JP2024510608A - 眼障害の治療方法及び眼障害の治療のためのマイクロバイオーム組成物、成分、または代謝産物の使用 - Google Patents
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Abstract
眼障害の治療方法及び眼障害の治療のための、組成物(例えば、1種以上の微生物株を含む、1種以上の代謝産物(例えば、微生物株または微生物株以外の供給源(例えば、合成)由来)を含む)、1種以上の成分を含む、またはそれらの組み合わせ)の使用が開示される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2021年3月12日出願の米国仮特許出願第63/160,452号の優先権を主張するものであり、上記出願の全体の内容が本明細書に援用される。
本出願は、2021年3月12日出願の米国仮特許出願第63/160,452号の優先権を主張するものであり、上記出願の全体の内容が本明細書に援用される。
背景技術
加齢黄斑変性症(AMD)を始めとする、但しこれに限定されない、多くの眼疾患、眼障害、または眼疾病は、失明を引き起こす可能性がある。現在、AMDを始めとするかかる疾患に対する有効な治療はなく、新たな薬物または治療方法の発見が優先事項である。
加齢黄斑変性症(AMD)を始めとする、但しこれに限定されない、多くの眼疾患、眼障害、または眼疾病は、失明を引き起こす可能性がある。現在、AMDを始めとするかかる疾患に対する有効な治療はなく、新たな薬物または治療方法の発見が優先事項である。
本開示は、本明細書に記載の組成物(例えばマイクロバイオーム組成物)を使用して、対象(例えば哺乳動物(例えばヒト、マウスなど))における疾患、障害、または疾病(例えば眼の(例えばAMD))を治療することができる可能性があるという洞察を提供する。とりわけ、本開示は、疾患、障害、もしくは疾病(例えば眼の)を治療する、予防する、及び/またはそのリスクを低減するために使用することが可能な技術について記載する。一部の実施形態では、本開示は、組成物、ならびにかかる組成物(例えば、本明細書に記載のマイクロバイオーム組成物)を対象(対象の眼)に投与することの効果を評価する、及び/またはかかる組成物の投与に際しての、対象の眼における代謝産物もしくはメタボロームのレベルの影響及び/または調節を特定あるいは特性評価するための方法について記載する。一部の実施形態では、調節される可能性がある代謝産物は、ある特定の疾患、障害、または疾病に関連する場合がある。一部の実施形態では、かかる技術は、特定の対象(例えば、患者)または集団における(例えば、開示される組成物の投与の前後の)代謝産物レベルの差異を識別するのに有用である可能性がある。したがって、本開示はまた、開示される組成物の特定の対象(例えば、患者)及び/または集団における性質及び効果を特定及び/または評価し、ひいては個々の対象または個々の集団における疾患、障害、あるいは疾病(例えば眼の)を如何にして治療するかについての対象特異的な情報を提供するのに有用である可能性のある技術も提供する。例えば、一部の実施形態では、本明細書で提供される技術は、対象特異的な試料中のメタボロームに基づいて、対象特異的な組成物を特定し、且つ開示される組成物(例えば、対象特異的な組成物)を(例えば、対象のメタボロームを調節するために)投与することによって、疾患、障害、もしくは疾病(例えば眼の)を治療する及び/または予防するのに有用である可能性がある。したがって、本明細書に記載の技術は、ある特定の疾患、障害、もしくは疾病(例えば眼の)のリスクを低減するため、及びかかる疾患、障害、もしくは疾病を治療及び/または予防するための治療薬ならびにツールとして有用である可能性がある。
とりわけ、本開示は、眼障害の治療または予防方法を提供する。一部の実施形態において、方法は、対象に、1種以上の微生物株、それらの成分、もしくはそれらの代謝産物を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、対象に、1種以上の代謝産物を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、上記眼障害は、加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、中期AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、または強膜炎である。一部の実施形態において、眼障害はAMDである。
一部の実施形態では、対象は動物である。一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えば、本明細書に記載の疾患、障害、もしくは疾病を経験しているか、またはそれに罹患しやすい哺乳動物である。一部の実施形態において、動物は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長動物(特に高等霊長動物)、ヒツジ、イヌ、げっ歯動物(例えば、マウスもしくはラット)、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシなどの哺乳動物である。一部の実施形態では、動物は、ニワトリ、両生類、爬虫類、または無脊椎動物などの非哺乳動物である。一部の実施形態では、対象はヒトである。
一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の1種以上の眼障害に罹患しているか、または罹患しやすい。一部の実施形態では、対象は、1種以上の眼障害の1つ以上の症状を示す。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載の1種以上の眼障害と診断されている。一部の実施形態では、上記対象は、1種以上の眼障害を診断及び/または治療するための特定の治療を受けているか、または受けたことがある。
一部の実施形態では、1種以上の微生物株は動物マイクロバイオームに由来する。一部の実施形態では、1種以上の微生物株は哺乳動物マイクロバイオームに由来する。一部の実施形態では、1種以上の微生物株はヒトマイクロバイオームに由来する。一部の実施形態では、ヒトマイクロバイオームは対象のマイクロバイオームである。
一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は、添付書類1から選択される。一部の実施形態では、代謝産物は、1種以上の微生物株に由来してもよい。一部の実施形態では、代謝産物は、微生物株ではない供給源、例えば、合成的に生成されたものに由来してもよい。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は2-ケトグルコン酸である。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は5-ケトグルコン酸である。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせである。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、1種以上の微生物株は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、1種以上の微生物株は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせである。一部の実施形態では、1種以上の微生物株はBacillus subtilisである。
一部の実施形態では、組成物は2種以上の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は5種以上の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は10種以上の微生物株を含む。
一部の実施形態では、組成物は、局所投与、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上(suprachoroidally)投与される。一部の実施形態では、組成物は経口投与される。一部の実施形態では、組成物は点眼される。
一部の実施形態では、組成物は、シロップ剤、液剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、フィルム剤、注射剤、または点眼剤として製剤化されている。
一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は101~1015CFUの濃度で利用可能である。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は少なくとも106CFUの濃度で利用可能である。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は、101コロニー形成単位(CFU)~1020CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は、101コロニー形成単位(CFU)~1015CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は、106CFU~1015CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上微生物株の各微生物株は、約101CFU~1015CFU、または約102CFU~1014CFU、または約103CFU~1013CFU、または約104CFU~1013CFU、または約105CFU~1012CFU、または約106CFU~1011CFU、または約107CFU~1010CFU、または約108CFU~109CFU、または約105CFU~1010CFU、または約108CFU~1012CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は、少なくとも約101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012、またはそれを超えるCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、最大約1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108、またはそれ未満のCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の各微生物株は、同一数のCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の一部の微生物株は、異なる数のCFUを含む。
本開示は、とりわけ、1種以上の微生物株、それらの成分、またはそれらの代謝産物を含む、眼障害の治療用の組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の眼障害の治療用の組成物は、1種以上の代謝産物(例えば、微生物株以外の供給源に由来する(例えば、合成由来))を含む。
本開示は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせから選択される1種以上の微生物株を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせから選択される1種以上の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は1種の微生物株を含む。一部の実施形態では、微生物株はBacillus subtilisである。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2種の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2種の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも5種の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも5種の微生物株を含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.を含むまたはそれらからなる。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacteriumを含むまたはそれらからなる。
一部の実施形態では、組成物は、局所投与、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上投与用である。一部の実施形態では、組成物は経口投与用である。一部の実施形態では、組成物は点眼用である
本開示は、本明細書に記載の組成物が、対象における1種以上の代謝産物を調節するためのものであることを規定する。
本開示は、本明細書に記載の組成物が、1種以上の微生物株の、対象における1種以上の代謝産物を調節する能力を特性評価するのに使用するためのものであることを規定する。
本開示は、本明細書に記載の組成物の使用が、対象における、1種以上の代謝産物に関連する疾患、障害、もしくは疾病を治療または改善するためのものであることを規定する。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物の使用は、眼障害を治療または改善するためのものである。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物の使用は、AMD、地図状萎縮、中期AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、もしくは強膜炎から選択される疾患、障害、または疾病を治療あるいは改善するためのものである。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物の使用は、AMDを治療または改善するためのものである。
本開示は、微生物株のスクリーニング方法であって、AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に微生物株を接触させることと、微生物株が培養物のAMDに関連する特徴を変化させたかどうかを判定することとを含む、上記方法を提供する。
一部の実施形態では、判定するステップが、接触させるステップの実施の前後で特徴を比較することを含む。一部の実施形態では、判定するステップが、接触させるステップの後に特徴を相当する基準と比較することを含む。
一部の実施形態では、相当する基準は歴史的基準である。一部の実施形態では、相当する基準は陰性対照基準である。一部の実施形態では、相当する基準は陽性対照基準である。
一部の実施形態では、特徴は細胞生存率のレベルである。一部の実施形態では、特徴は、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、あるいはそれらの形態である。一部の実施形態では、特徴は酸化ストレスである。一部の実施形態では、特徴はATPレベルである。一部の実施形態では、特徴は炎症である。
本開示は、微生物株の特性評価方法であって、AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に微生物株を添加することと、微生物株がRPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定することとを含む、上記方法を提供する。
本開示は、1種以上の微生物株、それらの成分、または代謝産物を特性評価することを含む、眼用治療薬の製造方法であって、上記特性評価することが、AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に微生物株を添加するステップと、微生物株がRPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定するステップとを含む、上記方法を提供する。
本開示は、培養物の1つ以上のパラメータに対する微生物株の能力の評価方法であって、AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に微生物株を添加することと、微生物株がRPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定することとを含む、上記方法を提供する。
一部の実施形態では、方法は、培養物に微生物株を添加する前に、培養物中のRPE細胞の1つ以上のパラメータ値を測定することと、培養物に微生物株を添加した後に、培養物中のRPE細胞の同一の1つ以上のパラメータ値を測定することと、微生物株を添加する前に測定された1つ以上のパラメータ値を、微生物株を添加した後に測定された1つ以上のパラメータ値と比較することとをさらに含む。
一部の実施形態では、1つ以上のパラメータは、(i)細胞の生存率、(ii)核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、またはそれらの形態、(iii)酸化ストレス、(iv)ATPレベル、(v)炎症、あるいは(vi)それらの組み合わせを含む。
本開示は、本明細書に記載の組成物が、眼障害の治療または予防に使用するためのものであり、1種以上の微生物株、それらの成分、またはそれらの代謝産物を含むことを規定する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、眼障害の治療または予防に使用するためのものであり、1種以上の代謝産物(例えば、微生物株以外の供給源に由来する(例えば、合成由来))を含む。
本開示は、本明細書に記載の組成物が、眼障害の治療または予防に使用するためのものであり、1種以上の微生物株、それらの成分、またはそれらの代謝産物を含み、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は添付書類1から選択されることを規定する。本開示はさらに、本明細書に記載の組成物が、眼障害の治療または予防に使用するためのものであり、添付書類1から選択することができる1種以上の成分または代謝産物を含むことを規定する。
一部の実施形態では、代謝産物は1種以上の微生物株に由来してもよい。一部の実施形態では、代謝産物は微生物株ではない供給源、例えば、合成的に生成されたものに由来してもよい。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は2-ケトグルコン酸である。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物(例えば、1種以上の微生物株の)は5-ケトグルコン酸である。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物は、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせである。一部の実施形態では、1種以上の成分または代謝産物は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、眼障害の治療または予防に使用するためのものであり、1種以上の微生物株、それらの成分、またはそれらの代謝産物を含み、且つ、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせから選択される1種以上の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせから選択される1種以上の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、1種の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Bacillus subtilisである微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2種の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2種の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも5種の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも5種の微生物株を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.を含むまたはそれらからなる。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の使用のためのものであり、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacteriumを含むまたはそれらからなる。
本開示は本明細書に記載の組成物を含む点眼剤を提供する。
本開示は、本明細書に記載の眼障害の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の組成物を備えるキットを提供する。
本開示に包含されるこれらの態様及び他の態様は、以下及び特許請求の範囲でさらに詳述される。
定義
本発明の範囲は、本明細書に添付される特許請求の範囲によって規定され、本明細書に記載のある特定の実施形態によって限定されるものではない。当業者であれば、本明細書を読めば、記載されるかかる実施形態と均等である可能性がある、あるいは特許請求の範囲内である可能性がある種々の修正を認識しよう。一般に、本明細書で使用される用語は、別段の明示がない限り、当該技術分野におけるそれらの理解される意味に従う。ある特定の用語の明示的な定義を以下に示すが、本明細書全体を通しての特定の事例におけるこれらの用語及び他の用語の意味は、当業者には文脈から明らかとなろう。
本発明の範囲は、本明細書に添付される特許請求の範囲によって規定され、本明細書に記載のある特定の実施形態によって限定されるものではない。当業者であれば、本明細書を読めば、記載されるかかる実施形態と均等である可能性がある、あるいは特許請求の範囲内である可能性がある種々の修正を認識しよう。一般に、本明細書で使用される用語は、別段の明示がない限り、当該技術分野におけるそれらの理解される意味に従う。ある特定の用語の明示的な定義を以下に示すが、本明細書全体を通しての特定の事例におけるこれらの用語及び他の用語の意味は、当業者には文脈から明らかとなろう。
特許請求の範囲における、請求項の要素を修飾するための、「第1」、「第2」、「第3」などの順序を示す用語の使用は、それ自体、請求項の1つの要素の、請求項の別の要素に勝るいかなる優先順位、優位性、もしくは順序、または方法の行為が実施される時間的順序も含意するものではなく、単に請求項の要素を区別するために、ある名称を有する請求項の1つの要素を、(順序を示す用語の使用を除いて)同一の名称を有する別の要素と区別するための表示として使用される。
本明細書で使用される「a」及び「an」という冠詞は、別段の明示がない限り、複数形の指示対象を包含すると理解されるべきである。ある群の1つまたは複数の成員間に「または」を含む請求項または説明は、別段の指示がない限り、または別段であることが文脈から明らかでない限り、当該群の成員の1つ、1つよりも多く、またはすべてが所与の産物またはプロセスに存在するか、用いられるか、あるいはそれと関連性がある場合、該当すると見なされる。一部の実施形態では、群の厳密に1つの成員が、所与の産物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはさもなければそれと関連性がある。一部の実施形態では、1つよりも多く、またはすべての群の成員が、所与の産物またはプロセスに存在するか、用いられるか、またはさもなければそれと関連性がある。別途指示されない限り、または矛盾もしくは不整合が起こることが当業者に明白でない限り、本発明は、列挙された請求項の1つまたは複数からの1つまたは複数の限定、要素、条項、記述用語等が同じ基本請求項に従属する別の請求項(または、関連性がある場合、任意の他の請求項)に導入されている、すべての変形形態、組み合わせ、及び順列を包含することを理解されたい。要素がリストとして提示される場合(例えば、マーカッシュ群または類似の形式で)、当該要素の各下位群もまた開示されると共に、任意の要素(複数可)が当該群から除去され得ることを理解されたい。一般に、実施形態または態様が特定の要素、特徴等を「含む(comprising)」と称される場合、ある特定の実施形態または態様は、かかる要素、特徴等「からなる(consist)」、またはそれら「から本質的になる(consist essentially of)」ことが理解されるべきである。簡略化の目的で、本明細書においてそれらの実施形態は、各実例すべてではっきりと具体的には定められていない。任意の実施形態または態様が特許請求の範囲から明示的に除外される可能性があり、これはその特定の除外事項が明細書で列挙されているかどうかを問わないこともまた理解されるべきである。
投与:本明細書で使用されるとき、「投与」という用語は、典型的には、対象または系への薬剤の送達を達成するための対象または系への組成物の投与を指す。一部の実施形態では、薬剤は、組成物であるか、または組成物中に含まれる。一部の実施形態では、薬剤は、組成物またはその1つもしくは複数の構成成分の代謝を介して生成される。当業者であれば、適切な状況下で、対象、例えばヒトへの投与に利用され得るさまざまな経路を認識しよう。例えば、一部の実施形態では、投与は、眼、経口、非経口、局所等であってもよい。一部の特定の実施形態では、投与は、気管支(例えば、気管支点滴によって)、頬側、皮膚(これは例えば、真皮、皮内、皮膚間(interdermal)、経皮等への局所の1つまたは複数であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい)、経腸、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、具体的な臓器内(例えば、肝臓内)、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管(例えば、気管内点滴によって)、膣、硝子体等であってもよい。本開示によって提供される多くの実施形態では、投与は、経口投与である。一部の実施形態では、投与は、単回用量のみを伴い得る。一部の実施形態では、投与は、一定数の用量の適用を伴い得る。一部の実施形態では、投与は、断続的である(例えば、時間を置いた複数の用量)投薬及び/または周期的(例えば、共通の一定期間を置いた個々の用量)投薬を伴い得る。一部の実施形態では、投与は、少なくとも選択される一定期間にわたる継続的投薬(例えば、灌流)を伴い得る。細胞の投与は、送達された細胞または細胞の構成成分の少なくとも一部分が生存可能なままである、対象における所望の部位への送達をもたらす任意の適切な経路によることができる。対象への投与後の細胞の生存可能な期間は、数時間(例えば、24時間)ほどの短さから、数日間まで、数年間ほどにも長い(すなわち、長期的生着)可能性がある。一部の実施形態では、投与は、細菌の1つまたは複数の代謝産物及び/または副産物を含むが、完全に生存可能な細菌細胞を欠いた、細菌抽出物または調製物の送達を含む。
類似体:本明細書で使用されるとき、「類似体」という用語は、参照物質と1つまたは複数の特定の構造的特徴、要素、構成成分、または部分を共有する物質を指す。典型的には、「類似体」は、例えば、コアまたはコンセンサス構造を共有して、参照物質との顕著な構造的類似性を示すが、同時にある特定の個別的な様式で異なる。一部の実施形態では、類似体は、例えば参照物質の化学的操作によって、参照物質から生成され得る物質である。一部の実施形態では、類似体は、参照物質を生成する合成プロセスに実質的に類似した(例えば、それと複数の工程を共有する)合成プロセスの実施を通して生成され得る物質である。一部の実施形態では、類似体は、参照物質を生成するために使用される合成プロセスとは異なる合成プロセスの実施を通して生成されるか、生成され得る。
およそ:目的とする1つまたは複数の値に適用されるとき、定められる基準値に類似した値を含む。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、別途定められるか、または別途文脈から明らかでない限り、定められる基準値の±10%以内(それ超または未満)に該当するさまざまな値を指す(かかる数が可能な値の100%を超える場合を除く)。
同等:本明細書で使用されるとき、「同等」という用語は、互いに同一でない可能性があるが、それらの間の比較を許容するのに十分に類似しており、これにより、当業者であれば、観察される差異または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得るということを理解しよう、2つ以上の薬剤、実体、状態、条件の組、対象等を指す。一部の実施形態では、同等の条件の組、状況、個体、または集団は、複数の実質的に同一の特徴及び1つまたは少数の変化のある特徴によって特徴付けられる。当業者であれば、文脈において、任意の所与の状況で、2つ以上のかかる薬剤、実体、状態、条件の組等が同等と見なされるにはどの程度の同一性が必要とされるかを理解しよう。例えば、当業者であれば、異なる状況、個体、もしくは集団の組の下で、または異なる状況、個体、もしくは集団の組により得られた結果または観察される現象の差異が、変化のある特徴における変動によって引き起こされるか、またはその変動を示すものであるという合理的な結論を保証するのに十分な数及び種類の実質的に同一の特徴によって特徴付けられる場合、状況、個体、または集団の組が互いに同等であることを理解しよう。
保存的:本明細書で使用されるとき、あるアミノ酸残基の、類似の化学的特性(例えば、電荷または疎水性度)を持つ側鎖R基を有する別のアミノ酸残基との置換を含む、保存的アミノ酸置換について説明する場合の事例を指す。一般に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の目的とする機能的特性、例えば、受容体がリガンドに結合する能力を実質的に変化させない。類似の化学的特性を持つ側鎖を有するアミノ酸の群の例としては、グリシン(Gly、G)、アラニン(Ala、A)、バリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、及びイソロイシン(Ile、I)等の脂肪族側鎖;セリン(Ser、S)及びトレオニン(Thr、T)等の脂肪族-ヒドロキシル側鎖;アスパラギン(Asn、N)及びグルタミン(Gln、Q)等のアミド含有側鎖;フェニルアラニン(Phe、F)、チロシン(Tyr、Y)、及びトリプトファン(Trp、W)等の芳香族側鎖;リジン(Lys、K)、アルギニン(Arg、R)、及びヒスチジン(His、H)等の塩基性側鎖;アスパラギン酸(Asp、D)及びグルタミン酸(Glu、E)等の酸性側鎖;ならびにシステイン(Cys、C)及びメチオニン(Met、M)等の硫黄含有側鎖が挙げられる。保存的アミノ酸置換基には、例えば、バリン/ロイシン/イソロイシン(Val/Leu/Ile、V/L/I)、フェニルアラニン/チロシン(Phe/Tyr、F/Y)、リジン/アルギニン(Lys/Arg、K/R)、アラニン/バリン(Ala/Val、A/V)、グルタミン酸/アスパラギン酸(Glu/Asp、E/D)、及びアスパラギン/グルタミン(Asn/Gln、N/Q)が含まれる。一部の実施形態では、保存的アミノ酸置換は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発において使用されるような、タンパク質における任意の天然残基の、アラニンとの置換であり得る。一部の実施形態では、Gonnet,G.H.et al.,1992,Science 256:1443-1445(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される)に開示されるPAM250対数尤度行列において正値を有する、保存的置換が行われる。一部の実施形態では、置換は中程度に保存的な置換であり、当該置換は、PAM250対数尤度行列において非負値を有する。
対照:本明細書で使用されるとき、結果が照らし合わせて比較される基準である、当該技術分野で理解される「対照」の意味を指す。典型的には、対照は、変数についての結論を出すためにかかる変数を分離することによって実験における完全性を増強するために使用される。一部の実施形態では、対照は、比較物を提供するために試験反応またはアッセイと同時に実施される反応またはアッセイである。「対照」はまた、「対照動物」も含む。「対照動物」は、本明細書に記載されるような改変、本明細書に記載されるのとは異なる改変を有する場合もあれば、改変を有しない(すなわち、野生型動物)場合もある。1つの実験では、「試験」(すなわち試験されている変数)が適用される。第2の実験では、「対照」、すなわち試験されている変数は、適用されない。一部の実施形態では、対照は、既存対照(すなわち、以前に実施された試験もしくはアッセイ、または既知である量もしくは結果の)である。一部の実施形態では、対照は、印刷または別の方法で保存された記録であるか、またはそれを含む。対照は、陽性対照または陰性対照であり得る。
測定する(determining)、測定する(measuring)、評価する(evaluating)、評価する(assessing)、アッセイする、及び分析する:測定する(determining)、測定する(measuring)、評価する(evaluating)、評価する(assessing)、アッセイする、及び分析する、とは、本明細書で任意の形態の測定を指すように互換的に使用され、ある要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び/または定性的決定の両方を含む。アッセイは、相対的または絶対的であり得る。「の存在に関してアッセイする」とは、存在する何かしらのものの量を測定すること及び/またはそれが存在するかもしくは不在であるか否かを判定することであり得る。
剤形:当業者であれば、「剤形」という用語が、対象への投与のための、薬剤(例えば、治療剤)の物理的に個別的な単位を指して使用され得ることを理解しよう。典型的には、かかる各単位は、既定量の薬剤を含有する。一部の実施形態では、かかる量は、関連性のある集団に投与された場合に所望の転帰または有益な転帰と相関すると決定された投薬レジメンに(すなわち、治療的投薬レジメンに)従った投与に適切な、単位投薬量(またはその全部)である。当業者は、特定の対象に投与される治療用組成物または治療剤の総量が1名または複数名の主治医によって決定され、複数の剤形の投与を伴ってもよいことを理解する。
投薬レジメン:当業者であれば、「投薬レジメン」という用語が、典型的には一定期間を置いて、対象に個々に投与される一組の単位用量(典型的には1つよりも多く)を指して使用され得ることを理解しよう。一部の実施形態では、所与の薬剤は、推奨される投薬レジメンを有し、この投薬レジメンが1回または複数回の用量を伴ってもよい。一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量を含み、これらの各々が他の用量から時間を置かれる。一部の実施形態では、個々の用量は、同じ長さの一定期間を互いに置かれ、一部の実施形態では、投薬レジメンは、複数の用量を含み、個々の用量が少なくとも2つの異なる一定期間を置かれる。一部の実施形態では、投薬レジメン内のすべての用量が、同じ単位用量のものである。一部の実施形態では、投薬レジメン内の異なる用量は、異なる量のものである。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第1の用量での第1の用量、続いて第1の用量とは異なる第2の用量での1つまたは複数の追加用量を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、第1の用量での第1の用量、続いて第1の用量と同じ第2の用量での1つまたは複数の追加用量を含む。一部の実施形態では、投薬レジメンは、関連性のある集団にわたって投与された場合に所望の転帰または有益な転帰と相関する。
操作された:一般に、「操作された」という用語は、人為的に操られた態様を指す。例えば、細胞または生物は、その遺伝子情報が変化するように操られた(例えば、以前には存在しなかった新たな遺伝物質が、例えば形質転換、交配、体細胞交雑、トランスフェクション、形質導入、または他の機構によって導入された、あるいは以前から存在していた遺伝物質が、例えば置換もしくは欠失変異によって、または交配プロトコルによって変化または除去される)場合、「操作された」と見なされる。慣習として、また当業者に理解されるように、操作されたポリヌクレオチドまたは細胞の子孫は、典型的には、実際の操作が先の実体に対して実施されたものであっても、依然として「操作された」と称される。
賦形剤:本明細書で使用されるとき、例えば、所望の稠度または安定化効果を提供するかまたはその一助とするために、医薬組成物中に含まれ得る不活性(例えば、非治療的)薬剤を指す。一部の実施形態では、好適な薬学的賦形剤には、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、細粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれ得る。
機能的:本明細書で使用されるとき、「機能的」生体分子とは、それが特徴とする性質及び/または活性を表す形態にある生体分子である。生体分子は、2つの機能(すなわち、二機能性)または多くの機能(すなわち、多機能性)を有してもよい。
遺伝子:本明細書で使用されるとき、産物(例えば、RNA産物及び/またはポリペプチド産物)をコードする、染色体中のDNA配列を指す。一部の実施形態では、遺伝子は、コード配列(すなわち、特定の産物をコードする配列)を含む。一部の実施形態では、遺伝子は、非コード配列を含む。一部の特定の実施形態では、遺伝子は、コード(例えば、エクソン)配列及び非コード(例えば、イントロン)配列の両方を含んでいてもよい。一部の実施形態では、遺伝子は、例えば、遺伝子発現の1つまたは複数の態様(例えば、細胞種特異的発現、誘導性発現等)を制御またはそれに影響し得る、1つまたは複数の調節配列(例えば、プロモーター、エンハンサー等)及び/またはイントロン配列を含んでいてもよい。明確さを目的として、本開示で使用されるとき、「遺伝子」という用語は、一般に、ポリペプチドまたはその断片をコードする核酸の一部分を指すことについて注記する。当業者には文脈から明確となろうが、この用語は任意選択で、調節配列を包含してもよい。この定義は、非タンパク質コード発現単位への「遺伝子」という用語の適用を排除することは意図されないが、本明細書で使用される場合のこの用語が、ほとんどの場合、ポリペプチドコード核酸を指すことを明確にすることが意図される。
改善する、増加させる、強化する、阻害する、または低減する:本明細書で使用されるとき、「改善する」、「増加させる」、「増大させる」、「阻害する」、「低減する」という用語、またはその文法上の同等物は、ベースラインまたは他の参照測定値に対して相対的である値を示す。一部の実施形態では、値は、ベースラインまたは他の参照測定値との統計学的に有意な差である。一部の実施形態では、適切な参照測定値は、特定の薬剤もしくは治療の存在を除いて(例えば、その前及び/または後)さもなければ同等の条件下、または適切な同等の参照薬剤の存在下での、特定の系における(例えば、単一の個体における)測定値であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、適切な参照測定値は、関連性のある薬剤または治療の存在下で特定の様式で応答することが知られるまたは予想される同等の系における測定値であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、適切な参照は、陰性参照であり、一部の実施形態では、適切な参照は、陽性参照である。
単離された:本明細書で使用されるとき、(1)当初産出された(自然界及び/または実験環境を問わず)ときにはそれが関連していた構成成分の少なくとも一部から分離された、及び/または(2)人為的に設計、産出、調製、及び/または製造された、物質及び/または実体を指す。一部の実施形態では、単離された物質または実体は、濃縮されてもよく、一部の実施形態では、単離された物質または実体は、純粋であってもよい。一部の実施形態では、単離された物質及び/または実体は、それらが当初関連していた他の構成成分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超から分離され得る。一部の実施形態では、単離された薬剤は、約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、または約99%超純粋である。本明細書で使用されるとき、物質は、それが他の構成成分を実質的に含まない場合、「純粋」である。一部の実施形態では、当業者には理解されようが、物質は、例えば1つまたは複数の担体または賦形剤(例えば、緩衝液、溶媒、水等)等のある特定の他の構成成分と組み合わされた後にも、依然として「濃縮された」、「単離された」、またはさらには「純粋」と見なされ得る。かかる実施形態では、物質の単離または純度パーセントは、かかる担体または賦形剤を含めずに算出される。当業者は、(例えば、分留、抽出、沈殿、または他の分離の1種以上を使用して)物質または薬剤を単離する(例えば、濃縮または精製する)ためのさまざまな技術を認識している。
レベル:本明細書で使用される場合、用語「レベル」とは、物質(例えば、代謝産物)の量(amount)または量(quantity)の尺度を指す。一部の実施形態では、レベルは単に物質の有無である場合がある。物質のレベルは、複数の方法または形式で表すことができる。例えば、一部の実施形態では、レベルは、パーセンテージ(%)、重量の尺度(例えば、mg、μg、ngなど)、濃度の尺度(例えば、mg/mL、μg/mL、ng/mLなど)、体積の尺度(例えば、mL、μL、nLなど)として、変化率などで表すことができる。
代謝産物:本明細書で使用される場合、用語「代謝産物」とは、代謝中に生成されるまたは使用される物質(例えば、小分子、高分子、有機化合物、または無機化合物)を指す。代謝は一般に、物質(例えば、食品、薬物、化学物質、細胞、または組織)が化学的に分解される過程として理解される。一部の実施形態では、代謝産物は最終産物である。一部の実施形態では、代謝産物は中間体である。例示的な代謝産物を、本明細書、例えば添付書類1-1に示す。例示的な代謝経路を、本明細書、例えば添付書類1-2に示す。
医薬組成物:本明細書で使用されるとき、「医薬組成物」という用語は、活性薬剤が1つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化されている組成物を指す。一部の実施形態では、活性薬剤は、関連性のある集団に投与された場合に既定の治療効果を達成する統計学的に有意な確率を示す治療レジメンにおける投与に適切な単位用量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下、すなわち、点眼、硝子体内投与、脈絡膜上投与、経口投与、例えば、飲薬(水性または非水性液剤または懸濁剤)、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を目的としたもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのパスタ剤、カプセル剤、散剤等のために適応させたものを含めて、固体または液体形態での投与用に特別に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、活性薬剤は、細胞または細胞集団(例えば、培養物、例えばエラジタンニン酵素合成(Ellagitannin-Enzyme-Synthesizing)(EES)微生物の培養物)であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、活性薬剤は、細胞または細胞集団(例えば、培養物)の抽出物または成分であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、活性薬剤は、単離された、精製された、または純粋な化合物であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、活性薬剤は、インビトロで(例えば、化学合成及び/または酵素的合成を介して)合成されたものであってもよい。一部の実施形態では、活性薬剤は、天然産物(その天然源から単離されたか、またはインビトロで合成されたかを問わず)であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。
薬学的に許容される:本明細書で使用されるとき、例えば、本明細書に開示されるような医薬組成物を製剤化するために使用される担体、希釈剤、または賦形剤を参照して使用され得る「薬学的に許容される」という用語は、当該担体、希釈剤、または賦形剤が、組成物のその他の成分との適合性を有すると共に、そのレシピエントにとって有害でないことを意味する。
薬学的に許容される担体:本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、対象化合物を1つの臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料等の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分との適合性を有すると共に、対象(例えば、患者)にとって有害でないという意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖;トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体;トラガカント末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤ワックス等の賦形剤;ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油;プロピレングリコール等のグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質不含水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール;pH緩衝溶液;ポリエステル、ポリカーボネート、及び/またはポリ無水物;ならびに薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合性を有する物質が挙げられる。
プレバイオティクス:本明細書で使用される場合、「プレバイオティクス」とは、宿主に利益を与えてもよい(または与えなくてもよい)胃腸微生物叢の組成及び/または活性の両方において、特定の変化を可能にするまたは促進する成分を指す。一部の実施形態では、プレバイオティクスは、以下、すなわち、ナシ状果エキス、ベリーエキス、及びクルミエキスの1種以上を含んでいてもよい。
予防:本明細書で使用される「予防」という用語は、特定の疾患、障害、または疾病の1つまたは複数の症状の発現の遅延、及び/またはその頻度及び/または重症度の低減を指す。一部の実施形態では、予防は、特定の疾患、障害、または疾病に罹患しやすい集団において、当該疾患、障害、または疾病の1つまたは複数の症状の発症、頻度、及び/または強度の統計学的に有意な減少が観察される場合、薬剤が当該疾患、障害、または疾病を「予防する」と見なされるように、集団を基準として評価される。一部の実施形態では、予防は、例えば、疾患、障害、または疾病の発現が所定の一定期間遅延された場合、完全と見なされ得る。
基準(reference):本明細書で使用されるとき、相対して比較が実施される基準(standard)または対照を説明する。例えば、一部の実施形態では、目的とする薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値が、参照または対照となる薬剤、動物、個体、集団、試料、配列、または値と比較される。一部の実施形態では、参照または対照は、目的とする試験または決定と実質的に同時に試験及び/または決定される。一部の実施形態では、参照または対照は、任意選択で有形的媒体において具体化された、既存参照または既存対照である。典型的には、当業者には理解されようが、参照または対照は、評価を受けているものと同等の条件または状況下で決定または特性評価される。当業者であれば、特定の可能な参照または対照に対する信頼性及び/またはそれとの比較の正当性を示すのに十分な類似性が存在する場合について理解しよう。一部の実施形態では、参照は、陰性対照参照であり、一部の実施形態では、参照は、陽性対照参照である。
リスク:文脈から理解されようが、疾患、障害、及び/または疾病の「リスク」とは、特定の個体が疾患、障害、及び/または疾病を発症する尤度を指す。一部の実施形態では、リスクは、パーセンテージとして表される。一部の実施形態では、リスクは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、または最大100%である。一部の実施形態では、リスクは、基準試料または基準試料群に関連するリスクに対して相対的なリスクとして表される。一部の実施形態では、基準試料または基準試料群は、疾患、障害、疾病、及び/または事象の既知のリスクを有する。一部の実施形態では、基準試料または基準試料群は、特定の個体と同等の個体に由来する。一部の実施形態では、相対リスクは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ超である。
試料:本明細書で使用されるとき、「試料」という用語は、典型的には、目的とする源から得られたまたはそれに由来する材料のアリコートを指す。一部の実施形態では、目的とする源は、生物源または環境源である。一部の実施形態では、目的とする源は、細胞または生物、例えば、微生物、植物、または動物(例えば、ヒト)であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、目的とする源は、生体組織または生体液であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、生体組織または生体液は、羊水、房水、腹水(ascites)、胆汁、骨髄、血液、母乳、脳脊髄液、耳垢、乳糜、糜粥、射精液、内リンパ、滲出液、便、胃酸、胃液、リンパ液、粘液、心膜液、外リンパ、腹水(peritoneal fluid)、胸水、膿汁、粘膜分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、恥垢、痰、滑液、汗、涙、尿、膣分泌液、硝子体液、嘔吐物、血漿、粘液、消化液、便、及び/またはそれらの組み合わせもしくは構成成分(複数可)であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、生体液は、細胞内液、細胞外液、血管内液(血漿)、間質液、リンパ液、及び/または細胞透過液であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、生体液は、植物滲出液であってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、生体組織または試料は、例えば、吸引、生検(例えば、微細針または組織生検)、スワブ(例えば、口腔、鼻腔、皮膚、または膣のスワブ)、掻き取り、外科手術、洗浄(washing)または洗浄(lavage)(例えば、気管支肺胞上皮、管、鼻腔、眼、口腔、子宮、膣、または他の洗浄(washing)もしくは洗浄(lavage))によって得られてもよい。一部の実施形態では、生体試料は、個体から得られた細胞であるか、またはそれを含む。一部の実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって目的とする源から直接得られた「一次試料」である。一部の実施形態では、文脈から明確となろうが、「試料」という用語は、一次試料の処理によって(例えば、一次試料の1つもしくは複数の構成成分を除去することによって及び/または1つもしくは複数の薬剤を一次試料に添加することによって)得られる調製物を指す。例えば、半透膜を使用したろ過。かかる「処理済み試料」は、例えば、試料から抽出された、または一次試料を、核酸の増幅もしくは逆転写、ある特定の構成成分の単離及び/または精製等といった1つもしくは複数の技法に供することによって得られた、核酸またはタンパク質を含んでいてもよい。
小分子:本明細書で使用されるとき、「小分子」という用語は、約3,000ダルトンを下回る分子量を有する小さな有機または無機分子を指す。一般に、小分子は、3,000ダルトン(Da)未満の分子量を有してもよい。小分子は、例えば、少なくとも約100Da~約3,000Da(例えば、約100~約3,000Da、約100~約2500Da、約100~約2,000Da、約100~約1,750Da、約100~約1,500Da、約100~約1,250Da、約100~約1,000Da、約100~約750Da、約100~約500Da、約200~約1500、約500~約1000、約300~約1000Da、または約100~約250Da)であり得る。
対象:本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、提供される治療が適用される個体を指す。一部の実施形態では、対象は、動物である。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、本明細書に記載されるような疾患、障害、または疾病を経験しているか、またはそれに罹患しやすい哺乳動物である。一部の実施形態では、動物は、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、(特に高等霊長類)、ヒツジ、イヌ、齧歯類(例えば、マウスまたはラット)、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、またはウシ等の哺乳動物である。一部の実施形態では、動物は、ニワトリ、両生類、爬虫類、または無脊椎動物モデルC.elegans等の非哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるような1つまたは複数の疾患、障害、または疾病に罹っているか、またはそれに罹患しやすい。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるような1つまたは複数の疾患、障害、または疾病の1つまたは複数の症状を呈する。一部の実施形態では、対象は、本明細書に記載されるような1つまたは複数の疾患、障害、または疾病であると診断されている。一部の実施形態では、対象は、疾患、障害、または疾病を診断及び/または治療するためのある特定の療法を受けているか、または受けたことがある。別の実施形態では、対象は、疾患モデルとしての実験動物または代用動物である。
実質的に:本明細書で使用されるとき、目的とする特性または性質の全範囲もしくは程度またはほぼ全範囲もしくは程度を示している定性的状態を指す。生物学分野の当業者であれば、生物学的現象及び化学的現象が完了に向かう及び/または完全性に進行する、または絶対的な結果を達成するもしくは回避することは、仮にあったとしてもまれであることを理解しよう。「実質的に」という用語は、したがって、多くの生物学的現象及び化学的現象に固有の完全性の潜在的な欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
治療レジメン:「治療レジメン」は、その用語が本明細書で使用されるとき、関連性のある集団にわたるその投与が所望のまたは有益な治療転帰と相関し得る、投薬レジメンを指す。
治療有効量:本明細書で使用されるとき、それが投与される目的である所望の効果を生み出す量を意味する。一部の実施形態では、この用語は、治療的投薬レジメンに従って、疾患、障害、及び/または疾病に罹っているか、またはそれに罹患しやすい集団に投与された場合に、疾患、障害、及び/または疾病を治療するのに十分である量を指す。一部の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び/または疾病の1つまたは複数の症状の発生率及び/または重症度を低減する、及び/またはその発現を遅延させる量である。当業者であれば、「治療有効量」という用語が、特定の個体において成功裏の治療が達成されることを実際には必要としないことを理解しよう。むしろ、治療有効量は、かかる治療を必要とする患者に投与された場合に、顕著な数の対象において特定の所望の薬理学的応答を提供するような量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量への言及は、1つまたは複数の具体的な組織(例えば、疾患、障害、または疾病に罹患した組織)または流体(例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿等)中で測定されるような量への言及であり得る。当業者であれば、一部の実施形態において、治療有効量の特定の薬剤または療法が、単回用量で製剤化及び/または投与されてもよいことを理解しよう。一部の実施形態では、治療上有効な薬剤は、例えば投薬レジメンの一部として、複数の用量で製剤化及び/または投与されてもよい。
治療:本明細書で使用されるとき、「治療」(また、「治療する」または「治療すること」)という用語は、特定の疾患、障害、及び/または疾病の1つまたは複数の症状、特徴、及び/または原因を部分的または完全に緩和する、改善させる、軽減する、阻害する、その発現を遅延させる、その重症度を低減する、及び/またはその発生率を低減する療法の任意の適用を指す。一部の実施形態では、かかる治療は、関連性のある疾患、障害、及び/または疾病の徴候を呈していない対象、及び/または疾患、障害、及び/または疾病の初期徴候のみを呈する対象の治療であり得る。代替として、または追加として、かかる治療は、関連性のある疾患、障害、及び/または疾病の1つまたは複数の確立された徴候を呈する対象の治療であり得る。一部の実施形態では、治療は、関連性のある疾患、障害、及び/または疾病に罹っていると診断された対象の治療であり得る。一部の実施形態では、治療は、関連性のある疾患、障害、及び/または疾病の増加した発症リスクに統計学的に相関する1つまたは複数の感受性因子を有することが知られる対象の治療であり得る。
加齢黄斑変性症
黄斑は、視神経に隣接する、大きさが約3~5ミリメートルの、眼の網膜中の小さな領域である。黄斑は網膜の最も鋭敏な領域であり、高い視力を可能にし、高密度に集中した、色覚を担う光受容体である錐体を含む、窪んだ領域である中心窩を含んでいる。
黄斑変性症は、黄斑の変性による変化を特徴とする多数のさまざまな疾患を指す用語であり、それらのすべてが中心視力の喪失につながる。加齢黄斑変性症(AMD)は、先進国における50歳を超える人々の機能的失明の最も一般的な原因である(Seddon, JM. Epidemiology of age-related macular degeneration. In: Ogden, TE, et al., eds. Ryan SJ, ed-in-chief. Retina Vol II. 3rd ed. St. Louis, MO: Mosby;2001:1039-50(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される))。この疾患は、網膜、網膜色素上皮(RPE)、及びその下にある脈絡膜(網膜と強膜の間のRPEの下にある血管の多い組織)の進行性変性を特徴とする。網膜色素上皮層は光受容体の健康にとって重要であると考えられている。この層中の細胞は視色素(ロドプシン)をリサイクルし、桿体及び錐体再生の一環として光受容体先端を毎日貪食し、膜を越えて液体を脈絡膜に輸送し、これが神経網の膜剥離の予防に役立つと考えられている。RPE中の細胞が適切に機能しなくなると中心視力が低下し、これが光受容体の変性につながる可能性がある。
酸化ストレス、自己免疫成分の可能性のある炎症、遺伝的背景(突然変異など)、喫煙及び食事などの環境因子または行動因子を含むさまざまな因子が、未だ完全には解明されていない形態で、AMDの発病に寄与している可能性がある。根底にある病因論に拘わらず、AMDの臨床的特徴は、RPEと、RPEと脈絡膜血管(脈絡膜毛細管板)を隔てるブルッフ膜との間の空間に蓄積するリポタンパク質様物質の局所的な沈着であるドルーゼンの出現である。ドルーゼンは通常、AMDにおける最も初期の臨床所見であり、ドルーゼンの存在、位置、及び数が、この疾患を複数のステージに分類し、且つその進行を監視するために使用される(Ambati, J., et al., Surv. Ophthalmol., 48(3): 257-293, 2003;“Preferred Practice Pattern: Age-Related Macular Degeneration”, American Academy of Ophthalmology, 2003(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される))。ドルーゼンは通常、AMDの最も初期の臨床所見である。
AMDは、「ドライ」タイプと「ウェット」タイプ(滲出型または新生血管型)の両方に分類されている。ドライタイプのAMDはウェットタイプのAMDよりもはるかに一般的であるが、ドライタイプがウェットタイプに進行する可能性があり、かなりの数の症例においてこれらの2つのタイプが同時に起こる。ドライタイプのAMDは通常、RPE層中の細胞、その上にある光受容細胞、及び多くの場合、その下にある脈絡膜毛細管層中の細胞の進行性アポトーシスを特徴とする。上層の光受容体の萎縮を伴うRPE細胞死のコンフルエント領域(通常は最小径で少なくとも175μm)は、地図状萎縮(GA)と呼ばれる。この形態のAMDの患者は、中心視力のゆっくりとした且つ進行性の低下を経験する。
ウェットタイプのAMDは、RPE及び黄斑の下の脈絡膜血管(脈絡膜毛細管板)から成長した異常な血管からの出血及び/または体液の漏出を特徴とし、これが突然の且つ生活に支障をきたす視力喪失の原因となる可能性がある。患者が経験する視力喪失の多くは、かかる脈絡膜血管新生(CNV)及びその二次合併症に起因すると推定されている。血管腫状増殖が網膜から発生し、後方の網膜下腔中に広がり、場合によっては最終的に脈絡膜の新たな血管と交通する新生血管型AMDのサブタイプが特定されている(Yannuzzi, L.A., et al., Retina, 21(5):416-34, 2001(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される))。網膜血管腫状増殖(RAP)と呼ばれるこの新生血管型AMDは特に重篤となる可能性がある。黄斑ドルーゼンの存在は、ウェットタイプ及びドライタイプの両方のAMDの発症に対する強力な危険因子である(Ambati, J., et al., supra)。
AMDの治療選択肢は限定されており、十分に効果的なものはない(Ambati, J., et al., Surv. Ophthalmol., 48(3): 257-293, 2003、及びその中の引用文献(同文献はそれらの全体が参照により本明細書に援用される))。抗VEGF治療の実施によりAMDの罹患率は低下しているように思われるが、今後の20年で罹患者数は依然として増加すると予測されている(Colijn et al., Ophthalmol., 124(12), 1753-1763, 2017、(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される))。ドライタイプのAMDは依然として治療不能であることから、AMDの罹患率をさらに低下させるためには、ドライタイプのAMDの治療選択肢を見出すことが適切な解決策であると思われる。したがって、AMDの治療、さらには黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、網膜血管腫状増殖、及び/または血管漏出を特徴とする眼の他の疾患及び疾病の治療に対する新たなアプローチが必要とされている。かかる疾患及び疾病としては、糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症が挙げられるが、これらに限定はされない。眼の炎症を特徴とする眼障害の治療に対する新たなアプローチも必要とされている。
本開示は、黄斑変性、脈絡膜血管新生(CNV)、網膜血管新生(RNV)、眼炎症、または上記の任意の組み合わせを特徴とする眼障害の治療のための組成物及び方法を提供する。「~を特徴とする」という語句は、黄斑変性、CNV、RNV、及び/または眼の炎症が、当該障害に特有の(すなわち、典型的な)特徴であることを示すことを意図する。黄斑変性、CNV、RNV、及び/または眼の炎症は、当該障害の他と区別する及び/または診断するための特徴となる可能性がある。これらの特徴の1つ以上を特徴とし、且つ本明細書に開示の組成物(例えば、マイクロバイオーム組成物)及び方法によって治療することができる例示的な障害としては、黄斑変性関連疾病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、及び強膜炎が挙げられるが、これらに限定はされない。上述のように、黄斑変性症とは、黄斑の劣化に起因する中心視力喪失を特徴とするさまざまな変性疾病をいう。これらの疾病の中で最も一般的なのは加齢黄斑変性症(AMD)であり、これは「ドライ」タイプ及び「ウェット」タイプの両方で存在する。
眼の炎症は、結膜、角膜、上強膜、強膜、ブドウ膜路、網膜、血管系、視神経、及び眼窩などの多数の眼の構造体を冒す可能性がある。ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜、例えば虹彩、毛様体、または脈絡膜を含むブドウ膜の構造体のいずれかにおける炎症を指す一般用語である。ブドウ膜炎の具体的な種類としては、虹彩炎、虹彩毛様体炎、毛様体炎、扁平部炎、及び脈絡膜炎が挙げられる。ブドウ膜炎は多くの異なる原因から発生する可能性があり、強直性脊椎炎及び若年性関節リウマチなどのリウマチ性疾患、結核及び梅毒などの特定の感染症、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、化学傷害、外傷、手術などのその他の疾病を含む、但しこれらに限定されない、多くの異なる疾患と関連している。一部の実施形態では、上記ブドウ膜炎の種類は前部ブドウ膜炎である。一部の実施形態では、上記ブドウ膜炎の種類は後部ブドウ膜炎である。角膜炎とは角膜の炎症をいう。角膜炎には、細菌、ウイルス、または真菌感染症、外傷、及びアレルギー反応を含むさまざまな原因がある。角膜のアメーバ性感染症、例えばアカントアメーバに起因する感染症は、特にコンタクトレンズ装用者にとって問題である。強膜炎とは強膜の炎症をいう。ブドウ膜炎、角膜炎、及び強膜炎、ならびにそれらの診断方法は当技術分野で周知である。眼を冒すさまざまな炎症性疾病の症状としては、眼の痛み、発赤、光過敏症、流涙、かすみ目、飛蚊症などが挙げられるが、これらに限定はされない。さまざまな種類の眼の炎症が、さまざまな局所性または全身性疾患に関連して起こることは周知であり、それらのいくつかは上述されている。場合により、原因が不明のままである場合もある。
ドライタイプのAMDは、ドルーゼンとして知られる沈着物が存在し、RPEとBMが分離されることを特徴とし、多くの場合、RPE萎縮及びアポトーシス、ならびに下層の脈絡毛細管板及び上層の光受容体の喪失を伴い、場合により、地図状萎縮の領域が生じ、最終的には合体して大きな斑を形成する可能性がある。滲出型のAMDでは、新たな血管が脈絡毛細管板からブルッフ膜を通って成長し、RPE及び光受容細胞層中に伸展する可能性がある(脈絡膜血管新生)。これらの血管からは出血及び/または体液の漏出が起こり、その結果、高頻度でRPE剥離及び/または網膜剥離などの事象に起因する突然の視力喪失を生じる可能性がある。最終的には線維性血管瘢痕(fibrovascular scar)が形成され、不可逆的な視力喪失につながる可能性がある。新生血管型AMDの一部の形態では、血管腫の増殖が網膜から発生し、網膜下腔中へと後方に伸展し、場合によっては最終的に新たな脈絡膜血管と交通する。この新生血管型AMDは網膜血管腫状増殖(RAP)と称され、特に重篤になる可能性がある。網膜内の血管腫状増殖は、この新生血管型AMDにおける血管形成過程の最初の兆候であることが示唆されている。その過程が網膜深部及び網膜下腔中に広がるにつれて、網膜血管の拡張、網膜前、網膜内、及び網膜下の出血、ならびに滲出液が、血管腫状増殖の周囲に伸展する。
本開示は、AMDにおいて生じる1つ以上の事象または過程を阻害する組成物(例えば、マイクロバイオーム組成物)及び方法を提供する。本開示は、1種以上の微生物株が、黄斑変性症及び関連する疾病、糖尿病性網膜症、及び/またはこれらの障害のいずれか、またはその他に関連する脈絡膜血管新生に対する治療薬として特に好適であるとの発見に、部分的に基づいている。
微生物調製物(複数可)及び/または成分(複数可)
本開示は、マイクロバイオームの1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定するためのシステム及び方法を提供する。例えば、本開示は、1つ以上の能力を有するマイクロバイオームの1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定するためのシステム及び方法を提供する。かかるシステム及び方法は、ヒト、家畜、及び/またはペットの健康に影響を及ぼす1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定するのに有用である場合がある。一部の実施形態では、1種以上の微生物株は、ヒト、家畜、及び/またはペットの健康に、それらのそれぞれのメタボローム、酸化ストレス、1つ以上のパラメータもしくは特徴(例えば、対象の臓器の)、またはそれらの組み合わせを調節することによって影響を与え、疾患、障害、または疾病を予防する、治療する、あるいはそれに罹患するリスクを低減する。例えば、本明細書に記載の技術によって、対象における(例えば、対象の眼における)毒性成分(例えば、ドルーゼン)の産生を低減させる、対象のメタボローム、酸化ストレス、1つ以上のパラメータもしくは特徴、またはそれらの組み合わせが調節される可能性がある。
本開示はまた、マイクロバイオームの1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定することを含む、医薬組成物を製造するためのシステム及び方法も提供する。
一部の実施形態では、ヘビ、トカゲ、サカナ、またはトリのマイクロバイオーム由来の1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定すること。一部の実施形態では、哺乳動物マイクロバイオーム由来の1種以上の微生物株を評価、特性評価、及び特定すること。哺乳動物マイクロバイオームは、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、またはブタマイクロバイオームであってもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載のシステムまたは方法において使用されるマイクロバイオームは、疾患もしくは疾病を予防または治療する可能性がある。
マイクロバイオームは、微生物増殖を支持する生物の任意の系または組織から単離することができる。例えば、マイクロバイオームは、皮膚マイクロバイオーム、口腔マイクロバイオーム、鼻腔マイクロバイオーム、消化管マイクロバイオーム、脳マイクロバイオーム、肺マイクロバイオーム、または泌尿生殖器マイクロバイオームであってもよい。消化管マイクロバイオーム中に存在する例示的な微生物株の一覧は、後に示す表1に含まれる。当業者であれば、マイクロバイオーム試料を当該技術分野で公知の種々の方法によって得ることができることを理解しよう。例えば、皮膚、口腔、鼻腔、肺、または泌尿生殖器マイクロバイオーム試料は、スワブまたは組織掻き取りを使用して得ることが可能である。一部の実施形態では、消化管マイクロバイオームは便から試料採取することが可能である。皮膚マイクロバイオーム、口腔マイクロバイオーム、鼻腔マイクロバイオーム、消化管マイクロバイオーム、脳マイクロバイオーム、肺マイクロバイオーム、または泌尿生殖器マイクロバイオーム試料は、生検を介して得ることが可能である。
一部の実施形態では、マイクロバイオームは、健康な個体、あるいは特定の疾患もしくは障害に罹患していないか、またはそれを発症するリスクがない個体のマイクロバイオームである。一部の実施形態では、マイクロバイオームは、特定の疾患もしくは障害に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがある個体のマイクロバイオームである。一部の実施形態では、マイクロバイオームは、特定の疾患または障害に罹患していることが分かっている個体のマイクロバイオームである。一部の実施形態では、ヒトマイクロバイオームは、1種以上の疾患または疾病のリスクが分かっていないヒトのマイクロバイオームである。
一部の実施形態では、マイクロバイオームは、基準マイクロバイオームである。基準マイクロバイオームは、健康な個体、あるいは特定の疾患もしくは障害に罹患していないか、またはそれを発症するリスクがない個体のマイクロバイオームであってよい。一部の場合では、基準マイクロバイオームは、評価または特性評価されることになるマイクロバイオームと同一の個体に由来する、但し異なる時点で得られたものであってもよい。一部の場合では、基準マイクロバイオームは、評価または特性評価されることになるマイクロバイオームと同一の個体に由来する、但し異なる系または組織から得られたものであってもよい。
一部の実施形態では、個々の微生物株または微生物株の組み合わせが、かかる株もしくは複数の株がマイクロバイオーム中に存在するのとは異なる相対量で評価、特性評価、または特定されてもよい。例えば、本明細書に記載のインビトロでの方法(例えば哺乳動物細胞)もしくは哺乳動物(例えば、マウス、ヒトなど)を使用するインビボでの方法を使用して、単一の株に応答した、細胞または生物の調節の効果が、評価、特性評価、または特定されてもよい。一部の実施形態では、例えば、本明細書に記載のインビトロでの方法(例えば哺乳動物細胞)もしくは哺乳動物(例えば、マウス、ヒトなど)を使用するインビボでの方法を使用して、疾患、障害、もしくは疾病(例えば、本明細書に記載の眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)を治療する、予防する、またはそれに対するリスクを低減するための細胞または生物の調節の効果が、評価、特性評価、あるいは特定されてもよい。一部の実施形態では、例えば、本明細書に記載のインビトロでの方法(例えば哺乳動物細胞)もしくは哺乳動物(例えば、マウス、ヒトなど)を使用するインビボでの方法を使用して、細胞または生物の1種以上の代謝産物、細胞または生物の1つ以上の特徴またはパラメータ(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、またはそれらの形態など)、またはそれらの組み合わせを調節することによる、疾患、障害、もしくは疾病(例えば、本明細書に記載の眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)を治療する、予防する、またはそれに対するリスクを低減するための上記細胞または生物の調節の効果が、評価、特性評価、あるいは特定されてもよい。別の例として、本明細書に記載の方法を使用して、2種の微生物株に応答した、本明細書に記載の疾患、障害、もしくは疾病を治療する、予防する、またはそれに対するリスクを低減するための、細胞または生物の(例えば、1種以上の代謝産物のレベルの)調節の効果が、共に評価、特性評価、あるいは特定されてもよい。
また、本明細書に記載の方法を使用して、微生物株の抽出物、成分、または化合物も、評価、特性評価、または特定されてよい。一部の場合では、生物(例えば、哺乳動物)における本明細書に記載の疾患、障害、もしくは疾病を治療する、予防する、またはそれに対するリスクを低減すると判定されている微生物株の抽出物、成分、あるいは化合物が、評価、特性評価、または特定されてもよい。生物(例えば、哺乳動物)における疾患、障害、もしくは疾病を治療する、予防する、またはそれに対するリスクを低減する微生物株の抽出物、成分、または化合物を評価する、特性評価する、または特定することにより、マイクロバイオーム中の潜在的なバイオマーカー、標的、あるいは保護剤に関するさらなる情報が提供される可能性がある。
微生物株の抽出物を調製する、及び/または微生物株から抽出物、成分、もしくは化合物を単離する、または処理する(例えば、それから1種以上の成分または化合物を単離及び/または精製する)ために使用することができるさまざまな技術が、当該技術分野で公知である。ほんの数例を挙げると、かかる技術としては、例えば、有機抽出、真空濃縮、クロマトグラフィー等の1種以上を挙げることができる。
生物学的影響の評価
本開示は、本明細書に記載の組成物(例えばマイクロバオイオーム組成物)を使用して、上記組成物(複数可)を生物と接触させる(例えば、上記生物に上記組成物を摂食させる、投与する)ことによって、上記生物(例えば哺乳動物(例えばヒト))の疾患、障害、もしくは疾病を治療する、予防する、及び/またはそのリスクを低減することが可能であるという洞察を提供する。一部の実施形態では、生物は、疾患、障害、もしくは疾病に罹患していても、またはそれに罹患するリスクがあり得る。1種以上の組成物が疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)を治療する、予防する、またはそのリスクを低減するかどうかを判定するために、上記1種以上の組成物と接触させた試料中の1種以上の代謝産物のレベルを、観測、測定、または評価してもよい。例えば、試料中の上記1種以上の代謝産物のレベルを、異なる時点(例えば、組成物の投与前、組成物の投与後、組成物の投与中など)で観測、測定、または評価してもよい。1種以上の組成物が疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)を治療する、予防する、またはそのリスクを低減するかどうかを判定するために、上記1種以上の組成物と接触させた試料中の1つ以上の特徴もしくはパラメータ、を観測、測定、または評価してもよい。例えば、試料中の1つ以上の特徴もしくはパラメータを、異なる時点(例えば、組成物の投与前、組成物の投与後、組成物の投与中など)で観測、測定、または評価してもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、第1の試料及び第2の試料を利用する。一部の実施形態では、第1の試料は基準試料である。一部の実施形態では、基準試料は、組成物、例えば、CT10組成物またはCT6組成物に接触した(例えば、上記組成物を投与されたまたは摂食した)対象から得られた試料であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は、組成物、例えば、CT10組成物またはCT6組成物に接触した(例えば、上記組成物を投与されたまたは摂食した)対象から第1の時点で得られた試料であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は、組成物、例えば、CT10組成物またはCT6組成物と接触する(例えば、上記組成物を投与されるまたは摂食する)前に対象から得られた試料であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は健康な個体から得られた試料であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は、疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)に罹患しているか、またはそれらのリスクを有する可能性がある個体から得られた試料であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は対照試料である。一部の実施形態では、基準試料は陰性対照試料である。一部の実施形態では、基準試料は陽性対照試料である。一部の実施形態では、基準試料は実績のある基準値(例えば、対照試料全体にわたる値)であってもよい。一部の実施形態では、基準試料は、出版された刊行物(例えば、教科書、雑誌など)に由来するものであってもよい。
一部の実施形態では、第2の試料は試験試料であってもよい。一部の実施形態では、試験試料は、組成物、例えば、CT10組成物またはCT6組成物に接触した(例えば、上記組成物を投与されたまたは摂食した)対象から得られた試料であってもよい。一部の場合では、対象(患者または集団)は、疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)に罹患しているか、またはそのリスクがあり得る。一部の場合では、対象(例えば、患者または集団)は、本明細書に記載の1種以上の疾患、障害、または疾病に対するリスクが判明していなくてもよい。一部の実施形態では、試験試料は、組成物、例えば、CT10組成物またはCT6組成物に接触した(例えば、上記組成物を投与されたまたは摂食した)対象から第2の時点で得られた試料であってもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル(例えば、メタボローム)、あるいは1つ以上のパラメータまたは特徴(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、またはその形態など)を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル(例えば、メタボローム)、あるいは1つ以上のパラメータまたは特徴(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、またはその形態など)と比較することを含む。一部の実施形態では、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、または特徴を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、または特徴と比較することによって、本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)を治療する、予防する、またはそれに罹患するリスクを低減するのに有用であると、評価、特性評価、あるいは特定することができる。一部の実施形態では、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴と比較することによって、本明細書に開示の組成物が、疾患、障害、または疾病の表現型の重症度あるいは発生率を増加させると判定することができる。一部の実施形態では、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴と比較することによって、本明細書に開示の組成物が、疾患、障害、または疾病の表現型の重症度あるいは発生率を低下させると判定することができる。一部の実施形態では、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴と比較することによって、本明細書に開示の組成物が、疾患、障害、または疾病の表現型の重症度あるいは発生率に影響を及ぼさないと判定することができる。一部の実施形態では、試験試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴を、基準試料から得られた1つ以上の代謝産物レベル、パラメータ、もしくは特徴と比較することによって、本明細書に開示の組成物が、疾患、障害、または疾病の表現型を予防すると判定することができる。
本開示はまた、本明細書で提供される組成物及び方法を使用して、個体における疾患、障害、または疾病(例えば、眼疾患、眼障害、または眼疾病)の進行を監視することが可能であるとの認識も提供する。例えば、疾患、障害、もしくは疾病の重症度を増加させると判定された代謝産物のレベル、パラメータまたは特徴(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、あるいはその形態など)の相対量が減少する場合、そのことが、例えば治療もしくは免疫応答によって、当該疾患、障害、または疾病が和らげられていることを示している可能性がある。
本開示はまた、本明細書で提供される組成物及び方法を使用して、治療(例えば、治療薬、栄養補助剤、及び/またはプロバイオティクス)を個々の患者に適合させることが可能であるという洞察も提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物及び方法は、「個別化された」治療薬を提供することができる。一部の場合では、個体内の代謝産物のレベル、特徴またはパラメータ(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、あるいはその形態など)を評価し、特性評価し、または特定して、それらが疾患、障害、または疾病を有するかどうかを判定することができる。その結果に基づいて、上記個体を1種以上の組成物で治療して、上記代謝産物のレベル(すなわち、それらのメタボローム)、特徴またはパラメータを調整することができる。一部の場合では、これは、上記個体が罹患しているか、もしくは発症のリスクがある疾患、障害、または疾病に影響を及ぼすことになろう。例えば、個体が、疾患、障害、または疾病の重症度を低下させると判定されている、1つ以上の代謝産物レベルが相対的に低い量であると判定されている場合、疾患、障害、または疾病の重症度を低下させると判定されている上記1種以上の組成物の上記個体への投与(またはその抽出物、成分、もしくは化合物)は、当該個体の疾患または疾病の重症度を和らげる可能性がある。
本開示は、本明細書で提供される組成物及び方法を再帰的に使用して、疾患、障害、もしくは疾病を治療する、予防する、または改善することが可能であるであるという洞察を提供する。一部の実施形態では、例えば、本明細書に開示の1種以上の組成物を、対象の代謝産物レベルに対する1種以上の組成物の効果を判定した後、あるいは、対象の特徴またはパラメータ(例えば、細胞生存率、ドルーゼンのサイズ/量、核酸もしくはタンパク質のレベルもしくは活性、またはその形態など)に対する1種以上の組成物の効果を判定した後に対象に投与(例えば、摂食させる、注射するなど)してもよい。一部の実施形態では、組成物を1回投与してもよい。一部の実施形態では、組成物を複数回投与してもよい。一部の実施形態では、組成物を、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月などで投与してもよい。これらの場合のそれぞれにおいて、1種以上の代謝産物のレベル、または特徴もしくはパラメータの変化を監視してもよい。一部の実施形態では、組成物の投与前に、1種以上の代謝産物(例えば、メタボローム)のレベル、または特徴もしくはパラメータの変化を監視してもよい。一部の実施形態では、組成物の投与後に、1種以上の代謝産物(例えば、メタボローム)のレベル、または特徴もしくはパラメータの変化を監視してもよい。
医薬組成物
本明細書では、個々の微生物株もしくは微生物株の組み合わせ、それらの代謝産物、それらの抽出物、またはそれらの成分を含む組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の方法を使用して、評価、特定、特性評価、またはアッセイされた、哺乳動物のマイクロバイオーム由来の個々の微生物株もしくは微生物株の組み合わせ、それらの代謝産物、それらの抽出物、及び/またはそれらの成分を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、本明細書に記載の方法を使用して、評価、特定、特性評価、またはアッセイされた、哺乳動物のマイクロバイオーム由来の1種以上、2種以上、3種以上、4種以上、5種以上、6種以上、7種以上、8種以上、9種以上、または10種以上の微生物株、それらの抽出物、それらの代謝産物、及び/またはそれらの成分を含む。
本明細書ではまた、1種以上の成分または代謝産物を含む組成物も提供される。一部の実施形態では、本明細書の組成物中の成分または代謝産物は、微生物株ではない供給源、例えば、合成的に生成されたものに由来する。一部の実施形態では、組成物中の成分または代謝産物は微生物株から識別されていてもよいが、微生物株からは独立しており、微生物株によって生成されたものではなく、例えば、それらは合成的に生成されたものであってもよい。
一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium、Bacillus subtilis、及びAcidaminococcus sp.の少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、またはそれらのすべてを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、及びAcidaminococcus sp.のすべて含み、上記組成物は、CT10組成物、CT10カクテルなどを含む、但しそれらに限定されない別称で呼ばれる場合がある。
一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、及びBifidobacteriumの少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、またはそれらのすべてを含む。一部の実施形態では、例えば、組成物は、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、及びBifidobacteriumのすべてを含み、上記組成物は、CT6組成物、CT6カクテルなどを含む、但しそれらに限定されない別称で呼ばれる場合がある。
一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、1種以上、2種以上、3種以上、4種以上、5種以上、6種以上、7種以上、8種以上、9種以上、または10種以上の代謝産物を含む。評価、特定、特性評価、またはアッセイされてもよく、及び/または本明細書に開示の組成物に含まれていてもよい代謝産物としては、例えば、本明細書と共に提出される添付書類(例えば、添付書類1-1、1-2、2、または3)に列挙される代謝産物が挙げられる。
一部の実施形態では、代謝産物は、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
一部の実施形態では、代謝産物は、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
一部の実施形態では、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせは、殺滅された(例えば、加熱殺滅された)細胞を含んでいてもよい。あるいは、一部の実施形態では、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせは、生存可能なまたは生存している細胞を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、1種以上の微生物株は、例えば、哺乳動物マイクロバイオーム由来の、生存可能なもしくは生存している個々の微生物株または微生物株の組み合わせを含む。
一部の実施形態では、1種以上の微生物株は、本明細書に記載の、例えば、哺乳動物マイクロバイオーム由来の、生存可能なもしくは生存している個々の微生物株または微生物株の組み合わせを含み、1種以上の細胞培養物及び/またはそれらの上清もしくはペレット、及び/またはそれらから形成された粉末を含み、及び/またはそれらの使用を通して製剤化される。
一部の実施形態では、本開示に従って使用するための組成物は、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)への投与(例えば、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上投与)用の医薬組成物である。医薬組成物は通常、活性薬剤(例えば、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、それらの抽出物、及び/またはそれらの成分)と、薬学的に許容される担体とを含む。特定の例示的な薬学的に許容される担体としては、例えば、薬学的投与に適合する生理的食塩水、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示に従って使用するための医薬組成物は、1種以上の補助活性化合物を含んでいてもよく、及び/または該化合物との併用で投与されてもよい。ある特定の実施形態では、かかる補助活性薬剤としては、ショウガ、クルクミン、プロバイオティクス(例えば、以下の属の1種以上のプロバイオティクス株:Lactobacillus、Bifidobacterium、Saccharomyces、Enterococcus、Streptococcus、Pediococcus、Leuconostoc、Bacillus、及び/またはEscherichia coli(Fijan,Int J Environ Res Public Health.2014 May;11(5):4745-4767を参照されたい(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される));プレバイオティクス(プロバイオティクス細菌の増殖を支持する一助となる非消化性食品成分、例えば、フラクトオリゴ糖(FOS)及びイヌリン等のフラクタン、ガラクトオリゴ糖(GOS)等のガラクタン、難消化性デンプン、ペクチン、ベータ-グルカン、及びキシロオリゴ糖等の食物繊維(Hutkins et al.,Curr Opin Biotechnol.2016 Feb;37:1-7(同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される))、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。
一部の実施形態では、プレバイオティクスは、フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクチロール、ラクトスクロース、ラクツロース、ダイズオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、海藻、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態では、プレバイオティクスは海藻を含む。一部の実施形態では、プレバイオティクスは、ナシ状果エキス、ベリーエキス、及びクルミエキスを含む。
一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物は経口投与用に製剤化されていてもよい。一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物は、食品、飲料、飼料組成物、または栄養補助食品であってもよい。一部の実施形態では、エラジタンニン組成物、酵素組成物、またはそれらの両方は、液剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、またはフィルム剤であってもよい。一部の実施形態では、プロバイオティクス組成物は腸溶性コーティングされた製剤である。
一部の実施形態では、プロバイオティクスはプレバイオティクスを含む。一部の実施形態では、プレバイオティクスは、フラクトオリゴ糖、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクチロール、ラクトスクロース、ラクツロース、ダイズオリゴ糖、トランスガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、海藻、ナシ状果エキス、ベリーエキス、及びクルミエキス、またはそれらの組み合わせを含む。
医薬組成物は通常、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例としては、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上投与が挙げられる。好適な医薬組成物の製剤化方法は当該技術分野で公知であり、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.,2005、及び一連の成書、Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)(同文献は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される)を参照されたい。経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体(例えば、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される担体)を含む。ほんの少数の例を挙げると、一部の実施形態では、経口製剤は、シロップ剤、液剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、散剤、ゲル剤、フィルム剤等であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。同様に、眼用組成物(例えば、点眼用、硝子体内投与用、または脈絡膜上投与用)は、不活性希釈剤または担体(例えば、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される担体)、増粘剤、浸透性向上剤、シクロデキストリンなどのさまざまな添加剤を含んでいてもよい。増粘剤の例としては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリアルコールが挙げられる。浸透性向上剤の例としては、キレート剤、防腐剤、界面活性剤、胆汁酸塩、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレングリコールエーテル(ラウリル、ステアリル、及びオレイル)、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩、タウロコール酸ナトリウム、サポニン、及びクレモフォールELなどが挙げられる。例えば、一部の実施形態では、眼用製剤は、懸濁液剤、乳化液剤(例えば、油中水型または水中油型)、ナノキャリア(例えば、ナノ粒子、ナノ懸濁液、リポソーム、ナノミセル、デンドリマーなど)、軟膏、ゲル、点眼剤などであってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、薬学的に適合性のある結合剤、及び/またはアジュバント材料が、医薬組成物の一部として含まれていてもよい。一部の特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、以下の不活性成分または類似の性質の化合物、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロート(Sterotes)などの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料;またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味料などの香味料のいずれか1種以上を含有していてもよい。一部の実施形態では、上記組成物は、そのまま摂取するか、または食品もしくは液体(水など)に振りかけるかもしくはその中に混合してもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の哺乳動物に投与することができる組成物は、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、その抽出物、及び/またはその成分を含む(例えば、それが補充されている)摂取可能な品目(例えば、食品または飲料)であってもよく、あるいはそれらを含んでいてもよい。
一部の実施形態では、食品は、バー、キャンディ、オーブンで焼いた食品、シリアル、塩味スナック、パスタ、チョコレート、及び他の固形食品、ならびにヨーグルト、スープ、及びシチューを含めた液状または半固形食品、ならびにスムージー、シェイク、ジュース、及び他の炭酸もしくは非炭酸飲料などの飲料の1種以上であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。一部の実施形態では、食品は、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、それらの抽出物、及び/またはそれらの成分を混ぜ入れることによって、対象によって調製される。
組成物は、本明細書に記載の方法における投与または使用に向けた説明書と共に、キット、容器、パック、またはディスペンサー中に備えられていてもよい。
当業者であれば、一部の実施形態において、本開示を読んで、本明細書に記載の組成物(例えば、医薬組成物)が、関連する化合物を産生する(例えば、産生した及び/もしくは産生している)1種以上の細胞、組織、または生物(例えば、植物もしくは微生物の細胞、組織、または生物)であってもよく、あるいはそれらを含んでいてもよいことを理解しよう。
当業者であれば、一部の実施形態において、組成物及び/または調製物、特に医薬組成物を調製するための技術が、例えば、品質管理の一部として、化合物、調製物、もしくは組成物を評価または特性評価する1つ以上のステップを含んでいてもよいことを理解しよう。一部の実施形態では、アッセイされた材料が、関連する評価に関する既定の仕様を満たさない場合には、該材料は破棄される。一部の実施形態では、かかるアッセイされた材料が既定の仕様を満たす場合には、該材料は本明細書に記載されるように処理が継続される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、特に、哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病に罹患しているか、またはそのリスクがある哺乳動物における哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病の重症度または発生率を低下させると特定、特性評価、あるいは評価されている微生物株(複数可)のコロニー形成を促進する可能性がある。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、特に、哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)に罹患しているか、またはそのリスクがある哺乳動物における哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病の重症度または発生率を増加させると特定、特性評価、あるいは評価されている微生物株(複数可)のコロニー形成を減衰させる可能性がある。一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、哺乳動物マイクロバイオーム由来の個々の微生物株または微生物株の組み合わせ、特に、哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病の重症度または発生率に影響を及ぼさないと特定、特性評価、あるいは評価されているが、哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病に罹患しているか、またはそのリスクがある哺乳動物における哺乳動物の疾患、障害、もしくは疾病の重症度または発生率を増加させると特定、特性評価、または評価されている1種以上の微生物株を打ち負かすことが可能であると特定、特性評価、あるいは評価されている微生物株(複数可)のコロニー形成を促進する可能性がある。
一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、101コロニー形成単位(CFU)~1020CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、101コロニー形成単位(CFU)~1015CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、106CFU~1015CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上微生物株のそれぞれは、約101CFU~1015CFU、または約102CFU~1014CFU、または約103CFU~1013CFU、または約104CFU~1013CFU、または約105CFU~1012CFU、または約106CFU~1011CFU、または約107CFU~1010CFU、または約108CFU~109CFU、または約105CFU~1010CFU、または約108CFU~1012CFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、少なくとも約101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012、またはそれを超えるCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、最大約1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108、またはそれ未満のCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株のそれぞれは、同一数のCFUを含む。一部の実施形態では、組成物中の1種以上の微生物株の一部の微生物株は、異なる数のCFUを含む。
一部の実施形態では、組成物は総計101~1020CFUを含む。一部の実施形態では、組成物は総計106~1015CFUを含む。一部の実施形態では、組成物は、約101CFU~1020CFU、または約105CFU~1015CFU、または約105CFU~1012CFU、約105CFU~1010CFU、または約108CFU~1012CFUの1種以上の微生物株を含んでいてもよい。一部の実施形態では、組成物は、約101CFU~1015CFU、または約102CFU~1014CFU、または約103CFU~1013CFU、または約104CFU~1013CFU、または約105CFU~1012CFU、または約106CFU~1011CFU、または約107CFU~1010CFU、または約108CFU~109CFU、または約105CFU~1010CFU、または約108CFU~1012CFUの1種以上の微生物株を含んでいてもよい。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも約101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012、またはそれを超えるCFUの1種以上の微生物株を含んでいてもよい。一部の実施形態では、組成物は、最大約1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108、またはそれ未満のCFUの1種以上の微生物株を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、医薬組成物は、特定の哺乳動物の(例えば、ヒトの)マイクロバイオームに基づいて、その特定の哺乳動物(例えば、特定のヒト、例えば、患者)に適合される。一部の実施形態では、医薬組成物は、個々の哺乳動物(例えば、ヒト)のマイクロバイオームに特異的である。一部の実施形態では、医薬組成物は、哺乳動物(例えば、ヒト)の集団のマイクロバイオームに特異的である。哺乳動物の集団としては、家族、同一の地域(例えば、近隣、都市、州、または国)の哺乳動物、同一の疾患または疾病を有する哺乳動物、特定の年齢または年齢範囲の哺乳動物、特定の食餌(例えば、食物、食物源、またはカロリー摂取)を消費する哺乳動物を挙げることができるが、これらに限定はされない。
治療方法
本開示は、本明細書に記載の組成物が、対象の治療において有用である可能性があることを認識している。本開示によって提供される方法は、ある特定の疾患、障害、及び疾病の治療方法を含む。一部の実施形態では、関連する疾患、障害、及び疾病は、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、眼疾患、眼障害、または眼疾病はAMDであってもよい。一部の実施形態では、関連する疾患、障害、及び疾病は、眼血管新生性疾患、障害、または疾病であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。一部の実施形態では、眼疾患、眼障害、または眼疾病(例えば、眼血管新生性疾患、障害、または疾病)は、黄斑変性関連疾病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、及び強膜炎であってもよい。
一般に、本開示によって提供される治療方法は、治療有効量の本明細書に記載の組成物を、単独でまたは他の組成物及び/または治療薬との併用で、かかる治療を必要とする、またはそれを必要とすると判定された対象に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、予防的(prophylactic)または予防的(preventative)であり、例えば、顕著な症状を呈する前、及び/または本明細書に記載の眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病に関連する特定の予想される誘因に曝露される前に対象に施されてもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は治療的であり、例えば、眼疾患、眼障害、または眼疾病に関連する顕著な症状を発症した後に対象に施されてもよい。
一部の実施形態では、提供される治療方法は、哺乳動物、例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を経験している哺乳動物である対象に施され、一部の実施形態では、対象は、ヒト対象または非ヒト獣医学的対象、例えば、類人猿、ネコ、イヌ、サル、もしくはブタである。
多くの実施形態では、治療は、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病に関連する疾患、障害、または疾病の少なくとも1つの症状を改善させることを含む。一部の実施形態では、治療方法は予防的であってもよい。
一部の実施形態では、上記方法は、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病に関連すると予想される治療の実施の前、その最中(例えば、それと同時に)、またはその後での、治療有効量の本明細書に開示される組成物の投与を含んでいてもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載の治療を受ける対象は、例えば、本明細書に記載の疾患、障害、もしくは疾病(例えば、眼疾患、眼障害、もしくは眼疾病)の1つ以上の症状または特徴を治療することを意図する場合がある他の治療(例えば、薬物治療/療法、外科手術等)を受けていてもよく、及び/または該治療を受けたことがあってもよく、これにより、提供される組成物は、関連する疾患、障害、または疾病を治療するためのかかる他の療法(すなわち治療)との併用で投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、1種以上の薬学的に許容される担体を含有する形態で投与されてもよい。好適な担体については既報があり、組成物の所望の形態及び投与様式に伴って変化する。例えば、薬学的に許容される担体は、希釈剤または賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤、及び滑沢剤を含んでいてもよい。通常は、担体は、固体(粉末を含む)、液体、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。各担体は、当該組成物中の他の成分との適合性を有し、且つ対象にとって有害でないという意味で「許容される」ものであることが好ましい。担体は生物学的に許容されるものであり、且つ不活性であってよい(例えば、それにより当該組成物が、適切な部位に送達されるまで当該生物材料の生存能力を維持することが可能になる)。
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分または類似の性質の化合物、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロートなどの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味料;またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味料、もしくは他の好適な風味料などの香味料のいずれかを含有していてもよい。これらは、例示を目的とするに過ぎず、限定することを意図するものではない。
経口組成物は不活性希釈剤または食用担体を含んでいてもよい。経口での治療上の投与の目的のためには、活性化合物に賦形剤が添加されていてもよく、錠剤、ロゼンジ剤、薬用ドロップ、トローチ剤、またはカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態で使用されてもよい。経口組成物はまた、本開示の組成物を食品と組み合わせることによって調製することもできる。一部の実施形態では、微生物(例えば、1種以上の微生物株)は、食料品中で製剤化されてもよい。本明細書に記載の方法及び組成物と共に使用される食品のいくつかの非限定的な例としては、アイスキャンディ、チーズ、クリーム、チョコレート、乳、肉、飲料、野菜のピクルス、ケフィア、味噌、ザワークラウト等が挙げられる。他の実施形態では、食品は、ジュース、清涼飲料水、茶系飲料、ドリンク剤(drink preparation)、ゼリー飲料、及び機能性飲料;ビールなどのアルコール飲料;米加工食品、麺類、パン、及びパスタなどの炭水化物含有食品;魚、ハム、ソーセージ、海産物の練り製品などの練り製品;カレー、濃厚なあんかけソースをかけた食品、及び中華スープなどのレトルトパウチ製品;スープ;乳、乳飲料、アイスクリーム、及びヨーグルトなどの乳製品;味噌、発酵飲料、及び漬物などの発酵製品;豆製品;ビスケット、クッキー等、キャンディ、チューインガム、グミを含む種々の菓子製品;ゼリー、カスタードプリン、及び冷凍デザートを含む冷たいデザート;即席スープ及び即席味噌汁などの即席食品などが挙げられる。食品調製物は、いずれかの微生物の殺滅を回避するために、微生物株(複数可)と混合した後に調理を必要としないことが好ましい。一実施形態では、投与に使用される食品は冷却されており、例えば、氷冷フレーバーウォーターである。ある特定の実施形態では、上記食料品は、潜在的にアレルゲン性の食品ではない(例えば、ダイズ、コムギ、ピーナッツ、ナッツ、乳製品、卵、貝、または魚ではない)。薬学的な適合性を有する結合剤、及び/またはアジュバント材料が、本組成物の一部として含まれていてもよい。
眼用製剤(例えば、点眼用、硝子体内投与用、または脈絡膜上投与用)は、不活性希釈剤または担体を含んでいてもよい。眼の治療上の投与の目的のためには、活性化合物に賦形剤が添加されていてもよく、懸濁液剤、乳化液剤(例えば、油中水または水中油型)、ナノキャリア(例えば、ナノ粒子、ナノ懸濁液、リポソーム、ナノミセル、デンドリマーなど)、軟膏、ゲル剤、点眼剤などの形態で使用されてもよい。一部の実施形態では、かかる製剤の投与は局所投与(例えば、点眼剤)である。一部の実施形態では、かかる製剤の投与は注射(例えば、硝子体内、脈絡膜上など)を介した投与である。
一部のかかる実施形態では、本明細書に記載の組成物は、対象のマイクロバイオームと投与された細胞との集団を実現する投薬レジメンに従って対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は単回投与で対象に投与される。一部の実施形態では、組成物は複数回投与で対象に投与される。一部の実施形態では、対象に対して、1回分の組成物が1日2回、毎日、毎週、または毎月投与される。
一部の実施形態では、1回分中の上記1種以上の微生物株のそれぞれは、101~1015コロニー形成単位(CFU)を含む。一部の実施形態では、1回分中の1種以上の微生物株のそれぞれは、106~1015CFUを含む。一部の実施形態では、1回分中の1種以上の微生物株のそれぞれは、同一数のCFUを含む。一部の実施形態では、1回分中の1種以上の微生物株の一部は、異なる数のCFUを含む。
一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は総計106~1015CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は総計107~1015CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は50~2000億CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は50~500億CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は50~200億CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は500~1000億CFUを含む。一部の実施形態では、1種以上の微生物株の1回分は1000~2000億CFUを含む。
一部の実施形態では、「有効性」は、本明細書に記載の組成物の投与前及び投与後に生体試料中の細胞の酸化ストレスの程度を測定することによって評価することができる。上記細胞の酸化ストレスの程度は、例えば、活性酸素種(ROS)レベル、もしくは脂質、タンパク質、及び核酸の損傷レベルなどの酸化ストレスバイオマーカーの発現を測定することによって、または1種以上のバイオマーカーの酸化型と還元型の比を測定することによって評価することができる。高レベルの酸化ストレスは細胞毒性である可能性があることから、酸化ストレスの程度は、体循環中に存在する炎症を起こしたまたは溶解した細胞(眼細胞など)由来の細胞内タンパク質の濃度を評価することによって測定することができる。
例1:MTTアッセイを使用したヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)の細胞毒性の評価
目的:この例は、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)の細胞毒性を評価し、AMDのインビトロモデルとしてのヒト網膜色素上皮細胞(ARPE-19)の変性を特性評価する。
細胞培養:ヒト網膜色素上皮細胞(ARPE-19)継代3~7をすべての実験に使用した。細胞を96ウェルプレートにおいて、10%のFBSを含むDMEM:F12中で培養し、5% CO2加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地は2日毎に新しいものに交換した。
細胞生存率アッセイ:比色3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを使用して細胞生存率を調べた。ARPE-19細胞を96ウェルプレート中に培養し、対照群とヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)群に分割した(群当りn≧3)。対照群では、細胞をDMEM:F12単独で処理した。種々の用量のNaIO3(6~1200μg/ml)をNaIO3群に加えた。24時間のインキュベーション後に、マイクロプレートリーダー(Promega,Explorer(商標))を600nmで使用して、分光光度法により吸光度による細胞生存率を評価した。
結果:結果は、NaIO3濃度を増加させる(6、12、30、60、120、240、600、1200μg/ml)ことによって、ARPE-19細胞の毒性が増加した(図1)。図1に示すように、より低い濃度のNaIO3(例えば、6、12、30μg/ml)では細胞生存率の低下が最小限となり、より高い濃度のNaIO3(例えば、600μg/ml及び1200μg/ml)では細胞生存率が完全に失われた。
例2:1種の微生物株を含むMBTのNaIO3誘発性網膜変性に対する効果
目的:この例は、ARPE-19細胞のNaIO3誘発性変性に対する、種々のマイクロバイオーム治療薬(MBT)(各MBTは1種の微生物株を含む)の効果を評価する。
細胞培養:ARPE-19継代3~7をすべての実験に使用した。細胞を96ウェルプレートにおいて、10%のFBSを含むDMEM:F12中で培養し、5% CO2加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地は2日毎に新しいものに交換した。
細胞生存率アッセイ:比色MTTアッセイを使用して細胞生存率を調べた。ARPE-19細胞を96ウェルプレート中に培養し、対照群、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)群(1200μg/mlのNaIO3単独)、及び治療群(1200μg/mlのNaIO3+MBT)に分割した(群当りn≧3)。対照群では細胞をDMEM:F12単独(対照培地;図2において「擬似治療 ビヒクル処理」と表示)で処理した。NaIO3群(図2において、NaIO3処理群で「擬似治療」と表示)及び治療群(図2において1~10と表示)を、1200μg/mlのNaIO3で治療した。同時に、1~10と表示され、添付の図2及び以下の表2にまとめた種々のMBTを106CFUの濃度で治療群に加えた。16時間のインキュベーション後に、600nmでマイクロプレートリーダーを使用して、分光光度法により吸光度による細胞生存率を評価した。
結果:結果は、NaIO3処理ARPE-19細胞をMBT1~10のいずれで治療しても、対照と比較してARPE-19細胞に対する毒性が低下することを示した(図2)。図2に示すように、MBT1~10で治療すると、1200μg/mlのNaIO3の細胞毒性効果が低下し、細胞生存率が向上した。詳細には、MBT9番(Bacillus subtilis)による治療により、NaIO3に起因する細胞生存率の低下がほぼ完全に抑制された。したがって、MBT9番は、NaIO3誘発性ARPE-19細胞死を抑制する能力がある。
例3:複数種の微生物株を含むMBTのNaIO3誘発性網膜変性に対する効果
目的:この例は、複数種の微生物株を含むマイクロバイオーム治療薬(MBT)のARPE-19細胞のNaIO3誘発性変性に対する効果を評価する。
細胞培養:ARPE-19継代3~7をすべての実験に使用した。細胞を96ウェルプレートにおいて、10%のFBSを含むDMEM:F12中で培養し、5% CO2加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地は2日毎に新しいものに交換した。
細胞生存率アッセイ:比色MTTアッセイを使用して細胞生存率を調べた。ARPE-19細胞を96ウェルプレート中に培養し、対照群、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)群(1200μg/mlのNaIO3単独)、及び治療群(1200μg/mlのNaIO3+MBT)に分割した(群当りn≧3)。対照群では細胞をDMEM:F12単独(対照培地;図3において「擬似治療」と表示)で処理した。NaIO3群(図3において「NaIO3処理」と表示)及び治療群(図3において「NaIO3処理、CT6治療」と表示)を1200μg/mlのNaIO3で処理した。同時に、MBT組成物(CT6とも呼ばれる)を6×106CFUの濃度で治療群に加えた。CT6は、6種の微生物株、すなわち、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、及びBifidobacteriumの組み合わせであり、各株の濃度は106CFUである。16時間のインキュベーション後に、600nmでマイクロプレートリーダーを使用して、分光光度法により吸光度による細胞生存率を評価した。
結果:結果は、NaIO3処理ARPE-19細胞をCT6で治療することにより、対照と比較してARPE-19細胞に対する毒性が低下することを示した(図3)。図3に示すように、CT6で治療すると、1200μg/mlのNaIO3の細胞毒性効果が低下し、細胞生存率が向上し増加した(2~3倍の増加)。すなわち、この例は、CT6が、NaIO3誘発性ARPE-19細胞死を抑制する能力があるだけでなく、細胞生存率を2~3倍増加させる能力があることも示している。
例4:細菌代謝物2-ケトグルコン酸のNaIO3誘発性網膜変性に対する効果
目的:この例は、細菌代謝産物である2-ケトグルコン酸のARPE-19細胞のNaIO3誘発性変性に対する効果を評価する。
細胞培養:ARPE-19継代3~7をすべての実験に使用した。細胞を96ウェルプレートにおいて、10%のFBSを含むDMEM:F12中で培養し、5% CO2加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地は2日毎に新しいものに交換した。
細胞生存率アッセイ:比色MTTアッセイを使用して細胞生存率を調べた。ARPE-19細胞を96ウェルプレート中に培養し、対照群、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)群(1200μg/mlのNaIO3単独)、及び治療群(1200μg/mlのNaIO3+2-ケトグルコン酸)に分割した(群当りn≧3)。対照群では細胞をDMEM:F12単独(対照培地;図4において「擬似治療」と表示)で処理した。NaIO3群(図4において「NaIO3処理」と表示)及び治療群(図4において「NaIO3処理、2-ケトグルコン酸」と表示)を1200μg/mlのNaIO3で処理した。同時に、種々の用量の2-ケトグルコン酸(0.1%、0.2%、0.4%、及び0.5% w/v)を治療群に加えた。16時間のインキュベーション後に、600nmでマイクロプレートリーダーを使用して、分光光度法により吸光度による細胞生存率を評価した。
結果:結果は、NaIO3処理ARPE-19細胞を2-ケトグルコン酸で治療することにより、対照と比較してARPE-19細胞に対する毒性が低下することを示した(図4)。図4に示すように、0.1%の2-ケトグルコン酸で治療すると、1200μg/mlのNaIO3の細胞毒性効果が低下し、細胞生存率が向上した。したがって、この例は、2-ケトグルコン酸がNaIO3誘発性ARPE-19細胞死を抑制する能力があることを示している。
例5:細菌代謝物5-ケトグルコン酸のNaIO3誘発性網膜変性に対する効果
目的:この例は、細菌代謝産物である5-ケトグルコン酸のARPE-19細胞のARPE-19細胞のNaIO3誘発性変性に対する効果を評価する。
細胞培養:ARPE-19継代3~7をすべての実験に使用した。細胞を96ウェルプレートにおいて、10%のFBSを含むDMEM:F12中で培養し、5% CO2加湿雰囲気下、37℃でインキュベートした。培地は2日毎に新しいものに交換した。
細胞生存率アッセイ:比色MTTアッセイを使用して細胞生存率を調べた。ARPE-19細胞を96ウェルプレート中に培養し、対照群、ヨウ素酸ナトリウム(NaIO3)群(1200μg/mlのNaIO3単独)、及び治療群(1200μg/mlのNaIO3+5-ケトグルコン酸)に分割した(群当りn≧3)。対照群では細胞をDMEM:F12単独(対照培地;図5において「擬似治療」と表示)で処理した。NaIO3群(図5において「NaIO3処理」と表示)及び治療群(図5において「NaIO3処理、5-ケトグルコン酸」と表示)を1200μg/mlのNaIO3で処理した。同時に、種々の用量の5-ケトグルコン酸(0.1%、0.2%、0.4%、及び0.5% w/v)を治療群に加えた。16時間のインキュベーション後に、600nmでマイクロプレートリーダーを使用して、分光光度法により吸光度による細胞生存率を評価した。
結果:結果は、NaIO3処理ARPE-19細胞を5-ケトグルコン酸で治療することにより、対照と比較してARPE-19細胞に対する毒性が低下することを示した(図5)。図5に示すように、試験したすべての濃度での5-ケトグルコン酸による治療により、1200μg/mlのNaIO3の細胞毒性効果が低下し、細胞生存率が向上した。したがって、この例は、5-ケトグルコン酸がNaIO3誘発性ARPE-19細胞死を抑制する能力があることを示している。
他の実施形態
当業者であれば、本開示に対する種々の変更、修正、及び改善に容易に想到するであろうことが当業者には理解されよう。かかる変更、修正、及び改善は本開示の一部であることが意図され、且つ本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、上述の説明及び図面は単なる例に過ぎず、本開示に記載のいずれの発明も、添付の特許請求の範囲によってさらに詳述される。
当業者であれば、本開示に対する種々の変更、修正、及び改善に容易に想到するであろうことが当業者には理解されよう。かかる変更、修正、及び改善は本開示の一部であることが意図され、且つ本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、上述の説明及び図面は単なる例に過ぎず、本開示に記載のいずれの発明も、添付の特許請求の範囲によってさらに詳述される。
当業者であれば、本明細書に記載のアッセイまたは他のプロセスにおいて得られた値に起因する一般的な標準偏差または誤差を理解しよう。本発明の背景を説明するため、及びその実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書で参照される刊行物、ウェブサイト、及び他の参考資料は、本記述をもって、それらの全体が援用される。
本発明の実施形態は、発明を実施するための形態と併せて説明されているが、上記の説明は例示説明を意図しており、本発明の範囲を限定することは意図されず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定されることを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、添付の特許請求の範囲内である。
添付書類3 検出された代謝産物
情報
表7 「推定される代謝産物」
・ピーク識別子は分析モード及び番号を含む。アルファベットは測定モード、すなわち、カチオン(C)モード及びアニオン(A)モードを示す。
・「化合物名」に列挙される推定される代謝産物は、m/z及びMTに基づいて帰属された。「PubChem識別子/HMDB識別子/ペプチド」に列挙されるものは、m/zのみに基づいて帰属した。
・「N.D.」及び「N.A.」は、それぞれ「検出されず」及び「該当なし」を表す。
・「比率」は2つの示した群の間で計算した(左側:分子、右側:分母)。
「p値」はt検定に基づいて計算した。
・それぞれの結果に関する情報を表の脚注に示した。
Claims (95)
- 眼障害の治療または予防方法であって、前記方法を必要とする対象に、1種以上の微生物株、それらの成分、もしくはそれらの代謝産物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 眼障害の治療または予防方法であって、前記方法を必要とする対象に、1種以上の代謝産物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記眼障害が、加齢黄斑変性症(AMD)、地図状萎縮、中期AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、もしくは強膜炎である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記眼障害がAMDである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株が哺乳動物マイクロバイオームに由来する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株がヒトマイクロバイオームに由来する、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトマイクロバイオームが前記対象のマイクロバイオームである、請求項7に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が添付書類1から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が2-ケトグルコン酸である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が5-ケトグルコン酸である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、またはそれらの組み合わせである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、またはそれらの組み合わせである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記微生物株がBacillus subtilisである、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が2種以上の微生物株を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が5種以上の微生物株を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が10種以上の微生物株を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、局所投与、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上(suprachoroidally)投与される、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が経口投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記組成物が点眼される、請求項19に記載の方法。
- 前記組成物が、シロップ剤、液剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、フィルム剤、注射剤、または点眼剤として製剤化されている、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が101~1015CFUの濃度で利用可能である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が少なくとも106CFUの濃度で利用可能である、先行請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 1種以上の微生物株、それらの成分、またはそれらの代謝産物を含む、眼障害の治療用の組成物。
- 1種以上の代謝産物を含む、眼障害の治療用の組成物。
- 前記1種以上の微生物株が哺乳動物マイクロバイオームに由来する、請求項25に記載の組成物。
- 前記1種以上の微生物株がヒトマイクロバイオームに由来する、請求項25または27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒトマイクロバイオームが前記対象の前記マイクロバイオームである、請求項28に記載の組成物。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が添付書類1から選択される、請求項25~29のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が2-ケトグルコン酸である、請求項25~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が5-ケトグルコン酸である、請求項25~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、もしくはそれらの組み合わせである、請求項25または27~32のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、もしくはそれらの組み合わせである、請求項25または27~33のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記微生物株がBacillus subtilisである、請求項25または27~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 2種以上の微生物株を含む、請求項25または27~35のいずれか1項に記載の組成物。
- 5種以上の微生物株を含む、請求項25または27~36のいずれか1項に記載の組成物。
- 10種以上の微生物株を含む、請求項25または27~37のいずれか1項に記載の組成物。
- 局所投与、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上投与用である、請求項25~38のいずれか1項に記載の組成物。
- 経口投与用である、請求項39に記載の組成物。
- 点眼用である、請求項39に記載の組成物。
- 前記組成物が、シロップ剤、液剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、フィルム剤、注射剤、または点眼剤として製剤化されている、請求項25~41のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が101~1015CFUの濃度で利用可能である、請求項25または27~42のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が少なくとも106CFUの濃度で利用可能である、請求項25または27~42のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象における1種以上の代謝産物を調節するための、請求項25~44のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 1種以上の微生物株の、対象における1種以上の代謝産物を調節する能力を特性評価するための、請求項25または27~44のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 対象における、1種以上の代謝産物に関連する疾患、障害、もしくは疾病を治療または改善するための、請求項25~44のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記疾患、障害、または疾病が、AMD、地図状萎縮、中期AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、または強膜炎である、請求項47に記載の組成物の使用。
- 前記疾患、障害、または疾病がAMDである、請求項48に記載の組成物の使用。
- 微生物株のスクリーニング方法であって、
AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に前記微生物株を接触させることと、
前記微生物株が前記培養物のAMDに関連する特徴を変化させたかどうかを判定することと
を含む、前記方法。 - 前記判定するステップが、前記接触させるステップの実施の前後で前記特徴を比較することを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記判定するステップが、前記接触させるステップの後に前記特徴を相当する基準と比較することを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記相当する基準が歴史的基準である、請求項52に記載の方法。
- 前記相当する基準が陰性対照基準である、請求項53に記載の方法。
- 前記相当する基準が陽性対照基準である、請求項53に記載の方法。
- 前記特徴が細胞生存率のレベルである、請求項50~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴が、核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、あるいはそれらの形態である、請求項50~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴が酸化ストレスである、請求項50~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴がATPレベルである、請求項50~55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記特徴が炎症である、請求項50~55のいずれか1項に記載の方法。
- 微生物株の特性評価方法であって、
AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に前記微生物株を添加することと、
前記微生物株が前記RPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定することとを
含む、前記方法。 - 1種以上の微生物株、それらの成分、または代謝産物を特性評価することを含む、眼用治療薬の製造方法であって、
前記特性評価することが、
AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に前記微生物株を添加するステップと、
前記微生物株が前記RPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定するステップとを
含む、前記方法。 - 培養物の1つ以上のパラメータに対する微生物株の能力の評価方法であって、
AMDをモデル化したRPE細胞を含む培養物に前記微生物株を添加することと、
前記微生物株が前記RPE細胞のAMDに関連する1つ以上のパラメータに影響を与えるかどうかを判定することとを
含む、前記方法。 - 前記培養物に前記微生物株を添加する前に、前記培養物中の前記RPE細胞の1つ以上のパラメータ値を測定することと、
前記培養物に前記微生物株を添加した後に、前記培養物中の前記RPE細胞の同一の1つ以上のパラメータ値を測定することと、
前記微生物株を添加する前に測定された前記1つ以上のパラメータ値を、前記微生物株を添加した後に測定された前記1つ以上のパラメータ値と比較することと
をさらに含む、請求項61~63のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1つ以上のパラメータが、
(i)細胞の生存率、
(ii)核酸もしくはタンパク質のレベルまたは活性、またはそれらの形態、
(iii)酸化ストレス、
(iv)ATPレベル、
(v)炎症、あるいは
(vi)それらの組み合わせ
を含む、請求項61~64のいずれか1項に記載の方法。 - 1種以上の微生物株、それらの成分、もしくはそれらの代謝産物を含む、眼障害の治療または予防に使用するための組成物。
- 1種以上の代謝産物を含む、眼障害の治療または予防に使用するための組成物。
- 前記1種以上の微生物株が哺乳動物マイクロバイオームに由来する、請求項66に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株がヒトマイクロバイオームに由来する、請求項66または68に記載の使用。
- 前記ヒトマイクロバイオームが前記対象の前記マイクロバイオームである、請求項69に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が、添付書類1から選択される、請求項66~70のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が2-ケトグルコン酸である、請求項66~71のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株の前記1種以上の成分または代謝産物が5-ケトグルコン酸である、請求項66~71のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Clostridium butyricum、Paenibacillus sp.、Veillonella sp.、Bifidobacterium sp.、Bacillus subtilis、Acidaminococcus sp.、もしくはそれらの組み合わせである、請求項66または68~73のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株が、Gluconacetobacter hansenii、Terrisporobacter glycolicus、Coprococcus sp.、Lactobacillus plantarum、Veillonella atypica、Bifidobacterium、もしくはそれらの組み合わせである、請求項66または68~74のいずれか1項に記載の使用。
- 前記微生物株がBacillus subtilisである、請求項66または68~75のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が2種以上の微生物株を含む、請求項66または68~76のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が5種以上の微生物株を含む、請求項66または68~77のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が10種以上の微生物株を含む、請求項66または68~78のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が、局所投与、経口投与、点眼、硝子体内投与、または脈絡膜上投与用である、請求項66~79のいずれか1項に記載の使用。
- 前記組成物が経口投与用である、請求項80に記載の使用。
- 前記組成物が点眼用である、請求項80に記載の使用。
- 前記組成物が、シロップ剤、液剤、錠剤、トローチ剤、グミ剤、カプセル剤、散剤、ゲル剤、フィルム剤、注射剤、または点眼剤として製剤化されている、請求項66~82のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が101~1015CFUの濃度で利用可能である、請求項66または68~83のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の微生物株の各微生物株が少なくとも106CFUの濃度で利用可能である、請求項66または68~83のいずれか1項に記載の使用。
- 前記眼障害が、AMD、地図状萎縮、中期AMD、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、色素性網膜炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、ブドウ膜炎、角膜炎、または強膜炎である、請求項66~85のいずれか1項に記載の使用。
- 前記眼障害がAMDである、請求項86に記載の使用。
- 請求項25~44のいずれか1項に記載の組成物を含む点眼薬。
- 請求項66もしくは67に記載の組成物を備える、眼障害の治療または予防に使用するためのキット。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項1~24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項25~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項25~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、ブチリルカルニチン、テオブロミン、p-ヒドロキシフェニルピルビン酸、プロピオン酸、ピコリン酸、2-ヒドロキシ-4-メチル吉草酸、N6-アセチルリシン、ウロカニン酸、N5-エチルグルタミン、トリゴネリン、スタキドリン、エクトイン、5-ヒドロキシリシン、アルギニン(arg)、コール酸、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、N-アセチルトリプトファン、ヒドロキシプロリン、アルギニノコハク酸、グルタミン酸(Glu)、サルコシン、5-メトキシインドール酢酸、インドール-3-乳酸、イソバレリルアラニン、N-アセチルロイシン、1-メチルヒスチジン、N-アセチルフェニルアラニン、プロリン(Pro)、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項66~71のいずれか1項に記載の使用。
- 前記1種以上の成分または代謝産物が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、エクトイン、グラミン、N-アセチル-L-フェニルアラニン、Nε-アセチル-L-リシン、スタキドリン、トリゴネリン、3-ウレイドプロピオン酸、テオブロミン、馬尿酸、イミダゾールプロピオン酸、NG-メチル-L-アルギニン、trans-ウロカニン酸、N-アセチル-L-ロイシン、サルコシン、イソブチリルカルニチン、b-ヒドロキシイソ吉草酸、L-テアニン/N5-エチルグルタミン、5-ヒドロキシリシン、フェナセツール酸、ベタイン、ヒドロキシプロリン、ピコリン酸、2-アミノアジピン酸、グリセロホスホコリン、カルニチン、グリセロール3-リン酸、アルギニノコハク酸、クレアチン、テレフタル酸、ホモシトルリン、粘液酸、ホモシステインスルフィン酸、トリメチルリシン、スペルミジン、グリオキシル酸、XA0013 C6H6O4S、3-インドキシル硫酸、ニコチンアミド、N-ホルミルグリシン、ウレイドグリコール酸、N-メチルプロリン、グルカン酸、ブチリルカルニチン、メチオニンスルホキシド、カルボキシメチルリシン、グリコール酸、フェナセツール酸、ジエタノールアミン、ホスホリルコリン、グアニジノコハク酸、N-アセチルヒスチジン、グリセリン酸、S-メチルメチオニン、システイングルタチオンジスルフィド、キヌレニン、N-アセチルフェニルアラニン、トレオン酸、リンゴ酸、7,8-ジヒドロビオプテリン、ホモバニリン酸、タウロコール酸、5-メトキシインドール酢酸、酪酸、b-ヒドロキシイソ吉草酸、2-オキソグルタル酸、N-アセチルトリプトファン、チアプロリン、ヒポタウリン、コール酸、アセト酢酸、エタノールアミン、グアニド酢酸、S-スルホシステイン、ミリスチン酸 C14:0 XA0027、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項66~71のいずれか1項に記載の使用。
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