JP2024511066A - 不適応ストレス応答から生じる疾患を治療する改善された方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、コルチコトロピン放出因子受容体サブタイプ２（ＣＲＦＲ２）が関与する不適応ストレス応答、例えば、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群又は筋骨格若しくは神経系の機能障害を治療し、測定可能な症状の改善を生じさせるための組成物及び方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願では、２０２１年３月１７日申請の米国特許仮出願第６３／２００，６０９号に対する利点及び優先権を主張し、これにより、その全体を参照によって本明細書に組み込む。
本開示は、不適応ストレス応答から生じる疾患を治療する製剤及び方法に関する。本開示の特定の態様は、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群を治療する製剤及び方法を対象とする。

これまでの研究では、機能性身体症候群（ＦＳＳ）と呼ばれることが多い疾患群と症状及び異常がかなり重複する病因未知の疾患である、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）（全身性労作不耐疾患、ウイルス感染後疲労症候群、又は慢性疲労免疫機能障害症候群としても公知）は、縫線核及び辺縁系の神経細胞におけるコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦＲ及び特には、ＣＲＦＲ２）の上方制御と関連すると考える。
受容体又はクラスリン媒介エンドサイトーシスとも呼ばれるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の内部移行は、ＣＲＦ受容体のバリアントを用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで広く研究されている。このようなｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験では、受容体アゴニスト（例えば、ＣＲＦＲ２の場合、内因性ウロコルチン１、２及び３又はＵＣＮ１、ＵＣＮ２、ＵＣＮ３）により、用量依存的細胞内シグナル伝達が誘導されることが示されており（ＣＲＦＲ２の場合、環状アデノシン一リン酸又はｃＡＭＰを介して測定）、これはアゴニストへの前曝露によって、アゴニストの効力、アゴニストの濃度、及び前曝露の期間に依存して減弱及び／又は消失する。

出願人は、ＭＥ／ＣＦＳを含む不適応ストレス応答から生じる疾患を治療する必要性が満たされておらず、緊急を要することを認識した。出願人は、受容体の内部移行又はエンドサイトーシスからの結果への前曝露後にＣＲＦ受容体を刺激する能力が消失することを同定した。したがって、特異的ＣＲＦ受容体に対してこの機構に方向づけるＭＥ／ＣＦＳの治療製剤及び治療の方法を開発した。
実施形態は、それを必要とする対象におけるコルチコトロピン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）適応不全を治療する方法を含む。このような一方法は、対象におけるＣＲＦＲ２アゴニストの血漿濃度をＣＲＦＲ２アゴニストの刺激閾値濃度（Ｃ_T）未満に維持する量でＣＲＦＲ２アゴニストを対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善は、ＣＲＦＲ２アゴニストの併用投与を行わない場合に生じる。ＣＲＦＲ２適応不全と関連する症状の例としては、疲労、疼痛、睡眠の問題、認知の問題、起立性不耐症、体温知覚、インフルエンザ様症状、頭痛若しくは知覚過敏、息切れ、胃腸の問題、泌尿器の問題、筋骨格の問題、神経系の問題、不安、鬱又は前述の他の特性若しくは徴候の１種又は複数が挙げられる。ある例では、患者は極度の疲労を経験し、又は麻痺として特徴づけられる。別の例では、骨格筋又は神経系の機能障害が、振戦、運動失調又はジスキネジアとして現れる。このような症状の１種又は複数の持続的改善は、ＣＲＦＲ２アゴニストの投与休止後少なくとも１週間以上継続し得る。ＣＲＦＲ２アゴニストは、ＵＣＮ１、ＵＣＮ２、ＵＣＮ３、ストレスコピン（ｓｔｒｅｓｓｃｏｐｉｎ）関連ペプチド（ＳＲＰ）、ストレスコピン（Ｓｔｒｅｓｃｏｐｉｎ）（ＳＣＰ）、ＣＴ３８、ＣＴ３７又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のうちの１種又は複数であり得る。特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、ＣＴ３８の酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）を含む。特定の実施形態では、ＣＴ３８ｓを投与し、ＣＴ３８血漿濃度を約０．２５ｎｇ／ｍｌ（ナノグラム毎ミリリットル）未満に維持して、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導する。特定の実施形態では、ＣＴ３８ｓを対象に投与して約５ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣを達成することができ、これは、ＣＴ３８ｓ用量の投与後のＣＴ３８への実際の身体曝露を反映する。特定の実施形態では、ＣＴ３８ｓを少なくとも約０．０００１μｇ／ｋｇ／ｈの速度で投与することができる。

特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２適応不全は、the Fukuda Research Case Definition for CFS、the Revised Canadian Consensus Criteria for ME/CFS又はthe National Academy of Medicine Clinical Diagnostic Criteria for MEにより判定される筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）である。ＣＲＦＲ２適応不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症であり得る。ＣＲＦＲ２適応不全は、筋骨格又は神経系の機能障害、例えば、パーキンソン病であり得る。

それを必要とする対象におけるＣＲＦＲ２適応不全を治療する特定の実施形態は、制御放出用量のＣＲＦＲ２アゴニストを対象に投与するステップを含む。この制御放出用量のＣＲＦＲ２アゴニストは、血漿濃度をＣＲＦＲ２アゴニストの刺激閾値（Ｃ_T）未満に維持し、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導するのに有効である。ＣＲＦＲ２適応不全と関連する症状の例としては、疲労、疼痛、睡眠の問題、認知の問題、起立性不耐症、体温知覚、インフルエンザ様症状、頭痛若しくは知覚過敏、息切れ、胃腸の問題、泌尿器の問題、筋骨格の問題、神経系の問題、不安、鬱又は前述の他の特性若しくは徴候の１種又は複数が挙げられる。特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２適応不全は、機能性身体症候群である。特定の実施形態では、機能性身体症候群は、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群である。ＣＲＦＲ２適応不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症であり得る。特定の実施形態では、持続的改善は、ＣＲＦＲ２アゴニストの投与休止後少なくとも１週間以上のＭＥ／ＣＦＳと関連する少なくとも１種の症状の改善を含む。特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、ＵＣＮ１、ＵＣＮ２、ＵＣＮ３、ＳＲＰ、ＳＣＰ、ＣＴ３８、ＣＴ３７又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のうちの１種又は複数である。ＣＲＦＲ２アゴニストは、ＣＴ３８の酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）を含み得る。特定の実施形態では、制御放出用量のＣＴ３８ｓは、約０．０３μｇ／ｋｇ／ｈ以下の速度で投与する。特定の実施形態では、ＣＴ３８ｓを投与し、ＣＴ３８血漿濃度を約０．２５ｎｇ／ｍｌ未満に維持して、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導する。
本開示の多数の他の態様、特徴及び利点は、図面とともに次の詳細な説明から明らかとなり得る。前述の概要及び次の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、主張する本発明のさらなる説明を提供することを意図することがさらに理解されるはずである。
種々の例を例示目的のために添付の図面に示す。これは、実施形態の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。その上、開示する種々の実施形態の種々の特徴を組み合わせてさらなる実施形態を形成してもよく、これは、本開示の一部である。

ＧＰＣＲに対するＧＰＣＲアゴニストの典型的挙動の定型図である。アゴニスト濃度の上昇により、ＧＰＣＲにより引き起こされる産出量が上昇し、Ｃ_Tに開始してＣ_Lまで継続する。この後、ＧＰＣＲにより引き起こされる産出量は低下し、これは受容体エンドサイトーシスを介して生じると推定される。図１Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＧＰＣＲからのｃＡＭＰ産生の文脈において、この応答を例示し、一方、図１Ｂは、ＣＴ３８（ＣＲＦＲ２選択的アゴニスト）投与からのｉｎ ｖｉｖｏでのラットの心拍数に関する応答（例えば、ＣＲＦＲ２受容体産出量）を例示する。 ＭＥ／ＣＦＳ患者（黒色の線）及び健常対象（灰色の線）における平均最大心拍数（ＨＲｍａｘ）の変化に対する平均ＣＴ３８最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）（図２Ａ）又は血漿濃度時間曲線下平均面積（ＡＵＣ）（図２Ｂ）の作用の図示である。平均心拍数変化（ｂｐｍ）対ＣＴ３８Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）又はＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍｌ）のプロットを示す。 ＭＥ／ＣＦＳ患者（黒色の線）及び健常対象（灰色の線）における平均最小拡張期血圧（ｄＢＰｍｉｎ）の変化に対する平均ＣＴ３８Ｃｍａｘ（図３Ａ）又は平均ＡＵＣ（図３Ｂ）の作用の図示である。平均拡張期血圧変化（ｍｍＨｇ）対ＣＴ３８Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）又はＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍｌ）のプロットを示す。 ＭＥ／ＣＦＳ患者における用量群による毎日の総症状スコア（ＴＤＳＳ）及び毎日の個々の症状スコアの平均における治療前／後の変化に対するＣＴ３８ｓの作用を示す図である（関連するｐ値を示す）。各用量コホート（Ｄ０１、Ｄ０３、Ｄ０６及びＤ２０）におけるＴＤＳＳ及び各症状の相対変化を示す棒グラフを示す。これらにおいて、ＴＤＳＳ又は症状の改善（淡灰色）及び悪化（黒色）を強調する。 ＴＤＳＳ及び個々の症状スコアの２８日の平均における治療前／後の変化に対するＣＴ３８ｓの作用（棒）を標準偏差（エラーバー）とともに示す図である。これらはＣＴ３８：Ｃｍａｘ＜０．２５ｎｇ／ｍｌ（図５Ａ）又はＣｍａｘ＞０．２５ｎｇ／ｍｌ（図５Ｂ）に対するものであり、改善する（緑色）か又は悪化する（紫色）かのいずれかを関連するｐ値（イタリック体）とともに示す。ＴＤＳＳ及び個々の症状の尺度が異なることに注意されたい。 毎日の平均総症状スコア（ＴＤＳＳ）における患者特異的な治療前／後の変化に対する平均ＣＴ３８曝露（総ＡＵＣ）の作用の図示であり、これらは、治療前症状重症度及び達成したＣｍａｘが、ヒトにおけるＣＴ３８のＣ_T（０．２５ｎｇ／ｍｌ）未満に維持された（図６Ａ）か又は超えた（図６Ｂ）かにより層別化した。平均ＴＤＳＳ変化対総ＣＴ３８ＡＵＣ（ｎｇ・ｈ／ｍｌ）のプロットを示し、これらは、０．２５ｎｇ／ｍｌ未満（図６Ａ、緑色）か又は０．２５ｎｇ／ｍｌを超える（図６Ｂ、紫色）かいずれかのＣＴ３８Ｃｍａｘにより層別化し、軽度（図６Ａ、白抜きの丸）又は中等度（図５Ａ、塗りつぶしの丸）のいずれかの治療前ＴＤＳＳによりさらに層別化した。 ＭＥ／ＣＦＳ患者における用量群によるＳＦ－３６身体的要素スコア（図７Ａ）及びＳＦ－３６精神的要素スコア（図７Ｂ）に対するＣＴ３８ｓ投与の作用の図示である。各用量コホートに対するＳＦ－３６スコアを示す棒グラフを示し、エラーバーは標準偏差を示す。 ＳＦ－３６身体的要素スコア（ＰＣＳ）（図８Ａ及び８Ｂ、上のパネル）及びＳＦ－３６精神的要素スコア（ＭＣＳ）（図８Ａ及び８Ｂ、下のパネル）の治療前（紫色の棒）及び治療後（緑色の棒）の平均に対するＣＴ３８の作用を標準偏差（エラーバー）とともに図示する。これらはＣｍａｘ＜０．２５ｎｇ／ｍｌ（図８Ａ）及びＣｍａｘ＞０．２５ｎｇ／ｍｌ（図８Ｂ）におけるＣＴ３８ｓに対するものである。

ここで、図面に示す例示的実施形態を参照し、本明細書において特定の専門用語を使用して、これを記載する。それにもかかわらず、これにより本発明の範囲を制限することは意図しないことが理解される。本開示の所有権を有する関連する技術分野の当業者に見い出される、本明細書に示す本発明の特徴の変更及びさらなる修正、並びに本明細書に示す本発明の原理のさらなる適用は、本開示の範囲内であると考えるべきである。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書において言及する全ての特許及び公表文献は、参照により本明細書に組み込む。

本明細書及び特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他に指示しない限り複数の参照を含む。
本明細書において使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ若しくはｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「緩和」は、互換的に使用する。このような用語は、制限されないが、治療的利点を含む有利な又は所望の結果を得るための手法を指す。治療的利点は、治療する基礎的障害の症状又は特性又は徴候の根絶又は緩和を意味する。また、患者が基礎的障害になお苦しめられ得るものの、患者における改善が観察されるように、治療的利点は、基礎的障害と関連する生理学的症状の少なくとも１種の根絶又は緩和により達成される。
「治療作用」の用語は、本明細書において使用する場合、上記のような治療の治療的利点を包含する。

「アンタゴニスト」の用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）の生物学的活性を部分的又は完全に遮断、阻害又は中和する任意の分子を含む。ポリペプチドのアンタゴニストを同定するための方法は、天然ポリペプチドを候補アンタゴニスト分子と接触させるステップと、天然ポリペプチドにおいてアゴニスト活性と通常関連する１種又は複数の生物学的活性を低下させるステップとを含み得る。
「アゴニスト」の用語は、最も広い一般的意味において使用し、天然の低分子及びペプチドの両方、並びに本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）の生物学的活性を部分的又は完全に誘導する合成の低分子を含む。適するアゴニスト分子は、詳細には、天然ポリペプチド、天然ポリペプチドのバリアント、ペプチド、有機低分子等を含む。天然ポリペプチドのアゴニストを同定するための方法は、天然ポリペプチドを候補アゴニスト分子と接触させるステップと、天然ポリペプチドと通常関連する１種又は複数の生物学的活性における検出可能な変化を測定するステップとを含み得る。

「リガンド」の用語は、最も広い意味において使用し、別の分子に結合するあらゆる分子を含む。例えば、本明細書に開示の天然ポリペプチド（例えば、ＣＲＦＲ２）のアゴニスト及びアンタゴニストの両方は、天然ポリペプチドのリガンドである。
「活性」は、本明細書の目的では、対応する天然の生物学的に活性なタンパク質のそれと一致してポリペプチド又はポリペプチドを模倣する合成分子の働き又は作用を指し、この場合、「生物学的活性」は、制限されないが、受容体結合、アンタゴニスト活性、アゴニスト活性又は細胞、生物化学的若しくは生理学的応答を含むｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又はヒトにおける生物学的機能又は作用を指す。
あらゆるアゴニストでは、Ｃ_T（刺激閾値）及びＣ_L（刺激限界）の用語は、図１Ａ及び１Ｂにより定義する。図１Ｂに示すようにｉｎ ｖｉｖｏでは、Ｃ_T及びＣ_Lは、受容体における作用をもたらす血漿濃度を表し、したがって、Ｃ_Lは、アゴニストを投与する速度とともに特に変動し得る（そのためボーラス及び注入投与では異なる）。Ｃｍａｘ（薬物及びＡＵＣ（薬物血漿濃度時間曲線下面積）により達成される最高血漿濃度）は、薬理学におけるこれらの標準的使用量を指す。

「安全かつ有効な量」は、治療する症状における著しく良好な修正を誘導するのに十分であるが、それを必要とする動物、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト対象において重大な副作用（例えば、毒性又は刺激）を回避するのに十分に低く、本開示の方法により使用する場合に合理的なベネフィット／リスク比に釣り合う、本開示による化合物（例えば、ＣＲＦＲ２アゴニスト）の量を意味する。特定の「安全かつ有効な量」は、治療する特定の症状、対象の健康状態、治療期間、併用療法の性質（必要に応じて）、使用する特定の剤形、使用する特定の送達経路、利用する担体、液体中の化合物の溶解度、及び組成物の投与計画のような因子によって明白に変動する。当業者は、次の教示を使用して、本開示による「安全かつ有効な量」を判定し得る。
「薬学的に許容される塩」の用語は本明細書において、多様な有機及び無機の対イオンに由来する塩を指し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等、及び分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含む。

本明細書において使用する場合、「作用剤」又は「生物学的に活性な作用剤」は本明細書において、生物学的、薬学的又は化学的化合物又は別の部分を指す。非制限的な例としては、単一の又は複合した有機又は無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、トキシン又は化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、低分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）並びに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。加えて、種々の天然源、例えば、植物又は動物抽出物等により、スクリーニングのための化合物がもたらされ得る。当業者は、本開示の作用剤の構造的性質に関して制限が存在しないことを容易に認識することができる。

「約」の用語は、指示値のプラス又はマイナス１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％又は２０％を一般に指す。例えば、約５０は、４０～６０、４３．５～５７．５又は４５～５５として解釈することができる。
本明細書において使用する場合、「対象」は、動物、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトを指す。

本明細書に記載のように、「制御放出」は、哺乳動物における作用剤の濃度を、所与の治療作用を達成するのに十分な治療的レベルで、一定の周期又は期間にわたって、制限範囲内に維持することを意図する、ヒトを含む哺乳動物に作用剤又は治療薬（例えば、ＣＲＦＲ２アゴニスト）を投与するためのあらゆる送達方法を指す。制御放出は、連続放出、時限放出、延長放出、持続放出、遅延放出、長期放出、間欠放出又はこれらのあらゆる組合せであり得る。制御放出では、プライミングボーラス投与を連続注入と組み合わせて利用することができる。制御放出では、一連の即時放出又はボーラス投与を利用することができるが、ただし、作用剤の濃度を制限範囲内に維持する。制御放出は、対象に対する薬物の溶解、吸収又は投与を維持又は延長して、安全かつ有効な治療のための特定のパラメータ（例えば、作用剤による濃度及び投与期間の維持）を満たすのに有効である。物質又は治療薬は、本明細書に記載のペプチド、薬物又はプロドラッグであり得る。例えば、ペプチド、薬物又はプロドラッグは、静脈内注入、皮下注入、移植可能な浸透圧ポンプ、皮下デポ、経皮パッチ、リポソーム、生物分解性材料を含む皮下デポ注射又は他の投与方法を使用する制御放出を介して投与することができる。一部の場合では、ポンプを使用する。一部の場合では、ポリマー材料を使用する。一部の場合では、ペプチド、薬物又はプロドラッグの流量は、制御放出系又は装置を介する圧力により制御する。一部の場合では、ポリマーベースの薬物送達系において、薬物はポリマー又は脂質系から送達される。このような系では、３種の一般的機構：（１）系による又はこれを通じた薬物種の拡散、（２）系の分解又は系からの薬物の切断を引き起こす化学的又は酵素的反応、及び（３）いずれも系の浸透又は膨張を通じた溶剤活性化により、薬物を送達する。適する系は、総説記事：Langer, Robert, “Drug delivery and targeting,” Nature: 392 (Supp):5-10 (1996)、Kumar, Majeti N. V., “Nano and Microparticles as Controlled Drug Delivery Devices,” J Pharm Pharmaceut Sci, 3(2):234-258 (2000)、Brannon-Peppas, “Polymers in Controlled Drug Delivery,” Medical Plastics and Biomaterials, (November 1997)に記載されている。また、Langer, 1990上記参照、Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989)、Langer, Science, 249:1527-1533 (1990)を参照されたい。適する系としては、Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｓ社のＡｔｒｉｇｅｌ（商標）薬物送達系、ＳｋｙＰｈａｒｍａ社のＤｅｐｏＦｏａＭ（商標）、Ｉｎｆｉｍｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．社のポリエチレングリコールベースのヒドロゲル、ＭａｃｒｏＭｅｄ社のＲｅＧｅｌ（商標）、経口ＳＱＺＧｅｌ（商標）、ＨｙＳｏｌｖ（商標）及びＲｅＳｏｌｖ（商標）可溶化薬物送達系、ＰｒｏＧｅｌｚ’ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社のＰｒｏＧｅｌｚ（商標）並びにＡｌｋｅｒｍｅｓ社の注射用ＰｒｏＬｅａｓｅ（商標）が挙げられ得る。

「連続放出」、「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ、ｓｕｓｔａｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ）」及び「延長放出」の句を本明細書において使用して、ヒト若しくは他の哺乳動物の身体に導入する物質又は治療薬又は１種若しくは複数の治療剤を投与し、所定の期間を通じて所与の治療作用を達成するのに十分な治療的レベルで、所定の期間にわたって、１種又は複数の治療剤の量を連続的又は絶えず放出又は注入するための送達方法を指す。連続的又は絶えない放出を言及する場合、薬物デポ又はマトリックス若しくはこの成分のｉｎ ｖｉｖｏでの生物分解の結果として、或いは治療剤又は治療剤のコンジュゲートの代謝的変換又は溶解の結果として生じる放出を包含することを意図する。
ボーラス投与は、相対的に大量の１種又は複数の治療剤を、単回の急速投与を介して対象の身体に導入するための送達方法である。特定の実施形態では、治療的に有効な用量は、単回ボーラス投与又は一連のボーラス投与の形態で送達することができる。ある実施形態では、治療剤のボーラス投与では、投与する部位において急速に溶解するか又は吸収させることができる。特定の実施形態では、治療剤の単回ボーラスでは、経時的に治療剤を放出して所定の範囲内に治療剤の濃度を維持する制御放出製剤を送達する。このような実施形態では、ボーラス投与は、単一の時点でなお投与し、対象の身体への治療剤の導入、溶解又は吸収を遅延、遷延又は持続させるように製剤化する。

「機能性身体症候群」又は「ＦＳＳ」は、本明細書において使用する場合、１種又は複数の特定の脳領域におけるＣＲＦＲ２適応不全と関連する不適応ストレス応答（例えば、ＣＲＦＲ２の上方制御）から生じるストレス関連（又はストレス誘導）疾患を示すことを意図する。ＦＳＳの例としては、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型鬱病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症精神神経症候群（ＰＡＮＳ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）感染症と関連する小児自己免疫性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）、湾岸戦争病（ＧＷＩ、湾岸戦争症候群とも呼ぶことがある）、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、下背部痛、反復性緊張外傷、非定型胸痛、非心臓性胸痛、過換気症候群、片頭痛、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、咽喉頭症候群、食品過敏症及びシックハウス症候群のような疾患が挙げられるが、これらに制限されない。機能性身体症候群に対する用語及び治療への従来の取組みの概要は、例えば、Henningsen et al. (Lancet 369(2007): 946-55)に見出すことができる。

「自律神経障害」は、本明細書において使用する場合、自律神経系の障害を示すことを意図し、心拍数変動異常、安静時の高心拍数、運動による心拍数変更不能及び運動不耐症、起立性不耐症／低血圧、体温調節不耐症、消化又は泌尿器異常により一般に特徴づけられる。原発性自律神経障害は、遺伝要因又は神経変性疾患のいずれかにより生じると一般に考えられるが、続発性自律神経障害は、後天性障害による自律神経系の外傷又は調節不全のために生じ得る。
本明細書において使用する場合、ＣＲＦＲ２アゴニストＣＴ３８は、遊離塩基（ＣＴ３８）又は酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）の形態を含み得る。本明細書において薬物動態を報告する場合、薬物動態は、ＣＴ３８（遊離塩基）に関して測定及び報告する。
第１の約μｇから第２の約μｇまでのＣＲＦＲ２アゴニストの量を含む組成物、医薬組成物又は投与量を参照する場合、「第１のμｇ」の用語は、第１のμｇの値を含んでもよく、「第２のμｇ」の用語は、第２のμｇの値を含み得る。
ＣＲＦＲ２を上方制御する症状の調節又は治療により、多様な対象に利益をもたらすことができる。対象は、哺乳動物であり得る。好ましい実施形態では、対象は、ヒトであり得る。一部の実施形態では、対象は、成人である。他の実施形態では、対象は、子供である。

これまでの研究では、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）系及びセロトニン（５ＨＴ）系の間のストレス誘導性相互作用を記載しており、これによって５ＨＴの下流調節及び脳における他の神経伝達物質（例えば、ガンマアミノ酪酸又はＧＡＢＡ、グルタミン酸、ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコリン、ヒスタミン）とのこの相互作用が引き起こされて、殆どの身体系が調節される。これにより、ＭＥ／ＣＦＳ及び他のＦＳＳが、脳の縫線核及び辺縁系の神経細胞におけるＣＲＦＲ２の上方制御から生じると仮定する。このようなＣＲＦＲ２の上方制御又は適応不全下では、通常はＣＲＦＲ１が刺激されてＧＡＢＡが放出され５ＨＴが阻害される低レベルのストレスにより、代わりにＣＲＦＲ２が刺激され５ＨＴの放出が上昇して、重大なストレスであるかのように軽微なストレスに効率的に応答する。

５ＨＴ、ノルエピネフリン／エピネフリン、コルチゾール（他の媒介物質の中でも）を介するこのようなＣＲＦＲ２適応不全及びストレス応答に対するこれらの作用によって、疲労（縫線核－脊髄経路における５ＨＴの上昇により５ＨＴ１Ａを介して神経細胞シグナルが阻害される）、疼痛（５ＨＴの上昇により下行路において５ＨＴ３Ａを介して後角が感作し、皮質及び辺縁領域において痛覚が上昇する）、睡眠の問題（５ＨＴの上昇及びノルエピネフリンにより覚醒が促進される）、認知機能障害（ノルエピネフリンの上昇により反射的前頭前皮質機能を上回る再帰的偏桃体機能が促進される）、自律神経障害（ノルエピネフリンの上昇により自律神経障害が引き起こされ、これは心拍数変動、安静時の高心拍数、運動による心拍数変更不能及び運動不耐症、起立性不耐症／低血圧、体温調節不耐症、消化又は泌尿器異常として現れ得る）、体温不安定（５ＨＴの上昇により視床下部前部の視索前野において５ＨＴ２又は５ＨＴ１Ａを介して温度が制御される）、頭痛（５ＨＴは片頭痛に関係づけられる）、知覚過敏（５ＨＴにより視覚、聴覚、嗅覚、味覚及び触覚が調節される）、息切れ（延髄呼吸神経細胞における５ＨＴの上昇により呼吸が阻害される）、離人症（５ＨＴの上昇により５ＨＴ２Ａ又は５ＨＴ２Ｃを介して一過性離人症が誘導される）、免疫機能障害（血小板又はリンパ組織を神経支配する交感神経細胞のいずれかに由来する５ＨＴにより、炎症部位における免疫応答が調節され、感染症、アレルギー及び自己免疫障害に対する全身的感受性が上昇し得る）、代謝機能障害（５ＨＴにより視床下部エネルギーバランスが調節されてインスリン、グレリン及びレプチンの循環レベルが影響され、コルチゾール機能障害により血漿インスリンの上昇並びにインスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームの発症が促進される）、労作後倦怠又はＰＥＭ（運動及び認知的労作中に５ＨＴが上昇し、これにより症状が増悪する）等を含む実質的に全てのＭＥ／ＣＦＳ症状が説明される。重要なことには、このようなＣＲＦＲ２適応不全は、神経特異的であり、特定の神経細胞に存在し得るが、その他には存在しない場合もある。これによりＭＥ／ＣＦＳ患者間で症状の多様性が生じる。

また、ＣＲＦＲ２－５ＨＴ適応不全により、突然の発症（高ストレス）又は緩徐な発症（累積的低ストレス曝露）、多様な引き金（全てＣＲＦの放出を誘発し、したがって縫線核、辺縁系及び／又は皮質内のＣＲＦＲ２に影響するため）、思春期後性差（男性に対して女性は主に、思春期に現れるＣＲＦＲ１及びＣＲＦＲ２関連機構によりストレス応答が増大し得るため）、様々な症状提示／重症度（個々の症状及びそれらの重症度はそれぞれ、ＣＲＦＲ２の上方制御が存在する精密な神経細胞及びこのようなＣＲＦＲ２の上方制御の程度から生じる）、若年期のストレス又は累積的精神的苦痛を含むリスク因子（ＣＲＦＲ２の上方制御が上昇する）、家族性関連（遺伝的であるか又は類似のストレス曝露であり得る）等を含むＭＥ／ＣＦＳの他の特性が説明される。
例えば、ストレス応答の慢性的遮断又はマスキング（例えば、ＣＲＦ／ＵＣＮ１／５ＨＴ抗体又は５ＨＴ１Ａ／ＧＡＢＡアゴニストを介する）又はＣＲＦＲ２の異常発現の無効化（例えば、ＣＲＦＲ２アンタゴニストの慢性的投与を介する）による、このようなＣＲＦＲ２適応不全の回復方法は、このような系の高度に動的な性質を考慮すると適切ではない。殆どのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と同様に、ＣＲＦＲ２は細胞内機構に影響されやすく、これによりシグナル伝達の産出量が急速に低下して細胞の高刺激が防止される。このプロセスには、Ｇタンパク質活性化及び後続のＧＰＣＲキナーゼ（ＧＲＫ）調節が関与することが示されており、これにより受容体がリン酸化され、βアレスチン及びクラスリンが形質膜に動員されて、アゴニストの効力、アゴニストの濃度及び曝露期間に応じた速度で受容体エンドサイトーシスが引き起こされる。

リガンド誘導Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）エンドサイトーシスにより、ＣＲＦＲ関連及び特には、脳におけるＣＲＦＲ２関連シグナル伝達機能障害を緩和するための機構がもたらされる。図１Ａ及び１Ｂは、ＧＰＣＲに対するＧＰＣＲアゴニストの典型的挙動の定型図である。図１Ａは、アゴニスト濃度を漸増させるとｃＡＭＰが刺激閾値（「Ｃ_T」）未満で上昇せず、次いで、ｃＡＭＰが用量依存的に上昇することにより最終的に刺激限界（「Ｃ_L」）において最大限の作用を達成し、その後ｃＡＭＰ応答が低下する現象の図示である。投与計画／リガンドの組合せによりＣＲＦＲ、例えば、ＣＲＦＲ２のリガンド誘導エンドサイトーシスが達成されて、治療的利点がもたらされ得る。アゴニスト濃度の上昇により、ＧＰＣＲにより引き起こされる産出量が上昇し、Ｃ_Tに開始してＣ_Lまで継続する。この後、ＧＰＣＲにより引き起こされる産出量は低下し、これは受容体エンドサイトーシスを介して生じると推定される。

これまでの試験では、ＣＲＦＲ２アゴニストの特定の投与計画により、エンドサイトーシス機構によってＣＲＦＲ２産出量を低下させることが可能であることを実証している。例えば、国際公開第２０１８０７５９７３号では、専有されているＣＲＦＲ２アゴニストＣＴ３８（その酢酸塩、ＣＴ３８ｓとして投与）の濃度の上昇により、ラットの生理学的パラメータ（例えば、心拍数、平均動脈圧及び深部体温）のＣ_L（約１．５ｎｇ／ｍｌ）を超える用量曲線が示され、このような生理学的パラメータの変化を誘導するＣＴ３８の能力が低下することを実証した（図１Ｂとして定型化し、図１Ａに示すスキームと一致）。その上、ストレス下の心拍数変化が辺縁系における（詳細には、分界条床核すなわちＢＮＳＴ）ＣＲＦＲ１及びＣＲＦＲ２活性化に起因しているため、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを示すこのようなデータは、ＭＥ／ＣＦＳ（及びＦＳＳ）機能障害が起こる脳の部分において生じ得る。
このようなこれまでの実験では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏにかかわらず、作用の非存在によりエンドサイトーシスを測定し、Ｃ_Lを超える明白なエンドサイトーシスが生じることが推定される。例えば、ＵＣＮ２では、ｉｎ ｖｉｔｒｏで１００ｎｍｏｌの最大ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを達成し、これは４．３ｎｍｏｌのこのＥＣ５０よりも実質的に高く、ＣＴ３８では、ｉｎ ｖｉｖｏでＣ_Lよりも高い血漿濃度のＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを達成することが実証されている［国際公開第２０１８０７５９７３号、実施例７を参照］。即ち、このような研究では、用量曲線の上端においてエンドサイトーシス作用が実証される。しかし、Ｃ_T未満のリガンド濃度における受容体内部移行に対して、このような情報は報告されていない。

これまでの研究では、詳細には、Ｃ_Lを超える高濃度のＣＲＦＲ２アゴニストを利用することによる、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスの誘導を提唱した（図１Ｂ）。対照的に、本開示では、アゴニストについて種々の濃度計画、特には、予想外に低濃度、例えば、Ｃ_T未満におけるエンドサイトーシスを実証する（例えば、実施例１）。
健常ストレス応答では、脳の適切な中枢における一部のレベルのＣＲＦの放出により、所与のレベルのストレス応答が生じる。ストレス要因の休止では、この進行中のストレス応答の終止は、おそらくは、ＣＲＦを競合的に置換するＵＣＮ１により媒介される、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスに依存すると思われる（ＣＲＦＲ２におけるＵＣＮ１及びＣＲＦの阻害定数はそれぞれ０．４及び４４．５ｎｍｏｌである）。しかし、ＣＲＦＲ２の刺激を回避し、これにより非常なストレス応答の上昇を停止させるために、ＵＣＮ１のレベルを、ＣＲＦＲ２を刺激する閾値（即ち、ＵＣＮ１のＣ_T）未満に維持しなければならない。したがって、実施形態は、ＣＲＦＲ２が上方制御されている（又は不適応である）と思われる症状においてＣＲＦＲ２アゴニストを投与するステップを含む。特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストをＣＲＦＲ２上方制御部位（即ち、縫線核及び辺縁系）に到達させ、ＣＲＦを置換し（即ち、ＣＲＦＲ２に対する結合親和性がＣＲＦのそれよりも高い）、Ｃ_T（ＣＲＦＲ２アゴニストの）未満のＣＲＦＲ２アゴニストの血漿濃度を維持する用量で投与して、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを誘導し得る。理論により制限することは望まないが、このような治療スキームは、Ｇタンパク質（及び／又はＧＲＫ）活性化は含まずにβアレスチンの動員を含み得る。ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスの従来の報告では、Ｇタンパク質（及び／又はＧＲＫ）活性化後にβアレスチンを含む文脈に制限している。このような報告では、用量曲線に対してＣ_Tを超え、優先的には、Ｃ_Lを超える濃度を必要とする。

実施形態は、ＣＲＦＲ２アゴニストを投与することによる、縫線核及び／又は辺縁系におけるＣＲＦＲ２適応不全が関与するあらゆる症状の治療を含むが、ただし、ＣＲＦＲ２アゴニストは、（ｉ）縫線核／辺縁系に到達することが可能であり、（ｉｉ）ＣＲＦＲ２アゴニストがＣＲＦＲ２を刺激する最小閾値（「Ｃ_T」）未満の濃度に維持され、（ｉｉｉ）特定の全体的曝露（即ち、血漿濃度時間曲線下面積ＡＵＣ）をもたらすために投与する。
ある実施形態では、所与の患者におけるＣＲＦＲ２上方制御（又は適応不全）の存在及び程度は、ＣＲＦＲ２アゴニストの濃度に対する対象の生理学的パラメータの応答性を評価する方法により決定する。このような一方法は、生理学的パラメータ（例えば、心拍数、拡張期血圧、深部体温、呼吸数）の変化を誘導可能な所与の患者における所与のＣＲＦＲ２アゴニストのボーラス用量閾値の判定、及び健常対象におけるこの生理学的パラメータの対応する値に対するこの生理学的パラメータの比較を含み（以下参照）、この差は、ＣＲＦＲ２適応不全の存在及び程度を示す。

特定の態様では、本明細書において開示の組成物及び方法を使用して、ＭＥ／ＣＦＳ、線維筋痛症候群、外傷後ストレス障害、多種化学物質過敏症、慢性ライム病、ウイルス感染急性期後後遺症（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後）、過敏性腸症候群、非定型鬱病、小児急性発症精神神経症候群、連鎖球菌感染症と関連する小児自己免疫性精神神経障害、湾岸戦争病及びその他（例えば、非潰瘍性消化不良、月経前症候群、慢性骨盤痛、間質性膀胱炎、下背部痛、反復性緊張外傷、非定型又は非心臓性胸痛、過換気症候群、片頭痛、緊張性頭痛、顎関節障害、非定型顔面痛、咽喉頭症候群、食品過敏症、シックハウス症候群等）を含む多様な状態において現れるストレス応答のＣＲＦＲ２適応不全を治療し、これらの症状は、根底にある一般に基本的な単一の症候群（ＦＳＳ、身体苦痛症候群とも呼ばれる）を表すことが理解されている。

他の態様では、本明細書に開示の組成物及び方法を使用して、自律神経障害（体位性起立性頻拍症候群、神経心臓性失神、多系統萎縮症、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパシー、ホルムズ・アディ症候群を含む）、免疫機能障害（アレルギー及び自己免疫疾患、例えば、ループス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、１型糖尿病、セリアック病及びシェーグレン症候群を含む）、パーキンソン病及び他の運動障害、代謝機能障害（インスリン抵抗性、２型糖尿病、メタボリックシンドロームを含む）、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症を治療する。他の態様では、本明細書に開示の組成物及び方法を使用して、慢性疼痛、不安及び嗜癖のような症状を治療し、これらはまた、少なくとも部分的に、辺縁系におけるＣＲＦＲ適応から生じる。他の態様では、本明細書に開示の組成物及び方法を使用して、振戦、運動失調又はジスキネジアとして現れる筋骨格又は神経系の機能障害を治療する。
あらゆるＣＲＦＲ２アゴニストでは、受容体におけるこの結合親和性を決定することができ、これをＣＲＦＲ２におけるＣＲＦの結合親和性と比較して（阻害定数＝４４．５ｎｍｏｌ）ＣＲＦＲ２アゴニストがＣＲＦＲ２におけるＣＲＦを置換可能であるかどうかを判定することができる。例えば、ＣＲＦＲ２におけるＣＴ３８の結合親和性は（ＵＣＮ２のそれに類似すると推定され、この場合、阻害定数＝１．１ｎｍｏｌである）、ＣＲＦを置換するようなものである。

特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、辺縁系に到達することが可能であり、これは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで放射性標識アゴニストを利用するイメージング技術により検査することができる。或いは、ストレス応答がＣＲＦＲ２により媒介され得るため、健常動物へのＣＲＦＲ２アゴニストの投与と並行して、辺縁系ＣＲＦＲ２を介して調節されることが公知である生理学的機能（例えば、深部体温又は呼吸数）の著しい変化の所見を用いて、適するＣＲＦＲ２アゴニストを同定することができる。例えば、ＣＴ３８ｓの皮下ボーラス投与により、辺縁系の到達と一致して、実験動物における深部体温及び呼吸数の用量依存的変化が誘導される。
一部の実施形態では、上の判断基準を満たすＣＲＦＲ２アゴニストは、ＣＲＦＲ２及びＣＲＦＲ１の両方に対して部分的なアゴニスト又は選択的なアゴニスト（例えば、ＵＣＮ１）であり、ｉｎ ｖｉｖｏでこの受容体由来のＣＲＦを置換することが可能である。

本開示の別の態様では、種々のＣＲＦＲ２アゴニストを利用し、この場合、ＣＴ３８よりも効力が高いアゴニストはＣ_Tが低く、標的ＡＵＣへの調整をも必要とし得る。特定のアゴニストとしては、ＣＴ３８（ＣＴ３８ｓ）、ＣＴ３７、ＵＣＮ１、ＵＣＮ２、ＵＣＮ３、ストレスコピン（ＵＣＮ３の推定前駆ペプチド）、ストレスコピン関連ペプチド（ＳＲＰ）又は表１に記載の配列のいずれかが挙げられる。本明細書に記載の実施形態は、エンドサイトーシスの天然プロセスに関し、したがって、優先的には、少なくともＣＲＦ（ＣＲＦＲ２の）のそれよりも高いＣＲＦＲ２に対する結合親和性を有する、全てのＣＲＦＲ２アゴニストに関連する。したがって、特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、表１に示す作用剤の１種又は複数である。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７及び配列番号８のアミノ酸配列の１種若しくは複数又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１～８の配列に対する９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、式：ＺＧＰＰＩＳＩＤＬＰＸ１１Ｘ１２ＬＬＲＫＸ１７ＩＥＩＥＫＱＥＫＥＫＱＱＡＸ３１Ｘ３２ＮＡＸ３５Ｘ３６ＬＸ３８Ｘ３９Ｘ４０（配列番号８）によるアミノ酸配列を含み、式中、Ｘ１１は、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｉ及びＴから選択され、Ｘ１２は、Ｑ、Ｗ及びＹから選択され、Ｘ１７は、Ｖ及びＭから選択され、Ｘ３１は、Ｔ及びＡから選択され、Ｘ３２は、Ｎ及びＴから選択され、Ｘ３５は、Ｒ及びＬから選択され、Ｘ３６は、Ｌ及びＩから選択され、Ｘ３８は、Ｄ及びＡから選択され、Ｘ３９は、Ｔ及びＲから選択され、Ｘ４０は、Ｉ及びＶから選択され、式中、Ｚ（即ち、Ｇｌｘ又はピロリドンカルボン酸）を使用して、内部ラクタム環を任意に形成したＮ末端グルタミン酸又はグルタミンを示す。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの酢酸塩を使用する。

一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アンタゴニストを投与してＣＲＦを置換し、次いで、ある期間維持する。このようなアンタゴニストとしては、ＣＲＦＲ２選択的アストレシン２－Ｂ及び非選択的アストレシン－Ｂが挙げられるが、これらに制限されない。
あらゆるＣＲＦＲ２アゴニストでは、Ｃ_Tは、健常なヒトを含む健常動物において決定することができる。第１相臨床試験では、受容体におけるアゴニストのプロファイルを通常どおりに同定する。ＣＲＦＲ２アゴニストの場合では、ＣＲＦＲ２におけるこのＣ_Tの決定は、健常動物又は対象に漸増ボーラス用量のＣＲＦＲ２アゴニストを投与するステップと、ＣＲＦＲ２刺激と関連する生理学的パラメータ（例えば、心拍数、血圧、深部体温、呼吸数）の誘導された変化を測定するステップと、生理学的パラメータの著しい変化を刺激する最低用量のＣＲＦＲ２アゴニストを同定するステップとを含む。

例えば、生理学的パラメータ、例えば、心拍数又は拡張期血圧の測定による、健常ヒト対象において投与したＣＴ３８ｓにより、健常対象のＣＲＦＲ２における閾値ボーラス用量のＣＴ３８ｓが、０．０３３（心拍数変化なし）及び０．０８３μｇ／ｋｇ（８ｂｐｍの平均心拍数上昇）の間として同定され、これはそれぞれ約０．０９５及び約０．２５０ｎｇ／ｍｌのＣＴ３８（遊離塩基）の血漿濃度と等価である。０．０８３μｇ／ｋｇの心拍数の上昇が小さかったことを考慮すると、ＣＲＦＲ２におけるＣＴ３８ｓのＣ_Tは、０．２５ｎｇ／ｍｌであるか又はこれに近いと推定される。また、個々の薬物動態もＣ_Tの推定に影響するが、あらゆる実際的目的としては、集団について代表的範囲を決定し得る。

実施例１では、ＣＴ３８ｓを０．０３μｇ／ｋｇ／時の速度で皮下注入により投与し（０．１８±０．０３ｎｇ／ｍｌのＣＴ３８平均最高血漿濃度を達成；範囲：０．１４～０．２４ｎｇ／ｍｌ、表５）、３回の別々の治療にわたって３．５時間維持し（平均総ＡＵＣ２．４６±０．５１ｎｇ・ｈ／ｍｌを達成；範囲：１．９４～３．４４ｎｇ・ｈ／ｍｌ）、－７．５２の平均ＴＤＳＳ改善が生じた（範囲：－０．３～－１６．０）。注目すべきことには、Ｃｍａｘに関する耐容性によって用量が制限された一方、ＡＵＣによっては制限されなかった。特定の実施形態では、ＣＴ３８について、Ｃｍａｘは、０．２５ｎｇ／ｍｌ（Ｃ_T）以下である可能性を有し、総ＡＵＣは、軽度の症状では約５ｎｇ・ｈ／ｍｌとなり、中等度の症状ではより低く、重度の症状ではさらにより低くなるはずである。しかし、幾分重度の症状及び幾分軽度の症状を有する患者ではこれが正常であるため、特には、さらに高いＡＵＣがもたらされる安全性の問題が存在しないように、全ての患者は、約５ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣを受けるべきである。あらゆるアゴニストに一般化すると、Ｃｍａｘ限界は、Ｃ_T（上のあらゆるアゴニストについて得られる）により決定し、必要とされるＡＵＣは、アゴニストの効力に直接関連する（即ち、強力なアゴニストほどＡＵＣを必要としない）。次いで、正確な投与計画を標準的薬物動態・薬力学方法により決定する。

特定の実施形態では、方法は、０．２５ｎｇ／ｍｌ以下のＣＴ３８血漿濃度を確実とするのに十分な０．０３μｇ／ｋｇ／時の用量レベルにおける皮下注入による、ＣＲＦＲ２適応不全、例えば、ＭＥ／ＣＦＳを有する対象にＣＴ３８ｓを投与するステップと、次いで、１２時間の期間維持して約２．５ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣを送達するステップと、総ＡＵＣ約５．０ｎｇ・ｈ／ｍｌの２回目の治療を反復するステップとを含む。或いは、同一用量レベルを６時間の期間維持して、総ＡＵＣ約６．０ｎｇ・ｈ／ｍｌの治療５回のそれぞれにおいて約１．２ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣを送達し得る。
一部の実施形態では、ＣＴ３８ｓは、最初に皮下プライミングボーラス、その後皮下注入を介して送達し、この場合、プライミングボーラスは、標的ＡＵＣを達成するのにさもなければ必要とされる注入期間を短縮すると同時に、ＣＴ３８血漿濃度を０．２５ｎｇ／ｍｌ未満に維持することを意図する。例えば、０．０３μｇ／ｋｇのＣＴ３８ｓのプライミングボーラス後、０．０３μｇ／ｋｇ／時の用量レベルでの注入により、総ＡＵＣ約５．１ｎｇ・ｈ／ｍｌの治療４回のそれぞれにおいて１．２８ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣが送達され得る。ＣＴ３８ｓ投与計画は、プライミングボーラスの使用、注入速度、注入期間及びこのような治療の数の１種又は複数を考慮することにより設計する。ＣＴ３８ｓ投与計画を設計して標的ＡＵＣ（少なくとも約５ｎｇ・ｈ／ｍｌ）を送達すると同時に、Ｃ_T（約０．２５ｎｇ／ｍｌ）未満のＣＴ３８血漿濃度を維持する。

特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストの一連の皮下ボーラスを使用して標的曝露を達成し、このようにして、投与のレベル及び速度の複合的作用によりＣ_T未満のＣｍａｘの達成が維持される。特定のクリアランス率を有するあらゆるアゴニストに関しては、注入速度によりＣｍａｘが決定し、この注入速度は、プライミングボーラスの使用にさらに影響される。本開示の組成物は単回の制御放出用量により投与することができるが、この全投与期間は発症時の患者の機能障害の重症度により管理し、これは逆相関を有する（重症度が軽度であるほど長期間が必要とされる）。
本開示の組成物は、複数回の制御放出用量により投与することができる。このような場合では、全投与期間は、なお発症時の患者の機能障害の重症度により管理し、投与数及び投与間隔は、次の用量の開始前に患者の機能障害レベルを再評価するための都合及び／又は要望により設定する。
例示的には、有効量の本発明の組成物は、幼児及び成人に対してナノグラム／ｋｇからマイクログラム／ｋｇの量の範囲に及ぶ。軽いか又は重い体重に対して、当量は容易に決定することができる。用量は、調整して、組成物を投与する個体に適合させるべきであり、個体の年齢、体重及び代謝状態に応じて変動し得る。必要とされる組成物の正確な量は、対象の種、年齢、体重及び全身状態、使用する特定のペプチド又はポリペプチド、投与方法等に応じて対象毎に変動する。適切な量は、本明細書の教示を考慮し通常の実験のみを使用して当業者により決定することができる。投与する最適用量は、当業者により容易に決定することができ、使用する特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、制限期間内における連続的投与数、及び病状の進度に応じて変動する。

本開示の別の態様は、所与の患者における治療を止める時期を決定する方法である。この実施形態では、ＣＲＦＲ２適応不全を有する所与の患者において心拍数上昇を誘導するＣＲＦＲ２アゴニストの最初に決定した閾値ボーラス用量を、上記の治療後に上昇させる。次いで、閾値ボーラス用量を再決定し、患者の閾値ボーラス用量が健常対象のそれ（例えば、それまでの第１相において決定された健常な若い男性で体重の約０．０８３μｇ／ｋｇのＣＴ３８ｓ）に近づく場合、これは、ＣＲＦＲ２がＢＮＳＴにおいてもはや上方制御されないことを示す。したがって、一部の実施形態では、心拍数上昇を誘導するＣＲＦＲ２アゴニストの閾値ボーラス用量を治療後に患者において測定し、患者の閾値ボーラス用量が健常対象のそれに近づく場合、治療を中止する。ＣＲＦＲ２が他の脳領域において上方制御を維持することが可能であり、心拍数に影響しないため、心拍数が、ＣＲＦＲ２発現が健常対象のそれに類似のレベルに復帰したことを示唆した後であっても、治療を継続することはなお適切であり得る。

加えて、ＣＲＦＲ２の神経細胞特異的発現又は５ＨＴの放出は、現在、ストレスを与えた生きている脳において測定することはできないため、包括的尺度（この例としては、the Fatigue Severity Scale、Multidimensional Fatigue Inventory、Patient Global Impression of Change scale、Clinical Global Impression of Change scale、Karnofsky Performance Scale、Fibromyalgia Impact Questionnaire、Short Form-36又はSF-36、Mental Health Inventory、Clinical-Administered PTSD、Inventory of Depression Symptomology、Hamilton Depression Scale、Activities of Daily Living Index、病院／救急室への訪問等が挙げられるが、これらに制限されない）又は個々の症候の尺度（この例としては、Modified Fatigue Impact Scale、疼痛視覚的アナログ尺度、Pittsburgh Sleep Quality Index、睡眠満足度及び日中機能改善のためのAmerican Academy of Sleep Medicineにより認可された尺度、認知機能障害のためのPerceived Deficits Questionnaire、起立性不耐症のための傾斜テーブル検査、併用薬の使用等が挙げられるが、これらに制限されない）を介して治療作用を測定し、このような尺度が健常対象のスコアに近づく場合に治療を中止し得る。

特定の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストをこのように投与して、縫線核／辺縁系における上方制御された受容体に到達させ、Ｃ_T未満のアゴニストレベルで存在させると、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスが生じる。しかし、縫線核及び辺縁系におけるＣＲＦＲ２適応不全の程度は、可変であることがあり、したがって、一部の実施形態では、投与量は、個々の患者の機能障害の重症度に対して調整する。治療の調整が有用である場合の例は、実施例１において部分的に実証し（表３及び５）、この場合、患者ＩＤ３５では、相対的低濃度の０．１２ｎｇ／ｍｌにおいて耐容困難であることが見出された。個々の患者における治療耐容性を向上させるために、用量を低減して十分にＣ_T未満の標的血漿濃度を確実とし、投与の長さをそれに応じて延長して適切なＡＵＣをもたらし得る。
一部の実施形態では、患者が少なくとも１種の重度の症状（例えば、疼痛、知覚過敏、ブレインフォグ）を呈する場合、このようなＣＴ３８標的血漿濃度の低下を使用する。

他の実施形態では、ＣＴ３８又は本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストのいずれか（例えば、表１に記載のもの）は、あらゆる投与経路、例えば、皮下、静脈内、経皮、経粘膜、鼻腔内、吸入、胃腸管等の経路により送達して、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する症状を調節又は低減させる標的血漿濃度を達成することができる。ＣＴ３８又は本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストのいずれかの投与方法は、直腸、経口、頬側、動脈内注射、腹腔内、非経口、筋肉内、くも膜下腔内又は他の適切な経路を含み得る。
他の実施形態では、それを必要とする対象におけるＦＳＳの重症度の治療及び／又は評価における使用のための剤形を製剤化する。一部の実施形態では、皮下投与のための剤形を製剤化する。他の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、表１のアミノ酸配列の１種又は複数を含む。一部の実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８のアミノ酸配列又はこれらの組合せを含む。一部の場合では、このポリペプチドは、表１に示す配列番号１～８の配列に対する少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の配列同一性を有する配列を有する。特定の実施形態では、制御放出又はボーラス用量又は剤形は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１）を有するタンパク質及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

有効量のＣＲＦＲ２アゴニスト又はこのあらゆる類似体若しくは誘導体は、種々の投与計画に従って対象に投与し得る。有効量のＣＲＦＲ２アゴニスト又はこのあらゆる類似体若しくは誘導体を含む組成物は、単回用量又は２回以上の用量により投与し得る。有効量のＣＲＦＲ２アゴニスト又はこのあらゆる類似体若しくは誘導体は、約１回用量～約２８回用量、１回用量～約５回用量又は１回用量～約１０回用量により投与し得る。
投与は、障害発症時又は障害発症後の時点で開始することができる。ＣＲＦＲ２アゴニスト又はこのあらゆる類似体若しくは誘導体を含む組成物は、ＣＲＦＲ２適応不全又はＦＳＳであると診断された対象に投与することができる。一部の実施形態では、ＦＳＳは、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）である。他の実施形態では、ＦＳＳは、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非定型鬱病、多種化学物質過敏症（ＭＣＳ）、慢性ライム病（ＣＬＤ）、小児急性発症精神神経症候群（ＰＡＮＳ）、連鎖球菌感染症と関連する小児自己免疫性精神神経障害（ＰＡＮＤＡＳ）又は湾岸戦争病（ＧＷＩ、湾岸戦争症候群とも呼ぶ）である。

他の実施形態では、ＦＳＳは、感染性疾患の結果であり、一領域の急性感染症後の症状を含む。このようなウイルス後症状は、コロナウイルス疾患２０１９後症候群又はロングＣＯＶＩＤとも呼ばれるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症（ＰＡＳＣ）を含むことがあり、この症状は、ＭＥ／ＣＦＳの症状とかなり重複する。１９３４年以来、７６種の「アウトブレイク」が世界的に存在しており、ここでは患者は、病原体感染（ウイルス、細菌、カビを含む）後にＭＥ／ＣＦＳ様症状を発症し、非定型灰白髄炎（及び不稔性灰白髄炎、急性前角灰白髄炎、類似の灰白髄炎、ポリオウイルスと関連する脳脊髄炎）、脳炎、流行性脳炎、持続性筋肉痛、流行性神経筋無力症、流行性筋炎、良性筋痛性脳脊髄炎、リンパ球性髄膜脳炎、流行性倦怠、流行性脳脊髄炎（epidemic diencephalomyelitis）、乾癬性細静脈炎、脳症を有する多系ステルスウイルス感染症、ＳＡＲＳにより生じる慢性疲労症候群、ジアルジア属（Giardia）により生じる慢性疲労症候群等として多様に記載された。
組成物は、ある期間にわたって対象に投与することができる。一例として、組成物は、約１．０時間～約１２時間、２４時間又は４８時間の期間対象に投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、約０．０２５μｇ／ｋｇのＣＴ３８ボーラス用量又は当量として、約２４時間の総投与時間に適する約０．０２５μｇ／ｋｇ／時の連続注入用量と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、連続注入用量は細分し、例えば、約５ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣ当量（ＣＴ３８）をともにもたらす複数回の連続注入用量を含む。一部の実施形態では、このような用量の組合せは、患者の症状の重症度に対してさらに調整する。

組成物は、別々の治療期間にわたって制御放出により患者に投与することができる。例えば、治療剤に対するＣ_T限界（ＣＴ３８では０．２５ｎｇ／ｍｌ）及び必要とされるＡＵＣ（ＣＴ３８では５ｎｇ・ｈ／ｍｌ）を決定した場合、投与計画により治療期間を決定する。ある実施形態では、別々の治療期間のそれぞれを、所望のＡＵＣを達成する特定の時間間隔により分離する。

当業者は、本開示に特定するアゴニスト濃度、投与期間及び投与間隔は、患者特異的であり、また、利用する特定のＣＲＦＲ２アゴニストの投与経路並びに薬物動態学的及び薬力学的パラメータ（例えば、効力、半減期）により影響されることを理解する。例えば、達成した血漿濃度及びＡＵＣは相関し、したがって、達成した最高血漿濃度を低下させるためには、曝露を上昇させて、例えばさらなるボーラス又はより長期の注入により標的ＡＵＣを達成することを必要とすることが容易に明らかとなる。達成した血漿濃度及びＡＵＣは、ＣＲＦＲ２アゴニストの用量レベル及び投与経路の両方に依存することも明らかであり、これにより受容体におけるＣＲＦＲ２アゴニストのレベルが変化する。通常の実験を利用して、特定の投与経路を介して投与したＣＲＦＲ２アゴニストの薬物動態及び薬力学について特徴づけることがあり、このようなデータにより、投与パラメータ（例えば、用量濃度、治療の長さ、間隔）の変換が種々の投与経路間で可能となる。特定のＣＲＦＲ２アゴニストの効力及び投与経路に対する薬物動態の知識を考慮すれば、投与モデルを構築して標的血漿濃度を達成することができる。投与経路、投与モデル及び算出方法に関する例となる情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975、Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)に見出すことができる。

一部の実施形態では、症状重症度及び化合物薬物動態の両方における患者間の可変性のため、投与計画の個別化を実施する。本開示の化合物の投与については、本開示を考慮して通常の実験により見出すことができる。
別の態様では、本明細書に記載のＣＲＦＲ２アゴニストの剤形を含む医薬組成物を本開示により提供する。医薬組成物は、医薬担体又は賦形剤をさらに含み得る。
組成物は、ＣＲＦＲ２アゴニストを含む有効量の組成物をもたらす医薬組成物として製剤化することができる。ＣＲＦＲ２アゴニストは、製剤化した医薬組成物中の活性成分であり得る。
本開示では、（ａ）ＣＲＦＲ２適応不全の治療、低減及び／又は緩和において安全かつ有効な、ある量の提示のＣＲＦＲ２アゴニスト、並びに（ｂ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

注射による投与のための本開示の組成物を組み込み得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油又はピーナツ油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース又は滅菌水溶液及び類似の医薬媒体による水性若しくは油性懸濁液又は乳濁液が挙げられる。
注射用に製剤化した組成物は、滅菌した水性又は非水性の溶液、懸濁液及び乳濁液を含み得る。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルである。
また、食塩水中の水溶液も従来の方法で注射に使用する。水性担体としては、水、アルコール性／水性の溶液、乳濁液又は懸濁液が挙げられ、食塩水及び緩衝培地を含む。また、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及び適するこれらの混合物）、トロメタミン、シクロデキストリン誘導体及び植物油を利用し得る。例えば、分散する場合に必要とされる粒子サイズの維持のためのコーティング、例えば、レシチンの使用、及び界面活性物質の使用により、適切な流動性を維持することができる。種々の抗細菌及び抗真菌物質、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により微生物活動の防止をもたらすことができる。

注射用に製剤化した組成物は、非経口媒体、保存料及び他の添加物を含み得る。非経口媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル又は固定油を含む。例えば、抗菌物質、抗酸化物質、キレート物質及び不活性ガス等のような保存料及び他の添加物も存在し得る。
滅菌注射液は、上に列挙する種々の他の成分を加えた適切な溶剤中に必要とされる量の本開示の化合物を、必要に応じて加えた後、濾過滅菌することにより調製する。一般には、分散液は、基礎分散培地及び本明細書に記載のものから必要とされる他の成分を含む滅菌媒体中に種々の滅菌活性成分を加えることにより調製する。
また、本開示では、キットを提供する。キットは、適するパッケージ内の本明細書に記載の本開示の化合物又は組成物、及び使用指示書、臨床試験の考察、副作用のリスト等を含み得る文書を含む。また、このようなキットは、科学参考文献、添付文書、臨床試験結果及び／又はこれらの要約等のような情報を含むことがあり、これは、組成物の活性及び／若しくは利点を示すか若しくは確立し、並びに／又は用量、投与、副作用、薬物相互作用若しくは患者及び医療提供者に対して有用な他の情報を記載する（このような情報は、有効量のＣＲＦＲ２アゴニストを投与して、ＣＲＦＲ２適応不全、例えば、ＦＳＳを治療又は緩和するための指示を含み得る）。このような情報は、種々の試験、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでのモデルを含む実験動物を使用する試験及びヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づき得る。

また、このようなキットの実施形態は、心拍数、血圧又は本明細書に記載の他の生理学的応答によりＣＲＦＲ２適応不全を検出するために、患者への投与に適するＣＲＦＲ２アゴニストの第１の剤形を含む。キットは、本明細書に記載の方法に従ってＣＲＦＲ２適応不全を治療するのに適切なＣＲＦＲ２アゴニストの治療製剤を加えて含み得る。キットは、一定のレベルの治療後の心拍数、血圧応答又は他の生理学的応答によりＣＲＦＲ２適応不全の低減を検出するための患者への投与に適するＣＲＦＲ２アゴニストの剤形を加えて含み得る。

別の態様では、本明細書に記載の方法による疾患（例えば、ＦＳＳ）の治療及び／又は診断に有用な材料を含むキット及び製品も本開示により提供する。別の実施形態では、パッケージング材料と、例えば、ＣＲＦＲ２アゴニストの剤形又は医薬組成物並びに剤形又は医薬組成物及び保存取扱い条件を同定するラベルを含む少なくとも第１の容器と、剤形又は医薬組成物の再構成及び／又は対象への投与のための指示書のシートとを含む、キットを本開示により提供する。他の一実施形態では、キットは、容器、及び容器上に配置されるか又は容器に付随し得るラベルを含む。容器は、瓶、バイアル、シリンジ、カートリッジ（自動注入カートリッジを含む）又は他の適するあらゆる容器であることがあり、種々の材料、例えば、ガラス又はプラスチックから形成され得る。容器は、ＣＲＦＲ２アゴニスト、この類似体又は誘導体を有する組成物を保持し、滅菌した接続ポートを有し得る。容器の例としては、皮下注射針により穴を開けることが可能な栓を有するバイアルが挙げられる。キットは、種々の試薬、例えば、希釈液、保存料及び緩衝液を保持する、さらなる容器を有し得る。ラベルにより、組成物の説明並びに意図する使用のための指示が提供され得る。

一態様では、ＣＲＦＲ２アゴニストを含む、ヒト患者への投与のための医薬組成物を保持する容器を含む、キットを本開示により提供する。一実施形態では、ＣＲＦＲ２アゴニストは、表１に記載の配列のうちの１種に対する少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、キットは、このような容器に付随する添付文書をさらに含む。他の一実施形態では、添付文書は、このような組成物が、少なくとも１回用量の組成物の投与によるＭＥ／ＣＦＳ又はＦＳＳの治療用であることを示す。
以下に含む実施例では、ＣＲＦＲ２アゴニストの送達の治療的可能性を実証する。

（実施例１）
特定のＣＲＦＲ２アゴニストＣＴ３８のＭＥ／ＣＦＳ患者における安全性、耐容性及び有効性の治験
単一施設、概念実証、非盲検の第１／２相臨床試験を行って、用量レベル４のうち１の皮下注入により酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）として投与したＣＴ３８の安全性、耐容性及び有効性を、ＭＥ／ＣＦＳ患者１７人において評価した。試験は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）に提出し、関連する機関審査委員会（ＩＲＢ）により認可された、医師主催による新薬治験（ＩＮＤ）開始申請下で行った。
ＣＴ３８は、非常に高濃度のＣＲＦＲ１を除いて、既知のオフターゲット活性を有しない選択的ＣＲＦＲ２アゴニストである。これは、ＣＲＦＲ２に対して高度に強力であり（ＥｍａｘのＥＣ５０ｎｍｏｌ／％：１７．１／１００）、ＣＲＦＲ２に対してＵＣＮ２と類似の結合親和性を有する（阻害定数１．１ｎｍｏｌ）。これまでの第１相試験のデータ（例えば、ＣＴ３８薬物動態の目的のために本明細書に詳細に組み込む国際公開第２０１８０７５９７３号を参照）は、ＣＴ３８が約１．５時間の半減期を有することを示す。
第１／２相試験は、採用及び検診期間の後、登録、少なくとも４週間の治療前評価期間、２週間の介入治療期間（３回の薬物注入を含む）及び少なくとも４週間の治療後評価期間を含み、終了に至った。

この試験の主な目的は、制限用量のＣＴ３８ｓにより、持続的ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスが誘導可能かどうかを検査することであった。これは、症状の低減（又は除去）が、身体からＣＴ３８ｓが排除された後に長く維持されることとして現れる。したがって、試験では、（ｉ）ＣＴ３８ｓ投与後の安全性、耐容性及び薬物動態データ、（ｉｉ）毎日の患者報告症状１３種（詳細には、疲労、疼痛、睡眠の問題、認知の問題、起立性不耐症、体温知覚異常、インフルエンザ様症状、頭痛又は知覚過敏、息切れ、胃腸の問題、泌尿器の問題、不安及び鬱）のそれぞれに対して合計し、０～５の尺度（０＝無、１＝非常に軽度、２＝軽度、３＝中等度、４＝重度、５＝非常に重度）についてそれぞれ評価し、治療前の２８日（治療前ＴＤＳＳ）及び試験終了前の２８日（治療後ＴＤＳＳ）にわたって平均した、毎日の平均総症状スコア（ＴＤＳＳ）の変化として測定する第１の有効性、並びに（ｉｉｉ）ＳＦ－３６身体的及び精神的要素スコア（それぞれＰＣＳ及びＭＣＳ）により評価し、０（能力障害最大）～１００（能力障害無）の尺度についてそれぞれ測定した、全身健康状態による第２の有効性を評価しようとした。

ＭＥ／ＣＦＳの症例定義３種（即ち、Fukuda Research Case Definition for CFS, 1994、Revised Canadian Consensus Criteria for ME/CFS, 2010及びthe National Academy of Medicine Clinical Diagnostic Criteria for ME/CFS, 2015）を満たし、それまでの３カ月間相対的に安定していた１８～６０歳の、試験により選択された男性／女性ＭＥ／ＣＦＳ患者は、試験手順に自発的に従い、インフォームドコンセントに応じた。特定の除外には、活動性又は制御不能の併存症、妊娠／授乳、体型指数＞３５、喫煙、薬物乱用、特定の服薬（抗ウイルス物質、抗レトロウイルス剤、抗生物質及び５ＨＴ、ノルエピネフリン、ドーパミン若しくはコルチゾール経路と相互作用するもの、又は重度の頻拍（心拍数＞１００ｂｐｍ）、徐脈（心拍数≦４５ｂｐｍ）、低血圧（安静時の座位収縮期／拡張期血圧＜１００ｍｍＨｇ若しくは６０ｍｍＨｇ）の病歴をそれぞれ含む）又は腎機能障害を含んだ。運動に関連するものを含む他の小規模な除外も存在した。

用量評価及び選択
国際公開第２０１８０７５９７３号では、ラットにおけるＣ_L（注入による）を約１．５ｎｇ／ｍｌ及び総ＡＵＣを約４０ｎｇ・ｈ／ｍｌとして定義し、これは健常なヒトにおける約１．４ｎｇ／ｍｌ及び約７．０ｎｇ・ｈ／ｍｌと当量であり、それまでの第１相試験におけるボーラス投与の薬物動態－薬力学モデルに基づいた。
最初の治療計画では、２種の別々の皮下治療が提唱され、それぞれ０．１５μｇ／ｋｇの初回プライミングボーラスの後、０．２０μｇ／ｋｇ／時の注入（０．２４μｇ／ｋｇ／時に漸増）を３時間にわたって含んだ。これは０．８２５μｇ／ｋｇの全用量となり、それまでの第１相試験において決定した０．８３３μｇ／ｋｇの健常なヒトにおける最大耐容ボーラス用量未満であり、１．４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ及び５．６ｎｇ・ｈ／ｍｌのＡＵＣを達成するように計画し（１治療あたり）、これによって、ラットにより決定した理論上の標的が満たされた。これは、ｉｎ ｖｉｖｏでの試験に基づいて最適であると考えられ、この試験では、注入により投与した場合、用量曲線の上端において、心拍数及び血圧におけるＣＲＦＲ２に関連する変化の最小化を示した。

計画した初回用量Ｄ２０_pb（表２を参照）により第１の患者において心拍数が上昇し、拡張期血圧が（収縮期よりもさらに）低下した。これは耐容性であった（即ち、プロトコール用量中止判断基準を満たさなかった）が、変化レベルによりプライミングボーラスが危険となり、これは、さらに３０分間の注入延長を支持することにより除外された。したがって、第１の患者における第２の治療及び第２の患者における両治療では、Ｄ２０用量を利用した。後続の薬物動態データでは、Ｄ２０_pb及びＤ２０（全用量は本質的に同一）により血行動態変化のレベルが誘導されていることが確認され、これは、それまでの第１相の健常対象において、かなり高い濃度及びＡＵＣでのみ観察された。これは、健常対象と比較して、ＭＥ／ＣＦＳ患者におけるＣＲＦＲ２作用に対する感受性上昇の第１の兆候であった（以下参照）。このような知見により、注入速度０．０３μｇ／ｋｇ／時への用量削減（Ｄ０３）、投与期間３．５時間への延長、及び第３の注入の追加に発展した（その上、プライミングボーラス及び投与速度漸増の除外も）。用量応答曲線についてさらに特徴づけるために、さらなる２種の注入速度０．０６及び０．０１μｇ／ｋｇ／時についても調査した（それぞれＤ０６及びＤ０１）。全ての投与変更は、ＩＲＢ及びＦＤＡにより認可された。認可された投与スケジュールは、表２に示す。

患者の内訳及び人口動態
試験では、患者合計１７人を検診し、１４人が登録した。この中でも患者２人（ＩＤ２３及び２４）は、Ｄ２０（又はこの修正）を受け、患者２人（ＩＤ３４及び３６）は、Ｄ０６を受け、患者７人（ＩＤ２７、２９、３０、３１、３２、３３及び４６）は、Ｄ０３を受け、患者３人（ＩＤ３５、３８及び４５）は、Ｄ０１を受けた。試験中、表２に示す認可された投与スケジュールにわずかな予期しない変化が生じた。これらは、説明とともに表３に列挙する。投与スケジュールにより破綻した人口動態を含む患者の人口動態を表４に示す。

それまでの第１相試験の健常ヒト対象と比較して、ＭＥ／ＣＦＳ患者は、ＣＲＦＲ２アゴニスト投与の急性作用に対する感受性の上昇（即ち、心拍数の上昇及び拡張期血圧の低下）を呈した。この現象の例は、図２Ａ～２Ｂ及び３Ａ～３Ｂに見ることができ、これは、客観的に測定した急性心拍数（図２Ａ～２Ｂ）及び拡張期血圧（図３Ａ～３Ｂ）の変化が、ＭＥ／ＣＦＳ患者において（０．１０ｎｇ／ｍｌ）健常対象（０．２５ｎｇ／ｍｌ）よりも低濃度で開始したことを示し、これはＭＥ／ＣＦＳにおけるＣＲＦＲ２上方制御と一致する。図４では、ＴＤＳＳ（毎日の総症状スコア）及び個々の症状の治療前／後の変化を、治療開始前２８日の期間におけるものと試験終了前２８日の期間におけるものとで、用量群により比較する。症候の変化が、用量に応じて二相性であったことが示される。ＴＤＳＳは、Ｄ０３において持続的に上昇し（前：２９．２±３．７；後：２１．７±４．１；ｐ＝０．００９；変化：－２５．７％）、Ｄ０１（前：２８．７±３．４；後：２５．５±４．１；ｐ＝０．１３６；変化：－１１．１％）及びＤ０６（前：３１．３±２．４；後：２９．５±２．１；ｐ＝０．４５１；変化：－５．６％）においてより良い傾向を示したが、Ｄ２０（前：３０．１±５．１；後：３３．０±２．５；ｐ＝０．２４０；変化：＋９．６％）において悪化した。殆どの個々の症状は、この二相性の用量応答を反映するように持続的に変化した。例えば、Ｄ０３では、治療応答はＭＥ／ＣＦＳの主要症状の殆どに対して強力であり、一方、Ｄ２０では、症状は主に悪化した。個々の患者の薬物動態及びＴＤＳＳは、表５に示す。

Ｃ_L（ラットでは１．５ｎｇ／ｍｌ；ヒト当量約１．４ｎｇ／ｍｌ）よりも高い濃度に供したラットにおける心拍数の上昇を刺激するＣＴ３８の能力の減弱に基づいて、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスを治療的手法として記載するこれまでの研究では、その範囲内で主にＣＲＦＲ２エンドサイトーシスが生じると推察した（図１Ｂとして定型化）。この試験では、ラット試験をヒトにおいて再現することを意図したが、約０．７ｎｇ／ｍｌを超える濃度には耐えられないことが見出された。
しかし驚くべきことには、それまでの第１相試験の健常ヒト対象においてＣＴ３８ｓのＣ_Tとして同定された０．２５ｎｇ／ｍｌ未満にＣｍａｘが維持されたＤ０１及びＤ０３において、ＭＥ／ＣＦＳ患者における持続性の症状改善が生じた（図４）。その上、ＣＴ３８のみがＣＲＦＲ２に結合するため、及び半減期が約１．５時間であり、長時間除去されていたペプチドによる最後の治療後少なくとも２８日に観察された症状が明らかであったため、これは、ＣＲＦＲ２エンドサイトーシスが生じた可能性を示唆する。これは、上に考察したように、低濃度でＣＲＦＲ２エンドサイトーシスをもたらすことによりストレス応答を終止させるＵＣＮ１と一致する。これは、そのＣ_T（約０．２５ｎｇ／ｍｌ）未満のＣＴ３８の両濃度を含む縫線核／辺縁系において最適なＣＴ３８誘導エンドサイトーシスが生じる機構とも一致する。

したがって、０．２５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ閾値（これを超えて症状の改善が減退する）について層別化すると、２８日の平均ＴＤＳＳは、Ｃｍａｘ＜０．２５ｎｇ／ｍｌでは有意に上昇して（ｎ＝１０、ＴＤＳＳ_前：２９．１±３．６、ＴＤＳＳ_後：２２．９±４．１、ｐ＝０．００３、変化：－６．２±１．６又は－２１．４％）、個々の全ての症状が改善し、いくつかは有意性を達成した（図５Ａ）。２８日の平均ＴＤＳＳの上昇は、ＡＵＣとは直接的に、治療前症状重症度とは間接的に相関した（図６Ａ、中等度の症状を有する患者について、それぞれのピアソン相関係数：－０．６７及び－０．８０、ＴＤＳＳ_前＝３２～４５、又は軽度の症状、ＴＤＳＳ_前＝１４～２５）。Ｃｍａｘ＞０．２５ｎｇ／ｍｌでは、２８日の平均ＴＤＳＳは、有意ではないが悪化したが（図５Ｂ、ｎ＝４、ＴＤＳＳ_前：３０．７±４．０、ＴＤＳＳ_後：３１．３±２．３、ｐ＝０．７４０、変化：＋０．６±２．０又は＋１．８％）、２８日の平均ＴＤＳＳ変化とＡＵＣとの間に強力な直接的相関が存在したため、この有意性の欠如は、種々のＡＵＣに起因した（図６Ｂ、ピアソン相関係数：＋０．８８）。

図６Ａ及び６Ｂは、ＣＴ３８曝露により用量依存的となる患者特異的ＴＤＳＳの持続的変化を示す（総ＡＵＣ）。しかし、０．２５未満のｎｇ／ｍｌＣｍａｘでは（Ｄ０１及びＤ０３）、症状は改善し、治療前症状重症度と逆相関した（図６Ａ、軽度の症状では、ピアソン相関係数は－０．８０、ＴＤＳＳ前＝１４～２５及び中等度の症状では、－０．６７、ＴＤＳＳ前＝３２～４５を有する）。これは、０．２５ｎｇ／ｍｌ未満で生じるエンドサイトーシスと一致し、治療前症状重症度との逆相関は、高刺激に対する保護としてのエンドサイトーシスの見解と一致する。即ち、軽度刺激受容体による前治療のみを有する軽度の患者は、高刺激を達成するのに、中等度刺激受容体による前治療を有する中等度の患者よりも相対的に多くの薬物を必要とする。０．２５ｎｇ／ｍｌを超えるＣｍａｘでは（Ｄ０６及びＤ２０）、ＣＲＦＲ２刺激が生じ、症状は悪化した（図６Ｂ、ピアソン相関係数＝＋０．８８）。Ｄ０６では、０．２７～０．３１ｎｇ／ｍｌの範囲に及ぶ平均Ｃｍａｘが、０．２５ｎｇ／ｍｌを超えるものの、殆どの注入ではこれ未満であり、したがって、ＴＤＳＳが上昇したが、Ｄ０３ほど上昇しなかったことに注意されたい。図６Ａの外挿では、０．２５ｎｇ／ｍｌ未満、軽度の症状（最大ＴＤＳＳ２５）及び中等度の症状（最大ＴＤＳＳ４５）を維持する対象が、約４．９及び３．７ｎｇ・ｈ／ｍｌの総ＡＵＣによりそれぞれ除外されることを示唆する。
ＣＴ３８により、健常対象においてＣ_T（０．２５ｎｇ／ｍｌ）未満の心拍数が上昇せず、したがって、Ｇタンパク質及びセカンドメッセンジャーが活性化されず、また、ＭＥ／ＣＦＳ患者の０．１０ｎｇ／ｍｌにおいても同様であると思われるという所見は（図２Ａ）、構成的（即ち、アゴニスト依存的）活性の上昇と一致し、ＣＲＦＲ２発現レベルの上昇に起因すると推定される。また、観察されたＣＲＦＲ２感受性は（図２Ａ～２Ｂ及び図３Ａ～３Ｂ）、ＭＥ／ＣＦＳの診断法としての使用可能性を有することにも注意されたく、この場合、所与の用量のＣＴ３８により心拍数又は血圧（又は他の生理学的パラメータ）の変化が誘導され、これによって、健常対象における参照標準と比較して所与のＭＥ／ＣＦＳ患者におけるＣＲＦＲ２上方制御の程度を決定することができる）。

結果－患者評価による調査手段
図７Ａ～７Ｂは、治療前（前）及び試験終了前（後）４週間の期間におけるＳＦ－３６身体的（図７Ａ）及び精神的（図７Ｂ）要素スコアを示す。患者の治療前の全身的健康は（ＰＣＳ：２５．９～３０．６；ＭＣＳ：２５．７～３８．１）、がん（ＰＣＳ＝４５．１；ＭＣＳ＝４８．８）、うっ血性心不全（ＰＣＳ＝３１．０；ＭＣＳ＝４５．７）又は糖尿病（ＰＣＳ＝３９．３；ＭＣＳ＝４７．９）の全国平均よりも健康が損なわれていたことを示した。ＳＦ－３６スコアの傾向は、同一の二相性の特性を示し、Ｄ０３（ＰＣＳでは有意、ｐ＝０．０１６）及びＤ０１では上昇し、Ｄ２０では悪化し、Ｄ０６では中間の値を呈する。検証されていないＴＤＳＳと高度に検証されたＳＦ－３６エンドポイント（ＭＥ／ＣＦＳに特異的ではないが）とが同時に生じることにより、前者が支持されることに注意されたい。このデータを調べる別の方法として、図８Ａ及び８Ｂでは、Ｃｍａｘ＜０．２５ｎｇ／ｍｌ（図８Ａ）及びＣｍａｘ＞０．２５ｎｇ／ｍｌ（図８Ｂ）におけるＣＴ３８ｓに対するＳＦ－３６身体的要素スコア（ＰＣＳ）（図８Ａ及び８Ｂ、上のパネル）及びＳＦ－３６精神的要素スコア（ＭＣＳ）（図８Ａ及び８Ｂ、下のパネル）の治療前（紫色の棒）及び治療後（緑色の棒）の平均に対するＣＴ３８ｓの作用のグラフを標準偏差（エラーバー）とともに表示する。

０．２５ｎｇ／ｍｌを超える濃度において悪化する耐容性及び症状では、注入速度の低下を必要としたため、割り当てられた時間枠内に送達され得るＡＵＣが制限された。しかし、Ｃｍａｘが０．２５ｎｇ／ｍｌ未満に維持されれば、安全性の懸念は存在せず、したがって、曝露をさらに標的へ近づけるより長期の／さらなる注入（中等度及び軽度の症状に対して外挿により、それぞれ３．７及び４．９ｎｇ・ｈ／ｍｌ、図６Ａ）によって有効性が向上するはずである。この態様は、各治療の作用を評価するのに十分に分離した３～４回の治療を受けた患者５人（Ｄ０３）において検証され、複合した治療１及び２（近すぎて分離不能）、３並びに４の後、平均ＴＤＳＳの低下が生じた（ＩＤ２９）。全体的に見て、このデータにより、ＡＵＣが単回又は複数回の治療として送達可能であり、ＡＵＣの上昇により作用が向上するという考えが支持される。

結果－安全性評価
治療により発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の殆どは、軽度であり（軽度７９．０％；中等度１８．５％；重度２．５％）、発症が主に急性であり（投与開始から１０時間以内）、介入の必要なく回復した（表６）。患者１人における頻拍及び低血圧（食塩水の静脈内投与により治療）を含む唯一の重度のＴＥＡＥは、最も高い用量（Ｄ２０）において生じ、投与中止判断基準を満たしていたにもかかわらず投与中止をし損なった不慮のプロトコール偏差と部分的に関連した。注入中に生じる急性の心血管変化及び潮紅（ＣＲＦＲ２により誘導される末梢性血管拡張が関与することが知られる）を除いて、ＴＥＡＥは、提唱された作用機構と一致して、治療前のものと類似し、一般には、ＭＥ／ＣＦＳの症状と大部分は識別不能であった。

治験責任医師の正規の患者である患者９人（１４人中）の長期経過観察では、作用は、治療から１年にわたって（及び早期治療患者において２年近く）保持されると思われる。患者の話によれば、睡眠、認知、食欲及び活動のわずかな改善が認められた。彼らは、それほど頻繁にクラッシュせず、クラッシュからより迅速に回復するという点において労作後倦怠の特性が変化したことを観察したが、最終用量後数週間／１カ月までこのような改善を認識していなかった。これは、摂動系と、不均衡な多数のエフェクタータンパク質（例えば、サイトカイン、ホルモン等）及び下流作用とに一致し、この場合、ＣＲＦＲ２下方制御により、代謝に長く時間が掛かるエフェクタータンパク質ではなく、摂動に対する根底にある感受性が除去される。

表７では、この長期データを捉える。これにより、治験責任医師の診療所において使用して機能を計測する基準である「立位活動時間」（ＨＵＡ）を追跡する。数人の患者が、この測定基準における改善を示す。加えて、治験責任医師は、患者の評価を提供し、おそらくＣＴ３８治療のために患者６人が改善したことを示した。その上、送達されたＡＵＣが（表７）、図６Ａにおいて決定した約５ｎｇ・ｈ／ｍｌの標的と比較して相対的に低かったが、上に述べたように、ＡＵＣの上昇を防止するものはなかったことに注意すべきである（ただし、アゴニストの濃度は、ＣＲＦＲ２を刺激する閾値未満に維持される）。このようなデータにより、本質的に「１回限りの」用量による長期の作用、即ち、潜在的には、治癒が支持される。

さらに簡潔な説明を提供するために、本明細書における定量的表現の一部を約Ｘの量～約Ｙの量の範囲として列挙する。範囲を列挙する場合、範囲は、列挙した上及び下限に制限されないが、約Ｘの量～約Ｙの量の全範囲又はこの中のあらゆる量若しくは範囲をむしろ含むことが理解される。さらに簡潔な説明を提供するために、本明細書に定める定量的表現の一部を「約」の用語で限定しない。「約」の用語を明示的に使用するか否かにかかわらず、本明細書に定める全ての量は、実際の所与の値を指すことを意図し、このような所与の値に対する近似を指すことをも意図し、これは、このような所与の値に対する実験及び／又は測定条件による近似を含む当技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測されることが理解される。

使用した単語は、制限ではなく、説明のための単語であり、そのより広範な態様における実施形態の真の範囲及び趣旨から逸脱することなく添付の特許請求の範囲内において変更し得ることが理解される。実施形態は、特定の態様に関して一定の長さ及び一定の特殊性により記載しているが、本開示をこのようなあらゆる特徴若しくは実施形態又は特定のあらゆる実施形態に制限すべきことは意図しないが、このような特許請求の範囲の最も広範な可能な解釈を、先行技術を考慮して提供し、したがって、本発明の意図する範囲を効果的に包含するものとして、添付の特許請求の範囲を参照して解釈すべきである。
本明細書において言及する全ての公表文献、特許出願、特許及び他の参考文献は、この全体を参照により本明細書に組み込む。矛盾する場合、定義を含む本明細書により規制する。加えて、節の見出し、材料、方法及び例は、単なる例示であり、制限することは意図しない。

Claims (20)

1. 対象におけるコルチコトロピン放出因子受容体２（ＣＲＦＲ２）アゴニストの血漿濃度をＣＲＦＲ２アゴニストの刺激閾値濃度（Ｃ_T）未満に維持する量でＣＲＦＲ２アゴニストを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＣＲＦＲ２適応不全を治療する方法。
2. ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善が、ＣＲＦＲ２アゴニストの併用投与を行わない場合に生じる、請求項１に記載の方法。
3. 持続的改善が、ＣＲＦＲ２アゴニストの投与休止後少なくとも１週間以上継続する、請求項２に記載の方法。
4. ＣＲＦＲ２アゴニストが、ウロコルチンペプチド（ＵＣＮ１、ＵＣＮ２又はＵＣＮ３）、ストレスコピン関連ペプチド、ストレスコピン（ｓｔｒｅｓｃｏｐｉｎ）、ＣＴ３８、ＣＴ３７又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のうちの１種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. ＣＲＦＲ２アゴニストが、ＣＴ３８の酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
6. ＣＴ３８ｓを対象に投与して約５ｎｇ・ｈ／ｍｌの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成する、請求項５に記載の方法。
7. ＣＴ３８ｓを投与し、ＣＴ３８ｓ血漿濃度を約０．２５ｎｇ／ｍｌ未満に維持して、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導する、請求項５に記載の方法。
8. ＣＴ３８ｓを少なくとも約０．０００１μｇ／ｋｇ／ｈの速度で投与する、請求項５に記載の方法。
9. ＣＲＦＲ２適応不全が、the Fukuda Research Case Definition for CFS、the Revised Canadian Consensus Criteria for ME/CFS又はthe National Academy of Medicine Clinical Diagnostic Criteria for MEにより判定される筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. ＣＲＦＲ２適応不全が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
11. 制御放出用量のＣＲＦＲ２アゴニストを対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるＣＲＦＲ２適応不全を治療する方法であって、制御放出用量のＣＲＦＲ２アゴニストが、血漿濃度をＣＲＦＲ２アゴニストの刺激閾値（Ｃ_T）未満に維持し、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導するのに有効である、方法。
12. ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状が、疲労、疼痛、睡眠の問題、認知の問題、起立性不耐症、体温知覚、インフルエンザ様症状、頭痛若しくは知覚過敏、息切れ、胃腸の問題、泌尿器の問題、筋骨格の問題、神経系の問題、不安、鬱又は前述の他の特性若しくは徴候である、請求項１１に記載の方法。
13. 持続的改善が、ＣＲＦＲ２アゴニストの投与休止後少なくとも１週間以上のＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の改善を含む、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. ＣＲＦＲ２適応不全が、機能性身体症候群である、請求項１１に記載の方法。
15. 機能性身体症候群が、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群である、請求項１４に記載の方法。
16. ＣＲＦＲ２適応不全が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染急性期後後遺症である、請求項１１に記載の方法。
17. ＣＲＦＲ２アゴニストが、ＵＣＮ１、ＵＣＮ２、ＵＣＮ３、ＳＲＰ、ＳＣＰ、ＣＴ３８、ＣＴ３７又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物のうちの１種又は複数である、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. ＣＲＦＲ２アゴニストが、ＣＴ３８の酢酸塩（ＣＴ３８ｓ）を含む、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の方法。
19. 制御放出用量のＣＴ３８ｓを約０．０３μｇ／ｋｇ／ｈ以下の速度で投与する、請求項１８に記載の方法。
20. ＣＴ３８ｓを投与し、ＣＴ３８ｓ血漿濃度を約０．２５ｎｇ／ｍｌ未満に維持して、ＣＲＦＲ２適応不全と関連する少なくとも１種の症状の持続的改善を誘導する、請求項１８に記載の方法。