JP2024512808A - Ｃａｌｒ及びｊａｋ２ｔ細胞受容体 - Google Patents

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ハンソン，レベッカ
クリシュナ，ヴィノッド
アレジャンドロ セプルヴェダ，マニュエル
ウィルキンソン，パトリック
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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Abstract

ＣＡＬＲ又はＪＡＫ２抗原に結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が、本明細書に記載される。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、ポリヌクレオチド、ＴＣＲをコードするベクター及びＴＣＲを含む細胞、並びに治療方法もまた記載される。

Description

（配列表）
本出願は、配列表を含み、この配列表は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０２２年２月２４日に作成され、名称はＪＢＩ６４１８ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは５１１，９０２バイトである。
（発明の分野）
ＣＡＬＲ又はＪＡＫ２抗原に結合するＴ細胞受容体（T-cell receptor、ＴＣＲ）が、提供される。ＴＣＲ、ＴＣＲをコードするポリヌクレオチド及びベクター、ＴＣＲを含む細胞、並びに治療方法もまた提供される。
ヤヌスキナーゼ２（Janus Kinase 2、ＪＡＫ２）は、主に細胞表面上のサイトカイン受容体を介して、細胞成長及び増殖を調節することが知られているシグナル伝達経路に関与する細胞質タンパク質である。この経路は、骨髄中の造血幹細胞からの血液細胞の作製及び分化にとって重要である。ＪＡＫ２の欠如は、赤血球生成（赤血球の産生）の欠如に起因して胚性致死的である。ＪＡＫ２突然変異は、真性赤血球増加症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板血症（essential thromocythemia、ＥＴ）及び原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis、ＰＭ）などの骨髄増殖性疾患（myeloproliferative neoplasm、ＭＰＮ）と相関している。最も臨床的に関連性のある突然変異は、Ｖ６１７Ｆであり、この突然変異では、アミノ酸６１７位のバリンが、アミノ酸フェニルアラニンによって代置されている。この突然変異は、細胞を成長因子に対してより感受性にする活性化突然変異であり、これらの疾患における血液細胞増殖の増加をもたらす。ＭＰＮにおけるこの突然変異の保有率は高い。ＰＶ患者のほぼ１００％、ＰＭ患者の５０％及びＥＴ患者の６０％が、この突然変異を持っている。ＭＰＮの現在の標準治療は、ＪＡＫ阻害剤であるルキソリチニブであるが、この治療は、根治的ではない。これらの疾患の治療に対する医学的必要性が、満たされないまま残っている。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（complementarity determining region 3、ＣＤＲ３）を含み、ベータ鎖が、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、Ｔ細胞受容体が本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（complementarity determining region 1、ＣＤＲ１）、表４に提供されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（complementarity determining region 2、ＣＤＲ２）、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。
ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（variable and joining、ＶＪ）領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（variable,diversity and joining、ＶＤＪ）領域を含む。アルファ鎖ＶＪ領域は、それらが表４及び表５において同じ行に現れる場合、ベータ鎖ＶＤＪ領域に対応する（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。
ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。
開示されるＴＣＲをコードする核酸分子もまた本明細書に記載される。
開示される核酸分子を含むベクターもまた本明細書に記載される。
本明細書に記載の核酸分子のいずれかを発現するように形質転換された細胞が更に記載され、提供される。
開示されるベクターのいずれかを含む細胞が更に記載される。ある特定の実施形態では、細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。
開示されるＴＣＲのいずれか、開示される核酸分子のいずれか、開示されるベクターのいずれか又は開示される細胞のいずれかを含む医薬組成物もまた提供される。
開示されるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、キット及び細胞は、本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解され得る。開示されるＴＣＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、キット及び細胞は、本明細書に具体的に記載及び／又は図示した単離されたＴＣＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、キット及び細胞に限定されず、また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明するためだけのものであり、特許請求されるＴＣＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、キット及び細胞を限定することを意図しないことを理解されたい。
別段の具体的な指定がない限り、可能な機序若しくは作用様式、又は改善のための理由についてのあらゆる記載は、説明のみを意図したものであり、開示されるＴＣＲ、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、キット及び細胞は、いかなるかかる提案された機序若しくは作用様式、又は改善のための理由の是非によっても制限されない。
数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、また、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての様々な可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲の各々を含み、それらのより狭い範囲の各々が明示的に列挙されたかのように、記載された範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲はいずれにせよ有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で使用可能である値によって、その上限が境界付けられる。数値の範囲が、記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、いずれにせよ、ゼロでない値によって、その下限が画定される。本発明の範囲が、範囲を定義する際に列挙される特定の値に限定されることを意図しない。全ての範囲は境界値を含み、組み合わせ可能である。
値が、先行詞「約」を使用して近似値として表現される場合、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。特定の数値に関する言及は、文脈上別段に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
別個の実施形態に照らして明確にするために本明細書に記載される、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが理解される。すなわち、明白に不適合であるか又は具体的に除外されない限り、各個々の実施形態は、任意の他の実施形態と組み合わせ可能であるとみなされ、このような組み合わせは、別の実施形態であるとみなされる。逆に、単一の実施形態に照らして簡潔にするために記載される本発明の様々な特徴は、別個に又は任意の部分的組み合わせとして提供されてもよい。最後に、実施形態は、一連の工程の一部として記載される場合もより全般的な構造の一部として記載される場合もあるが、その各工程はまた、他と組み合わせ可能である、それ自体が独立する実施形態であるとみなされてもよい。
本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
「を含む（comprising）」という用語は、「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consisting of）」という用語によって包含される例を含むことを意図し、同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。
値が、記述語「約」という記述語の使用によって近似値として表現されるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解される。概して、「約」という用語の使用は、開示される主題によって得ようとしている所望の特性に応じて変動し得る近似値を示し、その機能に基づいて、それが使用される特定の文脈において解釈されるべきである。当業者であれば、これを通例のこととして解釈することができる。場合によっては、特定の値に対して使用される有効数字の数は、「約」という用語の程度を決定する１つの非限定的な方法であり得る。他の場合、一連の値において使用される漸次的変化を使用して、各値について「約」という用語に利用可能な意図する範囲を決定することができる。
別段の指定がない限り、「約」という用語は、関連する値の±１０％の変動を意味する。したがって、「約」という用語は、規定値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含するために使用される。
リストが提示される場合、別段の指定がない限り、そのリストの各個々の要素及びそのリストの全ての組み合わせは別個の実施形態であることを、理解されたい。例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」として提示される実施形態のリストは、実施形態「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ又はＣ」、「Ｂ又はＣ」、又は「Ａ、Ｂ、又はＣ」を含むと解釈すべきである。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という用語は、「１つ又は２つ以上」を意味する。
「キット」及び「製品」という用語は、同義語として使用される。
「９－ｍｅｒ」又は「９ｍｅｒ」は、９アミノ酸長であるポリペプチドを指す。
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物が挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
Ｔ細胞受容体
ＣＡＬＲ及びＪＡＫ２エピトープに結合するＴＣＲが、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、ＶＬＮＹＧＶＣＦＣ（配列番号６８１）のアミノ酸配列を含むＪＡＫ２エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、ＦＣＧＤＥＮＩＬＶ（配列番号６８２）のアミノ酸配列を含むＪＡＫ２エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、
Figure 2024512808000001
 のアミノ酸配列中に含有されるＣＡＬＲエピトープに結合し、ここで、変異体ＣＡＬＲ１型配列には下線を引き、変異体ＣＡＬＲＩＩ型配列には下線を引き、かつ太字とし、変異体ＪＡＫ２配列には下線を引き、かつイタリック体とする。いくつかの実施形態では、ＴＣＲは、配列番号７０２のアミノ酸を含むｍｕｔＪＡＫ２及びｍｕｔＣＡＬＲ抗原構築物に結合する。
開示されるＴＣＲは、ＣＡＬＲ及びＪＡＫ２エピトープへのＴ細胞結合に基づいて同定され、その後にＴＣＲの配列決定を行うことができる。ＴＣＲは、αβＴ細胞から得ることができる。ＴＣＲは、それらの親和性、安定性、溶解度などを改善するために更に操作されてもよい。例えば、ＴＣＲは、システイン安定化であっても、可溶性ＴＣＲとして、単鎖ＴＣＲとして、Ｎ末端又はＣ末端エピトープタグとの融合として発現されても、米国特許第７３２９７３１号、米国特許第７５６９６６４号、米国特許第９１３３２６４号、米国特許第９６２４２９２号、米国特許出願公開第２０１６／０１３０３１９号及び米国特許第９８８４０７５号に記載のように、α鎖の１１、１３、１９、２１、５３、７６、８９、９１若しくは９４位などの疎水性コアの突然変異により、αかつβ鎖可変及び／又は定常ドメインとのドメイン交換により、安定性を改善するように操作されてもよい。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。
ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（ＶＪ）領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。
ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＤＪ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号５９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲであって、アルファ鎖が、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ベータ鎖は、配列番号６７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ポリヌクレオチド
本開示はまた、開示されるＴＣＲのうちのいずれかをコードする、ポリヌクレオチドも提供する。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される対応する核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ポリヌクレオチドも本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＤＪ領域を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＤＪ領域を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２４２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２４４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４７８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２３９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２４９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２５１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２４６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２５６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２５８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２５３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２６３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２６５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４８７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５８９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２６０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号３４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号３０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２７０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２７２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２６７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号４１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号３７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２７７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２７９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号３６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２７４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号４８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号４４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２８４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２８６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号５９８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２８１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号５５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号５１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号５３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号５５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２９１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２９３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号４９９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２８８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号６２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３００の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号５８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号６０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号６２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２９８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３００の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号２９５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号６９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号６５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号６７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号６９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３０５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３０７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６０７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号６４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３０２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号７６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号７２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号７４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号７６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３１２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３１４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５０８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号７１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３０９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号８３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号７９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号８１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号８３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３１９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３２１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号７８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３１６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号９０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号８６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号８８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号９０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３２６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３２８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号８５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３２３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号９７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号９３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号９５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号９７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３３３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３３５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５１７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６１９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号９２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３３０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１０４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１００の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１０２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１０４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３４０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３４２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号９９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３３７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１１１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１０７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１０９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１１１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３４７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３４９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１０６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３４４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１１８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１１４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１１６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１１８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３５４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３５６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６２８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１１３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３５１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１２５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１２１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１２３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１２５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３６１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３６３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５２９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１２０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３５８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１３２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１２８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１３０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１３２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３６８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３７０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１２７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３６５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１３９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１３５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１３７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１３９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３７５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３７７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６３７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１３４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３７２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１４６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１４２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１４４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１４６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３８２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３８４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５３８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１４１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３７９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１５３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１４９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１５１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１５３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３８９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３９１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１４８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３８６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１６０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１５６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１５８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１６０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号３９６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号３９８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１５５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号３９３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１６７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１６３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１６５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１６７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４０３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４０５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５４７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６４９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１６２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４００の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１７４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１７０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１７２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１７４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４１０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４１２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１６９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４０７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１８１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１７７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１７９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１８１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４１７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４１９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１７６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４１４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１８８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１８４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１８６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１８８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４２４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４２６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６５８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１８３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４２１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１９５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１９１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号１９３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号１９５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４３１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４３３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５５９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１９０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４２８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２０２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号１９８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２００の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２０２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４３８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４４０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号１９７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４３５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２０９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２０５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２０７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２０９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４４５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４４７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６６７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２０４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４４２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２１６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２１２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２１４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２１６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４５２の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４５４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５６８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２１１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４４９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２２３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２１９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２２１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２２３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４５９の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４６１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７１の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２１８の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４５６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２３０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２２６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２２８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２３０の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６４の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４６６の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４６８の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７４の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７６の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２２５の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４６３の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２３７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、配列番号２３３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号２３５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号２３７の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７１の核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、配列番号４７３の核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び配列番号４７５の核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号５７７の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、ベータ鎖は、配列番号６７９の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪＤ領域を含む。ある特定の実施形態では、アルファ鎖は、配列番号２３２の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、ベータ鎖は、配列番号４７０の核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＤＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡを含む。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化部位、コザック配列、終止コドン、又はこれらの任意の組み合わせを含む。
本開示のポリヌクレオチドを作製する方法は、当該技術分野において既知であり、化学合成、酵素合成（例えば、インビトロ転写）、より長い前駆体の酵素的若しくは化学的切断、ポリヌクレオチドのより小さい断片を化学合成した後に断片をライゲーションすること、又は既知のＰＣＲ方法が挙げられる。合成されるポリヌクレオチド配列は、所望のアミノ酸配列に適切なコドンを用いて設計され得る。概して、好ましいコドンは、その配列が発現のために使用される、意図する宿主のために選択され得る。
ベクター
本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むベクターも提供する。本開示はまた、本明細書に開示されるポリペプチドのうちのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供する。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ベクターが本明細書に記載される。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される対応する核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ベクターが本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ベクターもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む、ベクターも本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＤＪ領域を含む、ベクターもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＤＪ領域を含む、ベクターもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖が、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む、ベクターもまた本明細書に記載される。
アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる、ベクターもまた本明細書に記載される。
ベクターは、細菌、酵母又は哺乳動物などの任意の宿主における本開示のポリヌクレオチドの発現を意図するベクターであってもよい。好適な発現ベクターは、典型的には、エピソームとして、又は宿主染色体ＤＮＡの不可欠な部分として、宿主生物において複製可能である。通常、発現ベクターは、所望のＤＮＡ配列で形質転換若しくは形質導入された細胞の検出を可能にするため、アンピシリン耐性、ヒグロマイシン耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、又はネオマイシン耐性などの選択マーカーを含む。例示的なベクターは、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスベクター、又は人工染色体である。
使用され得る好適なベクターとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。細菌：ｐＢｓ、ファージスクリプト、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ、ｐＢｓ ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆ，ＵＳＡ）、ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３－３、ｐＫＫ２３３－３、ｐＤＲ５４０及びｐＲＩＴ５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）。真核生物：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、及びｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。
本開示は、本開示のポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供する。本開示はまた、本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを提供する。
他のウイルスベクター及び組換えウイルス
本開示はまた、本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターを提供する。
本開示はまた、本開示のＴＣＲポリペプチドのうちのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターも提供する。
ウイルスベクターは、天然に存在するウイルスゲノムに由来し、典型的には複製不全、例えば、非複製性になるように改変される。非複製ウイルスは、複製のためにトランスにタンパク質を提供することを必要とする。典型的には、これらのタンパク質は、ウイルス産生細胞株において安定的に又は一過的に発現し、それによってウイルスの複製を可能にする。したがって、ウイルスベクターは、典型的には感染性及び非複製性である。ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルス（adeno-associated virus、ＡＡＶ）ベクター（例えば、ＡＡＶ５型及び２型）、大型類人猿アデノウイルスベクター（Great ape adenovirus vector、ＧＡｄ）、アルファウイルスベクター（例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（Venezuelan equine encephalitis virus、ＶＥＥＶ）、シンドビスウイルス（Sindbis virus、ＳＩＮ）、セムリキ森林ウイルス（Semliki forest virus、ＳＦＶ）、及びＶＥＥＶ－ＳＩＮキメラ）、ヘルペスウイルスベクター（例えば、アカゲザルサイトメガロウイルス（rhesus cytomegalovirus、ＲｈＣＭＶ）のようなサイトメガロウイルスに由来するベクター）、アレナウイルスベクター（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（lymphocytic choriomeningitis virus、ＬＣＭＶ）ベクター）、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアウイルアンカラ（modified vaccinia virus Ankara、ＭＶＡ）、ＮＹＶＡＣ（ワクシニアのコペンハーゲン株に由来）、並びにトリポックスベクター：カナリアポックス（avipox vectors:canarypox、ＡＬＶＡＣ）及び鶏痘（fowlpox、ＦＰＶ）ベクター）、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ウイルス様粒子、アルファウイルスに由来するＬＮＰ被包性自己複製ＲＮＡ、並びに細菌胞子であってもよい。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、アデノ関連ウイルス、レトロウイルス又は自己複製ＲＮＡ分子に由来する。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルスに由来する。好適なアデノウイルスベクターとしては、例えば、ｈＡｄ５、ｈＡｄ７、ｈＡｄ１１、ｈＡｄ２６、ｈＡｄ３４、ｈＡｄ３５、ｈＡｄ４８、ｈＡｄ４９、ｈＡｄ５０、ＧＡｄ２０、Ｇａｄ１９、ＧＡｄ２１、ＧＡｄ２５、ＧＡｄ２６、ＧＡｄ２７、ＧＡｄ２８、ＧＡｄ２９、ＧＡｄ３０、ＧＡｄ３１、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄＩ７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８２、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２及びＰａｎＡｄ３が挙げられる。
アデノウイルスベクターは、ヒトアデノウイルス（human adenovirus、Ａｄ）由来だけでなく、ウシアデノウイルス（例えば、ウシアデノウイルス３、ＢＡｄＶ３）、イヌアデノウイルス（例えばＣＡｄＶ２）、ブタアデノウイルス（例えば、ＰＡｄＶ３若しくは５）、又はチンパンジー（Ｐａｎ）、ゴリラ（Ｇｏｒｉｌｌａ）、オランウータン（Ｐｏｎｇｏ）、ボノボ（Ｐａｎ ｐａｎｉｓｃｕｓ）及びナミチンパンジー（Ｐａｎ ｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）などの大型類人猿などの他の種に感染するアデノウイルス由来であり得る。典型的には、天然に存在する大型類人猿アデノウイルスは、それぞれの大型類人猿の糞便試料から単離される。
ヒトアデノウイルスベクターは、様々なアデノウイルス血清型、例えば、ヒトアデノウイルス血清型ｈＡｄ５、ｈＡｄ７、ｈＡｄ１１、ｈＡｄ２６、ｈＡｄ３４、ｈＡｄ３５、ｈＡｄ４８、ｈＡｄ４９、又はｈＡｄ５０（血清型は、Ａｄ５、Ａｄ７、Ａｄ１１、Ａｄ２６、Ａｄ３４、Ａｄ３５、Ａｄ４８、Ａｄ４９、又はＡｄ５０とも称される）に由来し得る。
大型類人猿アデノウイルス（ＧＡｄ）ベクターは、様々なアデノウイルス血清型、例えば、大型類人猿アデノウイルス血清型ＧＡｄ２０、ＧＡｄ１９、ＧＡｄ２１、ＧＡｄ２５、ＧＡｄ２６、ＧＡｄ２７、ＧＡｄ２８、ＧＡｄ２９、ＧＡｄ３０、ＧＡｄ３１、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄＩ７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８２、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、又はＰａｎＡｄ３に由来し得る。
アデノウイルスベクターは、当該技術分野において既知である。ヒト及び非ヒトアデノウイルスの大部分の配列は既知であり、他については、通例の手順を使用して得ることができる。Ａｄ２６の例示的なゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＥＦ１５３４７４及び国際公開第２００７／１０４７９２号に見出される。Ａｄ３５の例示的なゲノム配列は、国際公開第２０００／７００７１号に見出される。Ａｄ２６に基づくベクターは、例えば、国際公開第２００７／１０４７９２号に記載されている。Ａｄ３５に基づくベクターは、例えば、米国特許第７，２７０，８１１号及び国際公開第２０００／７００７１号に記載されている。ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ６３、及びＣｈＡｄ８２に基づくベクターは、国際公開第２００５／０７１０９３号に記載されている。ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、ＰａｎＡｄ３、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、及びＣｈＡｄ１４７に基づくベクターは、国際公開第２０１０／０８６１８９号に記載されている。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、ポックスウイルスである。いくつかの実施形態では、ポックスウイルスベクターは、天然痘ウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、牛痘ウイルスベクター、サル痘ウイルスベクター、コペンハーゲンワクシニアウイルス（Ｗ）ベクター、ニューヨーク弱毒化ワクシニアウイルス（New York Attenuated Vaccinia Virus、ＮＹＶＡＣ）ベクター及び改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ベクターから選択される。
ポックスウイルス（ポックスウイルス科）ベクターは、天然痘ウイルス（痘瘡）、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス又はサル痘ウイルスに由来し得る。例示的なワクシニアウイルスは、コペンハーゲンワクシニアウイルス（Ｗ）、ニューヨーク弱毒化ワクシニアウイルス（ＮＹＶＡＣ）、ＡＬＶＡＣ、ＴＲＯＶＡＣ、又は改変ワクシニアアンカラ（Modified Vaccinia Ankara、ＭＶＡ）である。
ＭＶＡは、Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ａｎｋａｒａ，Ｔｕｒｋｅｙ）において長年維持され、ヒトのワクチン接種の基礎として使用された皮膚ワクシニア株アンカラ（アンカラ絨毛尿膜ワクシニア（Chorioallantois vaccinia Ankara、ＣＶＡ）ウイルス）を起源とする。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターは、アデノ関連ウイルスである。本開示のポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、ＡＡＶ－２（ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ２、アデノ関連ウイルス２型）などのヒトアデノ関連ウイルスに由来し得る。ＡＡＶベクターの魅力的な特徴は、いかなるウイルス遺伝子も発現しないことである。ＡＡＶベクターに含まれる唯一のウイルスＤＮＡ配列は、１４５ｂｐの逆位末端反復（inverted terminal repeat、ＩＴＲ）である。したがって、ネイキッドＤＮＡによる免疫において見られるように、発現する唯一の遺伝子は、抗原又は抗原キメラのものである。加えて、ＡＡＶベクターは、ヒト末梢血単球由来樹状細胞などの分裂及び非分裂細胞の両方を、持続的に導入遺伝子が発現するように、並びに粘膜免疫を生じさせるための経口及び鼻腔内送達が可能であるように形質導入することが知られている。更に、必要とされるＤＮＡの量は、数桁とはるかに少ないと考えられ、５０μｇ又は約１０１５個のコピーのネイキッドＤＮＡの用量とは対照的に、１０１０個の粒子又はＤＮＡのコピーの用量で応答が最大になる。ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ ＩＴＲキメラタンパク質をコードする構築物に含まれるＤＮＡと、ＩＴＲを含まずにＡＡＶコード領域（ＡＡＶ ｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子）を含有するＡＡＶヘルパープラスミドＡＣＧ２とを好適な細胞株（例えば、ヒト２９３細胞）にコトランスフェクションすることによってパッケージングされる。続いて、細胞にアデノウイルスＡｄ５を感染させる。ベクターは、当該技術分野において既知の方法（例えば、塩化セシウム密度勾配超遠心分離など）を使用して細胞溶解物から精製することができ、（例えば、細胞変性効果バイオアッセイによって）検出可能な複製可能ＡＡＶ又はアデノウイルスを確実に含まないことが検証される。
本開示のポリヌクレオチドを含むウイルスベクターはまた、レトロウイルスベクターを含む。レトロウイルスは、ウイルスＲＮＡゲノムを複製して、感染細胞（例えば、標的細胞）の染色体ＤＮＡに組み込まれる二本鎖ＤＮＡにするために、ウイルスにコードされている逆転写酵素を使用して複製する統合ウイルスの分類である。このようなベクターとしては、マウス白血病ウイルス、特にモロニー（Ｇｉｌｂｏａ，ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ ２４１：２９）又はフレンドＦＢ２９株（国際公開第１９９５／０１４４７号）に由来するものが挙げられる。一般に、レトロウイルスベクターは、ウイルス遺伝子ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖの全て又は一部の欠失を含有し、５’及び３’ＬＴＲ並びにカプシド形成配列は保持している。これらのエレメントは、レトロウイルスベクターの発現レベル又は安定性を増大させるように改変され得る。このような改変としては、ＶＬ３０などのレトロトランスポゾンによるレトロウイルスカプシド形成配列の代置が挙げられる（例えば、米国特許第５，７４７，３２３号を参照されたい）。
本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、レトロウイルスゲノムに対して反対方向など、カプシド形成配列の下流に挿入されてもよい。レトロウイルス粒子は、ヘルパーウイルスの存在下で、又はレトロウイルスベクターが欠いているレトロウイルス遺伝子（例えば、ｇａｇ／ｐｏｌ及びｅｎｖ）がゲノムに組み込まれている、適切な相補（パッケージング）細胞株において調製される。このような細胞株は、Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｒｏｓｍａｎ，１９８９，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ７：９８０；Ｄａｎｏｓ ａｎｄ Ｍｕｌｌｉｇａｎ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：６４６０；Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｖｉｒｏｌ．１６７：４００に記載されている。ｅｎｖ遺伝子の産物は、標的細胞の表面上に存在するウイルス受容体へのウイルス粒子の結合に関与し、したがって、レトロウイルス粒子の宿主範囲を決定する。したがって、広宿主性エンベロープタンパク質を含有するＰＡ３１７細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ９０７８）又は２９３ＥＩ６（国際公開第９７／３５９９６号）などのパッケージング細胞株を使用して、ヒト及び他の種の標的細胞に感染させることを可能にすることができる。レトロウイルス粒子は、培養上清から回収され、任意選択的に、標準的な技術（例えば、クロマトグラフィ、超遠心分離）に従って更に精製され得る。
本開示はまた、上記のベクターのいずれかを含む宿主細胞も提供する。
好適な宿主細胞としては、原核又は真核宿主細胞が挙げられる。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、ＰＥＲ．Ｃ６、ＰＥＲ．Ｃ６ＴｅｔＯ、ニワトリ胚線維芽細胞（ｃｈｉｃｋｅｎ ｅｍｂｒｙｏ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＣＥＦ）、ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＨＴ－１０８０、ＨＫＢ－１１、ＣＡＰ、ＨｕＨ－７、又はＡｇｅ１細胞株である。
自己複製ＲＮＡ分子
本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターが、本明細書で提供され、ベクターは、自己複製ＲＮＡ分子に由来する。
自己複製ＲＮＡは、アルファウイルスに由来し得る。アルファウイルスは、ＶＥＥＶ／ＥＥＥＶ群、又はＳＦ群、又はＳＩＮ群に属し得る。ＳＦ群アルファウイルスの非限定的な例としては、セムリキ森林ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、ミドルバーグウイルス、チクングニアウイルス、バーマ森林ウイルス、ゲタウイルス、マヤロウイルス、サギヤマウイルス、ベバルウイルス、及びウナウイルスが挙げられる。ＳＩＮ群アルファウイルスの非限定的な例としては、シンドビスウイルス、ガードウッドＳ．Ａ．ウイルス、南アフリカアルボウイルスＮｏ．８６、オケルボウイルス、アウラウイルス、ババンキウイルス、ワタロアウイルス、及びキジラガウイルスが挙げられる。ＶＥＥＶ／ＥＥＥＶ群アルファウイルスの非限定的な例としては、東部ウマ脳炎ウイルス（Eastern equine encephalitis、ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（Everglades virus、ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（Mucambo virus、ＭＵＣＶ）、ピクスナウイルス（Pixuna virus、ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（Middleburg virus、ＭＩＤＶ）、チクングニアウイルス（Chikungunya virus、ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（O’Nyong-Nyong virus、ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（Ross River virus、ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（Barmah Forest virus、ＢＦ）、ゲタウイルス（Getah virus、ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（Sagiyama virus、ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（Bebaru virus、ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（Mayaro virus、ＭＡＹＶ）、及びウナウイルス（Una virus、ＵＮＡＶ）が挙げられる。
自己複製ＲＮＡ分子は、アルファウイルスゲノムに由来し得、これは、それらがアルファウイルスゲノムの構造的特徴のいくつかを有するか、又はそれらと同様であることを意味する。自己複製ＲＮＡ分子は、改変アルファウイルスゲノムに由来し得る。
自己複製ＲＮＡ分子は、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、エバーグレーズウイルス（ＥＶＥＶ）、ムカンボウイルス（ＭＵＣＶ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、ピクスナウイルス（ＰＩＸＶ）、ミドルバーグウイルス（ＭＩＤＶ）、チクングニアウイルス（ＣＨＩＫＶ）、オニョンニョンウイルス（ＯＮＮＶ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、バーマ森林ウイルス（ＢＦ）、ゲタウイルス（ＧＥＴ）、サギヤマウイルス（ＳＡＧＶ）、ベバルウイルス（ＢＥＢＶ）、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、ウナウイルス（ＵＮＡＶ）、シンドビスウイルス（Sindbis virus、ＳＩＮＶ）、アウラウイルス（Aura virus、ＡＵＲＡＶ）、ワタロアウイルス（Whataroa virus、ＷＨＡＶ）、ババンキウイルス（Ｂａｂａｎｋｉ ｖｉｒｕｓ、ＢＡＢＶ）、キジラガウイルス（Kyzylagach virus、ＫＹＺＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（Western equine encephalitis virus、ＷＥＥＶ）、ハイランドＪウイルス（Highland J virus、ＨＪＶ）、フォートモーガンウイルス（Fort Morgan virus、ＦＭＶ）、ヌドゥムウイルス（Ndumu、ＮＤＵＶ）、及びバギークリークウイルスに由来し得る。病原性及び非病原性アルファウイルス株は、両方とも好適である。いくつかの実施形態では、アルファウイルスＲＮＡレプリコンは、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、又は東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）のものである。
いくつかの実施形態では、アルファウイルス由来の自己複製ＲＮＡ分子は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）である。
自己複製ＲＮＡ分子は、野生型新世界型又は旧世界型アルファウイルスゲノム（又は、それによってコードされるアミノ酸配列）からのＲＮＡ配列を含有することができる。本明細書に開示される自己複製ＲＮＡ分子のいずれかは、野生型アルファウイルスゲノム配列に「由来する」又は「基づく」ＲＮＡ配列を含むことができ、これは、それが、新世界型又は旧世界型アルファウイルスゲノムであり得る、野生型ＲＮＡアルファウイルスゲノム由来のＲＮＡ配列（対応するＲＮＡ配列であり得る）と、少なくとも６０％、若しくは少なくとも６５％、若しくは少なくとも６８％、若しくは少なくとも７０％、若しくは少なくとも８０％、若しくは少なくとも８５％、若しくは少なくとも９０％、若しくは少なくとも９５％、若しくは少なくとも９７％、若しくは少なくとも９８％、若しくは少なくとも９９％、若しくは１００％、又は８０～９９％、若しくは９０～１００％、若しくは９５～９９％、若しくは９５～１００％、若しくは９７～９９％、若しくは９８～９９％同一の配列を有することを意味する。
自己複製ＲＮＡ分子は、許容細胞内でそれら自体の増幅又は自己複製を指示するために必要な全ての遺伝情報を含有する。それら自体の複製を指示するために、自己複製ＲＮＡ分子は、ポリメラーゼ、レプリカーゼ、又はＲＮＡ増幅プロセスを触媒するためにウイルス若しくは宿主細胞に由来するタンパク質、核酸、若しくはリボ核タンパク質と相互作用し得る他のタンパク質をコードし、レプリコンをコードするＲＮＡの複製及び転写に必要なシス作用性ＲＮＡ配列を含有する。したがって、ＲＮＡ複製は、複数の娘ＲＮＡの産生につながる。これらの娘ＲＮＡ、及び同一線上のサブゲノム転写物は、目的の遺伝子のインサイチュ発現を提供するように翻訳され得るか、又は目的の遺伝子のインサイチュ発現を提供するように翻訳される、送達されたＲＮＡと同じセンスの転写物を更に提供するように転写され得る。この転写の配列の全体的な結果として、導入されたレプリコンＲＮＡの数が大きく増幅されるため、目的のコード化遺伝子は、細胞の主要なポリペプチド産物になる。
アルファウイルス、非構造（non-structural、ｎｓ）及び構造遺伝子のゲノムには、２つのオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）がある。ｎｓＯＲＦは、ウイルスＲＮＡの転写及び複製に必要なタンパク質（ｎｓＰ１－ｎｓＰ４）をコードし、ポリタンパク質として産生され、ウイルス複製機構である。構造ＯＲＦは、コアヌクレオカプシドタンパク質Ｃ、並びにヘテロ二量体として会合するエンベロープタンパク質Ｐ６２及びＥｌの３つの構造タンパク質をコードする。ウイルス膜アンカード表面糖タンパク質は、受容体認識を担い、膜融合によって標的細胞内に入る。４つのｎｓタンパク質遺伝子は、ゲノムの５’２／３の遺伝子によってコードされ、３つの構造タンパク質は、ゲノムの３’１／３で同一線上のサブゲノムｍＲＮＡから翻訳される。
自己複製ＲＮＡ分子は、構造遺伝子をコードしているウイルス配列を代置することにより、又は構造遺伝子をコードする配列の５’若しくは３’に外来配列を挿入することによって、宿主細胞への外来配列の導入の基礎として使用することができる。それらは、サブゲノムプロモーターの制御下にあるレプリカーゼの下流にあるウイルス構造遺伝子（genes of interest、ＧＯＩ）、例えば、本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを代置するように操作され得る。トランスフェクションにより、直ちに翻訳されたレプリカーゼは、ゲノムＲＮＡの５’及び３’末端と相互作用し、相補的ゲノムＲＮＡコピーを合成する。これらは、新規のプラス鎖キャップ化かつポリアデニル化ゲノムコピー、及びサブゲノム転写物の合成のためのテンプレートとして機能する。増幅は最終的に、細胞当たり最大２×１０５個のコピーという非常に多いＲＮＡコピー数をもたらす。その結果、治療の有効性又は治療的影響に影響を及ぼし得る、ＧＯＩ（例えば、本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）の均一なかつ／又は増強された発現が生じる。
本開示は、許容細胞内でそれ自体の増幅又は自己複製を指示するために必要な全ての遺伝情報を含有する、自己複製ＲＮＡ分子を提供する。
本開示はまた、構造遺伝子をコードするウイルス配列を代置することによって、宿主細胞に外来配列（例えば、本開示のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）を導入する基礎として使用することができる、自己複製ＲＮＡ分子も提供する。
本開示のポリヌクレオチドのうちのいずれかを含むウイルスベクターが、本明細書で提供され、ベクターは、自己複製ＲＮＡ分子に由来する。
上記の自己複製ＲＮＡ分子のうちのいずれかは、
・１つ又は２つ以上の非構造遺伝子、ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及びｎｓＰ４、
・ＤＬＰモチーフ、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、及びポリＡのうちの少なくとも１つ、並びに
・サブゲノムプロモーターのうちの１つ又は２つ以上を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、例えば、自己複製ＲＮＡ分子は、
・１つ若しくは２つ以上の非構造遺伝子、ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及びｎｓＰ４、
・ＤＬＰモチーフ、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、及びポリＡのうちの少なくとも１つ、並びに
・サブゲノムプロモーター、並びに
・配列番号８又は配列番号１０のアミノ酸をコードし、サブゲノムプロモーターに操作可能に連結されたＲＮＡ、のうちの１つ又は２つ以上を更に含み得る。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、タンパク質又はペプチドをコードするＲＮＡ配列、５’及び３’アルファウイルス非翻訳領域、新世界型アルファウイルスＶＥＥＶ非構造タンパク質ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及びｎｓＰ４に由来するアミノ酸配列をコードするＲＮＡ配列、タンパク質をコードするＲＮＡ配列に操作可能に連結され、その翻訳を調節するサブゲノムプロモーター、５’キャップ及び３’ポリＡ尾部、プラス鎖一本鎖ＲＮＡ、非構造タンパク質１（non-structural protein 1、ｎｓＰ１）の上流のシンドビスウイルスからのＤＬＰ、２Ａリボソームスキッピングエレメント、並びに５’－ＵＴＲの下流及びＤＬＰの上流でのｎｓｐ１ヌクレオチド反復を含む。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、少なくとも１ｋｂ、若しくは少なくとも２ｋｂ、若しくは少なくとも３ｋｂ、若しくは少なくとも４ｋｂ、若しくは少なくとも５ｋｂ、若しくは少なくとも６ｋｂ、若しくは少なくとも７ｋｂ、若しくは少なくとも８ｋｂ、若しくは少なくとも１０ｋｂ、若しくは少なくとも１２ｋｂ、若しくは少なくとも１５ｋｂ、若しくは少なくとも１７ｋｂ、若しくは少なくとも１９ｋｂ、若しくは少なくとも２０ｋｂのサイズであり得るか、又は１００ｂｐ～８ｋｂ、若しくは５００ｂｐ～８ｋｂ、若しくは５００ｂｐ～７ｋｂ、若しくは１～７ｋｂ、若しくは１～８ｋｂ、若しくは２～１５ｋｂ、若しくは２～２０ｋｂ、若しくは５～１５ｋｂ、若しくは５～２０ｋｂ、若しくは７～１５ｋｂ、若しくは７～１８ｋｂ、若しくは７～２０ｋｂのサイズであり得る。
上で開示した自己複製ＲＮＡ分子のうちのいずれかは、自己プロテアーゼペプチド（例えば、自己触媒的自己切断ペプチド）のコード配列を更に含むことができ、自己プロテアーゼのコード配列は、任意選択的にＧＯＩをコードする核酸配列の上流に操作可能に連結される。
一般に、当該技術分野で既知の任意のタンパク質分解切断部位は、本開示の核酸分子内に組み込まれることができ、例えば、プロテアーゼによる産生後に切断される、タンパク質分解切断配列であり得る。更に好適なタンパク質分解切断部位には、外部プロテアーゼの添加後に切断され得る、タンパク質分解切断配列も含まれる。本明細書で使用される場合、「自己プロテアーゼ」という用語は、自己タンパク質分解活性を有し、それ自体をより大きいポリペプチド部分から切断することができる「自己切断」ペプチドを指す。口蹄疫ウイルス（foot-and-mouth disease virus、ＦＭＤＶ）で初めて同定され、ピコルナウイルス群のメンバーであるウマ鼻炎Ａウイルス（Equine Rhinitis A Virus、Ｅ２Ａ）、ブタテッショウウイルス－１（porcine teschovirus-1、Ｐ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス（Thosea asigna virus、Ｔ２Ａ）からの「２Ａ様」ペプチドのようないくつかの自己プロテアーゼがその後同定され、タンパク質分解切断でのそれらの活性は、様々なエクスビトロ及びインビボ真核生物系にて示されている。したがって、多くの天然に存在する自己プロテアーゼ系が同定されているので、自己プロテアーゼの概念は、当業者に利用可能である。十分に研究された自己プロテアーゼ系は、例えば、ウイルスプロテアーゼ、発生タンパク質（例えば、ＨｅｔＲ、ヘッジホッグタンパク質）、ＲｕｍＡ自己プロテアーゼドメイン、ＵｍｕＤなど）である。本開示の組成物及び方法に好適な自己プロテアーゼペプチドの非限定的な例としては、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（Equine Rhinitis A Virus、ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（ＢｍＩＦＶ２Ａ）、又はこれらの組み合わせからのペプチド配列が挙げられる。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドのコード配列は、ＤＬＰモチーフの下流、並びにＧＯＩの上流に操作可能に連結される。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（ＢｍＩＦＶ２Ａ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、ペプチド配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）のペプチド配列を含む。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）２Ａ（Ｆ２Ａ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（ＥＲＡＶ）２Ａ（Ｅ２Ａ）、Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａウイルス２Ａ（Ｔ２Ａ）、細胞質多角体病ウイルス２Ａ（ＢｍＣＰＶ２Ａ）、軟化病ウイルス２Ａ（ＢｍＩＦＶ２Ａ）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、自己プロテアーゼペプチドは、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）である。
改変ウイルスＲＮＡレプリコンにおけるＰ２Ａペプチドの組み込みは、カプシド－ＧＯＩ融合からのＧＯＩによってコードされるタンパク質（例えば、本開示のＴＣＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）の放出を可能にする。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）ペプチド配列は、ＤＬＰ配列の直後にインフレームで操作され、全てのＧＯＩのすぐ上流にインフレームで操作される。
上に開示される自己複製ＲＮＡ分子のうちのいずれかは、コード配列下流ループ（downstream Loop、ＤＬＰ）モチーフを更に含み得る。
いくつかのウイルスは、カプシド遺伝子発現を調節する、例えば増加させる、１つ又は２つ以上のステムループ構造を形成することができる、配列を有する。本明細書で使用されるウイルスカプシドエンハンサーは、このようなステムループ構造を形成することができる配列を含む、調節エレメントを指す。いくつかの例では、ステムループ構造は、カプシドタンパク質のコード配列内の配列によって形成され、下流ループ（ＤＬＰ）配列と呼称される。本明細書に開示されるように、これらのステムループ構造又はそのバリアントは、例えば、目的の遺伝子の発現レベルを調節する、例えば増加させる、ために使用することができる。例えば、これらのステムループ構造又はバリアントは、その下流に操作可能に連結されたコード配列の転写及び／又は翻訳を増強するために、組換えベクター（例えば、異種ウイルスゲノム中）で使用することができる。
宿主細胞でのアルファウイルス複製は、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（protein kinase、ＰＫＲ）を誘導することが知られている。ＰＫＲは、真核生物翻訳開始因子２α（eukaryotic translation initiation factor 2α、ｅＩＦ２α）をリン酸化する。ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｍＲＮＡの翻訳開始を阻害し、そうすることで、ウイルスが生産的複製サイクルを完了することを防ぐ。シンドビスウイルスによる細胞の感染は、ｅＩＦ２αのリン酸化をもたらすＰＫＲを誘導するが、ウイルスサブゲノムｍＲＮＡは効率的に翻訳され、他の全ての細胞ｍＲＮＡの翻訳は制限される。シンドビスウイルスにおけるウイルスサブゲノムｍＲＮＡの効率的な翻訳は、ウイルスカプシドタンパク質の野生型ＡＵＧ開始コドン（例えば、カプシドエンハンサー）の下流にある安定なＲＮＡヘアピンループ（又はＤＬＰモチーフ）の存在によって可能となる。ＤＬＰ構造は、野生型ＡＵＧ上でリボソームを停止させることができ、これは、機能的ｅＩＦ２αを必要とせずに、サブゲノムｍＲＮＡの翻訳をサポートすることが報告されている。したがって、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）及び他のアルファウイルスのサブゲノムｍＲＮＡは、ｅＩＦ２αの完全なリン酸化をもたらす、高活性ＰＫＲを有する細胞でも効率的に翻訳される。
ＤＬＰ構造は、最初にシンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）２６Ｓ ｍＲＮＡで特徴付けられ、セムリキ森林ウイルス（ＳＦＶ）でも検出された。同様のＤＬＰ構造は、新世界（例えば、ＭＡＹＶ、ＵＮＡＶ、ＥＥＥＶ（ＮＡ）、ＥＥＥＶ（ＳＡ）、ＡＵＲＡＶ）及び旧世界（ＳＶ、ＳＦＶ、ＢＥＢＶ、ＲＲＶ、ＳＡＧ、ＧＥＴＶ、ＭＩＤＶ、ＣＨＩＫＶ及びＯＮＮＶ）メンバーを含む、アルファウイルス属の少なくとも１４個の他のメンバーに存在することが報告されている。これらのアルファウイルス２６ＳのｍＲＮＡの予測構造は、ＳＨＡＰＥ（選択的２’－ヒドロキシルアシル化及びプライマー伸長）データに基づいて構築された（Ｔｏｒｉｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｍａｙ１９；４４（９）：４３６８－８０，２０１６）、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。安定的ステムループ構造は、ＣＨＩＫＶ及びＯＮＮＶを除く、全ての場合で検出されたが、ＭＡＹＶ及びＥＥＥＶは、より低い安定性のＤＬＰを示した（上述のＴｏｒｉｂｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。最高のＤＬＰ活性は、最も安定したＤＬＰ構造を含有するアルファウイルスについて報告された。
一例として、アルファウイルス属のメンバーは、ウイルス２６Ｓ転写物内に存在する下流ループ（ＤＬＰ）による抗ウイルスＲＮＡ活性化タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）の活性化に抵抗し得、これにより、これらのｍＲＮＡのｅＩＦ２非依存性翻訳開始が可能になる。下流ループ（ＤＬＰ）は、ＳＩＮＶ２６ＳｍＲＮＡ及びアルファウイルス属の他のメンバーにて、ＡＵＧの下流に位置する。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、ＤＬＰモチーフ及び／又はＤＬＰモチーフのコード配列に操作可能に連結された、ＧＯＩのコード配列を含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示の自己複製ＲＮＡ分子は、下流ループ（ＤＬＰ）を含む。
いくつかの実施形態では、下流ループ（ＤＬＰ）は、少なくとも１つのＲＮＡ－ステムループを含む。
場合によっては、ＤＬＰ活性は、ＤＬＰモチーフと開始コドンＡＵＧ（ＡＵＧｉ）との間の距離に依存する。アルファウイルス２６Ｓ ｍＲＮＡのＡＵＧ－ＤＬＰ間隔は、ＤＬＰによって停止した４０ＳサブユニットのＰ部位にＡＵＧｉを置き、ｅＩＦ２の関与なしにＭｅｔ－ｔＲＮＡの組み込みを可能にする方式で、リボソーム１８Ｓ ｒＲＮＡのＥＳ６Ｓ領域のトポロジに調整される。シンドビスウイルスの場合、ＤＬＰモチーフは、シンドビスサブゲノムＲＮＡの最初の約１５０ｎｔに見られる。ヘアピンは、シンドビスカプシドＡＵＧ開始コドンの下流に位置し（シンドビスサブゲノムＲＮＡのｎｔ５０にあるＡＵＧ）、その結果、正しいカプシド遺伝子ＡＵＧを使用して翻訳を開始するように、リボソームを停止させる。配列比較及び構造ＲＮＡ分析の以前の研究は、ＳＩＮＶでのＤＬＰの進化的保存を明らかにし、アルファウイルス属の多くのメンバーでの同等のＤＬＰ構造の存在を予測した（例えば、Ｖｅｎｔｏｓｏ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．９４８４－９４９４，Ｖｏｌ．８６，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１２を参照）。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、任意のＧＯＩのコード配列の上流にＤＬＰモチーフを置くと、通常、ヘアピン領域でコードされるＮ末端カプシドアミノ酸とＧＯＩコード化タンパク質との融合タンパク質がもたらされると考えられており、なぜなら、開始は、ＧＯＩ ＡＵＧではなく、カプシドＡＵＧで起こるからである。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、非構造タンパク質１（ｎｓＰ１）の上流に置かれた、下流ループを含む。
いくつかの実施形態では、下流ループは、非構造タンパク質１（ｎｓＰ１）の上流に置かれ、ブタテッショウウイルス－１ ２Ａ（Ｐ２Ａ）リボソームスキッピングエレメントによってｎｓＰ１に結合される。
本開示のＤＬＰ含有自己複製ＲＮＡは、対象における自然免疫系に対する耐性を付与するのに有用であり得る。非改変ＲＮＡレプリコンは、それらが導入される、細胞の初期自然免疫系状態に感受性である。細胞／個体が高度に活性な自然免疫系状態にある場合、ＲＮＡレプリコンの性能（例えば、ＧＯＩの複製及び発現）が悪影響を受ける可能性がある。ＤＬＰを操作して、特に非構造タンパク質のタンパク質翻訳の開始を制御することによって、自然免疫系の既存の活性化状態が、効率的なＲＮＡレプリコン複製に及ぼす影響を除去又は軽減させる。その結果、有効性又は治療の治療的影響に影響を及ぼし得る、ＧＯＩのより均一なかつ／若しくは増強された発現が生じる。
自己複製ＲＮＡのＤＬＰモチーフは、細胞ｍＲＮＡ翻訳が阻害される細胞環境において、効率的なｍＲＮＡ翻訳を付与することができる。ＤＬＰがレプリコンベクターの非構造タンパク質遺伝子の翻訳と連結している場合、レプリカーゼ及び転写酵素タンパク質は、ＰＫＲ活性化細胞環境で機能的複製を開始することができる。ＤＬＰがサブゲノムｍＲＮＡの翻訳と連結している場合、自然免疫活性化により細胞内ｍＲＮＡが制限されても、強固なＧＯＩ発現が可能である。したがって、非構造タンパク質遺伝子及びサブゲノムｍＲＮＡの両方の翻訳を駆動するのを助けるためにＤＬＰ構造を含有する、自己複製ＲＮＡを操作することは、自然免疫活性化を克服する強力な方式を提供する。
ＤＬＰモチーフを含む自己複製ＲＮＡベクターの例は、米国特許出願公開第２０１８／０１７１３４０号、及び国際公開第２０１８１０６６１５号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
上に開示した自己複製ＲＮＡ分子のいずれも、非構造遺伝子ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及び／又はｎｓＰ４を更に含み得る。いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、機能的ウイルス構造タンパク質をコードしない。
アルファウイルスゲノムは、非構造タンパク質ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３及びｎｓＰ４をコードするが、これはＰ１２３４（又はｎｓＰ１－４若しくはｎｓＰ１２３４）と命名される場合がある単一のポリタンパク質前駆体として産生され、タンパク質分解処理によって成熟タンパク質に切断される。ｎｓＰ１は約６０ｋＤａの大きさで、メチルトランスフェラーゼ活性を持つことがあり、ウイルスのキャッピング反応に関与し得る。ｎｓＰ２は約９０ｋＤａの大きさで、ヘリカーゼ及びプロテアーゼ活性を有し得、ｎｓＰ３は約６０ｋＤａで、マクロドメイン、中心（又はアルファウイルス固有）ドメイン、及び超可変ドメイン（hypervariable domain、ＨＶＤ）の３つのドメインを含有する。ｎｓＰ４は約７０ｋＤａの大きさで、コアＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（RNA-dependent RNA polymerase、ＲｄＲｐ）触媒ドメインを含有する。感染後、アルファウイルスゲノムＲＮＡを翻訳して、Ｐ１２３４ポリタンパク質を得、これは、個々のタンパク質に切断される。
アルファウイルスゲノムはまた、コアヌクレオカプシドタンパク質Ｃ、並びにヘテロ二量体として会合するエンベロープタンパク質Ｐ６２及びＥ１の３つの構造タンパク質をコードする。構造タンパク質は、サブゲノムプロモーターの制御下にあり、ＧＩＯによって代置することができる。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡは、構造ウイルスタンパク質（例えば、ヌクレオカプシドタンパク質Ｃ、エンベロープタンパク質Ｐ６２、６Ｋ、及びＥ１）のうちの少なくとも１つ（又は、全て）の配列を欠く（又は、含有しない）ことができる。これらの実施形態では、１つ又は２つ以上の構造遺伝子をコードする配列は、例えば、少なくとも１つのタンパク質又はペプチド（又は、他の目的の遺伝子（ＧＯＩ））のコード配列、例えば、本開示のＴＣＲポリペプチドなどの、１つ又は２つ以上の配列で置換され得る。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡは、アルファウイルス構造タンパク質をコードする、配列を欠くか、又はアルファウイルス（又は、任意選択的に任意の他の）構造タンパク質をコードしない。いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、１つ若しくは２つ以上のウイルス構造タンパク質の一部又は全コード領域を更に欠く。例えば、アルファウイルス発現系は、ウイルスカプシドタンパク質Ｃ、Ｅ１糖タンパク質、Ｅ２糖タンパク質、Ｅ３タンパク質、及び６Ｋタンパク質のうちの１つ若しくは２つ以上のコード配列の一部、又は全体を欠いていてもよい。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、構造ウイルスタンパク質のうちの少なくとも１つのコード配列を含有しない。これらの事例において、構造遺伝子をコードする配列は、例えば、ＧＯＩ（例えば、ＴＣＲポリペプチド）のコード配列などの１つ又は２つ以上の配列で置換され得る。
本開示はまた、非構造遺伝子ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３及びｎｓＰ４を含む自己複製ＲＮＡ分子を提供し、自己複製ＲＮＡ分子は、機能的ウイルス構造タンパク質をコードしない。
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は少なくとも４つの非構造ウイルスタンパク質（例えば、ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、ｎｓＰ４）のコード配列を含む、自己複製ＲＮＡ分子を提供する。レプリコンによってコードされるｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３及びｎｓＰ４タンパク質は、機能的又は生物学的活性タンパク質である。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質の一部のコード配列を含む。例えば、自己複製ＲＮＡ分子は、少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質のコード配列の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、１００％、又はこれらの値のうちのいずれか２つの間の範囲を含み得る。いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、少なくとも１つの非構造ウイルスタンパク質の実質的な部分のコード配列を含むことができる。本明細書で使用される場合、非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列の「実質的な部分」とは、当業者による配列の手動評価、又はＢＬＡＳＴなどのアルゴリズムを使用するコンピュータによる自動配列比較及び同定のいずれかによって、そのタンパク質の推定上の識別を可能にするのに十分な非構造ウイルスタンパク質をコードする核酸配列を含む（例えば、「Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ」；Ａｌｔｓｃｈｕｌ Ｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０，１９９３を参照）。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、少なくとも１つの非構造タンパク質のコード配列全体を含み得る。いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、天然のウイルス非構造タンパク質の実質的に全てのコード配列を含む。ある特定の実施形態では、１つ又は２つ以上の非構造ウイルスタンパク質は、同じウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、非構造タンパク質１（ｎｓＰ１）の上流に置かれた自己複製ＲＮＡ分子の下流ループＤＬＰは、シンドビスウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）由来のｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３及びｎｓＰ４配列、並びにシンドビスウイルス（ＳＩＮ）由来のＤＬＰモチーフを含む。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子はまた、アルファウイルスｎｓＰ３マクロドメインに由来するアミノ酸配列をコードするＲＮＡサブ配列、及びアルファウイルスｎｓＰ３中央ドメインに由来するアミノ酸配列をコードするＲＮＡサブ配列を有する。自己複製ＲＮＡ分子はまた、全体が旧世界型アルファウイルスｎｓＰ３超可変ドメインから由来するアミノ酸配列をコードするＲＮＡサブ配列を有することができるか、又は新世界型アルファウイルスｎｓＰ３超可変ドメインに由来する部分と、旧世界型アルファウイルスｎｓＰ３超可変ドメインに由来する部分とを有するアミノ酸配列を有することができ、すなわち、超可変ドメイン（ＨＶＤ）は、ハイブリッド又はキメラ新世界型／旧世界型配列であり得る。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、野生型新世界型アルファウイルスｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及びｎｓＰ４タンパク質配列に由来するアミノ酸配列をコードする、ＲＮＡ配列を有することができる。他の実施形態では、１つ又は２つ以上の非構造タンパク質は、異なるウイルスに由来する。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、野生型アルファウイルスｎｓＰ３に由来するｎｓＰ３マクロドメインと、野生型アルファウイルスｎｓＰ３に由来するｎｓＰ３中央ドメインとをコードするＲＮＡ配列を有し得る。様々な実施形態では、マクロドメイン及び中央ドメインは、両方とも新世界型野生型アルファウイルスｎｓＰ３に由来し得るか、又は両方とも旧世界型野生型アルファウイルスｎｓＰ３タンパク質に由来し得る。他の実施形態では、マクロドメインは、新世界型野生型アルファウイルスマクロドメインに由来し得、中央ドメインは、旧世界型野生型アルファウイルス中央ドメインに由来し得るか、又はその逆であり得る。様々なドメインは、本明細書に記載の任意の配列のものであり得る。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、非ＶＥＥＶ非構造タンパク質ｎｓＰ１、ｎｓＰ２、ｎｓＰ３、及びｎｓＰ４を含有する。
蓄積された実験的証拠により、ＶＥＥＶ及び他のアルファウイルスゲノムの複製／増幅が示され、それらの欠陥干渉（defective interfering、ＤＩ）ＲＮＡは、３つのプロモーターエレメント、（ｉ）保存３’末端配列エレメント（conserved 3’-terminal sequence element、３’ＣＳＥ）及びそれに続くポリ（Ａ）尾部と、（ｉｉ）マイナス鎖及びプラス鎖両方のＲＮＡ合成のための重要なプロモーターエレメントとして機能する５’ＵＴＲと、（ｉｉｉ）ｎｓＰ１コード配列に存在し、アルファウイルスゲノム複製のエンハンサーとして機能する、５１－ｎｔ保存配列エレメント（５１－ｎｔＣＳＥ）とによって決定される（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１４，１１１：１０７０８－１０７１３、及びその中の参考文献）。
上に開示した自己複製ＲＮＡ分子のうちのいずれも、非改変５’非翻訳領域（5’ untranslated region、５’ＵＴＲ）を更に含み得る。
これまでの研究で、ＶＥＥＶ及びシンドビスウイルス感染時には、ウイルスの非構造タンパク質（nonstructural protein、ｎｓＰ）のごく一部分だけがｄｓＲＮＡ複製中間体に共在化することが明らかにされている。したがって、ｎｓＰの大部分はＲＮＡ複製に関与していない（Ｇｏｒｃｈａｋｏｖ Ｒ，ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａ ｎｅｗ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｎｓ ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ ｃｌｅａｖａｇｅ ｉｎ Ｓｉｎｄｂｉｓ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ８２（１３）：６２１８－６２３１）。これは、通常、サブゲノムプロモーターから転写され、更に増幅されない、目的のタンパク質をコードするサブゲノムＲＮＡの増幅に十分に使用されていないｎｓタンパク質を利用する機会を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示の自己複製ＲＮＡ分子のｎｓＰ１の断片は、５’－ＵＴＲの下流及びＤＬＰの上流に複製される。
いくつかの実施形態では、ｎｓＰ１の最初の１９３個のヌクレオチドは、５’ＵＴＲの下流及びＤＬＰの上流に複製される。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、改変５’非翻訳領域（５’－ＵＴＲ）を含む。例えば、改変５’－ＵＴＲは、１位、２位、４位、又はそれらの組み合わせで１つ又は２つ以上のヌクレオチド置換を含み得る。好ましくは、改変５’－ＵＴＲは、２位にヌクレオチド置換を含み、より好ましくは、改変５’－ＵＴＲは、２位にＵからＧへの置換を有する。このような自己複製ＲＮＡ分子の例は、米国特許出願公開第２０１８／０１０４３５９号及び国際公開第２０１８０７５２３５号（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
いくつかの実施形態では、ＵＴＲは、野生型新世界型若しくは旧世界型アルファウイルスＵＴＲ配列、又はそれらのうちのいずれかに由来する配列であり得る。５’ＵＴＲは、約６０ｎｔ、又は５０～７０ｎｔ、又は４０～８０ｎｔなどの任意の好適な長さであり得る。いくつかの実施形態では、５’ＵＴＲはまた、保存された一次又は二次構造（例えば、１つ又は２つ以上のステムループ）を有し得、アルファウイルス又はレプリコンＲＮＡの複製に関与し得る。３’ＵＴＲは、最大数百個のヌクレオチドであり得、例えば、５０～９００、又は１００～９００、又は５０～８００、又は１００～７００、又は２００ｎｔ～７００ｎｔであり得る。３’ＵＴＲはまた、二次構造、例えばステップループを有することができ、その後にポリアデニル化域又はポリＡ尾部が続き得る。
５’及び３’非翻訳領域は、レプリコンによってコードされる他の配列のうちのいずれかに操作可能に連結され得る。ＵＴＲは、他のコード化配列の認識及び転写に必要な配列及び間隔を提供することによって、タンパク質若しくはペプチドをコードする、プロモーター及び／又は配列に操作可能に連結され得る。
ＧＯＩ（例えば、本開示のＴＣＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチド）は、サブゲノムプロモーターの制御下で発現され得る。ある特定の実施形態では、天然サブゲノムプロモーターの代わりに、サブゲノムＲＮＡは、脳性心筋炎ウイルス（encephalomyocarditis virus、ＥＭＣＶ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（Bovine Viral Diarrhea Virus、ＢＶＤＶ）、ポリオウイルス、口蹄疫ウイルス（Foot-and-mouth disease virus、ＦＭＤ）、エンテロウイルス７１、又はＣ型肝炎ウイルスに由来する配列内リボソーム進入部位（internal ribosome entry site、ＩＲＥＳ）の制御下に置かれ得る。サブゲノムプロモーターは、２４ヌクレオチド（シンドビスウイルス）から１００ヌクレオチド超（ビート壊疽性葉脈黄化ウイルス）の範囲であり、通常、転写開始の上流に見られる。
自己複製ＲＮＡ分子は、３’ポリＡ尾部を有することができる。それはまた、その３’末端にポリＡポリメラーゼ認識配列（例えば、ＡＡＵＡＡＡ）を含むことができる。
自己複製ＲＮＡ分子が組換えアルファウイルス粒子内にパッケージングされるこれらの場合、それは、粒子形成につながるアルファウイルス構造タンパク質との相互作用を開始する役割を果たす、いわゆるパッケージングシグナルと呼ばれる、１つ又は２つ以上の配列を含有し得る。いくつかの実施形態では、アルファウイルス粒子は、１つ又は２つ以上のアルファウイルスに由来するＲＮＡ、及び当該構造タンパク質のうちの少なくとも１つが２つ又は３つ以上のアルファウイルスに由来する、構造タンパク質を含む。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子は、構造ウイルスタンパク質（例えば、ヌクレオカプシドタンパク質Ｃ、並びにエンベロープタンパク質Ｐ６２、６Ｋ及びＥ１）が取り除かれ、本開示のポリペプチドのコード配列によって代置された、ＶＥＥＶ由来ベクターを含む。
本開示のＴＣＲを発現する操作された細胞
本開示のＣＡＬＲ及びＪＡＫ２エピトープに特異的に結合するＴＣＲを発現する操作された細胞は、本開示の範囲内である。本開示は、表４及び５に開示されるアルファＴＣＲ鎖のいずれか１つ及びベータＴＣＲ鎖のいずれか１つを含む、操作された細胞（例えば、Ｔ細胞）を提供する。これらの操作された細胞は、がん、骨髄増殖性疾患及び心血管疾患などの様々な障害又は疾患を治療するために使用することができる。
好適な操作された細胞としては、例えば、動物及びヒトから得られる細胞が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む細胞は、リンパ系細胞を分化させることができるＴ細胞、ナチュラルキラー（natural killer、ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（cytotoxic T lymphocyte、ＣＴＬ）、調節性Ｔ細胞（regulatory T cell、Ｔｒｅｇ）、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆細胞、Ｔ細胞前駆細胞、多能性幹細胞又は誘導多能性幹細胞（induced pluripotent stem cell、ｉＰＳＣ）である。いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、例えば初代Ｔ細胞などの培養Ｔ細胞、又は例えばＪｕｒｋａｔ、ＳｕｐＴ１などの培養Ｔ細胞株からのＴ細胞、又は哺乳動物から得られるＴ細胞などの任意のＴ細胞であり得る。哺乳動物から得られる場合、Ｔ細胞は、骨髄、血液、リンパ節、胸腺又は他の組織若しくは体液を含む、任意の供給源から得ることができる。Ｔ細胞はまた、富化されていても、精製されていてもよい。Ｔ細胞は、ヒトＴ細胞であってもよい。Ｔ細胞は、ヒトから単離されたＴ細胞であってもよい。Ｔ細胞は、いずれの型のＴ細胞であってもよく、いずれの発達段階のものであってもよく、ＣＤ４＋ＣＤ８＋二重陽性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞）、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（例えば、Ｔｈ１及びＴｈ２細胞）、末梢血単核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）、末梢血白血球（peripheral blood leukocyte、ＰＢＬ）、腫瘍浸潤細胞、メモリＴ細胞、ナイーブＴ細胞などを含む。Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞であってもＣＤ４＋Ｔ細胞であってもよい。Ｔ細胞は、αβＴ細胞であってもγδＴ細胞であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、ＮＫ細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、αβＴ細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、γδＴ細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、ヒト胚性幹細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、リンパ球前駆細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、多能性幹細胞である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、本開示のＴＣＲを含む単離された細胞は、ＣＤ４＋Ｔリンパ球である。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、Ｔｈ１細胞である。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、Ｔｈ２細胞である。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、Ｔｈ１７細胞である。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、Ｔｒｅｇ細胞である。ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＴＦＨ細胞である。
本開示のＴＣＲを発現する操作された細胞を作製する方法
表４及び５に開示されるアルファＴＣＲ鎖のいずれか１つ及びベータＴＣＲ鎖のいずれか１つを含む操作された細胞を作製するための方法が、本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、細胞療法産物として使用するための操作された細胞を産生するために、細胞、好ましくは自己Ｔ細胞を、対象から採取したフェレーシス試料から得て、所望のＴＣＲアルファ及びベータ配列をコードする本開示のベクターで改変する。標的細胞は、操作された細胞に遭遇すると、操作されたＴ細胞などの操作された細胞が特異的な標的細胞傷害性を示す能力（すなわち、特異的殺細胞）を理由に、操作された細胞によって死滅され得る。
フェレーシス試料は、当該技術分野において現在既知の、又は利用可能になるいくつかの好適なリンパ球分離（lymphocytapheresis）、リンパ球除去（lymphapheresis）及び白血球搬出法（leukaphoresis）手順のいずれかにより対象から回収することができ、これにより回収した末梢血からの末梢血白血球（ＰＢＬ）の回収を提供し、白血球を試料の他の血漿成分から分離することができる。例示的な手順は、例えば、米国特許出願公開第２００４／０１７３７７８号及び米国特許出願公開第２００／４０１４７０２１号、並びに米国特許第４，６９０，９１５号、同第５，１２６，１３２号、同第６，２５５，０７３号、同第５，８４６，８２７号、同第６，２５１，３８５号、同第６，２２５，０４４号、同第６，２１０，９６３号、同第６，１９４，２０７号、同第５，４４３，９８３号、同第６，０４０，１７７号、同第５，７６６，９２０号、同第６，２１０，６６２号、同第６，２０４，０５８号及び同第６，２２７，３６８号に例示されている。
選択されたナイーブ細胞、好ましくはナイーブＴ細胞は、選択されていないフェレーシス試料成分から実質的に分離することができる。ある特定の実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞、又はナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞及びナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞であり得るナイーブＴ細胞は、他のＰＢＬ、例えば、非Ｔ細胞から実質的に分離される。ＰＢＬの選択方法としては、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を用いる手順、免疫精製を用いる技術（例えば、ＣＤ分子などの細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体、並びに抗体が吸着され得るＳｅｐｈａｒｏｓｅ－、プロテインＡ－及びプロテインＧ－結合ビーズなどのビーズ、並びに抗体が吸着され得る磁気ビーズ）、フローサイトメトリ並びに蛍光活性化細胞ソータ（fluorescence-activated cell sorter、ＦＡＣＳ）分析が挙げられる。
ある特定の実施形態では、選択されたナイーブＴ細胞は、ＦＡＣＳに基づく方法などの細胞ソーティング手順、又は他の適切な細胞ソーティングデバイス及び方法論と組み合わせた、Ｍｉｌｔｅｎｙｉビーズ（Myltenyi Biotec）及びＤｙｎａｂｅａｄシステム（Dynal Biotech）などの当該技術分野で利用可能なものなどの磁気ビーズ精製システムにより実質的に精製される。
ナイーブ細胞を含むフェレーシス産物を得ることができる対象は、好ましくは、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類又はヒトなどの治療を必要とする哺乳動物である。より好ましくは、対象は、がん、骨髄増殖性疾患又は心血管疾患の治療を必要とするヒト患者である。代替的に、適切な状況において、治療されるべき対象には由来しないが、免疫細胞ドナー、又は更に不死化若しくは形質転換された免疫細胞株などの別の適合性の供給源に由来する、ナイーブＴ細胞などの免疫細胞が、本発明に従う細胞療法産物を調製するために用いられ得る。
次いで、このようにして選択されたナイーブ細胞、好ましくはナイーブＴ細胞は、既知の方法を使用して、開示されるポリヌクレオチドのいずれかを含むウイルスベクターを細胞に導入することで改変される。細胞は、インビボで複製することができ、持続的な腫瘍制御につながる可能性のある長期持続性をもたらす。
いくつかの実施形態では、ナイーブ細胞、好ましくはナイーブＴ細胞は、開示されるＴＣＲのいずれかで形質導入され、細胞の表面上でのＴＣＲの恒常的発現をもたらす。ＴＣＲを発現する細胞は、１つ又は２つ以上の共刺激分子を発現するように更に操作されてもよい。例示的な共刺激分子は、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲ、４－１ＢＢ、及びＯＸ４０である。ＴＣＲを発現する細胞は、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７又はＩＬ－２１などの１つ又は２つ以上のサイトカイン又はケモカイン又は炎症促進性メディエータを産生するように更に操作されてもよい。細胞は、既知の遺伝子編集技術を使用して不活性化された内因性ＴＣＲ遺伝子座及び／又はＨＬＡ遺伝子座を有し得る。
操作された細胞は、任意選択的に、所望の表現型及び数の操作された細胞を含む治療組成物及び細胞療法産物を産生するように増大されてもよい。例示的なＴ細胞増大手順は、活性化Ｔ細胞を、照射した非ＣＤ８＋細胞とともに、選択されたサイトカイン及び抗ＣＤ３抗体調製物の存在下でインキュベートして、非特異的活性化Ｔ細胞増大を促進することを含む。用いられる増大プロトコルの選択は、技術者の関心の範囲内にあり、当該技術分野の指針により容易になり得る。
組成物
本開示はまた、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのうちのいずれか、ポリペプチドのうちのいずれか又はベクターのうちのいずれかを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるヌクレオチドのいずれかを含むベクターを含み得る。
組成物は、組成物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を含んでもよく、それに製剤化されてもよい。「薬学的に許容される」は、用いられる投与量及び濃度で、投与される対象において望ましくない効果も有害な効果も引き起こさず、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含む、賦形剤を指す。担体又は他の材料の厳密な性質は、投与経路、例えば、筋肉内、皮下、経口、静脈内、皮膚、粘膜内（例えば、腸内）、鼻腔内又は腹腔内経路に依存し得る。水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体担体が含まれてもよい。生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてもよい。例示的な配合は、アデノウイルス世界標準（Ｈｏｇａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ，２００２）：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５％グリセロール；又は２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、スクロース１０％ ｗ／ｖ、ポリソルベート８０ ０．０２％ ｗ／ｖ；又は１０～２５ｍＭクエン酸緩衝剤ｐＨ５．９～６．２、４～６％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（hydroxypropyl-beta-cyclodextrin、ＨＢＣＤ）、７０～１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１８～０．０３５％（ｗ／ｗ）ポリソルベート－８０、及び任意選択的に０．３～０．４５％（ｗ／ｗ）エタノールである。多くの他の緩衝剤を使用することができ、精製された医薬製剤の保管及び医薬投与のための好適な配合の例が知られている。
キット／製品
キット及び製品もまた記載される。このようなキットは、本明細書に開示される医薬組成物のうちの１回又は２回以上の投与量を受容するように区画されるパッケージ又は容器を含む。好適な容器としては、例えばボトルが挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製品には、パッケージング材料が含まれる。医薬製品のパッケージングに使用するためのパッケージング材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号のものが挙げられる。医薬パッケージング材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、袋、容器、ボトル、並びに選択された製剤及び投与と治療との意図された様式に好適な任意のパッケージング材料が挙げられるが、これらに限定されない。
キットは、典型的には、内容物を掲載するラベル及び／又は使用のための説明書、並びに使用のための説明書を有するパッケージ挿入物を含む。典型的には、一組の使用説明書も含まれる。
一実施形態では、ラベルは容器上にあるか、又は容器に付随している。一実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、又は他の文字が容器自体に添付され、成形され、又は刻み込まれている場合、ラベルは容器上にあり、ラベルが、例えば、パッケージ挿入物として容器も保持する受容器又は担体内に存在するとき、ラベルは容器に付随している。
一実施形態では、ラベルを使用して、内容物が特定の治療用途に使用されることを、表示する。ラベルはまた、例えば本明細書に記載される方法における内容物の使用のための指示を表示する。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１回又は２回以上の単位剤形を収容するパック又はディスペンサデバイスにて与えられる。パックは、ブリスターパックなど、金属又はプラスチックのホイルを収容する。一実施形態では、パック又はディスペンサデバイスには、投与のための使用説明書が添付されている。一実施形態では、パック又はディスペンサには、また医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器と関連する通知が添付されており、この通知は、ヒト又は動物に投与するための薬物の形態の当該機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬物について米国食品医薬品局によって承認されたラベル付け、又は承認された製品挿入物である。一実施形態では、本明細書に提供される組成物もまた、指定の状態の治療のために調製され、適切な容器内に置かれ、ラベル付けされる。
治療又は使用方法
開示される組成物又は操作された細胞のいずれかを用いて対象を治療するための方法が、本明細書に提供される。本開示の組成物及び操作された細胞を使用して、臨床状態のリスクを治療、予防又は低減することができる。
いくつかの実施形態では、臨床状態は、がん、骨髄増殖性疾患、又は心血管疾患である。
いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＭＰＮ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＦＭ）、続発性骨髄線維症、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、続発性ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、未確定の潜在能を持つクローン造血症（clonal hematopoiesis of indeterminate potential、ＣＨＩＰ）、及び慢性骨髄単球性白血病（chronic myelomonocytic leukemia、ＣＭＭＬ）から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、リンパがん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞性骨髄腫、胆道がん、膀胱がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、甲状腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、尿路がん、中枢神経系がん、神経芽細胞腫、腎臓がん、乳がん、子宮頸がん、精巣がん、及び軟部組織がんから選択される。
いくつかの実施形態では、心血管疾患は、急性冠症候群、虚血性脳血管障害、虚血性心疾患、血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、難治性腹腔内血栓症、末梢動脈疾患、高血圧症、心不全、心房細動、冠動脈心疾患、アテローム性動脈硬化症、又はクローン性造血から選択される。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのいずれか、ポリペプチドのいずれか又はベクターのいずれかを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に開示されるヌクレオチドのいずれかを含むベクターを含み得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドのいずれかを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ポリヌクレオチドは、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードし、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供される対応する核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表４に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ１、表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ２、及び表５に提供される核酸配列によってコードされるＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＤＪ領域を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＪ領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされるＶＤＪ領域を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲをコードするポリヌクレオチドであって、アルファ鎖が、表４に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされ、対応するベータ鎖が、表５に提供される核酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一である核酸配列によってコードされる（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）、ポリヌクレオチドもまた本明細書に記載される。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、本開示のＴＣＲポリペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書に開示される方法のいずれにおいても、対象に投与される組成物は、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、自己複製ＲＮＡ分子、及びこれらの組み合わせから選択されるベクターを含み得る。いくつかの実施形態では、ベクターは、Ａｄ２６ベクター、ＭＶＡベクター、ＧＡｄ２０ベクター、自己複製ＲＮＡ分子、及びこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれかを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、ポリペプチドは、ＴＣＲである。いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖は、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（ＶＪ）領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される操作された細胞のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、操作された細胞は、表４及び５に開示されるアルファＴＣＲ鎖のいずれか１つ及びベータＴＣＲ鎖のいずれか１つを含む。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示されるポリペプチドのいずれかを含む操作された細胞を、それを必要とする対象に投与することを含み、ポリペプチドは、ＴＣＲである。いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む操作された細胞を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖は、表５に提供される対応するアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む。（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲ３は、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ３（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む操作された細胞を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表４に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び表５に提供されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＣＤＲは、表４に提供されるアルファ鎖ＣＤＲ（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む操作された細胞を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（ＶＪ）領域を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖ＶＤＪ領域は、表４に提供されるアルファ鎖ＶＪ領域（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、本方法は、アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴＣＲを含む操作された細胞を、それを必要とする対象に投与することを含み、アルファ鎖は、表４に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含み、対応するベータ鎖は、表５に提供されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む（すなわち、表５に提供されるベータ鎖は、表４に提供されるアルファ鎖（例えば、行１）と同じ行番号（例えば、行１）にある）。簡潔にするために、各可能な代替物は解析されないが、各々は、完全に記載されているかのように別個の実施形態を成す。
いくつかの実施形態では、ＴＣＲを含む操作された細胞は、リンパ系細胞を分化させることができるＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ヒト胚性幹細胞、リンパ球前駆細胞、Ｔ細胞前駆細胞、多能性幹細胞又は誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である。
ある特定の実施形態では、操作された細胞は、治療を必要とする対象から得られるナイーブ細胞に由来する。ある特定の実施形態では、操作された細胞は、治療を必要とする対象には由来しないが、代わりに、免疫細胞ドナー、又は不死化若しくは形質転換された免疫細胞株などの別の適合性の供給源に由来する。
いくつかの実施形態では、所望の量の操作された細胞を用いて、治療的投与のための細胞療法産物を調製する。ある特定の実施形態では、細胞療法産物は、細胞療法産物を導出するのに使用したフェレーシス試料を得た対象に、再注入、つまり戻し注入される。用いられ得る再注入手順としては、例えば、米国特許第４，８４４，８９３号及び同第４，６９０，９１５号に開示される手順が挙げられる。ある特定の実施形態では、細胞療法産物は、細胞療法産物を導出するのに使用したフェレーシス試料を得た対象とは異なる対象に再注入、つまり戻し注入される。
いくつかの実施形態では、好ましくは投与前に、活性化Ｔリンパ球又は細胞療法産物について１つ又は２つ以上の品質保証試験を行う。いくつかの実施形態では、品質保証試験は、患者とＴリンパ球との間のＨＬＡ一致、フローサイトメトリ分析（ＣＤ８＋、ＴＣＲ＋）、無菌性（細菌又は真菌の成長がないこと）、細菌についてのグラム染色陰性、ＰＣＲ／ＥＬＩＳＡについてマイコプラズマ陰性、残余ショウジョウバエＤＮＡがないこと、昆虫ウイルスｃＤＮＡの非存在、生存率（＞７２％生存）、及びＣＴＬアッセイによる細胞溶解活性を確認するための１つ又は２つ以上の試験を行うことを含む。
用量及び投与経路
いくつかの実施形態では、所望の量のウイルスベクターを用いて、治療的投与のための組成物を調製する。
いくつかの実施形態では、ウイルスベクターを含む組成物は、１用量当たり約１×１０４ＩＦＵ（感染単位）～約１×１０１１ＩＦＵの用量で投与される。ある特定の実施形態では、ウイルスベクターは、アデノウイルスベクター、Ａｄ２６ベクター、ＧＡｄ２０ベクター、ポックスウイルスベクター又はＭＶＡベクターである。
いくつかの実施形態では、自己複製ＲＮＡ分子を含む組成物は、約１マイクログラム～約１００マイクログラムの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、皮下、局所、経口、及び筋肉内などの様々な経路によって対象に投与することができる。組成物の投与は、経口的又は非経口的に達成され得る。非経口送達の方法としては、局所、動脈内（組織へ直接）、筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、脳室内、静脈内、腹腔内、又は鼻腔内投与が挙げられる。本開示はまた、予防及び治療方法で使用するための好適な局所、経口、全身及び非経口製剤を提供する目的を有する。
いくつかの実施形態では、組成物の筋肉内投与は、針を使用することによって達成することができる。代替案は、組成物を投与するための無針注射デバイス（例えば、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（商標）の使用）又は組成物を含有する凍結乾燥粉末の使用である。静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射では、組成物は、パイロジェンフリーであり、好適なｐＨ、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液の形態であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、乳酸リンゲル注射剤などの等張性ビヒクルを使用して好適な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、防腐剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び／又は他の添加剤を含めることができる。徐放性製剤を用いることもできる。
実際の投与量、並びに投与速度及び時間経過は、治療されている対象の性質及び重篤度によって決まる。治療の処方、例えば、投与量などの決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内であり、典型的には、治療される障害、個々の患者の状態、送達部位、投与の方法及び開業医に既知の他の要因を考慮する。
いくつかの実施形態では、所望の量の操作された細胞を用いて、治療的投与のための細胞療法産物を調製する。
対象を治療するために、有効量の細胞療法産物が、疾患、傷害又は状態を患っているか、又はこれらを有すると診断された対象に投与される。対象は、がん、骨髄増殖性疾患又は心血管疾患の治療を必要とするヒト患者であり得る。
本発明の細胞療法産物の有効量又は有効投与量は、モデリング、用量増加試験若しくは臨床試験などの通例の方法により、並びに通例の要因、例えば、投与又は産物送達の様式若しくは経路、細胞療法産物の薬物動態、疾患、傷害若しくは状態の重篤度及び経過、対象の過去若しくは現在の療法、対象の健康状態及び薬物への応答、並びに治療に携わる医師の判断などを考慮することにより、確かめることができる。例示的な投与量としては、細胞集団は、成人のヒトに対して、１×１０８～１×１０１１又は１×１０９～１×１０１０個の活性化Ｔ細胞などの約１×１０６～約１×１０１２個の活性化Ｔ細胞を含むことができる。
細胞療法産物は、操作された細胞、好ましくは操作されたＴ細胞と、薬学的に許容される希釈剤又は溶媒などの、対象に注入されるまで操作された細胞を維持するのに好適な賦形剤とを含む、治療組成物として調製することができる。
細胞成分を含む組成物を対象に投与するための任意の好適な技術を用いることができる。例えば、静脈内注入による操作されたＴ細胞の投与を用いることができる。複数回の注入が必要とされるか、又は指示される場合があり、これらの注入は、数週間以上の期間にわたり起こってもよい。例示的な技術は、例えば、米国特許第４，８４４，８９３号及び同第４，６９０，９１５号に記載されている。
これらの実施例は、あくまで例示を目的として示されるものであって、本明細書で提供される特許請求の範囲の範囲を限定するためのものではない。
実施例１．ＴＣＲ配列の分析
１２日間アッセイ－形質導入、内因性、外因性－１０×エンドポイント
単一細胞ＴＣＲα／β及びＲＮＡ配列決定を、４人の健康なヒトドナー由来のｌｅｕｋｏｐａｋから単離したＣＤ８＋Ｔ細胞試料に対して行った。各ドナーからの樹枝細胞を、ａ）ＤＭＳＯ処理、若しくは２つのｍｕｔＪＡＫ２エピトープのうちの１つに対応する外因的に負荷した単一の９－ｍｅｒペプチド（「外因性処理」）、ｂ）組み合わせたｍｕｔＪＡＫ２及びｍｕｔＣＡＬＲエピトープで構成されるタンデムミニ遺伝子構築物（ｍｕｔＣＡＬＲ Ｉ型及びｍｕｔＣＡＬＲ ＩＩ型）でのトランスフェクション（「内因性処理」）、又はｃ）ｍｕｔＪＡＫ２及びｍｕｔＣＡＬＲ抗原構築物を含有するＡｄ５ウイルスでの形質導入（「Ａｄ５処理」）で処理した。
２つのｍｕｔＪＡＫ２エピトープに対応する９－ｍｅｒペプチドは、以下のアミノ酸配列、ＶＬＮＹＧＶＣＦＣ（配列番号６８１）及びＦＣＧＤＥＮＩＬＶ（配列番号６８２）を有する。組み合わせたｍｕｔＪＡＫ２及びｍｕｔＣＡＬＲエピトープで構成されるタンデムミニ遺伝子構築物は、アミノ酸配列、
Figure 2024512808000002
 を有する。配列番号６８３において、ｍｕｔＣＡＬＲ １型配列には下線を引き、ｍｕｔＣＡＬＲ ＩＩ型配列には下線を引き、かつ太字とし、２つのｍｕｔＪＡＫ２配列には下線を引き、かつイタリック体とする。
Ａｄ５ウイルス内に含有されるｍｕｔＪＡＫ２及びｍｕｔＣＡＬＲ抗原構築物（ＬＳ＿ＣＡＬＲ＿ＪＡＫ２－２ｘ９ｍｅｒ（ＨＥＭＥ００２）としても既知である）は、以下のアミノ酸配列、ＭＡＣＰＧＦＬＷＡＬＶＩＳＴＣＬＥＦＳＭＡＭＫＤＫＱＤＥＥＱＲＴＲＲＭＭＲＴＫＭＲＭＲＲＭＲＲＴＲＲＫＭＲＲＫＭＳＰＡＲＰＲＴＳＣＲＥＡＣＬＱＧＷＴＥＡＡＹＥＥＡＥＤＮＣＲＲＭＭＲＴＫＡＡＹＶＬＮＹＧＶＣＦＣＡＡＹＦＣＧＤＥＮＩＬＶ（配列番号７０２）を有する。
続いて、自己汎Ｔ細胞を共培養物に添加して、ＴＣＲ刺激を開始した。
全ての場合において、ＴＣＲを１１日間刺激し、その後に個々のペプチドで一晩再刺激処理した。細胞を採取し、ＣＤ８＋Ｔ細胞を、ネガティブ選択磁気ビーズ捕捉技術を使用して単離した。これらの単離されたＣＤ８＋Ｔ細胞を、１０×ゲノミクス単一細胞配列決定プラットフォームを使用して分析した。
手段
（Ａｄ５処理の場合）２日前又は（外因性及び内因性処理の場合）１日前：上記の４人の健康なヒトドナーからのドナー樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）を、１×抗凝集体（Ｃ．Ｔ．Ｌ．、ＣＴＬ－ＡＡ－００１）を有するＩＭＤＭ５（５％ヒト抗体血清Ｓｉｇｍａ、Ｈ３６６７を補充したＩＭＤＭ５培地：Ｇｉｂｃｏ、１２４４０）中で解凍した。細胞を、１３００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄し、５０ｎｇ／ｍＬのＧＭ－ＣＳＦ及びＩＬ－４を含有するＩＭＤＭ５中に再懸濁した。細胞を、２ｍＬのＩＭＤＭ５中、約１～１．５ｅ６細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種し、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
（Ａｄ５処理の場合）１日前：ＤＣをプレートから取り除き、同じドナーのウェルを組み合わせた。細胞を、ＩＭＤＭ５中で洗浄し、計数し、６ｅ５細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。５０μＬの細胞を、プレートレイアウトに従って、透明な丸底の９６ウェルプレートの適切なウェルに播種した（３ｅ４細胞／ウェルの密度）。少なくとも１つの行／列を、プレートの外側縁の周りで空のままにし、１００μＬのＤＰＢＳで充填した。ＢＳＬ２＋環境で、Ａｄ５構築物を、２×（最終濃度：５μｇ／ｍＬ）ポリブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＴＲ－１００３－Ｇ）を有するＩＭＤＭ５培地中で、５０μＬ当たり５，０００感染多重度（Multiplicity of Infection、ＭＯＩ）の濃度まで希釈した。５０μＬの各構築物を、プレートレイアウトに従って、ＤＣの適切なウェルに添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに一晩戻した。
（内因性処理の場合）０日目：ＤＣをプレートから取り除き、同じドナーのウェルを組み合わせた。細胞を、ＩＭＤＭ５中で洗浄し、計数し、５ｅ５細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。５００μＬの細胞を、プレートレイアウトに従って、２４ウェルプレートの適切なウェルに播種した（２．５ｅ５細胞／ウェルの密度）。ＮａｎｏＪｕｉｃｅキットプロトコル（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ、７１９０２）に従って、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭを、コアトランスフェクション剤及びトランスフェクションブースタと合わせ、室温（room temperature、ＲＴ）で５分間インキュベートした。ＤＮＡを、適切なチューブに添加し、穏やかなピペッティングによって混合した。細胞を、ＲＴで１５分間インキュベートした。２０μＬの各調製物を、プレートレイアウトに示される適切なウェルに滴下した。プレートを、穏やかに振動させて混合し、３７℃／５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。ウェルを、内因性トランスフェクションプレートから微量遠心チューブに移した。チューブを、１５００×ｇで５分間遠心分離した。細胞を、５００μＬのＤＰＢＳ中に再懸濁した。洗浄を、合計２回の洗浄にわたって繰り返した。最終洗浄後、細胞を、５００μＬのＩＭＤＭ５中に再懸濁した。細胞を、ピペッティングして混合し、６５μＬをプレートレイアウトに示される適切なウェルに移した。対応するドナー汎Ｔ細胞（すなわち、樹状細胞と同じドナーからの汎Ｔ細胞）を、１×抗凝集体を有するＩＭＤＭ５中で解凍し、１３００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄した。細胞を、ＩＭＤＭ５中に３ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁した。１００μＬの調製された汎Ｔドナー細胞を、プレートレイアウトに従って対応するドナーＤＣウェルに添加した（３ｅ５汎Ｔ細胞／ウェルの密度。ＤＣ：汎Ｔの最終比１：１０）。２００μＬのＤＰＢＳを、プレートの外側ウェルに添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻した。
（外因性処理の場合）０日目：ＤＣをプレートから取り除き、同じドナーのウェルを合わせた。細胞を、ＩＭＤＭ５中で洗浄し、計数し、３ｅ５細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬの細胞を、プレートレイアウトに示されるように、透明な９６ウェル丸底プレート中の適切なウェルに播種した（３ｅ４細胞／ウェルの密度）。ペプチドを、ＩＭＤＭ５中で２０×最終濃度に希釈し、５μＬの希釈したペプチドを、プレートレイアウトに従って適切な外因性ウェルに添加した。２００μＬのＤＰＢＳを、外側ウェルに添加し、３７℃／５％ＣＯ２で１時間半～２時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを、５０グレイの放射線の所望の線量を達成するように計算された時間にわたって、室温の照射器内に置いた。対応するドナー汎Ｔ細胞を、１×抗凝集体を有するＩＭＤＭ５中で解凍し、１３００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄した。細胞を、ＩＭＤＭ５中に３ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁した。１００μＬの調製された汎Ｔドナー細胞を、プレートレイアウトに従って対応するドナーＤＣウェルに添加した（３ｅ５汎Ｔ細胞／ウェルの密度。ＤＣ：汎Ｔの最終比１：１０）。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻した。
（Ａｄ５処理の場合）０日目：プレートを、Ａｄ５とともに約２０時間インキュベートした後、それらをインキュベータから取り出した。プレートを、３００×ｇで５分間遠心分離することによって洗浄し、ペレットを、ＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１４１４０）中に再懸濁した。洗浄を、合計３回の洗浄にわたって繰り返した。最終洗浄後、細胞を、１００μＬのＩＭＤＭ５中に再懸濁した。対応するドナー汎Ｔ細胞を、１×抗凝集体を有するＩＭＤＭ５中で解凍した。細胞を、１３００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄し、次いでＩＭＤＭ５中に３ｅ６細胞／ｍＬで再懸濁した。１００μＬの調製された汎Ｔドナー細胞を、プレートレイアウトに従って対応するドナーＤＣウェルに添加した（３ｅ５汎Ｔ細胞／ウェルの密度。ＤＣ：汎Ｔの最終比１：１０）。２００μＬのＤＰＢＳを、プレートの外側ウェルに添加した。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻した。
（全ての処理について）３日目及び３日目の後：ＩＭＤＭ５培地を、２×最終濃度のＩＬ－２、ＩＬ－７及びＩＬ－１５を用いて調製した。（最終濃度：ＩＬ－２：５０ＩＵ／ｍＬ、ＩＬ－７：２５ｎｇ／ｍＬ及びＩＬ－１５：２５ｎｇ／ｍＬ）。１００μＬの培地を、各ウェルから取り出し、調製したＩＭＤＭ５サイトカイン培地で代置した。プレートを、穏やかに振動させて混合し、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻した。このプロトコルを、ＩＬ－２の濃度を１００ＩＵ／ｍＬに増加させたことを除いて、最大１２日目まで２～３日毎に繰り返した。
１１日目：（再刺激日が培地をリフレッシュする必要がある日と重なった場合、リフレッシュを最初に行った）。汎Ｔ細胞の再刺激のために、ＩＭＤＭ５中で外因性、内因性又はＡｄ５構築物に対応するペプチドを調製した。単一ペプチドの再刺激の場合、５μｇ／ｍＬの最終濃度を使用した。ＣＡＬＲペプチドプールの場合、各ペプチドを、１μｇ／ｍＬの最終濃度で使用した（ペプチドを、プレートに添加する前に５００×最終濃度でプールした）。ＤＭＳＯ対照を、使用したペプチドの最高濃度（５μｇ／ｍＬ）に適合するようにＩＭＤＭ５中で調製した。５μＬの各調製物を、適切なウェルに添加した。プレートを、穏やかに振動させて混合した。プレートを、インキュベータに戻し、３７℃／５％ＣＯ２で一晩（約１８時間）インキュベートした。
ＣＡＬＲペプチドプールの配列を、表１に提供する。
Figure 2024512808000003
（全ての処理について）１２日目：汎Ｔ細胞のバイアルを、１×抗凝集体を有するＩＭＤＭ５中で（ベースラインとして使用される）各ドナーから解凍し、１３００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄し、ＩＭＤＭ５中に再懸濁した。各試料の複製を、氷上のチューブ中に合わせ、１５００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離した。上清を取り除き、３００μＬのランニング緩衝剤を添加して、洗浄した。チューブを再び遠心分離し、上清を取り除いた。ＣＤ８Ｔ細胞ネガティブ選択ビーズキットに提供される抗体カクテルを調製し、適当にスケーリングした（１試料当たり４０μＬの緩衝液及び１０μＬの抗体）。抗体カクテルは、ＣＤ４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ５６、ＣＤ１２３、ＴＣＲγ／δ及びＣＤ２３５ａ（グリコホリンＡ）に対するビオチン結合モノクローナル抗ヒト抗体、モノクローナル抗ＣＤ１４抗体（アイソタイプ：マウスＩｇＧ２ａ）、抗ＣＤ６１抗体（アイソタイプ：マウスＩｇＧ１）及び抗ビオチン抗体（アイソタイプ：マウスＩｇＧ１）に結合したマイクロビーズを含んだ。
５０μＬの調製した抗体カクテルを、各試料に添加し、氷上で５分間インキュベートした。ビーズカクテルを調製し、適当にスケーリングした（１試料当たり３０μＬの緩衝剤及び２０μＬのビーズ）。５０μＬを、各試料に添加し、氷上で１０分間インキュベートした。４００μＬの緩衝液を添加して、試料体積を５００μＬにした。４００μＬの緩衝液をベースライン試料に添加して、体積を５００μＬにした。マニュアルＣＤ８＋分離プロトコル（ＭＡＣＳ Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、１３０－０９６－４９５）に従った。カラム及びチューブ（１５ｍＬ）を準備し、３ｍＬの緩衝剤ですすいで、予め湿らせた。５００μＬの細胞を添加し、フロースルーを回収した。細胞を、３ｍＬの緩衝剤で洗浄し、回収した。細胞を計数し、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄した。細胞を、ＰＢＳ中に１ｅ４細胞／ｍＬで再懸濁した。
単一細胞Ｖ（Ｄ）Ｊの１０×ゲノミクスプロトコル
単一細胞Ｖ（Ｄ）Ｊ（可変、多様及び連結）の１０×ゲノミクスプロトコル（Ｃｈｒｏｍｉｕｍ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｖ（Ｄ）Ｊ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔｓ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ－ＣＧ００００８６）を使用して、同じ細胞からの免疫レパートリ情報及び遺伝子発現を測定した。１２日間のアッセイから得られた細胞を洗浄し、０．０４％ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin、ＢＳＡ）を含有する１×リン酸緩衝生理食塩水（phosphate-buffered saline、ＰＢＳ）中に再懸濁して、標的細胞濃度（約２０，０００細胞／試料）を達成した。１０×クロムコントローラ単一細胞Ａチップ上で、バーコード化単一細胞ＶＤＪの５’ゲルビーズ、細胞を有するマスターミックス及び分配油を合わせることによって、ゲルビーズインエマルジョン（Gel Bead-in-Emulsion、ＧＥＭ）を作製した。ＧＥＭ作製後、ゲルビーズは溶解し、いかなる共分配された細胞も溶解した。配列決定プライマー、１０×細胞バーコード、１０×固有分子識別子（unique molecular identifier、ＵＭＩ）バーコード及びテンプレートスイッチオリゴ（template switch oligo、ＴＳＯ）を含有するオリゴヌクレオチドを放出し、細胞溶解物及び逆転写（reverse transcription、ＲＴ）試薬を含有するマスターミックスと混合した。ＧＥＭ－ＲＴのインキュベーションにより、ｍＲＮＡからバーコード化全長ｃＤＮＡが産生された。ＧＥＭ－ＲＴからの１０×バーコード化全長ｃＤＮＡを精製し、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction、ＰＣＲ）（１４サイクル）によって増幅し、５’及び３’末端に対するプライマーをＧＥＭ－ＲＴ中に添加した。全長ＶＤＪセグメントを、ＴＣＲ領域に特異的なプライマーを用いて増幅したｃＤＮＡから濃縮した。酵素断片化及びサイズ選択を使用して、５’遺伝子発現（gene expression、ＧＥＸ）ライブラリ構築の前にｃＤＮＡアンプリコンサイズを最適化した。Ｐ５（ＡＡＴＧＡＴＡＣＧＧＣＧＡＣＣＡＣＣＧＡ）（配列番号７０３）、Ｐ７（ＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧＡＣＧＧＣＡＴＡＣＧＡＧＡＴ）（配列番号７０４）、試料インデックス（ＮＮＮＮＮＮＮＮ）（配列番号７０５）、及びＩｌｌｕｍｉｎａ Ｒ２（ＡＧＡＴＣＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＡＣＧＴＣＴＧＡＡＣＴＣＣＡＧＴＣＡＣ）（配列番号７０６）配列を、末端修復、Ａテーリング、アダプターライゲーション及び試料インデックスＰＣＲによって添加した。最終ライブラリは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定において使用されるＰ５及びＰ７プライミング部位を含有した。プールした／正規化したライブラリを、推奨される深さ／実行パラメータで配列決定した。ＮｏｖａＳｅｑで配列決定したライブラリは、予想されるＱ３０（配列決定解析ビューア）スコアを有する高品質のデータを生成した。多重化配列を逆多重化し、Ｔｈｅ Ｃｈｒｏｍｉｕｍ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｓｕｉｔｅを使用して分析した。
実施例２．刺激により濃縮されたＴＣＲの同定
増大したＴＣＲの同定
抗原刺激によって濃縮されたＴＣＲを同定するために、内因性ミニ遺伝子又はＡｄ５形質導入のいずれかで処理したＴ細胞集団からのＴ細胞受容体アルファ／ベータ（ＴＣＲα／β）配列を、空のミニ遺伝子（すなわち、抗原なし）又はＡｄ５ヌル構築物（すなわち、抗原カセットなしのＡｄ５トランスフェクション）に対する刺激によって得られたＴ細胞集団からの対応する配列に対して比較した。外因的に負荷した樹状細胞（ＤＣ）による刺激から得られたＴＣＲα／β配列の場合、対応するＤＭＳＯ処理した対照（すなわち、ＤＭＳＯ＋抗原刺激なし）を使用した。０．０００３未満の偽発見率（false discovery rate、ＦＤＲ）及び対照と比較したＴＣＲ比率の最低２倍の増加で濃縮された細胞集団中に存在するＴＣＲα／β配列を、更なる分析のために選択した。対照及び処理条件の両方において非常に豊富（約１．０％以上）であり、かつ有意に濃縮されたＴＣＲα／β配列もまた、更なる試験のために選択した。
活性化Ｔ細胞からの増大したＴＣＲ配列の同定
ＴＣＲの数を更に分類して、実験的に検証するために、単一細胞ＲＮＡ（ｓｃＲＮＡ）配列決定データを、同じ細胞から得た。Ｔ細胞のｍＲＮＡベースのゲーティングについて考慮したＴ細胞活性化マーカーは、ＴＮＦ、ＧＺＭＢ、ＣＤ６９及びＰＲＦ１（パーフォリン）であった。これらのマーカー及びそれらのカットオフを、以下の表２に列挙する。クローン的に増大し、４つの遺伝子全てにおいてカットオフよりも高いｍＲＮＡ発現を有する細胞中に存在するＴＣＲに、最も高い優先順位を与えた。加えて、既知の自己抗原又はウイルス抗原と配列同一性を共有するＴＣＲを、更なる考慮から除外した。ＩＥＤＢ（ｗｗｗ．ｉｅｄｂ．ｏｒｇ）公開リポジトリデータベースを使用して、自己／ウイルス抗原応答性ＴＣＲ配列を同定した。
Figure 2024512808000004
ｓｃＲＮＡ分析
Ｓｅｕｒａｔ Ｒパッケージを使用して、ｓｃＲＮＡ配列決定分析を行った。高いミトコンドリア含量（５％超）、過度に低い（３００未満）計数及びライブラリサイズ基準を使用して、試料を最初に品質管理した。品質管理（quality control、ＱＣ）閾値に合格しなかった細胞を、取り除いた。ＱＣ選別後、ＳＣＴｒａｎｓｆｏｒｍアルゴリズムを使用して、生のＲＮＡ読み込み計数を正規化し、変換した。１２日間の増大の前及び後の試料を、Ｓｅｕｒａｔにおいて実行される試料統合方法を使用して合わせた。主成分分析（principal component analysis、ＰＣＡ）、その後に最初の３０個の主成分に対する均一マニホールド近似投影（uniform manifold approximation and projection、ＵＭＡＰ）クラスタリングを行った。次いで、正規化したｍＲＮＡデータを利用し、様々なＴ細胞活性化マーカーの発現プロファイルを試験して、カットオフ基準を確立した。活性化プロファイルは、一般的に二峰性分布を示し、カットオフは、二峰性分布の２つの隣接ピーク間の谷の点で選択した。カットオフ値については、表１を参照されたい。
表３は、３４個の配列決定したＴ細胞受容体のドナー番号、処理条件、Ｖ（Ｄ）Ｊ遺伝子及び定常遺伝子を提供する。
Figure 2024512808000005
表４は、表３に記載される３４個のＴ細胞受容体の各々についての、ＩＭＧＴによって定義される、アルファ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の全長アルファ鎖配列並びにヌクレオチド（nucleotide、ＮＴ）及びアミノ酸（amino acid、ＡＡ）配列を提供する。表５は、表３に記載される３４個のＴ細胞受容体の各々についての、ＩＭＧＴによって定義される、ベータ鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の全長ベータ鎖配列並びにヌクレオチド配列及びアミノ酸配列を提供する。表４及び表５の両方について、ｓｃＲＮＡ分析から導出したＴＣＲアルファ又はベータ（全長）アミノ酸配列は、不完全な定常遺伝子配列を有した。これを完全なものにするために、カノニカルＴＣＲＢ１及びＴＣＲＢ２配列に対して、不完全な定常領域配列のアラインメントを行い、追加の欠損部分を付加した。２つの事例において、アラインメントは、不完全なクエリカバー度を有し、これらの場合において、不完全な遺伝子におけるオーバーハング部分を欠失させ、正しいＴＣＲＢ配列を付加した。ＴＣＲアルファ遺伝子の場合、ＴＣＲアルファ遺伝子配列の欠損部分を付加した。全長定常遺伝子を、名称により表３に同定する。ＴＣＲアルファ又はベータ（全長）アミノ酸配列のＶＪ／ＶＤＪ部分には下線を引き、定常領域には下線を引き、かつ太字であり、印がない配列はリーダー配列である。表４及び５における対応するヌクレオチド配列について、リーダー配列には下線を引き、定常領域には下線を引き、かつ太字であり、全長ＴＣＲヌクレオチド配列のＶＪ／ＶＤＪ部分には印をつけない。
Figure 2024512808000006
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実施例３．レンチウイルス設計及び形質導入
ベクター設計
選択されたＴＣＲα／β対からの固有相補性決定領域（ＣＤＲ）を、関連する定常領域と組み合わせて、全長ＴＣＲ ＤＮＡ配列を形成する。配列は、停止コドンが取り除かれたＴＣＲα、続いてフリンＦ２Ａ切断部位、及びその後に停止コドンを含有するＴＣＲβを有する。天然リーダー配列を、各ＴＣＲ配列に使用する。ＤＮＡを合成し、ピューロマイシン耐性を有するＥＦ１ａプロモーターベクターにクローニングして、レンチウイルス構築物（ＶｅｃｔｏｒＢｕｉｌｄｅｒ）を産生する。
ＴＣＲ ＫＯ Ｊｕｒｋａｔ細胞株のレンチウイルス形質導入
１日目：ＴＣＲ ＫＯ Ｊｕｒｋａｔ細胞を、フラスコから取り出し、計数する。細胞を、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって洗浄し、１．５ｅ６細胞／ｍＬの密度でＲ１０（Ｒ１０培地：１０％ＦＢＳ Ｇｉｂｃｏ、１６１４０及び１×ピルビン酸ナトリウムＧｉｂｃｏ、１１３６０を補充したＧｉｂｃｏ、６１８７０）中に再懸濁する。５００μＬの細胞を、プレートレイアウトに従って、１２ウェルプレートの適切なウェルに播種する（７．５ｅ５細胞／ウェルの密度）。ＢＳＬ２＋環境で、レンチウイルス構築物を、２×（最終濃度：４μｇ／ｍＬ）ポリブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号：ＴＲ－１００３－Ｇ）を有するＲ１０培地中で、５００μＬ当たり２０感染多重度（ＭＯＩ）の濃度まで希釈する。５００μＬの各構築物を、プレートレイアウトに従って、適切なウェルに添加する。プレートを、３０℃で２時間、２０００ｒｐｍで遠心分離する。遠心分離後、１ｍＬのＲ１０を、各ウェルに添加する。プレートを、３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。
２日目：細胞を、個々の１５ｍＬチューブに移し、３００×ｇで５分間遠心分離することによって洗浄する。ペレットを、ＤＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１４１４０）中に再懸濁する。洗浄を、合計３回の洗浄にわたって繰り返す。最終洗浄後、細胞を、１ｍＬのＲ１０中に再懸濁する。細胞を、６ウェルプレートに移し、２×（最終濃度１．２５μｇ／ｍＬ）ピューロマイシン（Ｇｉｂｃｏ、Ａ１１１３８－０３）を含有する１ｍＬの調製したＲ１０培地を添加する。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻す。
５日目：細胞を計数し、適切にサイズ決めされたプレート／フラスコ中で、体積に対して密度を２ｅ５細胞／ｍＬとなるようにスケーリングする。健康な細胞については、ピューロマイシン濃度を、１．２５μｇ／ｍＬ～２．５μｇ／ｍＬまで増加させてもよい。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２のインキュベータに戻す。
８日目（及びその後３～４日毎）：細胞を計数し、２ｅ５細胞／ｍＬの密度を維持するようにスケーリングする。ピューロマイシンを、５μｇ／ｍＬの最終濃度まで徐々に増加させる。
実施例４．ＴＣＲエンゲージメントアッセイ
ＴＣＲα／β対が、定義されたペプチド－ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体に結合し、Ｔ細胞応答を誘導することができるかどうかを決定するために、ＴＣＲエンゲージメントアッセイを行う。抗原提示細胞（antigen presenting cell、ＡＰＣ）を採取し、白色透明底９６ウェルプレートに、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ中４０μＬ中、３ｅ５細胞／ウェルで播種する。ジメチルスルホキシド（Dimethylsulfoxide，ＤＭＳＯ）又は水を、凍結乾燥粉末に添加して、１０ｍｇ／ｍＬ濃度を達成することによって、ペプチドを調製する。ペプチドを、培地中で１０×最終濃度まで希釈し、１０μＬをウェルに添加することによって、ＡＰＣ上に外因的に負荷する。同じ濃度のＤＭＳＯ又は水及び／又は野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ、ｗｔ）ペプチドを、対照として使用する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータに２時間置く。一方、表３からの単一ＴＣＲ ａ／ｂ対を発現するレポーターＴ細胞を採取し、３ｅ６細胞／ｍＬに希釈する。２時間のインキュベーション後、５０μＬのＴ細胞を、各ウェルに添加し、ＡＰＣ：Ｔ細胞比を２：１にする。細胞を、インキュベータに５～６時間戻す。インキュベーション後、１００μＬのＢｉｏＧｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７９４０）を、各ウェルに添加する。プレートを、中速度で２分間、回転プレートシェーカー上に置く。０．５秒の発光検出を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで、プレートを読み込む。クロストーク補正した値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍグラフ化ソフトウェアを使用して分析する。
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく、上で説明される実施形態に変更を行うことができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、本明細書によって定義されるように本発明の趣旨及び範囲内の修正を網羅することを意図するものと理解される。
以下の実施形態のリストは、これまでの記載を置き換え又は取って代わるものではなく、補完することを意図する。
実施形態１．アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、
（ａ）アルファ鎖が、配列番号７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ベータ鎖が、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｂ）アルファ鎖が、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｃ）アルファ鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｄ）アルファ鎖が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｅ）アルファ鎖が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｆ）アルファ鎖が、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｇ）アルファ鎖が、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｈ）アルファ鎖が、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｉ）アルファ鎖が、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｊ）アルファ鎖が、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｋ）アルファ鎖が、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｌ）アルファ鎖が、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｍ）アルファ鎖が、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｎ）アルファ鎖が、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｏ）アルファ鎖が、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｐ）アルファ鎖が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｑ）アルファ鎖が、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｒ）アルファ鎖が、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｓ）アルファ鎖が、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｔ）アルファ鎖が、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｕ）アルファ鎖が、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｖ）アルファ鎖が、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｗ）アルファ鎖が、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｘ）アルファ鎖が、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｙ）アルファ鎖が、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｚ）アルファ鎖が、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ａａ）アルファ鎖が、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｂｂ）アルファ鎖が、配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｃｃ）アルファ鎖が、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｄｄ）アルファ鎖が、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｅｅ）アルファ鎖が、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｆｆ）アルファ鎖が、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｇｇ）アルファ鎖が、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、又は
（ｈｈ）アルファ鎖が、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲ。
実施形態２．アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、
（ａ）アルファ鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、ベータ鎖が、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｂ）アルファ鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｃ）アルファ鎖が、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｄ）アルファ鎖が、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｅ）アルファ鎖が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｆ）アルファ鎖が、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｇ）アルファ鎖が、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｈ）アルファ鎖が、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｉ）アルファ鎖が、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｊ）アルファ鎖が、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｋ）アルファ鎖が、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｌ）アルファ鎖が、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｍ）アルファ鎖が、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｎ）アルファ鎖が、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｏ）アルファ鎖が、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｐ）アルファ鎖が、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｑ）アルファ鎖が、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｒ）アルファ鎖が、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｓ）アルファ鎖が、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｔ）アルファ鎖が、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｕ）アルファ鎖が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｖ）アルファ鎖が、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｗ）アルファ鎖が、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｘ）アルファ鎖が、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｙ）アルファ鎖が、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｚ）アルファ鎖が、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ａａ）アルファ鎖が、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｂｂ）アルファ鎖が、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｃｃ）アルファ鎖が、配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｄｄ）アルファ鎖が、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｅｅ）アルファ鎖が、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｆｆ）アルファ鎖が、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
（ｇｇ）アルファ鎖が、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、又は
（ｈｈ）アルファ鎖が、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、ベータ鎖が、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲ。
実施形態３．
（ａ）実施形態２（ａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（ＶＪ）領域を含み、実施形態２（ａ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含むか、
（ｂ）実施形態２（ｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｃ）実施形態２（ｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｄ）実施形態２（ｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｅ）実施形態２（ｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｆ）実施形態２（ｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｇ）実施形態２（ｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｈ）実施形態２（ｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｉ）実施形態２（ｉ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｉ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｊ）実施形態２（ｊ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｊ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｋ）実施形態２（ｋ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｋ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｌ）実施形態２（ｌ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｌ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｍ）実施形態２（ｍ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｍ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｎ）実施形態２（ｎ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｎ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｏ）実施形態２（ｏ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｏ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｐ）実施形態２（ｐ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｐ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｑ）実施形態２（ｑ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｑ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｒ）実施形態２（ｒ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｒ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｓ）実施形態２（ｓ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｓ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｔ）実施形態２（ｔ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｔ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｕ）実施形態２（ｕ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｕ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｖ）実施形態２（ｖ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｖ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｗ）実施形態２（ｗ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｗ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｘ）実施形態２（ｘ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｘ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｙ）実施形態２（ｙ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｙ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｚ）実施形態２（ｚ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｚ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ａａ）実施形態２（ａａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ａａ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｂｂ）実施形態２（ｂｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｂｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｃｃ）実施形態２（ｃｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｃｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｄｄ）実施形態２（ｄｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｄｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｅｅ）実施形態２（ｅｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｅｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｆｆ）実施形態２（ｆｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｆｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
（ｇｇ）実施形態２（ｇｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｇｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、又は
（ｈｈ）実施形態２（ｈｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、実施形態２（ｈｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む、実施形態１又は２に記載のＴＣＲ。
実施形態４．
（ａ）実施形態２（ａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ａ）に記載のベータ鎖が、配列番号５７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｂ）実施形態２（ｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｃ）実施形態２（ｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｄ）実施形態２（ｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｅ）実施形態２（ｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｆ）実施形態２（ｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｇ）実施形態２（ｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｈ）実施形態２（ｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｉ）実施形態２（ｉ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｉ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｊ）実施形態２（ｊ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｊ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｋ）実施形態２（ｋ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｋ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｌ）実施形態２（ｌ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｌ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｍ）実施形態２（ｍ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｍ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｎ）実施形態２（ｎ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｎ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｏ）実施形態２（ｏ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｏ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｐ）実施形態２（ｐ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｐ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｑ）実施形態２（ｑ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｑ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｒ）実施形態２（ｒ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｒ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｓ）実施形態２（ｓ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｓ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｔ）実施形態２（ｔ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｔ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｕ）実施形態２（ｕ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｕ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｖ）実施形態２（ｖ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｖ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｗ）実施形態２（ｗ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｗ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｘ）実施形態２（ｘ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｘ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｙ）実施形態２（ｙ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｙ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｚ）実施形態２（ｚ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｚ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ａａ）実施形態２（ａａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ａａ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｂｂ）実施形態２（ｂｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｂｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｃｃ）実施形態２（ｃｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｃｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｄｄ）実施形態２（ｄｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｄｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｅｅ）実施形態２（ｅｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｅｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｆｆ）実施形態２（ｆｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｆｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
（ｇｇ）実施形態２（ｇｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｇｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は
（ｈｈ）実施形態２（ｈｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、実施形態２（ｈｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態１又は２に記載のＴＣＲ
実施形態５．実施形態１～４のいずれか１つに記載のＴＣＲをコードする、核酸分子。
実施形態６．実施形態５に記載の核酸分子を含む、ベクター。
実施形態７．実施形態５に記載の核酸分子を発現するように形質転換された、細胞。
実施形態８．実施形態６に記載のベクターを含む、細胞。
実施形態９．細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞である、実施形態７又は８に記載の細胞。
実施形態１０．実施形態１～４のいずれか１つに記載のＴＣＲ、実施形態５に記載の核酸分子、実施形態６に記載のベクター又は実施形態７～９のいずれか１つに記載の細胞を含む、医薬組成物。

Claims (10)

  1. アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、
    （ａ）前記アルファ鎖が、配列番号７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｂ）前記アルファ鎖が、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｃ）前記アルファ鎖が、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｄ）前記アルファ鎖が、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｅ）前記アルファ鎖が、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｆ）前記アルファ鎖が、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｇ）前記アルファ鎖が、配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｈ）前記アルファ鎖が、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｉ）前記アルファ鎖が、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｊ）前記アルファ鎖が、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｋ）前記アルファ鎖が、配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｌ）前記アルファ鎖が、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｍ）前記アルファ鎖が、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｎ）前記アルファ鎖が、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｏ）前記アルファ鎖が、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｐ）前記アルファ鎖が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｑ）前記アルファ鎖が、配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｒ）前記アルファ鎖が、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｓ）前記アルファ鎖が、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｔ）前記アルファ鎖が、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｕ）前記アルファ鎖が、配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｖ）前記アルファ鎖が、配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｗ）前記アルファ鎖が、配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｘ）前記アルファ鎖が、配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｙ）前記アルファ鎖が、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｚ）前記アルファ鎖が、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ａａ）前記アルファ鎖が、配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｂｂ）前記アルファ鎖が、配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｃｃ）前記アルファ鎖が、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｄｄ）前記アルファ鎖が、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｅｅ）前記アルファ鎖が、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｆｆ）前記アルファ鎖が、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｇｇ）前記アルファ鎖が、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、又は
    （ｈｈ）前記アルファ鎖が、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲ。
  2. アルファ鎖及びベータ鎖を含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、
    （ａ）前記アルファ鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、配列番号５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、及び配列番号７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｂ）前記アルファ鎖が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｃ）前記アルファ鎖が、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｄ）前記アルファ鎖が、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｅ）前記アルファ鎖が、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｆ）前記アルファ鎖が、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｇ）前記アルファ鎖が、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｈ）前記アルファ鎖が、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｉ）前記アルファ鎖が、配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｊ）前記アルファ鎖が、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｋ）前記アルファ鎖が、配列番号７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｌ）前記アルファ鎖が、配列番号８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｍ）前記アルファ鎖が、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｎ）前記アルファ鎖が、配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｏ）前記アルファ鎖が、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｐ）前記アルファ鎖が、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｑ）前記アルファ鎖が、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｒ）前記アルファ鎖が、配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｓ）前記アルファ鎖が、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｔ）前記アルファ鎖が、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｕ）前記アルファ鎖が、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｖ）前記アルファ鎖が、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｗ）前記アルファ鎖が、配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｘ）前記アルファ鎖が、配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｙ）前記アルファ鎖が、配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｚ）前記アルファ鎖が、配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ａａ）前記アルファ鎖が、配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４２３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｂｂ）前記アルファ鎖が、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｃｃ）前記アルファ鎖が、配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｄｄ）前記アルファ鎖が、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｅｅ）前記アルファ鎖が、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｆｆ）前記アルファ鎖が、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、
    （ｇｇ）前記アルファ鎖が、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４６９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含むか、又は
    （ｈｈ）前記アルファ鎖が、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、前記ベータ鎖が、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号４７４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む、ＴＣＲ。
  3. （ａ）請求項２（ａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変及び連結（ＶＪ）領域を含み、請求項２（ａ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む可変、多様性及び連結（ＶＤＪ）領域を含むか、
    （ｂ）請求項２（ｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｃ）請求項２（ｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｄ）請求項２（ｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｅ）請求項２（ｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｆ）請求項２（ｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｇ）請求項２（ｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｈ）請求項２（ｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｉ）請求項２（ｉ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｉ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｊ）請求項２（ｊ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｊ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｋ）請求項２（ｋ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｋ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｌ）請求項２（ｌ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｌ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｍ）請求項２（ｍ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｍ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｎ）請求項２（ｎ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｎ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｏ）請求項２（ｏ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｏ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｐ）請求項２（ｐ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｐ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｑ）請求項２（ｑ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｑ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｒ）請求項２（ｒ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｒ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｓ）請求項２（ｓ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｓ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｔ）請求項２（ｔ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｔ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｕ）請求項２（ｕ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｕ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｖ）請求項２（ｖ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｖ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｗ）請求項２（ｗ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｗ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｘ）請求項２（ｘ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｘ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｙ）請求項２（ｙ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｙ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｚ）請求項２（ｚ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｚ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ａａ）請求項２（ａａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ａａ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｂｂ）請求項２（ｂｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｂｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｃｃ）請求項２（ｃｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｃｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｄｄ）請求項２（ｄｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｄｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｅｅ）請求項２（ｅｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｅｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｆｆ）請求項２（ｆｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｆｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、
    （ｇｇ）請求項２（ｇｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｇｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含むか、又は
    （ｈｈ）請求項２（ｈｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪ領域を含み、請求項２（ｈｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むＶＪＤ領域を含む、請求項１又は２に記載のＴＣＲ。
  4. （ａ）請求項２（ａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ａ）に記載のベータ鎖が、配列番号５７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）請求項２（ｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｃ）請求項２（ｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｄ）請求項２（ｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号５８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｅ）請求項２（ｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｆ）請求項２（ｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｇ）請求項２（ｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号５９７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｈ）請求項２（ｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号４９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６００のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｉ）請求項２（ｉ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｉ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｊ）請求項２（ｊ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｊ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｋ）請求項２（ｋ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５０７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｋ）に記載のベータ鎖が、配列番号６０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｌ）請求項２（ｌ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｌ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｍ）請求項２（ｍ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｍ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｎ）請求項２（ｎ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｎ）に記載のベータ鎖が、配列番号６１８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｏ）請求項２（ｏ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５１９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｏ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｐ）請求項２（ｐ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｐ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｑ）請求項２（ｑ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｑ）に記載のベータ鎖が、配列番号６２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｒ）請求項２（ｒ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｒ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｓ）請求項２（ｓ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｓ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｔ）請求項２（ｔ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｔ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｕ）請求項２（ｕ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５３７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｕ）に記載のベータ鎖が、配列番号６３９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｖ）請求項２（ｖ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｖ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｗ）請求項２（ｗ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｗ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｘ）請求項２（ｘ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｘ）に記載のベータ鎖が、配列番号６４８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｙ）請求項２（ｙ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｙ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｚ）請求項２（ｚ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｚ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ａａ）請求項２（ａａ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ａａ）に記載のベータ鎖が、配列番号６５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｂｂ）請求項２（ｂｂ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｂｂ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｃｃ）請求項２（ｃｃ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６１のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｃｃ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｄｄ）請求項２（ｄｄ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｄｄ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｅｅ）請求項２（ｅｅ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５６７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｅｅ）に記載のベータ鎖が、配列番号６６９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｆｆ）請求項２（ｆｆ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｆｆ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、
    （ｇｇ）請求項２（ｇｇ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｇｇ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含むか、又は
    （ｈｈ）請求項２（ｈｈ）に記載のアルファ鎖が、配列番号５７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含み、請求項２（ｈｈ）に記載のベータ鎖が、配列番号６７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載のＴＣＲ。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲをコードする、核酸分子。
  6. 請求項５に記載の核酸分子を含む、ベクター。
  7. 請求項５に記載の核酸分子を発現するように形質転換された、細胞。
  8. 請求項６に記載のベクターを含む、細胞。
  9. 前記細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項７又は８に記載の細胞。
  10. 請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲ、請求項５に記載の核酸分子、請求項６に記載のベクター、又は請求項７～９のいずれか一項に記載の細胞を含む、医薬組成物。
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