感器10和/或传感器数据的任何设置，以及将信息/指令传输到控制模块16和从控制模块16传输到通信模块18。控制模块16可以是计算机的形式。控制模块16可以包括诸如笔记本电脑之类的便携式计算机或诸如平板电脑、智能手机等之类的手持个人装置。

视力测量计由传感器环形式的传感器10组成，其测量眼睛上的压缩力。传感器围绕中央Goldmann三镜眼底隐形眼镜14。视力测量计力(ODF)显示为Meditron单位(mu)，然后使用以下公式将其转换为诱导眼内压(IOPi)：IOP_i＝0:89*ODF+IOP_b。其中IOP_b是基线眼内压，单位为毫米汞柱(mmHg)。

在研究中使用的实施例中，用成像裂隙灯(Carl Zeiss，德国)和安装的数码相机8(Canon 5D Mark III，日本)捕获视神经的视频。然而，可以使用适合于捕获视神经和血管脉搏的图像的替代设备，并且这些设备被设想在系统实施例内。在这项研究中，采集了至少为三个心动周期的若干个长度的序列，每个序列的速率为25帧/秒。如果可能的话，从双眼进行记录。从每个受试者处获得的诱导眼内压值范围在7-73mmHg之间。相机8被配置为对受试者的眼睛在至少一个心动周期内的视网膜血管搏动进行成像。显示图像序列中的运动伪影、光学介质的反射或视神经偏心的视频，优选地为三个或更多连续心动周期。

用于监测受试者特性的至少一个传感器10可以包括用于测量受试者血压的血压计、用于监测受试者血红蛋白饱和度的脉搏血氧计、或眼内压测量装置，例如用于确定受试者的眼内压的基线值的眼压计。脉搏血氧计可以具有指示器，该指示器可以指示心脏收缩的峰值并且可以用于使相机8捕获的图像与心动周期同步，优选地与控制模块通信。所述至少一个传感器10可包括可被配置为收集受试者的状态数据的其他传感器，如本领域技术人员已知的。

在本研究中，将脉搏血氧计10(Nellcor N65,Covidien,Mansfield,MA)应用于右手食指；来自脉搏血氧计10的音频信号与视神经的视频序列一起记录。这使得视网膜血管脉搏与心动周期同步。心动周期的计时是根据视频片段音频轨迹上记录的受试者脉搏血氧饱和度的音频信号生成的，这反过来又可以对绿色通道透射率的周期性分量进行数学分析。优选的是，从每个记录区段中提取单个高质量的三心周期长度视频记录。

图像分析

系统2还可以包括用于处理由相机8捕获的图像的处理模块20。

处理模块20可以直接连接到视力测量计设备4，或者可以经由通信模块连接到控制模块16，该通信模块可以在其间无线或有线通信地传输信息，控制模块16可以位于视力测量计力(ODF)测量设备4计的附近或者可以远离它定位。因此，通信模块18可以包括无线通信模块，例如WIFI路由器模块，或者其他用于数据传输的移动通信模块，包括卫星、宽带网络、移动网络等。如果控制模块16是具有通信装置的计算机，例如智能电话或膝上型电脑，则通信模块18因此可以是集成到控制模块16的一部分。

图2是使用图1中概述的示例系统的处理模块20来确定受试者的颅内压的示例方法100的流程图。设想颅内压确定计算机产品可以被编写为能够由任何计算装置中的处理模块执行本公开中描述的方法的指令集，包括在诸如笔记本电脑、平板电脑、智能电话等的个人移动装置中可用的那些。

在步骤102，设备4按照控制模块16的指示，可以在不同的选定眼内压(通过变化的ODF)下记录受试者的选定眼睛、特别是视网膜静脉和视网膜动脉分支的视神经，其可以被处理以产生受试者眼睛的视网膜血管搏动幅度数据，如以上段落中所讨论的。

有必要以至少一个选定的ODF值向受试者的眼睛施加选定的受控力以观察视网膜血管搏动。简而言之，如果不对眼睛施加受控力，则无法观察到视网膜血管搏动。优选地，将一系列选定的ODF施用于眼睛以引起一定范围的眼内压。这是有利的，因为眼内压和实际颅内压之间存在关系，并且在眼内压和实际颅内压相似或相同的情况下，搏动幅度将更可测量。由于在测量时通常不知道实际的颅内压，因此必须向眼睛施加一定范围的受控力以引起一定范围的眼内压，从而优化视网膜血管搏动的幅度并提高拍摄的图像的准确度。

在特别优选的实施例中，视神经的视频图像以至少一个、优选地三个或更多个心动周期长度的若干个序列被拍摄，每个序列的速率为25帧/秒。可以获取一个心动周期的序列，但可能会产生精度较低的结果。如果可能的话，从受试者的双眼拍摄图像。将脉搏血氧计10施加于右手食指；来自脉搏血氧计的音频信号与视神经的视频序列一起记录。这使得视网膜血管搏动与心动周期同步。心动周期的计时是根据视频片段音频轨迹上记录的来自受试者脉搏血氧饱和仪的音频信号生成的，这反过来又可以对绿色通道透射率的周期性分量进行数学分析。优选地，提取从受试者的每个记录区段中提取的至少单个高质量的三个心动周期长度的视频图像。

在优选实施例中，图像处理在Adobe Photoshop CS6中完成，其中从每个视频序列中提取单独的图像帧并保存为标记图像文件格式(Tagged Image File Format，TIFF)文件。这些图像中的每一个都被裁剪为像素阵列。使用定制软件在R统计包中分析来自三个心动周期的所有图像。每个数据点都用在作为心动周期的一部分而不是以秒为单位测量的时间处的绿色通道强度的平均值来表示。

视频记录可以作为数据存储在控制模块16的存储器中，然后通过通信模块18传输到处理模块。系统2还可以经由脉搏血氧计10收集关于心动周期的图像以及有关该受试者的其他信息。

然后，在步骤104中，处理控制模块20可以通过图像处理模块24控制图像的处理以产生视网膜血管搏动幅度数据。该图像处理步骤可以包括使用以下方法处理图像以识别半视网膜静脉和支流：颜色通道分离，特别是所述血管是动脉还是静脉，以便可以将数据识别为视网膜动脉搏动数据或视网膜静脉搏动数据。图像处理步骤还可以包括根据距中央视神经的距离来识别动脉和静脉的片段。每个步骤都可以识别多段动脉和静脉。该过程在下面的段落中由申请人实施的示例中进一步详细描述。

处理步骤104还可以包括信号处理，其有助于准备用于进一步处理的数据，例如信号平均、噪声降低和本领域技术人员已知的其他类型的信号处理。

在至少一个心动周期内对视网膜血管搏动幅度数据成像，但也可使用三个心动周期或更多周期来帮助解释任何变化。视网膜血管搏动幅度数据因此被配置为呈现为时变信号。通过根据受试者的脉搏对数据收集进行计时，数据也可以根据心动周期进行同步。所述时变信号可以从时域表征转换为相应的频域表征以用于频域中的分析。

然后，在步骤106中，信号分解模块26可以将表示为时变信号的视网膜血管搏动幅度数据分解为频率分量，以进行频率分析(频域/傅里叶域中的分析)。执行频率分量分解有若干个优点。最重要的是，通过其正弦和余弦系数幅度来用于频率表征时变信号(或者也称为傅里叶域中的分析)，使不同级数之间的比较标准化，并体现单个频率的贡献。

该分解针对动脉和静脉分别建模。相对于频率分解为频率(周期)分量(频率/傅里叶域中的分析)优选地是谐波回归波形展开，也称为傅里叶级数展开。优选地，傅里叶级数展开式由以下等式(1)表示：

其中f(t)_p＝时间序列的周期分量，a₀＝代表f(t)_p平均值的系数，a_n＝f(t)_p的余弦函数系数，b_n＝f(t)_p的正弦函数系数，n＝整数0,1,2...等，表示谐波分量，∈＝误差项。优选地，基于至少两个频率分量n≥2，即一阶频率和二阶频率来进行分解。使用Akaike信息准则(Akaike Information Criterion，AIC)进行高次谐波频率模型比较，该准则显示具有一阶和二阶频率的模型是首选，因此最终分析仅限于一次谐波和二次谐波。然而，申请人认为也可以使用更高的阶次。复合波(一次和二次谐波波形的组合)的幅度称为谐波回归波幅度(HRW_a)。

申请人进行的研究表明，对频域中的光电体积描记数据的分析显示出频域中的视网膜血管搏动特征与颅内压之间的正相关性。本文公开的系统是来自该研究的见解的应用，以使得能够训练和利用机器学习模型来根据非侵入性获得的光电体积描记数据来预测颅内压。下面标题为“使用线性模型解释颅内压结果”的部分解释了对研究结果的分析以及视网膜血管搏动数据频域特征与颅内压之间正相关性的识别。这项研究还指出了最具影响力的特征。应用这些见解，发明人开发了一种机器学习方法来训练模型，用于基于非侵入性获得的光电体积描记数据来预测颅内压。

实施例提供了用于训练和应用基于机器的学习模型来预测颅内压的系统和方法。在实施例中，确定颅内压包括使用经过训练的模型，该模型已经被训练来定义颅内压和数据基础之间的关系。例如，经过训练的回归模型。在优选实施例中，这是基于决策树的回归模型，基于包括表征视网膜血管搏动数据的频域特征和颅内压之间的正相关性的数据的数据集来训练。

在特别优选的实施例中，所使用的增强算法是极端梯度增强算法(XGB)，其是基于决策树的集成机器学习回归方法，用于根据模型建立ICP和特征重要性的预测。增强法(Boosting)按顺序构建决策树，以便每个后续树的目标是减少前一个树的错误，然后更新残差。决策树由三个超参数调整，即lambda(λ)，该参数通过考虑相似性得分的分母来减少异常值的影响，gamma(γ)，通过增益控制分支深度，和eta(η)，m学习率，通过缩放叶子输出来控制分支收敛的速率。本研究中主要微调的参数包括最大树深度(最大深度＝10)，超过70次迭代，所有其他参数可以保持默认值。R统计包用于独立生成每个血管系统的模型。

XGB的数学原理取决于定义目标函数(obj(θ))，其测量模型对训练数据(x_i)的拟合的良度。在优选实施例中，训练数据集由九个特征(IOP_i、HRW_a、一次和二次谐波的余弦和正弦系数(a_n1,2)、(b _n1,2)、血管的半视网膜位置(上或下视网膜)和偏侧性(右眼或左眼))组成。训练标签(y_i)，即我们研究中的ICP，最终用于生成ICP测量值的预测。在XGB算法中，目标函数有两部分：训练损失/>和正则化项(Ω(θ))，如下所示。

正则化项(Ω(θ))通过内置的L1(套索回归)和L2(岭回归)防止模型过度拟合。训练损失测量模型相对于训练数据的预测力

模型拟合开始于生成基本模型(M₀)，该基本模型是根据的平均值计算的，从中计算残差值/>然后使用残差来估计称为相似性得分的参数，其中n_e是残差的数量：

在连续的决策树分支处，根据分支相似性得分与根相似性得分之和之间的差(g＝s_branch-s_root)来计算增益(g)。如果增益值小于伽马值(γ，(如下所述))，则不会进行进一步的分支，从而控制分支深度。比较若干个分支阈值的增益以最大化该参数。在每次迭代(t)时，以下函数都会最小化：

其中，(T)是终端节点的数量，(γ)是用户定义的惩罚，它鼓励决策树分支的剪枝。超参数(λ)具有抵消异常值影响的作用。所述计算的目标是找到叶子的缩放输出值(O_v)，以最小化上述L^t方程。

XGB使用二阶泰勒近似来求解方程来得到最优输出值，该步骤将目标函数变换为可以使用传统优化技术的欧几里德域中的函数。一般来说，对于基础模型(M₀)来说，二阶泰勒近似是损失函数的多项式，其一阶导数和二阶导数由下式表示：

损失函数由梯度(gO_v)和Hessian(hO_v)表示，分别表示一阶导数和二阶导数。这用二阶泰勒多项式将L^t方程近似如下：

省略所有没有输出值系数的项后，重新排列并找到关于O_v的函数最小值：

因此O_v如下：

每个数据点的最终预测是通过将初始预测添加到由第三超参数学习率(η)缩放的输出值来计算的，该学习率决定了模型的收敛率。连续训练的模型(M_n)旨在最小化残差。当残差最小化或达到最大迭代次数时，计算停止。

训练集由85％的随机选择的血管搏动点组成，测试集由剩余的15％的数据点组成。将预测ICP的平均值、中值和峰值密度的验证集与测量的ICP进行比较。峰值密度是根据预测ICP密度图的最高值测量的。(图3、图16A和图16B)。Bland-Altman图和t检验均用于分别测量动脉和静脉的测量ICP与估计ICP的平均值、中值和峰值密度之间的一致性。

特征重要性是表示所选特征对模型预测的贡献的排名分数。对于单个决策树，它是通过每个属性分割点改进性能度量的量来计算的，并按节点负责的观察数进行加权。XGBoost中有三种衡量特征重要性的方法：权重，即使用特征在所有树上分割数据的次数。覆盖率是使用某个特征在所有树上数据分割的次数，并按经过这些分割的训练数据点的数量进行加权，而增益是在分支点使用特定特征时获得的平均训练损失。为了确定驱动模型预测的主要特征，计算了SHAP(SHapley Additive exPlanations)值，这是一种加性特征归因方法，以特定特征贡献的形式对树集成的整体影响进行定量评估。

使用mPPG数据生成用于非侵入性颅内压(ICP)预测的决策树回归模型有若干个优点。光电体积描记数据的特点是个体间和个体内差异较大，因此机器学习过程可以在一定程度上解决异方差性。与其他算法相比，决策树在预处理过程中需要更少的数据准备工作。血管搏动数据是非正态的，这对使用假设检验和回归方法的统计分析的选择施加了限制，然而，决策树方法有利地既不需要数据正态化化也不需要缩放。数据预处理涉及识别缺失值以及随后的数据排除或插补，使用决策树算法缺失值不会影响构建决策树的过程。因此，该机器学习方法还有利地对数据缺点不太敏感并减少数据预处理。其他模型学习过程在执行之前不利地需要更多的数据预处理。

更具体地，利用所述算法固有的并行处理允许显著缩短分析时间。使用交叉验证可以实现进一步的增益，交叉验证允许在单次运行中精确优化提升迭代次数，并进行有效的树剪枝，从而允许XGB进行分割至用户指定的最大深度。逆行中决策树的进一步剪枝可以识别分裂，超出该分裂就没有正的增益。我们的算法使用了超过70次迭代的最大深度10个节点。Boosting是一种集成机器学习回归方法，其中按顺序构建树，以便每个后续树的目标是减少前一树的错误，然后更新残差。在这些方法和系统的使用的这一示例中，优选模型学习过程是极端梯度增强算法(称为“XGB”)。

如图1至图18中所讨论的，描述了使用数据基础来确定颅内压的优选方法和系统，这是非侵入性过程。从视网膜血管搏动图像的处理中获取的信息可以被处理以产生作为时变信号的视网膜血管搏动幅度数据。该时变信号被分解为至少两个代表时变信号的相对于频率的频率分量，也称为频域/傅里叶域分析，其本质上允许不同序列之间的标准化比较，并表达来自单个频率的贡献。非侵入性确定颅内压所使用的数据基础至少是与频率分量相关的信息。

确定颅内压的数据基础还可以包括其他数据，包括关于受试者状态的信息。受试者状态数据可以包括诱导眼内压，该诱导眼内压可以根据如上所述施加到眼睛的选定受控力来计算。受试者状态数据还可以包括关于受试者的半视网膜和/或眼睛的偏侧性、血压、心动周期等的信息。数据基础还可以包括关于所记录的动脉或静脉段相对于眼睛视神经中心的距离的信息，即距测量视网膜血管搏动数据的视神经中心的距离。

如申请人参考图9和图10以及表2所讨论的，申请人对关于视网膜动脉和视网膜静脉训练的模型的训练数据集的每个特征的特征重要性进行了广泛的分析。该分析的细节在随后的段落中讨论，然而，与进行颅内压的非侵入性确定的数据基础的信息的特征重要性相关的信息在选择数据基础时显然具有高度影响力和有用性。从图9和图10所示，虽然诱导眼内压显然是最重要的，但是当数据基础包括其他信息时，例如与视网膜血管搏动的时变信号的频率分量相关的信息，以及诱导眼内压，还有许多其他特征可以显著影响颅内压的确定。另一方面，半视网膜的重要性似乎不如偏侧性，因此半视网膜信息可能不一定包含在数据基础中，或者可以省略，因为它的贡献可能对非侵入性颅内压确定影响较小。当考虑其他信息(例如受试者状态数据)时，可以提出类似的论点。

使用视网膜动脉数据训练的模型的数据基础可能不同于使用视网膜静脉数据训练的模型的数据基础。在一个优选实施例中，用于主要使用视网膜动脉数据或主要使用视网膜静脉数据或其组合的模型的颅内压的非侵入性确定的数据基础可以包括以下一项或多项：诱导眼内压(IOP_i)、频率分量的组合(谐波回归波形幅度数据(HRW_a))、与频率分量相关的信息，例如频率分量(a_n1、b _n1、a_n2、b _n2)的至少一个系数、关于记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息、半视网膜信息、记录的眼睛动脉或静脉段的位置、以及记录的眼睛动脉或静脉段的位置，即所记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。

在另一个优选实施例中，用于主要使用视网膜静脉数据确定颅内压的数据基础信息的重要性的优先级如下：诱导眼内压(IOP_i)、频率分量(谐波回归波形幅度数据(HRW_a))的组合，a_n1，记录的眼睛动脉或静脉段的位置，即记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离，偏侧性，b_n1，a_n2，b_n2，记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置(见图10和表2)。因此，在数据基础中使用的用于确定来自静脉系统的颅内压的信息优选地选自特定优选实施例中列出的更重要的特征。

在另一优选实施例中，用于主要使用视网膜动脉数据确定颅内压的数据基础信息的重要性的优先级如下：诱导眼内压(IOP_i)、a_nl、偏侧性、记录眼睛的动脉或静脉段的位置，即记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离，频率分量(谐波回归波形幅度数据(HRW_a))的组合，b_n2，b_n1，a _n2，记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置(见图9和表2)。因此，在数据基础中使用的用于确定来自动脉系统的颅内压的信息可以包括所有列出的特征，但是如果需要对特征进行限制，则在数据基础中使用的特征可以优选地从列出的更重要的特征中选择。

可以选择用于非侵入性确定颅内压的数据基础中的重要特征的识别是决策树模型学习过程的优点之一。正如上面段落中所讨论的，模型能够提供表示所选特征对模型预测的贡献的排名分数，这可以提供对特征重要性的衡量。对于单个决策树，它是通过每个属性分割点改进性能度量的量来计算的，并按节点负责的观察数进行加权。这告知了进行颅内压的非侵入性确定的数据基础的选择，并且如以下段落中所讨论的，还告知了训练模型所依赖的训练数据集。

值得注意的是，如在本公开的末尾中参考图19至图26在“使用线性模型解释颅内压结果”这一部分所描述的研究中所讨论的，与使用来自静脉系统的视网膜血管搏动数据相比，来自动脉系统的数据已被证明在通过经训练模型确定颅内压方面出人意料地更加准确。特别是，该研究讨论了使用分层线性混合效应模型来提供血管系统对颅内压变化的反应的解释性见解，从而为机器学习过程的训练数据集参数的选择提供信息。动脉系统受高ICP的影响较小，预计在非侵入性确定颅内压时会更加可靠。这是令人惊讶的结果，因为之前已经了解静脉系统或静脉和动脉系统的组合对于确定颅内压最有用。因此，可以主要且优选地基于视网膜动脉搏动数据来非侵入性地确定颅内压。这已通过申请人的工作得到验证，如在参见以下段落中“模型验证”标题下参考表5以及图16A和图16B所讨论的，其显示动脉峰值密度提供了所测量的颅内压的最接近的估计，该颅内压是通过诸如腰椎穿刺的侵入性方法之类的替代方法来测量的。

因此，虽然可以针对静脉和动脉两者收集视网膜血管搏动数据，但优选的是，在本发明的实施例中，下面描述的方法100是在来自以下数据的数据基础或训练数据集上进行的：至少主要是视网膜动脉血管搏动数据和受试者状态数据的至少一个特征，其可以允许更准确的非侵入性ICP预测。因此，在步骤108中，视网膜血管搏动幅度数据主要是视网膜动脉搏动幅度数据。当然，该步骤108可以在该过程中的任何步骤处执行，并且其在该方法中的位置并不排除其在该方法中的任何其他步骤处执行。

在该方法的下一步骤114中，使用已在步骤110中提取并用于通过步骤112中的模型学习过程来训练模型(下面提供更多细节)的第一训练数据集来训练模型以定义颅内压与数据基础(上面讨论过)之间的关系。用于训练模型的机器学习方法具有允许非侵入性预测ICP的优点，此外还解决了异方差性问题。然后，同时或连续地使用第二训练数据集来计算用于定义颅内压与视网膜静脉搏动数据和/或患者状态数据之间的关系的第二模型(步骤110和112)。第一和第二训练数据集分别针对动脉和静脉系统。

申请人对关于视网膜动脉和视网膜静脉训练的模型的训练数据集的每个特征的特征重要性的广泛分析显著地告知了训练数据集的选择和理解。从如图9和图10以及表2所示，虽然诱导眼内压显然是最重要的，但还有许多其他特征可以显著影响颅内压的确定。训练数据集包括例如与视网膜血管搏动的时变信号的频率分量相关联的至少一个或多个系数以及这些系数的组合等信息。视网膜血管系统显然具有比其他系统更具影响力的特征，即眼内压，并且这样的系统适合于决策树模型学习过程使用，因为可以清楚地定义特征重要性，并当选择用于训练(步骤110)静脉或动脉系统的模型的训练数据集时优先考虑以允许选择更重要的特征。因此，在步骤110和112之间可以存在中间步骤，其涉及对包括在训练数据集中的信息的选择，特别是考虑到通过申请人进行的分析被告知该特征信息的相对重要性。

作为示例，所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置显得不如偏侧性重要，因此半视网膜位置信息可以不必包括在数据基础中或者可以根据以下理解被省略：它的贡献可能对非侵入性颅内压确定影响较小。类似地，据了解，稀疏或不太完整的训练数据集对于非侵入性颅内压确定的准确性的影响在统计上可能几乎同样显著，具体取决于特征的选择。进一步地，如图9和图10以及表2所示，训练数据集中的数据选择在动脉或静脉系统的模型之间可能不同。

因此，通常优选的是使用回归模型学习过程来预测ICP。申请人发现决策树回归模型具有以下优点，可以使用视网膜动脉和静脉搏动数据(也称为光电体积描记数据(mPPG)数据)非侵入性地预测ICP。正如上面背景部分所讨论的，mPPG数据面临许多分析挑战，包括脉动幅度和时序特征的相当大的个体内和个体间变异性。在他们的研究中，申请人发现这种机器学习方法，特别是决策树回归模型机器学习方法，至少在一定程度上解决了异方差性，因此使得ICP的预测更加精确。此外，与其他学习模型算法相比，决策树回归模型机器学习方法在预处理过程中需要更少的数据准备工作。血管搏动数据是非正态的，这对使用假设检验和回归方法的统计分析的选择施加了限制，然而，决策树方法有利地既不需要数据标准化也不需要缩放。

这意味着不仅用于确定ICP的准备数据的工作较少，而且该过程更有可能顺利运行。众所周知，除非数据经过预处理达到一定的质量，否则其他机器学习方法根本无法运行。对预处理的要求更少可能意味着更完整的训练数据集。数据的预处理通常涉及识别缺失值以及随后的数据排除或插补，使用决策树算法缺失值不会影响构建决策树的过程。这进一步提高了利用决策树模型学习方法确定ICP的精度。优选使用的决策树模型学习算法是XGB算法。

申请人先前已尝试使用其他模型学习过程(例如神经网络)来确定颅内压。然而，生成模型所需的数据处理量很大，并且需要太多的处理能力，导致处理时间很长。例如，与使用神经网络处理需要24小时相比，XGB数据处理只需几秒钟。此外，使用本方法不需要数据缩放和归一化，数据缩放和归一化会占用时间并且需要额外的数据处理。其他模型学习过程可能需要数据缩放和归一化。

统计分析

训练集由总血管搏动点的85％组成，并且15％的数据点用于测试集。在适当的情况下，使用平均值和标准差作为集中趋势的度量。HRW_a和大多数傅里叶系数的分布是非正态的，因此使用中位数作为集中趋势的度量，并使用四分位距(IQR)来评估该度量的离散度。还计算了这些参数的范围、最小值和最大值。多因素表现出异方差性。使用Levene检验进行方差齐性检验p<0:0001。Kruskal-Wallis检验用于中位数差异的假设检验，配对Wilcoxon检验和Bonferroni-Holm校正用于事后分析。使用R²平方评估模型拟合度，即残差平方和(SSres)与总平方和(SStot)的比较。模型预测准确度是通过计算均方误差(MSE)来估计的，MSE定义为测试集的预测值与实际值之间差异的平方，它为较大的误差分配更多的权重。均方根误差(RMSE)，即残差(预测误差)的标准差，数字越大，误差分布的标准差σ越大。MSE和RMSE用于评估异常值对预测的影响。通过测试集的预测值与实际值之间的幅度平均差计算得出平均绝对误差(MAE)。

在优选实施例中，特征重要性是根据每个决策树节点上的增益来计算的，其表示来自所选特征的贡献。重要性提供了排名分数，指示每个特征在模型内构建增强决策树时的价值。一个属性用于通过决策树做出关键决策的次数越多，其相对重要性就越高。对于单个决策树，重要性是通过每个属性分割点改进性能度量的量来计算的，并按节点负责的观察数进行加权。XGBoost中有三个选项可用于衡量特征重要性：权重，即使用某个特征在所有树上分割数据的次数。覆盖率是使用某个特征在所有树上分割数据分割的次数，并按经过这些分割的训练数据点的数量进行加权，而增益是使用特征进行分割时获得的平均训练损失。分解图用于通过在固定其他变量的值的同时计算(y)预期值的偏移来估计解释变量对模型预测的贡献(图11和图12)。在此图中，解释变量对平均模型预测可能有正贡献或负贡献。计算Shapley加法解释(Shapley Additive exPlanations，SHAP)值(详细信息在以下段落中提供)，这些值通过量化每个特征对模型做出的预测的贡献来逆向设计预测算法的输出。它与其他解释方法的不同之处在于，它的输出涉及局部解释而不是全局解释。它基于理论上最优的博弈，通过比较模型在有某一特征和无所述特征的情况下进所预测的内容来计算所述特征的重要性。

验证集由七个案例组成，将预测ICP的平均值、中值和峰值密度与测量的ICP进行比较。峰值密度是通过密度图测量的，密度图使用核密度估计来绘制预测ICP的概率密度函数。图的带宽决定了平滑函数，带宽越高，图的平滑效果越好。峰值密度代表分布中预测ICP值的最高计数。生成Bland-Altman图，并使用t检验来衡量动脉和静脉的测量的ICP的平均密度和峰值密度与估计的ICP的平均密度和峰值密度之间的一致性。

研究结果

研究群体中共有二十名女性(95.2％)和一名男性(4.8％)。年龄呈双峰分布，平均32岁(标准差8.32，范围17-47岁)。ICP_n组的中位数ICP为18.50cm水柱(最小值9.50，最大值＝24，IQR＝6)，ICP_h组的相应值为31cm水柱(最小值25.50，最大值＝68，IQR＝10)。两组傅里叶波的描述性统计参数如表1所示。ICP组内的差异代表了按血管类型比较的HRW_a和傅里叶系数之间的差异，ICP_h组中除b_n2外的其他项均具有统计显著性(p<0.0001)。ICP组之间的差异代表了按ICP分类的单个血管系统中HRW_a和傅里叶系数之间的差异，这对于除视网膜静脉b_n1和动脉a_n2系数之外的所有系统均具有统计显著性(p<0.001)。

表1是高颅内压(ICP_h)组和正常颅内压(ICP_n)组的描述性统计的总结。HRW_a＝谐波回归波幅度。a_n1,2＝第一和第二余弦系数，b_n1,2＝第一和第二正弦系数。Min＝最小值，Max＝最大值。上标表示组内(w)和组间(^b)差异未达到统计显著性。

可以注意到，在ICP_h组中，中位视网膜静脉搏动幅度有所减小，图6是动脉、静脉以及高ICP和正常ICP组中的谐波回归波幅度的小提琴图，其显示了与ICP_n案例相比，中位动脉脉搏幅度有所增加。小提琴图中的中心标记表示中位数和四分位数范围。ICP组内最大和中位视网膜血管搏动幅度差异的减小是ICP_h组内静脉减少和动脉搏动幅度增加的结果。

机器学习模型训练数据集

动脉模型和静脉模型的模型复杂度和拟合度分别在(图7A至图8B)中展示，其中图像中的加权覆盖率代表最终在决策树模型的特定深度处的叶的残差的平均加权数量的分布。静脉模型总共由2,972个节点、2,968个边和54,766个叶组成，而动脉模型总共由2,552个节点、2,548个边和46,126个叶组成。该模型对动脉的拟合度比静脉更好，分别由R2＝0.96和R2＝0.95表示。此外，与静脉模型(MSE＝6.5，MAE＝1.25，RSME＝2.56)相比，动脉模型表现出更高的准确度参数(MSE＝3.5，MAE＝1.01，RSME＝1.87)。因此，有利地，在优选实施例中，由于更好的模型拟合度和更高准确度的参数，可以优选地使用视网膜动脉搏动数据而不是静脉搏动数据。而且，有利地，可以针对静脉和动脉系统分别对视网膜搏动数据进行建模，以提供非侵入性颅内压确定的准确度的测量。

在图2中讨论的方法的步骤110和112中，训练数据集被用来训练所执行的模型学习过程，即分别确定用于动脉和静脉系统的该机器学习过程的模型参数。与视网膜动脉血管数据相关的第一训练数据集用于确定颅内压与动脉系统的数据基础之间的关系，第二训练数据集用于确定颅内压与静脉系统的数据基础之间的关系。在一个实施例中，可以对训练数据集进行适当的处理，以提高训练数据的准确度。训练数据集中使用的参数包括诱导眼内压IOP_i、HRW_a、四个频率分量(a_n1、a_n2、b_n,1、b_n,2)、偏侧性、半视网膜、测量的ICP(例如通过腰椎穿刺)和记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。图9和图10显示了视网膜动脉和静脉的特征重要性，总结在表2中。由此，可以使用至少一个参数，即诱导眼压，因为它是最重要的特征。然而，至少一个或多个其他特征也可以用于更高的准确度，例如HRW_a、四个频率分量(a_n1、a_n2、b_n,1、b_n,2)、偏侧性、半视网膜、记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离，以及先前的ICP测量(例如通过腰椎穿刺进行测量)。

全局特征重要性(图9、图10)对九个特征进行排名，即，两个训练数据集中用于预测ICP的9个主要参数，而对于静脉模型IOP_i、HRW_a和a_n1对于XGB预测因子具有最高重要性，对于动脉模型，这些是IOP_i、a_n1和偏侧性。当考虑特征权重时，IOP_i，a_n1和HRW_a主导了两个模型的特征重要性，总共约占模型特征重要性的25％(见表2)。

表2/特征	增益	覆盖率	权重	特征	增益	覆盖率	权重
								动脉模型				静脉模型
IOPi	0.727	0.585	0.221	IOPi	0.624	0.0598	0.217
								an1	0.076	0.053	0.121	an1	0.092	0.072	0.119
偏侧性	0.055	0.012	0.025	偏侧性	0.039	0.014	0.024
								距离	0.045	0.127	0.149	距离	0.059	0.098	0.144
HRWa	0.033	0.057	0.186	HRWa	0.124	0.069	0.197
								bn2	0.023	0.059	0.104	bn2	0.024	0.051	0.097
an2	0.019	0.052	0.087	an2	0.018	0.053	0.093
								bn1	0.019	0.043	0.085	bn1	0.014	0.037	0.090
半视网膜	0.003	0.011	0.021	半视网膜	0.004	0.008	0.019

表2示出了机器学习模型中使用的训练数据集的特征/参数重要性。模型权重表示某个特征用于整个树上将数据分割的次数的比率，该参数表明IOP_i、a_n1和HRW_a主导了两个模型的特征重要性。模型增益是决策树中相继的叶子的计算的相似度分数之间的差异，它表示使用特征进行进一步分支时获得的平均训练损失。覆盖率是使用某个特征在所有树上将数据分割的次数，并根据经过这些分割的训练数据点的数量进行加权。

每个训练数据集对于静脉和动脉模型的特征/参数重要性在图9和图10中以图形方式示出。分解图示出了感兴趣特征的平均预测的偏移方向，其表示模型行为，而不是现实世界对特征生理行为的解释(见图11和图12)。在这两个图中，XGB需要将因子转换为数值：半视网膜(0)＝下视网膜，偏侧性(0)＝左侧。基本的直觉是通过在固定其他变量的值的同时计算预测变量的预期值的偏移来捕获解释变量对模型预测的贡献。这些表明了特征对模型的积极和消极贡献。截距设定模型基线，即平均模型预测，最终预后会考虑截距和模型特征。对于动脉模型，a_n1是唯一对平均模型预测有积极贡献的特征。静脉模型显示，在模型中傅里叶方程的组成部分中，只有HRW_a和b_n2使平均预测向正方向偏移(表3)。

表3示出了分解图参数。分解图(图11和图12)显示了各个解释变量的贡献如何改变平均模型的预测，从而产生特定单个观测的实际预测。这些图提供了特定解释变量对模型预测的影响的总结。

平均SHAP值

SHAP总结图将图14和图15中的特征重要性与特征效果结合起来。根据特征在从每个血管模型预测ICP中的重要性来对各个特征进行排序。SHAP是表示变量的影响的度量，同时考虑与模型其他变量的交互作用。这是通过比较模型在每种可能的组合中使用和不使用该特征的预测结果来计算特征的重要性来实现的。y轴上的位置由特征确定，x轴上的位置由SHAP值确定，SHAP值表示模型输出(以对数概率表示)的变化。颜色代表从低到高的特征的原始值，其中每个点代表原始数据集中的一行。重叠点在y轴方向上抖动(图14和图15)。从这两个图中可以看出，IOP_i对模型预测的影响取决于值，即低IOP_i值在预测ICP方面没有区分能力，而需要高IOP_i值来生成准确的预测。该特征还显示出比任何其他测试特征更高的数据点分散度。虽然被测试血管的半视网膜位置对模型ICP可预测性没有任何影响，但与右眼相比，左眼血管搏动对模型的影响更大。从靠近视盘的血管点获得的搏动值在预测价值方面更有利，较低的HRW_a数据点也是如此。除a_n1外，其他傅里叶系数对模型可预测性的影响较小。平均SHAP值列于表4中，其中IOPi显示两种血管模型中最高的平均SHAP值(动脉＝5.331和静脉＝5.723)，这大约是a_n1(动脉＝1.174和静脉＝1.196)以及三个最显著特征中的其他特征(动脉偏侧性＝1.161，静脉HRWa＝1.43)的平均值的四倍。

表4显示了动脉模型和静脉模型的平均SHAP值。SHAP值基于博弈论方法，通过考虑特征与所谓幂集结果的所有可能组合来估计特征对模型预测的贡献。所述总结图结合了特征重要性和特征效应(图12和图13)。总结图上的每个点都是特征和实例的SHAP值。y轴上的位置由特征确定，x轴上的位置由SHAP值确定。颜色代表从低到高的特征的值。重叠点在y轴方向上抖动。这些特征根据其对于每个模型的重要性进行排序。所有效应都描述了模型的行为，但不一定具有生理因果关系。

在执行步骤112中的学习模型过程之后，可以提取经训练模型，该经训练模型已经被训练来定义颅内压和训练数据集之间的关系，如上面详细讨论的(步骤114)。通过应用经训练模型(步骤116)，可以根据包括与频率分量相关的信息形式的视网膜血管搏动幅度数据的基础来非侵入性地确定颅内压(步骤118)。有利地，申请人通过使用下面讨论的不同于训练数据集的验证数据集，可以非侵入性地并且比先前已知的方法更精确地预测颅内压。申请人已经表明，本发明的实施例的方法和系统由此通过解决上面背景部分中讨论的缺点(包括异方差性的缺点)而允许准确预测颅内压。

模型验证

在甚至更优选的实施例中，经由验证数据集验证经训练模型。验证集由7个案例组成，所有案例均接受腰椎穿刺，这些案例中的任何数据均未用于测试或训练模型，如表5所总结的。

/>

小提琴图(图15A和图15B)分别显示视网膜血管HRW_a和系数的分布。将预测ICP的平均值、中值和峰值密度与测量的ICP进行比较。峰值密度是从密度图测量的，密度图使用核密度估计来绘制预测ICP的概率密度函数(图16A和图16B)。图的带宽决定了平滑函数，带宽越高，图的平滑效果越好。峰值密度代表分布中预测ICP值的最高计数。使用XGBoost生成的Bland-Altman图(图17和图18)以图形方式展示了测量的ICP和估计的ICP的比较，并使用t检验来衡量动脉和静脉的测量的ICP与估计的ICP的平均值和峰值密度之间的一致性。t检验统计数据和Bland-Altman偏差测量结果如表6所示。动脉峰值密度提供了测量ICP的最接近估计值(Bland-Altman偏差-0.03，p<0.99)。

因此，申请人通过使用训练数据集和验证数据集发现了根据本发明的另一优选实施例的确定预测颅内压的准确性的方法200。该方法在图3中被示出为示例流程图。首先，视频图像来自通过修改的光电体积描记技术(即步骤202)拍摄的受试者，并被处理以产生视网膜血管搏动数据(步骤204)。预期每个经过训练的模型学习过程将能够为每个模型输出多个预测颅内压，即主要基于动脉搏动数据的动脉模型(步骤206)和主要基于静脉搏动数据的静脉模型(步骤208)。可以使用的多个数据基础值是一个或多个九个参数，也在训练数据集中使用的是IOP_i，HRWa，与频率分量相关的信息，即a_n1、a_n2、b_n,1、b_n,2，偏侧性，半视网膜、诱导颅内压以及所记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。然而，从图9和图10可以看出，一些特征比其他特征更重要，因此至少可以使用诱导眼压作为特征之一，也能够使用一个或多个其他信息。

可以对从训练的动脉和静脉模型输出的第一和第二多个预测颅内压值进行统计分析。优选地，可以对所述多个预测颅内压值进行统计处理，例如集中趋势的度量。如表6中所讨论的，多个预测颅内压值的平均值和峰值密度。然而，由于HRW_a和/或频率分量系数的分布是非正态的，因此优选使用中值或峰值密度作为集中趋势的度量。在图3所示的优选实施例中，在步骤210和212中由自动脉和静脉模型计算ICP的峰值密度。

在最优选的实施例中，可以比较从动脉模型和静脉模型确定的颅内压值的峰值密度，以确定颅内压的非侵入性确定的准确度(步骤214)。具体地，可以看出，从动脉模型确定的颅内压值的峰值密度提供了与测量的颅内压值(例如通过诸如腰椎穿刺的侵入性方法获取的)最接近的拟合。然而，比较动脉和静脉系统中两种训练模型预测ICP的峰值密度，如图16A和图16B(表5)所描绘的，可用于给出动脉模型的准确性的指示。具体而言，当静脉和动脉经训练模型预测的颅内压峰值密度值更加一致时，动脉模型的预测的颅内压更加精确。

讨论

申请人已经应用XGB决策树算法来解决使用视网膜血管脉搏幅度的傅里叶分解来预测ICP中的回归问题。动脉模型比静脉模型表现出更高的预测准确性。尽管许多研究描述了ICP预测的非侵入性先前方法，但这些方法似乎不够准确、可靠或不够稳健，无法广泛临床采用，或者需要额外的独立验证，尽管已经报告了测试变量和ICP之间的高度线性相关性。异方差性(个体之间的方差)限制了线性模型在非侵入性估计CSF上的实用性，并且可以解释非侵入性技术中报告的各个高相关性之间的差异，以及这些方法无法取代现有技术侵入性方法。回归树的主要优点是它们能够生成预测，而无需指定平均模型的结构。尽管对于大多数方法来说，该方法隐含地假设整个解释变量空间中的方差是均匀的。剪枝算法是所述算法解决这一限制的能力的限制因素。XGB算法提供的独特解决方案似乎可以解决个体间差异，并且可以在我们的样本中生成相当精确的预测。

特征重要性表明，IOP_i是用于训练动脉和静脉模型的训练数据集中使用的最重要的参数(图9和图10)，这可能与静脉开放压和ICP之间的相关性有关。有趣的是，虽然a_n1是两个血管模型的重要特征，但在动脉模型中，偏侧性而不是HRW_a是更重要的特征，而血管的半视网膜位置是两个模型中最不重要的特征，这可能反映在循环系统中不对称的血管树占主导地位，因为心血管系统的横向不对称在功能优化方面发挥着重要作用。这也在SHAP总结图中得到了证明(图13和图14)，其中偏侧性对两种血管模型中的模型输出都有很大影响。

XGB算法在颅内压的非侵入性预测中表现出高准确度。与静脉模型相比，动脉模型表现出更高的预测准确度。从动脉模型生成的估计ICP的峰值密度表现出与测量的ICP具有最高的一致性。

使用线性模型解释颅内压结果

在该示例中，申请人详细描述了使用分层线性混合效应模型来分析傅里叶域中的光电体积描记数据，即，通过将其分解为频率分量并使用它来理解血管搏动数据和颅内压之间的交互作用。线性模型提供了对血管系统对颅内压变化的反应的深入了解，并且还尝试解决异方差性，例如加权回归和变换。此外，光电体积描记数据结构是分层的(嵌套的)，这需要考虑分析中的随机效应。光电体积描记信息本质上是时间序列，可以在时域和频域(傅里叶域)中进行分析。在傅里叶域中进行分析有若干个优点，最重要的是，通过其正弦和余弦系数量值，它标准化了不同序列之间的比较，并表达了单个频率的贡献。

与上面讨论的那些相似，所有血管数据点都是根据从距离视盘中心测量大约2mm长度的血管捕获的图像生成的，用以从动脉和静脉系统中的每一个构建单独的模型。使用分层线性混合效应模型可以深入了解并解释血管系统对颅内压变化的反应。

申请人比较了具有正常(ICP_n)和高(ICP_h)颅内压的受试者的视网膜血管搏动特征，并量化了傅里叶域中眼内压、颅内压和视网膜血管搏动幅度之间的交互作用。

材料和方法

使用改良的视网膜光电体积描记法对二十一名受试者进行检查，同时使用眼测力法测量静脉搏动压力(参见图19和图20)。使用谐波回归分析计算沿视网膜血管的脉搏幅度分布。在不同范围的诱导眼内压(IOPi，以毫米汞柱(mmHg)为单位)下测量脉搏波衰减，作为沿血管的距离(V_Dist)的函数，而该距离又以距视盘中心以毫米为单位进行测量。使用腰椎穿刺测量颅内压(ICP)，单位为厘米水柱(cm_H2O)。使用按截距随机化的五级分层线性混合效应模型来估计视网膜动脉和静脉中的Yeo-Johnson变换谐波回归波幅度(HRW_a-YJt)与变量IOP_i、V_Dist和ICP的前两个傅里叶三角系数之间的相关性。

结果

高颅内压组(ICP_h>25cmH2O)有10例受试者，正常颅内压组(ICP_n≤25cmH2O)有8例，在整个观察期间两组中有3例重叠。ICP_n组视网膜静脉的中位HRW_a(4.563，四分位距(IQR)＝3.656)高于视网膜动脉(3.475，IQR＝2.458)，中位幅度之间的差异具有统计学显著性(p<0.0001)。Yeo-Johnson变换的傅里叶正弦系数(b_n1,2)显示出与ICP的强交互作用，并且在ICP_h组中失去了主效应。这表明该系数可能是视网膜血管对ICP波反应的中介。五级分层线性混合效应模型显示，静脉衰减(HRW_a-YJt，-0.067±0.002)几乎是视网膜动脉衰减的两倍(-0.028±0.0021，p<0.00001)。同样，ICP对血管搏动的阻尼影响在视网膜静脉(-0.0059±0.0004，p<0.00001)中是视网膜动脉(-0.0031±0.0004，p<0.00001)中的两倍。与视网膜静脉(1.16)相比，视网膜动脉(0.44)的ICP/IOP_i线性系数比出现逆转。HRW_a-YJt预测因子之间存在交互作用的LME对于除IOP_i项之外的所有项均实现了统计显著性(p<0.001)，而它在视网膜静脉中实现了统计显著性(p<0.01)，但在视网膜动脉没有实现统计显著性。整体交互模型的总解释力(条件R2)分别为38.7％和42％，其中固定效应分别解释了静脉和动脉模型方差(边际R2)的8.8％和5.8％。测试变量的解释力较低是由于研究组中HRW_a-YJt及其系数的异方差性。

参与者的招募历时四年(2015-2019)。接受腰椎穿刺或通过心室外引流连续ICP监测的受试者接受改良的光电体积描记法，包括隐形眼镜眼测力法，以改变诱导眼内压(IOP)，从而改变静脉搏动压力，同时对视盘进行成像。从每位参与者都获得了书面同意。该研究遵循赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)的原则，获得了西澳大利亚大学人类伦理委员会(University of Western Australia Human Ethics Committee)的批准。参与者需要有透明的眼介质。排除标准包括任何既往视网膜或视神经病理史、光学介质混浊以及无法配合成像技术。

图像采集

在测量视力并进行裂隙灯检查之后，用Goldmann接触式眼压计测量基线眼内压。Meditron视力测量计(Meditron GmbH，Poststrasse，Volklingen，德国)用于诱导基线眼内压(IOPb)增加。该装置由传感器环组成，用于测量中央Goldmann三镜隐形眼镜周围的力。在检查过程中通过Meditron视力测量计中央隐形眼镜对视神经乳头进行连续生物显微镜成像。在诱导眼内压(IOPi)的一定范围内对每位受试者进行重复检查，以获得每只眼睛的IOPi值范围。显示图像序列中的过度运动伪影、光学介质反射或视神经偏心时间少于三个连续心动周期的视频被排除在分析之外。使用以下公式(1)将显示为Meditron单位(mu)的眼测力(ODF)转换为诱导眼内压(IOPi)：

IOP_i＝0.89·ODF+IOP_b

其中IOP_b是基线眼压，单位为毫米汞柱(mmHg)。

使用安装有数码相机(Canon 5D Mark III，日本)的成像裂隙灯(Carl Zeiss，德国)来捕获视神经的视频，从而对受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像。拍摄了若干个长度至少为三个心动周期的序列，每个序列的速率为25帧/秒。可以获取一个心动周期的序列，但可能会产生精确度较低的结果。如果可能的话，从双眼进行记录。将脉搏血氧计(Nellcor N65，Covidien，Mansfield，MA)安装在右手食指上；来自脉搏血氧计的音频信号与视神经的视频序列一起记录。这使得视网膜血管搏动与心动周期同步。心动周期的计时是根据视频片段音频轨迹上记录的受试者脉搏血氧饱和度的音频信号生成的，这反过来又可以对绿色通道透射率的周期性分量进行数学分析。从每个记录区段中提取单个高质量的三个心动周期长度的视频记录。

图像分析

(在Adobe PhotoshoPCS6中)进行视网膜血管搏动图像的图像处理以产生作为时变信号的视网膜血管搏动数据。特别是，从视神经的每个视频序列中提取单个图像帧并将其保存为标记图像文件格式(TIFF)文件。这些图像中的每一个都被裁剪为像素阵列。使用定制软件在R统计包中分析来自三个心动周期的所有图像。视网膜血管搏动数据的每个点也可以按时间呈现(例如，以秒为单位，从而呈现时变信号)，并且还可以在作为心动周期的一部分测量的时间(通过绿色通道强度的平均值)表示视网膜血管搏动数据的每个点。

然后，可以将表示为时变信号的视网膜血管搏动数据分解为频率分量。这种分解是针对动脉和静脉分别建模的。分解成频率(周期)分量优选地是谐波回归波形展开，也称为傅里叶级数展开，由以下等式(2)表示：

其中f(t)_p＝时间序列的周期分量，a₀＝代表f(t)_p平均值的系数，a_n＝f(t)_p的余弦函数系数，b_n＝f(t)_p的正弦函数系数，n＝整数0,1,2...等，表示谐波分量，∈＝误差项。优选地，基于至少两个频率分量n≥2，即一阶频率和二阶频率来进行分解。使用Akaike信息准则(Akaike Information Criterion，AIC)进行高次谐波频率模型比较，该准则显示具有一阶和二阶频率的模型是优选的，因此最终分析仅限于一次和二次谐波。然而，申请人认为也可以使用更高阶次。复合波(一次和二次谐波波形的组合)的幅度称为谐波回归波幅度(HRW_a)。

统计分析

谐波回归模型是时间序列，具有谐波三角级数和自回归误差项。复合波(第一和第二谐波波形的组合)的幅度被称为谐波回归波幅度(HRW_a)，它是分别针对动脉和静脉进行建模的。HRW_a和大多数傅里叶系数的分布是非正态的，因此使用中位数作为集中趋势的度量，并使用四分位距(IQR)来估计离散度。还计算了这些参数的范围、最小值、最大值、偏斜度和峰度。在对未变换数据的中位数差异的假设检验中使用了带有Bonferroni校正的Wilcoxon检验。Yeo-Johnson变换(YJt)用于归一化傅里叶三角级数的谐波回归波形幅度(HRW_a)、余弦(a_n1,2)和正弦(b_n1,2)系数。这种方法的合理性得到了“估计正态性统计”(Pearson P/df)的支持，与未变换和log₁₀变换数据相比，该统计显示出有利的变换标准(表7)。与对数变换不同，这种变换对于负值来说是一种合适的方法。将常数添加到负值以转换对数变换的值范围将影响假设检验p值的结果。Yeo和Johnson提出了一系列分布，可以不受Box-Cox幂族属性的限制而使用。这些变换的定义如下：

与对数变换不同，YJ_t适用于负值，这需要用常数进行转换。如果严格为正，则YJ_t与(y+1)的Box-Cox幂变换相同。如果严格为负，则YJ_t是(-y+1)的Box-Cox幂变换，但幂为2-λ。对于负值和正值，所述变换是这两者的混合，因此对于正值和负值使用不同的幂。当a_n1,2和b_n1,2系数需要不同的常数时，使用常数进行转换可能会出现问题。使用“估计正态性统计”(Pearson P/自由度)，与未变换和平移对数变换相比，这显示了YJ_t数据有利的变换准则(表7)。正态性统计量越低，越有利地接近正态分布。平均值±标准误差(SE)和标准差(SD)分别用作YJ_t数据的集中趋势和离散度的度量。

使用多变量方差分析(MANOVA)来测试变换后的数据集中的平均值之间的差异。使用Levene检验测试多因素方差齐性。

表7:将傅里叶级数的未变换参数与Yeo-Johnson Power变换参数进行比较的“估计正态性统计”(Pearson P/df)。正态性统计量越低，越有利地接近正态分布。λ是Yeo-Johnson变换的关键参数。

研究群体

研究组共21例患者，其中高颅内压组(ICP_h>25cmH2O)10例，正常颅内压组(ICP_n≤25cmH2O)8例。由于在四年(2015-2019)的观察到ICP_n组与ICP_h组之间互换，两组之间有3个案例重叠。因此，ICP_n组共有19只眼，ICP_h组共有26只眼，研究中总共有45只眼，其中3只眼因图像质量差而被排除在分析之外(图19)。从研究组162,217个动脉数据点和189,105个静脉数据点的图像中采样了总共351,322个数据点(图20)。人口年龄呈双峰分布，平均年龄为30岁(范围为17-47岁)。其中女性20例(95.2％)，男性1例(4.8％)。25cm H₂O的ICP被认为是正常上限。ICP_n组的中位数为18.50cm H₂O(最小值9.50，最大值＝24，IQR＝5.5)，ICP_h组的相应值为31cm H₂O(最小值25.50，最大值＝68，IQR＝11)。

图19和图20分别是研究群体分类和图像采样的示意图。图19为正常颅内压ICP_n(ICP≤25cm H₂O)的研究组，图20为高颅内压ICP_h(ICP>25cm H2O)的研究组。每组的中位数±IQR(线和中心点)和范围(结束点)均突出显示。使用Anderson-Darling统计对分布特征的变化进行量化。静脉血管搏动幅度中值和范围减少，动脉中值和血管搏动幅度范围增加。图21展示了静脉Yeo-Johnson变换的HRW_a-YJtV随着预测因子V_Dist和ICP的衰减。HRW_a与V_Dist相关的回归线斜率为-0.071±0.002(p值<0.00001)，而与ICP相关的回归线斜率为-0.0059±0.0004(p值<0.00001)。HRW_a存在放大，如IOP_i回归的正斜率所示，为0.0051±0.00006(p值<0.00001)。视网膜动脉系统的相应值分别为-0.028±0.0021、0.0031±0.0004和0.0071±0.000065(p值<0.00001)。

谐波回归波形和系数

对于两个研究组，在表8中分别总结了视网膜动脉和静脉中谐波回归波形幅度(HRW_a)以及第一和第二傅里叶谐波的傅里叶三角级数余弦(a_n1,2)和正弦系数(b_n1,2)的分量分布。根据傅里叶级数项的Anderson-Darling统计数据，两个研究组之间分布的最大差异体现在静脉第一傅里叶谐波(a_n1，b_n1)中，接下来是动脉第一傅里叶谐波(a_n1，b_n1)。

对于两个视网膜血管系统的ICP_n和ICP_h组计算的描述性统计参数在表9中示出。来自该表的数据在图21中以图形方式总结，从中可以得出以下结论：与ICP_h组(3.655，IQR＝3.223，范围＝0.339-11.983)相比，ICP_n组的中位静脉HRW_a较高(4.563，IQR＝3.656，范围＝0.228-14.434)，这与动脉搏动幅度形成对比，其中与ICP_n组(3.475，IQR＝2.458，范围＝0.353-9.233)相比，ICP_h组的中位动脉HRW_a较高(3.616，IQR＝2.715，范围＝0.338-9.983)。除组间静脉an1系数和ICP_h组内的b_n1,2外，组间(ICP_h和ICP_n)和组内(动脉和静脉)中位脉动幅度的差异均达到统计学显著性(p<0.0001)。

图21示出了HRW_a的分布的小提琴图。上图为正常颅内压ICP_n(ICP≤25cm H2O)的研究组，下图为高颅内压ICP_h(ICP>25cm H2O)的研究组。每组的中位数±IQR(线和中心点)和范围(结束点)均突出显示。使用Anderson-Darling统计量对分布特征的变化进行量化。随着沿血管距离(V_Dist)的增加和颅内压(ICP)的增加，视网膜静脉系统中的HRW_a出现衰减。注意到HRW_a随着诱导眼内压(IOP_i)的增加而放大。

表9示出了两个研究组的谐波回归波幅度、一次和二次谐波的余弦和正弦系数的描述性统计。HRW_a＝谐波回归波幅度，a_n1＝一次谐波的傅里叶余弦系数，b_n1＝一次谐波的傅里叶正弦系数，a_n2＝二次谐波的傅里叶余弦系数，b _n2＝二次谐波的傅里叶正弦系数，ICP_n＝正常颅内压，ICP_h＝高颅内压，IQR＝四分位距，SD＝标准差，SE＝标准误差。x^w＝组内x^b＝组间中位差异未能达到p<0.05水平的统计显著性。

/>

Yeo-Johnson幂变换

进行Yeo-Johnson变换(YJ_t)以归一化HRW_a和傅里叶方程的其他参数。表10中突出显示的描述性统计数据表明，大多数三角项(尤其是HRW_a)的偏斜度有所减小。对于某些在变换后偏斜度增加的项，尤其是所有ICP_h动脉项，可以忽略不计。与未变换的傅里叶项一样，除了ICP_h组中的b_n1,2之外，YJ_t参数平均值之间的差异均保持统计显著性(p<0.001)。除动脉a_n2系数外，组间差异均具有统计学显著性(p<0.001)。使用变换和未变换傅里叶项的Levene检验(p<0.0001)证明了组内和组间方差的异质性。

表10示出了两个研究组的Yeo-Johnson变换谐波回归波幅度、一次和二次谐波的余弦和正弦系数的描述性统计。Yeo-Johnson变换HRW_a＝谐波回归波幅度，a_n1＝一次谐波的傅里叶余弦系数，b_n1＝一次谐波的傅里叶正弦系数，a_n2＝二次谐波的傅里叶余弦系数，b_n2＝二次谐波的傅里叶正弦系数，ICP_n＝正常颅内压，ICP_h＝高颅内压，IQR＝四分位距，SD＝标准差，SE＝标准误差。x^w＝组内、x^b＝组间中位差异未能达到p<0.05水平的统计显著性。

/>

混合效应线性回归模型

在YJt变换空间中计算分层多元线性回归的预测因子之间的相关性。在混合效应线性回归模型中，将傅里叶方程项的幅度与三个预测因子相关联，即沿血管距视盘中心的距离(V_Dist)(以毫米(mm)为单位测量)、颅内压(ICP)(以厘米水柱(cmH2O)为单位测量)和诱导眼内压(IOP_i)(以毫米汞柱(mmHg)为单位测量)。可以导出静脉HRW_a-YJtV和动脉HRW_a-YJtA的回归线方程(其中对于所有方程的系数，p<0.00001)：

HRW_a-YJtV＝0.0667·V_Dist(±0.002)+1.4823(±0.04) (1)

HRW_a-YJtV＝0.0051·IOP_i(±0.00006)+1.3156(±0.04)

HRW_a-YJtV＝0.0059·JCP(±0.0004)+1.5472(±0.04)

HRW_a-YJtV＝0.0282·V_Dist(±0.0021)+1.4564(±0.05) (2)

HRW_a-YJtA＝0.0071·IOP_i(±0.00007)+1.2746(±0.05)

HRW_a-YJtA＝-0.0031·ICP(±0.0004)+1.4864(±0.05)

对于两个视网膜血管系统，V_Dist和ICP的负系数表明响应于这些预测因子的视网膜静脉搏动幅度的衰减以及与IOP_i的正相关。从式(1)和式(2)可以看出，由于血管壁粘弹性的差异，视网膜静脉的视网膜血管脉搏波衰减约为视网膜动脉的2.5倍。从V_Dist/ICP系数比来看，血管壁的阻尼作用平均是ICP的10.2倍(视网膜静脉为11.3，视网膜动脉为9.1)。虽然视网膜静脉中ICP/IOP_i的比率几乎为1:1(1.16)，但ICP对血管壁振荡的阻尼效应的影响减小，这是视网膜动脉中后者比率降低至0.44所指示的，可能是大脑自动调节机制的结果。

图24中展示了对YJ_t HRW_a和傅里叶系数的交互作用的分析，其中主效应是ICP和血管类型。平均HRW_a-YJt搏动幅度的统计学显著差异导致该图中的显著主效应，其中连接ICP组内平均搏动值的线不平行于x轴。此外，两组之间存在显著的无序交互作用，这通过绘图线交叉点的存在来证明，这表明ICP_h组的平均动脉HRW_a-YJt搏动幅度较高，平均静脉HRW_a-YJt搏动幅度较低，而ICP_n组则相反。由于这些发现与图21中的结果相似，因此它构成了比较傅里叶系数交互作用的基础。虽然an1-Y_Jt显示在各ICP组之间没有显著的交互作用，而存在显著的主效应，但a_n2显示有序交互作用，其中该系数值的组间差异仅存在于视网膜静脉中(图24)。基于与V_Dist和IOP_i的强相关性以及与ICP缺乏交互作用，该系数可能介导IOP波，从而介导IOP_i对视网膜血管壁的影响。交互作用绘制了ICP组之间的正弦(b_n1，2)系数强交互作用和ICP_h组中主效应的损失，如连接平均搏动值和x轴的平行线所示(图24)。根据这些观察结果，该系数可能是视网膜血管对ICP波反应的中介。

图24分别示出了一次和二次谐波的谐波回归波形幅度(HRW_a)、余弦(a_n1，2)和正弦(b_n1，2)系数的交互作用图。在两个血管系统的高(h)颅内压组和正常(n)颅内压组中，两组之间的HRW_a和b_n1，2存在高度交互作用，an1项没有交互作用，a_n2项有有序交互作用。根据这些发现，傅里叶波的正弦分量(b_n1，2)可能是介导视网膜血管脉搏对ICP变化的反应的系数，余弦分量(an1，2)可能介导血管壁上的IOP脉搏波反应。

使用混合效应线性回归分层模型来数值量化HRW_a-YJt、视网膜静脉(图25)和动脉(图26)的预测因子之间的交互作用。以下回归方程(3)和(4)使用ICP(cm H2O)来表示，其中HRW_a-YJt是Yeo-Johnson变换值，IOP_i是诱导IOP，单位是mmHg，V_Dist是距离视盘中心的毫米数。

HRW_a-YJtV＝-0.3638(±0.013)·V_Dist+0.00091(±0.00029)·IOP_i (3)

-0.01149(±0.00052)·ICP+0.0071(±0.00036)·V_Dist·IOP_i

+0.0085(±0.00041)·V_Dist·ICP+0.000094(±0.0000093)·IOP_i·ICP

-0.0001612(±0.000012)V_Dist·IOP_i·ICP+1.69

HRW_a-YJtA＝-0.2374(±0.017)·V_Dist+-0.00038(±0.00038)·IOP_i (4)

-0.00708(±0.00057)·ICP+0.0089(±0.00053)·V_Dist·IOP_i

+0.00376(±0.00059)·V_Dist·ICP+0.000188(±0.000013).IOP_i.ICP

-0.0002(±0.000018)V_Dist·IOP_i·ICP+1.50

方程(3)和(4)都可以根据V_Dist重新设置，如果在视神经盘的中心进行测量，则允许消除交互作用项。谐波回归波形幅度——静脉(5)和动脉(6)的方程如下所示，并以图形方式显示在图25和图26中：

HRW_YJt-V＝+1.6943862+V_Dist·[-0.3638445+0.0070505·IOP_i+0.0076471·ICP (5)

-0.0001612·IOP_i·ICP]+0.0009149·IOP_i-0.0114921·ICP+0.0000943·IOP_i·ICP

HRW_YJt-A＝+1.5004466＋V_Dist·[-0.2373716+0.0088757·IOP_i+0.0037635·ICP (6)

-0.0002001·IOP_i·ICP]-0.0003786·IOP_i-0.0070824·ICP+0.0001880·IOP_i·ICP

图25是展示具有Yeo-Johnson变换的静脉谐波回归波形幅度(HRW_a-YJt)的交互作用的混合效应线性回归模型的网格图。距视盘中心的距离以毫米(mm)为单位进行测量。在回归线周围显示95％置信区间。值得注意的是，回归斜率随着ICP(列)和IOP_i(行)的增加而减小。虽然回归线的y截距随着ICP的增加而减小，但它们随着IOP_i的增加而增加。沿着左下角到右上对角线的回归线的y截距逐渐变低，表明需要较高的IOP_i才能诱导具有较高ICP的静脉搏动，其幅度较低。

图26是展示具有Yeo-Johnson变换的动脉谐波回归波形幅度(HRW_a-YJt)的交互作用的混合效应线性回归模型的网格图。距视盘中心的距离以毫米(mm)为单位进行测量。在回归线周围显示95％置信区间。值得注意的是，回归斜率随着ICP(列)和IOP_i(行)的增加而增加，特别是当ICP在病理范围内时。与视网膜静脉相反，沿着左下角到右上对角线的回归线的y截距逐渐变高，表明视网膜动脉搏动的放大发生在ICP较高的情况下。当IOP_i>30mmHg时，ICP 10-20处的回归斜率反转。由于混合效应线性模型的边界条件，这可能是一个虚假结果。

除了动脉IOP_i系数(P＝0.32)之外，具有交互作用的回归方程的所有系数均达到统计显著性(p<0.001)。预测HRW_a-YJtw的整体交互模型的总解释力(条件R2)为38.7％，其中固定效应解释了8.8％的方差(边际R²)。在此模型中，V_Dist和ICP的影响显著(β_VDist＝-0.42，se＝±0.015，p<0.00001)和(β_ICP＝-0.42，se＝±0.019，p<0.00001)。而IOP_i的值很小(β_IOPi＝0.031，se＝±0.0097，p<0.00001)。

从图25可以观察到，由于静脉壁粘弹性降低，回归线的斜率随着ICP(列)和IOP_i(行)的增加而减小。回归线的截距随着ICP的增加而减少(观察到静脉搏动逐渐减少)，而随着IOP_i的升高，则出现相反的情况。沿着网格图(图25)的对角线从左下角到右上角，ICP和IOP_i都增加，可以观察到，在存在更高的ICP的情况下，要求更高的IOP_i来诱导逐渐更低幅度的静脉搏动。(图26)中看到的视网膜动脉的交互作用取决于ICP是病理性的还是生理性的。在ICP是病理性的情况下，回归线的截距随着IOP_i的增加而增加，视网膜血管脉搏的这种放大可能是由于IOP_i和脑自动调节机制的积极综合作用，特别是平均动脉压的升高。在生理ICP范围内，截距增加，因此视网膜动脉脉搏幅度随着IOP_i的增加而增加，然而，截距的这种增加小于病理ICP范围中的增加。当IOPi>30mmHg时，ICP10-20处的回归斜率反转。由于混合效应线性模型的边界条件，这可能是一个虚假结果。与视网膜静脉相反，当沿着网格图(图23)的对角线从左下角到右上角时，ICP和IOP_i都增加，可以观察到视网膜动脉脉搏幅度相应增加。

预测HRW_a-YJtA的总体交互作用模型具有42％的总解释力(条件R²)，其中固定效应解释了5.8％的方差(边际R²)。在此模型中，V_Dist和ICP的效应显著(βV_Dist＝-0.26，se＝±0.019，p<0.00001)和(β_ICP＝-0.21，se＝±0.017，p<0.00001)。而IOP_i的值较小，未达到统计学显著性(βIOP_i＝-0.013，se＝±0.013，p<0.32)。表11总结了HRW_a-YJt和傅里叶级数项交互作用的线性回归模型系数的统计显著性。表11显示了傅里叶级数前两个谐波项的估计的交互作用模型系数。CS＝计算奇异。突出显示的单元格(*)代表未能达到统计显著性的系数。其余系数的p值<0.001。

讨论

申请人量化了在诱导眼内压的动态范围内具有高颅内压和正常颅内压的受试者之间视网膜静脉和动脉脉搏幅度的差异(表11)。最显著的发现是ICP_h组中平均静脉HRW_a-YJt的减少和平均动脉HRW_a-YJt的增加(图24)。此外，视网膜静脉系统中未变换的第一傅里叶谐波系数的分布进行了归一化，特别是具有高ICP的a_n1系数(表9)，有趣的是ICP并没有影响两个研究组之间该系数的中值(表10)。此外，比较两个研究组之间的主效应(ICP、血管类型)的交互作用图允许对傅里叶系数分量的起源进行假设(图24)，其中余弦(a_n1,2)可能是IOP_i影响的中介，正弦系数(b_n1,2)可能是视网膜血管壁上ICP波的中介。申请人在假设最简单的数学相互关系的情况下量化了预测因子之间相互作用的线性分量。此外，申请人所知的当前可用的非侵入性方法似乎对于广泛的临床采用而言不够准确、可靠或足够稳健，或者需要额外的独立验证，尽管报告的测试变量和ICP之间存在高度线性相关性。在本发明中，混合效应模型中的固定效应和随机因素均约占研究群体中的方差的40％，并且预测因子占研究群体中方差的小于10％。尽管线性模型的系数达到了高水平的统计显著性，但个体之间的血管搏动幅度差异(异方差性)未达到。线性模型解释的解释力有限，可能会限制线性模型非侵入性估计CSF的实用性。自发性静脉搏动丧失是ICP升高的公认标志。图22用V_Dist和ICP量化了视网膜静脉搏动幅度的衰减，这两者都大于图26中视网膜动脉系统中检测到的衰减。这些差异是由于与视网膜动脉相比静脉血管壁的扩张性和顺应性较高引起的。血管扩张性(压力变化引起的横截面积变化)和顺应性(压力变化引起的体积变化)都具有非线性尺寸-压力响应。从之前的工作来看，已知扩张性在较大静脉中遵循非线性函数，其中血管壁的张力与血管壁顺应性和扩张性成反比。血管段的顺应性随血管壁粘弹性和单位长度血管壁张力(T)的变化而变化；用拉普拉斯定律表示。在此方程中，血管壁张力(T)之间的关系与血管半径(r)和跨壁压(P_tm)的乘积直接相关：T＝P_tm.r。

在之前的工作中，申请人对来自正常受试者样本的视网膜血管中的搏动幅度的衰减进行了量化，并且报告了静脉搏动幅度的衰减系数是动脉搏动幅度的衰减系数的两倍。申请人对不同人群的结果表明，类似的动静脉衰减比为1:2，这表明与视网膜动脉相比，视网膜静脉的搏动幅度衰减更高，可能是因为前者的血管壁粘弹性更高。

总之，视网膜血管变化是视网膜血流动力学(视网膜血管流速、视网膜血管内压和视网膜动静脉(A/V)比、IOP、ICP和全身血流动力学之间复杂交互作用的结果)，导致视网膜血管系统中的血管内压力增加。随着ICP的增加，视网膜静脉显示搏动幅度减小，可能是因为血管壁粘弹性降低和静脉扩张，而视网膜动脉则表现出搏动幅度增加，可能是由于平均动脉压增加、脑血管舒张和CSF搏动特性改变的结果。独立的IOP和ICP压力波虽然是由心动周期驱动的，但会受到特定的解剖和生理因素的影响，因此对血管壁产生的波效应可能由单独的傅里叶系数调节。

结论

ICP_h组中的视网膜血管搏动特征显示出高视网膜动脉搏动幅度和低静脉搏动幅度。使用改良光电体积描记法在眼内压动态范围内测量的视网膜血管搏动之间的交互作用表明，傅里叶正弦系数b_n1,2可能是视网膜血管对ICP反应的中介。尽管一系列回归线显示出较高的线性特征，但由于个体之间视网膜血管搏动的高度变异性，预测因子的解释力较低，限制了线性模型作为评估人群中脑脊液压力的预测因子。

在本发明的所附权利要求书和前面的描述中，除非上下文由于明确的语言或必要的暗示而另有要求，否则以包容性意义使用词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变体，即指定所述特征的存在，但不排除本发明的各种实施例中进一步特征的存在或添加。

Claims (54)

1.一种非侵入性确定受试者的颅内压(ICP)的方法，所述方法包括以下步骤：

向所述受试者的眼睛施加至少一个选定的受控力；

在至少一个心动周期内在所述至少一个选定的受控力下对所述受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像；

处理视网膜血管搏动图像以产生视网膜血管搏动幅度数据作为时变信号；

将所述时变信号分解为表示所述时变信号的至少两个频率分量；

从至少包括与所述频率分量相关联的信息的数据基础确定颅内压，以及

其中，视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述视网膜血管搏动数据主要是视网膜动脉搏动数据。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述时变信号的分解包括关于频率的分解。

4.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述数据基础包括受试者状态数据。

5.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中确定颅内压的步骤包括使用已被训练来限定所述颅内压与所述数据基础之间的关系的经训练模型。

6.根据权利要求5所述的方法，在应用所述经训练模型之前，提取训练数据集并执行模型学习过程以基于所述训练数据集来训练所述模型，从而限定所述颅内压与所述数据基础之间的关系。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述训练数据集包括所测量的受试者的颅内压。

8.根据权利要求6或权利要求7所述的方法，其中所述训练数据集包括所述受试者的眼睛的诱导眼内压。

9.根据权利要求6至8中的任一项所述的方法，其中所述数据基础和/或受试者状态数据包括所述受试者的眼睛的诱导眼内压。

10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述诱导眼内压是根据施加到所述受试者的眼睛的所述至少一个选定的受控力来计算的。

11.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述至少两个频率分量中的每一个是所述视网膜血管搏动幅度数据的谐波。

12.根据权利要求11所述的方法，其中关于频率的分解包括所述至少两个频率分量是傅里叶级数展开的谐波。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述傅里叶级数展开具有如下的一次谐波和二次谐波：

其中f(t)_p＝时间序列的周期分量，a₀＝表示f(t)_p的平均值的系数，a_n＝f(t)_p的余弦函数的系数，b_n＝f(t)_p的正弦函数的系数，并且n＝整数0,1,2...等表示谐波分量。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述傅里叶级数展开包括三次和/或更高阶次谐波。

15.根据权利要求6至14中的任一项所述的方法，其中所述训练数据集包括与所述频率分量相关联的至少一个系数。

16.根据权利要求13至15中的任一项所述的方法，其中所述训练数据集包括谐波回归波形幅度数据HRW_A，其被定义为频率分量的系数a_n,1、a_n,2、b_n,1和b_n,2的组合。

17.根据权利要求13至16中的任一项所述的方法，其中所述数据基础包括谐波回归波形幅度数据HRW_A。

18.根据权利要求6至17中的任一项所述的方法，其中所述训练数据集包括作为相对于眼睛的视神经的中心的不同距离的函数的视网膜血管搏动幅度数据。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述训练数据集包括作为每只眼睛的不同距离的函数的多个视网膜血管搏动幅度数据。

20.根据权利要求6至19中的任一项所述的方法，其中所述数据基础包括所记录的动脉或静脉段相对于眼睛的视神经的中心的距离。

21.根据权利要求6至20中的任一项所述的方法，其中所述数据基础包括作为所记录的动脉或静脉段相对于眼睛的视神经的中心的不同距离的函数的多个视网膜血管搏动幅度数据。

22.根据权利要求6至21中的任一项所述的方法，其中所述训练数据集包括关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息。

23.根据权利要求6至22中的任一项所述的方法，其中所述训练数据集包括关于所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息。

24.根据权利要求6至23中的任一项所述的方法，其中所述数据基础/患者状态数据包括关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息。

25.根据权利要求6至24中的任一项所述的方法，其中所述数据基础/患者状态数据包括关于所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息。

26.根据权利要求24至25中的任一项所述的方法，其中所述视网膜血管搏动幅度数据与所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置相关。

27.根据权利要求24至26中的任一项所述的方法，其中所述视网膜血管搏动幅度数据与所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置相关。

28.根据权利要求6至27中的任一项所述的方法，其中所述模型学习过程是回归模型学习过程。

29.根据权利要求6至28中的任一项所述的方法，其中所述模型学习过程是决策树回归模型学习过程。

30.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，包括在至少三个心动周期内对所述受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像。

31.根据权利要求30所述的方法，包括测量所述受试者的脉搏并利用所述脉搏使心动周期定时与所述视网膜血管搏动幅度数据同步的步骤。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述时变信号基于所述心动周期。

33.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，包括使用眼测力计力(ODF)装置将所选定的力施加到受试者的眼睛，来对眼睛的视网膜血管搏动进行成像。

34.根据权利要求33所述的方法，包括在选定力(ODF)值的一定范围内获得诱导眼内压的一定范围来对视网膜血管搏动进行成像。

35.根据权利要求33或权利要求34所述的方法，其中所述ODF装置是视力测量计测力装置，其具有附接至力换能器视力测量计内的隐形眼镜的相机。

36.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，包括通过使用进一步训练的模型来确定颅内压，其中所述视网膜血管搏动幅度数据主要是视网膜静脉搏动数据。

37.一种确定非侵入性确定颅内压的准确度的方法，包括以下步骤：

向受试者的眼睛施加至少一个选定的受控力；

获取第一多个测量值，所述第一多个测量值与在所述至少一个选定的受控力下从受试者的眼睛获取的视网膜动脉搏动数据相关联；

获取第二多个测量值，所述第二多个测量值与在所述至少一个选定的受控力下从受试者的眼睛获取的视网膜静脉搏动数据相关联；

使用根据权利要求1至35中的任一项所述的方法通过第一经训练模型根据动脉数据确定第一多个确定的颅内压；

使用根据权利要求36所述的方法通过第二经训练模型根据所述静脉数据确定第二多个确定的颅内压；以及

通过比较所述第一多个颅内压和所述第二多个颅内压来确定颅内压的准确度。

38.根据权利要求37所述的方法，包括以下步骤：

使用集中趋势模式比较所述第一多个颅内压和所述第二多个颅内压。

39.根据权利要求37或权利要求38所述的方法，包括以下步骤：

比较所述第一多个确定的颅内压和所述第二多个确定的颅内压的峰值密度。

40.一种用于非侵入性地确定颅内压的系统，包括：

隐形眼镜；

至少一个力换能器，所述至少一个力换能器用于可控地向受试者的眼睛施加至少一种选定的力；

相机，所述相机用于在至少一个心动周期内在至少一种选定的力下对所述受试者的眼睛的视网膜血管搏动进行成像；

控制模块，所述控制模块用于控制由所述力换能器施加到所述眼睛的力；以及

处理模块，所述处理模块用于确定所述受试者的颅内压(ICP)，所述处理模块被配置为：

接收来自所述相机的视网膜血管搏动图像；

处理所述视网膜血管搏动图像以产生在所述至少一种选定的力下的视网膜血管搏动幅度数据作为时变信号；

将所述时变信号分解为表示所述时变信号的至少两个频率分量；以及

从至少包括与所述频率分量相关联的信息的数据基础确定颅内压；并且

其中，视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

41.根据权利要求40所述的系统，其中所述处理模块将所述时变信号分解成关于频率的至少两个频率分量。

42.根据权利要求40或权利要求41所述的系统，其中所述处理模块使用经训练模型根据所述数据基础确定颅内压，所述经训练模型已被训练以限定所述颅内压与所述数据基础之间的关系。

43.根据权利要求40至42中的任一项所述的系统，其中处理模块根据权利要求1至39中的任一项所述的方法确定所述颅内压。

44.根据权利要求40至43中的任一项所述的系统，其是独立的便携式设备和/或所述控制或处理模块是手持装置的形式。

45.根据权利要求40至44中的任一项所述的系统，还包括被配置为在所述相机和所述处理模块之间通信的通信模块。

46.根据权利要求40至45中的任一项所述的系统，其中所述处理模块位于所述相机的外部。

47.一种非侵入性确定颅内压的计算机软件产品，被配置为：

从ODF装置的相机接收视网膜血管搏动图像；

接收施加到眼睛的受控选定力信息或关联压力数据；

处理所述视网膜血管搏动图像以产生视网膜血管搏动幅度数据作为时变信号；

将所述时变信号分解为表示所述时变信号的至少两个频率分量；

根据数据基础确定颅内压，所述数据基础包括与所述频率分量相关联的系数中的至少一个系数；并且

其中，视网膜血管搏动数据至少包括视网膜动脉搏动数据。

48.根据权利要求47所述的软件产品，其中所述软件产品将所述时变信号分解成关于频率的至少两个频率分量。

49.根据权利要求47或权利要求48所述的软件产品，其中确定所述颅内压包括使用已被训练来限定所述颅内压和所述数据基础之间的关系的经训练模型。

50.根据权利要求49所述的软件产品，其中所述数据基础包括以下一项或多项：诱导眼内压(IOP_i)、所述频率分量的至少一个系数、所述频率分量的组合(谐波回归波形幅度数据(HRW_a))、所记录的眼睛动脉或静脉段的位置、关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息、关于所记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息，以及所记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。

51.根据权利要求49或权利要求50所述的软件产品，在应用所述经训练模型之前，所述软件产品被配置为提取训练数据集并基于所述训练数据集执行模型学习过程以限定所述颅内压与所述数据基础之间的关系从而训练所述模型。

52.根据权利要求50所述的软件产品，其中所述训练数据集包括以下的一个或多个值：诱导眼内压(IOP_i)、频率分量的至少一个系数、谐波回归波形幅度数据(HRW_a)、关于所记录的眼睛动脉或静脉段的偏侧性位置的信息、关于记录的眼睛动脉或静脉段的半视网膜位置的信息、记录的眼睛动脉或静脉段的位置、测量的颅内压、以及记录的动脉或静脉段距中央视神经的距离。

53.根据权利要求51或权利要求52所述的软件产品，其中所述模型学习过程是决策树回归模型学习过程。

54.根据权利要求7所述的方法或根据权利要求52所述的软件产品，其中所测量的颅内压是通过诸如腰椎穿刺之类的侵入性过程测量的。