JP2024512401A - 脳プローブおよびその他の用途向けフッ素化エラストマー - Google Patents
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Abstract
フッ素化ポリマーを含む物品およびデバイス、ならびにフッ素化ポリマーの調製方法が一般的に記載されている。場合によっては、このようなフッ素化エラストマーは、例えば、電子回路を封入することによる神経活動の感知、または他の用途に使用することができる。さらに、特定の実施形態によれば、驚くべきことに、ポリマーは、例えば、特定の溶媒の存在下で膨潤することなく、低分子量フッ素化ポリマーを含む層上に直接堆積させることができる。いくつかの実施形態は、一般に、フッ素化ポリマーを処理し、続いて処理されたフッ素化ポリマー上に材料を堆積させるためのデバイスおよび方法に向けられている。これにより、フッ素化エラストマーを含む多層物品の作製およびパターン形成が可能になると考えられる。【選択図】図1
Description
関連出願
本出願は、2021年3月11日に出願され、「脳プローブおよびその他の用途向けパーフルオロエラストマー(Perfluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications)」と題された米国仮出願第63/159,623号、および2021年12月17日に出願され、「脳プローブおよびその他の用途向けパーフルオロエラストマー(Fluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications)」と題された米国仮出願第63/290,732号の優先権を主張するものであり、これらの各出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2021年3月11日に出願され、「脳プローブおよびその他の用途向けパーフルオロエラストマー(Perfluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications)」と題された米国仮出願第63/159,623号、および2021年12月17日に出願され、「脳プローブおよびその他の用途向けパーフルオロエラストマー(Fluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications)」と題された米国仮出願第63/290,732号の優先権を主張するものであり、これらの各出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
フッ素化エラストマーに関連する物品と方法を概して記載する。
神経信号を解読することは、シナプス回路の分子的理解と行動神経科学との間に存在する知識のギャップを埋めるために、基本的に重要である。神経変性疾患または一般的な脳回路の理解、神経人工器官または脳深部刺激装置等の新しい医療機器のためのブレイン・マシン・インターフェースの帯域幅の増大は、いくつか例を挙げれば、高度な神経インターフェース技術の恩恵を受ける潜在的な応用例である。しかしながら、神経符号化を理解するために、十分に大きな空間的・時間的スケールで神経ネットワークの動態を調べるには、生体内で、数万、数十万のニューロンを時間的に同時測定する必要がある。さらに、各ニューロンは数万から数十万のシナプス結合を持ち、そのシナプス結合は脳の全容積に及ぶ可能性がある。したがって、脳のコネクトームを理解するためには、長期的に安定した脳全体の活動マッピングが必要である。
さまざまな微小電極アレイ技術が開発され、数百から数千のニューロンの単一ユニットの細胞外活動電位を、数週間から数ヶ月に及ぶ期間にわたって同時に測定できるようになった。しかしながら、微小電極やトランジスタのような電気センサーの密度をさらに高めることは、プローブと脳組織との間の機械的ミスマッチに起因する免疫反応によって制限されてきた。したがって、改良が必要である。
フッ素化エラストマーに関連する物品および方法が一般的に記載されている。本発明の主題は、場合によっては、相互に関連する製品、特定の問題に対する代替的な解決策、および/または1つ以上のシステムおよび/または物品の複数の異なる用途を含む。
一態様は、一般に、物品を対象とする。いくつかの実施形態によれば、物品は:第1のフッ素化ポリマー(またはフルオロポリマー;fluorinated polymer)を含む第1の層;第1の層に結合(または接着、または接合;bonded)された、第2の層;および第2のフッ素化ポリマーを含み、第2の層に結合された、第3の層を含む。
別の態様は、一般に、物品を対象とする。いくつかの実施形態によれば、物品は:対象(または被験体、または被検体;subject)の臓器(または器官;organ)に移植される(または植え込まれる、埋め込まれる;implanted)ようになっている基材(または基板;substrate)であって、基材は、複数の電極を含み、基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む。
さらに別の態様は、一般に、物品を対象とする。いくつかの実施形態において、物品は:複数の電極を含む基材であって、基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含み、10-9電極/ミクロン2以上の比率を含む、基材と、を含む。
さらに別の態様は、一般に物品を対象とする。いくつかの実施形態において、物品は:複数の電極を含む基材であって、基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含み、電極は、10-3電極/ミクロン2以上の数密度を有する。
別の実施形態は、一般に物品を対象とする。いくつかの実施形態において、物品は、複数の電極を含む基材であって、基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含み、基材は、106Pa以下の全弾性率を有する。
さらに別の態様は、一般に物品を対象とする。いくつかの実施形態によれば、物品は:第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層;第1の層に結合された第2の層;および第2の層に結合され、第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層;を含み、第3の層はミクロン単位の平均厚さHを有し、基材上のポリマーは、比電気化学インピーダンス弾性率(specific electrochemical impedance modulus)の減少、すなわち、少なくとも1*H2日間、65℃の10倍PBS溶液に浸漬した後、1kHzでの電気化学インピーダンス弾性率(試料の形状に正規化した電気化学インピーダンス弾性率)が50%以下となる。
一つの態様は、一般に、パーフルオロポリエーテルを含む第1の層;第1の層に結合された第2の層;および第2の層に結合された、パーフルオロポリエーテルを含む第3の層を含む、物品を対象とする。
別の態様は、一般に、8kDa未満の重量平均分子量を有するパーフルオロポリエーテルを含む物品を対象とし、パーフルオロポリエーテルは半導体基材上にある。
さらに別の態様は、一般に、基材において、架橋されたパーフルオロポリエーテルを含むポリマーを含む物品を対象とし、このポリマーは、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン中に9秒以上浸漬される少なくとも0.3マイクロメートルの最小寸法を有する物品に形成され、窒素中で乾燥され、および1kHzで測定された際、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率を示す。
さらに別の態様は、一般に、架橋パーフルオロポリエーテルを含むポリマーを基材上に含む物品を対象とし、基材上のポリマーは、リン酸緩衝液に100日間浸漬した後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す。
別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は、対象の臓器に、複数の電極を含む基材を挿入することであって、基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む。
さらに別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、この方法は、基材にフッ素化ポリマーを堆積させること;フッ素化ポリマーに不活性ガスプラズマを適用して、処理されたフッ素化ポリマーを形成すること;および処理されたフッ素化ポリマーに材料を堆積させること;を含む。
さらに別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、この方法は、基材にフッ素化ポリマーを堆積させる工程;フッ素化ポリマーを処理して堆積しやすくする工程;および処理されたフッ素化ポリマーに第2のフッ素化ポリマーを堆積させる工程;を包含する。
一態様は、一般に、方法を対象とする。いくつかの実施形態において、この方法は、基材にフッ素化ポリマーを堆積させること;フッ素化ポリマーを処理して堆積しやすくすること;処理されたフッ素化ポリマー上に複数の電極を形成する材料を堆積させること;を含む。
別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は:対象内に少なくとも部分的に含まれる基材の複数の電極からの電気信号を決定することを含み、基材が、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む、方法。
さらに別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、この方法は:少なくとも5日間にわたって細胞と接触している基材の電極を使用して、生きている対象内の単一細胞の電気的活性を決定することを含み、基材がフッ素化ポリマーを含む層を含む。
さらに別の態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は:少なくとも部分的に対象内に含まれる基材の複数の電極から電気信号を決定することを含み、基材が106Pa以下の全弾性率(overall elastic modulus)を有し、フッ素化ポリマーを含む層を含む。
一態様は、一般に方法を対象とする。いくつかの実施形態において、本方法は:基材の複数の電極を用いて対象内の細胞を電気的に刺激することを含み、基材が、フッ素化ポリマーを含む第1の層と、第1の層に結合された第2の層と、第2の層に結合されたフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む。
別の態様は、基材上にパーフルオロポリエーテルを堆積させること;パーフルオロポリエーテルにアルゴンプラズマを印加して処理されたパーフルオロポリエーテルを形成すること;および処理されたパーフルオロポリエーテル上に材料を堆積させることを含む。
本発明の他の利点および新規な特徴は、添付の図と併せて考慮される場合、本発明の様々な非限定的実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書と参照により組み込まれる文書とが相反する開示および/または矛盾する開示を含む場合には、本明細書が支配するものとする。
本発明の非限定的な実施形態を、添付の図を参照して例示的に説明するが、これらの図は概略的なものであり、特に指示がない限り縮尺通りに描かれることを意図していない。図において、図示された各同一またはほぼ同一の構成要素は、通常、単一の数字によって表される。また、当業者が本発明を理解するために図示が必要でない場合には、明瞭化のため、すべての構成要素がすべての図に表示されているわけではなく、本発明の各実施形態のすべての構成要素が示されているわけでもない。
大規模な脳全体のニューロン活動マッピングは、神経科学におけるニューロン集団ダイナミクスの解読、神経疾患の理解と緩和、神経補綴や通信のための広帯域BMIの構築に重要である。最終的には、脳マッピングは、数百万、数十億とは言わないまでも、数百万のニューロンの活動を、単一細胞、ミリ秒の時空間解像度で、長期的に安定した方法で同時に記録することを目指している。サブセルラーサイズで組織レベルの柔軟性を持つ「組織様」薄膜エレクトロニクスは、神経科学、バイオエレクトロニクス医学、ブレイン・マシン・インターフェース(BMI)への応用のために、神経膠腫のない移植を可能にし、単一細胞、単一スパイクの時空間解像度(または分解能;resolution)で安定したニューロン活動を長期的に記録することができる。大きな課題のひとつは、脳の機械的性質に根本的に合わない硬い材料を使わずに、組織様エレクトロニクスの微小電極の数をスケールアップすることである。もうひとつの課題は、脳の化学的環境ではソフト・エレクトロニクスが劣化しやすいことで、ほとんどの高分子材料は時間とともに劣化する。フッ素化ポリマーを含む物品やセンサーは、神経インプラントのような電子機器に大きな利点をもたらす。例えば、フッ素化ポリマーは脳インプラントに望ましい電気的・機械的特性を持ち、生理的条件下で卓越した長期安定性を示す可能性がある。
本開示は、脳インプラントのためのフッ素化ポリマーの重要性を認識し、複数のフッ素化ポリマー層を含む多層物品を調製する発明的な方法を提供する。これらの物品は、フッ素化ポリマーの優れた特性のいくつかを示すことができる。例えば、本明細書に記載されるいくつかの例示的な非限定的物品は、1ミクロン2当たり10-3電極を含み、かつ/または106Pa以下の全(または全体的な;overall)弾性率を有する。ミクロン2あたりのこの電極数は、いくつかの実施形態によれば、同等の弾性率を有するセンサーと比較して、電極の面積数密度が10倍増加することを表す。さらに、この弾性率は、いくつかの実施形態によれば、ミクロン2あたりの電極数が同等である脳センサーの弾性率の1000分の1に相当する。
ナノ加工技術は、生体内で使用するためのバイオエレクトロニクスを製造するために使用することができるが、生理的条件下でのこれらデバイスの長期安定性や、機械的特性とヒト組織の機械的特性との間の不一致が、これらの技術の適用範囲を制限している。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマー(パーフルオロポリマー等)は、これらの制限に対処する方法として同定されている。従って、本開示は、特定の局面において、一般に、様々な物品およびデバイスにおいて使用され得る、ほぼ生理学的条件下での長期安定性を有するパーフルオロポリマーに関する。例えば、いくつかの実施形態において、これらのパーフルオロポリマーは、インプラント(または移植;implant)、例えば、コーティングとして使用される。いくつかの実施形態において、本開示は、パーフルオロポリマーのような長期安定性を有するフッ素化ポリマーを含む、フッ素化ポリマー一般に関する。いくつかの実施形態において、これらのフッ素化ポリマーは、例えばコーティングとしてインプラントに使用される。
本開示のいくつかの態様は、フッ素化ポリマーを調製するシステムおよび方法を対象としており、このようなポリマーを含む物品、例えば、デバイス、センサー、インプラント、回路、コーティングされた基材等を含む。さらに、本開示のいくつかの態様は、このようなポリマーを含む物品、例えば、デバイス、センサー、インプラント、回路、コーティングされた基材等を含む、パーフルオロポリマーを調製するシステムおよび方法を対象とする。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、パーフルオロポリマーの超疎水性は、パーフルオロポリマーを含む物品およびデバイスの作製を困難にし得ると考えられる。従って、一実施形態において、本開示は、予想外に、パーフルオロポリマーに結合した追加の材料の堆積を可能にするパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を処理する方法を対象とする。パーフルオロポリマーは、パーフルオロポリマーにプラズマ(例えば、アルゴンプラズマ)を適用することによって処理することができる。追加の材料は、場合によっては、パーフルオロポリマー層の全体の厚さを増加させることができる追加のパーフルオロポリマーである。したがって、いくつかの実施形態において、驚くほど厚い(例えば、300ナノメートルより厚い)パーフルオロポリマー層の作製が開示される。この驚くべき厚さは、エレクトロニクスにおけるパーフルオロポリマーの安定性および/または機械的特性を有益に改善する可能性がある。対照的に、他の技術では、このような厚いパーフルオロポリマー層を物品やデバイス上に作製することはできない。
特定の態様において、本開示は、フッ素化ポリマーを含む物品および/またはデバイスを対象とする。ここでは、例示の目的で、1つの非限定的な例が提供される。以下により詳細に説明するように、他の実施形態も可能である。特定の態様において、本開示は、パーフルオロポリマーを含む物品および/またはデバイスを対象とする。例えば、いくつかの実施形態は、パーフルオロポリマーを有する物品の作製を対象とする。例えば、物品は、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)の第1の層と、第1の層に結合される第2の層(例えば、アルミニウム、金等)と、第3の層に結合されるパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)の第3の層とを有し得る。例えば、図1は、パーフルオロポリマーの第1層102、第1層102に結合された第2層104、および第2層104に結合されたパーフルオロポリマーの第3層106を有する物品100を提示する。このような物品は、電子回路の少なくとも一部を覆ってもよいし、本明細書に記載されるような他の用途を覆ってもよい。場合によっては、このような物品および回路は、バイオエレクトロニックデバイスの構成要素として有用であることが判明し得る。上述したように、層状パーフルオロポリマーはこれまで記載されていない。
しかしながら、これらの例は説明のために示したものであり、限定するものではないことを理解されたい。
本開示のある態様は、ポリマー、特に、パーフルオロポリマーを対象とする。特定の実施形態によれば、ポリマーはフッ素化ポリマーである。例えば、ポリマーは、パーフルオロポリマー、例えば、ポリマーの一部内の炭素原子が、水素ではなく、フッ素および/または他のヘテロ原子にのみ結合しているポリマーであってもよい。ポリマーはまた、以下により詳細に記載されるように、フッ素化されているが非パーフルオロポリマーであってもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーは、パーフルオロポリエーテルを含むか、またはパーフルオロポリエーテルから本質的になる。ポリマーは、任意の適切なパーフルオロポリエーテルであってよい。例えば、ポリマーは、パーフルオロポリエーテル(PFPE)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、パーフルオロアルコキシポリマー(PFA)、またはポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)を含んでもよい。ポリマーは、テトラフルオロエチレンプロピレン(TFE)等のコポリマーであってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレートである。
パーフルオロポリマーを含む物品およびデバイス、ならびにパーフルオロポリマーの調製方法が一般に記載されている。場合によっては、このようなパーフルオロエラストマーは、例えば、電子回路を封入することによる神経活動の感知、または他の用途に使用することができる。さらに、特定の実施形態によれば、驚くべきことに、ポリマーは、例えば、特定の溶媒の存在下で膨潤することなく、低分子量のパーフルオロポリマーを含む層上に直接堆積させることができる。いくつかの実施形態は、一般に、パーフルオロポリマーを処理し、続いて処理されたパーフルオロポリマー上に材料を堆積させるためのデバイスおよび方法を対象とする。これにより、パーフルオロエラストマーを含む多層物品の作製およびパターニングが可能になると考えられる。
このようなポリマーは、インプラント等の様々な用途において、イオンがそこを通過するのを低減または抑制することができる。例えば、パーフルオロポリマーは、物品またはデバイスの基材の少なくとも一部に存在し得る。本明細書で議論されるように、このようなパーフルオロポリマーは、特定の実施形態において、様々な物品またはデバイス、例えば、対象に移植されたデバイス、または生理学的条件に曝されたデバイス等におけるイオンの通過を阻害するために使用され得る。このようなポリマーでは、例えば、生理的条件に曝されている間等、長期間にわたって比電気化学インピーダンス弾性率(すなわち、試料の幾何学的形状に対して正規化された電気化学インピーダンス弾性率)を測定することによって、劣化を定量化することができる。例えば、1つのアッセイでは、厚さが1μm以下のこのようなポリマーフィルムは、驚くべきことに、リン酸緩衝液に100日以上浸漬した後でも、その比電気化学インピーダンス弾性率の大部分(例えば、50%以上)を保持することができる。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、パーフルオロポリマーの疎水性は、パーフルオロポリマーを含む物品およびデバイスの製造を困難にし得ると考えられる。従って、一実施形態において、本開示は、予想外に、パーフルオロポリマーに結合した追加の材料の堆積を可能にするパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を処理する方法を対象とする。パーフルオロポリマーは、パーフルオロポリマーにプラズマ(例えば、アルゴンプラズマ)を適用することによって処理することができる。追加の材料は、場合によっては、パーフルオロポリマー層の全体の厚さを増加させることができる追加のパーフルオロポリマーである。したがって、いくつかの実施形態では、驚くほど厚い(例えば、300ナノメートルより厚い)パーフルオロポリマー層の作製が開示される。例えば、3マイクロメートルより厚いポリマー層を作製することができる。この驚くべき厚さは、エレクトロニクスにおけるパーフルオロポリマーの安定性および/または機械的特性を有益に改善する可能性がある。対照的に、他の技術では、このような厚さのパーフルオロポリマー層を物品やデバイス上に作製することはできない。
別の実施形態において、パーフルオロポリマーの特定の特性は、パーフルオロポリマーを架橋することによって制御される。この特性の制御は、いくつかの実施形態において、物品およびデバイスの構成要素としてのパーフルオロポリマーの性能を有益に改善し得る。例えば、電気的特性またはイオン輸送の減少のような特性は、例えば本明細書に記載されるような特定の架橋ポリマーを用いて達成され得る。しかしながら、架橋は全ての実施形態において必要条件ではないことを理解すべきである。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、パーフルオロ化されていないフッ素化ポリマーである。例えば、フッ素化ポリマーは、部分フッ素化ポリマーであってもよい。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは、25%以上、50%以上、75%以上フッ素化されている。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは、100%以下、90%以下、75%以下、50%以下、またはよりフッ素化されていない。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、フッ素化ポリマーは25%以上、100%以下フッ素化されている。
ポリマーは、任意の様々な適切なフッ素化ポリマーあってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート)(PHFIPA)またはポリ[2-(パーフルオロヘキシル)エチル]アクリレート(PPFHEA)であってもよい。ポリマーはまた、コポリマー(例えば、これらのポリマーおよび上記のパーフルオロポリマーの両方を含む、2つ以上のフッ素化ポリマー間)であってもよい。
本開示の文脈において、フッ素化ポリマーは加工が困難であり、このことがフッ素化ポリマーの使用に悪影響を及ぼし得ることが認識されてきた。従って、ある態様は、パーフルオロポリマー等のフッ素化ポリマーの改良された加工を対象とする。例えば、いくつかの実施形態によれば、フッ素化ポリマーは、例えば、添加されたスペーサおよび/または窒素拡散剤を使用して、基材または他のポリマー層上にコーティングされ、フォトパターン化され得る。いくつかの実施形態では、フッ素化ポリマーを処理すること等により、フッ素化ポリマーの上に材料を堆積させることができ、これによりフッ素化ポリマーとその後に堆積する材料との間の結合を促進することができる。
フッ素化ポリマー層への材料の堆積は、いくつかの実施形態では、本明細書で議論するように、フッ素化ポリマー(例えば、パーフルオロポリマー)を含む比較的厚いおよび/または多層物品を作製するために重要である。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは処理されてもよい。例えば、いくつかの実施形態は、以下にさらに詳細に記載されるように、フッ素化ポリマーにプラズマ(例えば、アルゴンプラズマ)を適用して、処理されたフッ素化ポリマーを形成することを含む。フッ素化ポリマーの処理は、いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーの表面への材料の堆積を有利に促進し得ることが意外にも認識されている。
特に、本開示は、特定の実施形態におけるパーフルオロポリマーの加工を対象とする。パーフルオロポリマーは加工が困難であり得、このことはパーフルオロポリマーの使用に悪影響を及ぼし得ることが認識されている。従って、ある態様は、改良されたパーフルオロポリマーを対象とする。例えば、いくつかの実施形態によれば、パーフルオロポリマーは、例えば、添加されたスペーサおよび/または窒素拡散剤を使用して、基材または他のポリマー層上にコーティングされ得る。いくつかの実施形態において、材料は、例えば、パーフルオロポリマーを処理することによって、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)の上に堆積させることができ、これにより、パーフルオロポリマーとその後に堆積する材料との間の結合を促進することができる。
パーフルオロポリマー層上への材料の堆積は、いくつかの実施形態において、例えば本明細書で議論されるような、パーフルオロポリマーを含む比較的厚いおよび/または多層物品を作製するために重要である。いくつかの実施形態において、例えば、パーフルオロポリマーは処理されてもよい。例えば、いくつかの実施形態は、以下にさらに詳細に記載されるように、プラズマ(例えば、アルゴンプラズマ)をパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)に適用して、処理されたパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を形成することを含む。パーフルオロポリマーの処理は、いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーの表面への材料の堆積を有利に促進し得ることが意外にも認識されている。
いくつかの実施形態は、一般に、劣化に対して耐性であり得る比較的厚いおよび/または多層物品を対象とする。例えば、特定の実施形態において、厚いおよび/または多層物品は、移植可能なデバイスに使用され得る。場合によっては、そのような物品は、水溶液による分解に対して耐性があり得る。
例えば、ポリマーおよび/またはポリマーを含む物品は、水性溶媒(例えば、生理食塩水)に一定時間浸漬することができる。本明細書で議論されるようなある種のポリマーおよび/またはポリマーを含む物品は、水性溶媒(または水溶液;aqueous solvent)に浸漬された際に高い比電気化学インピーダンス弾性率を保持することができ、これは、ポリマーおよび/または物品が、部分的にまたは完全に、そこを通ってのイオンの輸送を阻害することができることを示すために使用され得る。
理論に束縛されることを望むものではないが、ポリマー中のイオン輸送の低減は、ポリマーを通るイオン伝導性の実質的な低減をもたらし、特定の実施形態によれば、劣化を低減し、ポリマーの誘電特性の改善をもたらすことができる。いくつかの実施形態において、ポリマー(例えば、パーフルオロポリマー)は、相転移温度で相転移を経験する。例えば、特定の実施形態によれば、ポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)は、より低い温度でより多くの結晶相を構成する。理論に束縛されることを望まないが、イオン輸送は、相転移温度より高い温度で見出される相においてより大きくてもよい。本明細書で論じるようなある種のポリマーは、生理学的温度付近(例えば、37℃の±1℃、±2℃、±3℃、±5℃以内)で相転移温度を経験する。生理的温度付近での相転移の存在は、特定の実施形態によれば、生理的条件下でのポリマーを通るイオン輸送の減少に関連し得る。
場合によっては、高い比電気化学インピーダンス弾性率は、ポリマーおよび/またはポリマーを含む物品が生体内においてより安定であることを示し得る。これは、特定の実施形態によれば、ポリマーおよび/またはポリマーを含んでなる物品を水溶液(例えば、リン酸緩衝液)に一定期間浸漬することによって決定され得る;いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、長期間、例えば、少なくとも100日間、または本明細書で議論されるような他の時間浸漬された後であっても、比電気化学インピーダンス弾性率のわずかな減少しか経験しないことがある。
例えば、特定の実施形態によれば、ポリマーは、物品に形成された際、水性溶媒に浸漬した後に、1×106Ω・m以上、2×106Ω・m以上、3×106Ω・m以上、5×106Ω・m以上の比電気化学インピーダンス弾性率を示す。特定の実施形態によれば、ポリマーは、物品に形成された場合、水性溶媒に浸漬した後、その元の比電気化学インピーダンス弾性率の25%以上、50%以上、75%以上、90%以上、95%以上、または99%以上の比電気化学インピーダンス弾性率を示す。換言すれば、ポリマーを含む物品は、一定期間水性溶媒に浸漬した後でも、比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少を示し得て、これは、ポリマーおよび/または物品がイオン輸送を抑制できることを示し得る。例えば、特定の実施形態によれば、ポリマーを含む物品は、一定期間、例えば、少なくとも100日間、または本明細書で議論されるような他の時間、水性溶媒中に浸漬した後に、その元の比電気化学インピーダンス弾性率の75%以下、50%以下、25%以下、10%以下、5%以下、1%以下等の比電気化学インピーダンス弾性率の減少を示し得る。
一般に、電気インピーダンスは、当業者に知られているように、複素量として表すことができる。例えば、電気化学インピーダンスは、電気化学インピーダンス弾性率(電気インピーダンスの大きさ)および位相(複素数の位相角)を有するものとして記述することができる。電気化学インピーダンス弾性率は、形状に依存し、比電気化学インピーダンス弾性率を生成するために、試料の形状によって正規化することができる。例えば、面積と厚さを有する均質ポリマーを含む実施形態では、均質ポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率は、均質ポリマーの電気化学インピーダンス弾性率にポリマーの面積を乗じ、ポリマーの厚さで割ったものである。正規化することで、異なる形状のサンプル間の比較が可能になる。特定の実施形態によれば、ポリマーの面積は既知である。例えば、特定の実施形態において、比電気化学インピーダンス弾性率を計算するために使用されるポリマーの面積は、ポリマーの下に配置された導電性材料の面積に等しい場合がある。ポリマーの厚さは、例えば、触針式プロファイラ、走査型電子顕微鏡、原子間力顕微鏡、X線反射率計等の任意の適切な技術によって決定することができる。
電気化学インピーダンスは通常、周波数で測定される。例えば、いくつかの実施形態では、電気化学インピーダンスは、1kHz、2kHz、5kHz、または10kHzで測定される。電気化学インピーダンスは、任意の適切な技術によって測定することができる。例えば、当業者であれば、図2に示すような標準的な3電極セットアップを用いて電気化学インピーダンスを測定できることを知っているであろう。電気インピーダンスを測定するための例示的な手順は、以下の実施例2に記載されている。
特定の実施形態によれば、水性溶媒はリン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、リン酸緩衝液(PBS)は、PBSの標準濃度(0.1M)の0.5倍、1倍、2倍、3倍、5倍、8倍、または10倍以上の濃度を有する。いくつかの実施形態において、リン酸緩衝液(PBS)は、PBS(0.1M)の標準濃度の15倍、12倍、10倍、8倍、5倍、または3倍以下の濃度を有する。ここで、PBSの標準濃度の10倍であるリン酸緩衝液の溶液は、10倍リン酸緩衝液または10倍PBSと表記される。これらの範囲の組み合わせが可能である。例えば、特定の実施形態によれば、リン酸緩衝液は、0.5倍以上15倍以下の濃度を有する。特定の実施形態によれば、水溶液は1倍PBSである。ある実施形態では、水溶液は10倍PBSである。
いくつかの実施形態において、浸漬は温度で行われる。特定の実施形態によれば、浸漬の温度は、20℃以上、25℃以上、30℃以上、35℃以上、37℃以上、40℃以上、45℃以上、50℃以上、60℃以上、70℃以上、または70℃を超える値である。特定の実施形態によれば、浸漬温度は90℃以下、80℃以下、70℃以下、60℃以下、50℃以下、40℃以下、37℃以下、または37℃未満の値である。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、特定の実施形態によれば、浸漬温度は20℃以上90℃以下である。
ポリマーは、いくつかの実施形態によれば、一定期間水性溶媒に浸漬された後、比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少、例えば、5%未満の減少、または本明細書に記載されるような他の減少を経得る(又は経験し得る;experience)。例えば、ポリマーは、5日以上、6日以上、7日以上、8日以上、9日以上、10日以上、15日以上、25日以上、50日以上、100日以上 150日以上、200日以上、250日以上、300日以上、350日以上、400日以上、450日以上、500日以上、またはそれ以上浸漬された後、比電気化学インピーダンス弾性率がわずかに低下する。これらの範囲と先に述べた範囲との組み合わせが可能である。例えば、いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、リン酸緩衝液中に100日以上浸漬された後、50%以下の1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の減少を示す。別の例として、特定の実施形態によれば、ポリマーは、リン酸緩衝液に450日間浸漬した後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す。さらに別の例として、特定の実施形態によれば、ポリマーは、70℃の10倍リン酸緩衝液に5日間浸漬した後、50%以下の1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の低下を示す。
いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、物品内のポリマーの平均厚さH(ミクロン単位)に関連する期間、水性溶媒に浸漬された後に、比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少を経験し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、1*H2日以上、2*H2日以上、3*H2日以上、4*H2日以上、5*H2日以上、10*H2日以上、またはそれ以上、水性溶媒中に浸漬された後に、比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少を経験する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、100*H2日以下、50*H2日以下、20*H2日以下、10*H2日以下の水性溶媒に浸漬された後の比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少を経験する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、2*H2日以上、100*H2日以下の水性溶媒に浸漬された後、比電気化学インピーダンス弾性率の小さな減少を経験する。これらの範囲と前述の範囲との組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態によれば、ポリマーは、65℃の10倍リン酸緩衝液中に1*H2日以上浸漬した後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す。
ポリマーの劣化に対する耐性は、特定の実施形態によれば、ポリマーの架橋に関連し得る。任意の適切な架橋化学がポリマー内に存在し得る。従って、ポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)は、特定の実施形態に従って、架橋剤を含んでもよい。例えば、ある一式の実施形態に従って、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)は、特定の実施形態に従って、それぞれが架橋反応を受け得る2つのメチルアクリレート種を含む。したがって、例えば、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)は、PFPE-DMAのメチルアクリレート種のフリーラジカル重合を介して架橋され得、その結果、いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーを含む架橋ネットワークが形成される。
いくつかの実施形態において、架橋度が高いパーフルオロポリマーは、劣化に対してより耐性がある。このような分解に対する耐性は、例えば、パーフルオロポリマーをフッ素系溶媒等の溶媒にさらすことによって決定することができる。架橋度は、任意の適切な方法で測定してもよい。場合によっては、架橋度は、例えば、ポリマーの架橋の濃度を分光学的に検出することによって、直接測定することができる。他の実施態様において、架橋度は間接的に決定され得る。例えば、場合によっては、架橋度は、架橋していない際のポリマーを溶解することができる溶媒中でのポリマーの分解を決定することによって決定することができる。一般に、架橋度の高いポリマーは、架橋度の低いポリマーよりも、所定の溶媒に対する溶解度が低い。
特定の実施形態によれば、架橋ポリマーは、架橋していない際にポリマーを溶解することができる溶媒に浸漬した場合、ほとんど劣化しない。架橋していない際にポリマーを溶解することができる任意の溶媒は、ポリマーの架橋の程度(または架橋度;the degree of cross-linking)を決定するために使用することができる。特定の実施形態によれば、フッ素化ポリマーの架橋を決定するためにフッ素化溶媒を使用してもよい。例えば、特定の実施形態によれば、フッ素化溶媒は、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)の架橋を決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンは、ポリマーの架橋度を決定するのに適した溶媒である。
いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは、前述のように溶媒に浸漬された後でも、前述のような高い比電気化学インピーダンス弾性率(例えば、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率)を有する。同様に、いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは、溶媒に浸漬された後に、先に記載したような比電気化学インピーダンス弾性率の低い減少(例えば、50%以下の比電気化学インピーダンス弾性率の減少)を有し得る。
加えて、いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーは、上記のように溶媒に浸漬された後であっても、先に記載されたような高い比電気化学インピーダンス弾性率(例えば、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率)を有する。同様に、いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーは、溶媒に浸漬された後、先に記載したような比電気化学インピーダンス弾性率の低い低下(例えば、50%以下の比電気化学インピーダンス弾性率の低下)を有し得る。
いくつかの実施形態によれば、ポリマーの架橋は、架橋していない際にポリマーを溶解することができる溶媒にポリマーを曝した後のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率を測定することによって決定することができる。例えば、いくつかの実施形態において、より重度に架橋されたポリマーは、最初に物品に形成され、その後フッ素系溶媒(例えば、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン)に一定時間浸漬された際に、高い比電気化学インピーダンス弾性率を示す。
特定の実施形態によれば、ポリマーが未架橋ポリマーを溶解できる溶媒に浸漬される時間は、5秒以上、6秒以上、7秒以上、8秒以上である、9秒以上、10秒以上、15秒以上、20秒以上、30秒以上、45秒以上、60秒以上、90秒以上である。
架橋していないポリマーを溶解できる溶媒にポリマーを浸漬した後、ポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率を測定するために、特定の実施形態に従って、まずポリマーを乾燥させる。ポリマーの乾燥は、任意の適切な方法で行ってもよい。例えば、ポリマーを窒素中で乾燥させてもよいし、空気中で乾燥させてもよいし、真空中で乾燥させてもよい。
インピーダンス周波数の測定、比電気化学インピーダンス弾性率の低下および/または比電気化学インピーダンス弾性率の値、ポリマーの厚さ、ポリマーの浸漬時間、乾燥方法、および架橋されていない際にポリマーを溶解することができる溶媒の組み合わせも可能である。例えば、特定の実施形態によれば、ポリマーは、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン中に9秒以上の時間浸漬される少なくとも0.3マイクロメートルの最小寸法を有する物品に形成され、窒素中で乾燥され、および1kHzで測定された場合に、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率を示す。別の例として、特定の実施形態によれば、ポリマーは、少なくとも0.3マイクロメートルの最小寸法および3.0マイクロメートル以下の最小寸法を有する物品に形成され、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン中に30秒以上浸漬され、窒素中で乾燥され、1kHzで測定された場合、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率を示す。
いくつかの実施形態において、ポリマーは、特定の実施形態によれば、1000kDa以下、500kDa以下、200kDa以下、100kDa以下、50kDa以下、40kDa以下、30kDa以下、20kDa以下、15kDa以下、10kDa以下、8kDa以下、5kDa以下、または5kDaよりも小さい値である架橋前の分子量(例えば、重量平均分子量)を有する。特定の実施形態によるポリマーの重量平均分子量は、1kDa以上、2kDa以上、3kDa以上、4kDa以上、5kDa以上、8kDa以上、10kDa以上、15kDa以上、20kDa以上、30kDa以上、40kDa以上、または40kDaを超える値である。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、特定の実施形態によれば、ポリマーの重量平均分子量は、1kDa以上、8kDa以下であってもよい。他の実施形態によれば、ポリマーの重量平均分子量は20kDa以上であってよい。ポリマーの重量平均分子量は、任意の適切な方法、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定してもよい。
特定の実施形態によれば、ポリマーはエラストマーであってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、低弾性率を示し得る。例えば、特定の実施形態によれば、ポリマーは、10MPa未満、5MPa未満、2MPa未満、1MPa未満、または1MPaよりも小さい値の弾性率を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、高弾性引張変形を示し得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、20%ひずみ、30%ひずみ、50%ひずみ、または100%ひずみ以上で弾性引張変形を示すことができる。いくつかの実施形態では、これらの機械的特性の組み合わせが可能である。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーは、1MPa未満の弾性率を有し、20%ひずみ以上で弾性引張変形を示し得る。弾性率および/または弾性引張変形は、任意の適切な方法によって決定し得る。例えば、弾性率および弾性引張変形は、引張試験機を用いて測定し得る。
いくつかの態様は、フッ素化ポリマーを含む物品を調製する方法を対象とする。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは基材上に堆積される。ある態様は、パーフルオロポリマーを含む物品を調製するための方法を対象とする。いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)は、基材上に堆積される。基材は、特定の実施形態によれば、物品に機械的支持(またはサポート;support)を提供し得る。いくつかの実施形態において、基材は、例えば、物品が基材の回路の一部と重なる場合、物品と機能的に相互作用してもよい。
基材は、任意の適切な材料を含んでもよい。例えば、基材は半導体基材であってもよい。半導体は、任意の適切な材料を含んでもよい。特定の実施形態によれば、基材は、シリコン、ゲルマニウム、ガリウムヒ素、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。他の基材、例えば半導体を含む基材も可能である。
特定の実施形態では、基材はコーティングされている。一部の実施形態では、基材のコーティングは、剥離層として機能し得る。剥離層は、例えば、その劣化を介して、基材からの物品の分離を容易にすることができる層である。いくつかの実施形態では、スペーサが基材に添加される。スペーサは、例えば、フォトレジストを含み得る。特定の実施形態によれば、基材へのスペーサの添加は、物品を有利に保護し得る。例えば、特定の実施形態によれば、基材のスペーサは、マスク(例えばフォトアライナーマスク)との接触から、または窒素ディフューザとの接触から物品を保護するために使用される。
例えば、いくつかの実施形態では、基材はフォトレジストでコーティングされる。フォトレジストの例としては、ビスフェノールAノボラックエポキシとトリアリールスルフィニウム/ヘキサフルオロアンチモネート塩との混合物(SU-8フォトレジスト)等のエポキシ系フォトレジスト、およびジアゾナプトキノン(DNQ)とフェノールホルムアルデヒド樹脂との混合物(DNQ-ノボラック)等が挙げられる。特定の実施形態では、基材は金属(例えば、ニッケル)でコーティングされる。
プラズマを用いてポリマーを処理してもよい。例えば、いくつかの実施形態において、プラズマは、処理されたフッ素化ポリマーのためにフッ素化ポリマーに適用される。いくつかの実施形態において、プラズマは、処理されたパーフルオロポリマーを形成するためにパーフルオロポリマーに適用される。任意の適切なプラズマを使用することができる。特定の実施形態によれば、プラズマは、不活性ガスを形成する原子であるか、またはそれを含む。例えば、特定の実施形態によれば、プラズマは窒素を含む。特定の実施形態によれば、プラズマはアルゴンを含む。フッ素化ポリマーの処理は、有利には、外部材料との相互作用のためにフッ素化ポリマーの表面を調製し得る。例えば、フッ素化ポリマーの処理は、特定の実施形態によれば、フッ素化ポリマーの表面上に反応性、荷電、および/または分極部位を導入し得、これは、その後に堆積される材料と化学的または物理的結合を形成し得る。いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーの処理は、外部材料との相互作用のためにパーフルオロポリマーの表面を有利に調製する。例えば、パーフルオロポリマーの処理は、特定の実施形態によれば、パーフルオロポリマーの表面に反応性、荷電、および/または分極部位を導入することができ、この部位は、その後に堆積する材料と化学結合または物理結合を形成することができる。
不活性ガスから形成されるプラズマを用いたパーフルオロポリマーの処理は、いくつかの実施形態において、処理されたパーフルオロポリマーから酸素を有利に排除することができる。これにより、酸素と処理表面との反応が防止され、パーフルオロポリマーが他の材料に付着する能力が有利に向上し得る。より一般的には、フッ素化ポリマーは、いくつかの実施形態において、有利には、処理されたフッ素化ポリマーから酸素を排除する方法で処理され得る。これにより、酸素と処理表面との反応が防止され、有利にはフッ素化ポリマーが他の材料に結合する能力が向上する。その結果、特定の実施形態において、パーフルオロポリマーを含む任意に厚いおよび/または多層の物品を作製することができる。同様に、フッ素化ポリマーを含む任意に厚いおよび/または多層物品が、ある実施形態において作製され得る。フッ素化ポリマーを含む多層物品の作製は、高い数密度の電極を含む物品の調製に実質的な利点を提供し得る。例えば、本明細書の他の箇所でより詳細に説明されるように、センサー上に電極の追加の列を作製することは、デバイスの追加の層を作製することを含み得る。
処理されたフッ素化ポリマーの形成後、処理されたフッ素化ポリマー上に追加の材料を堆積させることができる。いくつかの実施形態では、処理されたパーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)の形成後、処理されたパーフルオロポリマー上に追加の材料が堆積される。堆積された追加の材料は、導電性材料であってもよいし、他の材料であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、堆積された追加材料は、金属または金属合金を含んでもよい。特定の実施形態によれば、導電性材料を堆積させる能力は、電子回路(例えば、センサー)の一部を作製するために使用することができるので有利である。例えば、導電性材料は、電極を作製するために使用され得る。
ある実施形態では、追加材料はポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、パーフルオロポリマーではない。ある実施形態では、追加材料はフッ素化ポリマーではない。特定の実施形態において、追加材料はフォトレジストである。
特定の実施形態によれば、ポリマーは、溶液処理によって処理されたパーフルオロポリマー上に堆積させることができる。より一般的には、ポリマーは、溶液処理を介して処理されたフッ素化ポリマー上に堆積され得る。パーフルオロポリマーの疎水性により、いくつかの実施形態によれば、パーフルオロポリマーは非フッ素系溶媒の存在下では膨潤しない。同様に、いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマーは、その疎水性のために、非フッ素化溶媒の存在下では膨潤しないことがある。フッ素化ポリマーは、付加的な材料の溶液処理中に、低い体積膨潤を経験することがある。パーフルオロポリマーは、いくつかの実施形態において、5%以下、2%以下、1%以下、0.5%以下、0.2%以下、またはそれ以下の体積膨潤を経験することがある。例えば、パーフルオロポリマーは、5%以下、2%以下、1%以下、0.5%以下、0.2%以下、またはそれ以下の体積膨潤を経験し得る。特定の実施形態によれば、パーフルオロポリマーの体積膨潤度が低いため、化学的に異なるポリマーの複数の層を含む、高い横方向の解像度を有するパターンを有利に保持することができる。より一般的には、フッ素化ポリマーは、有利には、体積膨潤が低い結果、化学的に異なるポリマーの複数の層を含む、高い横方向の解像度を有するパターンを保持することができる。
堆積された追加材料は、追加のフッ素化ポリマー(例えば、フッ素化ポリマーの追加層)であってもよい。これにより、フッ素化ポリマーの層が厚くなる可能性がある。いくつかの実施形態において、フッ素化ポリマー層は、少なくとも0.3マイクロメートル、少なくとも0.5マイクロメートル、少なくとも0.7マイクロメートル、またはそれ以上の最小寸法を有し、高度の架橋を示す。いくつかの実施形態では、フッ素化ポリマー層は、3マイクロメートル以下、2.5マイクロメートル以下、2マイクロメートル以下、1マイクロメートル以下の最小寸法を有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、特定の実施形態によれば、フッ素化ポリマー層は、少なくとも0.3マイクロメートル以上3マイクロメートル以下の最小寸法を有する。
いくつかの実施形態において、堆積された追加材料は、パーフルオロポリマーの追加層である。特定の実施形態において、パーフルオロポリマーの追加層を堆積させることは、パーフルオロポリマーのより厚い層をもたらし得る。いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマー層は、少なくとも0.3μm、少なくとも0.5μm、少なくとも0.7μm、またはそれ以上の最小寸法を有し、高度の架橋を示す。いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマー層は、3マイクロメートル以下、2.5マイクロメートル以下、2マイクロメートル以下、1マイクロメートル以下の最小寸法を有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、特定の実施形態によれば、パーフルオロポリマー層は、少なくとも0.3マイクロメートル以上3マイクロメートル以下の最小寸法を有する。
図3は、方法の例示的表現を示す。まず、パーフルオロポリマー204を、剥離層202で被覆された半導体201を含む基材200上に堆積させる。次に、プラズマをパーフルオロポリマー204に適用して、処理されたパーフルオロポリマー206を形成する。処理されたパーフルオロポリマー層204aの形成後、材料208が処理されたパーフルオロポリマー層204a上に堆積される。もちろん、同じ方法が、上記のような種々のフッ素化ポリマーのいずれに対しても実施され得、特にパーフルオロポリマーに限定されないことは理解されるべきである。
加えて、本開示のある態様は、本明細書に記載されるような方法から形成される物品を対象とする。一態様によれば、例えば、物品は、例えば、上記のように形成された1つ以上の層を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、物品は、第1の層、第2の層、および第3の層を含む。特定の実施形態によれば、第1の層はポリマーを含む。第1の層は、フッ素化ポリマーを含んでもよい。例えば、第1の層は、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を含んでもよい。いくつかの実施形態において、第2の層は第1の層に結合される。いくつかの実施形態において、第3の層は第2の層に結合される。第3の層は、フッ素化ポリマーを含んでもよい。結合される層は、直接結合されてもよく、またはそれらを接続する1つ以上の介在する層によって分け隔てられてもよい。
一態様において、本開示は、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を含む物品を対象とする。いくつかの実施形態において、物品は、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を含む第1の層を含む。特定の実施形態によれば、物品は、第1の層に結合された第2の層を含む。ある実施形態において、物品は、第2の層に結合され、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)を含む第3の層を含む。特定の実施形態によれば、物品は、(例えば、第3の層の上に)1つ以上の追加の層を含む。これらは、例えば、本明細書で議論されるように形成され得る。
別の態様において、本開示は、フッ素化ポリマーを含む物品を対象とする。いくつかの実施形態において、物品は、フッ素化ポリマーを含む第1の層を含む。特定の実施形態によれば、物品は、第1の層に接合された第2の層を含む。いくつかの実施形態において、物品は、第2の層に接合され、フッ素化ポリマーを含む第3の層を含む。特定の実施形態によれば、物品は、1つ以上の追加の層(例えば、第3の層の上)を含む。これらは、例えば、本明細書で議論されるように形成され得る。
いくつかの実施形態は、1つ以上の追加層を更に含むことができる。例えば、実施形態は、第1、第2、および/または第3の層間の結合を促進するための追加の層;物品の誘電特性を加減するための層;感知層;および/または物品を絶縁(例えば、電気的に絶縁、熱的に絶縁、化学的に絶縁等)するための層を含むことができる。一つ以上の追加の層は、第1の層と第2の層の間の層等の介在層を含むことができ、および/または、第3の層の上に堆積された層等の外部層であることができる。
特定の実施形態によれば、第1の層は、50ナノメートル以上、100ナノメートル以上、200ナノメートル以上、300ナノメートル以上、400ナノメートル以上、500ナノメートル以上の厚さを有する。特定の実施形態によれば、第1の層は、5000ナノメートル以下、4000ナノメートル以下、3000ナノメートル以下、2000ナノメートル以下、1000ナノメートル以下、500ナノメートル以下の厚さを有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、ある実施形態によれば、第1の層は、50ナノメートル以上、5000ナノメートル以下の厚さを有する。別の例として、いくつかの実施形態によれば、第1の層は、300ナノメートル以上2000ナノメートル以下の厚さを有する。
特定の実施形態によれば、第2の層は、50ナノメートル以上、100ナノメートル以上、200ナノメートル以上、300ナノメートル以上、400ナノメートル以上、500ナノメートル以上の厚さを有する。特定の実施形態によれば、第2の層は、5000ナノメートル以下、4000ナノメートル以下、3000ナノメートル以下、2000ナノメートル以下、1000ナノメートル以下、500ナノメートル以下の厚さを有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、ある実施形態によれば、第2の層は、50ナノメートル以上、5000ナノメートル以下の厚さを有する。別の例として、いくつかの実施形態によれば、第2の層は、300ナノメートル以上2000ナノメートル以下の厚さを有する。
特定の実施形態によれば、第3の層は、50ナノメートル以上、100ナノメートル以上、200ナノメートル以上、300ナノメートル以上、400ナノメートル以上、500ナノメートル以上の厚さを有する。特定の実施形態によれば、第3の層は、5000ナノメートル以下、4000ナノメートル以下、3000ナノメートル以下、2000ナノメートル以下、1000ナノメートル以下、500ナノメートル以下の厚さを有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、ある実施形態によれば、第3の層は、50ナノメートル以上、5000ナノメートル以下の厚さを有する。別の例として、いくつかの実施形態によれば、第3の層は、300ナノメートル以上2000ナノメートル以下の厚さを有する。
特定の実施形態によれば、第2の層は、第1の層の表面積の5%以上、10%以上、25%以上、50%以上、75%以上、90%以上、95%以上、99%以上、またはそれ以上に重なる。特定の実施形態によれば、第2の層は、第1の層の表面積の100%以下、95%以下、90%以下、75%以下、50%以下、25%以下、またはそれ以下に重なる。これらの範囲の組み合わせが可能である。例えば、特定の実施形態によれば、第2の層は、第1の層の表面積の5%以上100%以下と重なる。
特定の実施形態によれば、第2の層は、第3の層の表面積の5%以上、10%以上、25%以上、50%以上、75%以上、90%以上、95%以上、99%以上、またはそれ以上に重なる。特定の実施形態によれば、第2の層は、第3の層の表面積の100%以下、95%以下、90%以下、75%以下、50%以下、25%以下、またはそれ以下に重なる。これらの範囲の組み合わせが可能である。例えば、特定の実施形態によれば、第2の層は、第3の層の表面積の5%以上100%以下と重なる。
いくつかの実施形態では、2つの層は、一方の層の表面に直交し、一方の層から遠ざかる方向を向いた光線が他方の層を通って延びる場合、ある領域で重なると考えられる。重なり合う層は、互いに直接接触する必要はない。互いに直接接触していてもよいし、(例えば、1つ以上の介在層によって)分離されていてもよい。加えて、様々な実施形態において、層の1つ以上(またはすべて)が実質的に平面および/または長方形であってもよいが、これは必ずしも要件ではないことを理解されたい。
特定の実施形態によれば、第2の層の一部は、第1の層および/または第3の層と重ならない。例えば、特定の実施形態によれば、第2の層の一部は(例えば、電極を形成するために)露出している。いくつかの実施形態によれば、第2の層の一部は、フッ素化されていないポリマーによって覆われている。例えば、特定の実施形態によれば、第2の層の一部(例えば、電極)は、導電性ポリマー(例えば、PEDOT:PSS)の層によって覆われてもよい。
本明細書に記載される物品は、少なくとも3つの層を含み得るが、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される物品は、1つまたは複数の層を含み得る。例えば、本明細書に記載される物品は、1、2、3、4、5、8、10、15、20、25、またはそれ以上の層を含んでもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される物品は、100以下、50以下、25以下、またはそれより少ない物品を含み得る。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、本明細書に記載される物品は、1層以上100層以下を含むことができる。いくつかの実施形態において、物品は、複数のポリマー層(例えば、フッ素化ポリマー層)を含む。一例として、物品は、交互に配置された導電層およびポリマー層を含み得る。
いくつかの実施形態において、物品は、物品の複数の層に隣接する(例えば、物品のフッ素化ポリマー層に隣接する)導電層を含む。例えば、いくつかの実施形態において、物品は電極を含む。電極は、物品の表面電極であってもよい。物品は、複数の電極(例えば、複数の表面電極)を含んでもよい。一部の実施形態では、物品は、基材(例えば、対象に植え込まれるように設計された基材)を含む。基材は、複数の電極を含んでいてもよい。いくつかの実施形態によれば、電極は、上述したように、物品の処理されたフッ素化ポリマー上に材料を堆積させることによって、物品上に形成されてもよい。例えば、電極は、上述したように、処理されたフッ素化ポリマー層の上に金属層を堆積させることによって形成されてもよい。一部の実施形態では、電極は、物品の導電性層に電気的に接続されてもよい。例えば、電極は、電極が外部回路に電気的に接続され得るように、物品の金属層と接触してもよい。
物品は、対象の中に少なくとも部分的に含まれる物品の基材上の複数の電極を使用して、電気的活動を決定するために使用されてもよい。一部の実施形態では、電極は、電気的活動を決定するために使用されてもよい。例えば、複数の電極は、電気的活動を決定するために使用されてもよい。電気活動は、神経活動であってもよい。例えば、電極は、対象(例えば、生きている対象)内の単一細胞の電気的活動を決定するために使用されてもよい。例えば、細胞は神経細胞であってもよい。電極は、一定期間、細胞に接触するようになり得る。例えば、いくつかの実施形態において、電極は、1日以上、5日以上、7日以上、14日以上、3週間以上、4週間以上、またはそれ以上の期間、細胞と接触するようになっている。いくつかの実施形態では、電極は、6ヶ月以下、3ヶ月以下、6週間以下、5週間以下、4週間以下、14日以下、またはそれ以下の期間、セルに接触するようになっている。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、電極は、1日以上6ヶ月以下の期間、セルに接触するようになっている。いくつかの実施形態では、電極は、期間中(例えば、少なくとも5日間)、細胞近傍からの電気的活動を連続的にモニターするようになっている。いくつかの実施形態では、電極は、期間中、細胞近傍からの電気的活動を断続的にモニターするようになっている。
ある実施形態では、電極は細胞を電気的に刺激するために使用され得る。例えば、複数の電極を用いて細胞を刺激してもよい。電極は、神経活動を刺激するために使用されてもよい。例えば、電極は、対象(例えば、生きている対象)のニューロンの電気的活動を刺激するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、電極は、脳プローブの近傍のニューロンを刺激するために使用することができる。
物品は、電極数密度を有する電極を含んでよい。電極数密度は、物品の移植部分(例えば、物品の基材)に位置する電極の面積密度であってもよい。いくつかの実施形態において、電極は、10-5電極/ミクロン2以上、10-4電極/ミクロン2以上、10-3電極/ミクロン2以上、10-2電極/ミクロン2以上、10-1電極/ミクロン2以上の電極数密度を有する。いくつかの実施形態では、電極は、101電極/ミクロン2以下、100電極/ミクロン2以下、10-1電極/ミクロン2以下、またはそれ以下の電極数密度を有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、電極は10-5電極/ミクロン2以上、101電極/ミクロン2以下の電極数密度を有する。
いくつかの実施形態において、物品は、以下でより詳細に説明されるように、(例えば、マスクによって)パターン化されてもよい。物品は、解像度(例えば、空間解像度)を有していてもよい。場合によっては、解像度は横方向の解像度として決定されることがある。本明細書に記載される特定の物品の利点の一つは、横方向の解像度が高いことである。例えば、いくつかの実施形態において、物品は、30マイクロメートル以下、20マイクロメートル以下、10マイクロメートル以下、5マイクロメートル以下、2マイクロメートル以下、またはそれ以下の横方向の解像度を有する。構造の横方向の解像度は、任意の適切な技術、例えば走査型電子顕微鏡によって決定することができる。
一部の実施形態では、物品は基材(例えば、半導体基材)上にある。一部の実施形態では、物品は、例えば、基材から分離されているため、基材上にはない。特定の実施形態によれば、基材は、上述したような剥離層を含む(例えば、被覆されている)。一部の実施形態では、剥離層を含む基材上に物品を準備することは、フォトレジストからの物品の分離を容易にする可能性がある。
パーフルオロポリエーテルは、任意の適切な分子量を有することができる。特定の実施形態によれば、パーフルオロポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)は、低分子量(例えば、8kDa未満の重量平均分子量、または本明細書に記載されるような他の分子量)を有することが有利であり得る。いくつかの実施形態において、パーフルオロポリマーの低分子量は、パーフルオロポリエーテルが基材に架橋された際に剛性を維持することを確実にし、剛性のパーフルオロポリエーテルをもたらす。
特定の実施形態によれば、パーフルオロ化ポリマーが高分子量(例えば、20kDa以上の重量平均分子量)を有することが有利であり得る。パーフルオロ化ポリマーの高分子量は、特定の実施形態によれば、パーフルオロ化ポリマーに、センシング用途に有利な物理的特性を提供し得る。例えば、特定の実施形態によれば、パーフルオロポリマーの高分子量は、パーフルオロポリマーがエラストマーであることを意味し得る。
一部の実施形態では、第2の層は導電性材料を含む。これは、例えば、物品が以下に説明するようなデバイスの一部である場合、物品をデバイスに電子的に接続することを可能にするので、特定の実施形態において有利であり得る。これはまた、特定の実施形態によれば、物品の一部によって受信された電気信号が物品を通してデバイスに伝導され得るので、物品がそのようなデバイスのセンサーとして機能することを可能にし得る。一部の実施形態では、第2の層は、アルミニウム、銀、銅、金等の金属または金属合金を含む。第2の層は、任意の適切な方法によって堆積させることができる。例えば、第2の層は、蒸着(例えば、物理蒸着、化学蒸着)によって堆積されてもよい。特定の実施形態によれば、第2の層は、電極(例えば、作用電極)に電子的に接続されてもよい。
本明細書に記載される物品は、適切な機械的特性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態において、電極は、103Pa以上、104Pa以上、105Pa以上、106Pa以上、またはそれ以上の全弾性率を有する。いくつかの実施形態では、電極は、109Pa以下、108Pa以下、107Pa以下、106Pa以下、またはそれ以下の全弾性率を有する。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態では、電極は、103Pa以上109Pa以下の全弾性率を有する。
いくつかの実施形態において、物品は、10-11電極/ミクロン2-Pa以上、10-10電極/ミクロン2-Pa以上、10-9電極/ミクロン2-Pa以上、10-8電極/ミクロン2-Pa以上、またはそれ以上の全弾性率に対する電極の数密度の比を有する基材を含む。いくつかの実施形態において、物品は、10-6電極/ミクロン2-Pa以下、10-7電極/ミクロン2-Pa以下、10-8電極/ミクロン2-Pa以下、10-9電極/ミクロン2-Pa以下、またはそれ以下の全弾性率に対する電極の数密度の比を有する基材を含む。これらの範囲の組み合わせも可能である。例えば、いくつかの実施形態において、物品は、10-11電極/ミクロン2-Pa以上、10-6電極/ミクロン2-Pa以下の全弾性率に対する電極の数密度の比を有する基材を含む。
本開示の別の態様は、様々なデバイスを対象とする。特定の実施形態では、これらのデバイスは生理学的条件に曝され得る。例えば、ある実施形態では、これらのデバイスは対象に移植されてもよい。特定の実施形態によれば、デバイスは電子回路を含む。いくつかの実施形態において、物品は、デバイスの電子回路の少なくとも一部を覆う。例えば、いくつかの実施形態によれば、物品の電極が電子回路の電極を覆う。ある特定の実施形態によれば、物品と電子回路は電子的に通信している。場合によっては、電子回路は、物品から信号(例えば、電子信号)を受信するようになっていてもよい。場合によっては、電子回路は、例えば、物品からの信号を増幅するようになっていていもよく、特定の実施形態によれば、物品は、センサー(例えば、神経活動のセンサー)として使用されてもよい。
特定の実施形態において、方法は、基材に光を印加することを含む。例えば、特定の実施形態によれば、フォトレジストを含む基材に光を印加することができる。特定の実施形態によれば、光はマスクを通して印加される。場合によっては、マスクはパターンを規定する。例えば、ある実施形態では、マスクは基材上の光のパターンを規定する。方法は、フッ素化ポリマー(例えば、パーフルオロポリマー)を位置合わせ(又は整列、又はアライニング、又はアライメント;aligning)してパターン化することを含んでよい。本方法は、特定の実施形態によれば、パーフルオロポリエーテルを位置合わせしてパターニングすることを含んでよい。フッ素化ポリマーは、マスクに対して位置合わせされてもよい。例えば、特定の実施形態によれば、パーフルオロポリエーテルは、マスク(例えば、フォトアライナーマスク)に対して位置合わせされる。特定の実施形態によれば、位置合わせは、マスクを基材に対して相対的に移動させることを含む。いくつかの実施形態では、フォトレジストスペーサは、上述のように、ポリマーを含む基材上に堆積される。特定の実施形態によれば、スペーサの添加により、マスクがポリマーに接触することなくスペーサに接触することができる。有利なことに、特定の実施形態によれば、スペーサの添加により、位置合わせ中にマスクがポリマーを損傷するのを防止することができる。いくつかの実施形態では、材料は、マスクのパターンに基づいて基材および/またはフォトレジスト上に堆積される。例えば、材料は金属であってもよい。いくつかの実施形態では、フォトレジストの一部が除去され、堆積された材料でパターン化された基材が製造される。
特定の実施形態では、パターンは横方向の解像度を有する。例えば、いくつかの実施形態において、パターンは、30マイクロメートル以下、20マイクロメートル以下、10マイクロメートル以下、5マイクロメートル以下、2マイクロメートル以下、またはそれ以下の横方向の解像度を有する。
特定の実施形態によれば、光は平均波長を有する。いくつかの実施形態において、光の平均波長は、1500ナノメートル以下、1000ナノメートル以下、800ナノメートル以下、750ナノメートル以下、600ナノメートル以下である。光の平均波長は、いくつかの実施形態では、100ナノメートル以上、200ナノメートル以上、300ナノメートル以上、またはそれ以上である。これらの範囲の組み合わせが可能である。例えば、ある実施形態によれば、光の平均波長は100ナノメートル以上1500ナノメートル以下である。
一部の実施形態では、物品(例えば、センサー、基材等)の少なくとも一部が対象に植え込まれる。例えば、物品の一部または全体が対象に植え込まれてもよい。物品は、対象の場所に植え込まれてもよい。例えば、物品は脳に植え込まれてもよい。一部の実施形態では、物品は、対象への長期的な体内留置のためになっている。例えば、物品は、対象の臓器に長期内部留置されるようになっていてもよい。例えば、物品は、対象の脳内に長期に内部滞留するようになり得る。一部の実施形態では、物品は、脳プローブまたは神経センサーであってもよい。
以下の出願はそれぞれ、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:米国仮出願第63/159,623号、2021年3月11日出願、名称「Perfluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications」、および米国仮出願第63/290,732号、2021年12月17日出願、名称「Fluorinated Elastomers for Brain Probes and Other Applications」。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明するためのものであるが、本発明の全範囲を例示するものではない。
実施例1
この実施例では、パーフルオロポリエーテル層の表面に金属相互接続を作製する方法について説明する。この例では、パーフルオロポリエーテルはエラストマーであるパーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)である。まず、基材上にPFPE-DMAの層を作製した。次に、PFPE-DMA層上にフォトレジストを堆積(または蒸着;deposite)した。窒素チャンバーとマスクアライナーを使い、フォトレジストを光分解して表面をパターン化し、PFPE-DMA層のパターン部分を露出させた。PFPE-DMAのパターニングされた部分の横方向の解像度は5マイクロメートル未満であった。PFPE-DMAのパターニングされた部分をアルゴンプラズマに晒して処理PFPE-DMAを形成し、露出した表面にアルミニウム結合層をスパッタリングした。次に、アルミニウム上に金を蒸着し、PFPE-DMA層のパターン部分の上に金の相互接続と電極の層を形成した。最後に、余分な金属をリフトオフ法で除去した。この例では、残りのフォトレジストを光分解し、フォトレジスト上に堆積した余分な金属を除去した。その結果、PFPE-DMA層の表面に、金の相互接続と電極を含むパターン化された金回路部分が、5マイクロメートル未満の横方向の解像度で成膜された。
この実施例では、パーフルオロポリエーテル層の表面に金属相互接続を作製する方法について説明する。この例では、パーフルオロポリエーテルはエラストマーであるパーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)である。まず、基材上にPFPE-DMAの層を作製した。次に、PFPE-DMA層上にフォトレジストを堆積(または蒸着;deposite)した。窒素チャンバーとマスクアライナーを使い、フォトレジストを光分解して表面をパターン化し、PFPE-DMA層のパターン部分を露出させた。PFPE-DMAのパターニングされた部分の横方向の解像度は5マイクロメートル未満であった。PFPE-DMAのパターニングされた部分をアルゴンプラズマに晒して処理PFPE-DMAを形成し、露出した表面にアルミニウム結合層をスパッタリングした。次に、アルミニウム上に金を蒸着し、PFPE-DMA層のパターン部分の上に金の相互接続と電極の層を形成した。最後に、余分な金属をリフトオフ法で除去した。この例では、残りのフォトレジストを光分解し、フォトレジスト上に堆積した余分な金属を除去した。その結果、PFPE-DMA層の表面に、金の相互接続と電極を含むパターン化された金回路部分が、5マイクロメートル未満の横方向の解像度で成膜された。
場合によっては、マスクを使用せずに2回目のアルゴンプラズマ露光を行い、追加層の成膜を可能にした。たとえば、PFPE-DMA層を回路の上に堆積し、導電層を封止する第3の層を形成した例もある。場合によっては、マスクを使用せずに最初のアルゴンプラズマ露光を行い、先に堆積したPFPE-DMA層の上にPFPE-DMA層を堆積することもできる。このプロセスを繰り返すことで、300ナノメートルを超える厚さのPFPE-DMA層を作製できるようになった。その結果、300ナノメートルを超える厚さのPFPE-DMA層上にエレクトロニクスを作製できるようになった。このアプローチを繰り返すことで、PFPE-DMA層内に多層封止回路を作製できる可能性がある。
これらの結果は、パーフルオロポリエーテル層を含む多層物品の製造を実証している。特に、これらの結果は、このような多層物品が、PFPE-DMA内に封入された金電極および金相互接続を含む回路を製造するために使用され得ることを実証している。
実施例2
場合によっては、堆積したパーフルオロポリエーテル層は、水性塩溶液に長時間暴露した後に高い比電気化学インピーダンス弾性率を示すことがある。この例では、37°Cまたは70°Cの1倍または10倍リン酸緩衝液溶液に長時間浸漬した後のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率の測定値の低下を比較している。PFPE-DMAのようなパーフルオロポリエーテルの層を、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン(H-SEBS)、ポリイミド(PI)、SU-8 2000.5エポキシフォトレジストの層と比較した。
場合によっては、堆積したパーフルオロポリエーテル層は、水性塩溶液に長時間暴露した後に高い比電気化学インピーダンス弾性率を示すことがある。この例では、37°Cまたは70°Cの1倍または10倍リン酸緩衝液溶液に長時間浸漬した後のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率の測定値の低下を比較している。PFPE-DMAのようなパーフルオロポリエーテルの層を、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン(H-SEBS)、ポリイミド(PI)、SU-8 2000.5エポキシフォトレジストの層と比較した。
電気化学インピーダンスを測定するための標準的な3電極セットアップを用いて、リン酸緩衝液中で電気化学インピーダンス測定を行った。図2は、3電極電気化学インピーダンス測定のセットアップを示す。これらの実験では、作用電極(金)122は、基材124上に堆積された導体108に接続され、ポリマーの一つを含む誘電体層126内に封入された。対極110(白金)と参照電極112(銀/塩化銀)の2つの電極を誘電体層の反対側に接続し、Bio-logic(コピーライト)社のSP-150ポテンショスタットと市販のソフトウェア(EC-lab)を用いて電気化学インピーダンスを測定した。実験は緩衝液114中で行った。この手法では、インピーダンスの低下を観察するのに必要な時間からイオン拡散率を推定し、得られたナイキストプロットからイオン伝導度を推定することができる。
各測定では、1MHzから0.1Hzまで、周波数を3回掃引した。ピーク・ツー・ピークで100mVの正弦波電圧が印加された。対数間隔で、1周波数ディケイドにつき5点を測定した。各データ・ポイントについて、連続する10個の正弦波(ただし、周期の10%間隔)に対する反応を累積し、平均した。各層の厚さHは、マイクロメートルの分数として決定された(例えば、厚さ3マイクロメートルのサンプルはH=3.0で表される)。すべての厚さ測定は、Bruker Dektak Xtスタイラス・プロファイラを用いて行った。加える力は1ミリグラム、スキャン速度は毎秒0.67マイクロメートルに設定した。市販のソフトウェアを使って、2点のサーフェスレベリング(mまたは表面のレベリング;surface leveling)を行った。
ポリマー層は、10倍(または10x)リン酸緩衝液(PBS)中、70℃の急速エージング条件下に浸漬した。図4Aは、誘電性ポリマーの初期条件下および70℃の10倍PBS中でエージング後の比電気化学インピーダンス弾性率(上)と位相(下)をプロットしたものである(PFPE、SU-8、H-SEBS、PIについてはt/H2=5日/マイクロメートル2、PDMSについてはt/H2=1.55日/マイクロメートル2)。図4Bおよび4Cは、それぞれ1kHzおよび1Hzで測定した、浸漬層の電気化学インピーダンス弾性率を時間の関数として示したものである(H2で正規化)。急速エージング条件下では、すべてのポリマーで比電気化学インピーダンス弾性率が低下した。しかしながら、PFPE-DMA層の比電気化学インピーダンス弾性率は、SU-8層の比電気化学インピーダンス弾性率と同様に、他のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率に比べて非常にゆっくりと低下した。これらのデータは、生理的塩条件下でのパーフルオロポリエーテル層の長期安定性を示している。図4Dは、図4Bと類似しているが、生理的条件下(37℃、1倍PBS)でPFPE-DMA層について記録した比電気化学インピーダンス測定値を追加したものである。この可視化は、生理的条件下で250日以上にわたるPFPE-DMA層の安定性を示している。
これらの結果は、コンダクタンス測定によってさらに検証された。これらの測定では、電気化学インピーダンス測定用のフィルム作製に使用したプロトコルに従って、スライドガラス上に大面積(150~300センチメートル2)の誘電体薄膜を作製し、脱イオン水に浸して剥離しやすくした。剥離後、しわになった(crumple)薄膜をガラスバイアルに移し、残りの実験に使用した。イオン伝導度に寄与する不純物を除去するため、しわになった薄膜をまず、定期的に交換した脱イオン水に常温で3週間浸漬した。導電率計(Traceable(登録商標) Conductivity Pocket Tester with Calibration)を用いて、3週間後に周囲の溶液の導電率が無視できる程度に留まっていることを確認し、洗浄プロセスが終了したことを確認した。導電率計の2つの電極の面積は1cm2で、1cm離れていた。センサーの解像度は1マイクロシーメンスで、-5~50℃の範囲におけるコンダクタンスの温度依存性は、25℃における値を与えるように自動的に補正された。
サンプルは、一定温度(4℃、37℃または65℃)で3週間、イオンにより完全に浸るように、大量の10倍PBS溶液の新しいガラスバイアルに移された。材料中のイオンの特徴的な拡散時間に比べて、3週間は長い時間であることが事後的に検証された。生物流体への浸漬が平衡に達した後、試料を2回続けて脱イオン水溶液で十分にすすぎ(それぞれ30秒)、表面に付着したイオンを除去した後、質量測定を行う前に65℃で30分間乾燥させた。
次に、サンプルを4.00mLの脱イオン水を入れた新しいガラスバイアルに移し、一定の温度(4℃、37℃または65℃)で保存した。この水には、温度とコンダクタンスをモニターするための導電率測定セルが含まれていた。脱イオン水溶液のコンダクタンスを定期的に測定し、各材料によって脱離されたイオンの量を経時的に測定した。このプロセスは図5Aに模式的に示されており、パーフルオロポリエーテルが脱イオン(DI)水中で平衡化し、次に10倍リン酸緩衝液中で平衡化する際にイオンを吸収し、次にDI水中で再び平衡化する際にイオンを放出する様子が、コンダクタンス計の存在下で示されている。図5Bは、このような条件から生じる境界条件と拡散プロファイルを示し、異なる時点における濃度プロファイルの変化を示している。コンダクタンスの変化により、様々な温度で、経時的に各誘電性ポリマーによって脱離されたイオンの濃度を決定することができた。図5Cは、これらの実験結果を示し、4℃、37℃、65℃における各ポリマーの初期脱イオン水中のイオン濃度を、時間の関数として示している(H2で正規化)。
濃度のプラトー(または安定;plateau)はポリマーのイオン溶解度Sに正比例し、対応する拡散一次元境界問題の理論解を実験データにフィッティングしてイオン拡散率Dを求めた。図5Dは、37℃における各ポリマーの実験結果と理論フィットを示している。次に、イオン伝導度を式(1)を用いて求め、図6に示した。
ここで、σ(シグマ)はイオン伝導度、qは単位電荷、kはボルツマン定数、Tは温度、Dはイオン拡散率、Sはイオン溶解度、Coutは平衡状態における周囲の生体流体中のイオン濃度である。図5Eでは、電気化学インピーダンス測定(方法#1)によって決定されたイオン伝導度が、コンダクタンス測定(方法#2)によって決定されたイオン伝導度と比較されており、良好な一致を示している。両測定法は、一般的な傾向と大きさのオーダーの両方で一致した。両測定によると、PFPE-DMAは他の誘電性エラストマーに比べてイオン伝導度が低く、これはイオン拡散率が低いことに起因している(表2)。
PFPE-DMAにおける低イオン伝導性の性質をさらに理解するために、さまざまな温度でコンダクタンスを測定し、アレニウスの関係を用いて、4℃~65℃の範囲における拡散の平均活性化エネルギーおよびイオンの溶液熱を決定した。図7A-7Cは、各ポリマーについて測定したイオン拡散率D(図7A)、イオン溶解度S(図7B)、およびイオン透過度P(図7C)のアレニウスプロットである。線形フィットを用いて、表2のエネルギーパラメータを得た。拡散性と溶解度の傾向の両方において、PFPE-DMAは他のエラストマーよりもSU-8に近い。
実施例3
この実施例は、比電気化学インピーダンス測定を使用してパーフルオロポリエーテル層の架橋を特徴付ける方法を示す。これを行うために、(実施例2に記載されているように)厚さHのパーフルオロポリエーテル、この場合はPFPE-DMAの堆積層を、未架橋ポリマー鎖を除去するために穏やかに攪拌しながら、30秒/H2の期間1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン中に浸漬した。次に、窒素気流を用いて試料を乾燥させた。最後に、サンプルを1倍リン酸緩衝液に浸し、実施例2のプロトコルに従って電気化学インピーダンスを測定した。一般に、架橋の程度が大きいことが知られているフィルムは、実質的に高い比電気化学インピーダンス弾性率を有することが観察され、比電気化学インピーダンス弾性率が、これらのフィルムにおける架橋の間接的な試験として使用され得ることが実証された。
この実施例は、比電気化学インピーダンス測定を使用してパーフルオロポリエーテル層の架橋を特徴付ける方法を示す。これを行うために、(実施例2に記載されているように)厚さHのパーフルオロポリエーテル、この場合はPFPE-DMAの堆積層を、未架橋ポリマー鎖を除去するために穏やかに攪拌しながら、30秒/H2の期間1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン中に浸漬した。次に、窒素気流を用いて試料を乾燥させた。最後に、サンプルを1倍リン酸緩衝液に浸し、実施例2のプロトコルに従って電気化学インピーダンスを測定した。一般に、架橋の程度が大きいことが知られているフィルムは、実質的に高い比電気化学インピーダンス弾性率を有することが観察され、比電気化学インピーダンス弾性率が、これらのフィルムにおける架橋の間接的な試験として使用され得ることが実証された。
実施例4
本実施例では、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)フォトリソグラフィー前駆体の調製について説明する。すべての化学物質は、特に言及しない限りSigma-Aldrichから入手し、さらに精製することなく使用した。体積分率の記述はすべて、1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタンの体積に対応する。
本実施例では、パーフルオロポリエーテルジメチルアクリレート(PFPE-DMA)フォトリソグラフィー前駆体の調製について説明する。すべての化学物質は、特に言及しない限りSigma-Aldrichから入手し、さらに精製することなく使用した。体積分率の記述はすべて、1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタンの体積に対応する。
まず、0.8g/mLのPFPEジオールを1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタン(Alfa Aesar社製、H33737)に溶解した。溶液を3時間混合した。次に、この溶液に22mg/mLのイソホロンジイソシアネート(IPDI、317624)、0.8mg/mLのジブチルスズジアセテート(DBTDA、290890)を加え、窒素環境で48時間反応させた。生成物は濃厚または固体であった。次に、この生成物に30mg/mL2-イソシアナトエチルメタクリレート(IEM、477060)および0.8mg/mL DBTDAを添加し、さらに窒素環境下、室温で48時間反応させた。最終生成物溶液を0.2マイクロメートルのガラス繊維シリンジフィルターで濾過し、無色透明のオイルを得た。オイル中のIPDI溶媒を回転蒸発で除去し、純粋なPFPE-DMAを得た。最後に、0.5~1.5g/mLのPFPE-DMAと1wt%の光重合開始剤ビス(2,4,6-トリメチルベンゾイル)-フェニルホスフィンオキシド(511447)をビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(251186)に溶解し、前駆体を得た。
実施例5
この実施例は、パーフルオロポリエーテルを含む特定の物品を作製するために使用される例示的な方法を示している。より具体的な実施形態において、この方法は、PFPE-DMA封入脳プローブを作製するために使用された。図8は、この例示的な方法の概略図を示す。フォトレジストおよび現像剤は、特に言及しない限り、すべてMicroChem Corporationから入手した。
この実施例は、パーフルオロポリエーテルを含む特定の物品を作製するために使用される例示的な方法を示している。より具体的な実施形態において、この方法は、PFPE-DMA封入脳プローブを作製するために使用された。図8は、この例示的な方法の概略図を示す。フォトレジストおよび現像剤は、特に言及しない限り、すべてMicroChem Corporationから入手した。
1.デバイスの製造は、Ni犠牲層の準備から始まった(図8、ステップ1)。3インチ熱酸化シリコンウエハ(2005年、University wafer)をアセトンでリンスし、イソプロピルアルコール(IPA)でリンスし、水でリンスしてブロー乾燥した。次に、3インチ熱酸化シリコンウエハを110℃で3分間ベークし、100W、40標準立方センチメートル毎分(sccm)の酸素(O2)プラズマで30秒間処理した。ヘキサメチルジシラザン、LOR 3Aフォトレジスト、およびS1805フォトレジストの層をウエハ上に4000rpmで1分間スピンコートした。LOR 3Aフォトレジストを180℃で5分間ハードベークした。この後、S1805フォトレジストを塗布し、115℃で1分間ハードベークした。その後、フォトレジストを40mJ/センチメートル2のUV光で露光し、CD26現像液で50秒間現像した後、純水でリンスし、ブロー乾燥した。その後、ウエハ上に100ナノメートルのNi層を熱蒸着し、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)ベースの溶剤剥離剤であるリムーバーPGで3時間かけて剥離した。
2.次に、ネガ型フォトレジストを用いてスペーサを作製した。SU-8 2010エポキシフォトレジストをウエハ上に3000rpmで2分間スピンコートし、60℃で2分間、その後95℃で4分間プリベークした。SU-8 2010エポキシフォトレジストを200mJ/cm2の紫外線で露光し、60℃で2分間、95℃で2分30秒間ポストベークした。最後に、SU-8 2010エポキシフォトレジストをSU-8現像液(1-メトキシ-2-プロパノールアセテート)で2分間現像し、IPAでリンスした後、ブロー乾燥した。
3.底部PFPE-DMA層を作製した(図8、ステップ3)。ウエハをまずアセトン、IPA、水で洗浄し、ブロー乾燥した。次に、実施例4に記載のPFPE-DMA前駆体を、2000~6000rpmの範囲で1分間ウエハ上にスピンコートし、95℃で1分間プリベークして、回転速度と前駆体濃度に応じて500ナノメートル~3マイクロメートルの範囲の厚さを得た。PFPE-DMAをフォトマスクアライナーでアライメントし、例示的なカスタマイズされた窒素ディフューザを使用して、20mJ/センチメートル2UVでパターニングした。図9Aは、例示的な窒素ディフューザの概略図を示し、図9Bは、Karl Suss MA6マスクアライナー上に配置された例示的な窒素ディフューザの写真を示す。次に、PFPEを95℃で1分間ポストベークし、現像液(ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン:1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタン=1:3)で1分間現像し、ブロー乾燥した。PFPEパターンを150℃で50分間ハードベークした。
4.底部PFPE-DMAの上面に金属トレースを作製した(図8、ステップ4)。底部PFPEをまず、20~30W、40sccmのアルゴンプラズマで2~6分間表面処理した。
5.ポジ型フォトレジストであるLOR 3AおよびS1805またはS1813を、ステップ1に記載したようにウエハ上にパターニングし、犠牲層を作製した。その後、アルゴンプラズマ(20~30W、40sccmのアルゴン、2~6分間)で表面を再び処理し、アルミニウム-金、またはアルミニウム-金-アルミニウム、またはアルミニウム-金-白金、またはクロム-金、またはクロム-金-クロム金属層を、スパッタリングによって、各層について20~100ナノメートルの範囲の厚さで順次堆積させた。最後に、リムーバーPG中で金属層を一晩かけて剥離した(図8、ステップ5)。
6.続くPFPE-DMA層は、ステップ3で説明した方法に従って成膜した(図8、ステップ6)。
7.ステップ4から6を複数回繰り返すことで、パーフルオロエラストマーで完全に封止された、所望の数の金属電極層を得ることができる。
8.ネガ型フォトレジストは、パーフルオロエラストマーで封入(または封止、またはカプセル化;encapsulate)された脳プローブを放出中に平坦に保持する微細加工プラスチックフレームを作るために使用された。ここで説明するように、SU-8 2010スペーサを使用する方法もある(図8、ステップ2)。SU-8 2010をウエハ上に3000rpmで2分間スピンコートし、60℃で2分間、次いで95℃で4分間プリベークした。SU-8を200mJ/センチメートル2の紫外線で露光し、60℃で2分間、95℃で2分30秒間ポストベークした。最後に、SU-8 2010をSU-8現像液で2分間現像し、IPAですすぎ、ブロー乾燥した。脳プローブの全厚みよりも厚くなければならない微細加工プラスチックフレームの最終的な厚みに応じて、異なるSU-8を使用することができる。この製造プロセスは、SU-8 2010、SU-8 2025およびSU-8 2050を用いて適用することに成功した。
9.いくつかの実施形態では、ステップ4-5に類似した手順に従って、金属を白金、アルミニウム-白金、またはクロム-白金に置き換え、20-80ナノメートルの範囲の厚さで、低電気化学インピーダンスの材料を電極の先端にめっきした。Bio-logic(コピーライト)社のSP-150ポテンショスタットと市販のソフトウェア(EC-lab)を、電着の電圧または電流制御に使用した。デバイスの電極を作用電極に接続した。対極は白金ワイヤーで、前駆体溶液に浸漬され、電圧リファレンスとしても機能した。プラチナブラックの場合、前駆体は0.8wt%のクロロプラチン酸溶液であり、印加電流は-1mA/センチメートル2、5~10分間であった。PEDOT-PSS堆積は、0.01M 3,4-エチレンジオキシチオフェン(EDOT)(シグマアルドリッチ、米国)と0.1M PSSナトリウム(シグマアルドリッチ、米国)水溶液からなる電解液を使用した。電気化学的重合反応は定電圧条件下で行った。定電圧モードでは、1Vの定電流で30秒間重合を行った。
実施例6
この例は、PFPE-DMAを含む物品の特性を示す。PFPE-DMAとSU-8の電気化学インピーダンスの安定性を比較するために、生理的条件下(37℃の1倍リン酸緩衝液)での長期浸漬実験を行った。これらの電気化学インピーダンスの測定結果を図10Aに示す。15ヵ月以上(450日以上)経過した後でも、PFPE-DMAは、脳プローブを電気的に絶縁するのに十分な、SU-8の比電気化学インピーダンス弾性率に匹敵する高い比電気化学インピーダンス弾性率を維持していた。しかしながら、SU-8は2ギガパスカルのオーダーの弾性率を持つ硬いポリマーであるのに対し、PFPE-DMAは特定の実施形態によれば、わずか0.50メガパスカルの弾性率を持つエラストマーであり、4000倍以上も柔らかい。応力-伸縮曲線は、純粋せん断試験形状の試験片について、一軸引張でインストロン装置を使用して求めた。図10Bに各ポリマーの応力-伸縮曲線を示す。図10Cは、さまざまなポリマーについて、弾性率(E)と1kHzでの比電気化学インピーダンス弾性率の規格化半減期(t1/2/H2)(初期の比電気化学インピーダンス弾性率を50%低下させるのに必要な浸漬時間と定義)を比較したもので、規格化半減期が高い材料はパーフルオロポリエーテルエラストマーだけでした。t1/2/H2の決定のグラフ表示を図4Bに示す。
この例は、PFPE-DMAを含む物品の特性を示す。PFPE-DMAとSU-8の電気化学インピーダンスの安定性を比較するために、生理的条件下(37℃の1倍リン酸緩衝液)での長期浸漬実験を行った。これらの電気化学インピーダンスの測定結果を図10Aに示す。15ヵ月以上(450日以上)経過した後でも、PFPE-DMAは、脳プローブを電気的に絶縁するのに十分な、SU-8の比電気化学インピーダンス弾性率に匹敵する高い比電気化学インピーダンス弾性率を維持していた。しかしながら、SU-8は2ギガパスカルのオーダーの弾性率を持つ硬いポリマーであるのに対し、PFPE-DMAは特定の実施形態によれば、わずか0.50メガパスカルの弾性率を持つエラストマーであり、4000倍以上も柔らかい。応力-伸縮曲線は、純粋せん断試験形状の試験片について、一軸引張でインストロン装置を使用して求めた。図10Bに各ポリマーの応力-伸縮曲線を示す。図10Cは、さまざまなポリマーについて、弾性率(E)と1kHzでの比電気化学インピーダンス弾性率の規格化半減期(t1/2/H2)(初期の比電気化学インピーダンス弾性率を50%低下させるのに必要な浸漬時間と定義)を比較したもので、規格化半減期が高い材料はパーフルオロポリエーテルエラストマーだけでした。t1/2/H2の決定のグラフ表示を図4Bに示す。
実施例7
この例は、パーフルオロポリエーテルエラストマーを含む脳プローブのナノ加工を実証し、PFPE-DMAがフォトリソグラフィーで一般的に使用される有機溶液に浸漬しても膨潤せず、ナノメートルスケールの平滑性を維持することを実証している。
この例は、パーフルオロポリエーテルエラストマーを含む脳プローブのナノ加工を実証し、PFPE-DMAがフォトリソグラフィーで一般的に使用される有機溶液に浸漬しても膨潤せず、ナノメートルスケールの平滑性を維持することを実証している。
PFPE-DMAは、実施例4に記載された例示的なカスタマイズされた窒素ディフューザを使用してフォトパターン化され、UV露光中に不活性雰囲気を作り出し、ナノスケールのフォトパターン化を可能にした。PFPE-DMAのナノメートルの平滑性を維持するため、非架橋PFPE-DMA前駆体とフォトマスクとの直接接触を防止するために、ウエハ上にネガ型フォトレジストスペーサをパターニングした。最後に、PFPE-DMAの露光面を不活性ガス(N2、アルゴン等)プラズマで処理し、PFPE-DMAへの金属やその他の蒸着材料の結合を促進した。
この方法によって製造されたデバイスの一例を図11Aに示す。3層のPFPE-DMAで2層の金属配線を挟んだものである。この製造ワークフローはウエハスケールでの製造に適しており、図11Bは3インチ(7.62センチメートル)ウエハで製造された例示的なデバイスを示す。図11Cは、交互にパターニングされたPFPE-DMAおよび金属ラインの高い品質を強調する明視野光学イメージングを示す。図11Dは、デバイス全体に均一なパターンが形成されていることを示す走査型電子顕微鏡(SEM)画像を示し、図11Eは、(i)PFPE-DMA層からの剥離がなく、(ii)スパッタされた金属配線がPFPE-DMA層に強固に接合されていることを示す集束イオンビーム(FIB)断面画像を示す。金属電極の導電性は、アスペクト比の関数として電気抵抗を測定することによって定量的に検証した。図12Aは、実験的に観測された抵抗Rのアスペクト比依存性を示している。典型的なアルミニウム/金(40ナノメートル/100ナノメートル)の相互接続では、導電率は2.25±0.55 107S/mであることが観察され、標準値を用いて予測された導電率と同等の結果が得られた。電極アレイを製造用基材から離し、2%の一軸ひずみを加えると、図12Bに示されるように、一軸ひずみの印加後、相互接続の抵抗に変化は見られなかった。特定の実施形態に従って、電極チップをPEDOT:PSSまたはプラチナブラックで被覆するために標準的な電気めっき技術を適用した。図13A-13Bは、電極チップにPEDOT:PSSコーティングを施した場合と施さなかった場合の、比電気化学インピーダンス弾性率(図13A)と位相(図13B)を周波数の関数として示したものである。
実施例8
この例は、パーフルオロエラストマーを含む脳プローブの移植に成功したことを示す。脳プローブは前述のように合成した。図14は、デバイスを基材から離脱させる際に、デバイスを平坦に保持するために用いた微細加工プラスチックフレームの写真である。微細加工プラスチックフレームは、実施例5に記載したように作製した。次に、埋め込む前に、微細加工プラスチックフレームを取り除いた。先端にエッチングを施した直径70マイクロメートルのタングステンシャトルを用いて、パーフルオロエラストマーをベースとする脳プローブをマウスの脳組織に誘導した。図15Aは、一実施形態による、マウスの脳組織へのパーフルオロエラストマーベースの脳プローブの移植を示す写真である。シャトルが取り外され、マウスの脳組織内にデバイスが残された。図15Bは、脳の各半球にパーフルオロエラストマーをベースとする脳プローブが植え込まれた、自由に動くマウスの写真である。
この例は、パーフルオロエラストマーを含む脳プローブの移植に成功したことを示す。脳プローブは前述のように合成した。図14は、デバイスを基材から離脱させる際に、デバイスを平坦に保持するために用いた微細加工プラスチックフレームの写真である。微細加工プラスチックフレームは、実施例5に記載したように作製した。次に、埋め込む前に、微細加工プラスチックフレームを取り除いた。先端にエッチングを施した直径70マイクロメートルのタングステンシャトルを用いて、パーフルオロエラストマーをベースとする脳プローブをマウスの脳組織に誘導した。図15Aは、一実施形態による、マウスの脳組織へのパーフルオロエラストマーベースの脳プローブの移植を示す写真である。シャトルが取り外され、マウスの脳組織内にデバイスが残された。図15Bは、脳の各半球にパーフルオロエラストマーをベースとする脳プローブが植え込まれた、自由に動くマウスの写真である。
一端がデバイスに接続されたフラットでフレキシブルなケーブルは、電気生理学的データを記録するための電圧増幅器と接続された。自由に動くマウス(図15Bのマウス等)の神経活動を、デバイスの異なる部位で測定した。Blackrock Microsystems(登録商標) Cereplex μヘッドステージを、マウスの頭部にあるフラットフレキシブルケーブルに接続した。Cereplex(登録商標) Directデータ収集カードとCereplexソフトウェアが、電気生理学的記録の記録とフィルタリングに使用された。図16Aは、デバイスの例示的な部位を示し、移植3日後に記録された複数の電極上のバースト活動を示すフィルター信号(バンドパスフィルター300~6000Hz)を示している。図16Bは、図16Aの枠付き領域の拡大図を示し、図16Cは、図16Cの枠付き領域の拡大図を示す。図16Cに示されるように、検出されたスパイクは同期しておらず、隣接チャネル間でクロストークしていなかった。カスタムスパイクソーティングアルゴリズムが単一ニューロン活動を識別するために使用された。スパイク検出の閾値は、フィルタリング(300~6000Hzバンドパス)された時系列の標準偏差の5倍に設定され、次元削減のために主成分分析が使用された。MATLABの「kmeans」関数を使用して、抽出された波形をクラスタリングし、ノイズアーチファクトを除外した。図16Dは、このような脳プローブによって同時に記録された複数のニューロンの波形(左)とラスタープロット(右)を示すスパイクソート解析を示している。一方、図16Eは、移植後1週間および2週間における同じ電極によって記録された信号の変化を示す(左はフィルター処理された電圧記録、右は検出された平均波形を示す)。記録された単一ニューロンの活動は、2週間以上経ってもS/N比に質的な変化はなく、安定していた。図16A-16Eのすべてのパネルの星印は電圧アーチファクトを示す。
実施例9
この例では、フッ素化ポリマーであるポリ(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート)(PHFIPA)およびポリ[2-(パーフルオロヘキシル)エチル]アクリレート(PPFHEA)のフッ素化ポリマー前駆体溶液の調製を示す。二官能性PFPE-ウレタンメタクリレートであるFluorolink(登録商標)MD700はSolvay社から入手し、架橋剤として使用した。2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノンを光重合開始剤として使用した。各ポリマーのモノマー、架橋剤、および光重合開始剤を100/1/0.5の重量比で混合し、PHFIPAおよびPPFHEAのスピンコーティング用前駆体溶液を調製した。PHFIPAおよびPPFHEA薄膜の架橋には、100~200mJ/cm2の紫外線照射量(波長365nm)を用いた。
この例では、フッ素化ポリマーであるポリ(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート)(PHFIPA)およびポリ[2-(パーフルオロヘキシル)エチル]アクリレート(PPFHEA)のフッ素化ポリマー前駆体溶液の調製を示す。二官能性PFPE-ウレタンメタクリレートであるFluorolink(登録商標)MD700はSolvay社から入手し、架橋剤として使用した。2-ヒドロキシ-2-メチルプロピオフェノンを光重合開始剤として使用した。各ポリマーのモノマー、架橋剤、および光重合開始剤を100/1/0.5の重量比で混合し、PHFIPAおよびPPFHEAのスピンコーティング用前駆体溶液を調製した。PHFIPAおよびPPFHEA薄膜の架橋には、100~200mJ/cm2の紫外線照射量(波長365nm)を用いた。
実施例10
この例は、フッ素化ポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)層が塩類水溶液に長時間さらされた後の電気化学インピーダンス弾性率が高いことを示している。この例では、65℃の10倍リン酸緩衝液溶液に長時間浸漬した後のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率の測定値の低下を比較しており、実施例4でこれらの条件下で説明した試験と類似している。ポリ(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート)(PHFIPA)、ポリ[2-(パーフルオロヘキシル)エチル]アクリレート(PPFHEA)等のフッ素化ポリマーの層、およびPFPE-DMAを、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン(H-SEBS)、ポリイミド(PI)、ポリイソブチレン(PIB)およびSU-8 2000.5エポキシフォトレジストの層と比較し、この例では比較の役割を果たす。
この例は、フッ素化ポリマー(例えば、パーフルオロポリエーテル)層が塩類水溶液に長時間さらされた後の電気化学インピーダンス弾性率が高いことを示している。この例では、65℃の10倍リン酸緩衝液溶液に長時間浸漬した後のポリマーの比電気化学インピーダンス弾性率の測定値の低下を比較しており、実施例4でこれらの条件下で説明した試験と類似している。ポリ(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルアクリレート)(PHFIPA)、ポリ[2-(パーフルオロヘキシル)エチル]アクリレート(PPFHEA)等のフッ素化ポリマーの層、およびPFPE-DMAを、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、スチレン-エチレン-ブチレン-スチレン(H-SEBS)、ポリイミド(PI)、ポリイソブチレン(PIB)およびSU-8 2000.5エポキシフォトレジストの層と比較し、この例では比較の役割を果たす。
電気化学インピーダンスの測定は、上述の方法で行った。ポリマー層は、10倍リン酸緩衝液(PBS)中、65℃の急速エージング条件下に浸漬した。図17Aは、誘電体ポリマーの初期条件下および65°Cで10倍PBSに浸漬した後の比電気化学インピーダンス弾性率(上)と位相(下)をプロットしたものである(PFPE-DMA、PHFIPA、PPFHEA、PDMS、H-SEBS、PI、SU-8についてはt/H2=5日/マイクロメートル2で、PDMSについてはt/H2=1.55日/マイクロメートル2である)。図17Bおよび17Cは、それぞれ1kHzおよび1Hzで測定した、時間の関数としての浸漬層の比電気化学インピーダンス弾性率(H2で正規化)を示す。急速なエージング条件下では、すべてのポリマーで比電気化学インピーダンス弾性率が低下した。しかしながら、フッ素化ポリマー層(PFPE-DMA、PPFHEA、およびPHFIPA、図17B~17Cでは太字で表示)の比電気化学インピーダンス弾性率は、SU-8層の比電気化学インピーダンス弾性率と同様に、他のポリマー(PIB、PI、H-SEBS、およびPDMS)の比電気化学インピーダンス弾性率と比較して、非常にゆっくりと低下した。これらのデータは、生理的塩条件下でフッ素化ポリマーが一般的に長期安定であることを示している。
実施例11
本実施例は、特定の実施形態に従って、パーフルオロポリエーテル等のフッ素化ポリマーを含む脳プローブを作製する例示的な方法を示す。例示的な方法を図18に示す。この方法は、上記の実施例5で説明した方法と同様である。フォトレジストおよび現像剤は、特に言及しない限り、すべてMicroChem Corporationから入手した。
本実施例は、特定の実施形態に従って、パーフルオロポリエーテル等のフッ素化ポリマーを含む脳プローブを作製する例示的な方法を示す。例示的な方法を図18に示す。この方法は、上記の実施例5で説明した方法と同様である。フォトレジストおよび現像剤は、特に言及しない限り、すべてMicroChem Corporationから入手した。
1.3インチ熱酸化シリコンウエハ(UniversityWafer製)をアセトン、IPA、水でリンスし、ブロー乾燥した。その後、110℃で3分間脱水し、100W、40sccmO2でO2プラズマで1分間処理した。結合促進剤であるヘキサメチルジシラザン(HMDS)、LOR 3Aフォトレジスト、およびS1805フォトレジストを、4000rpm/sで1分間スピンコートした。LOR 3Aフォトレジストを180℃で5分間ハードベークした後、S1805フォトレジストを塗布し、115℃で1分間ハードベークした。その後、フォトレジストを40mJ/cm2の紫外線で露光し、CD-26現像液で70秒間現像した後、純水でリンスし、ブロー乾燥した。その後、サーマルエバポレーターでウエハ上に100nmのNi層を蒸着し、リムーバーPGで3時間リフトオフした。
2.スペーサの形成にはSU-8 2010エポキシ樹脂を使用した。SU-8 2010をウエハ上に3000rpm/sで2分間スピンコートし、60℃で2分間、95℃で4分間プリベークした。SU-8 2010エポキシを170mJ/cm2の紫外線で露光し、60℃で2分間、95℃で2分30秒間ポストベークした。最後に、SU-8 2010エポキシをSU-8現像液で2分間現像し、IPAでリンスした後、ブロー乾燥し、180℃で1時間ハードベークした。
3.脳プローブのCr/Au(15/100nm)I/Oパッドは、ステップ1で説明したのと同じリフトオフ法を用いて電子ビーム蒸着法で堆積(または成膜;deposite)した。
4.ウエハをまずIPA、水で洗浄し、ブロー乾燥した。次に、PFPE-DMA前駆体をウエハ上に2000~6000rpm/sの範囲で1分間スピンコートし、115℃で2分間プリベークして、回転速度と前駆体濃度に応じて500nm~3μmの範囲の膜厚を得た。スピンコートされたPFPE-DMAフィルムをフォトマスクアライナーでアライメントし、実施例5に記載の例示的なカスタマイズされた窒素ディフューザを用いて、10~30mJ/cm2UVでパターニングした。次に、PFPE-DMAを115℃で1分間ポストベークし、現像液(ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン:1,1,1,3,3-ペンタフルオロブタンの体積比1:3)で1分間現像し、ブロー乾燥した。O2プラズマを使用してパターンを洗浄した。最後に、PFPE-DMAパターンを150℃で1時間ハードベークした。
5.PFPE-DMA表面を、20-30Wの範囲の電力、40sccmのアルゴン流量のプラズマで2-6分間活性化した。
6.LOR3AフォトレジストとS1805フォトレジストまたはS1813フォトレジストを、ステップ1と同様にウエハ上にパターニングした。Al/Au、Al/Au/Al、Al/Au/Pt、Cr/Au、およびCr/Au/Crのような異なる組み合わせの金属膜を、各層について20~100ナノメートルの範囲の厚さで、スパッタリングによって成膜した。最後に、金属層をリムーバーPGで一晩リフトオフした。リフトオフ残渣を除去するために、リムーバーPGを装填したエアブラシガンを使用した。
7.PFPE-DMAをスピンコートし、UV硬化させた後、プラズマ表面処理、リフトオフ・レジスト・パターニング、金属スパッタリングを行い、ステップ4~6と同様に追加層の配線を形成した。
8.ステップ4で説明した方法で、最上層のPFPE-DMA層をパターニングした。
9.(図18には示されていないオプションのステップ)。SU-8 2010(脳プローブの全厚さに基づいて選択された厚さを有する)を使用して、放出中に軟質脳プローブを保持するための枠組みを規定した。例示的なプラスチックフレームは、図14を参照して、上記の実施例8で説明されている。
10.(図18には省略)。軟質脳プローブを記録セットアップに接続するために、金属の等方堆積を用いて、PFPE-DMAから二酸化ケイ素基材に金属電極を連続的に堆積させ、フレキシブルケーブルの標準的なフリップチップボンディングを可能にした。
実施例12
本実施例は、実施例9の方法を用いて作製された例示的な脳プローブの特性を示す。図19は、4層の例示的な金属電極を挟む6層のPFPE-DMAを含む例示的な脳プローブを示す明視野(BF)光学画像を示す。図19の挿入図は、電極をより詳細に示している。この例示的な脳プローブの横方向の解像度は、PFPE-DMA特性に対して約1ミクロンであり、厚さは0.3~3ミクロンの範囲で制御可能であった。例示的な脳プローブの断面の集束イオンビーム(FIB)ミリングSEMでは、20%伸長まで一軸延伸した後でも、PFPE-DMA層と金属層間の剥離は見られなかった。
本実施例は、実施例9の方法を用いて作製された例示的な脳プローブの特性を示す。図19は、4層の例示的な金属電極を挟む6層のPFPE-DMAを含む例示的な脳プローブを示す明視野(BF)光学画像を示す。図19の挿入図は、電極をより詳細に示している。この例示的な脳プローブの横方向の解像度は、PFPE-DMA特性に対して約1ミクロンであり、厚さは0.3~3ミクロンの範囲で制御可能であった。例示的な脳プローブの断面の集束イオンビーム(FIB)ミリングSEMでは、20%伸長まで一軸延伸した後でも、PFPE-DMA層と金属層間の剥離は見られなかった。
その後、脳プローブをチップボンディングし、記録装置に接続した。チップボンディング後、電極の導電性を確認するため、標準的な電気メッキ技術を用いて電極チップをPEDOT:PSSまたはPt Blackでコーティングした。電着には、Bio-logic社のSP-150ポテンショスタットと、電圧または電流制御の市販ソフトウェアEC-labを使用した。脳プローブの電極を作用電極に接続した。前駆体溶液に浸した白金ワイヤーを対極として使用し、これは電圧基準としても機能した。プラチナブラック堆積(または析出;deposition)のための前駆体溶液は、1mMのクロロプラチン酸溶液と25mMの硝酸ナトリウムからなる。電位を-1.0Vから0.2Vまで変化させ、0.05V/sで10-15サイクル行うサイクリックボルタンメトリーを用いた。PEDOT-PSS堆積には、0.01M PEDOT(シグマアルドリッチ、米国)と0.1M PSSナトリウム(シグマアルドリッチ、米国)水溶液からなる電解液を使用した。電気化学的重合反応は定電圧条件下で行った。定電圧モードでは、1Vの定電流で30秒間重合を行った。
図20は、脳プローブの直径40μmの電極について、PEDOT:PSSおよびPtブラック電気メッキの前後における1kHzでのインピーダンス弾性率の変化を示している(n=32、棒グラフは平均値±S.D.を示す)。いずれの場合も、両側一対のt検定でP<0.0001であり、PEDOT:PSSまたは白金黒によるコーティングがインピーダンスの有意な低下を引き起こし、コンタクトが適切に機能していることを示している。
例示的な脳プローブの安定性を確認するために、スパッタリングしたAl/Au相互接続およびPt電極のインピーダンスを経時的に測定した。結果は図21に示されており、示されているように、例示的な脳プローブは、経時的にインピーダンスが大きく変化することはなかった。相互接続のインピーダンスの安定性は、電極の長期安定性を示している。
例示的な脳プローブの弾性率を測定し、その弾性率(Ed)および電極数密度(脳プローブの1平方ミクロンあたりに形成される電極の数)の観点から、例示的な脳プローブを他の最先端の脳プローブと比較した。図22は、脳プローブの弾性率と電極数密度の比較を示す図であり、典型的な脳組織の弾性率を斜線領域として示している。図22に示すように、本明細書に記載の例示的な電極は、全ての脳プローブの中で最も低い弾性率を有していた。さらに、本明細書に記載の例示的な脳プローブは、同様の弾性率を有する最先端の電極と比較して、100倍高い電極数密度を有していた。本明細書に記載の例示的な脳プローブの弾性率は、同様の電極数密度を有する最先端の脳プローブの弾性率よりも約1000倍低かった。本明細書に記載の例示的な脳プローブの電極数密度と弾性率との比は、10-8電極/ミクロン2-Paを超えた。対照的に、最先端の脳プローブの電極数密度と例示的な脳プローブの弾性率との比は、10-12電極/ミクロン2-Paから10-10電極/ミクロン2-Paの間であった。このことは、本明細書に記載の例示的な脳プローブが、他の最先端の脳プローブと比較して、優れた機械的特性と高いセンサー密度の両方を達成したことを示している。
実施例13
この例では、実施例9の方法によって接合されたPFPE-DMAの2つの例示的な層間の結合エネルギーを、0.1mm/s、1mm/s、および10mm/sの剥離速度で実施した90°剥離試験を使用して測定した。図23は、剥離試験の概略図を示し、図24は、最上層のPFPE-DMA層と最下層のPFPE-DMA層、または比較としてガラスとの結合エネルギーを示す。図24には、PFPE-DMAの破壊靭性も示されている。図24に示すように、PFPE-DMA層の自己結合エネルギーは、ガラス基材への結合エネルギー(剥離速度0.1mm/sでそれぞれ36.0±0.5J/m2および4.9±0.7J/m2)を大幅に上回り、2つの層の固有破壊靭性(測定値は128J/m2および261J/m2)に近く、2つのPFPE-DMA層が強く結合し、ひずみ下で容易に剥離しないことを示している。
この例では、実施例9の方法によって接合されたPFPE-DMAの2つの例示的な層間の結合エネルギーを、0.1mm/s、1mm/s、および10mm/sの剥離速度で実施した90°剥離試験を使用して測定した。図23は、剥離試験の概略図を示し、図24は、最上層のPFPE-DMA層と最下層のPFPE-DMA層、または比較としてガラスとの結合エネルギーを示す。図24には、PFPE-DMAの破壊靭性も示されている。図24に示すように、PFPE-DMA層の自己結合エネルギーは、ガラス基材への結合エネルギー(剥離速度0.1mm/sでそれぞれ36.0±0.5J/m2および4.9±0.7J/m2)を大幅に上回り、2つの層の固有破壊靭性(測定値は128J/m2および261J/m2)に近く、2つのPFPE-DMA層が強く結合し、ひずみ下で容易に剥離しないことを示している。
実施例14
この例では、例示的な脳プローブの相互接続抵抗を基材上で測定し、また、非ひずみ状態および一軸ひずみ状態で自立構成で測定した。図25は、脳プローブを基材から離した後、2%(λ=1.02)および5%(λ=1.05)の一軸延伸を行った場合の、基材上の各脳プローブの相互接続抵抗を示している。図示されているように、相互接続抵抗はすべての条件下で一貫しており、5%のひずみでも高いままであった。
この例では、例示的な脳プローブの相互接続抵抗を基材上で測定し、また、非ひずみ状態および一軸ひずみ状態で自立構成で測定した。図25は、脳プローブを基材から離した後、2%(λ=1.02)および5%(λ=1.05)の一軸延伸を行った場合の、基材上の各脳プローブの相互接続抵抗を示している。図示されているように、相互接続抵抗はすべての条件下で一貫しており、5%のひずみでも高いままであった。
実施例15
この例では、その機械的特性を理解するために、有限要素解析(FEA)を使用して模範的な脳プローブをモデル化した。Abaqus 6.12 ソフトウェアを使用して、さまざまなポリマー製脳プローブの機械的特性を解析した。シミュレーションの目的は、重力下で円形断面の毛細管周囲に曲がる複合梁のひずみと応力集中を評価することである。脳プローブは、PFPE-DMAまたはSU-8の弾性率を持つ厚さ4.5ミクロンの2つの誘電体層の間に厚さ140nmの中央金属層を挟んだ3層でモデル化した。使用した要素はS4R5またはS4Rで、メッシュサイズは50ミクロン、プローブとキャピラリーの接触は表面間の法線力のみでモデル化した(せん断のない接触)。
この例では、その機械的特性を理解するために、有限要素解析(FEA)を使用して模範的な脳プローブをモデル化した。Abaqus 6.12 ソフトウェアを使用して、さまざまなポリマー製脳プローブの機械的特性を解析した。シミュレーションの目的は、重力下で円形断面の毛細管周囲に曲がる複合梁のひずみと応力集中を評価することである。脳プローブは、PFPE-DMAまたはSU-8の弾性率を持つ厚さ4.5ミクロンの2つの誘電体層の間に厚さ140nmの中央金属層を挟んだ3層でモデル化した。使用した要素はS4R5またはS4Rで、メッシュサイズは50ミクロン、プローブとキャピラリーの接触は表面間の法線力のみでモデル化した(せん断のない接触)。
誘電体エラストマーで封入された多層デバイスは、プラスチック誘電体材料で作られたデバイスよりも柔軟性が高い。厚さ9μmのPFPE-DMAと、厚さ100nmの金属配線層を含むSU-8脳プローブを比較すると(拡張データ図8a-c)、PFPEベースの脳プローブは大幅に高い柔軟性を示している。有限要素解析により、エラストマー材料と硬質誘電体材料の弾性率の違いによる柔軟性の違いが確認された。誘電体エラストマーは荷重支持能力にほとんど寄与しないため、金属層が主要な荷重支持部材となる。その結果、単純な梁モデルでは、この設計によって脳プローブの曲げ剛性が4桁低下することが示された(拡張データ図8b-d)
さらに有限要素解析の結果、厚さ9μmのPFPE-DMA製脳プローブが直径1mmのキャピラリーの周囲で重力により曲げられた場合でも、中央の金属層のひずみ濃度(~0.003)はAuの降伏ひずみよりもはるかに低いことが示された。このシミュレーション結果は、軟質脳プローブが曲げられても、金属配線が塑性変形や破壊を起こさないことを示している。エラストマーへの金属線の結合は、しわパターンを発生させるのにも十分であった。これは、柔らかい基材上に硬い材料の島を含む積層板で一般的に観察される特徴であり、自立破壊ひずみと比較して、硬い層が破壊する前に大きなひずみを許容することができる。この結果は、本明細書に記載された例示的な脳プローブの金属接続部が、5%の一軸ひずみ後も高い導電性を維持した理由をさらに説明することができる。
一般に脳プローブは多層になることがあるため、様々な厚さの多層モデルをモデル化するために、多層複合モデルが評価された。図26は、2N-1層の金属相互接続を持つ脳プローブの複合ビームモデルを示している。同じ材料の層は同じ厚さを持つと仮定している。変数hdとhmは、それぞれ誘電体封止層の厚さと金属層の厚さを示す。モデルの目的上、層厚の値はhd=2ミクロン、hm=40nmとした。図示したように、ひずみεxxは複合梁全体で変化する。金属の弾性率とポアソン比は、それぞれEmetal=79GPaとνmetal=0.22という現実的な値を与えた。硬いプラスチック(SU-8等)を含む複合梁のモデル化では、弾性率とポアソン比の現実的な推定値として、それぞれEplastic=4GPaとνplastic=0.33を選びました。エラストマーを含む剛性複合梁をモデル化するため、弾性率とポアソン比には、それぞれEelastomer=0.5MPaとνelastomer=0.5という現実的な値を選んだ。
複合ビームの曲げ剛性は、複合ビームの層数の関数として見積もられた。図27はその結果を示したもので、剛性の高いプラスチック梁の曲げ剛性がエラストマー梁よりはるかに高いことを示している。図に示されるように、金属層の数が増加するにつれて、エラストマー複合梁の曲げ剛性は金属層のみで予想される曲げ剛性に近づいており、厚い脳プローブの曲げ剛性はポリマー層の曲げ剛性よりもむしろ金属層の曲げ剛性によって制限されることを示している。図28は、金属層の数の関数として、硬いプラスチック梁とエラストマー梁の曲げ剛性の比率を示している。金属層の数が増加するにつれて、剛性プラスチック複合梁とエラストマー複合梁の曲げ剛性の比は漸近限界の0.28に近づいたが、これは両複合梁の曲げ剛性に金属層が寄与しているためである。
実施例16
この実施例は、前の実施例で説明したタイプの例示的なフレームを使用して例示的な脳プローブを移送し位置合わせする方法を示す。図29Aは、いくつかの実施形態による、例示的フレーム504内の例示的脳プローブ502の透視概略図を示す。また、例示的な脳プローブを適用するために使用されたシャトル506(この場合、タングステンシャトル)も示されている。図29Bは、脳プローブを挿入する例示的な方法の側面視概略図を示す。ステップIでは、シャトル506を使用して脳プローブ502を脳組織に挿入し、フレーム504が脳プローブ502を所定の位置に保持した。ステップIIでは、シャトルが取り外された。ステップIIIでは、フレーム504が脳プローブ502から取り外され、脳プローブ502は脳組織内に残った。最後に、ステップIVで、歯科用セメント508を塗布して、脳プローブ502を所定の位置に密封すると同時に、脳プローブと記録セットアップとの間の通信を可能にした。この方法により、実施例12の例示的な脳プローブをマウスの脳に移植することができた。ソフトプローブは体性感覚皮質領域に植え込まれ、フラットフレキシブルケーブルを介して、以下でさらに詳細に説明する電気生理学的記録のための電圧増幅器に接続された。
この実施例は、前の実施例で説明したタイプの例示的なフレームを使用して例示的な脳プローブを移送し位置合わせする方法を示す。図29Aは、いくつかの実施形態による、例示的フレーム504内の例示的脳プローブ502の透視概略図を示す。また、例示的な脳プローブを適用するために使用されたシャトル506(この場合、タングステンシャトル)も示されている。図29Bは、脳プローブを挿入する例示的な方法の側面視概略図を示す。ステップIでは、シャトル506を使用して脳プローブ502を脳組織に挿入し、フレーム504が脳プローブ502を所定の位置に保持した。ステップIIでは、シャトルが取り外された。ステップIIIでは、フレーム504が脳プローブ502から取り外され、脳プローブ502は脳組織内に残った。最後に、ステップIVで、歯科用セメント508を塗布して、脳プローブ502を所定の位置に密封すると同時に、脳プローブと記録セットアップとの間の通信を可能にした。この方法により、実施例12の例示的な脳プローブをマウスの脳に移植することができた。ソフトプローブは体性感覚皮質領域に植え込まれ、フラットフレキシブルケーブルを介して、以下でさらに詳細に説明する電気生理学的記録のための電圧増幅器に接続された。
実施例17
この実施例は、例示的な脳プローブをマウスの脳に挿入し、その後の脳活動を測定したものである。脳プローブは、実施例8および16に記載の方法に従って挿入した。図30は、移植後1ヶ月における16チャンネルPFPE-DMAからの代表的な自発活動を示す。スパイクソート解析を用いて、2週間間隔でデータを解析した。図31はスパイクソート解析の結果であり、代表的な単一ユニットの活動電位の平均波形を示している。単一ユニットの記録された活動は植え込み後10週間にわたって安定しており、全期間にわたって波形形状やスパイク間間隔にほとんど変化がない。主成分分析(PCA)は、脳プローブの安定性をさらに実証し、すべてのユニットが、移植後2週間から10週間まで、第1および第2主成分平面(PC1-PC2)においてほぼ一定の位置を示すことを示した。これは、図32に示されており、図32のチャンネルおよび時間に関連するPC1-PC2平面におけるいくつかのチャンネルのユニット位置を示している。
この実施例は、例示的な脳プローブをマウスの脳に挿入し、その後の脳活動を測定したものである。脳プローブは、実施例8および16に記載の方法に従って挿入した。図30は、移植後1ヶ月における16チャンネルPFPE-DMAからの代表的な自発活動を示す。スパイクソート解析を用いて、2週間間隔でデータを解析した。図31はスパイクソート解析の結果であり、代表的な単一ユニットの活動電位の平均波形を示している。単一ユニットの記録された活動は植え込み後10週間にわたって安定しており、全期間にわたって波形形状やスパイク間間隔にほとんど変化がない。主成分分析(PCA)は、脳プローブの安定性をさらに実証し、すべてのユニットが、移植後2週間から10週間まで、第1および第2主成分平面(PC1-PC2)においてほぼ一定の位置を示すことを示した。これは、図32に示されており、図32のチャンネルおよび時間に関連するPC1-PC2平面におけるいくつかのチャンネルのユニット位置を示している。
図33Aは、全チャンネルを平均したノイズレベルを示しており、移植後は低く、ほぼ一定であった。(図33Aに示すように、n=16の電極では、ノイズは植え込み後2週間で10.4±1.8μV、植え込み後10週間で11.8±1.8μVであった)。図33Bは、全チャンネルを平均したスパイク振幅を示し、移植後10週目以降にわずかに増加したが、これは主として単一チャンネルにおける活動の結果であった(スパイク振幅は11.8±1.8μVであった。(スパイク振幅は移植後2週で119.7±19.2μV、移植後10週で160.6±55.3μV、n=8ユニット)。これらの結果は、脳プローブが10週間にわたって実質的に劣化することなく、意図したとおりに作動したことを示している。
最後に、拡張可能な脳プローブからの免疫反応を調べるために、マウスの脳に少なくとも4-8層の電極を組み込むことができる、例示的な移植された厚さ9ミクロンのPFPE-DMAおよびSU-8脳プローブに対するマウスの免疫反応を調べた。移植後2、6、12週目に脳切片の免疫組織学的検査を行い、移植した脳プローブに対する免疫応答反応を評価した。コントロールとして同じ寸法のSU-8プローブを移植した(各時点でn=4マウス)。
免疫組織化学と共焦点蛍光イメージングを行った。各時点(移植後2、6、12週)で、マウスを40~50mg/kgのペントバルビタールナトリウムで麻酔し、40mLの1倍PBSと40mLの4%パラホルムアルデヒドで経心灌流した後、断頭した。例示した脳プローブを埋め込んだ脳を頭蓋から取り出し、パラホルムアルデヒド中で4℃で24時間後固定した。脳は、底に沈むまでスクロース溶液(10%から30%、w/vまで段階的に濃度を上げる)に移した。サンプルを最適切断温度(OCT)コンパウンドに埋め込み、クライオスタットで厚さ30ミクロンのスライスを切り出した。同じ厚さのSU-8脳プローブを移植した脳を比較に用いた。
まず脳切片を一次抗体でインキュベートした:NeuN(神経細胞の核をターゲット、1:200、Abcam#ab177487、USA)、GFAP(アストロサイトをターゲット、1:200、Abcam #ab4674、USA)、IBA1(ミクログリアをターゲット、1:100、Abcam #ab5076、USA)を4℃で一晩インキュベートした。1倍(または1x)PBSで3回洗浄後、脳切片を二次抗体とともに室温で3~4時間インキュベートした。脳スライスを4’,6-ジアミノフェニルインドール8(DAPI)で10分間染色した。最後に、1倍PBSで洗浄した後、すべてのサンプルをLeica TCS SP8共焦点顕微鏡で画像化した。
移植後2週、6週、12週の画像から、SU-8プローブと比較して、PFPE-DMAプローブ周囲のNeuN(ニューロン)シグナルが有意に増強していることが示された(p<0.05,n=4,両側不対t検定)。特に、NeuN強度は移植後12週目に内因性レベルまで増加し(92.7±14.0%対61.6±16.9%、平均±SD、n=4)、PFPE-DMAプローブの高い生体適合性を示した。移植後12週目のアストロサイトおよびミクログリアの蛍光強度は、SU-8プローブと比較して、例示的なPFPE-DMA脳プローブ周囲で有意な減少を示した(GFAP:111.7±27.7%vs. 303.7±62.6%、Iba-1:15.5±24.6%vs.156.4±21.7%、平均±S.D.、n=4)。これらの結果は、PFPE-DMA誘電体エラストマーの高い生体適合性を示すとともに、長期脳埋め込み用電極のさらなる高密度化が可能であることを示した。
神経細胞(NeuN)、アストロサイト(GFAP)、ミクログリア(IBA-1)の、移植後2、6、12週におけるプローブ境界からの距離の関数として正規化した平均蛍光強度を図34に報告する。プローブ面から525-550μm離れた位置での蛍光強度を用いてデータを正規化した。報告された値は平均値±S.D.、n=4、*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001、両側不対t検定。
これらの結果は、本明細書に記載した例示的なPFPE-DMA脳プローブの長期的な生体適合性と機能性を示している。
本発明のいくつかの実施形態が本明細書で説明および図示されてきたが、当業者であれば、本明細書で説明される機能および/または結果および/または1つ以上の利点を実行および/または得るための様々な他の手段および/または構造を容易に想定することができ、そのような変形および/または修正の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者であれば、本明細書に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および構成は例示的なものであることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または構成は、本発明の教示が使用される/使用される特定の用途または適用に依存することを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載された本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験以上のことを行わずに確認することができるであろう。従って、前述の実施形態は例示としてのみ提示されており、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内において、本発明は、具体的に記載され、特許請求の範囲に記載されている以外の方法で実施され得ることが理解される。本発明は、本明細書に記載された個々の特徴、システム、物品、材料、および/または方法を対象とする。さらに、そのような特徴、システム、物品、材料、および/または方法が相互に矛盾しない場合、2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、および/または方法の任意の組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書および特許請求の範囲において使用される不定冠詞「a」および「an」は、反対の意味で明確に示されない限り、「少なくとも1つ」を意味すると理解されるべきである。
本明細書および特許請求の範囲において使用される「および/または」という語句は、そのように結合された要素の「いずれか一方または両方」、すなわち、ある場合には結合的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。他の要素は、「および/または」節によって具体的に特定された要素以外に、任意に存在することができ、反対のことが明確に示されない限り、具体的に特定された要素に関連しているか、または関連していないかにかかわらず、存在することができる。したがって、非限定的な例として、「Aおよび/またはB」への言及は、「含む(comprising)」等のオープンエンドの言語と組み合わせて使用される場合、ある実施形態では、Bを含まないA(任意選択でB以外の要素を含む);別の実施形態では、Aを含まないB(任意選択でA以外の要素を含む);さらに別の実施形態では、AおよびBの両方(任意選択で他の要素を含む);等を指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「または」は、上記で定義された「および/または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を区切る場合、「または」または「および/または」は、包含的であること、すなわち、要素の数またはリストの少なくとも1つを含むが、1つ以上を含むこと、および任意選択で、さらにリストにない項目を含むことと解釈されるものとする。「のうちの1つだけ」、「のうちの1つだけ」、または特許請求の範囲において使用される場合、「からなる」のような、反対を明確に示す用語のみが、要素の数またはリストのうちの正確に1つの要素を含むことを指す。一般的に、本明細書で使用される「または」という用語は、「どちらか一方(either)」、「いずれか一方(one of」、「いずれか一方のみ(only one of)」、または「いずれか一方のみ(exactly one of)」のような排他的な用語が先行する場合にのみ、排他的な選択肢(すなわち、「一方または他方であって両方ではない」)を示すものと解釈される。特許請求の範囲において使用される「から本質的になる」は、特許法の分野で使用される通常の意味を有するものとする。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、1つまたは複数の要素のリストに言及する「少なくとも1つ」という語句は、要素のリスト内の任意の1つまたは複数の要素から選択される少なくとも1つの要素を意味すると理解されるべきであるが、要素のリスト内に具体的に列挙された各要素および全ての要素の少なくとも1つを必ずしも含む必要はなく、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。この定義はまた、「少なくとも1つ」という語句が指す要素のリスト内で具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在し得ることを許容する。したがって、非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも1つ」(または、等価的に、「AまたはBのうちの少なくとも1つ」、または、等価的に、「Aおよび/またはBのうちの少なくとも1つ」)は、1つの実施形態において、Bが存在しない(および、任意選択的にB以外の要素を含む)、少なくとも1つの、任意選択的に1つ以上の、Aを指すことができる;別の実施形態では、Aが存在しない(および任意選択でA以外の要素を含む)、少なくとも1つの、任意選択で1つ以上のBを含む;さらに別の実施形態では、少なくとも1つの、任意選択で1つ以上のAを含む、および少なくとも1つの、任意選択で1つ以上のBを含む(および任意選択で他の要素を含む);等を指す。
いくつかの実施形態は方法として具現化されてもよく、その様々な例が説明されている。方法の一部として実行される行為は、任意の適切な方法で順序付けることができる。従って、実施形態は、図示された順序とは異なる順序で行為が実行され、記載された行為とは異なる(例えば、より多いまたはより少ない)行為が含まれ、および/または、行為が上記で具体的に説明された実施形態において順次実行されるように示されているにもかかわらず、いくつかの行為を同時に実行することを含むことができるように構成されてもよい。
特許請求の範囲において、請求項要素を修飾するために「第1」、「第2」、「第3」等の序数詞を使用することは、それ自体、ある請求項要素の他の請求項要素に対する優先順位、優先権、順序、または方法の行為が実行される時間的順序を意味するものではなく、単に、ある名称を有する請求項要素を、同じ名称を有する他の請求項要素(ただし、序数詞を使用する場合)から区別するためのラベルとして、請求項要素を区別するために使用されるものである。
上記明細書と同様に、特許請求の範囲において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」、「含む(containing)」、「含む(involving)」、「保持する(holding)」等のすべての移行句は、オープンエンド、すなわち、含むことが限定されないことを意味すると理解される。米国特許庁の「特許審査手続マニュアル」第211.03項に規定されているように、「~からなる」および「~から本質的になる」という移行句のみが、それぞれクローズまたは半クローズ移行句でなければならない。
Claims (60)
- 第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層、
前記第1の層に結合された、第2の層、および
第2のフッ素化ポリマーを含み、前記第2の層に結合された、第3の層を含む物品。 - 前記第1のフッ素化ポリマーが、前記第2のフッ素化ポリマーと同じである、請求項1に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーが、前記第2のフッ素化ポリマーと異なる、請求項1または2に記載の物品。
- 対象の臓器に移植されるようになっている基材を含む物品であって、前記基材は、複数の電極を含み、前記基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、前記第1の層に結合された第2の層と、前記第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む、物品。
- 前記臓器が脳である、請求項4に記載の物品。
- 複数の電極を含む基材を含む物品であって、前記基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、前記第1の層に結合された第2の層と、前記第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含み、
前記基材は、106Pa以下の全弾性率を有する、物品。 - 第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層、
前記第1の層に結合された、第2の層、ならびに
前記第2の層に結合され、および第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層を含み、
前記第3の層は、ミクロン単位の平均厚さHを有し、基材におけるポリマーは、65℃の10倍PBS溶液に少なくとも1*H2日の期間浸漬した後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す、物品。 - 第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層、
前記第1の層に結合された、第2の層、ならびに
前記第2の層に結合され、および第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層を含み、
基材におけるポリマーは、37℃の1倍PBS溶液に少なくとも500日の期間浸漬した後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す、物品。 - 前記第2の層が、金属または金属合金を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第2の層がアルミニウムを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第2の層が金を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーおよび/または前記第2のフッ素化ポリマーが架橋されている、請求項1~11のいずれか1項に記載の物品。
- 1つ以上の追加層をさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1の層が、少なくとも0.3マイクロメートルであり、および3.0マイクロメートル以下である最小寸法を有する、請求項1~13のいずれか一項に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーおよび/または前記第2のフッ素化ポリマーが、20kDaを超える重量平均分子量を有する、請求項1~14のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーおよび/または前記第2のフッ素化ポリマーがパターン化されている、請求項1~15のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーおよび/または前記第2のフッ素化ポリマーのパターンが、5マイクロメートル以下の横方向の解像度を有する、請求項1~16のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品が、1MPa未満の弾性率を示す、請求項1~5および7~17のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1のフッ素化ポリマーおよび/または前記第2のフッ素化ポリマーが、20%ひずみ以上で弾性引張変形を示すことができる、請求項1~18のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品がデバイスの一部である、請求項1~19のいずれか一項に記載の物品。
- 前記物品がセンサーである、請求項1~20のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品が神経活動のセンサーである、請求項1~21のいずれか1項に記載の物品。
- パーフルオロポリエーテルを含む第1の層、
前記第1の層に結合された第2の層、および
パーフルオロポリエーテルを含み、前記第2の層に結合された、第3の層を含む物品。 - 前記第2の層が、金属または金属合金を含む、請求項23に記載の物品。
- 前記第2の層がアルミニウムを含む、請求項23または24に記載の物品。
- 前記第2の層が金を含む、請求項23または24に記載の物品。
- 前記パーフルオロポリエーテルが架橋されている、請求項23~26のいずれか1項に記載の物品。
- 1つ以上の追加層をさらに含む、請求項23~27のいずれか1項に記載の物品。
- 前記第1の層が、少なくとも0.3マイクロメートルであり、および3.0マイクロメートル以下である最小寸法を有する、請求項23~28のいずれか一項に記載の物品。
- 前記パーフルオロポリエーテルが、8kDaを超える重量平均分子量を有する、請求項23~29のいずれか1項に記載の物品。
- 前記パーフルオロポリエーテルが、20kDaを超える重量平均分子量を有する、請求項23~30のいずれか1項に記載の物品。
- 前記パーフルオロポリエーテルがパターン化されている、請求項23~31のいずれか1項に記載の物品。
- 前記パーフルオロポリエーテルのパターンが、5マイクロメートル以下の横方向の解像度を有する、請求項23~32のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品が、1MPa未満の弾性率を示す、請求項23~33のいずれか1項に記載の物品。
- 前記架橋されたパーフルオロポリエーテルが、20%ひずみ以上で弾性引張変形を示すことができる、請求項23~34のいずれか1項に記載の物品。
- 前記インピーダンスが、浸漬前の膜のインピーダンスの50%より大きい、請求項23~35のいずれか1項に記載の物品。
- 前記物品がデバイスの一部である、請求項23~36のいずれか一項に記載の物品。
- 前記物品がセンサーである、請求項23~37のいずれか一項に記載の物品。
- 前記物品が神経活動のセンサーである、請求項23~37のいずれか1項に記載の物品。
- 8kDa未満の重量平均分子量を有するパーフルオロポリエーテルを含み、前記パーフルオロポリエーテルが半導体基材に存在する、物品。
- 基材において、架橋されたパーフルオロポリエーテルを含むポリマーを含む物品であって、前記ポリマーが、1,3-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンに9秒以上の期間浸漬される少なくとも0.3マイクロメートルの最小寸法を有する物品に形成され、
窒素中で乾燥され、および1kHzで測定された場合に、少なくとも106Ω・mの比電気化学インピーダンス弾性率を示す、物品。 - 前記最小寸法が3.0マイクロメートル以下である、請求項41に記載の物品。
- 前記期間が30秒以上である、請求項41~42のいずれか一項に記載の物品。
- 基材において、架橋されたパーフルオロポリエーテルを含むポリマーを含む物品であって、前記基材における前記ポリマーが、リン酸緩衝液に100日間浸漬された後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す、物品。
- 前記基材の前記ポリマーが、リン酸緩衝液に450日間浸漬された後、1kHzにおける比電気化学インピーダンス弾性率の50%以下の減少を示す、請求項44に記載の物品。
- 前記物品が、1.0マイクロメートル以下の最小寸法を有する、請求項44~45のいずれか1項に記載の物品。
- 対象の臓器内に、複数の電極を含む基材を挿入することを含む方法であって、前記基材は、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層、前記第1の層に結合された第2の層、および前記第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層を含む、方法。
- 前記臓器が脳である、請求項47に記載の方法。
- 基材にフッ素化ポリマーを堆積させること、
前記フッ素化ポリマーに不活性ガスプラズマを適用して処理されたフッ素化ポリマーを形成すること、および
前記処理されたフッ素化ポリマーに材料を堆積させることを含む方法。 - 前記不活性ガスプラズマが、アルゴンまたは窒素を含む、請求項49に記載の方法。
- 基材にフッ素化ポリマーを堆積させること、
前記フッ素化ポリマーを処理して堆積しやすくすること、および
前記処理されたフッ素化ポリマーに第2のフッ素化ポリマーを堆積させることを含む方法。 - 基材にフッ素化ポリマーを堆積させること、
前記フッ素化ポリマーを処理して堆積しやすくすること、および
前記処理されたフッ素化ポリマーに複数の電極を形成する材料を堆積させることを含む方法。 - 対象内に少なくとも部分的に含まれる基材の複数の電極から電気信号を決定することを含む方法であって、前記基材が、第1のフッ素化ポリマーを含む第1の層と、前記第1の層に結合された第2の層と、前記第2の層に結合された第2のフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む、方法。
- 生きている対象内の単一細胞の電気的活性を、少なくとも5日間にわたって前記細胞と接触している基材の電極を用いて決定することを含み、前記基材がフッ素化ポリマーを含む層を含む、方法。
- 前記細胞がニューロンである、請求項54に記載の方法。
- 対象内に少なくとも部分的に含まれる基材の複数の電極から電気信号を決定することを含む方法あって、前記基材は、106Pa以下の全弾性率を有し、およびフッ素化ポリマーを含む層を含む、方法。
- 基材の複数の電極を用いて対象内の細胞を電気的に刺激することを含む方法であって、前記基材が、フッ素化ポリマーを含む第1の層と、前記第1の層に結合された第2の層と、前記第2の層に結合されたフッ素化ポリマーを含む第3の層とを含む、方法。
- 基材にパーフルオロポリエーテルを堆積させること、
前記パーフルオロポリエーテルにアルゴンプラズマを適用して、処理されたパーフルオロポリエーテルを形成すること、および
前記処理されたパーフルオロポリエーテルに材料を堆積させることを含む方法。 - 前記パーフルオロポリエーテルを位置合わせし、パターニングすることをさらに含む、請求項58に記載の方法。
- 前記基材にスペーサを添加することをさらに含む、請求項58または59に記載の方法。
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