JP2024511616A - 活性依存性神経栄養因子（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ、ａｄｎｆ）ポリペプチドを含む組成物及び物品 - Google Patents

活性依存性神経栄養因子（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ、ａｄｎｆ）ポリペプチドを含む組成物及び物品 Download PDF

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Abstract

ＡＤＮＦポリペプチドを含む組成物及び物品が提供される。したがって、活性成分としてＡＤＮＦポリペプチド及びＳＩＲＴ１活性化因子を含む製造物品が提供される。製造物品から利益を得ることができる、疾患を治療する方法もまた提供される。【代表図】図１Ｂ

Description

関連出願
本出願は、２０２１年３月２５日に出願された米国特許出願第６３／１６５，８０１号及び２０２１年４月２２日に出願された米国特許出願第６３／１７８，０２６号の優先権の利益を主張し、これらの出願の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の記述
９１４６３ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと題され、２０２２年３月２４日に作成され、２３，１４９バイトを含む、本出願の出願と同時に提出されたＡＳＣＩＩファイルは、参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野及び背景技術
本発明は、そのいくつかの態様では、活性依存性神経栄養因子（Activity Dependent Neurotrophic Factor、ＡＤＮＦ）ポリペプチドを含む組成物及び物品に関する。
活性依存性神経保護タンパク質（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ、ＡＤＮＰ又はＡＤＮＦ ＩＩＩとも称される）は、脳の形成及び機能に必須である。ＡＤＮＰは、胚形成、自食作用、樹状突起棘可塑性、軸索輸送、選択的ＲＮＡスプライシング、ｗｎｔシグナル伝達、自閉症関連タンパク質翻訳、及び染色質リモデリングを含む重要な細胞活性において機能することが示された。ＡＤＮＰにおけるデノボ（De novo）突然変異は、自閉症ＡＤＮＰ症候群をもたらし１８、１９、体細胞ＡＤＮＰ突然変異は、アルツハイマー病（Alzheimer's Disease、ＡＤ）タウオパチーを引き起こし得る１５。更に、血中ＡＤＮＰ発現の減少は、炎症の増加２０及び認知機能の低下２１に関連していた。ＡＤＮＰは、染色質リモデリング複合体の主要部分を構成するＳＷＩｔｃｈ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）複合体の一部である核において見出される３３。成熟神経細胞において、ＡＤＮＰは、微小管末端結合タンパク質、ＥＢ１及びＥＢ３との相互作用を介して微小管と会合して１０、細胞質において見出される９。次に、ＡＤＮＰとのＥＢ１／ＥＢ３の相互作用は、樹状突起棘形成１０、１１、軸索輸送１２、タウ－微小管結合の増強１３～１５、及びタウリン酸化過剰／タウオパチーに対する保護１４～１６に関連付けられている。
ＮＡＰ［ＮＡＰＶＳＩＰＱ（配列番号：２）、Ｄａｖｕｎｅｔｉｄｅ又はＣＰ２０１としても知られる］として周知の、プロリン－リッチ８－アミノ酸ポリペプチドを含むＡＤＮＰポリペプチド、並びに神経保護及び複数の障害の治療におけるその使用は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ１／９２３３３号、同ＷＯ９８／３５０４２号、同ＷＯ００／２７８７５号、同ＷＯ００／５３２１７号、同ＷＯ０１／１２６５４号、同ＷＯ２００４／０８０９５７号、同ＷＯ２００６／０９９７３９号、同ＷＯ２００７／０９６８５９号、同ＷＯ２００８／０８４４８３号、同ＷＯ２０１１／０２１１８６号、同ＷＯ２００９／０２６６８７号、同ＷＯ２０１１／０８３４６１号、同ＷＯ２０１１／０９９０１１号、同ＷＯ２０１３／１７１５９５号、同ＷＯ２０１７／１３０１９０号、同ＷＯ２００４／０６０３０９号、同ＷＯ２００３／０２２２２６号及びＷＯ２０１０／０７５６３５号、並びに米国特許番号第５７６７２４０号、同第６１７４８６２号、及び同第６６１３７４０号を含む特許及び特許出願の主題であり、本明細書において、それら全体が、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
サーチュイン１（ＳＩＲＴ１）は、老化と明確に関連する。ＳＩＲＴ１は、ヒストンを含む多くの基質を脱アセチル化し、それ自体が染色質リモデリングに関与し、シナプス可塑性を増強し、ゲノム安定性を維持し、炎症を抑制し、神経変性から保護する２４、５９。ＳＩＲＴ１欠損は、リン酸化過剰タウ、タウオパチー、及びＡＤの蓄積をもたらす２３。高いＳＩＲＴ１発現は、高齢者を認知症から保護することが示された２２。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ＳＩＲＴ１活性化因子と、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、治療有効量のＳＩＲＴ１活性化因子を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子は小分子である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子は、レスベラトロル、ケルセチン、ブテイン、ベベリン、クルクミン、フィセチン、ホーノキオール、ＹＫ３－２３７、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ１４６０、ＳＲＴ２１８３、ＳＴＡＣ－５、ＳＴＡＣ－９、ＳＴＡＣ－１０、ＢＭＬ－２７８、及びピセアタンノール、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子は、レスベラトロル又はその類似体若しくは誘導体である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子は、ＮＡＤ＋又はその類似体若しくは誘導体である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子はニコチンアミドリボシド（Nicotinamide Riboside、ＮＲ）である。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、老化防止剤と、を活性成分として含む製造物品が提供されるが、ここでは、老化防止剤は、抗酸化剤ではない。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連のｆ知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、治療有効量の老化防止剤を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、老化防止剤は抗酸化剤ではない。
本発明のいくつかの実施形態によれば、老化防止剤はＳＩＲＴ１活性化因子である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、老化防止剤は、ラパマイシン、メトホルミン、メラトニン、カルノシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、δ－睡眠誘発ペプチド及び低分子量クロトーエンハンサ、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、老化防止剤は、カロリー制限食を含む。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される免疫調節剤と、を活性成分として含む製造物品が提供されるが、ここでは、サイトカインは、ＩＦＮβではない。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される治療有効量の免疫調節剤を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、サイトカインはＩＦＮβではない。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４から選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、調節剤は阻害剤である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ケモカイン受容体調節剤は、マラビロク、レロンリマブ、アプラビロック、ビクリビロク、プレリキサホル、マボリキサホル、ＢＬ－８０４０及びＴＧＯ－００５４、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ケモカイン受容体調節剤は、マラビロク及びプレリキサホル、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態によれば、サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦαからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ブメタニド又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、カンナビノイドと、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、カンナビノイドは、ＴＨＣ及びＣＢＤからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、ＡＤＮＦポリペプチドであって、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケタミン又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、本方法は、治療有効量のＡＤＮＦポリペプチドを被検者に投与することを更に含み、ＡＤＮＦポリペプチドは、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＡＤＮＦポリペプチドは、ＥＢ１及び／又はＥＢ３に結合することができる。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＡＤＮＦポリペプチドはＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチドである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、配列番号：２～２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは配列番号：２を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、式（Ｒ１）ｘ－Ａｓｎ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：４９）、又はその類似体を有し、ここで、Ｒ１は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択される。Ｒ２は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、ここで、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙは、独立して選択され、０又は１に等しい。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＡＤＮＦポリペプチドはＡＤＮＦ Ｉポリペプチドである。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、配列番号：２４～４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは配列番号：２４を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、式（Ｒ１）ｘ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：５０）、又はその類似体を有し、ここで、Ｒ１は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択される。Ｒ２は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、ここで、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙは、独立して選択され、０又は１に等しい。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含む。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、５０アミノ酸長未満である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、２０アミノ酸長未満である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、透過性部分又は安定化部分に結合している。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びＳＩＲＴ１活性化因子は、共製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及び剤は、共製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びブメタニドは、共製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びカンナビノイドは、共製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びケタミンは、共製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びＳＩＲＴ１活性化因子は、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及び剤は、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びブメタニドは、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びカンナビノイドは、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチド及びケタミンは、別個の製剤で提供される。本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者は女性である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者は男性である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者は１８歳未満である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者は６０歳超である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病は老化に関連する。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病は炎症性疾患である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病は神経変性病又は認知障害である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病はアルツハイマー病である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病は自閉症スペクトラム障害及び／又は知的障害である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病はＡＤＮＰ症候群である。
本発明の一部の実施形態によれば、疾病はストレス、不安、双極性障害、統合失調症及び攻撃性からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、疾病は高血圧、腫脹、うっ血性心不全、肝疾患及び腎疾患からなる群から選択される。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び／又は科学用語は、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料を本発明の実施形態の実践又は試験に使用し得るが、代表的な方法及び／又は材料について以下に説明する。矛盾する場合は、定義を含む特許明細書が優先される。更に、材料、方法、及び例は、単なる例示であり、必ずしも限定することを意図していない。
本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、例としてのみ本明細書で説明される。ここで特に図面を詳細に参照すると、示されている詳細は、例示のためのものであり、本発明の実施形態の説明に役立つ議論を目的としていることが強調されている。この点で、図面と併せて行われる説明により、本発明の実施形態がどのように実践され得るかが当業者に明らかとなる。
図１Ａ～図Ｇは、ＡＤＮＰがＳＩＲＴ１と相互作用することを示す。
全長ヒトＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１アミノ酸コード配列に沿って描かれた機能性タンパク質領域の概略図を示す。ＡＤＮＰ配列モチーフは、本説明から拡張される１５。ＥＢ１／ＥＢ３に結合するＳＳＩＰ（配列番号：５１）モチーフは、ＳＩＲＴ１スキーム上に標識されている。 ＳＩＲＴ１（ピンク色のリボン）及びＥＢ１ホモ二量体（白色のリボン）の最良のドッキングポーズを示す。ＳＩＲＴ１における結合モチーフは、シアン球で示されている。ＥＢ１中のＳＸＩＰ（配列番号：５２）モチーフに結合する残基が、白色の球として示されている（モノマーＡの２１９、及びモノマーＢの２２０、２２３）。 ＡＤＮＰ（赤色）及びＳＩＲＴ１（緑色）特異的抗体で免疫染色されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞の画像を示す。細胞核をＤＡＰＩ（青色）で可視化する。２つのタンパク質の核共局在を黄色で表す。ＡＤＮＰ－ＳＩＲＴ１併合染色共局在の定量分析を、ｘ６３油浸レンズでグラフに示す。 懸濁液中で神経前駆細胞に分化し、図１Ｃと同様に染色された健康な個体由来のｉＰＳＣ３７の画像を示す。 分化したＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１の内因性Ｃｏ－ＩＰアッセイを示す。ＥＢ１又はＥＢ３抗体を親和性ビーズに共役化させ、連続溶出画分（貫流＝ＦＴ、洗浄＝Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、溶出＝Ｅ）を、ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、ＥＢ１及びＥＢ３抗体を用いた免疫ブロット法（ＩＢ）によって更に分析した（ＩＢ：ＡＤＮＰ、ＩＢ：ＳＩＲＴ１、ＩＢ：ＥＢ１、ＩＢ：ＥＢ３）。更に、遊離アガロースビーズを有するカラムを陰性対照（ＩＰ：ＩｇＧ）として使用した。 ＥＢ１抗体カラムに供した神経前駆細胞抽出物のＣｏ－ＩＰアッセイを示す。連続抗体反応（１６時間、４０℃）を同じブロット上で実施した（ストライピング後）。ＭＷマーカー（ｋＤａ）で示されるブロットは、溶出においてＳＩＲＴ１を検出せず（予測バンドサイズ：８１ｋＤａ、又は観察バンドサイズ：１１０ｋＤａ ｗｗｗ（ドット）ａｂｃａｍ（ドット）ｃｏｍ／ｓｉｒｔ１－ａｎｔｉｂｏｄｙ－１９ａ７ａｂ４－ａｂ１１０３０４（ドット）ｈｔｍｌ）、ブロットのより低い曝露（２分、Ｆｕｓｉｏｎ Ｆｘ、Ｃｏｌｌｅｇｉｅｎ、フランス）上側パネル、より高い曝露（５分）、下側パネル。ブロットを更にＥＢ１抗体に曝露し（１時間、Ｆｕｇｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｘ線フィルム、日本）、ＦＴ及び溶出（Ｅ）においてＥＢ１を示し、カラム飽和を示唆した。潜在的に非特異的な、より高い分子量のバンドが、おそらく、徹底的な洗浄にもかかわらず、ブロットの以前の抗体曝露に起因して観察される。 ＮＡＰ（配列番号：２）の効果を示す。パートナータンパク質へのＥＢ１結合を増強するために、３ｍｇのＮＡＰをＦＴに添加し、混合物をＥＢ１アガロース共役抗体と共に培養した。ブロッティング後、低い検出レベルではあるが、ＳＩＲＴ１予測サイズバンドが溶出物質（Ｅ１、ＥＢ１結合）に見られた（フィルムへの曝露時間は図１Ｆと同様であった）。下側パネルは、ブロットフィルムのタウ抗体への曝露を示す（２つの培養時間、１時間、２５０℃、及び１６時間、４０℃）。図２Ａ～図２Ｃは、ヒト単細胞レベルでのＡＤＮＰ－ＳＩＲＴ１共局在化のＲＮＡ－配列同定を示す。 ＵＣＳＣ Ｃｅｌｌ Ｂｒｏｗｓｅｒを使用して可視化された、ヒト皮質標本（ＰＲＪＮＡ２９５４６９４５）からの単細胞ＲＮＡ配列決定データを示す（ｗｗｗ．ｃｅｌｌｓ．ｕｃｓｃ．ｅｄｕ／？ｄｓ＝ｃｏｒｔｅｘ－ｄｅｖ．）ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１発現細胞は、黒丸で標識されている。 ＵＣＳＣ Ｃｅｌｌ Ｂｒｏｗｓｅｒを使用してｔ－ＳＮＥで可視化されたヒト組織（ＧＴＥｘ）４８データからのＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１総バルクＲＮＡ発現レベルを示す（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｃｅｌｌｓ（ｄｏｔ）ｕｃｓｃ（ｄｏｔ）ｅｄｕ／？ｄｓ＝ｇｔｅｘ８）。 ＵＣＳＣ Ｃｅｌｌ Ｂｒｏｗｓｅｒを使用してｔ－ＳＮＥで可視化されたヒト組織（ＧＴＥｘ）４８データからのＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１総バルクＲＮＡ発現レベルを示す（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｃｅｌｌｓ（ｄｏｔ）ｕｃｓｃ（ｄｏｔ）ｅｄｕ／？ｄｓ＝ｇｔｅｘ８）。 ヒト胚幹細胞及びヒト着床前胚の１２４個の細胞からの単細胞ＲＮＡ配列決定データ（ＧＳＥ３６５５２４６）を示す。ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、ＭＡＰＲＥ１及びＭＡＰＲＥ３の単細胞発現レベルを、Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｔｌａｓ４７を用いて分析した。図３Ａ～図３Ｃは、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１が転写レベルで同時制御され、両方が特異的ヒストンＨ３修飾を制御することを実証する。 雌Ａｄｎｐ＋／－及びＡｄｎｐ＋／＋マウスの５ヶ月の海馬からのヒストンＨ３修飾スクリーニングを示す（赤色ボックスＨ３Ｋ７９ｍｅ２）。 赤芽球細胞株Ｋ５６２におけるＨ３Ｋ７９ｍｅ２（ＧＳＭ７３３６５３）、ＡＤＮＰ（ＧＳＥ１０５５７３）、ＨＤＡＣ２（ＧＳＭ１００３４４７）、ＹＹ１（ＧＳＭ８０３４７０、ＧＳＭ８０３４４６）及びＳＭＡＲＣＡ４（ＧＳＥ９１９４６）のｃｈｉｐ－ｓｅｑ（染色質免疫沈降配列決定法、Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）結合ピークを示す、ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、及びＭＡＰＲＥ１のＷａｓｈＵエピゲノムブラウザ（ＷａｓｈＵ Ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ）図である。ボックスは、ＡＤＮＰピークに隣接するヒストン修飾を示す。ヒストンピークは、転写開始部位（Transcription Start Site、ＴＳＳ）に対して近位（＜１ｋｂ）及びＴＳＳに対して遠位であるピークについて分離され、それぞれは、分析されたほとんどの配列リード及びＦａｃｔｏｒｂｏｏｋ５０を有する位置の周囲２ｋｂである。 赤芽球細胞株Ｋ５６２におけるＨ３Ｋ７９ｍｅ２（ＧＳＭ７３３６５３）、ＡＤＮＰ（ＧＳＥ１０５５７３）、ＨＤＡＣ２（ＧＳＭ１００３４４７）、ＹＹ１（ＧＳＭ８０３４７０、ＧＳＭ８０３４４６）及びＳＭＡＲＣＡ４（ＧＳＥ９１９４６）のｃｈｉｐ－ｓｅｑ（染色質免疫沈降配列決定法、Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）結合ピークを示す、ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、及びＭＡＰＲＥ１のＷａｓｈＵエピゲノムブラウザ（ＷａｓｈＵ Ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ）図である。ボックスは、ＡＤＮＰピークに隣接するヒストン修飾を示す。ヒストンピークは、転写開始部位（Transcription Start Site、ＴＳＳ）に対して近位（＜１ｋｂ）及びＴＳＳに対して遠位であるピークについて分離され、それぞれは、分析されたほとんどの配列リード及びＦａｃｔｏｒｂｏｏｋ５０を有する位置の周囲２ｋｂである。 赤芽球細胞株Ｋ５６２におけるＨ３Ｋ７９ｍｅ２（ＧＳＭ７３３６５３）、ＡＤＮＰ（ＧＳＥ１０５５７３）、ＨＤＡＣ２（ＧＳＭ１００３４４７）、ＹＹ１（ＧＳＭ８０３４７０、ＧＳＭ８０３４４６）及びＳＭＡＲＣＡ４（ＧＳＥ９１９４６）のｃｈｉｐ－ｓｅｑ（染色質免疫沈降配列決定法、Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）結合ピークを示す、ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、及びＭＡＰＲＥ１のＷａｓｈＵエピゲノムブラウザ（ＷａｓｈＵ Ｅｐｉｇｅｎｏｍｅ Ｂｒｏｗｓｅｒ）図である。ボックスは、ＡＤＮＰピークに隣接するヒストン修飾を示す。ヒストンピークは、転写開始部位（Transcription Start Site、ＴＳＳ）に対して近位（＜１ｋｂ）及びＴＳＳに対して遠位であるピークについて分離され、それぞれは、分析されたほとんどの配列リード及びＦａｃｔｏｒｂｏｏｋ５０を有する位置の周囲２ｋｂである。 ＡＤＮＰ、ＨＤＡＣ２、ＹＹ１及びＳＭＡＲＣＡ４のモチーフ濃縮配列を示す。図４Ａ～図４Ｃは、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１が、ヒストンリモデリング複合体タンパク質と相関し、相互作用することを示す。 ＳＩＲＴ１及びＡＤＮＰとのヒストン相互作用タンパク質ネットワークのＳＴＲＩＮＧタンパク質－タンパク質相互作用ネットワーク分析を示す（ｐ値＜１．０ｅ－１６、ＳＴＲＩＮＧデータベース、ｗｗｗ（ｄｏｔｔ）ｓｔｒｉｎｇ－ｄｂ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／から）。 ９５人のヒト個体公開データセットＰＲＪＥＢ４３３７５３からの２７個の正常組織試料からのヒト組織における、ＳＩＲＴ１及びＡＤＮＰ発現レベル（１００万件あたりのマッピングされたリードの、転写物の１ｋｂあたりのリード数、Ｒｅａｄｓ Ｐｅｒ Ｋｉｌｏｂａｓｅ ｏｆ ｅｘｏｎ ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ ｍａｐｐｅｄ ｒｅａｄｓ、ＲＰＫＭ）のピアソン相関を示す。挿入図は、Ａｄｎｐ＋／－及びＡｄｎｐ＋／＋マウス海馬（ＧＳＥ７２６６４）１２からのＳｉｒｔ１及びＡｄｎｐ発現レベルのＰｅａｒｓｏｎ相関を示す（Ｎ＝２３）。 ヒトの脳発達にわたる、死後脳構造からの重要なヒストン相互作用タンパク質のＲＮＡ発現レベルの相関行列プロットである。データはＢｒａｉｎＳｐａｎ ａｔｌａｓ５１からである。ｐ＜０．０５の有意水準で、正の相関は青色スケールで表示され、負の相関は赤色スケールで表示される。数字は、相関係数値を表す。白地の四角は、有意でない相関を表す。 ＡＤ死後脳、ＡＤＮＰ／ＳＩＲＴ１ネットワークにおける顕著な調節不全を示す。アルツハイマー病患者又は対照（ＧＳＥ５２８１）からの重要なヒストン相互作用タンパク質の、死後脳の発現レベルの相関行列プロットを示す。６つの死後脳領域：嗅内皮質、海馬、内側側頭回、後帯状回、上前頭回、及び一次視覚皮質からデータを得た（対照からの７４個の試料及びＡＤ患者からの８７個の試料を含む）。正の相関は青色スケールで表示され、負の相関は赤色スケールで表示される。アスタリスクは、有意水準＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５を表す。 ソフトウェアＢｉｏＲｅｎｄｅｒ（ドット）ｃｏｍを用いて作成されたＡＤＮＰ－ＳＩＲＴ１複合体ネットワークを示す図である。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本発明は、そのいくつかの態様では、活性依存性神経栄養因子（Activity Dependent Neurotrophic Factor、ＡＤＮＦ）ポリペプチドを含む組成物及び物品に関する。
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に記載される、又は実施例によって例示される詳細に必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明は、その他の実施形態が可能である、又は様々な方法で実施若しくは実行することが可能である。
ＡＤＮＰ遺伝子産物の作用機序を調査する一方で、本発明者らは、活性依存性神経栄養因子（ＡＤＮＦ）と哺乳動物ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（Nicotinamide Adenine Dinucleotide、ＮＡＤ＋）依存性ヒストン脱アセチル化ＳＩＲＴ１（サーチュイン１）との間の広範な相互作用を明らかにした。２つのポリペプチドＡＤＮＰとＳＩＲＴ１との間の物理的相互作用は、微小管末端結合タンパク質１（ＥＢ１）の相互結合を介して媒介されることが見出された（図１Ｂ及び以下の実施例１を参照のこと）。更なる調査は、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１の核共局在、共有ヒストン修飾活性及び協調的組織特異的発現、並びにＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１の両方に関連する多数のタンパク質についての協調的発現パターンを明らかにし（以下の実施例２及び実施例３を参照のこと）、種々のシグナル伝達経路におけるそれらの関与を指摘した。現在、これらの相互作用の構成成分因子を用いて、ＡＤＮＦポリペプチドの活性を増加させ、以前に開示されていない臨床用途を見出し得る。
自閉症スペクトラム障害及び知的障害疾患に関連する機能に対するＡＤＮＰの重要度を考慮すると、ＡＤＮＰとＳＩＲＴ１との間の新たに認識された物理的相互作用、共局在、相互生化学的機能並びに協調的発現及びタンパク相互作用は、自閉症スペクトラム障害、知的障害及びある種の神経変性病におけるＳＩＲＴ１及び類似分子の役割を示唆している。
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）症候群（Ｈｅｌｓｍｏｏｒｔｅｌ－Ｖａｎ ｄｅｒ Ａａ症候群（Helsmoortel-Van der Aa syndrome）としても知られる）、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、Ｓｎａｐｔｉｃ Ｒａｓ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１（ＳＹＮＧＡＰ１）関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、グルタミン酸イオンチャネル型受容体ＮＭＤＡ（Glutmate Ionotropic Receptor NMDA、ＧＲＩＮ）障害、クロモドメインヘリカーゼ結合タンパク８質（Chromodomain Helicase Binding Protein、ＣＨＤ８）関連の障害、二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼ１Ａ（Dual Specificity Tyrosine Phosphorylation-Regulated Kinase 1A、ＤＹＲＫ１Ａ）症候群、ＺＮＦドメインを有するポゴ転位因子（Pogo Transposable Element with ZNF Domain、ＰＯＧＺ）症候群、フォークヘッドボックスＰ１（Forkhead Box P1、ＦＯＸＰ１）症候群、Ｓｏｌｕｔｅ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｆａｍｉｌｙ ５ Ｍｅｍｂｅｒ１（ＳＬＣ５Ａ１）、コフィン・シリス症候群、ＡＴ－リッチ相互作用ドメイン１Ｂ（AT-Rich Interaction Domain 1B、ＡＲＩＤ１Ｂ）関連症候群、リジンメチルトランスフェラーゼ５Ｂ（Lysine Methyltransferase 5B、ＫＭＴ５Ｂ）症候群、ホスファターゼ及びテンシン相同体（Phosphatase and tensin homolog、ＰＴＥＮ）自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、治療有効量のＳＩＲＴ１活性化因子を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「ＳＩＲＴ１」という用語（サーチュイン１及びＮＡＤ依存性脱アセチル化サーチュイン－１としても知られる）は、発現産物、例えば、ＳＩＲＴ１遺伝子（遺伝子ＩＤ２３４１１）のＲＮＡ又はタンパク質を指す。ＳＩＲＴ１タンパク質は、タンパク質由来のアセチル基をＮＡＤ＋のＡＤＰ－リボース構成成分に付加してＯ－アセチル－ＡＤＰ－リボースを形成する脱アセチル化酵素、ＥＣ Ｎｏ．２．３．１である。ＳＩＲＴ１の触媒活性を決定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、３Ｈ－標識アセチル－リジン基質を用いて加水分解されたＯＡＡＤＰｒからの酢酸放出を測定する、木炭結合アッセイなどの同位体アッセイを含む。［１４Ｃ］ＮＡＭ放出アッセイ及びＦｌｕｏｒ ｄｅ Ｌｙｓアッセイ（商標）（ＢＩＯＭＯＬ／Ｅｎｚｏ）であるが、これは、アミノメチルクマリン（aminomethylcoumarin、ＡＭＣ）に共役化したアセチル－リジンペプチドの脱アセチル化を測定する。ＳＩＲＴ１活性をアッセイするためのキットもまた、例えば、ＢＩＯＭＯＬ／Ｅｎｚｏ、Ｓｉｇｍａ、Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ及びＡｂｃａｍから市販されている。
特定の実施形態によれば、ＳＩＲＴ１は、以下の目録番号ＮＭ＿００１１４２４９８、ＮＭ＿００１３１４０４９、ＮＭ＿０１２２３８、ＮＰ＿００１１３５９７０、ＮＰ＿００１３００９７８、ＮＰ＿０３６３７０で提供されるようなヒトＳＩＲＴ１である。
多数のＳＩＲＴ１活性化因子が当業者に周知である。例えば、ＳＩＲＴ１活性化因子は、米国特許公開公報第２０１３００８５１５５号、同第２０１２０１９７０１３号、同第２０１２０１６５３３０号、同第２０１２０１０８５８５号、同第２０１２００２２２５４号、同第２０１１０３０６６１２号、同第２０１１０３０６６０９号、同第２０１１０２６３５６４号、同第２０１１０２５７１７４号、同第２０１１０１５２２５４号、同第２０１１０１３０３８７号、同第２０１１００７７２４８号、同第２０１１００３９８４７号、同第２０１１００１５１９２号、同第２０１１０００９４９６号、同第２０１００２１５６３２号、同第２００９０１６３４７６号、同第２００９０１０５２４６号、同第２００９００９９１７０号、同第２００９００６９３０１号、同第２００９００１２０８０号、同第２００８０２４９１０３号、同第２００７００４３０５０号、同第２００７００３７８６５号、同第２００７００３７８２７号、同第２００７００３７８０９号、同第８，３４３，９９７号、同第８，２６８，８６２号、同第８，２４７，５６５号、同第８，１７８，５３６号、同第８，１６３，９０８号、同第８，０９３，４０１号、同第８，０８８，９２８号、同第８，０４４，１９８号、同第７，９９８，９７４号、同第７，８９３，０８６号、同第７，８５５，２８９号、同第７，８２９，５５６号、同第７，３４５，１７８号に記載されており、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＳＩＲＴ１活性化因子は、Ｄａｉら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２８５（４３）：３２６９５－３２７０３，２０１０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に更に記載されている。更なるＳＩＲＴ１活性化因子は、米国特許第８，０４４，１９８号（参照により本明細書に組み込まれる）、同第２０１５０１３３５２７号（Ｌｏｎｄｏｎら、Ｓｃｈｉｅｄｅｌら、Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ０：１～５４、２０１７年）（参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉ～ＸＸＸＶＩＩＩとして提供される。
本発明のいくつかの実施形態と共に使用され得るＳＩＲＴ１活性化因子の非限定的な実施例としては、レスベラトロル、ケルセチン、ブテイン、ベベリン、クルクミン、フィセチン、ホーノキオール、ＹＫ３－２３７、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ１４６０、ＳＲＴ２１８３、ＳＴＡＣ－５、ＳＴＡＣ－９、ＳＴＡＣ－１０、ＢＭＬ－２７８、ＳＲＴ２１０４（ＧＳＫ２２４５８４０）、ＳＩＲＴ１活性化因子３、ＳＴＡＣ８、ＭＣ２５６３、ＳＣＩＣ２、ＳＣＩＣ２．１、オキサゾロ（４，５－ｂ）ピリジン、ピロロ（３－２ｂ）キノキサリン、ベンジイミダゾール、ピリドオキサゾール及び／又はピセアタンノールが挙げられる。
したがって、いくつかの実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化因子は、レスベラトロル、ケルセチン、ブテイン、ベベリン、クルクミン、フィセチン、ホーノキオール、ＹＫ３－２３７、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ１４６０、ＳＲＴ２１８３、ＳＴＡＣ－５、ＳＴＡＣ－９、ＳＴＡＣ－１０、ＢＭＬ－２７８及びピセアタンノールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化因子は小分子である。
本明細書で使用される場合、用語「小分子」とは、１ｎｍのオーダーのサイズを有する、生物学的プロセスを制御し得る低分子量（＜９００ダルトン）の有機化合物を指す。
いくつかの実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化因子は、レスベラトロル、ケルセチン、ブテイン、ベベリン、クルクミン、フィセチン、ホーノキオール、ＹＫ３－２３７、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ１４６０、ＳＲＴ２１８３、ＳＴＡＣ－５、ＳＴＡＣ－９、ＳＴＡＣ－１０、ＢＭＬ－２７８、及びピセアタンノール、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化因子は、レスベラトロル、又はその類似体若しくは誘導体である。
更にその他の実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化因子は、ＮＡＤ＋又はその類似体若しくは誘導体である。
本明細書で使用される場合、「ＮＡＤ＋」は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の酸化形態を指す。ＮＡＤは、それらのリン酸基を介して結合されたニコチンアミド及びアデニンからなる代謝の中心となる補酵素である。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ＳＩＲＴ１活性化因子は、ＮＡＤの生合成前駆体であるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）である。
同様に、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ＳＩＲＴ１活性化因子と、を活性成分として含む製造物品が、本発明において想到される。いくつかの実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及びＳＩＲＴ１活性化因子は、製造物品において共製剤で提供される。その他の実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及びＳＩＲＴ１活性化因子は、別個の製剤で提供される。
本発明者らは、染色質リモデリング、特にヒストン修飾、例えばヒストンメチル化における、ＡＤＮＦポリペプチド及びＳＩＲＴ１の役割を明らかにした。ＡＤＮＰに関連する神経発達状態の多くは、老化プロセスと染色質再構成の構成成分を共有し、従って、老化防止剤は、治療において有用であり得る。
したがって、更なる実施形態では、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、治療有効量の老化防止剤を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。
老化防止剤の非限定的な実施例としては、ビタミン（例えば、Ａ、Ｃ及びＢ３）、ポリフェノール、フラボノイド、レチノールなどの細胞調節剤、ペプチド及び成長因子などの抗酸化剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、老化防止剤は、ラパマイシン、メトホルミン、メラトニン、カルノシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、δ－睡眠誘発ペプチド及び低分子量クロトーエンハンサ、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
同様に、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、老化防止剤と、を活性成分として含む製造物品が、本発明において想到されるが、ここでは、老化防止剤は、抗酸化剤ではない。いくつかの実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及び老化防止剤は、製造物品において共製剤で提供される。その他の実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及び老化防止剤は、別個の製剤で提供される。
同様に、老化防止剤が、カロリー制限食、禁煙、運動及び／又は睡眠習慣の改善などの行動修正を含む方法又は製造物品が想到される。
いくつかの実施形態では、老化防止剤は、ＳＩＲＴ１活性化因子である。
本発明者らは、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１と相関して発現される因子（例えば、ＨＤＡＣ２、ＳＭＡＲＣＡ４及びＹＹ１）の中から免疫調節因子を同定した。したがって、いくつかの実施形態のいくつかの態様では、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される治療有効量の免疫調節剤を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、サイトカインはＩＦＮβではない。
本明細書で使用される場合、用語「ケモカイン受容体調節剤」とは、ケモカイン受容体の機能を変容させる任意の薬剤をいう。ケモカイン受容体としては、ケモカインＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸ３ＣＲ１、ＸＣＲ１、ＡＣＫＲ１、ＡＣＫＲ２、ＡＣＫＲ３、ＡＣＫＲ４及びＣＣＲＬ２に対する受容体が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ケモカイン受容体は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、調節剤は阻害剤である。その他の実施形態では、ケモカイン受容体調節剤は、マラビロク、レロンリマブ、アプラビロック、ビクリビロク、プレリキサホル、マボリキサホル、ＢＬ－８０４０及びＴＧＯ－００５４、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、ケモカイン受容体調節剤は、マラビロク及びプレリキサホル、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される。
同様に、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される免疫調節剤と、を活性成分として含む製造物品が本発明において想到されるが、ここでは、前記サイトカインは、ＩＦＮβではない。いくつかの実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及び免疫調節剤は、製造物品において共製剤で提供される。その他の実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及び免疫調節剤は、別個の製剤で提供される。
本明細書で使用される場合、用語「免疫調節剤」は、インターフェロン、抗原、腫瘍食作用誘導剤、及びその他の免疫増強剤（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）を含む。
インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ－１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ－１ｂ）、又はインターフェロンγ－ｎ１、これらの組み合わせ等が挙げられるが、これらに限定されない。
腫瘍食作用誘導剤としては、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＺＦ１、ＡＭＭＳ４－Ｇ４、ＩＢＩ１８８、ＳＲＦ２３１）、抗ＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２）、抗ＳＩＲＰαモノクローナル抗体（例えば、ＯＳＥ－１７２）、抗ＣＤ４７／抗腫瘍関連抗原二重特異性抗体、及び主要組織適合性複合体クラス１β２－ミクログロブリン（ＭＨＣクラス１β２Ｍ）に結合する白血球免疫グロブリン様受容体Ｂ１（ＬＩＬＲＢ１）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ＣＤ４７／抗腫瘍関連抗原二重特異性抗体としては、抗ＣＤ４７／ＣＤ１９二重特異性抗体（例えば、ＴＧ－１８０１）、抗ＣＤ４７／メソテリン二重特異性抗体（例えば、ＮＩ－１８０１）、抗ＣＤ４７／４－１ＢＢ二重特異性抗体（例えば、ＤＳＰ１０７）、抗ＣＤ４７／ＣＤ２０二重特異性抗体、抗ＣＤ４７／ＣＤ３３二重特異性抗体（例えば、ＨＭＢＤ００４）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイント阻害剤としては、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ピディリズマブ、シンチリマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９）、ＣＴＬＡ４阻害剤（例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）又はＩＤＯ阻害剤（例えば、インドキシモド、エパカドスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。
その他の免疫調節剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、ＢＡＭ－００２、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣａｍＰａｔｈ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ－０１０、メラノーマワクチン（melanomavaccine）、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧＴＭ．ＲＴＭ（商標）（登録商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ－ＣＬ、ＯｖａＲｅｘ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペルツズマブ（Ｙ－ｍｕＨＭＦＧ）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、ウベニメクス、ビルリジン（ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ）、Ｚ－１００、ＷＦ－１０、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ－イブリツモマブ・チウキセタン）等が挙げられ、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激物質）及びＮＯＤ（ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体）アゴニストを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」という用語は、細胞間のシグナル伝達ネットワークに必須であり、かつ免疫系を制御する、タンパク質の上科を指す。サイトカインとしては、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＧＣＳＦ等）、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ、ＣＤ１５４等）、ＴＧＦ、並びにＥｐｏ、Ｔｐｏ及びＳＣＦなどのヘマトポイエチンが挙げられるが、これらに限定されない。
サイトカインがＩＬ－６、ＩＬ－１０及びＴＮＦαからなる群から選択される、本発明の製造物品又は方法もまた、本明細書において想定される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ブメタニド又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む製造物品が提供される。
ブメタニド（Ｂｕｍｄｅｘ（登録商標）としても知られる）は、高血圧症及び浮腫、心不全から生じる浮腫、肝不全及び／又は腎疾患を治療するために使用される薬物である。いくつかの代表的なブメタニド類似体は、Ｐａｒｔｒｉｄｇｅらの米国特許第９，６８２，９２８号に記載されている。
いくつかの態様では、ＡＤＮＦポリペプチド及びブメタニド又はその類似体若しくは誘導体は、製造物品において共製剤で提供される。その他の態様では、ＡＤＮＦポリペプチド及びブメタニド又はその類似体若しくは誘導体は、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、カンナビノイドと、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本明細書で使用される場合、「カンナビノイド」という用語は、脳内の神経伝達物質放出を抑制する細胞上のカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物の部類を指す。これらの受容体タンパク質のリガンドとしては、エンドカンナビノイド（ヒトや動物によって体内で自然に生成される）、フィトカンナビノイド（カンナビス及びその他の植物中に見出される）、及び合成カンナビノイド（人工的に製造される）が挙げられる。様々な効果を示す、カンナビスから単離された少なくとも８５種の異なるカンナビノイドが存在する（Ｅｌ－Ａｌｆｙら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２０１０年Ｖｏｌ．９５（４）、４３４～４４２ページ）。代表的なカンナビノイドとしては、テトラヒドロカンナビノール酸（tetrahydrocannabinolic acid、ＴＨＣＡ）、カンナビジオール（cannabidiol、ＣＢＤ）、カンナビノール（cannabinol、ＣＢＮ）、カンナビゲロール（cannabigerol、ＣＢＧ）、カンナビクロメン（cannabichromene、ＣＢＣ）、カンナビシクロール（cannabicyclol、ＣＢＬ）、カンナビバリン（cannabivarin、ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（tetrahydrocannabivarin、ＴＨＣＶ）、カンナビディバリン（cannabidivarin、ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（cannabichromevarin、ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（cannabigerovarin、ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（cannabigerol monomethyl ether、ＣＢＧＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、カンナビノールは、テトラヒドロカンナビノール（tetrahydrocannabinol、ＴＨＣ）又はカンナビジオール（ＣＢＤ）である。
いくつかの実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及びカンナビノイドは、製造物品において共製剤で提供される。その他の実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及びカンナビノイドは、別個の製剤で提供される。
本発明のいくつかの実施形態の一態様によれば、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケタミン又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む製造物品が提供される。
本明細書で使用される場合、「ケタミン」、「ケタミン類似体」又は「ケタミン誘導体」という用語は、ケタミン、ノルケタミン、６－ヒドロキシノルケタミン、又は薬学的に許容可能なそれらの塩類を指す。
本明細書で使用される場合、「ケタミン」という用語は、そのラセミ（Ｒ／Ｓ）形態、そのＲ－（－）鏡像異性的に純粋な形態、又はそのＳ－（＋）鏡像異性的に純粋な形態のケタミンを含む。本明細書で使用される場合、「ノルケタミン」という用語は、そのラセミ（Ｒ／Ｓ）形態、そのＲ－（－）鏡像異性的に純粋な形態、又はそのＳ－（＋）鏡像異性的に純粋な形態のノルケタミンを含む。本明細書で使用される場合、「鏡像異性的に純粋な」とは、実質的に単一異性体からなる（すなわち、対異性体を実質的に含まない）、好ましくは９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、又は１００％（ｗ／ｗ）の単一異性体からなる組成物を指す。例えば、製造物品が鏡像異性的に純粋なＲ－（－）－ケタミンを含む場合、製造物品は、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）のＳ－（＋）－ケタミン及び５％（ｗ／ｗ）未満のＲ－（－）－ケタミンを含み得る。
いくつかの態様では、ＡＤＮＦポリペプチド及びケタミン又はその類似体若しくは誘導体は、製造物品において共製剤で提供される。その他の実施形態では、ＡＤＮＦポリペプチド及びケタミン又はその類似体若しくは誘導体は、別個の製剤で提供される。
本発明の製造物品の活性成分による治療から利益を得ることができる疾病を、その治療を必要とする被検者において治療する方法であって、本明細書に記載の製造物品の構成成分活性成分の治療有効量を被検者に投与し、それによって、被検者における疾病を治療することを含む方法もまた企図される。
ある特定の実施形態では、疾病は老化に関連する疾病である。
その他の実施形態では、疾病は炎症性疾患である。
更にその他の実施形態では、疾病は神経変性病又は認知障害である。
いくつかの実施形態では、疾病はアルツハイマー病である。
その他の実施形態では、疾病は自閉症スペクトラム障害及び／又は知的障害である。
いくつかの実施形態では、疾病はＡＤＮＰ症候群である。
いくつかの実施形態では、疾病はストレス、不安、双極性障害、統合失調症及び攻撃性からなる群から選択される。
その他の実施形態では、疾病は高血圧、腫脹、うっ血性心不全、肝疾患及び腎疾患からなる群から選択される。
本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、病状（例えば、自閉症スペクトラム障害、知的障害、アルツハイマー症、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発達遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マゲニス症候群、ストレス、不安、統合失調症、高血圧、肝疾患及び腎疾患等の、疾病、障害、又は状態、例えば、本発明の製造物品の構成成分活性成分による治療から利益を得ることができる状態）の進行を抑制すること、実質的に抑止すること、遅延させること、又は後退させること、実質的に病状の症状を改善すること、及び／又は病状を有すると診断された被検者における生存率を向上させることを指す。当業者であれば、本明細書に更に開示されるように、様々な方法論及びアッセイを使用して、病状の発症又は病状の軽減若しくは退行を評価し得ることを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、病状を有するとまだ診断されていない被検者において病状が発生しないようにすること、及び／又は病状が発生する前に病状に関連する症状の徴候を予防することを指す。
本明細書で使用される場合、「改善」又は「改善すること」という用語は、被検者の疾病、状態、若しくは障害の負の態様の重症度、頻度、若しくは期間を低減又は緩和すること、あるいは被検者の健康及び／又は疾病、状態、若しくは障害に関連する良好な状態の正の、有益な、若しくは所望の態様（の頻度、強度、若しくは期間）を増加させること又は発生させることを指す。本発明によるＳＩＲＴ１活性化因子、老化防止剤、免疫調節剤、ＡＤＮＦポリペプチド又は製造物品による治療後の改善のいくつかの非限定的な例は、知能及び／又は認知能力の改善、自閉症スペクトラム挙動の減少、血圧の減少である。
本発明のいくつかの実施形態に従って治療され得る疾病の非限定的な例としては、炎症性疾患、神経変性病、認知障害、自閉症スペクトラム障害、精神障害、細胞骨格障害（例えば、ドラベ症候群、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群）、高血圧及び腫脹（例えば、心不全、肝不全又は腎臓障害、例えばネフローゼ症候群の結果として）、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、移植片拒絶疾患及び癌性疾患が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「認知障害」は、知的障害及び認知機能障害（典型的には、精神障害又は神経変性病に関連する）の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、「知的障害（Intellectual Disability、ＩＤ）」という用語は、一般的な学習障害又は精神遅滞（Mental Retardation、ＭＲ）としても知られており、有意に損なわれた知的機能及び適応機能を特徴とする全身性神経発達障害を指す。
神経変性病又は認知障害の非限定的な例としては、基底核に影響を及ぼす変性状態（ハンチントン病、ウィルソン病、線條体黒質変成症、大脳皮質基底核神経節変性症）を含む中枢運動系の疾病、トゥレット症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、進行性延髄麻痺、家族性強直性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、ＡＬＳ及びその変異型、歯状核赤核萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、傍腫瘍性小脳変性症、並びにドーパミン中毒、感覚神経細胞に影響を及ぼす疾病、例えばフリードライヒ運動失調症、糖尿、末梢神経疾患、網膜神経細胞変性、大脳アミロイド症、ピック萎縮症、レット症候群などの辺縁系及び皮質系の疾病、複数の神経細胞系及び／又は脳幹に関与する神経変性病態であって、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連認知症、リー病、びまん性レビー小体病、多発性硬化症、てんかん、多系統萎縮症、ギラン・バレー症候群、リポフスチン症などのリソソーム蓄積障害、ダウン症候群の後期変性段階、アルパーズ病、ＣＮＳ変性の結果としての眩暈、ＡＬＳ、大脳皮質基底核変性症、及び進行性核上性麻痺を含む神経変性病態、発達遅滞及び学習障害、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、プラーダー・ヴィリ症候群、ネコ鳴き症候、及び酸化的ストレス誘発性神経細胞死に関連する病状、例えば、（ｉ）アルコール中毒、青斑、小脳、コリン作動性前脳基底核における神経細胞の変性、（ｉｉ）老化、認知及び運動障害につながる小脳神経細胞及び皮質神経細胞の変性、並びに（ｉｉｉ）慢性アンフェタミン乱用、運動障害につながる基底核神経細胞の変性を含む、老化及び慢性アルコール乱用又は薬物乱用に伴って生じる病状、卒中、局所的虚血、血行不全、低酸素性虚血性脳症、高血糖症、低血糖症、閉鎖性頭部外傷、及び直接外傷などの限局性外傷から生じる病状変化、心的外傷後ストレス障害（Post Traumatic Stress Disorder、ＰＴＳＤ）、治療薬及び治療の負の副作用として生じる病状（例えば、ＮＭＤＡクラスのグルタミン酸受容体の拮抗薬の抗痙攣用量に応答した帯状皮質神経細胞及び嗅内皮質神経細胞の変性）が挙げられる。
自閉症スペクトラム障害及び／又は知的障害の非限定的な例としては、ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、ＳＹＮＧＡＰ１症候群、ＰＯＧＺ症候群（ホワイト・サットン症候群）、ＣＨＤ８症候群、ＳＣＮ２Ａ症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ症候群、フェラン・マクダーミド症候群、ＮＲＸＮ１症候群、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＧＲＩＮ障害、ＰＯＧＺ（ホワイト・サットン症候群）、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症候群、ＣＨＤ２症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発達遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マゲニス症候群が挙げられる。
特定の実施形態によれば、疾病は、自閉症スペクトラム障害ではない。
特定の実施形態によれば、疾病はＡＤＮＰ症候群ではない。
精神障害の非限定的な例としては、気分障害（例えば、主要な鬱病障害（すなわち、単極性障害）、躁病、不快気分、双極性障害、気分変調、気分循環症）、精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調感情障、統合失調症型障害、妄想性障害、短期精神病性障害、及び共有精神病性障害）、人格障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、攻撃性、不安障害（例えば、強迫性障害及び注意欠陥障害）、並びにＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、（ＤＳＭ ＩＶ）（Ｂｅｎｉｔｅｚ－Ｋｉｎｇ Ｇら、Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．２００４年１２月、３（６）：５１５－３３レビュー、もまた参照のこと）に記載されているような物質関連障害、小児障害、認知症、適応障害、せん妄、脳血管性痴呆、トゥレット障害などのその他の精神障害が挙げられる。典型的には、このような障害は、複雑な遺伝的構成成分又は生化学的構成成分を有する。
炎症性疾患－慢性炎症性疾患及び急性炎症性疾患を含むが、これらに限定されない。
過敏症に関連する炎症性疾患
過敏症の例としては、Ｉ型過敏症、ＩＩ型過敏症、ＩＩＩ型過敏症、ＩＶ型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介型過敏症、免疫複合体媒介型過敏症、Ｔリンパ球媒介型過敏症及びＤＴＨが挙げられるが、これらに限定されない。
喘息などの、Ｉ型過敏症又は即時型過敏症。
ＩＩ型過敏症としては、リウマチ性疾患、自己免疫性リウマチ性疾患、関節リウマチ（Ｋｒｅｎｎ Ｖ．ら、Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ、２０００年、７月、１５（３）：７９１）、脊椎炎、強直性脊椎炎（Ｊａｎ Ｖｏｓｗｉｎｋｅｌら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２００１年、３（３）：１８９）、全身性疾患、全身性自己免疫性疾患、全身性紅斑性狼瘡（Ｅｒｉｋｓｏｎ Ｊ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ １９９８年、１７（１－２）：４９）、硬化症、全身性硬化症（Ｒｅｎａｕｄｉｎｅａｕ Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年３月、６（２）：１５６）、Ｃｈａｎ ＯＴ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ １９９９年７月、１６９：１０７）、腺疾患、腺自己免疫性疾患、膵臓自己免疫性疾患、糖尿病、Ｉ型糖尿病（Ｚｉｍｍｅｔ Ｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ １９９６年１０月、３４補遺：Ｓ１２５）、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）（Ｏｒｇｉａｚｚｉ Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０００年６月２日、９（２）：３３９）、甲状腺炎、自発性自己免疫性甲状腺炎（Ｂｒａｌｅｙ－Ｍｕｌｌｅｎ Ｈ．及びＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００年１２月１５日、１６５（１２）：７２６２）、橋本甲状腺炎（Ｔｏｙｏｄａ Ｎ．ら、Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ １９９９年８月、５７（８）：１８１０）、粘液水腫、特発性粘液水腫（Ｍｉｔｓｕｍａ Ｔ．Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ．１９９９年８月、５７（８）：１７５９）、自己免疫性生殖疾患、卵巣疾患、卵巣自己免疫（Ｇａｒｚａ ＫＭ．ら、Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８年２月、３７（２）：８７）、自己免疫性抗精子不妊症（Ｄｉｅｋｍａｎ ＡＢ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年３月、４３（３）：１３４）、反復胎児死亡（（Ｔｉｎｃａｎｉ Ａ．ら、Ｌｕｐｕｓ １９９８年、７補遺２：Ｓ１０７－９）、神経変性病、神経性疾患、神経性自己免疫性疾患、多発性硬化症（Ｃｒｏｓｓ Ａ Ｈ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００１年１月１日、１１２（１－２）：１）、アルツハイマー病（Ｏｒｏｎ Ｌ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ補遺１９９７年、４９：７７）、重症筋無力症（Ｉｎｆａｎｔｅ ＡＪ．及びＫｒａｉｇ Ｅ、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９９年、１８（１－２）：８３）、運動神経障害（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ ＡＪ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００年５月、７（３）：１９１）、ギラン・バレー症候群、神経障害及び自己免疫性神経障害（Ｋｕｓｕｎｏｋｉ Ｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００年４月、３１９（４）：２３４）、筋無力症疾患、ランバート・イートン筋無力症候群（Ｔａｋａｍｏｒｉ Ｍ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００年４月、３１９（４）：２０４）、腫瘍随伴性神経疾患、小脳萎縮症、腫瘍随伴性小脳萎縮症、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、小脳萎縮症、進行性小脳萎縮症、脳炎、ラズムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多腺性内分泌障害、自己免疫性多腺性内分泌障害（Ａｎｔｏｉｎｅ ＪＣ．及びＨｏｎｎｏｒａｔ Ｊ．Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ（Ｐａｒｉｓ）２０００年１月、１５６（１）：２３）、神経障害、免疫不全神経障害（Ｎｏｂｉｌｅ－Ｏｒａｚｉｏ Ｅ．ら、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ補遺１９９９年、５０：４１９）、神経性筋強直症、後天性神経性筋強直症、先天性多発性関節拘縮症（Ｖｉｎｃｅｎｔ Ａ．ら、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９８年５月１３日、８４１：４８２）、心血管性疾患、心臓血管自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症（Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｅ．ら、Ｌｕｐｕｓ．１９９８年、７補遺２：Ｓ１３５）、心筋梗塞（Ｖａａｒａｌａ Ｏ．Ｌｕｐｕｓ．１９９８年、７補遺２：Ｓ１３２）、血栓症（Ｔｉｎｃａｎｉ Ａ．ら、Ｌｕｐｕｓ １９９８年、７補遺２：Ｓ１０７－９）、肉芽腫症、ウェゲネル肉芽腫症、動脈炎、高安動脈炎及び川崎病（Ｐｒａｐｒｏｔｎｉｋ Ｓ．ら、Ｗｉｅｎ Ｋｌｉｎ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ ２０００年、８月２５日、１１２（１５－１６）：６６０）、抗因子ＶＩＩＩ自己免疫性疾患（Ｌａｃｒｏｉｘ－Ｄｅｓｍａｚｅｓ Ｓ．ら、Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．２０００年、２６（２）：１５７）、血管炎、壊死性小血管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、糸球体腎炎、部分免疫性限局性壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎（Ｎｏｅｌ ＬＨ．Ａｎｎ Ｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎｅ（Ｐａｒｉｓ）．２０００年５月、１５１（３）：１７８）、抗リン脂質抗体症候群（Ｆｌａｍｈｏｌｚ Ｒ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ａｐｈｅｒｅｓｉｓ １９９９年、１４（４）：１７１）、心不全、心不全におけるアゴニスト様β－アドレナリン受容体抗体（Ｗａｌｌｕｋａｔ Ｇ．ら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９９年６月１７日、８３（１２Ａ）：７５Ｈ）、血小板減少性紫斑病（Ｍｏｃｃｉａ Ｆ．Ａｎｎ Ｉｔａｌ Ｍｅｄ Ｉｎｔ．１９９９年４月～６月、１４（２）：１１４）、溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血（Ｅｆｒｅｍｏｖ ＤＧ．ら、Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ １９９８年１月、２８（３－４）：２８５）、胃腸疾患、胃腸管の自己免疫性疾患、腸疾患、慢性炎症性腸疾患（Ｇａｒｃｉａ Ｈｅｒｏｌａ Ａ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０００年１月、２３（１）：１６）、セリアック病（Ｌａｎｄａｕ ＹＥ．及びＳｈｏｅｎｆｅｌｄ Ｙ．Ｈａｒｅｆｕａｈ ２０００年１月１６日、１３８（２）：１２２）、筋系の自己免疫性疾患、筋炎、自己免疫性筋炎、シェーグレン症候（（Ｆｅｉｓｔ Ｅ．ら、Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００年９月、１２３（１）：９２）、平滑筋自己免疫性疾患（Ｚａｕｌｉ Ｄ．ら、Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １９９９年１月、５３（５－６）：２３４）、肝疾患、肝臓自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎（Ｍａｎｎｓ ＭＰ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０００年８月、３３（２）：３２６）及び原発性胆汁性肝硬変（Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇ ＣＰ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９９年６月、１１（６）：５９５）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＶ型又はＴ細胞媒介型過敏症としては、リウマチ性疾患、関節リウマチ（Ｔｉｓｃｈ Ｒ、ＭｃＤｅｖｉｔｔ ＨＯ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９４年１月１８日、９１（２）：４３７）、全身性疾患、全身性自己免疫性疾患、全身性紅斑性狼瘡（Ｄａｔｔａ ＳＫ．、Ｌｕｐｕｓ １９９８年、７（９）：５９１）、腺疾患、腺自己免疫性疾患、膵臓疾患、膵臓自己免疫性疾患、Ｉ型糖尿病（Ｃａｓｔａｎｏ Ｌ．及びＥｉｓｅｎｂａｒｔｈ ＧＳ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：６４７）、甲状腺疾患、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病（Ｓａｋａｔａ Ｓ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９３年、３月、９２（１）：７７）、卵巣疾患（Ｇａｒｚａ ＫＭ．ら、Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８年２月、３７（２）：８７）、前立腺炎、自己免疫性前立腺炎（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＲＢ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年１２月、５０（６）：８９３）、多腺性症候群、自己免疫性多腺性症候群、Ｉ型自己免疫性多腺性症候群（Ｈａｒａ Ｔ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１９９１年３月１日、７７（５）：１１２７）、神経性疾患、自己免疫性神経性疾患、多発性硬化症、神経炎、視神経炎（Ｓｏｄｅｒｓｔｒｏｍ Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９４年５月、５７（５）：５４４）、重症筋無力症（Ｏｓｈｉｍａ Ｍ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９０年１２月、２０（１２）：２５６３）、スティッフマン症候群（Ｈｉｅｍｓｔｒａ ＨＳ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２００１年３月２７日、９８（７）：３９８８）、心血管性疾患、シャーガス病における心臓自己免疫（Ｃｕｎｈａ－Ｎｅｔｏ Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９６年１０月１５日、９８（８）：１７０９）、自己免疫性血小板減少性紫斑病（Ｓｅｍｐｌｅ ＪＷ．ら、Ｂｌｏｏｄ １９９６年５月１５日、８７（１０）：４２４５）、抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫（Ｃａｐｏｒｏｓｓｉ ＡＰ．ら、Ｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８年、１１（１）：９）、溶血性貧血（Ｓａｌｌａｈ Ｓ．ら、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ １９９７年３月、７４（３）：１３９）、肝疾患、肝臓自己免疫性疾患、肝炎、慢性活動性肝炎（Ｆｒａｎｃｏ Ａ．ら、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ １９９０年３月、５４（３）：３８２）、胆汁性肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（Ｊｏｎｅｓ ＤＥ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｃｏｌｃｈ）１９９６年１１月、９１（５）：５５１）、腎疾患、腎臓自己免疫性疾患、腎炎、間質性腎炎（Ｋｅｌｌｙ ＣＪ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９０年８月、１（２）：１４０）、結合組織疾患、耳疾患、自己免疫性結合組織疾患、自己免疫性耳疾患（Ｙｏｏ ＴＪ．ら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４年８月、１５７（１）：２４９年）、内耳の疾患（Ｇｌｏｄｄｅｋ Ｂ．ら、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９７年１２月２９日、８３０：２６６）、皮膚疾患、皮膚的疾患、皮膚病、水疱性皮膚疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡及び落葉状天疱瘡が挙げられる。
遅延型過敏の例としては、接触性皮膚炎及び薬疹が挙げられるが、これらに限定されない。
過敏症を媒介するＴリンパ球の種類の例としては、ヘルパーＴリンパ球及び細胞傷害性Ｔリンパ球が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘルパーＴリンパ球媒介型過敏症の例としては、Ｔｈ１リンパ球媒介型過敏症及びＴｈ２リンパ球媒介型過敏症が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性疾患
心血管性疾患、リウマチ性疾患、腺疾患、胃腸疾患、皮膚疾患、肝疾患、神経性疾患、筋疾患、腎疾患、生殖に関連する疾患、結合組織疾患及び全身性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症（Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｅ．ら、Ｌｕｐｕｓ．１９９８年、７補遺２：Ｓ１３５）、心筋梗塞（Ｖａａｒａｌａ Ｏ．Ｌｕｐｕｓ．１９９８年、７補遺２：Ｓ１３２）、血栓症（Ｔｉｎｃａｎｉ Ａ．ら、Ｌｕｐｕｓ １９９８年、７補遺２：Ｓ１０７－９）、ウェゲネル肉芽腫症、高安動脈炎、川崎病（Ｐｒａｐｒｏｔｎｉｋ Ｓ．ら、Ｗｉｅｎ Ｋｌｉｎ Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ ２０００年、８月２５日、１１２（１５－１６）：６６０）、抗因子ＶＩＩＩ自己免疫性疾患（Ｌａｃｒｏｉｘ－Ｄｅｓｍａｚｅｓ Ｓ．ら、Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．２０００年、２６（２）：１５７）、壊死性小血管炎、微視的多発性血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、部分免疫性限局性壊死性糸球体腎炎、及び半月体形成性糸球体腎炎（Ｎｏｅｌ ＬＨ．Ａｎｎ Ｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎｅ（Ｐａｒｉｓ）．２０００年５月、１５１（３）：１７８）、抗リン脂質抗体症候群（Ｆｌａｍｈｏｌｚ Ｒ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ａｐｈｅｒｅｓｉｓ １９９９年、１４（４）：１７１）、抗体誘発性心不全（Ｗａｌｌｕｋａｔ Ｇ．ら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９９年６月１７日、８３（１２Ａ）：７５Ｈ）、血小板減少性紫斑病（Ｍｏｃｃｉａ Ｆ．Ａｎｎ Ｉｔａｌ Ｍｅｄ Ｉｎｔ．１９９９年４月～６月、１４（２）：１１４、Ｓｅｍｐｌｅ ＪＷ．ら、Ｂｌｏｏｄ １９９６年５月１５日、８７（１０）：４２４５）、自己免疫性溶血性貧血（Ｅｆｒｅｍｏｖ ＤＧ．ら、Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ １９９８年１月、２８（３－４）：２８５、（Ｓａｌｌａｈ Ｓ．ら、Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ １９９７年３月、７４（３）：１３９）、シャーガス病における心臓自己免疫（Ｃｕｎｈａ－Ｎｅｔｏ Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９６年１０月１５日、９８（８）：１７０９）及び抗ヘルパーＴリンパ球自己免疫（Ｃａｐｏｒｏｓｓｉ ＡＰ．ら、Ｖｉｒａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８年、１１（１）：９）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性リウマチ性疾患の例としては、関節リウマチ（Ｋｒｅｎｎ Ｖ．ら、Ｈｉｓｔｏｌ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ ２０００年７月、１５（３）：７９１、Ｔｉｓｃｈ Ｒ、ＭｃＤｅｖｉｔｔ ＨＯ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ｕｎｉｔｓ Ｓ Ａ １９９４年１月１８日、９１（２）：４３７）及び強直性脊椎炎（Ｊａｎ Ｖｏｓｗｉｎｋｅｌら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ ２００１年、３（３）：１８９）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性腺疾患の例としては、膵臓疾患、Ｉ型糖尿病、甲状腺疾患、グレーブス病、甲状腺炎、自発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、突発性粘液水腫、卵巣自己免疫、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎、及びＩ型自己免疫性多腺性症候群が挙げられるが、これらに限定されない。疾病としては、自己免疫性膵臓疾患、Ｉ型糖尿病（Ｃａｓｔａｎｏ Ｌ．及びＥｉｓｅｎｂａｒｔｈ ＧＳ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：６４７、Ｚｉｍｍｅｔ Ｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ １９９６年１０月、３４補遺：Ｓ１２５）、自己免疫性甲状腺疾患、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）（Ｏｒｇｉａｚｚｉ Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２０００年６月２日、９（２）：３３９、Ｓａｋａｔａ Ｓ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９３年３月、９２（１）：７７）、自発性自己免疫性甲状腺炎（Ｂｒａｌｅｙ－Ｍｕｌｌｅｎ Ｈ．及びＪ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００年１２月１５日、１６５（１２）：７２６２）、橋本甲状腺炎（Ｔｏｙｏｄａ Ｎ．ら、Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ １９９９年８月、５７（８）：１８１０）、特発性粘液水腫（Ｍｉｔｓｕｍａ Ｔ．Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ．１９９９年８月、５７（８）：１７５９）、卵巣自己免疫（Ｇａｒｚａ ＫＭ．ら、Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８年２月、３７（２）：８７）、自己免疫性抗精子不妊症（Ｄｉｅｋｍａｎ ＡＢ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年３月、４３（３）：１３４）、自己免疫性前立腺炎（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＲＢ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年１２月、５０（６）：８９３）及びＩ型自己免疫性多腺性症候群（Ｈａｒａ Ｔ．ら、Ｂｌｏｏｄ．１９９１年３月１日、７７（５）：１１２７）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性胃腸疾患の例としては、慢性炎症性腸疾患（Ｇａｒｃｉａ Ｈｅｒｏｌａ Ａ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０００年１月、２３（１）：１６）、セリアック病（Ｌａｎｄａｕ ＹＥ．及びＳｈｏｅｎｆｅｌｄ Ｙ．Ｈａｒｅｆｕａｈ ２０００年１月１６日、１３８（２）：１２２）、大腸炎、回腸炎及びクローン病が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性皮膚疾患の例としては、自己免疫性水疱性皮膚疾患、例えば、尋常性天疱、水疱性類天疱瘡及び落葉状天疱瘡が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性肝疾患の例としては、肝炎、自己免疫性慢性活動性肝炎（Ｆｒａｎｃｏ Ａ．ら、Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ １９９０年３月、５４（３）：３８２）、原発性胆汁性肝硬変（Ｊｏｎｅｓ ＤＥ．Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｃｏｌｃｈ）１９９６年１１月、９１（５）：５５１、Ｓｔｒａｓｓｂｕｒｇ ＣＰ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９９年６月、１１（６）：５９５）及び自己免疫性肝炎（Ｍａｎｎｓ ＭＰ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０００年８月、３３（２）：３２６）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性神経性疾患の例としては、多発性硬化症（Ｃｒｏｓｓ ＡＨ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００１年１月１日、１１２（１－２）：１）、アルツハイマー病（Ｏｒｏｎ Ｌ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ補遺１９９７年、４９：７７）、重症筋無力症（Ｉｎｆａｎｔｅ ＡＪ．及びＫｒａｉｇ Ｅ、Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９９年、１８（１－２）：８３、Ｏｓｈｉｍａ Ｍ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９０年１２月、２０（１２）：２５６３）、神経障害、運動神経障害（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ ＡＪ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００年５月、７（３）：１９１）、ギラン・バレー症候群及び自己免疫性神経障害（Ｋｕｓｕｎｏｋｉ Ｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００年４月、３１９（４）：２３４）、筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群（Ｔａｋａｍｏｒｉ Ｍ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０００年４月、３１９（４）：２０４）、腫瘍随伴性神経疾患、小脳萎縮症、腫瘍随伴性小脳萎縮症、及びスティッフマン症候群（Ｈｉｅｍｓｔｒａ ＨＳ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ｕｎｉｔｓ Ｓ Ａ ２００１年３月２７日、９８（７）：３９８８）、非腫瘍随伴性スティッフマン症候群、進行性小脳萎縮症、脳炎、ラズムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデハム舞踏病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群及び自己免疫性多腺性内分泌障害（Ａｎｔｏｉｎｅ ＪＣ．及びＨｏｎｎｏｒａｔ Ｊ．Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ（Ｐａｒｉｓ）２０００年１月、１５６（１）：２３）、免疫不全神経障害（Ｎｏｂｉｌｅ－Ｏｒａｚｉｏ Ｅ．ら、Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ補遺１９９９年、５０：４１９）、後天性神経性筋強直症、先天性多発性関節拘縮症（Ｖｉｎｃｅｎｔ Ａ．ら、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１９９８年５月１３日、８４１ ４８２）、神経炎、視神経炎（Ｓｏｄｅｒｓｔｒｏｍ Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９４年５月、５７（５）：５４４）及び神経変性病が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性筋疾患の例としては、筋炎、自己免疫性筋炎及び原発性シェーグレン症候群（Ｆｅｉｓｔ Ｅ．ら、Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００年９月、１２３（１）：９２）及び平滑筋自己免疫性疾患（Ｚａｕｌｉ Ｄ．ら、Ｂｉｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ １９９９年１月、５３（５－６）：２３４）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性腎疾患の例としては、腎炎及び自己免疫性間質性腎炎（Ｋｅｌｌｙ ＣＪ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １９９０年８月、１（２）：１４０）が挙げられるが、これらに限定されない。
生殖に関連する自己免疫性疾患の例としては、反復胎児死亡（Ｔｉｎｃａｎｉ Ａ．ら、Ｌｕｐｕｓ １９９８年、７補遺２：Ｓ１０７－９）が挙げられるが、これに限定されない。
自己免疫性結合組織疾患の例としては、耳疾患、自己免疫性耳疾患（Ｙｏｏ ＴＪ．ら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９４年８月、１５７（１）：２４９）及び内耳の自己免疫性疾患（Ｇｌｏｄｄｅｋ Ｂ．ら、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９９７年１２月２９日、８３０：２６６）が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫性全身性疾患の例としては、全身性紅斑性狼瘡（Ｅｒｉｋｓｏｎ Ｊ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ １９９８年、１７（１－２）：４９）及び全身性硬化症（Ｒｅｎａｕｄｉｎｅａｕ Ｙ．ら、Ｃｌｉｎ Ｄｉａｇｎ Ｌａｂ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９年３月、６（２）：１５６）、Ｃｈａｎ ＯＴ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ １９９９年７月、１６９ １０７）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態によれば、自己免疫性疾患は、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群（抗リン脂質抗体症候群）、全身性エリトロマトーシス、ベーチェット症候群、シェーグレン症候群、関節リウマチ、橋本病／甲状腺機能低下症、原発性胆汁性肝硬変、混合性結合組織疾患、慢性活動性肝炎、グレーブス病／甲状腺機能亢進症、強皮症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病性神経疾患及び敗血性ショックからなる群から選択される（例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ａ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７９：５５８３３－９（２００４年）を参照のこと）。
感染症
感染症の例としては、慢性感染症、亜急性感染症、急性感染症、ウイルス性疾患、細菌性疾患、原虫症、寄生生物症、真菌性疾患、マイコプラズマ性疾患及びプリオン病が挙げられるが、これらに限定されない。
移植片拒絶疾患
移植片の移植に関連する疾病の例としては、移植片拒絶、慢性移植片拒絶、亜急性移植片拒絶、超急性移植片拒絶、急性移植片拒絶及び移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
アレルギー性疾患
アレルギー性疾患の例としては、ぜん息、蕁麻疹、じんま疹、花粉アレルギー、チリダニアレルギー、毒物アレルギー、化粧品アレルギー、ラテックスアレルギー、化学製品アレルギー、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、動物性鱗屑アレルギー、刺痛感植物アレルギー、ツタウルシアレルギー及び食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
癌性疾患
癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。癌性疾患の特定例は、以下のものに限定されない：慢性骨髄性白血病などの骨髄性白血病。成熟を伴う急性骨髄性白血病。急性前骨髄球性白血病、好塩基球の増加を伴う急性非リンパ球性白血病、急性単球性白血病。好酸球増加症を伴う急性骨髄単球性白血病、Ｂｉｒｋｉｔｔ非ホジキンリンパ腫などの悪性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病などのリンパ性白血病。慢性リンパ性白血病、固形腫瘍、良性髄膜腫、唾液腺の混合腫瘍、結腸腺腫などの骨髄増殖性疾患、小細胞肺癌、腎臓癌、子宮癌、前立腺癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸癌、肉腫、脂肪肉腫、粘液状癌、滑膜肉腫、横紋筋肉腫（肺胞）、骨格外粘液状軟骨肉腫、ユーイング腫瘍（骨髄原発性肉腫、Ｅｗｉｎｇ’ｓ ｔｕｍｏｒ）などの腺癌、その他としては、睾丸癌及び卵巣未分化胚細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、中皮腫、乳癌、皮膚癌、前立腺癌、及び卵巣癌が挙げられる。
本発明のいくつかの態様によれば、疾病又は状態は、ＳＨＡＮＫ３に関連する疾病である。
本明細書で使用される場合、「ＳＨＡＮＫ３」［ＳＨ３及び複数アンキリン反復ドメイン３及びプロリンリッチシナプス－関連タンパク質２（ＰｒｏＳＡＰ２）としても知られる］という用語は、ＳＨＡＮＫ３遺伝子（遺伝子ＩＤ ８５３５８）の発現産物、例えば、ＲＮＡ又はタンパク質を指す。この遺伝子は、アンキリン反復ドメイン（ankyrin repeats domain、ＡＮＫ）、ｓｒｃ３ドメイン（ＳＨ３）、プロリン－リッチドメイン、ＰＤＺドメイン及び不稔性αモチーフドメイン（sterile α motif domain、ＳＡＭ）を含む５つの相互作用ドメイン又はモチーフを含有するタンパク質をコードする。
特定の実施形態によれば、ＳＨＡＮＫ３は、以下の目録番号、ＮＭ＿００１０８０４２０、ＮＭ＿００１３７２０４４、ＮＰ＿２７７０５２で提供されるようなヒトＳＨＡＮＫ３である。
本明細書で使用される場合、「ＳＨＡＮＫ３に関連する疾病」という用語は、発症及び／又は進行についてのＳＨＡＮＫ３機能不全（例えば、突然変異による）に関連する疾病を指す。このような疾病の非限定的な例は、フェラン・マクダーミド症候群である。
本発明者らは、本明細書に開示されるポリペプチド及び活性剤の効果の全てではないがいくつかの態様における性別関連の差異を明らかにした。したがって、いくつかの実施形態では、被検者は男性である。その他の実施形態では、被検者は女性である。
いくつかの実施形態では、本発明の製造物品の方法、組成物又は活性成分による治療は、特定の年齢群、例えば、神経発達プロセスが影響を受ける若年被検者、及び逆に、神経変性プロセス又は老化プロセスが影響を受ける高齢被検者において、より高い有効性を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、被検者は、１８歳より若い、すなわち０～１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７歳であるが、１８歳未満である。その他の実施形態では、被検者は６０歳を超える、すなわち６１～６５歳、６４～７０歳、６９～７５歳、７４～８０歳、７９～８５歳、８４～９０歳、８９～９５歳、９４～１００歳の範囲であり、１００歳超である。年齢の範囲は、介在する年齢の全てを含むことが理解されよう。
本明細書で使用される場合、用語「認知障害」は、知的障害及び認知機能障害（典型的には、精神障害又は神経変性病に関連する）の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、「知的障害（ＩＤ）」という用語は、一般的な学習障害又は精神遅滞（ＭＲ）としても知られており、有意に損なわれた知的機能及び適応機能を特徴とする全身性神経発達障害を指す。
本明細書で使用される場合、「活性依存性神経保護因子（Activity-Dependent Neuroprotective Factor、ＡＤＮＦ）」という用語は、ＡＤＮＦ ＩＩＩ（ＡＤＮＰとしても知られる）及び／又はＡＤＮＦ Ｉを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＤＮＦポリペプチド」とは、以下に更に記載されるように、ＡＤＮＦ ＩＩＩ又はＡＤＮＦ Ｉの活性の少なくとも１つを有する、ヒトＡＤＮＦ ＩＩＩ及び／若しくはＡＤＮＦ Ｉのアミノ酸配列、又はその機能的相同体を指す。特定の実施形態によれば、「ＡＤＮＦポリペプチド」という語句は、ＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチド及びＡＤＮＦ Ｉポリペプチドの混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「機能的相同体」という語句は、以下に更に記載されるように、全長タンパク質の活性（例えば、神経栄養活性／神経保護活性、ＥＢ１及び／又はＥＢ３への結合、ＳＨ３ドメインへの結合）のうちの少なくとも１つを維持する、フラグメント、天然に存在する又は合成的に／組換え的に産生された相同体、非ヒト相同体、対立遺伝子変異体又は多型変異体、保存的及び非保存的アミノ酸置換欠失又は付加を含むアミノ酸配列、類似体、親油性変異体及び／又は化学修飾された変異体を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」又は「アミノ酸配列」（これらは、本明細書中で互換的に使用される）は、未変性ペプチド（分解生成物、合成的に合成されたペプチド又は遺伝子組換えペプチドのいずれか）及びペプチド模倣物（代表的には、合成的に合成されたペプチド）、並びにペプチド類似体であるペプトイド及びセミペプトイドを包含するが、これらは、例えば、ペプチドを身体中でより安定にするか、又は細胞中により透過し得るようにする修飾を有してもよい。このような修飾としては、Ｎ末端修飾、Ｃ末端修飾、ペプチド結合修飾、骨格修飾、及び残基修飾が含まれるが、これらに限定されない。ペプチド模倣化合物を調製するための方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｃ．Ａ．Ｒａｍｓｄｅｎ Ｇｄ、Ｃｈａｐｔｅｒ １７．２、Ｆ．Ｃｈｏｐｌｉｎ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９２年）において特定されており、それらは、あたかも本明細書に漏れなく記述されているかのように、本明細書に参照として組み込まれる。これに関する更なる詳細が、以下に提供される。
ペプチド内のペプチド結合（－ＣＯ－ＮＨ－）は、例えば、Ｎ－メチル化アミド結合（－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＯ－）、エステル結合（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）、ケトメチレン結合（－ＣＯ－ＣＨ２－）、スルフィニルメチレン結合（－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ２－）、α－アザ結合（－ＮＨ－Ｎ（Ｒ）－ＣＯ－）（式中、Ｒは、任意のアルキル（例えば、メチル）である）、アミン結合（－ＣＨ２－ＮＨ－）、スルフィド結合（－ＣＨ２－Ｓ－）、エチレン結合（－ＣＨ２－ＣＨ２－）、ヒドロキシエチレン結合（－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－）、チオアミド結合（－ＣＳ－ＮＨ－）、オレフィン性二重結合（－ＣＨ＝ＣＨ－）、フッ素化オレフィン性二重結合（－ＣＦ＝ＣＨ－）、レトロアミド結合（－ＮＨ－ＣＯ－）、ペプチド誘導体（－Ｎ（Ｒ）－ＣＨ２－ＣＯ－）（式中、Ｒは、炭素原子上に天然に存在する「通常の」側鎖である）によって置換されてもよい。
これらの修飾は、ペプチド鎖に沿った結合のいずれかにおいて、及び同時に数個（２～３個）の結合においてでさえ起こり得る。
天然芳香族アミノ酸、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＰｈｅは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（Ｔｉｃ）、ナフチルアラニン、Ｐｈｅの環メチル化誘導体、Ｐｈｅのハロゲン化誘導体又は０－メチル－Ｔｙｒなどの非天然芳香族アミノ酸によって置換されていてもよい。
本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドはまた、１種以上の修飾アミノ酸又は１つ以上の非アミノ酸モノマー（例えば、脂肪酸、複合糖質類等）を含んでもよい。
用語「アミノ酸」又は「複数のアミノ酸」は、２０種の自然発生アミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ホスホセリン及びホスホトレオニンを含む、インビボで翻訳後に修飾されることが多いこれらのアミノ酸のようなもの、並びに２－アミノアジピン酸、ヒドロキシリジン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシン及びオルニチンを含むがこれらに限定されないその他の異常アミノ酸のようなものを含む、と理解される。更に、「アミノ酸」という用語は、Ｄ－アミノ酸及びＬ－アミノ酸の両方を含む。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、少なくとも１種のＤ－アミノ酸を含む。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも８種のＤ－アミノ酸を含む。
特定の実施形態によれば、全てのポリペプチドアミノ酸はＤ－アミノ酸である。
以下の表１及び表２は、自然発生アミノ酸（表２）、及び本発明のいくつかの実施形態で使用され得る非従来型アミノ酸又は修飾アミノ酸（例えば、合成、表３）を列挙する。
本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドのアミノ酸は、保存的又は非保存的のいずれかで置換されてもよい。
本明細書で使用される「保存的置換」という用語は、ペプチド中の天然配列中に存在するアミノ酸の、自然発生アミノ若しくは非自然発生アミノ又は同様の立体化学的特性を有するペプチド模倣体による置換を指す。置換される天然アミノ酸の側鎖が、極性又は疎水性のいずれかである場合、保存的置換は、自然発生アミノ酸、非自然発生アミノ酸、又は（置換されたアミノ酸の側鎖と同じ立体化学的特性を有することに加えて）極性又は疎水性であるペプチド模倣体部分によるものであるべきである。
自然発生アミノ酸は、典型的には、それらの特性に従って分類されるので、自然発生アミノ酸による保存的置換は、本発明に従って、立体化学的に類似した非荷電アミノ酸による荷電アミノ酸の置換が保存的置換とみなされるという事実を考慮して、容易に決定され得る。
非自然発生アミノ酸による保存的置換を生成するために、当該技術分野で周知のアミノ酸類似体（合成アミノ酸）を使用することもまた可能である。自然発生アミノ酸のペプチド模倣物は、当業者に周知の文献に十分に記載されている。
保存的置換に影響を及ぼす場合、置換アミノ酸は、元のアミノ酸と同じ又は類似の官能基を側鎖に有するべきである。
機能的に類似したアミノ酸をもたらす保存的置換表が、当該技術分野において周知である。どのアミノ酸変化が表現型的にサイレントである可能性が高いかに関するガイダンスはまた、Ｂｏｗｉｅら、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７：１３０６ １３１０に見出され得る。
語句「非保存的置換」とは、本明細書で使用される場合、親配列中に存在するアミノ酸の、異なる電気化学的特性及び／又は立体化学的特性を有する別の自然発生アミノ酸又は非自然発生アミノ酸による置換を指す。したがって、置換アミノ酸の側鎖は、置換される自然アミノ酸の側鎖よりも有意に大きく（又は小さく）てもよい、及び／又は置換されるアミノ酸とは有意に異なる電子的特性を有する官能基を有してもよい。この種類の非保存的置換の例としては、アラニンに対するフェニルアラニン若しくはシクロヘキシルメチルグリシンの置換、グリシンに対するイソロイシンの置換、又はアスパラギン酸に対する－ＮＨ－ＣＨ［（－ＣＨ２）５－ＣＯＯＨ］－ＣＯ－の置換が挙げられる。本発明の範囲にあるこれらの非保存的置換は、神経保護特性を有するペプチドを依然として構成するものである。
本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドは、好ましくは、直鎖状形態で利用されるが、環化がペプチドの特徴を著しく妨害しない場合、ペプチドの環状形態もまた利用され得ることが理解されよう。
特定の実施形態によれば、本発明のポリペプチドは、ペプチドが可溶性形態であることを必要とする治療において利用されるので、本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドは、１種以上の非天然又は天然の極性アミノ酸（セリン及びトレオニンを含むが、これらに限定されない）を含み、これらは、それらのヒドロキシル含有側鎖に起因してペプチドの溶解度を増加させることができる。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、１００未満、５０未満、２０未満、又は１０未満のアミノ酸長である。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、４～１００、４～５０、４～４０、４～２０、４～１５、４～１０、４～８又は８アミノ酸長であり、それぞれの可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８アミノ酸長である。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、直接又はスペーサー若しくはリンカを介して、細胞透過性部分及び／又は安定化部分に結合している。このような部分は、当該技術分野で周知であり、以下に更に詳細に記載される。
特定の実施形態によれば、本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端は、官能基（すなわち、エンドキャッピング部分）によって保護されてもよい。このような官能基の例は、例えば、Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｗｉｌｅｙ、２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．１９９１年）、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、Ｖｏｌｓ．１－８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９７１年－１９９６年）、並びにＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ５及び７、１９９１年（これらの教示は参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。好ましい保護基は、例えば、化合物の親水性を減少させ、親油性を増加させることによって、ポリペプチドの安定性を増加させる、及び／又はそれに結合した化合物の細胞への輸送を容易にするものである。
特定の実施形態によれば、エンドキャッピングは、Ｎ末端エンドキャッピングを含む。
Ｎ末端エンドキャッピング部分の代表的な例としては、ホルミル、アセチル（本明細書においては「Ａｃ」とも示される）、ステアリル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（本明細書においては「Ｃｂｚ」とも示される）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（本明細書においては「Ｂｏｃ」とも示される）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」とも示される）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＳＥＳ」とも示される）、トリチル基及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（本明細書においては「Ｆｍｏｃ」とも示される）、並びにニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態によれば、Ｎ末端エンドキャッピングは、アセチルを含む。
特定の実施形態によれば、Ｎ末端エンドキャッピングは、ステアリルを含む（例えば、Ｇｏｚｅｓ Ｉら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９９６年１月９日、９３（１）：４２７－３２を参照のこと）。
特定の実施形態によれば、エンドキャッピングは、Ｃ末端エンドキャッピングを含む。
Ｃ末端エンドキャッピング部分の代表的な例としては、典型的には、Ｃ末端でカルボキシ基のアシル化をもたらす部分であり、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、アリルエーテル、モノメトキシトリチル及びジメトキシトリチルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｃ末端エンドキャッピングの－ＣＯＯＨ基は、アミド基へと修飾されてもよい。
特定の実施形態によれば、Ｃ末端エンドキャッピングは、アミドを含む。
ペプチドのその他のエンドキャッピング修飾としては、アミン及び／又はカルボキシルの、ヒドロキシル、チオール、ハロゲン化物、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ等などの異なる部分による置換が挙げられる。
本発明のその他の特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、非タンパク質性部分に結合している。
特定の実施形態によれば、ポリペプチド及び結合した非タンパク質性部分は、直接又はスペーサー若しくはリンカを介して共有結合している。
本明細書で使用される「非タンパク質性部分」という語句は、上記のポリペプチドに結合したペプチド結合アミノ酸を含まない分子を指す。特定の実施形態によれば、非タンパク質性は非毒性部分である。本教示に従って使用され得る代表的な非タンパク質性部分としては、薬物、化学物質、小分子、ポリヌクレオチド、検出可能部分、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（Polyvinyl pyrrolidone、ＰＶＰ）、ポリ（スチレンコマレイン酸無水物）（styrene comaleic anhydride、ＳＭＡ）、並びにジビニルエーテル及び無水マレイン酸コポリマー（maleic anhydride copolymer、ＤＩＶＥＭＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態によれば、非タンパク質性部分はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
このような分子は非常に安定であり（おそらく非タンパク質性部分によって付与される立体障害に起因してインビボタンパク質分解活性に耐性である）、以下に更に記載されるように、安価で非常に効率的な一般的な固相合成法を使用して産生されてもよい。しかし、組換えペプチド産物がインビトロ修飾（例えば、以下に更に記載されるようなＰＥＧ化）に供される組換え技術が依然として使用され得ることが理解されよう。
ペプチドアミノ酸配列とＰＥＧとの生体共役反応（すなわち、ＰＥＧ化）は、ＰＥＧ誘導体、例えば、ＰＥＧカルボン酸のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（N-hydroxysuccinimide、ＮＨＳ）エステル、モノメトキシＰＥＧ２－ＮＨＳ、カルボキシメチル化ＰＥＧのスクシンイミジルエステル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ ｅｓｔｅｒ ｏｆ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ＰＥＧ、ＳＣＭ－ＰＥＧ）、ＰＥＧのベンゾトリアゾールカーボネート誘導体、ＰＥＧのグリシジルエーテル、ＰＥＧ ｐ－ニトロフェニルカーボネート（ＰＥＧ ｐ－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＰＥＧ－ＮＰＣ、例えばメトキシＰＥＧ－ＮＰＣ）、ＰＥＧアルデヒド、ＰＥＧ－オルトピリジル－ジスルフィド、カルボニルジイミダゾール活性化ＰＥＧ、ＰＥＧ－チオール、ＰＥＧ－マレイミドを使用して実施され得る。このようなＰＥＧ誘導体は、種々の分子量で市販されている［例えば、Ｃａｔａｌｏｇ、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、２０００年（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を参照のこと］。所望であれば、上記誘導体の多くは、単官能性モノメトキシＰＥＧ（ｍＰＥＧ）形態で利用可能である。一般に、本発明のいくつかの実施形態のペプチドに付加されるＰＥＧは、数百ダルトン～約１００ｋＤａ（例えば、３～３０ｋＤａ）の分子量（ＭＷ（Molecular Weight））の範囲であるべきである。より大きなＭＷ ＰＥＧが使用され得るが、ＰＥＧ化ポリペプチドの収率のいくらかの損失をもたらす場合がある。より低いＭＷ ＰＥＧについて得られるものと同程度に高い純度のより大きいＭＷ ＰＥＧを得ることは困難であり得るので、より大きいＰＥＧ分子の純度もまた注意されるべきである。少なくとも８５％の純度のＰＥＧを使用することが好ましく、少なくとも９０％の純度、９５％の純度、又はそれ以上の純度のＰＥＧを使用することがより好ましい。分子のＰＥＧ化は、例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎの、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９６年）のＣｈａｐｔｅｒ１５、及びＺａｌｉｐｓｋｙら、「Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ Ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ」、Ｄｕｎｎ及びＯｔｔｅｎｂｒｉｔｅ編におけるＰｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９１）において更に議論されている。
好都合なことに、ＰＥＧは、共役の活性が保持される限り、部位特異的突然変異誘発によってペプチド中の選択された位置に結合され得る。ＰＥＧ化の標的は、ペプチド配列のＮ末端又はＣ末端の任意のシステイン残基であり得る。追加的に又は代替的に、その他のシステイン残基をペプチドアミノ酸配列に（例えば、Ｎ末端又はＣ末端に）付加し、それによって、ＰＥＧ化の標的として機能させ得る。活性を損なうことなく突然変異誘発のための好ましい位置を選択するために、コンピュータ分析を実施してもよい。
ＰＥＧ－マレイミド、ＰＥＧ－ビニルスルホン（vinylsulfone、ＶＳ）、ＰＥＧ－アクリレート（acrylate、ＡＣ）、ＰＥＧ－オルトピリジルジスルフィドなどの活性化ＰＥＧの様々な共役化学的物質を用いることができる。活性化ＰＥＧ分子を調製する方法は、当技術分野において周知である。例えば、ＰＥＧ－ＶＳは、アルゴン下で、ＰＥＧ－ＯＨのジクロロメタン（dichloromethane、ＤＣＭ）溶液をＮａＨと、次にジビニルスルホンと反応させることによって調製され得る（モル比：ＯＨ１：ＮａＨ５：ジビニルスルホン５０、０．２グラムＰＥＧ／ｍＬ ＤＣＭで）。ＰＥＧ－ＡＣは、アルゴン下で、ＰＥＧ－ＯＨのＤＣＭ溶液を塩化アクリロイル及びトリエチルアミンと反応させることによって作製される（モル比：ＯＨ１：塩化アクリロイル１．５：トリエチルアミン２、０．２グラムＰＥＧ／ｍＬ ＤＣＭで）。このような化学基は、直鎖化された２アーム、４アーム、又は８アームＰＥＧ分子に結合され得る。
得られた共役分子（例えば、ＰＥＧ化ペプチド又はＰＶＰ共役ペプチド）は、例えば、高速液体クロマトグラフィ（High-Performance Liquid Chromatography、ＨＰＬＣ）並びに生物学的アッセイを使用して、分離され、精製され、定性される。
本発明のポリペプチド及び物質の組成物は、透過性部分に（共有結合又は非共有結合のいずれかで）結合されてもよい。
その他の特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、異種透過性部分に結合していない。したがって、例えば、ＡＤＮＦポリペプチドＮＡＰ（配列番号：２）は、飲食細胞運動によって生物学的に利用可能であり（例えば、Ｉｖａｓｈｋｏ－Ｐａｃｈｉｍａ Ｙ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０２０年７月、７０（７）：９９３－９９８を参照のこと）、したがって、それ自体が細胞透過性ペプチドである。
本明細書で使用される場合、語句「透過性部分」とは、結合したポリペプチド又はそれを含む物質の組成物のいずれかの、細胞膜を横切る移動を増強する剤を指す。
一実施形態によれば、透過性部分はペプチドであり、ペプチド結合を介してポリペプチドに（直接的又は非直接的に）結合している。
典型的には、ペプチド透過性部分は、リジン又はアルギニンなどの正に荷電したアミノ酸の高い相対存在量を含有するアミノ酸組成を有するか、又は極性／荷電アミノ酸及び非極性疎水性アミノ酸の交互パターンを含有する配列を有する。
非限定的な例として、細胞透過性ペプチド（Cell Penetrating Peptide、ＣＰＰ）配列は、細胞内透過を増強するために使用されてもよいが、しかしながら、本開示はそのように限定されず、当業者に周知のように、任意の好適な浸透剤を使用してもよい。
細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）は、ほとんど全てのあらゆる細胞の内部にアクセスする能力を有する短ペプチド（≦４０アミノ酸）である。それらは高度にカチオン性であり、通常、アルギニン及びリジンアミノ酸が豊富である。それらは、タンパク質、オリゴヌクレオチド、更には２００ｎｍのリポソームなどの多種多様な共有共役化及び非共有共役化したカーゴを細胞内に運ぶという例外的な特性を有する。したがって、更なる代表的実施形態によれば、ＣＰＰを使用して、ＡＤＮＰポリペプチドを細胞の内部に輸送し得る。
ＴＡＴ（ＨＩＶ－１由来の転写活性化因子）、ｐＡｎｔｐ（ペネトラチン、ショウジョウバエアンテナペディアホメオドメイン転写因子とも呼ばれる）及びＶＰ２２（単純ヘルペスウイルス由来）は、非毒性かつ効率的な様式で細胞に侵入し得、本発明のいくつかの実施形態での使用に好適であり得るＣＰＰの非限定的な例である。ＣＰＰ－カーゴ共役体を産生するための、及びこのような共役体で細胞を感染させるためのプロトコールは、例えば、Ｌ Ｔｈｅｏｄｏｒｅら、［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、（１９９５年）１５（１１）：７１５８－７１６７］、Ｆａｗｅｌｌ Ｓら、［Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、（１９９４年）９１：６６４－６６８］、及びｉｎｇ Ｂｉａｎら、［Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．（２００７年）１００：１６２６－１６３３］に見出され得る。
別の代表的実施形態によれば、ポリペプチドは、当該技術分野で周知の方法のいずれかによって、微粒子化された送達媒介物（例えば、リポソーム、又は微小－、又は微粒子）に組み込まれてもよい［例えば、Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｍｏｎｋｋｏｎｅｎ，Ｊ．ら、１９９４年、Ｊ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ、２：２９９－３０８、Ｍｏｎｋｋｏｎｅｎ，Ｊ．ら、１９９３年、Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．、５３：１３９－１４５、Ｌａｓｉｃ Ｄ Ｄ．、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９３年、６３－１０５．（ｃｈａｐｔｅｒ３）、Ｗｉｎｔｅｒｈａｌｔｅｒ Ｍ、Ｌａｓｉｃ Ｄ Ｄ、Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ、１９９３年９月、６４（１－３）：３５－４３］。
リポソームは、体積を囲む脂質二重層から構成される任意の合成（すなわち、非自然発生ペプチド）構造を含む。リポソームとしては、エマルション、フォーム、ミセル、不溶性単分子膜、液晶、リン脂質分散液、層板状層等が挙げられる。リポソームは、異なるサイズであり得、低ｐＨ又は高ｐＨを含有してもよく、異なる電荷であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態のポリペプチドは、ペプチド合成の当業者に周知の任意の技術（例えば、固相技術及び組換え技術が挙げられるが、これらに限定されない）によって合成されてもよい。
固相ペプチド合成については、多くの技術の概要が、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ及びＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ Ｃｏ．（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ）、１９６３年、及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ｖｏｌ．２、ｐ．４６、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９７３年に見出され得る。古典的な溶液合成については、Ｇ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ及びＫ．Ｌｕｐｋｅ、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、ｖｏｌ．１、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９６５年を参照のこと。
一般に、これらの方法は、伸長するペプチド鎖への１種以上のアミノ酸又は好適に保護されたアミノ酸の連続的付加を含む。通常、第１のアミノ酸のアミノ基又はカルボキシル基のいずれかは、好適な保護基によって保護される。次に、保護又は誘導体化されたアミノ酸は、アミド結合を形成するために好適な条件下で、好適に保護された相補的（アミノ又はカルボキシル）基を有する配列中の次のアミノ酸を付加することによって、不活性固体支持体に結合され得るか、又は溶液中で利用され得る。次に、保護基は、この新たに付加されたアミノ酸残基から除去され、次に、次のアミノ酸（好適に保護されている）が付加されるなどである。全ての所望のアミノ酸が適切な配列で連結された後、任意の残りの保護基（及び任意の固体支持体）が連続的に又は同時に除去されて、最終ペプチド化合物が得られる。この基本手順の単純な改変によって、例えば、保護されたトリペプチドを好適に保護されたジペプチドとカップリング（キラル中心をラセミ化しない条件下で）して、脱保護後にペンタペプチドなどを形成することによって、伸長する鎖に一度に２種以上のアミノ酸を付加することが可能である。ペプチド合成の更なる説明は、米国特許第６、４７２，５０５号に開示されている。
大規模ペプチド合成は、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２０００年、５５（３）：２２７－５０に記載されている。本発明の特定の実施形態は、ポリペプチドと、本明細書に開示されるポリペプチド以外の治療薬とを含む併用治療／予防の使用を企図する。
したがって、特定の実施形態によれば、本明細書に開示されるポリペプチドは、各剤単独による治療と比較して改善された治療効果又は予防効果を達成するために、追加の活性剤と共に個体に提供されてもよい。従って、本ポリペプチドは、単独で投与され得るか、又はその他の確立された治療用レジメン又は実験治療用レジメンと共に投与されて、本明細書で詳述されるような、誘発電位及び／又は言語障害に関連する疾患、自閉症スペクトラム障害及び知的障害、アルツハイマー疾患、自閉症スペクトラム障害、神経変性病、認知障害、精神障害及び細胞骨格障害を処置又は予防し得る。このような治療では、併用療法に関連し得る有害な副作用を最小限に抑えるか又は排除するための手段（例えば、補完剤の投薬及び選択）がとられる。
本発明の特定の実施形態で使用され得るＡＤＮＦポリペプチドの非限定的な例は、例えば、ＰＣＴ国際公開特許番号ＷＯ１９９２／０１８１４０号、同ＷＯ９６１１９４８号、同ＷＯ９８／３５０４２、同ＷＯ００２７８７５、同ＷＯ００／５３２１７、同ＷＯ０１／１２６５４、同ＷＯ０１／９２３３３、同ＷＯ２００４／０８０９５７、同ＷＯ２００６／０９９７３９、同ＷＯ２００７／０９６８５９、同２００８／０８４４８、同ＷＯ２０１１／０２１１８６、同ＷＯ／２００９／０２６６８７、同ＷＯ２０１０／０７５６３５、同２０１１／０８３４６１、同ＷＯ２０１１／０９９０１１、同ＷＯ２０１３／１７１５９５、同ＷＯ２０１７／１３０１９０、同ＷＯ２００４／０６０３０９、同ＷＯ２００３０２２２２６、並びに米国特許第５７６７２４０号、同６１７４８６２号、同６６１３７４０号及び同８５８６５４８号に詳細に記載されている。本明細書において、それぞれ参照によりそれらの全体が組み込まれ、更に以下記載される。
特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦはＡＤＮＦ ＩＩＩである。
「ＡＤＮＦ ＩＩＩ」は、ＡＤＮＰ（活性依存性神経保護因子）としても知られており、ＡＤＮＰ遺伝子（遺伝子ＩＤ２３３９４）によってコードされるポリペプチドを指す。特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ ＩＩＩはヒトＡＤＮＦ ＩＩＩである。全長ヒトＡＤＮＦ ＩＩＩ（ＡＤＮＰ）は、１２３，５６２．８Ｄａ（＞１０００アミノ酸残基）の予測分子量及び約６．９７の理論ｐＩを有する。ヒトＡＤＮＦ ＩＩＩ遺伝子は、認知機能に関連する領域である染色体２０ｑ１３．１３－１３．２に局在する。ＡＤＮＦ ＩＩＩの代表的な全長アミノ酸及び核酸配列は、ＰＣＴ国際公開特許番号ＷＯ９８／３５０４２号、同ＷＯ００／２７８７５号、米国特許第６，６１３，７４０号及び同第６，６４９，４１１号に見出され得る。特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ ＩＩＩアミノ酸配列は、配列番号：１を含む。
本明細書に記載されるＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチドは、全長ＡＤＮＦ ＩＩＩの活性の少なくとも１つ、例えば、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイで測定されるような神経栄養活性／神経保護活性、ＥＢ１及び／又はＥＢ３への結合、ＳＨ３ドメインへの結合を有する。
神経栄養活性／神経保護活性を試験するためのアッセイは、当該技術分野において周知であり、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイについては、例えば、Ｈｉｌｌら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６０３：２２２：２３３（１９９３年）、Ｂｒｅｎｎｅｍａｎ及びＧｏｚｅｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：２２９９－２３０７（１９９６年）、Ｇｏｚｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＳｃＬ ＵＳＡ ９３、４２７－４３２（１９９６年）が挙げられるが、これらに限定されない。
結合を試験するためのアッセイは当技術分野で周知であり、フローサイトメトリー、ＢｉａＣｏｒｅ、バイオレイヤー干渉法Ｂｌｉｔｚ（ｂｉｏ－ｌａｙｅｒ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ Ｂｌｉｔｚ、登録商標）アッセイ、ＨＰＬＣが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施形態で使用され得るＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチドの非限定的な例は、以下の表３に提供される。
特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチドは、配列番号：１～２２のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の同一性又は相同性を有するアミノ酸配列を含む。
本明細書で使用される場合、「同一性」又は「配列同一性」とは、全体的な同一性、すなわち、本明細書に開示されるアミノ酸又は核酸配列全体にわたる同一性であって、その一部にわたるものではない同一性を指す。
配列同一性又は相同性は、Ｂｌａｓｔ、ＣｌｕｓｔａｌＷ、及びＭＵＳＣＬＥなどの任意のタンパク質又は核酸配列整列アルゴリズムを使用して決定され得る。
特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦはＡＤＮＦ Ｉである。
「ＡＤＮＦ Ｉ」は、
Ｇｏｚｅｓ Ｉ、Ｂｒｅｎｎｅｍａｎ ＤＥ．Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６年冬、７（４）：２３５－４４、Ｂｒｅｎｎｅｍａｎ ＤＥ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６年５月１５日、９７（１０）：２２９９－３０７、及びＢｒｅｎｎｅｍａｎ ＤＥら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９９８年５月、２８５（２）：６１９－２７に記載される活性依存性神経栄養因子を指し、それぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ ＩはヒトＡＤＮＦ Ｉである。全長ヒトＡＤＮＦ Ｉは、８．３±０．２５のｐｉで約１４，０００Ｄａの予測分子量を有する。特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ Ｉアミノ酸配列は、配列番号：２４又は配列番号：４５のいずれかを含む。
本明細書に記載されるＡＤＮＦ Ｉポリペプチドは、全長ＡＤＮＦ Ｉの活性の少なくとも１つ、例えば、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイで測定されるような神経栄養活性／神経保護活性、ＥＢ１及びＥＢ３への結合を有する。
本発明の特定の実施形態で使用され得るＡＤＮＦ Ｉポリペプチドの非限定的な例は、以下の表３に提供される。
特定の実施形態によれば、ＡＤＮＦ Ｉポリペプチドは、配列番号：２４～４８のいずれかに対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％の同一性又は相同性を有するアミノ酸配列を含む。
更なる態様では、ポリペプチドは、ＮＡＰＶＳＩＰＱ（配列番号：２）若しくはＳＡＬＬＲＳＩＰＡ（配列番号：２４）のアミノ酸配列を含む活性コア部位、又は保存的に修飾された変異体（例えば、１種以上のアミノ酸の欠失、付加、若しくは置換）若しくは化学修飾されたその変異体を含み、記載されるようなインビトロ皮質神経細胞培養アッセイで測定される神経栄養活性／神経保護活性を有する。ＡＤＮＦポリペプチドは、ＡＤＮＦ Ｉポリペプチド、ＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチド、それらの対立遺伝子、多型変異体、類似体、種間相同体、その任意の部分配列、又は、例えば、インビトロ若しくはインビボのいずれかで中枢神経系に由来する神経細胞に対して神経保護作用／神経栄養作用を示す親油性変異体に由来し得る。ＡＤＮＦ関連神経保護ペプチドは、４～８アミノ酸程度の短い範囲であり得、例えば、８～２０、８～５０、１０～１００、又は約２００、５００以上のアミノ酸を有し得る。変異体ＡＤＮＰ関連の神経保護ペプチドの１つの非限定的な例は、ＳＫＩＰの４アミノ酸ペプチド（配列番号：２１）であり、Ａｍｒａｍら、Ｓｅｘｕａｌ Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＫＩＰ Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ Ａｘｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｍｅｍｏｒｙ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０１６年、２１：１４６７－７６を参照のこと。更なる例としては、ＮＡＰＶＳＩＰＱ（配列番号：１３）及びＳＡＬＬＲＳＩＰＡ（配列番号：３６）の全てのＤ－アミノ酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本発明の更なる態様によれば、ポリペプチドは、式（Ｒ１）ｘ－Ａｓｎ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：４９）を有し、ここで、Ｒ１は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択される。Ｒ２は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、ここで、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙは、独立して選択され、０又は１に等しい。更なる態様では、配列番号：４９のコアアミノ酸配列「Ａｓｎ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ」（「Ａｓｎ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ」は配列番号：２と同一である）は、配列番号：２の類似体によって置換される。
本発明の更なる態様によれば、ポリペプチドは、式（Ｒ１）ｘ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：５０）を有し、ここで、Ｒ１は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択される。Ｒ２は、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、ここで、各アミノ酸は、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙは、独立して選択され、０又は１に等しい。更なる態様では、配列番号：５０のアミノ酸配列「Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ａｌａ」（「Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ａｌａ」は配列番号：２４と同一である）は、配列番号：２４の類似体によって置換される。
いくつかの態様では、ＡＤＮＦポリペプチドは、配列番号：２～２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。その他の態様では、ＡＤＮＦポリペプチドは、配列番号：２～２０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。更なる態様では、ＡＤＮＦポリペプチドは、配列番号：２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
本明細書に記載のポリペプチド及び／又は治療薬は、被検者にそれ自体で、又は薬学的に許容可能なキャリアと混合された医薬組成物の一部として提供され得る。
本明細書中上記に記載される本発明のいくつかの実施形態の剤、ポリペプチド及び成分は、好ましくは、適切な使用説明書、及び、例えば、本明細書中に記載される適応症の治療における使用のためのＦＤＡ承認を示すラベルと共に、製造物品に含まれてもよい。
このような製造物品は、例えば、別の容器に包装された上記ポリペプチド及び成分（例えば、カンナビノイド、ケタミン、サイトカイン等）の少なくとも１種を含む少なくとも１つの容器を含み得る。製造物品はまた、製造物品の貯蔵寿命を改善するための適切な緩衝剤及び保存剤を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、生理学的に好適なキャリア及び賦形剤などのその他の化学成分を有する、本明細書に記載の１種以上の活性成分の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
本明細書において、「活性成分」という用語は、生物学的効果の原因となるポリペプチド又は治療薬を指す。
以下「生理学的に許容可能なキャリア」及び「薬学的に許容可能なキャリア」という語句は、互換的に使用されてもよく、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性及び特性を抑制しないキャリア又は希釈剤を指す。補助剤はこれらの語句に含まれる。
本明細書において、「賦形剤」という用語は、活性成分の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及び種々の種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。
薬物の製剤化及び投与の技術は、参照により本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡの最新版に見出すことができる。
好適な投与経路としては、例えば、経口、舌下、局所、皮内、直腸、経粘膜（点眼剤を含む）、特に経鼻、腸又は非経口送達（筋肉内、皮下、経皮（圧力による）及び髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、心臓内（例えば、右心室腔又は左心室腔へ）、総冠動脈への注射、静脈内、腹腔内、鼻腔内、肺内又は眼内注射を含む）が挙げられ得る。
特定の実施形態によれば、活性成分は全身的に提供される。
特定の実施形態によれば、投与経路は鼻腔内又は肺内投与である。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ１６／０７３，１９９号（これらの出願の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、経鼻投与用に製剤化される。
その他の特定の実施形態によれば、投与経路は皮膚内である。活性剤を皮膚に投与する方法としては、当技術分野で周知であり、例えば、活性剤を含み、皮膚の外表面に適用される、皮内注射、ゲル、液体スプレー、デバイス及びパッチが挙げられる。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者の皮膚への活性剤の投与は、局所的に（皮膚上で）実施される。
本発明のいくつかの実施形態によれば、被検者の皮膚への活性剤の投与は、例えば、被検者の皮膚上に適用される、ゲル、液体スプレー若しくはパッチ（例えば、リザーバー型パッチ及びマトリックス型パッチ）、又は活性成分を含むデバイスを使用して、非侵襲的に実施される。
活性剤の皮膚への送達を増加させるために、活性剤は、表皮又は真皮層への送達を増加させるように設計された様々な媒介物と共に製剤化され得ることに留意すべきである。このような媒介物としては、リポソーム、デンドリマー、ノイソーム、トランスファーソーム、マイクロエマルション及び固体脂質ナノ粒子が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のいくつかの実施形態によれば、投与は、皮内注射によって実施される。
中枢神経系（Central Nervous System、ＣＮＳ）への薬物送達のための従来のアプローチとしては、神経外科的戦略（例えば、海馬内（intrahippocampal、ＩＨ）、脳内（intracranial、ＩＣ）、脳内注射、脳室内注射（intracerebroventricular、ＩＣＶ）又は注入若しくは髄腔内投与）、ＢＢＢの内因性輸送経路のうちの１つを利用しようと試みる、剤の分子操作（例えば、それ自体がＢＢＢを通過することができない剤と組み合わせて、内皮細胞表面分子に対して親和性を有する輸送ペプチドを含むキメラ融合タンパク質の産生）、剤の脂溶性を増加させるように設計された薬理学的戦略（例えば、水溶性剤の脂質又はコレステロールキャリアへの共役）、高浸透圧破壊（頚動脈内へのマンニトール溶液の注入又はアンギオテンシンペプチドなどの生物学的活性剤の使用に起因する）によるＢＢＢの統合性の一時的破壊、が挙げられる。しかしながら、これらの戦略のそれぞれは、侵襲的外科治療に関連する固有のリスク、内因性輸送系に固有の制限によって課されるサイズ制限、ＣＮＳの外側で活性であり得るキャリアモチーフから構成されるキメラ分子の全身投与に関連する潜在的に望ましくない生物学的副作用、及びＢＢＢが破壊される脳の領域内での脳損傷の可能性リスクなどの制限を有し、これらにより、最適以下の送達方法となってしまう。
あるいは、例えば、患者の組織領域に医薬組成物を直接注射することによって、全身的様式ではなく局所的に医薬組成物を投与してもよい。
本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造されてもよい。
したがって、本発明のいくつかの実施形態に従って使用するための医薬組成物は、医薬として使用され得る調製物への活性成分の処理を容易にする、賦形剤及び助剤を含む１種以上の生理学的に許容可能なキャリアを使用して、従来の方法で製剤化されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
注射の場合、医薬組成物の活性成分は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、又は生理食塩緩衝液、又は生理食塩水若しくは緩効性溶液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤化されてもよい。経粘膜投与の場合、透過する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、一般に当技術分野において周知である。
経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当技術分野において周知の薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。このようなキャリアによって、患者による経口摂取のために、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することが可能になる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して作製され得、得られた混合物を所望により粉砕し、必要に応じて好適な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容可能なポリマーなどの充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤が添加されてもよい。
特定の実施形態によれば、薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。
糖衣錠のコアには、好適なコーティングが施される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液が使用されてもよい。識別のため、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は色素が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
経口で使用され得る医薬組成物には、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトール等の可塑剤でできた軟質密封カプセルが含まれる。押し込み型カプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤、及び所望により安定剤と混合した活性成分を含んでもよい。軟質カプセルでは、活性成分は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール等の好適な液体に溶解又は懸濁されてもよい。なお、安定剤が添加されてもよい。経口投与用の全ての製剤は、選択された投与経路に好適な投薬量である必要がある。
口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
特定の実施形態によれば、薬学的組成物は、吸入用（例えば、鼻腔内又は肺内）に製剤化される。
吸入による投与の場合、本発明のいくつかの実施形態による使用のための活性成分は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素の使用により、過圧パック又は噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより、投薬量単位を決定してもよい。ディスペンサーで使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。
鼻腔内投与のための本発明のいくつかの実施形態の使用に適した医薬組成物は、米国特許第１０，９１２，８１９号、発明者Ｉ．Ｇｏｚｅｓ（これらの出願の内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、便利に送達される。
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、所望により保存剤を添加して、アンプル又は複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性媒介物又は水性媒介物中の懸濁液、溶液又はエマルションであってもよく、また懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。緩効性製剤はまた、非経口投与用の薬学的組成物の調製において使用されてもよい。
非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の活性調製物の水溶液が挙げられる。更に、活性成分の懸濁液は、適切な油性又は水系の注射用懸濁液として調製されてもよい。好適な親油性溶媒又は媒介物としては、ゴマ油などの脂肪油、若しくはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、又はリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストラン等の、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。所望により、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤、又は活性成分の溶解度を増加させる剤を含んでもよい。
あるいは、活性成分は、使用前に、好適な媒介物、例えば、発熱物質を含まない無菌の水系溶液を構成するための粉末形態であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、例えば、カカオバター又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物はまた、血清半減期を高めるために持続放出用に製剤化されてもよい。このような持続放出系は当業者に周知であり、例えば、マイクロカプセル及びナノ粒子が挙げられる。特定の実施形態によれば、ＰｒｏＬｅａｓｅ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｔｒａｃｙ、１９９８年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ、１４、１０８、Ｊｏｈｎｓｏｎら、１９９６年、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２、７９５、Ｈｅｒｂｅｒｔら、１９９８年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．１５，３５７）、その他の剤と共に又はその他の剤なしで乾燥製剤として配合され得る、ポリマーマトリックス中にタンパク質を含有する生分解性ポリマー微小球から構成される乾燥粉末である。
本発明のいくつかの実施形態に関連する使用に好適な医薬組成物としては、活性成分が意図された目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が挙げられる。より具体的には、治療有効量は、疾病（例えば、ＡＲＤＳ、感染症、例えば、コロナウイルス感染症）の症状を予防、軽減、若しくは改善するのに、又は治療を受ける被検者の生存を延長するのに有効な活性成分の量を意味する。
治療有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
本発明の方法において使用される任意の調製物について、治療的有効量又は用量は、最初にインビトロ及び細胞培養アッセイから推定され得る。例えば、用量は、所望の濃度又は力価を達成するように、動物モデルにおいて処方され得る。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定し得る。
本明細書に記載される活性成分の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物におけるインビトロでの標準的な処方手順によって決定され得る。これらのインビトロ及び細胞培養アッセイ並びに動物試験から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投薬量を処方する際に使用され得る。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて変動する場合がある。正確な処方、投与経路、及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る。（例えば、Ｆｉｎｇｌら、（１９７５年）、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｃｈ．１、ｐ．１を参照のこと。）
配列番号：２のＡＤＮＰポリペプチドの完全な毒性評価については、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０２０年１１月２４日、１１：６０８４４４を参照のこと（その内容は、全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
投薬量及び間隔は、活性成分のレベルが生物学的効果（最小有効濃度（Minimal Effective Concentration、ＭＥＣ））を誘発又は抑制するのに十分であることを提供するために、個々に調節されてもよい。ＭＥＣは各調製ごとに異なるが、インビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は、個々の特性及び投与経路に依存する。検出アッセイは、血漿濃度を決定するために使用され得る。
マウスモデルにおいて決定された用量は、その他の種（例えば、ヒト及び疾病と診断されたその他の動物）の治療のために変換され得る。ＦＤＡによって承認された変換表は、Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗ Ｓ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊ．２２：６５９－６６１（２００７年）に示されている。
ヒト等価用量は以下のように計算される：ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物Ｋｍ／ヒトＫｍ）。
治療される状態の重症度及び応答性に依存して、投薬は単回又は複数回の投与であってもよく、治療のコースは、数日間から数週間、又は回復の効果が発生するまで、又は病状の減少が達成されるまで、続いてもよい。標的患者集団は、神経変性状態が継続的な注意を必要とする遺伝的に障害のある個体を含むので、治療は、典型的には長期であり、ほとんどの場合、治療の長期的過程であることが理解されよう。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、１日１回又は２回投与される。
投与される組成物の量は、当然ながら、治療されている被検者、苦痛の重症度、投与様式、処方する医師の判断等に依存するであろう。
本発明のいくつかの実施形態によれば、ポリペプチドは、０．０００１ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で提供され、その間の任意の中間部分範囲及び値、例えば、１用量当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、又は５００ｍｇ／ｋｇを含む。特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば０．０８ｍｇ／ｋｇの量で提供される。より具体的な実施形態では、ポリペプチドは、０．０１ｍｇ／（体重）ｋｇ～２ｍｇ／（体重）ｋｇの範囲の量で提供され、その間の任意の中間部分範囲及び値、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１２９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０ｍｇ／（被検者の体重）７０ｋｇを含む。依然として更なる実施形態では、ポリペプチドは、１～４０ｍｇ／（被検者の体重）７０ｋｇ、特に５、１５又は３０ｍｇ／（被検者の体重）７０ｋｇの範囲の量で提供される。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、０．１～１ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．４ｍｇ／ｋｇの範囲の量で、例えば、皮下投与されて提供される。
特定の実施形態によれば、ポリペプチドは、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの被検者に１５ｍｇ）又は０．０７ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの被検者に５ｍｇ）の範囲の量で、例えば、鼻腔内に提供される。
本発明のいくつかの実施形態の組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１種以上の単位剤形を含有し得るパック又はディスペンサデバイス、例えば、ＦＤＡ承認キットで提供され得る。パックは、例えば、ブリスタパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスには、投与のための説明書が添付されてもよい。パック又はディスペンサはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形式の容器に関連する通知に対応してもよく、この通知は、組成物又は人間若しくは獣医学における投与の形態の、機関による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方箋医薬品に関する米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品の添付文書であってもよい。適合性のある医薬キャリアに製剤化された本発明の調製物を含む組成物はまた、上記で更に詳述されるように、適応症状態の治療のために調製され、適切な容器に入れられ、ラベル付けされ得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、±１０％を指す。
「備える（comprises）」、「備える（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、「有する」という用語及びそれらの変化形は、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。
「～からなる」という用語は、「～を含み、それに限定される」ことを意味する。
「～から本質的になる」という用語は、組成物、方法、又は構造が追加の成分、工程、及び／又は部分を含み得るが、ただし追加の成分、工程、及び／又は部分が請求される組成物、方法又は構造の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合に限ることを意味する。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにその他の意味を示さない限り、複数の参照を含む。例えば、「化合物」又は「少なくとも１種の化合物」という用語は、それらの混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。
本出願を通して、本発明の様々な実施形態は、範囲形式で提示されてもよい。範囲形式での説明は、単に便宜及び簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の説明は、全ての可能な部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１～６等の範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の具体的に開示された部分範囲、並びに１、２、３、４、５及び６等のその範囲内の個々の数字を有すると見なされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
本明細書で数値範囲が示される場合は常に、示された範囲内の任意の引用された数字（分数又は整数）を含むことを意味する。第１の表示数と第２の表示数との間の「範囲（ranging）／範囲（ranges）」及び第１の表示数「から」第２の表示数「までの範囲（ranging）／範囲（ranges）」という表現は、本明細書では互換的に使用され、第１の表示数及び第２の表示数、並びにそれらの間の全ての分数及び整数の数字を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「方法」という用語は、所与の作業を達成するための様式、手段、技術及び手順を指し、化学、薬学、生物学、生化学及び医学分野の従事者に周知の、又は彼らによって周知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発される様式、手段、技術及び手順を含むが、それらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、状態の進行を抑止すること、実質的に阻害すること、遅延させること若しくは逆転させること、状態の臨床的症状若しくは審美的症状を実質的に改善すること、又は状態の臨床的症状若しくは審美的症状の出現を実質的に予防することを含む。
特定の配列表を参照する場合、このような参照はまた、例えば、配列決定エラー、クローニングエラー、又は塩基置換、塩基欠失若しくは塩基付加を生じるその他の変化から生じる軽度の配列変異を含むとして、その相補的配列に実質的に対応する配列を包含すると理解されるべきであるが、ただし、このような変異の頻度は、５０ヌクレオチド中１未満、あるいは１００ヌクレオチド中１未満、あるいは２００ヌクレオチド中１未満、あるいは５００ヌクレオチド中１未満、あるいは１０００ヌクレオチド中１未満、あるいは５，０００ヌクレオチド中１未満、あるいは１０，０００ヌクレオチド中１未満である。
明確にするために別個の実施形態に関連して説明される本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明されているが、本発明のその他の説明された実施形態では、別個に、又は任意の適切な副組合せで、又は好適に、提供されてもよい。様々な実施形態に関連して説明されるある特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしでは機能しない場合を除いて、それらの実施形態の不可欠な特徴と見なされるべきではない。
上記で描写され、以下の特許請求の範囲で請求されるような本発明の様々な実施形態及び態様は、以下の実施例において実験的に裏付けられる。
ここで、以下の実施例を参照するが、これは、上記の説明と共に、本発明のいくつかの実施形態を非限定的な方法で示している。
一般に、本明細書で使用される命名法及び本発明で利用される実験手順には、分子、生化学、微生物学及び組換えＤＮＡ技術が含まれる。このような技術は文献で十分に説明されている。例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、（１９８９年）、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｒ．Ｍ．、ｅｄ．（１９９４年）、Ａｕｓｕｂｅｌら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９年）、Ｐｅｒｂａｌ、「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８年）、Ｗａｔｓｏｎら、「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ」、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏｏｋｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂｉｒｒｅｎら（ｅｄｓ）「Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ」、Ｖｏｌｓ．１－４、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８年）、米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号及び同第５，２７２，０５７号に記載されている方法、「Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｅｌｌｉｓ、Ｊ．Ｅ．ｅｄ．（１９９４年）、Ｆｒｅｓｈｎｅｙによる「Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ－Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ、Ｎ．Ｙ．（１９９４年）、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｏｌｉｇａｎ Ｊ．Ｅ．ｅｄ．（１９９４年）、Ｓｔｉｔｅｓら（ｅｄｓ）、「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ（１９９４年）、Ｍｉｓｈｅｌｌ及びＳｈｉｉｇｉ（ｅｄｓ）、「Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０年）、利用可能なイムノアッセイは、特許及び科学文献に広く記載されており、例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、同第３，８３９，１５３号、同第３，８５０，７５２号、同第３，８５０，５７８号、同第３，８５３，９８７号、同第３，８６７，５１７号、同第３，８７９，２６２号、同第３，９０１，６５４号、同第３，９３５，０７４号、同第３，９８４，５３３号、同第３，９９６，３４５号、同第４，０３４，０７４号、同第４，０９８，８７６号、同第４，８７９，２１９号、同第５，０１１，７７１号、及び同第５，２８１，５２１号を参照のこと、「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇａｉｔ、Ｍ．Ｊ．、ｅｄ．（１９８４年）、「Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」Ｈａｍｅｓ、Ｂ．Ｄ．、及びＨｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．、ｅｄｓ．（１９８５年）、「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ」Ｈａｍｅｓ、Ｂ．Ｄ．、及びＨｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．、ｅｄｓ．（１９８４年）、「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、Ｒ．Ｉ．、ｅｄ．（１９８６年）、「Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ」ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６年）、「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」Ｐｅｒｂａｌ、Ｂ．、（１９８４年）及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．１－３１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、「ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ（１９９０年）、Ｍａｒｓｈａｋら、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ」ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）、を参照されたいが、これらは全て、あたかも本明細書に漏れなく記述されているかのように、本明細書に参照として組み込まれる。その他の一般的な参考文献は、本文書全体で提供されている。その中の手順は、当該技術分野において周知であると考えられ、読者の便宜のために提供される。そこに含まれる全ての情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
材料及び方法
細胞培養－神経細胞様細胞に分化したヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（１０μＭのレチノイン酸）１５、ヒト胎児腎２９３（ＨＥＫ２９３）細胞株、及び神経細胞に分化した人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣｓ）３７を、免疫組織化学及び／又は免疫共沈降に供した。
ＳＸＩＰモチーフを介したＳＩＲＴ１のＥＢ１ホモ二量体へのドッキング
利用可能な構造：
１．ＳＩＲＴ１：ＰＤＢ ＩＤ ４ＩＧ９３８ ＳＩＲＴ１の開状態のＸ線構造。鎖Ａを使用した。
２．ＥＢ１ホモ二量体：開示されている３ＴＱ７３９及び３ＧＪＯ４０を使用して作製した１２。
ドッキング方法：
１．Ｐａｔｃｈｄｏｃｋ４１を使用して、周知の結合部位（ＳＩＲＴ１の残基４５２～４５６並びにＥＢ１の残基２１９、２２０及び２２３）を使用してＳＩＲＴ１をＥＢ１ホモ二量体にドッキングさせた。
２．Ｆｉｒｅｄｏｃｋ４２、４３を使用して、完全精密化プロトコルを使用してＰａｔｃｈｄｏｃｋの結果を精密化した。
３．Ｒｏｓｅｔｔａ Ｄｏｃｋ４４を使用して、高分解能ドッキングプロトコルを使用して、Ｆｉｒｅｄｏｃｋからの最良の７つのドッキングポーズを更に精密化し、スコア化した。
免疫共沈降アッセイ－溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用して、分化したヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞からタンパク質を抽出し、先に記載した通り１３、２５、製造プロトコールに従ってＣｏ－ＩＰ分析に供した。簡潔には、１０μｇの目的の抗体（ＥＢ１、ａｂ５３３５８ ＥＢ３、ａｂ９９２８７ Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）を、３０μｌのＡ／Ｇ ＰＬＵＳ－アガロースビーズ（Ｃｏ－ＩＰキットによって提供された）に架橋した。１ｍｇのタンパク質抽出物を、転倒型振とう器（ＲＯＴＡＭＩＸ ＲＭ１、Ｒｉｇａ、Ｌａｔｖｉａ）において、４℃で一晩培養した。ＥＢ１タンパク質との相互作用を増強するために、記載したように１３、２５、３ｍｇのＮＡＰ（配列番号：２）を添加した。続いて、免疫沈降した材料を、以下のような一次抗体を使用するウエスタンブロット解析（western blot analysis）によって調査した：マウスモノクローナルＳＩＲＴ１抗体（１：１０００、ａｂ１１０３０４、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）、マウスモノクローナルＡＤＮＰ Ｆ９（１：２００、ＳＣ－３７６６７４、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、ラットモノクローナルＥＢ１（１：５００）、ヤギポリクローナルＥＢ３（１：２５００）及びウサギモノクローナルタウ（１：２５００、ａｂ３２０５７、Ａｂｃａｍ）。次に、セイヨウワサビペルオキシダーゼ共役ヤギ抗マウス二次抗体（１：５０００、Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ヤギ抗ラット（１：５０００、Ｊａｃｋｓｏｎ）、ロバ抗ヤギ（１：５０００、Ｊａｃｋｓｏｎ）、及びヤギ抗ウサギ（１：５０００、Ａｂｃａｍ）を使用して、タンパク質をＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）で可視化した。
ＲＮＡ配列決定単細胞分析－ＮＣＢＩウェブサイトを、発育性ヒト脳の単細胞トランスクリプトームに由来するデータセットについて調べた。
１）ヒト皮質標本からの単細胞ＲＮＡ配列決定データ（受胎後５．８５～３７週からの４８個の試料、ＰＲＪＮＡ２９５４６９４５）を、ＵＣＳＣ Ｃｅｌｌ Ｂｒｏｗｓｅｒ（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｃｅｌｌｓ（ｄｏｔ）ｕｃｓｃ（ｄｏｔ）ｅｄｕ／？ｄｓ＝ｃｏｒｔｅｘ－ｄｅｖ）を使用して分析した。単細胞の２Ｄプロットをｔ－ＳＮＥアルゴリズムによって可視化し、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１発現細胞を黒丸で標識した。
２）ヒト胚幹細胞及びヒト着床前胚由来の１２４個の細胞からの単細胞ＲＮＡ配列決定データ（ＧＳＥ３６５５２４６）。ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、ＭＡＰＲＥ１及びＭＡＰＲＥ３の単細胞発現レベルを、Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｔｌａｓ４７を用いて分析し、ｔ－ＳＮＥプロットをｐｅｒｐｌｅｘｉｔｙ＝５０で生成した。
組織ＲＮＡ発現分析－ヒト組織におけるＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１、ＭＡＰＲＥ１、及びＭＡＰＲＥ３の総バルクＲＮＡ発現レベルを、Ｇｅｎｏｔｙｐｅ－Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＧＴＥｘ）４８データを使用して分析した。データ発現レベルを、ＵＣＳＣ Ｃｅｌｌ Ｂｒｏｗｓｅｒ（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｃｅｌｌｓ（ｄｏｔ）ｕｃｓｃ（ｄｏｔ）ｅｄｕ／？ｄｓ＝ｇｔｅｘ８）を使用してｔ－ＳＮＥで可視化した。
動物－動物に関する全ての手順は、テルアビブ大学及びイスラエル保健省のＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認されている。ＡＤＮＰ症候群の有効なモデル１１、１２である、混合Ｃ５７ＢＬ及び１２９／ＳｖバックグラウンドのＡｄｎｐ＋／－マウスは、以前に記載された１、１６、４９。連続育種のために、ＩＣＲ非近交系マウス系統を使用した１２、４９。動物を１２時間明／１２時間暗サイクルで収容し、げっ歯類用飼料及び水を自由に摂取させた。遺伝子型決定を、Ｔｒａｎｓｎｅｔｙｘ（Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮ）によって実施した。
ヒストン修飾スクリーニング－Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ａｂ１１３４７６、Ａｂｃａｍ）を製造者のプロトコルに従って用いて、３ヶ月齢及び５ヶ月齢の雄及び雌のＡｄｎｐ＋／－及びＡｄｎｐ＋／＋マウスの海馬からヒストンタンパク質を抽出した。ヒストンタンパク質を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（カタログ番号５００－０００６、ＢＩＯ－ＲＡＤ）で測定した。ヒストンＨ３修飾Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ａｂ１８５９１０、Ａｂｃａｍ）を使用して、ＡｄｎｐマウスにおけるヒストンＨ３修飾をスクリーニングし、定量化した。プロトコルブックレットに従って、アッセイごとに５００ｎｇの総ヒストンタンパク質を使用した。吸光度を、６５５ｎｍの参照波長を用いて、４５０ｎｍの波長でマイクロプレートリーダで測定した。
モチーフ解析－Ｆａｃｔｏｒｂｏｏｋ５０データベースを、ＥＮＣＯＤＥ ｃｈｉｐ－ｓｅｑデータセット５１からの結合部位の解析に使用した。Ｋ５６２細胞におけるＡＤＮＰ（ｅＧＦＰ－ＡＤＮＰタグ化Ｋ５６２細胞株、ＥＮＣＳＲ４４０ＶＫＥ）、ＨＤＡＣ２（ＥＮＣＳＲ０００ＡＱＧ）、ＳＭＡＲＣＡ４（ＥＮＣＳＲ０００ＥＨＯ）及びＹＹ１（ＥＮＣＳＲ０００ＢＫＵ）。Ｃｈｉｐ－ｓｅｑデータ結合ピークを分析して、モチーフ配列の濃縮を生成した。平均ヒストン修飾プロファイルを、Ｆａｃｔｏｒｂｏｏｋ５０データベースを使用してＡＤＮＰ ｃｈｉｐ－ｓｅｑ結合部位について作成した。ヒストンピークは、転写開始部位（ＴＳＳ）に対して近位（＜１ｋｂ）及びＴＳＳに対して遠位であるピークについて分離され、それぞれは、ほとんどの配列リード５０を有する位置の周囲２ｋｂである。
Ｃｈｉｐ－ｓｅｑデータマイニング－Ｃｉｓｔｒｏｍｅ ＤＢ５２をＣｈｉｐ－ｓｅｑデータマイニングに使用し、ＷａｓｈＵエピゲノムブラウザ３２で可視化した。赤芽球（細胞株Ｋ５６２）由来のＨ３Ｋ７９ｍｅ２（ＧＳＭ７３３６５３）、ＡＤＮＰ（ｅＧＦＰ－ＡＤＮＰタグ化Ｋ５６２細胞株、ＧＳＥ１０５５７３）、ＨＤＡＣ２（ＧＳＭ１００３４４７）、ＹＹ１（ＧＳＭ８０３４７０、ＧＳＭ８０３４４６）、及びＳＭＡＲＣＡ４（ＧＳＥ９１９４６）のＣｈｉｐ－ｓｅｑ結合ピークをダウンロードし、ＷａｓｈＵエピゲノムブラウザで更に可視化した。
相関マトリックス分析－ヒト組織ＲＮＡ発現レベルを、９５人のヒト個体５３由来の２７個の正常組織試料からのＲＮＡ－ｓｅｑデータセット（ＢｉｏＰｒｏｊｅｃｔ：ＰＲＪＥＢ４３３７）から抽出した。ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｍｎｉｂｕｓ（ＧＥＯ）ＧＥＯウェブサイトを、ヒトＡＤ死後脳組織又は生存している患者及び対照からの血液に由来するデータセットについて、スクリーニングした。７４人の対照及び８７人の患者からの試料を含む、嗅内皮質、海馬、内側側頭回、後帯状回、上前頭回、及び一次視覚皮質からのＡＤ死後脳データセット（ＧＳＥ５２８１）５３。分析された第２のコホートは、１０５人の対照及び１４６人のＡＤ患者からの試料を含む血液データセット（ＧＳＥ６３０６０）５４であった。なお、ヒト脳発達にわたる死後脳構造の、ＢｒａｉｎＳｐａｎ ａｔｌａｓ５１からのＲＮＡ－ｓｅｑデータを評価した。
Ｓｉｒｔ１及びＡｄｎｐのＲＮＡ発現レベルのピアソン相関のために、Ａｄｎｐ＋／－及びＡｄｎｐ＋／＋マウス、マウス海馬（Ｎ＝２３）のＲＮＡ－ｓｅｑデータセット（ＧＳＥ７２６６４）１２を使用した。発現レベルをダウンロードし、Ｒソフトウェアを使用してピアソン相関係数を計算した。相関マトリックスを、Ｃｏｒｒｐｌｏｔパッケージを用いて生成したが、アスタリスクは、有意レベル＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊Ｐ＜０．０５を表す。
更なる詳細は、Ｈａｄａｒ Ａ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏら、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０２１年１１月、２６（１１）：６５５０－６５６１に見出され得るが、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１
ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１は、微小管末端結合タンパク質（ＥＢ１）モチーフを共有し、単細胞レベル及び生化学的レベルでＥＢ１／ＥＢ３と相互作用する
ＳＴＲＩＮＧタンパク質相互作用分析（ｗｗｗ（ｄｏｔ）ｓｔｒｉｎｇ－ｄｂ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／）は、ＡＤＮＰ相互作用及びＳＩＲＴ１ネットワークタンパク質の複雑性を示した（データは示さず）。しかしながら、潜在的なＡＤＮＰ－ＳＩＲＴ１相互作用に関するこの現在の知識は、いかなる主要な焦点をも暗示していない。それにもかかわらず、ＴＰ５３はＳＩＲＴ１ネットワークに出現し、以前に示されたように、ＴＰ５３はＡＤＮＰによって制御され４、共通の経路を示唆している。
したがって、本発明者らは、おそらくその他のタンパク質媒介物質を介して、ＡＤＮＰとＳＩＲＴ１との間に潜在的な物理的相互作用点が存在するかどうかを発見しようとした。この目的のために、真核性直鎖状モチーフ（Eukaryotic Linear Motif、ＥＬＭ）予測分析５５を使用したところ（データは示さず）、ヒストン修飾複合体のアセンブリを媒介するＷＤリピート含有タンパク質５（ＷＤＲ５）の複数の結合モチーフが明らかになった（図１Ａ）。骨格タンパク質として、ＷＤＲ５はヒストン修飾に寄与する。コアなヒストンメチル化複合体及びアセチル化複合体の動員によって、ＷＤＲ５は、Ｈ３Ｋ４メチル化／脱メチル化５６及びいくつかのリジン残基上のＨ４アセチル化５７において、重要な役割を果たす。
続いて、本発明者らは、ＳＩＲＴ１としてのＡＤＮＰ、並びに真核性開始因子４Ｅ相互作用部位の両方におけるＬＣ３相互作用部位を示した４９（図１Ａ）。更に、ＳＩＲＴ１－ＥＢ結合ドメインが、ＳＩＲＴ１位置４５３～４５６上のＳＳＩＰ（図１Ａ）と共に、並びに周知のＡＤＮＰ ＳＩＰモチーフと共に示された。
ＡＤＮＰからのＳＫＩＰモチーフ１２及びＮＡＰＶＳＩＰＱモチーフ５８についてのシリコン内でのドッキングは、以前に示された。ＳＩＲＴ１－ＥＢ１相互作用を見ると、８８個のドッキングポーズをＰａｔｃｈｄｏｃｋから入手し、Ｆｉｒｅｄｏｃｋで精密化した。次に、Ｒｏｓｅｔｔａ Ｄｏｃｋ高分解能アプリケーションを使用して、７個の最良のドッキングポーズを更に精密化した。１０００個のデコイを、各ドッキングポーズについて計算した。複合体の総スコアによって最良のポーズを選択した（図１Ｂ）。
ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１について共有される相互作用タンパク質を考慮して、物理的相互作用は、免疫細胞化学によって細胞レベルで、及び免疫共沈降によってタンパク質生化学的レベルで、実験的に更に対処された。具体的には、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞をＡＤＮＰ又はＳＩＲＴ１を認識する抗体で免疫染色し、細胞核をＤＡＰＩで対比染色／可視化した。２つのタンパク質の核共局在を黄色で表し、グラフ上で定量化する（図１Ｃ）。細胞共局在の生物学的重要性は、ヒトｉＰＳＣ由来神経細胞を染色することによって拡張され３７（図１Ｄ）、核と細胞質との共存を明らかにした。
続いて、ＡＤＮＰがほとんど細胞質である神経分化ヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ９から抽出されたタンパク質との免疫共沈降を実施した。結果（図１Ｅ）は、ＥＢ１抗体又はＥＢ３抗体のいずれかの存在下でのＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１の特異的免疫共沈降を示した。また、ヒトｉＰＳＣ由来神経前駆細胞からの抽出物を用いて、ＡＤＮＰ－ＥＢ－タウ相互作用を増強する１３ＡＤＮＰ断片ＮＡＰの非存在下（図１Ｆ）及び存在下（図１Ｇ）で、ＥＢ１との免疫共沈降を実施した（タウは、ＳＩＲＴ１に直接結合する２３ことが知られている）。結果は、ＥＢ１抗体溶出画分中のＳＩＲＴ１を明らかにしなかった（図１Ｆ、上側パネル、Ｅ１～Ｅ３）。更に、荷重は飽和され、ＥＢ１様の免疫反応性はフロースルーにおいても検出された（図１Ｆ、ＦＴ、下側パネル）。次に、ＦＴ画分を、３ｍｇのＮＡＰ（配列番号：２）を含む固定化ＥＢ１抗体と反応させた。次に、電気泳動及び免疫ブロット法により、ＳＩＲＴ１抗体について予想された位置にかすかなＳＩＲＴ１様バンド、及びタウ抗体によって更に強く同定された潜在的タウバンド（図１Ｇ、矢印）が同定された（下側パネル）。
遺伝子情報処理ツール及び公的に入手可能な単細胞ＲＮＡ－ｓｅｑライブラリ４５を利用して、共局在の問題を発達中のヒト皮質へと更に拡張したところ、１６．８％のＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１の共発現細胞が明らかになった（図２Ａ）。複数のヒト組織における細胞発現を見ると、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１発現のパターンにおける高い類似性が発見された（図２Ｂ）。興味深いことに、ＥＢ１及びＥＢ３（ｍＲＮＡ、ＭＡＰＲＥ１及びＭＡＰＲＥ３）発現を見ると（データは示さず）、ＭＡＰＲＥ３ではなくＭＡＰＲＥ１が、ＡＤＮＰ／ＳＩＲＴ１発現パターンを模倣した。これはまた、幹細胞（図２Ｃ）及び発生中（データは示さず）においても再現可能であった。
更なる詳細は、Ｈａｄａｒ Ａ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏら、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０２１年１１月、２６（１１）：６５５０－６５６１に見出され得るが、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例２
ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１は転写レベルで同時制御され、両方が特異的ヒストンＨ３修飾を制御する
ＡＤＮＰを含むＳＷＩ／ＳＮＦ複合体５は、染色質リモデリング複合体３３の主要部分を構成する。ＳＩＲＴ１は、卵母細胞の老化に関連する染色質リモデリングに関与し、ヒストンメチル化の変化を示す５９。ヒストンＨ３メチル化はまた、ＡＤＮＰ、ＨＰ１（ＡＤＮＰへの結合）と関連付けられており２、主要な付随体反復のサイレンシングのために、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３標識動原体周囲ヘテロ染色質にＡＤＮＰを動員することが見出された６。更に、ＡＤＮＰの喪失は、胚幹細胞における重要な原始的内胚葉遺伝子促進因子におけるＨ３Ｋ４ｍｅ３／Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の比の増加をもたらした８。
続いて、包括的なアプローチを使用して、ＲＮＡ－ｓｅｑレベルで遺伝子発現の顕著な調節不全を示す、Ａｄｎｐ＋／＋マウスをＡｄｎｐ＋／－マウスと比較した５ヶ月齢の雌海馬における、Ａｄｎｐ制御ヒストン修飾を調べた１２。総ヒストンＨ３メチル化のレベルではＡｄｎｐ遺伝子投薬量効果は見られなかったが（図３Ａ）、特定のメチル化部位が影響を受けた。例えば、Ｈ３Ｋ７９ｍｅ２（赤色点線ボックス）は、Ａｄｎｐ欠失に起因して顕著に減少するものとして同定された。これらの結果を実証するために、本発明者らは更に、赤芽球細胞株Ｋ５６２（ＢＲＧ１、ＡＤＮＰ６３、並びに赤血球成熟及びグロビン発現を制御するＳＩＲＴ６１を含む）において、ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１及びＭＡＰＲＥ１（同じ細胞内に共局在する、図１Ｃ～図Ｇ及び図２Ａ～図Ｃ）、その独自の発現を制御するＨ３Ｋ７９ｍｅ２（ＧＳＭ７３３６５３）、ＡＤＮＰ（ＧＳＥ１０５５７３）２、６０、ＳＩＲＴ１と相互作用するＨＤＡＣ２（ＧＳＭ１００３４４７）及びＹＹ１（ＧＳＭ８０３４７０、ＧＳＭ８０３４４６）６１、６２、ＢＲＧ１（ＳＭＡＲＣＡ４）（ＧＳＥ９１９４６）と相互作用するＡＤＮＰ５の、促進因子／制御領域（データは示さず）上の、Ｃｈｉｐ－ｓｅｑ結合ピークを調べた。ＷａｓｈＵエピゲノムブラウザは、主要なＡＤＮＰ関連の修飾の隣接するヒストン修飾ピークを、活性化ヒストン標識及び転写ヒストン標識において最も顕著に同定した（図３Ｂボックス）。図３Ｂは更に、試験した全てのタンパク質の高度に再現可能な促進因子結合を示し、転写レベルでの共相互作用及び共制御を示唆する。機構的に、促進因子領域を探索することによって、ＡＤＮＰ、ＹＹ１、ＢＲＧ１（ＳＭＡＲＣＡ４）及びＨＤＡＣ２の間で共有されるモチーフが同定され、ＨＤＡＣ２がＡＤＮＰに対して最も高い類似性を示した（図３Ｃ）。更なる機構的探索において、重要なヒストン相互作用タンパク質を選択し、新規の転写制御／染色質修飾複合体を示唆した（図４Ａ）。更なる研究はまた、性別及び年齢依存的ヒストンＨ３メチル化を分析し、メチル化の異なる潜在的ホットスポットパターンを示し、複雑な制御を示唆した（データは示さず）。
更なる詳細は、Ｈａｄａｒ Ａ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏら、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０２１年１１月、２６（１１）：６５５０－６５６１に見出され得るが、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例３
アルツハイマー病の死後脳において顕著な制御不全を示す、発現と発達との同時制御の相関
ＡＤＮＰ、ＳＩＲＴ１及びＭＡＰＲＥ１（ＥＢ１）の共局在及び相互作用が示されたので（図１Ａ～図Ｇ及び図２Ａ～図Ｃ）、ＡＤＮＰ及びＳＩＲＴ１、並びに関連遺伝子産物の発現相関を調査することは、更に興味深いものであった。図４Ｂは、９５人のヒト個体由来の２７個の正常組織のＲＮＡ－ｓｅｑ発現レベルを示す相関マトリックスプロットを示し（ＢｉｏＰｒｏｊｅｃｔからのデータ：ＰＲＪＥＢ４３３７５３）、ＳＩＲＴ１とＡＤＮＰとの非常に高い相関を示す。図４Ｃは、本分析を、正常な脳におけるＡＤＮＰ－ＳＩＲＴ１相互作用タンパク質をコードする選択されたＲＮＡ種に拡張する。ＨＡＴ１、ＲＢＢＰ７、ＨＤＡＣ１、及びＭＡＰＲＥ３を除いて高い相関が示され、ＭＡＰＲＥ３及びＮＭＮＡＴ１を除く大部分の転写物は正の相関を示した。
相関結果を確証するために、２つの更なる実験パラダイムを用いた：１）Ａｄｎｐ＋／－対Ａｄｎｐ＋／＋マウスの評価１１、及び２）更なる公的に利用可能なヒトデータセットの使用。マウスの結果を図４Ｂに示す（挿入図、ＲＮＡ－ｓｅｑ）。雄及び雌を別々に更に分析すると、５ヶ月齢の雌において広範な相関が明らかになったが（データは示さず、ｒ＝１、ｐ＝０．００５）、雄又は１ヶ月齢のマウスにおいては明らかにならなかった。１ヶ月齢で２倍の数のマウスを用いたｑＲＴ－ＰＣＲによる確証は、雄において相関を示（（データは示さず、ｒ＝０．６６９、ｐ＝０．０３４３）、可能性のある年齢及び性別依存性を示唆した。
ヒトについては、分類されたＡＤ及びＡＳＤ血液試料は、ＡＤ及びＡＳＤデータとそれぞれの対照データとの間にわずかな差を示した（データは示さず）。最後に、公開データセットＧＳＥ５２８１６４を評価し、グループ化されたＡＤ患者及び対照の死後脳遺伝子発現レベルの相関マトリックスプロットを示した（図５）。正の相関は青色スケールで示され、負の相関は赤色スケールで示される。劇的な差が観察され、ＡＤ脳において相関の完全な喪失を伴った（図５、異なる脳領域を比較することにより、視空間認知に関連する、一次視覚皮質及び上前頭回における高度に有意な差が同定された６５）。対照と比較したパーキンソン病の脳では、最も影響を受けた黒質を除いて、相関が維持された（データは示さず）。
図６は、染色質及び細胞質レベルでの複数の非限定的なＳＩＲＴ１－ＡＤＮＰ相互作用をモデリングした、上記の実施例１～３に提示された知見を要約する。
更なる詳細は、Ｈａｄａｒ Ａ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏら、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０２１年１１月、２６（１１）：６５５０－６５６１に見出され得るが、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、その特定の実施形態に関連して説明されてきたが、多くの代替物、修正、及び変形形態が当業者に明らかであることが明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の技術的思想及び広い範囲に含まれる全てのこのような代替物、修正、及び変形形態を包含することが意図されている。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照された際に、あたかも各個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により本明細書に組み込まれるべきであると具体的かつ個別に記載されているかのように、それら全体が参照により本明細書に組み込まれるべきであることが、出願人（複数可）の意図である。更に、本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることの承認として解釈されるべきではない。節の見出しが使用されている限りにおいて、それらは必ずしも限定的であると解釈されるべきではない。なお、本出願の任意の優先権書類（複数可）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
参考文献
（その他の参考文献は、本出願を通して引用される）
１．Ｐｉｎｈａｓｏｖ Ａ、Ｍａｎｄｅｌ Ｓ、Ｔｏｒｔｉｎｓｋｙ Ａ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅ，Ｐｉｔｔｅｌ Ｚ、Ｇｏｌｄｓｗｅｉｇ ＡＭら、活性依存性神経保護タンパク質：脳形成に必須の新規遺伝子（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．）Ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｂｒａｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００３年、１４４（１）：８３－９０。
２．Ｍａｎｄｅｌ Ｓ、Ｒｅｃｈａｖｉ Ｇ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）は、染色質と差次的に相互作用して、胚形成に必須の遺伝子を制御する。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＤＮＰ）ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００７年、３０３（２）：８１４－８２４。
３．Ｂａｓｓａｎ Ｍ、Ｚａｍｏｓｔｉａｎｏ Ｒ、Ｄａｖｉｄｓｏｎ Ａ、Ｐｉｎｈａｓｏｖ Ａ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅ、Ｐｅｒｌ Ｏら、フェムトモル活性依存性神経保護ペプチドを含有する新規タンパク質の完全配列。（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａ ｆｅｍｔｏｍｏｌａｒ－ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｅｐｔｉｄｅ．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９年、７２（３）：１２８３－１２９３。
４．Ｚａｍｏｓｔｉａｎｏ Ｒ、Ｐｉｎｈａｓｏｖ Ａ、Ｇｅｌｂｅｒ Ｅ、Ｓｔｅｉｎｇａｒｔ ＲＡ、Ｓｅｒｕｓｓｉ Ｅ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅら、ヒトの活性依存性神経保護タンパク質のクローニング及び特性評価。（Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１年、２７６（１）：７０８－７１４。
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６．Ｍｏｓｃｈ Ｋ、Ｆｒａｎｚ Ｈ、Ｓｏｅｒｏｅｓ Ｓ、Ｓｉｎｇｈ ＰＢ、Ｆｉｓｃｈｌｅ Ｗ．ＨＰ１は、主要な付随体反復のサイレンシングのために、Ｈ３Ｋ９ｍｅ３で標識された動原体周囲ヘテロ染色質に活性依存性神経保護タンパク質を動員する。（ＨＰ１ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｏ Ｈ３Ｋ９ｍｅ３ ｍａｒｋｅｄ ｐｅｒｉｃｅｎｔｒｏｍｅｒｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｆｏｒ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｒｅｐｅａｔｓ．）ＰＬｏＳ ｏｎｅ ２０１１年、６（１）：ｅ１５８９４。
７．Ｏｓｔａｐｃｕｋ Ｖ、Ｍｏｈｎ Ｆ、Ｃａｒｌ ＳＨ、Ｂａｓｔｅｒｓ Ａ、Ｈｅｓｓ Ｄ、Ｉｅｓｍａｎｔａｖｉｃｉｕｓ Ｖら、活性依存性神経保護タンパク質は、系統指定遺伝子を制御するために、ＨＰ１及びＣＨＤ４を動員する。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ＨＰ１ ａｎｄ ＣＨＤ４ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｉｎｅａｇｅ－ｓｐｅｃｉｆｙｉｎｇ ｇｅｎｅｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ２０１８年、５５７（７７０７）：７３９－７４３。
８．Ｓｕｎ Ｘ、Ｙｕ Ｗ、Ｌｉ Ｌ、Ｓｕｎ Ｙ．ＡＤＮＰは、ＢＲＧ１とＣＨＤ４との結合による局所染色質構造を介して遺伝子発現を制御する。（ＡＤＮＰ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｌｏｃａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｂｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ ＢＲＧ１ ａｎｄ ＣＨＤ４．）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０２０年、８：５５３。
９．Ｍａｎｄｅｌ Ｓ、Ｓｐｉｖａｋ－Ｐｏｈｉｓ Ｉ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．神経細胞におけるＡＤＮＰの細胞核／細胞質局在の違いは、神経細胞の分化と維持における複数の役割を示唆する。（ＡＤＮＰ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ／ｃｙｔｏｐｌａｓｍ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．）Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００８年、３５（２）：１２７－１４１。
１０．Ｏｚ Ｓ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏ、Ｉｖａｓｈｃｏ－Ｐａｃｈｉｍａ Ｙ、Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅ、Ｓｋａｌｋａ Ｎら、活動依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）のＮＡＰモチーフは、微小管末端結合タンパク質を介して樹状突起棘を制御する。（Ｔｈｅ ＮＡＰ ｍｏｔｉｆ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＤＮＰ）ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｓｐｉｎｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｅｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４年、１９（１０）：１１１５－１１２４。
１１．Ｈａｃｏｈｅｎ－Ｋｌｅｉｍａｎ Ｇ、Ｓｒａｇｏｖｉｃｈ Ｓ、Ｋａｒｍｏｎ Ｇ、Ｇａｏ ＡＹＬ、Ｇｒｉｇｇ Ｉ、Ｐａｓｍａｎｉｋ－Ｃｈｏｒ Ｍら、活性依存性神経保護タンパク質欠損は、自閉症様症候群のシナプス表現型及び発達表現型をモデリングする。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｍｏｄｅｌｓ ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ－ｌｉｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１８年、１２８（１１）：４９５６－４９６９。
１２．Ａｍｒａｍ Ｎ、Ｈａｃｏｈｅｎ－Ｋｌｅｉｍａｎ Ｇ、Ｓｒａｇｏｖｉｃｈ Ｓ、Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ｋａｔｚ Ｊ、Ｔｏｕｌｏｕｍｉ Ｏら、微小管機能の性的分岐：ＳＫＩＰを標的とした新規の鼻腔内微小管は軸索輸送を正常化し、記憶を増強する。（Ｓｅｘｕａｌ ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＳＫＩＰ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ ａｘｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｍｅｍｏｒｙ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６年、２１（１０）：１４６７－１４７６。
１３．Ｉｖａｓｈｋｏ－Ｐａｃｈｉｍａ Ｙ、Ｓａｙａｓ ＣＬ、Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．ＡＤＮＰ／ＮＡＰは微小管末端結合タンパク質とタウの相互作用を劇的に増加させる：これはタウオパチーに対する新規の防御手段である。（ＡＤＮＰ／ＮＡＰ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｅｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｔａｕ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｖｅｎｕｅ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔａｕｏｐａｔｈｙ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１７年、２２（９）：１３３５－１３４４。
１４．Ｇｒｉｇｇ Ｉ、Ｉｖａｓｈｋｏ－Ｐａｃｈｉｍａ Ｙ、Ｈａｉｔ ＴＡ，ＫｏｒｅｎｋｏｖａＶ、Ｔｏｕｌｏｕｍｉ Ｏ、Ｌａｇｏｕｄａｋｉ Ｒら、若齢自閉症者の脳におけるタウオパチー：新規生物マーカと治療標的。（Ｔａｕｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｂｒａｉｎ：ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ．）Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０２０年、１０（１）：２２８。
１５．Ｉｖａｓｈｋｏ－Ｐａｃｈｉｍａ Ｙ、Ｈａｄａｒ Ａ、Ｇｒｉｇｇ Ｉ、ＫｏｒｅｎｋｏｖａＶ、Ｋａｐｉｔａｎｓｋｙ Ｏ、Ｋａｒｍｏｎ Ｇら、アルツハイマー病の脳における自閉症／知的障害の体細胞変異の発見：ケーススタディとしての変異型ＡＤＮＰ細胞骨格障害及び修復。（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｕｔｉｓｍ／ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｂｒａｉｎｓ：ｍｕｔａｔｅｄ ＡＤＮＰ ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｒｅｐａｉｒ ａｓ ａ ｃａｓｅ ｓｔｕｄｙ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９年、
１６．Ｖｕｌｉｈ－Ｓｈｕｌｔｚｍａｎ Ｉ、Ｐｉｎｈａｓｏｖ Ａ、Ｍａｎｄｅｌ Ｓ、Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ Ｎ、Ｔｏｕｌｏｕｍｉ Ｏ、Ｐｉｔｔｅｌ Ｚら、活性依存性神経保護タンパク質断片ＮＡＰは、タウリン酸化過剰を軽減し、新規遺伝子組換えマウスモデルにおける学習を増強する。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｎｉｐｐｅｔ ＮＡＰ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔａｕ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００７年、３２３（２）：４３８－４４９。
１７．Ｂａｎｅｒｊｅｅ Ｂ、Ｋｅｓｔｎｅｒ ＣＡ、Ｓｔｕｋｅｎｂｅｒｇ ＰＴ.ＥＢ１は、紡錘状微小管がＡｕｒｏｒａ Ｂ．の動原体性動員を制御できるようにする。（ＥＢ１ ｅｎａｂｌｅｓ ｓｐｉｎｄｌｅ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｒｏｒａ Ｂ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４年、２０４（６）：９４７－９６３。
１８．Ｖａｎ Ｄｉｊｃｋ Ａ、Ｖｕｌｔｏ－ｖａｎ Ｓｉｌｆｈｏｕｔ ＡＴ、Ｃａｐｐｕｙｎｓ Ｅ、ｖａｎ ｄｅｒ Ｗｅｒｆ ＩＭ、Ｍａｎｃｉｎｉ ＧＭ、Ｔｚｓｃｈａｃｈ Ａら、ＡＤＮＰの変異によって引き起こされる複雑な神経発達障害の臨床症状。（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＡＤＮＰ．）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９年、８５（４）：２８７－２９７。
１９．Ｈｅｌｓｍｏｏｒｔｅｌ Ｃ、Ｖｕｌｔｏ－ｖａｎ Ｓｉｌｆｈｏｕｔ ＡＴ、Ｃｏｅ ＢＰ、Ｖａｎｄｅｗｅｙｅｒ Ｇ、Ｒｏｏｍｓ Ｌ、ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｎｄｅ Ｊら、ＡＤＮＰの新規変異によって引き起こされるＳＷＩ／ＳＮＦ関連の自閉症症候群。（Ａ ＳＷＩ／ＳＮＦ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｕｔｉｓｍ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｄｅ ｎｏｖｏ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＡＤＮＰ．）Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１４年、４６（４）：３８０－３８４。
２０．Ｂｒａｉｔｃｈ Ｍ、Ｋａｗａｂｅ Ｋ、Ｎｙｉｒｅｎｄａ Ｍ，Ｇｉｌｌｅｓ ＬＪ、Ｒｏｂｉｎｓ ＲＡ、Ｇｒａｎ Ｂら、免疫系における活性依存性神経保護タンパク質の発現：予想される機能と多発性硬化症との関連性。（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．）Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ２０１０年、１７（２）：１２０－１２５。
２１．Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ｍａｒｓｈａｌｌ ＧＡ、Ｓｃｈｕｌｔｚ ＡＰ、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ ＲＡ、Ａｈａｒｏｎ－Ｐｅｒｅｔｚ Ｊ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．血行性活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）は、病前知能、臨床段階、及びアルツハイマー病生物マーカと相関している。（Ｂｌｏｏｄ－Ｂｏｒｎｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＤＮＰ）ｉｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｍｏｒｂｉｄ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔａｇｅ、ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ＪＡＤ ２０１６年、５０（１）：２４９－２６０。
２２．Ｈａｄａｒ Ａ、Ｍｉｌａｎｅｓｉ Ｅ、Ｗａｌｃｚａｋ Ｍ、Ｐｕｚｉａｎｏｗｓｋａ－Ｋｕｚｎｉｃｋａ Ｍ、Ｋｕｚｎｉｃｋｉ Ｊ、Ｓｑｕａｓｓｉｎａ Ａら、ＳＩＲＴ１、ｍｉＲ－１３２、及びｍｉＲ－２１２は、ヒトの長寿とアルツハイマー病と関連する。（ＳＩＲＴ１、ｍｉＲ－１３２ ａｎｄ ｍｉＲ－２１２ ｌｉｎｋ ｈｕｍａｎ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８年、８（１）：８４６５。
２３．Ｍｉｎ ＳＷ、Ｃｈｏ ＳＨ、Ｚｈｏｕ Ｙ、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｓ、Ｈａｒｏｕｔｕｎｉａｎ Ｖ、Ｓｅｅｌｅｙ ＷＷら、タウアセチル化はその分解を阻害し、タウオパチーの一因となる。（Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｕ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｔｓ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔａｕｏｐａｔｈｙ．）Ｎｅｕｒｏｎ ２０１０年、６７（６）：９５３－９６６。
２４．Ｍｉｎ ＳＷ、Ｓｏｈｎ ＰＤ、Ｃｈｏ ＳＨ、Ｓｗａｎｓｏｎ ＲＡ、Ｇａｎ Ｌ．神経変性病におけるサーチュイン：潜在的な機構に関する最新情報。（Ｓｉｒｔｕｉｎｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３年、５：５３。
２５．Ｍｅｒｅｎｌｅｎｄｅｒ－Ｗａｇｎｅｒ Ａ、Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ｓｈｅｍｅｒ Ｚ、Ｕｄａｗｅｌａ Ｍ、Ｇｉｂｂｏｎｓ Ａ、Ｓｃａｒｒ Ｅら、自食作用は、統合失調症の病態生理学において重要な役割を果たす。（Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｈａｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５年、２０（１）：１２６－１３２。
２６．Ｅｓｔｅｖｅｓ ＡＲ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ、Ｃａｒｄｏｓｏ ＳＭ．微小管依存性輸送の救済により、パーキンソン病におけるミトコンドリア機能が回復する。（Ｔｈｅ ｒｅｓｃｕｅ ｏｆ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｆｆｉｃ ｒｅｃｏｖｅｒｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．）Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ ａｃｔａ ２０１４年、１８４２（１）：７－２１。
２７．Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｓ、Ｂａｋｅｒ ＪＲ、Ｖｕｐｐｕｓｅｔｔｙ Ｃ、Ｋｏｇａ Ｔ、Ｃｏｌｌｅｙ Ｔ、Ｆｅｎｗｉｃｋ Ｐら、単回及び反復のタバコ煙への曝露による、気管支上皮細胞の細胞質と細胞核との間の、ＳＩＲＴ１の動的往復。（Ｔｈｅ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ ｏｆ ＳＩＲＴ１ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｙｔｏｐｌａｓｍ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｉ ｉｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ．）ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２０１８年、１３（３）：ｅ０１９３９２１。
２８．Ｈｕａｎｇ Ｒ、Ｘｕ Ｙ、Ｗａｎ Ｗ、Ｓｈｏｕ Ｘ、Ｑｉａｎ Ｊ、Ｙｏｕ Ｚら、細胞核ＬＣ３の脱アセチル化は、飢餓下で自食作用の開始を促進する。（Ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ＬＣ３ ｄｒｉｖｅｓ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ２０１５年、５７（３）：４５６－４６６。
２９．Ｋｕｎｏ Ａ、Ｈｏｒｉｏ Ｙ．ＳＩＲＴ１：筋ジストロフィー治療の新規標的。（ＳＩＲＴ１：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ．）Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ２０１６年、２０１６：６７１４６８６。
３０．Ｃｈｅｎ Ｙ、Ｚｈａｎｇ Ｈ、Ｘｕ Ｚ、Ｔａｎｇ Ｈ、Ｇｅｎｇ Ａ、Ｃａｉ Ｂら、ＰＡＲＰ１－ＢＲＧ１－ＳＩＲＴ１軸は、ＤＮＡ損傷部位のヌクレオソーム密度を低下させることで、ＨＲ修復を促進する。（Ａ ＰＡＲＰ１－ＢＲＧ１－ＳＩＲＴ１ ａｘｉｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ＨＲ ｒｅｐａｉｒ ｂｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｎｕｃｌｅｏｓｏｍｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｔ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｓｉｔｅｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９年、４７（１６）：８５６３－８５８０。
３１．Ｗａｎｇ Ｇ、Ｆｕ Ｙ、Ｈｕ Ｆ、Ｌａｎ Ｊ、Ｘｕ Ｆ、Ｙａｎｇ Ｘら、ＢＲＧ１の喪失は、ｐ５３／ｐ２１経路を制御することによって、ＣＲＣ細胞の老化を誘発する。（Ｌｏｓｓ ｏｆ ＢＲＧ１ ｉｎｄｕｃｅｓ ＣＲＣ ｃｅｌｌ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｂｙ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｐ５３／ｐ２１ ｐａｔｈｗａｙ．）Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ＆ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１７年、８（２）：ｅ２６０７。
３２．Ｘｕ ＲＹ、Ｘｕ ＸＷ、Ｄｅｎｇ ＹＺ、Ｍａ ＺＸ、Ｌｉ ＸＲ、Ｚｈａｏ Ｌら、レスベラトロルは、ＤＪ－１媒介ＳＩＲＴ１－ｐ５３経路を介して、心筋低酸素症／再酸素化誘発細胞アポトーシスを軽減する。（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｈｙｐｏｘｉａ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＤＪ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＳＩＲＴ１－ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ．）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９年、５１４（２）：４０１－４０６。
３３．Ｅｕｂａｎｋｓ ＣＧ、Ｄａｙｅｂｇａｄｏｈ Ｇ、Ｌｉｕ Ｘ、Ｗａｓｈｂｕｒｎ ＭＰ．プロテオミクスアプローチを使用して、健康と癌症における染色質の生物学を解明する。（Ｕｎｒａｖｅｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．）Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１７年、１４（１０）：９０５－９１５。
３４．Ｗｕ Ｓ、Ｇｅ Ｙ、Ｈｕａｎｇ Ｌ、Ｌｉｕ Ｈ、Ｘｕｅ Ｙ、Ｚｈａｏ Ｙ．ＢＲＧ１、ＳＷＩ／ＳＮＦ染色質リモデリング複合体のＡＴＰａｓｅサブユニットは、ＨＤＡＣ２と相互作用して、ヒト癌細胞におけるテロメラーゼ発現を調節する。（ｔｈｅ ＡＴＰａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ＳＷＩ／ＳＮＦ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ，ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ＨＤＡＣ２ ｔｏ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．）２０１４年、１３（１８）：２８６９－２８７８。
３５．Ｄｕ Ｌ、Ｑｉａｎ Ｘ、Ｌｉ Ｙ、Ｌｉ ＸＺ、Ｈｅ ＬＬ、Ｘｕ Ｌら、Ｓｉｒｔ１は、糖尿病性腎症における、ＹＹ１の脱アセチル化による腎尿細管細胞上皮間葉転位を阻害する。（Ｓｉｒｔ１ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＹＹ１ ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．）Ａｃｔａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２０２０年、
３６．Ｙａｏ ＹＬ、Ｙａｎｇ ＷＭ、Ｓｅｔｏ Ｅ．アセチル化及び脱アセチル化による転写因子ＹＹ１の制御。（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＹＹ１ ｂｙ ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００１年、２１（１７）：５９７９－５９９１。
３７．Ｖａｔｉｎｅ ＧＤ、Ａｌ－Ａｈｍａｄ Ａ、Ｂａｒｒｉｇａ ＢＫ、Ｓｖｅｎｄｓｅｎ Ｓ、Ｓａｌｉｍ Ａ、Ｇａｒｃｉａ Ｌら、ＭＣＴ８欠失患者のｉＰＳ細胞を使用した精神運動遅滞のモデリングは、血液脳関門の顕著な役割を示す。（Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｉＰＳＣｓ ｆｒｏｍ ＭＣＴ８－Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｉｎｄｉｃａｔｅｓ ａ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ．）Ｃｅｌｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ２０１７年、２０（６）：８３１－８４３ｅ８３５。
３８．Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ ＡＭ、Ｈｕｂｅｒ ＦＭ、Ｈｏｅｌｚ Ａ．ヒトＳＩＲＴ１の構造及び機能分析。（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＳＩＲＴ１．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１４年、４２６（３）：５２６－５４１。
３９．Ｂｊｅｌｉｃ Ｓ、Ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ＣＯ、Ｓｃｈａｒｅｒ ＭＡ、Ｊａｕｓｓｉ Ｒ、Ｂａｒｇｓｔｅｎ Ｋ、Ｓａｌｚｍａｎｎ Ｍら、哺乳動物の末端結合タンパク質と、ＣＬＩＰ－１７０及びｐ１５０のＣＡＰ－Ｇｌｙドメイン（粘着）と、の相互作用。（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｅｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ ＣＡＰ－Ｇｌｙ ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ ＣＬＩＰ－１７０ ａｎｄ ｐ１５０（ｇｌｕｅｄ）．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１２年、１７７（１）：１６０－１６７。
４０．Ｈｏｎｎａｐｐａ Ｓ、Ｇｏｕｖｅｉａ ＳＭ、Ｗｅｉｓｂｒｉｃｈ Ａ、Ｄａｍｂｅｒｇｅｒ ＦＦ、Ｂｈａｖｅｓｈ ＮＳ、Ｊａｗｈａｒｉ Ｈら、ＥＢ１結合モチーフは微小管先端局在シグナルとして機能する。（Ａｎ ＥＢ１－ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｔｉｆ ａｃｔｓ ａｓ ａ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｔｉｐ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌ．）Ｃｅｌｌ ２００９年、１３８（２）：３６６－３７６。
４１．Ｓｃｈｎｅｉｄｍａｎ－Ｄｕｈｏｖｎｙ Ｄ、Ｉｎｂａｒ Ｙ、Ｎｕｓｓｉｎｏｖ Ｒ、Ｗｏｌｆｓｏｎ ＨＪ．ＰａｔｃｈＤｏｃｋ及びＳｙｍｍＤｏｃｋ：厳密かつ対称的なドッキング用のサーバ。（ＰａｔｃｈＤｏｃｋ ａｎｄ ＳｙｍｍＤｏｃｋ：ｓｅｒｖｅｒｓ ｆｏｒ ｒｉｇｉｄ ａｎｄ ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｄｏｃｋｉｎｇ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５年、３３（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ３６３－３６７。
４２．Ｍａｓｈｉａｃｈ Ｅ、Ｓｃｈｎｅｉｄｍａｎ－Ｄｕｈｏｖｎｙ Ｄ、Ａｎｄｒｕｓｉｅｒ Ｎ、Ｎｕｓｓｉｎｏｖ Ｒ、Ｗｏｌｆｓｏｎ ＨＪ．ＦｉｒｅＤｏｃｋ：分子ドッキングにおける相互作用を高速に改良するためのＷｅｂサーバ。（ＦｉｒｅＤｏｃｋ：ａ ｗｅｂ ｓｅｒｖｅｒ ｆｏｒ ｆａｓｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８年、３６（Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｅｒ ｉｓｓｕｅ）：Ｗ２２９－２３２。
４３．Ａｎｄｒｕｓｉｅｒ Ｎ、Ｎｕｓｓｉｎｏｖ Ｒ、Ｗｏｌｆｓｏｎ ＨＪ．ＦｉｒｅＤｏｃｋ：分子ドッキングにおける相互作用を高速に改良。（ＦｉｒｅＤｏｃｋ：ｆａｓｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ．）Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ２００７年、６９（１）：１３９－１５９。
４４．Ｗａｎｇ Ｃ、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｐ、Ｂａｋｅｒ Ｄ．骨格柔軟性を備えたタンパク質とタンパク質とのドッキング。（Ｐｒｏｔｅｉｎ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｏｃｋｉｎｇ ｗｉｔｈ ｂａｃｋｂｏｎｅ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００７年、３７３（２）：５０３－５１９。
４５．Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＴＪ、Ｂｈａｄｕｒｉ Ａ、Ｐｏｌｌｅｎ ＡＡ、Ａｌｖａｒａｄｏ Ｂ、Ｍｏｓｔａｊｏ－Ｒａｄｊｉ ＭＡ、Ｄｉ Ｌｕｌｌｏ Ｅら、空間時間的な遺伝子発現の軌跡は、ヒト皮質の発達階層を明らかにする。（Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒａｊｅｃｔｏｒｉｅｓ ｒｅｖｅａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ｈｉｅｒａｒｃｈｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｅｘ．）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７年、３５８（６３６８）：１３１８－１３２３。
４６．Ｙａｎ Ｌ、Ｙａｎｇ Ｍ、Ｇｕｏ Ｈ、Ｙａｎｇ Ｌ、Ｗｕ Ｊ、Ｌｉ Ｒら、ヒト着床前胚及び胚幹細胞の単細胞ＲＮＡ－Ｓｅｑプロファイリング。（Ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｌｌ ＲＮＡ－Ｓｅｑ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｅｍｂｒｙｏｓ ａｎｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ＆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１３年、２０（９）：１１３１－１１３９。
４７．Ｐａｐａｔｈｅｏｄｏｒｏｕ Ｉ、Ｍｏｒｅｎｏ Ｐ、Ｍａｎｎｉｎｇ Ｊ、Ｆｕｅｎｔｅｓ ＡＭ－Ｐ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｎ、Ｆｅｘｏｖａ Ｓら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｔｌａｓの更新：組織から単細胞まで。（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｔｌａｓ ｕｐｄａｔｅ：ｆｒｏｍ ｔｉｓｓｕｅｓ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９年、４８（Ｄ１）：Ｄ７７－Ｄ８３。
４８．Ｂａｔｔｌｅ Ａ、Ｂｒｏｗｎ ＣＤ、Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ＢＥ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ ＳＢ．ヒト組織全体の遺伝子発現に対する遺伝的影響。（Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ２０１７年、５５０（７６７５）：２０４－２１３。
４９．Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ａｍｒａｍ Ｎ、Ｈａｃｏｈｅｎ－Ｋｌｅｉｍａｎ Ｇ、Ｍａｇｅｎ Ｉ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）は、自閉症及びアルツハイマー病の病態に影響を与える顕著な性的二分法を示す。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＤＮＰ）ｅｘｈｉｂｉｔｓ ｓｔｒｉｋｉｎｇ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｃｈｏｔｏｍｙ ｉｍｐａｃｔｉｎｇ ｏｎ ａｕｔｉｓｔｉｃ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ．）Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５年、５：ｅ５０１。
５０．Ｗａｎｇ Ｊ、Ｚｈｕａｎｇ Ｊ、Ｉｙｅｒ Ｓ、Ｌｉｎ Ｘ－Ｙ、Ｇｒｅｖｅｎ ＭＣ、Ｋｉｍ Ｂ－Ｈら、Ｆａｃｔｏｒｂｏｏｋ．ｏｒｇ：ＥＮＣＯＤＥコンソーシアムによって生成された転写因子結合データのＷｉｋｉ系データベース。（Ｆａｃｔｏｒｂｏｏｋ．ｏｒｇ：ａ Ｗｉｋｉ－ｂａｓｅｄ ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄａｔａ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ＥＮＣＯＤＥ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１２年、４１（Ｄ１）：Ｄ１７１－Ｄ１７６。
５１．Ｓｕｎｋｉｎ ＳＭ、Ｎｇ Ｌ、Ｌａｕ Ｃ、Ｄｏｌｂｅａｒｅ Ｔ、Ｇｉｌｂｅｒｔ ＴＬ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＣＬら、Ａｌｌｅｎ Ｂｒａｉｎ Ａｔｌａｓ：中枢神経系を探索するための統合された時空的ポータル。（Ａｌｌｅｎ Ｂｒａｉｎ Ａｔｌａｓ：ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｓｐａｔｉｏ－ｔｅｍｐｏｒａｌ ｐｏｒｔａｌ ｆｏｒ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１２年、４１（Ｄ１）：Ｄ９９６－Ｄ１００８。
５２．Ｚｈｅｎｇ Ｒ、Ｗａｎ Ｃ、Ｍｅｉ Ｓ、Ｑｉｎ Ｑ、Ｗｕ Ｑ、Ｓｕｎ Ｈら、Ｃｉｓｔｒｏｍｅデータブラウザ：遺伝子制御解析のための、拡張されたデータセット及び新しいツール。（Ｃｉｓｔｒｏｍｅ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒ：ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄａｔａｓｅｔｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９年、４７（Ｄ１）：Ｄ７２９－ｄ７３５。
５３．Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ Ｌ、Ｈａｌｌｓｔｒｏｍ ＢＭ、Ｏｋｓｖｏｌｄ Ｐ、Ｋａｍｐｆ Ｃ、Ｄｊｕｒｅｉｎｏｖｉｃ Ｄ、Ｏｄｅｂｅｒｇ Ｊら、トランスクリプトミクスと抗体系のプロテオミクスとのゲノム全体での統合によるヒト組織特異的発現の分析。（Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ：ＭＣＰ ２０１４年、１３（２）：３９７－４０６。
５４．Ｓｏｏｄ Ｓ、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＩＪ、Ｌｕｎｎｏｎ Ｋ、Ｒｕｌｌｍａｎ Ｅ、Ｋｅｏｈａｎｅ Ａ、Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ Ｈら、健康な老化を診断する新規多組織ＲＮＡ診断は、認知的健康状態に関連する。（Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｕｌｔｉ－ｔｉｓｓｕｅ ＲＮＡ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｏｆ ｈｅａｌｔｈｙ ａｇｅｉｎｇ ｒｅｌａｔｅｓ ｔｏ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ．）Ｇｅｎｏｍｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１５年、１６（１）：１８５。
５５．Ｄｉｎｋｅｌ Ｈ、Ｖａｎ Ｒｏｅｙ Ｋ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ、Ｋｕｍａｒ Ｍ、Ｕｙａｒ Ｂ、Ａｌｔｅｎｂｅｒｇ Ｂら、ＥＬＭ２０１６－－真核性線形モチーフ リソースのデータ更新及び新機能。（ＥＬＭ２０１６－－ｄａｔａ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｎｅｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ ｌｉｎｅａｒ ｍｏｔｉｆ ｒｅｓｏｕｒｃｅ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６年、４４（Ｄ１）：Ｄ２９４－３００。
５６．Ｐａｔｅｌ Ａ、Ｄｈａｒｍａｒａｊａｎ Ｖ、Ｖｏｕｇｈｔ ＶＥ、Ｃｏｓｇｒｏｖｅ ＭＳ．ヒト混合系統白血病タンパク質－１（ＭＬＬ１）コア複合体による複数のリジンメチル化の機構について。（Ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｙｓｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｐｒｏｔｅｉｎ－１（ＭＬＬ１）ｃｏｒｅ ｃｏｍｐｌｅｘ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９年、２８４（３６）：２４２４２－２４２５６。
５７．Ｃａｉ Ｙ、Ｊｉｎ Ｊ、Ｓｗａｎｓｏｎ ＳＫ、Ｃｏｌｅ ＭＤ、Ｃｈｏｉ ＳＨ、Ｆｌｏｒｅｎｓ Ｌら、男性特異的致死（Ｍａｌｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｌｅｔｈａｌ、ＭＳＬ）複合体とは異なるＭＯＦ含有ヒストンアセチル基転移酵素のサブユニット組成及び基質特異性。（Ｓｕｂｕｎｉｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ＭＯＦ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｈｉｓｔｏｎｅ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍａｌｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｅｔｈａｌ（ＭＳＬ）ｃｏｍｐｌｅｘ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０年、２８５（７）：４２６８－４２７２。
５８．Ｖａｉｓｂｕｒｄ Ｓ、Ｓｈｅｍｅｒ Ｚ、Ｙｅｈｅｓｋｅｌ Ａ、Ｇｉｌａｄｉ Ｅ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．リスペリドン及びＮＡＰは、統合失調症マウス モデルにおいて認知を保護し、遺伝子発現を正常化する。（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ ａｎｄ ＮＡＰ ｐｒｏｔｅｃｔ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌｉｚｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５年、５：１６３００。
５９．Ｍａｎｏｓａｌｖａ Ｉ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ Ａ．老化により、胚胞段階のマウス卵母細胞の染色質構成及びヒストンメチル化が変化する。（Ａｇｉｎｇ ｃｈａｎｇｅｓ ｔｈｅ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｏｏｃｙｔｅｓ ａｔ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｖｅｓｉｃｌｅ ｓｔａｇｅ．）Ｔｈｅｒｉｏｇｅｎｏｌｏｇｙ ２０１０年、７４（９）：１５３９－１５４７。
６０．Ａｂｏｏｎｑ ＭＳ、Ｖａｓｉｌｉｏｕ ＳＡ、Ｈａｄｄｌｅｙ Ｋ、Ｑｕｉｎｎ ＪＰ、Ｂｕｂｂ ＶＪ．活性依存性神経保護タンパク質は、それ自身の遺伝子発現を調節する。（Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｉｔｓ ｏｗｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．）Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１２年、４６（１）：３３－３９。
６１．Ｄａｉ Ｙ、Ｃｈｅｎ Ｔ、Ｉｊａｚ Ｈ、Ｃｈｏ ＥＨ、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ ＭＨ．ＳＩＲＴ１は、胎児ヘモグロビン遺伝子の発現を活性化する。（ＳＩＲＴ１ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｇｅｎｅｓ．）Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１７年、９２（１１）：１１７７－１１８６。
６２．Ｇａｏ Ｊ、Ｗａｎｇ ＷＹ、Ｍａｏ ＹＷ、Ｇｒａｆｆ Ｊ、Ｇｕａｎ ＪＳ、Ｐａｎ Ｌら、新規経路は、ＳＩＲＴ１及びｍｉＲ－１３４を介して記憶及び可塑性を制御する。（Ａ ｎｏｖｅｌ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｖｉａ ＳＩＲＴ１ ａｎｄ ｍｉＲ－１３４．）Ｎａｔｕｒｅ ２０１０年、４６６（７３１０）：１１０５－１１０９。
６３．Ｄｒｅｓｎｅｒ Ｅ、Ｍａｌｉｓｈｋｅｖｉｃｈ Ａ、Ａｒｖｉｖ Ｃ、Ｌｅｉｂｍａｎ Ｂａｒａｋ Ｓ、Ａｌｏｎ Ｓ、Ｏｆｉｒ Ｒら、赤血球生成に重要な活性依存性神経保護タンパク質（ＡＤＮＰ）系統群のための新規の進化的に維持された機能。（Ｎｏｖｅｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ－ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＤＮＰ）ｆａｍｉｌｙ ｔｈａｔ ｉｓ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０１２年、２８７（４８）：４０１７３－４０１８５。
６４．Ｌｉａｎｇ ＷＳ、Ｄｕｎｃｋｌｅｙ Ｔ、Ｂｅａｃｈ ＴＧ、Ｇｒｏｖｅｒ Ａ、Ｍａｓｔｒｏｅｎｉ Ｄ、Ｗａｌｋｅｒ ＤＧら、正常な老化ヒト脳の解剖学的及び機能的に異なる領域における遺伝子発現プロファイル。（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ａｎａｔｏｍｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ａｇｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ．）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００７年、２８（３）：３１１－３２２。
６５．Ｖａｌｄｅｓ Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＭｄＣ、Ｒｅｉｄ Ｓ、Ｍｉｋｈａｅｌ Ｓ、Ｐｅｒｎｅｔ Ｃ．上前頭回及び全脳萎縮症における２年の変化は認知に影響を及ぼすか？（Ｄｏ ２－ｙｅａｒ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｆｒｏｎｔａｌ ｇｙｒｕｓ ａｎｄ ｇｌｏｂａｌ ｂｒａｉｎ ａｔｒｏｐｈｙ ａｆｆｅｃｔ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ？）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ＆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ２０１８年、１０：７０６－７１６。
６６．Ｒｏｔｈ Ｄ、Ｆｉｔｔｏｎ ＢＰ、Ｃｈｍｅｌ ＮＰ、Ｗａｓｉｌｕｋ Ｎ、Ｓｔｒａｕｂｅ Ａ．微小管先端部でのＥＢ系統群タンパク質の空間的配置は、別個のヌクレオチド依存結合特性を含む。（Ｓｐａｔｉａｌ ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ｏｆ ＥＢ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｔ ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｔｉｐｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８年、１３２（４）。
６７．Ｓａｙａｓ ＣＬ、Ｍｅｄｉｎａ Ｍ、Ｃｕａｄｒｏｓ Ｒ、ＯｌｌａＩ、Ｇａｒｃｉａ Ｅ、Ｐｅｒｅｚ Ｍら、末端結合タンパク質によるヒトタウの分泌におけるタウＮ末端モチーフの役割。（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔａｕ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｍｏｔｉｆ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔａｕ ｂｙ Ｅｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．）ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２０１９年、１４（１）：ｅ０２１０８６４。
６８．Ｓｒａｇｏｖｉｃｈ Ｓ、Ｚｉｖ Ｙ、Ｖａｉｓｖａｓｅｒ Ｓ，Ｓｈｏｍｒｏｎ Ｎ、Ｈｅｎｄｌｅｒ Ｔ、Ｇｏｚｅｓ Ｉ．自閉症変異ＡＤＮＰは、ストレス応答において重要な役割を果たす。（Ｔｈｅ ａｕｔｉｓｍ－ｍｕｔａｔｅｄ ＡＤＮＰ ｐｌａｙｓ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．）Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９年、９（１）：２３５。
６９．Ｋｏｎａｒ Ａ、Ｒａｓｔｏｇｉ Ｍ、Ｂｈａｍｂｒｉ Ａ．ＭＡＯＡ促進因子における脳領域特異的メチル化及びＳｉｒｔ１結合変化は、若齢ストレス誘発性攻撃挙動における性的二形性に関連する。（Ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｉｒｔ１ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ＭＡＯＡ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｌｉｆｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ．）Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１９年、１２９：１０４５１０。
７０．Ａｂｅ Ｍ、Ｔｓａｉ ＳＹ、Ｊｉｎ Ｓ－Ｇ、Ｐｆｅｉｆｅｒ ＧＰ、Ｓｚａｂｏ ＰＥ．胎児マウス生殖細胞における全体的な染色質変化の性特異的動態。（Ｓｅｘ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｇｌｏｂａｌ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｆｅｔａｌ ｍｏｕｓｅ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌｓ．）ＰＬｏＳ ｏｎｅ ２０１１年、６（８）：ｅ２３８４８。
７１．Ｔａｔｅｈａｎａ Ｍ、Ｋｉｍｕｒａ Ｒ、Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ Ｋ、Ｉｎａｄａ Ｈ、Ｏｓｕｍｉ Ｎ．減数分裂及び精子完成中の雄性生殖系列細胞におけるヒストン修飾の包括的な組織化学的プロファイル：マウスにおける若齢精巣と老齢精巣との比較。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｈｉｓｔｏｎｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｅ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｓｐｅｒｍｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ａｇｅｄ ｔｅｓｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．）ＰｌｏＳ ｏｎｅ ２０２０年、１５（４）：ｅ０２３０９３０。
７２．Ｍｏｈａｐａｔｒａ Ｓ、Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｙ Ｔ、Ｓｈｉｍｉｚｕ Ｓ、Ｏｈｔａ Ｋ、Ｎａｇａｈａｍａ Ｙ、Ｏｈｔａ Ｋ．エストロゲン及びエストロゲン受容体は、肝臓における性偏向自食作用を促進する。（Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ａｎｄ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｈａｕｆｆｅｕｒ ｔｈｅ ｓｅｘ－ｂｉａｓｅｄ ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ．）Ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０２０年。
７３．Ｆｅｒｒａｒｉ Ｒ、ｄｅ Ｌｌｏｂｅｔ Ｃｕｃａｌｏｎ ＬＩ、Ｄｉ Ｖｏｎａ Ｃ、Ｌｅ Ｄｉｌｌｙ Ｆ、Ｖｉｄａｌ Ｅ、Ｌｉｏｕｔａｓ Ａら、ＴＦＩＩＩＣのＡｌｕ要素への結合は、染色質ルーピング及びヒストンアセチル化を介して遺伝子発現を制御する。（ＴＦＩＩＩＣ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ａｌｕ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ Ｌｏｏｐｉｎｇ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ２０２０年、７７（３）：４７５－４８７．ｅ４１１。
７４．Ｂｒｅｅｎ ＭＳ、Ｇａｒｇ Ｐ、Ｔａｎｇ Ｌ、Ｍｅｎｄｏｎｃａ Ｄ、Ｌｅｖｙ Ｔ、Ｂａｒｂｏｓａ Ｍら、Ｅｐｉｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ層別化ヘルスモルテルヴァンＤｅｒ ＡＡ症候群（Ｈｅｌｓｍｏｏｒｔｅｌ－Ｖａｎ Ｄｅｒ Ａａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、表現型との適度な相関を示す。（Ｅｐｉｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｓｔｒａｔｉｆｙｉｎｇ Ｈｅｌｓｍｏｏｒｔｅｌ－Ｖａｎ Ｄｅｒ Ａａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｈｏｗ Ｍｏｄｅｓｔ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．）Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０２０年、１０７（３）：５５５－５６３。
７５．Ｗａｎｇ Ｌ、Ｓｈｉ ＦＸ、Ｌｉ Ｎ、Ｃａｏ Ｙ、Ｌｅｉ Ｙ、Ｗａｎｇ ＪＺら、ＡＭＰＫは、Ｓｉｒｔ１を介してタウアセチル化及び記憶障害を改善する。（ＡＭＰＫ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｔａｕ Ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｓｉｒｔ１．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０２０年。
７６．Ｔｈｅｅｎｄａｋａｒａ Ｖ、Ｐｅｔｅｒｓ－Ｌｉｂｅｕ ＣＡ、Ｓｐｉｌｍａｎ Ｐ、Ｐｏｋｓａｙ ＫＳ、Ｂｒｅｄｅｓｅｎ ＤＥ、Ｒａｏ ＲＶ．アポリポタンパク質Ｅの直接転写効果（Ｄｉｒｅｃｔ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ．）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：ｔｈｅ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６年、３６（３）：６８５－７００。

Claims (62)

  1. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ＳＩＲＴ１活性化因子と、を活性成分として含む、製造物品。
  2. 前記ポリペプチド及び前記ＳＩＲＴ１活性化因子が、共製剤で提供される、請求項１に記載の製造物品。
  3. 前記ポリペプチド及び前記ＳＩＲＴ１活性化因子が、別個の製剤で提供される、請求項１に記載の製造物品。
  4. ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、前記方法が、治療有効量のＳＩＲＴ１活性化因子を前記被検者に投与し、それによって、前記被検者における前記疾病を治療することを含む、方法。
  5. 前記ＳＩＲＴ１活性化因子が小分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項４に記載の方法。
  6. 前記ＳＩＲＴ１活性化因子が、レスベラトロル、ケルセチン、ブテイン、ベベリン、クルクミン、フィセチン、ホーノキオール、ＹＫ３－２３７、ＳＲＴ１７２０、ＳＲＴ１４６０、ＳＲＴ２１８３、ＳＴＡＣ－５、ＳＴＡＣ－９、ＳＴＡＣ－１０、ＢＭＬ－２７８、及びピセアタンノール、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される、請求項５に記載の製造物品又は方法。
  7. 前記ＳＩＲＴ１活性化因子が、レスベラトロル又はその類似体若しくは誘導体である、請求項５に記載の製造物品又は方法。
  8. 前記ＳＩＲＴ１活性化因子が、ＮＡＤ＋又はその類似体若しくは誘導体、あるいはニコチンアミドリボシド（Nicotinamide Riboside、ＮＲ）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項４に記載の方法。
  9. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、老化防止剤と、を活性成分として含み、前記老化防止剤が抗酸化剤ではない、製造物品。
  10. 前記ポリペプチド及び前記剤が、共製剤で提供される、請求項９に記載の製造物品。
  11. 前記ポリペプチド及び前記剤が、別個の製剤で提供される、請求項９に記載の製造物品。
  12. ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、前記方法が、治療有効量の老化防止剤を前記被検者に投与し、それによって、前記被検者における前記疾病を治療することを含む、方法。
  13. 前記老化防止剤が抗酸化剤ではない、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記老化防止剤がＳＩＲＴ１活性化因子である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項１２若しくは１３に記載の方法。
  15. 前記老化防止剤が、ラパマイシン、メトホルミン、メラトニン、カルノシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド、δ－睡眠誘発ペプチド及び低分子量クロトーエンハンサ、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項１２若しくは１３に記載の方法。
  16. 前記老化防止剤がカロリー制限食を含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項１２若しくは１３に記載の方法。
  17. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される免疫調節剤と、を活性成分として含み、前記サイトカインがＩＦＮβではない、製造物品。
  18. 前記ポリペプチド及び前記剤が、共製剤で提供される、請求項１７に記載の製造物品。
  19. 前記ポリペプチド及び前記剤が、別個の製剤で提供される、請求項１７に記載の製造物品。
  20. ＡＤＮＰ症候群、ドラベ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＳＹＮＧＡＰ１関連の知的障害、フェラン・マクダーミド症候群、ＧＲＩＮ障害、ＣＨＤ８関連の障害、ＤＹＲＫ１Ａ症候群、ＰＯＧＺ症候群、ＦＯＸＰ１症候群、ＳＬＣ５Ａ１関連の障害、コフィン・シリス症候群、ＡＲＩＤ１Ｂ関連の症候群、ＫＭＴ５Ｂ症候群、ＰＴＥＮ自閉症症候群、レット症候群、オキヒロ症候群＋発育遅延、アンゲルマン症候群、ヌーナン症候群、クリーフストラ症候群、及びスミス・マギニス症候群からなる群から選択される疾病の治療を必要とする被検者における治療方法であって、前記方法が、ケモカイン受容体調節剤、免疫チェックポイント調節剤及びサイトカインからなる群から選択される治療有効量の免疫調節剤を前記被検者に投与し、それによって、前記被検者における前記疾病を治療することを含む、方法。
  21. 前記サイトカインがＩＦＮβではない、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ケモカイン受容体がＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４から選択される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の製造物品又は請求項２０若しくは２１に記載の方法。
  23. 前記調節剤が阻害剤である、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  24. 前記ケモカイン受容体調節剤が、マラビロク、レロンリマブ、アプラビロック、ビクリビロク、プレリキサホル、マボリキサホル、ＢＬ－８０４０及びＴＧＯ－００５４、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  25. 前記ケモカイン受容体調節剤が、マラビロク及びプレリキサホル、又はその類似体若しくは誘導体からなる群から選択される、請求項１７～２３のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  26. 前記サイトカインが、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、及びＴＮＦαからなる群から選択される、請求項１７～２５のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  27. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ブメタニド又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む、製造物品。
  28. 前記ポリペプチド及び前記ブメタニド又はその類似体若しくは誘導体が、共製剤で提供される、請求項２７に記載の製造物品。
  29. 前記ポリペプチド及び前記ブメタニド又はその類似体若しくは誘導体が、別個の製剤で提供される、請求項２７に記載の製造物品。
  30. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、カンナビノイドと、を活性成分として含む、製造物品。
  31. 前記ポリペプチド及び前記カンナビノイドが、共製剤で提供される、請求項３０に記載の製造物品。
  32. 前記ポリペプチド及び前記カンナビノイドが、別個の製剤で提供される、請求項３０に記載の製造物品。
  33. 前記カンナビノイドが、ＴＨＣ及びＣＢＤからなる群から選択される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の製造物品。
  34. インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドと、ケタミン又はその類似体若しくは誘導体と、を活性成分として含む、製造物品。
  35. 前記ポリペプチド及びケタミン又は類似体若しくは誘導体が、共製剤で提供される、請求項３４に記載の製造物品。
  36. 前記ポリペプチド及び前記ケタミン又は類似体若しくは誘導体が、別個の製剤で提供される、請求項３４に記載の製造物品。
  37. 治療有効量の、インビトロ皮質神経細胞培養アッセイにおいて神経栄養活性／神経保護活性を有するＡＤＮＦポリペプチドを、前記被検者に投与することを更に含む、請求項４～８、１２～１６、及び２０～２６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＡＤＮＦポリペプチドが、ＥＢ１及び／又はＥＢ３に結合することができる、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～３７のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  39. 前記ＡＤＮＦポリペプチドが、ＡＤＮＦ ＩＩＩポリペプチドである、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～３８のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  40. 前記ポリペプチドが、配列番号：２～２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３９に記載の製造物品又は方法。
  41. 前記ポリペプチドが、配列番号：２を含む、請求項３９に記載の製造物品又は方法。
  42. 前記ポリペプチドが、式（Ｒ１）ｘ－Ａｓｎ－Ａｌａ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：４９）、又はその類似体を有し、式中、Ｒ１が、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸が、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、Ｒ２が、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、式中、各アミノ酸が、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙが、独立して選択され、０又は１に等しい、請求項３９に記載の製造物品又は方法。
  43. 前記ＡＤＮＦポリペプチドがＡＤＮＦ Ｉポリペプチドである、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～３８のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  44. 前記ポリペプチドが、配列番号：２４～４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４３に記載の製造物品又は方法。
  45. 前記ポリペプチドが、配列番号：２４を含む、請求項４３に記載の製造物品又は方法。
  46. 前記ポリペプチドが、式（Ｒ１）ｘ－Ｓｅｒ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏ－Ａｌａ－（Ｒ２）ｙ（配列番号：５０）、又はその類似体を有し、式中、Ｒ１が、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、各アミノ酸が、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、Ｒ２が、１～約４０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列であり、式中、各アミノ酸が、自然発生アミノ酸及びアミノ酸類似体からなる群から独立して選択され、ｘ及びｙが、独立して選択され、０又は１に等しい、請求項４３に記載の製造物品又は方法。
  47. 前記ポリペプチドが、少なくとも１種のＤ－アミノ酸を含む、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～４６のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  48. 前記ポリペプチドが、５０アミノ酸長未満である、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～３８、及び２２～４７のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  49. 前記ポリペプチドが、２０アミノ酸長未満である、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～４７のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  50. 前記ポリペプチドが、細胞透過性部分又は安定化部分に結合している、請求項１～３、５～９、１４～１９、及び２２～４９のいずれか一項に記載の製造物品又は方法。
  51. 前記被検者が、女性である、請求項４～８、１２～１６、及び２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記被検者が、男性である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記被検者が、１８歳未満である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記被検者が、６０歳超である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記疾病が、老化に関連する、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記疾病が、炎症性疾患である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記疾病が、神経変性病又は認知障害である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記疾病が、軽度認知機能障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis、ＡＬＳ）、進行性核上性麻痺（Progressive Supranuclear Palsy、ＰＳＰ）、及びアルツハイマー病である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記疾病が、自閉症スペクトラム障害及び／又は知的障害である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記疾病が、ＡＤＮＰ症候群である、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記疾病が、ストレス、不安、双極性障害、統合失調症、及び攻撃性からなる群から選択される、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記疾病が、高血圧、腫脹、うっ血性心不全、肝疾患及び腎疾患からなる群から選択される、請求項４～８、１２～１６、２０～２６、及び３７のいずれか一項に記載の方法。

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