CN117320692A - 微生物组组合物、组分或代谢物用于治疗眼睛病症的方法和用途 - Google Patents

微生物组组合物、组分或代谢物用于治疗眼睛病症的方法和用途 Download PDF

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Abstract

公开了组合物(例如包含一种或多种微生物菌株、包含一种或多种代谢物(例如衍生自微生物菌株或除微生物菌株以外的来源(例如合成衍生的))、包含一种或多种组分，或这些的组合)用于治疗眼睛病症的方法和用途。

Description

微生物组组合物、组分或代谢物用于治疗眼睛病症的方法和 用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月12日提交的美国临时专利申请第63/160,452号的优先权，该临时专利申请的全部内容通过引用方式以其整体并入本文。
背景技术
许多眼睛疾病、病症或疾患(包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD))可以致盲。目前，对此类疾病(包括AMD)还没有有效的治疗，当务之急是寻找新的药物或治疗方法。
发明内容
本公开提供了一种见解，即如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)可被用于治疗受试者(例如哺乳动物(例如人、小鼠等))的疾病、病症或疾患(例如眼睛的疾病、病症或疾患(例如AMD))。除了其他方面，本公开描述了可被用于治疗，预防疾病、病症或疾患(例如眼睛的疾病、病症或疾患)以及/或者降低该疾病、病症或疾患的风险的技术。在一些实施方案中，本公开描述了组合物和用于评价向受试者(例如受试者的眼睛)施用此类组合物(例如如本文所述的微生物组组合物)的影响以及/或者用于识别或表征施用此类组合物后受试者眼睛中代谢物的水平或代谢组的影响和/或调节的方法。在一些实施方案中，可被调节的代谢物可能与某些疾病、病症或疾患相关。在一些实施方案中，此类技术可用于辨别特定受试者(例如，患者)或群体中(例如在施用所公开的组合物之前和之后)的代谢物水平差异。因此，本公开还提供了这样的技术，该技术可用于识别和/或评估特定受试者(例如，患者)和/或群体中所公开的组合物的性质和影响，并且因此提供关于如何治疗个体受试者或个体群体的疾病、病症或疾患(例如眼睛的疾病、病症或疾患)的受试者特异性信息。例如，在一些实施方案中，本文提供的技术可用于基于受试者特异性样本中的代谢组识别受试者特异性组合物，并且通过施用所公开的组合物(例如受试者特异性组合物)(例如以调节受试者的代谢组)来治疗和/或预防疾病、病症或疾患(例如眼睛的疾病、病症或疾患)。因此，本文所描述的技术可用作用于降低某些疾病、病症或疾患(例如眼睛的疾病、病症或疾患)的风险以及用于治疗和/或预防此类疾病、病症或疾患的治疗剂和工具。
除了其他方面，本公开提供了治疗或预防眼睛病症的方法。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含一种或多种代谢物的组合物。在一些实施方案中，眼睛病症为年龄相关性黄斑变性(AMD)、地图样萎缩、中度AMD、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎或巩膜炎。在一些实施方案中，眼睛病症为AMD。
在一些实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如经历或易感如本文所述的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔或母牛。在一些实施方案中，动物是非哺乳动物的动物，诸如鸡、两栖动物、爬行动物或无脊椎动物。在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，受试者正患有或易感一种或多种如本文所述的眼睛病症。在一些实施方案中，受试者显示出一种或多种眼睛病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有一种或多种如本文所述的眼睛病症。在一些实施方案中，受试者正在接受或已经接受用于诊断和/或用于治疗一种或多种眼睛病症的某些疗法。
在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自动物微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自人微生物组。在一些实施方案中，人微生物组是受试者的微生物组。
在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如，一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)选自附录1。在一些实施方案中，代谢物可来自一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，代谢物可来自并非微生物菌株的来源(例如合成产生的)。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)是2-酮基-葡糖酸酯(盐)。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)是5-酮基-葡糖酸酯(盐)。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因(Ectoine)、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027或它们的任何组合。
在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)、甘油利用泰瑞孢子菌(Terrisporobacter glycolicus)、粪球菌属物种(Coprococcus sp.)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、类芽孢杆菌属物种(Paenibacillus sp.)、韦荣氏球菌属物种(Veillonella sp.)、双歧杆菌属物种(Bifidobacterium sp.)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、氨基酸球菌属物种(Acidaminococcus sp.)，或它们的组合。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌(Veillonella atypica)、双歧杆菌，或它们的组合。在一些实施方案中，微生物菌株是枯草芽孢杆菌。
在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含五种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含十种或更多种微生物菌株。
在一些实施方案中，组合物为局部、经口、经眼、玻璃体内或脉络膜上施用。在一些实施方案中，组合物为经口施用。在一些实施方案中，组合物为经眼施用。
在一些实施方案中，组合物被配制为糖浆、液体、片剂、锭剂、胶黏剂(gummy)、胶囊、粉末、凝胶剂、膜剂、注射剂或滴眼液。
在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株可以从101至1015CFU的浓度获取。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株可以至少106CFU的浓度获取。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含101菌落形成单位(CFU)至1020CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含101菌落形成单位(CFU)至1015CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含106CFU至1015CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含101CFU至1015CFU、或约102CFU至1014CFU、或约103CFU至1013CFU、或约104CFU至1013CFU、或约105CFU至1012CFU、或约106CFU至1011CFU、或约107CFU至1010CFU、或约108CFU至109CFU、或约105CFU至1010CFU、或约108CFU至1012CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含至少约101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012或更多的CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种包含至多约1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108或更少的CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株包含相同数目的CFU。在一些实施方案中，组合物中一种或多种微生物菌株中的一些微生物菌株包含不同数目的CFU。
本公开除了其他方面外提供了包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物，其中组合物用于治疗眼睛病症。在一些实施方案中，如本文所述的组合物包含一种或多种代谢物(例如衍生自除微生物菌株以外的来源(例如合成衍生的))，其中所述组合物用于治疗眼睛病症。
本公开提供了包含一种或多种选自以下的微生物菌株的组合物：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含微生物菌株。在一些实施方案中，微生物菌株是枯草芽孢杆菌。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种。在一些实施方案中，组合物包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌。
在一些实施方案中，组合物用于局部、经口、经眼、玻璃体内或脉络膜上施用。在一些实施方案中，组合物用于经口施用。在一些实施方案中，组合物用于经眼施用。
本公开提出了如本文所述的组合物用于调节受试者中的一种或多种代谢物。
本公开提出了如本文所述的组合物用于表征一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的能力。
本公开提出了如本文所述的组合物的用途是用于治疗或改善受试者的疾病、病症或疾患，其中疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。
在一些实施方案中，如本文所述的组合物的用途是用于治疗或改善眼睛病症。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的用途是用于治疗或改善选自以下的疾病、病症或疾患：AMD、地图样萎缩、中度AMD、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎或巩膜炎。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的用途是用于治疗或改善AMD。
本公开提供了筛查微生物菌株的方法，所述方法包括使微生物菌株与包含模仿AMD的RPE细胞的培养物接触，以及确定微生物菌株是否改变培养物的特征，其中特征与AMD相关。
在一些实施方案中，确定步骤包括比较接触步骤执行之前和之后的特征。在一些实施方案中，确定步骤包括将接触步骤之后的特征与可比较的参考进行比较。
在一些实施方案中，可比较的参考是历史参考。在一些实施方案中，可比较的参考是阴性对照参考。在一些实施方案中，可比较的参考是阳性对照参考。
在一些实施方案中，特征是细胞活力的水平。在一些实施方案中，特征是核酸或蛋白质或其形式的水平或活性。在一些实施方案中，特征是氧化应激。在一些实施方案中，特征是ATP水平。在一些实施方案中，特征是炎症。
本公开提供了表征微生物菌株的方法，所述方法包括添加微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及确定微生物菌株是否影响RPE细胞的一个或多个参数，其中一个或多个参数与AMD相关。
本公开提供了制造用于眼睛的药物治疗物(pharmaceutical treatment)的方法，所述方法包括表征一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物，所述表征包括添加微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及确定微生物菌株是否影响RPE细胞的一个或多个参数，其中一个或多个参数与AMD相关。
本公开提供了评估微生物菌株用于培养物的一个或多个参数的能力的方法，所述方法包括添加微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及确定微生物菌株是否影响RPE细胞的一个或多个参数，其中一个或多个参数与AMD相关。
在一些实施方案中，方法进一步包括在添加微生物菌株到培养物中之前确定培养物中RPE细胞的一个或多个参数值；在添加微生物菌株到培养物中之后确定培养物中RPE细胞的相同的一个或多个参数值；以及将添加微生物菌株之前确定的一个或多个参数值与添加微生物菌株之后确定的一个或多个参数值比较。
在一些实施方案中，一个或多个参数包括：(i)细胞的活力；(ii)核酸或蛋白质或其形式的水平或活性；(iii)氧化应激；(iv)ATP水平；(v)炎症；或(vi)它们的组合。
本公开提出了如本文所述的组合物是用于治疗或预防眼睛病症，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于治疗或预防眼睛病症，所述组合物包含一种或多种代谢物(例如衍生自除微生物菌株以外的来源(例如合成衍生的))。
本公开提出了如本文所述的组合物是用于治疗或预防眼睛病症，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物，其中一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)选自附录1。本公开进一步提出了如本文所述的组合物是用于治疗或预防眼睛病症，所述组合物包含一种或多种组分或代谢物，所述组分或代谢物可以选自附录1。
在一些实施方案中，代谢物可来自一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，代谢物可来自并非微生物菌株的来源，例如合成产生的。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)是2-酮基-葡糖酸酯(盐)。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)是5-酮基-葡糖酸酯(盐)。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因(Ectoine)、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟基脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027或它们的任何组合。
在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于治疗或预防眼睛病症，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物并且包含一种或多种选自以下的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含一种或多种选自以下的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途并且包含微生物菌株。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含微生物菌株枯草芽孢杆菌。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种。在一些实施方案中，如本文所述的组合物是用于如本文所述的用途，并且包含以下或由以下组成：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌。
本公开提供了滴眼液，其包含如本文所述的组合物。
本公开提供了药盒，其包括如本文所述的用于治疗或预防如本文所述的眼睛病症的组合物。
本公开所涵盖的这些方面以及其他方面在所附和权利要求书中更详细地进行了描述。
定义
本发明的范围由所附的权利要求书限定，并且不受本文所述的某些实施方案的限制。阅读本说明书的本领域技术人员将知晓可能等同于此类描述的实施方案或以其他方式落在权利要求书的范围内的各种修改。一般来说，除非另有明确指示，否则本文中使用的术语与其在本领域中所被理解的含义一致。下面提供了某些术语的明确定义；这些和其他术语在贯穿本说明书的特定情况中的含义将会被本领域技术人员从上下文中清楚地理解。
在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”等序数术语来修饰权利要求要素本身并不意味着一个权利要求要素相对于另一个权利要求要素的任何优先、居先或顺序，或者方法的动作被执行的时间顺序，而仅用作标签以将一个具有特定名称的权利要求要素与另一个具有相同名称(但使用序数术语)的要素区分开以区分权利要求要素。
除非明确指示相反的含义，否则如本文中使用的冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”应理解为包括复数指代。除非相反指示或以其他方式从上下文显而易知，否则如果组的一个、多于一个或所有成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关，则在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为是符合的。在一些实施方案中，恰好组的一个成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关。在一些实施方案中，多于一个组成员或全部组成员存在于给定产品或工艺中、被用于给定产品或工艺中，或者以其他方式与给定产品或工艺相关。应当理解，本发明涵盖所有变型、组合和排列，其中来自一个或多个列出的权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等被引入到从属于相同基本权利要求的另一个权利要求(或者，如相关，任何其他权利要求)中，除非另有规定或除非本领域的普通技术人员能够清楚地看到会出现矛盾或不一致。在要素被呈现为列表(例如，以Markush组或类似格式呈现)的情况下，应当理解，要素的每个子组也被公开，并且任何一个或多个要素可从组中被移除。应当理解，一般而言，在将实施方案或方面称为“包括(comprising)”特定要素、特征等的情况下，某些实施方案或方面“由此类要素、特征等构成”或者“基本上由此类要素或特征等构成”。为了简单起见，那些实施方案并不是在每种情况下都用本文中这么多的词汇来具体阐述。还应该理解，任何实施方案或方面均可从权利要求书中明确地排除，不管说明书中是否列举了特定的排除。
施用：如本文所用，术语“施用”通常是指将组合物施用给受试者或系统以实现将剂递送给受试者或系统。在一些实施方案中，剂是组合物或被包含在组合物中；在一些实施方案中，剂是通过组合物或其一种或多种组分的代谢产生的。本领域普通技术人员将知晓多种在适当情况下可被用于给受试者例如人施用的途径。例如，在一些实施方案中，施用可为眼部、经口、肠胃外、外用等。在一些特定实施方案中，施用可为支气管(例如，通过支气管滴注)、颊、真皮(其可以是或包含，例如，外用于真皮、真皮内、真皮间、经真皮等中的一种或多种)、肠内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、特定器官内(例如肝内)、粘膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、外用、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在本公开提供的许多实施方案中，施用是经口施用。在一些实施方案中，施用可仅涉及单次剂量。在一些实施方案中，施用可涉及施加固定次数的剂量。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)给药以及/或者周期性(例如，以共同的时间段间隔开的各个剂量)给药。在一些实施方案中，施用可涉及持续至少选定的时间段的连续给药(例如，灌注)。细胞施用可以通过导致递送至受试者的期望位置的任何适当的途径来进行，在该期望位置处至少一部分被递送的细胞或细胞组分仍能存活。施用给受试者后细胞的存活期可以短至几个小时(例如，二十四小时至几天)至长达数年(即，长期植入)。在一些实施方案中，施用包括递送包含一种或多种细菌代谢物以及/或者副产物但缺乏完全能存活的细菌细胞的细菌提取物或制品。
类似物：如本文所用，术语“类似物”是指与参考物质共有一个或多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常，“类似物”表现出与参考物质显著的结构相似性，例如共有核心或共有结构，但也以某些离散方式存在差异。在一些实施方案中，类似物是可以例如通过对参考物质进行化学操纵来由参考物质生成的物质。在一些实施方案中，类似物是可以通过执行与生成参考物质的合成过程实质上相似(例如，与生成参考物质的合成过程共有多个步骤)的合成过程生成的物质。在一些实施方案中，类似物是或者可以通过执行与用于生成参考物质的合成过程不同的合成过程来生成。
近似：当应用于一个或多个感兴趣的值时，包括与所陈述的参考值相似的值。在某些实施方案中，术语“近似(approximately)”或“大约(about)”是指落入所陈述的参考值的±10％(大于或小于)的范围内的值的范围，除非另有说明或以其他方式从上下文中显而易见(此类数字将超过可能值的100％的情况除外)。
可比(的)：如本文所用，术语“可比(的)”是指这样的两种或更多种剂、实体、情况、条件组、受试者等，它们可能彼此不同一，但足够相似以允许它们之间进行比较，从而使本领域技术人员将意识到可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比的条件组、环境、个体或群体的特征在于多个基本同一的特征以及一个或少量的可变特征。本领域普通技术人员将在上下文中理解，在任何给定环境下两种或更多种此类剂、实体、情况、条件组等需要多大程度的同一性才能被认为是可比的。例如，本领域普通技术人员将理解，当以足够数量和类型的实质上同一的特征为特征时环境组、个体或群体是彼此可比的，从而保证得出在不同环境组、个体或群体下或利用不同环境组、个体或群体获得的结果或观察到的现象的差异是由那些可变特征的变化引起或指示的合理结论。
保守(的)：如本文所用，是指当描述保守氨基酸取代时的情况，所述保守氨基酸取代包括氨基酸残基被另一个具有化学性质(例如，电荷或疏水性)相似的侧链R基团的氨基酸残基取代。一般而言，保守氨基酸取代将基本上不改变蛋白质的感兴趣的功能特性，例如，受体结合配体的能力。具有化学性质相似的侧链的氨基酸基团的实例包括：脂肪族侧链，诸如甘氨酸(Gly,G)、丙氨酸(Ala,A)、缬氨酸(Val,V)、亮氨酸(Leu,L)和异亮氨酸(Ile,I)；脂肪族羟基侧链，诸如丝氨酸(Ser,S)和苏氨酸(Thr,T)；含酰胺的侧链，诸如天冬酰胺(Asn,N)和谷氨酰胺(Gln,Q)；芳香族侧链，诸如苯丙氨酸(Phe,F)、酪氨酸(Tyr,Y)和色氨酸(Trp,W)；碱性侧链，诸如赖氨酸(Lys,K)、精氨酸(Arg,R)和组氨酸(His,H)；酸性侧链，诸如天冬氨酸(Asp,D)和谷氨酸(Glu,E)；以及含硫的侧链，诸如半胱氨酸(Cys,C)和蛋氨酸(Met,M)。保守氨基酸取代基团包括，例如，缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸(Val/Leu/Ile,V/L/I)、苯丙氨酸/酪氨酸(Phe/Tyr,F/Y)、赖氨酸/精氨酸(Lys/Arg,K/R)、丙氨酸/缬氨酸(Ala/Val,A/V)、谷氨酸/天冬氨酸(Glu/Asp,E/D)以及天冬酰胺/谷氨酰胺(Asn/Gln,N/Q)。在一些实施方案中，保守氨基酸取代可以是蛋白质中的任何原生残基被例如丙氨酸扫描诱变中所用的丙氨酸取代。在一些实施方案中，进行了保守取代，其在Gonnet,G.H.等人，1992,Science 256:1443-1445(其通过引用方式以其整体并入本文)中公开的PAM250对数似然矩阵中具有正值。在一些实施方案中，取代是适度保守的取代，其中该取代在PAM250对数似然矩阵中具有非负值。
对照：如本文所用，是指本领域理解的“对照”的含义，是将结果与其进行比较的标准品。通常，对照被用于通过隔离变量来提高实验的完整性，以便得出有关此类变量的结论。在一些实施方案中，对照是与试验反应或测定同时执行以提供比较物的反应或测定。“对照”还包括“对照动物”。“对照动物”可具有如本文描述的修饰、与本文描述不同的修饰，或不具有修饰(即，野生型动物)。在一个实验中，应用了“试验”(即，正在试验的变量)。在第二个实验中，未应用“对照”，即正在试验的变量。在一些实施方案中，对照是历史对照(即，先前执行的试验或测定的对照，或先前已知的量或结果)。在一些实施方案中，对照是或者包括打印的或以其他方式保存的记录。对照可为阳性对照或阴性对照。
确定、测量、评价、评估、测定和分析：确定、测量、评价、评估、测定和分析在本文中可互换地用来指代任何形式的测量，并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量确定和/或定性确定两者。测定可为相对的或绝对的。“测定……的存在”可为确定存在的某物的量以及/或者确定它是否存在。
剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可被用于指代用于施用给受试者的剂(例如，治疗剂)的物理上离散的单元。通常，每个此类单元含有预定数量的剂。在一些实施方案中，此类数量是适合于根据已被确定为当施用给相关群体时与期望的或有益的结局相关的给药方案(即，利用治疗给药方案)施用的单位剂量的量(或其整体分数)。本领域普通技术人员将理解，施用给特定受试者的治疗组合物或剂的总量由一位或多位主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
给药方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可被用于指代单独施用给受试者的通常间隔一段时间的一组单位剂量(通常多于一个单位剂量)。在一些实施方案中，给定的剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量以及至少两个分隔各个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同的单位剂量的量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量都具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括在第一剂量的量中的第一剂量，然后是在不同于第一剂量的量的第二剂量的量中的一个或多个额外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包括在第一剂量的量中的第一剂量，然后是在与第一剂量的量相同的第二剂量的量中的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望或有益的结局相关。
(被/经)工程改造(的)：一般而言，术语“(被/经)工程改造(的)”是指已被人类操纵的方面。例如，如果细胞或生物体已被操纵，使得其遗传信息被改变(例如，先前不存在的新遗传物质已经例如通过转化、交配、体细胞杂交、转染、转导或其他机制被引入，或者先前存在的遗传物质例如通过取代或缺失突变或通过交配方案被改变或去除)，则该细胞或生物体被认为是“经工程改造的”。正如通常的实践和本领域人员所理解，工程改造的多核苷酸或细胞的后代通常仍被称为“经工程改造的”，即使实际操纵是对先前的实体执行的。
赋形剂：如本文所用，是指可被包含在药物组合物中，例如以提供或促成所需稠度或稳定效应的非活性(例如，非治疗)剂。在一些实施方案中，合适的药用赋形剂可包括，例如，淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。
功能性：如本文所用，“功能性”生物分子是一定形式的生物分子，其中该生物分子表现出作为其特征的性质和/或活性。生物分子可具有两个功能(即，双功能性)或许多功能(即，多功能性)。
基因：如本文所用，是指染色体中编码产物(例如，RNA产物和/或多肽产物)的DNA序列。在一些实施方案中，基因包括编码序列(即，编码特定产物的序列)。在一些实施方案中，基因包括非编码序列。在一些特定的实施方案中，基因可包括编码(例如，外显子)序列和非编码(例如，内含子)序列。在一些实施方案中，基因可包括一个或多个例如可控制或影响基因表达的一个或多个方面(例如，细胞类型特异性表达、诱导型表达等)的调控序列(例如，启动子、增强子等)和/或内含子序列。为了清楚起见，我们注意到，如本公开中所用，术语“基因”一般是指编码多肽或其片段的核酸的一部分；如本领域普通技术人员从上下文将显而易见的是，该术语可任选地涵盖调控序列。此定义并非旨在排除将术语“基因”应用于非蛋白质编码表达单位，而是要澄清在大多数情况下，如本文中所用的该术语是指编码多肽的核酸。
改善、增加、增强、抑制或减少：如本文中所用，术语“改善”、“增加”、“增强”、“抑制”、“减少”或其语法等同物指示相对于基线或其他参考测量值的值。在一些实施方案中，值在统计学上显著不同于基线或其他参考测量值。在一些实施方案中，适当的参考测量值可以是或包含在缺乏或存在特定的剂或治疗(例如，在使用特定的剂或治疗之前和/或之后)的其他方面可比的条件下或者在适当的可比参考剂的存在下在特定系统(例如，在单一个体中)的测量值。在一些实施方案中，适当的参考测量值可以是或包含在相关的剂或治疗存在下在已知或预期以特定方式响应的可比系统中的测量值。在一些实施方案中，适当的参考是阴性参考；在一些实施方案中，适当的参考是阳性参考。
分离(的)：如本文所用，是指通过以下方式获得的物质和/或实体：(1)从至少一些在最初生产时(无论在自然界中和/或在实验环境中)与其相关的组分中分离；以及/或者(2)由人工设计、生产、制备和/或制造。在一些实施方案中，分离的物质或实体可被富集；在一些实施方案中，分离的物质或实体可是纯的。在一些实施方案中，分离的物质和/或实体可以是从约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％的最初与其相关的其他组分中分离的。在一些实施方案中，分离的剂是约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯的。如本文所用，如果物质基本上不含其他组分，则该物质是“纯的”。在一些实施方案中，如本领域技术人员将理解的，物质与某些其他组分诸如，例如，一种或多种载体或赋形剂(例如，缓冲剂、溶剂、水等)合并后仍可被认为是“富集的”、“分离的”或者甚至“纯的”；在此类实施方案中，物质的分离或纯度百分比是在未包括此类载体或赋形剂的情况下计算的。本领域技术人员知晓用于分离(例如，富集或纯化)物质或剂的多种技术(例如，使用分级、萃取、沉淀或其他分离中的一种或多种)。
水平：如本文所用，术语“水平”是指物质(例如，代谢物)的量或数量的尺度。在一些实施方案中，水平可能只不过是物质的存在或不存在。物质的水平可能以多种方式或格式表示。例如，在一些实施方案中，水平可以表示为百分比(％)、重量的量度(例如，mg、μg、ng等)、浓度的量度(例如，mg/mL、μg/mL、ng/mL等)、体积的量度(例如，mL、μL、nL等)、％变化等。
代谢物：如本文所用，术语“代谢物”是指代谢期间制备或使用的物质(例如，小分子、大分子、有机化合物或无机化合物)。代谢一般被理解为物质(例如，食物、药物、化学品、细胞或组织)被化学分解的过程。在一些实施方案中，代谢物是终产物。在一些实施方案中，代谢物是中间体。本文中提供了示例性代谢物，例如在附录1-1中。本文中提供了示例性代谢途径，例如在附录1-2中。
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指其中活性剂与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方案中，活性剂是以适合按照在施用给相关群体时显示出达到预定治疗效果的统计学显著的概率的治疗方案施用的单位剂量的量存在。在一些实施方案中，药物组合物可被特别地配制用于以固体或液体形式施用，所述固体或液体形式包括适合以下途径的那些：经眼施用、玻璃体内施用、脉络膜上施用、经口施用(例如，顿服剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液))、片剂(例如，目标是用于颊、舌下和全身吸收的片剂)、大丸剂、粉末、颗粒剂、用于施加于舌的糊剂、胶囊、粉末等。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如，培养物，例如鞣花丹宁-酶-合成(Ellagitannin-Enzyme-Synthesizing,EES)微生物的培养物)；在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如，培养物)的提取物或组分。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含分离的、纯化的或纯的化合物。在一些实施方案中，活性剂可能已经在体外合成(例如，通过化学和/或酶促合成)。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含天然产物(无论是从其天然来源分离还是在体外合成)。
药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”(其例如可能在提及用于配制如本文所公开的药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂时被使用)意指载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。
药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将主题化合物从身体的一个器官或身体的一部分部分携载或运输到身体的另一个器官或身体的另一部分中的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。每个载体从与制剂的其他成分相容并且对受试者(例如患者)无害的意义上来讲必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；多元醇类，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
益生元：如本文所用，“益生元”是指允许或促进胃肠道微生物群的组成和/或活性发生可能(或不可能)使宿主受益的特定变化的成分。在一些实施方案中，益生元可能包括以下一种或多种：益生元包括梨果提取物、草莓提取物和胡桃提取物。
预防：如本文所用的术语“预防”是指特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作延迟，以及/或者发生频率和/或严重程度降低。在一些实施方案中，预防是基于群体评估的，使得如果在对特定的疾病、病症或疾患易感的群体中观察到所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展、发生频率和/或强度有统计学显著的下降，则剂被认为“预防”所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，例如，当疾病、病症或疾患的发作已被延迟了预定时间段时，预防可被认为是完全的。
参考：如本文所用，描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将感兴趣的剂、动物、个体、群体、样本、序列或值与参考或对照剂、动物、个体、群体、样本、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参考或对照是基本上与感兴趣的测试或确定同时被测试和/或确定的。在一些实施方案中，参考或对照是任选地在有形介质(tangiblemedium)中实施的历史参考或对照。通常，如本领域技术人员将理解的，参考或对照是在与所评估的条件或环境可比的条件或环境下被确定或表征的。本领域技术人员将理解，当存在足够的相似性时才能证明能够依赖于特定的可能的参考或对照和/或与其做比较。在一些实施方案中，参考是阴性对照参考；在一些实施方案中，参考是阳性对照参考。
风险：正如将从上下文中所理解，疾病、病症和/或疾患的“风险”是指特定个体将罹患该疾病、病症和/或疾患的可能性。在一些实施方案中，风险被表示为百分比。在一些实施方案中，风险是从0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％，或直至100％。在一些实施方案中，风险被表示为相对于与参考样本或参考样本组相关的风险的风险。在一些实施方案中，参考样本或参考样本组具有已知的疾病、病症、疾患和/或事件的风险。在一些实施方案中，参考样本或参考样本组来自与特定个体可比的个体。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，或更高。
样本：如本文所用，术语“样本”通常是指从感兴趣的来源获得或衍生的材料的等分试样。在一些实施方案中，感兴趣的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，感兴趣的来源可以是或包含细胞或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如，人)。在一些实施方案中，感兴趣的来源是或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物组织或流体可以是或包含羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊液、耳垢、乳糜、食糜、一次射出的精液、内淋巴、渗出物、粪便、胃酸、胃液、淋巴液、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、脓液、发炎性分泌物、唾液、皮脂、精液、血清、阴垢、痰、滑液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物、血浆、黏液、消化液、粪便，以及/或者它们的组合或一种或多种组分。在一些实施方案中，生物流体可以是或包含细胞内液、细胞外液、血管内液(血浆)、间质液、淋巴液和/或跨细胞液。在一些实施方案中，生物流体可以是或包含植物渗出物。在一些实施方案中，生物组织或样本可以例如通过抽吸、活检(例如，细针或组织活检)、拭子(例如，口腔、鼻、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、洗涤或灌洗(例如，支气管肺泡、导管、鼻、眼部、口腔、子宫、阴道或其他洗涤或灌洗)来获取。在一些实施方案中，生物样本是或包含从个体获得的细胞。在一些实施方案中，样本是通过任何合适的手段直接从感兴趣的来源获得的“初次样本”。在一些实施方案中，如从上下文来看将显而易见的，术语“样本”是指通过处理初次样本(例如，通过去除其一种或多种组分和/或通过向其中添加一种或多种剂)获得的制品。例如，使用半透膜过滤。此类“经处理的样本”可包括例如从样本中提取或通过使初次样本经受一种或多种技术(诸如核酸的扩增或逆转录，某些组分的分离和/或纯化等)而获得的核酸或蛋白质。
小分子：如本文所用，术语“小分子”是指分子量低于约3,000道尔顿的有机或无机小分子。一般而言，小分子可具有小于3,000道尔顿(Da)的分子量。小分子可以是例如从至少约100Da至约3,000Da(例如，介于约100至约3,000Da之间、介于约100至约2500Da之间、介于约100至约2,000Da之间、介于约100至约1,750Da之间、介于约100至约1,500Da之间、介于约100至约1,250Da之间、介于约100至约1,000Da之间、介于约100至约750Da之间、介于约100至约500Da之间、介于约200至约1500Da之间、介于约500至约1000Da之间、介于约300至约1000Da，或介于约100至约250Da之间)。
受试者：如本文所用，术语“受试者”是指接受所提供治疗的施用的个体。在一些实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如经历或易感如本文所述的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔或母牛。在一些实施方案中，动物是非哺乳动物的动物，诸如鸡、两栖动物、爬行动物或无脊椎动物模型秀丽隐杆线虫。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者正患有或易感一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者显示出一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断出患有一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者正接受或已经接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。在另一个实施方案中，受试者是作为疾病模型的实验动物或动物替代品。
基本上：如本文所用，是指显现出感兴趣的特征或特性的全部或接近全部范围或程度的定性条件。生物学领域的普通技术人员将了解，生物学和化学现象很少(如果有的话)完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于记录许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性不足。
治疗方案：如本文所用的术语“治疗方案”是指其在相关群体中的施用可能与期望的或有益的治疗结局相关的给药方案。
治疗有效量：如本文所用，意指为产生所需效果而施用的量。在一些实施方案中，该术语是指当根据治疗给药方案施用给正患有或易感疾病、病症和/或疾患的群体以治疗所述疾病、病症和/或疾患时足够的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状的发病率和/或严重程度和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不要求在特定个体中实现成功治疗。相反，治疗有效量可以是当施用于需要此类治疗的受试者时在相当大的量的受试者(例如，患者)中提供特定期望药理学反应的量。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可以是对如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测得的量的提及。本领域普通技术人员将理解，在一些实施方案中，特定的剂或疗法的治疗有效量可按单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，例如作为给药方案的一部分，治疗有效的剂可按多个剂量配制和/或施用。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treatment)”(也称为“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指部分或完全缓解、改善、缓和、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因，延迟其发作、降低其严重程度，以及/或者降低其发病率的疗法的任何施用。在一些实施方案中，此类治疗可针对没有显现出相关疾病、病症和/或疾患的体征的受试者以及/或者仅显现出疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者。替代地或另外地，此类治疗可针对显现出相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种确定的体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已知具有一种或多种与相关疾病、病症和/或疾患发展风险增加统计学相关的易感因素的受试者。
附图说明
图1示出了代表与模拟物(mock)处理相比用各种剂量的NaIO3处理时人类网膜色素上皮细胞(ARPE-19)的细胞活力的吸光度数据。细胞活力是使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)测定法进行评估的。图中的每个点表示技术重复。
图2示出了代表与模拟物处理(阳性对照和阴性对照)相比用编号为1至10的各种微生物组疗法(MBT)处理时ARPE-19细胞的细胞活力的吸光度数据。细胞活力是使用MTT测定法评估的。图中的每个点表示来自两个独立试验的技术重复。
图3示出了代表与模拟物处理(阳性对照和阴性对照)相比用MBT CT6处理时ARPE-19细胞的细胞活力的吸光度数据。CT6是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌和双歧杆菌的组合。细胞活力是使用MTT测定法评估的。图中的每个点表示来自两个独立试验的技术重复。
图4示出了代表与模拟物处理(阳性对照和阴性对照)相比用代谢物2-酮基-葡糖酸酯(盐)处理时ARPE-19细胞的细胞活力的吸光度数据。细胞活力是使用MTT测定法评估的。图中的每个点表示技术重复。
图5示出了代表与模拟物处理(阳性对照和阴性对照)相比用代谢物5-酮基-葡糖酸酯(盐)处理时ARPE-19细胞的细胞活力的吸光度数据。细胞活力是使用MTT测定法评估的。图中的每个点表示技术重复。
具体实施方式
年龄相关性黄斑变性
黄斑是眼睛视网膜中的一小片区域，尺寸大约3至5毫米，与视神经相邻。它是视网膜的最敏感区域并且含有中央凹(凹陷区)，中央凹赋予高视敏度并含有浓度密集的视锥(负责色觉的光感受器)。
黄斑变性是指代许多特征在于黄斑变性性改变的疾病的术语，所有这些疾病都会导致中央视觉丧失。年龄相关性黄斑变性(AMD)是发达国家50岁以上人群功能失明的最常见原因(Seddon,JM.Epidemiology of age-related macular degeneration.见:Ogden,TE,等人编,Ryan SJ主编,Retina第II卷第3版St.Louis,MO:Mosby；2001:1039-50，其通过引用方式以其整体并入本文)。该疾病的特征在于视网膜、视网膜色素上皮(RPE)和下层的脉络膜(位于RPE下方、介于视网膜和巩膜之间的富含血管的组织)的进行性变性。视网膜色素上皮层被认为对光感受器的健康至关重要。此层中的细胞使视觉色素(视紫红质)再循环，每天吞噬作为视杆和视锥变性的一部分的光感受器尖端，并通过膜将液体输送到脉络膜，这被认为有助于防止神经视网膜脱离。当RPE中的细胞停止正常运作时，中央视觉会劣化，这可能导致光感受器变性。
包括氧化应激、炎症伴可能的自身免疫性成分、遗传背景(例如，突变)和环境或行为因素诸如吸烟和饮食在内的多种因素可能以尚未被完全了解的方式促成AMD的发病机制。不管基础的病因如何，AMD的临床标志是出现玻璃疣，即积聚在RPE和Bruch膜之间的空间中的脂蛋白性物质的局部化沉积，Bruch膜将RPE与脉络膜血管(脉络膜血管层)分隔开。玻璃疣通常为AMD中最早期的临床发现，并且玻璃疣的存在、位置和数目被用于将疾病分类为各个阶段并且被用于监测疾病的进展(Ambati,J.,等人,Surv.Ophthalmol.,48(3):257-293,2003；“Preferred Practice Pattern:Age-Related Macular Degeneration”,American Academy of Ophthalmology,2003，该文献通过引用方式以其整体并入本文)。玻璃疣通常是AMD中最早期的临床发现。
AMD已被分类为“干性”和“湿性”(渗出性或新生血管)形式。干性AMD远比湿性AMD更常见，但干性形式可以进展到湿性形式，并且这两种形式在显著数量的病例中同时发生。干性AMD通常特征在于RPE层中的细胞、上覆的光感受器细胞以及经常还有脉络膜毛细血管层中的下层细胞的进行性凋亡。伴有上覆的光感受器萎缩的RPE细胞死亡的汇合区(通常最小直径为至少175μm)被称之为地图样萎缩(GA)。具有这种形式的AMD的患者经历中央视觉的缓慢且进行性的劣化。
湿性AMD的特征在于已从RPE和黄斑下方的脉络膜血管(脉络膜血管层)生长出的异常血管的出血和/或液体渗漏，其可能造成突发性和致残性的视力丧失。已经估计患者经历的大部分视力丧失是由此类脉络膜新生血管形成(CNV)及其继发性并发症引起的。已经鉴定出一种新生血管性AMD的亚型，其中血管瘤增殖源自视网膜并向后延伸到视网膜下间隙，在一些情况下最终与脉络膜新血管连通(Yannuzzi,L.A.,等人,Retina,21(5):416-34,2001，其通过引用方式以其整体并入本文)。这种形式的新生血管性AMD(称为视网膜血管瘤增殖(RAP))可能特别严重。黄斑玻璃疣的存在是发展为湿性和干性形式的AMD的主要风险因素(Ambati,J.,等人，见上文)。
AMD的治疗选择有限，并且没有任何治疗选择完全有效(Ambati,J.,等人,Surv.Ophthalmol.,48(3):257-293,2003以及本文的参考文献，它们均通过引用方式以其整体并入本文)。虽然抗VEGF治疗的实施似乎正在降低AMD的患病率，但是预计受影响的人数在接下来的二十年中仍将增加(Colijn等人,Ophthalmol.,124(12),1753–1763,2017，其通过引用方式以其整体并入本文)。为进一步降低AMD的患病率，发现用于干性AMD的治疗选择似乎是合适的解决方案，因为它是无法治疗的。因此，需要治疗AMD以及特征在于黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、视网膜血管瘤增殖和/或血管渗漏的眼睛的其他疾病和疾患的新方法。此类疾病和疾患包括但不限于糖尿病性视网膜病变和早产儿视网膜病变。还需要治疗特征在于眼部炎症的眼睛病症的新方法。
本公开提供了用于治疗特征在于黄斑变性、脉络膜新生血管形成(CNV)、视网膜新生血管形成(RNV)、眼部炎症或前述物的任何组合的眼睛病症的组合物和方法。短语“特征在于”旨在指示黄斑变性、CNV、RNV和/或眼部炎症是该病症的特征性(即典型)特征。黄斑变性、CNV、RNV和/或眼部炎症可以是该病症的界定和/或诊断特征。特征在于这些特征中的一项或多项并且可以用本文公开的组合物(例如微生物组组合物)和方法治疗的示例性病症包括但不限于黄斑变性相关疾患、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎和巩膜炎。如上所提到的，黄斑变性是指多种特征在于因黄斑劣化引起的中央视觉丧失的变性性疾患。这些疾患中最常见的是年龄相关性黄斑变性(AMD)，其存在“干性”和“湿性”形式。
眼部炎症可影响许多眼睛结构，包括结膜、角膜、巩膜外层、巩膜、葡萄膜、视网膜、脉管系统、视神经和眼眶。葡萄膜炎是总称，指的是眼睛葡萄膜中，例如葡萄膜的结构中的任何结构(包括虹膜、睫状体或脉络膜)中的炎症。葡萄膜炎的具体类型包括虹膜炎、虹膜睫状体炎、睫状体炎、睫状体扁平部炎(pars planitis)和脉络膜炎。葡萄膜炎可由许多不同的原因引起，并且与许多不同的疾病相关，该疾病包括但不限于风湿性疾病诸如风湿性疾病(例如，强直性脊柱炎和青少年类风湿关节炎)，某些传染性疾病诸如结核病和梅毒，其他疾患诸如结节病、系统性红斑狼疮、化学性损伤、外伤、手术等。在一些实施方案中，葡萄膜炎的类型是前葡萄膜炎。在一些实施方案中，葡萄膜炎的类型是后葡萄膜炎。角膜炎是指角膜的炎症。角膜炎具有各种各样的原因，包括细菌性感染、病毒性感染或真菌性感染、外伤和过敏反应。角膜的阿米巴感染(例如由棘阿米巴属引起)是接触镜佩戴者的特定问题。巩膜炎是指巩膜的炎症。葡萄膜炎、角膜炎和巩膜炎以及它们的诊断方法是本领域众所周知的。影响眼睛的各种炎症性疾患的症状包括但不限于眼睛疼痛、发红、光敏感、流泪、视物模糊、飞蚊症。众所周知，各种类型的眼部炎症与多种局部或全身性疾病相关联地发生，其中一些疾病已在上文中指出。在一些情况下，原因可能未知。
干性AMD的特征在于被称为玻璃疣的沉积物的存在以及RPE与BM的分离，这通常伴有RPE萎缩以及下层的脉络膜血管层和上覆的光感受器的凋亡与丧失，在一些情况下导致地图样萎缩区域，该区域最终可能合并从而形成大斑。在渗出性AMD中，新血管从脉络膜血管层生长穿过Bruch膜，并且可以延伸到RPE和光感受器细胞层中(脉络膜新生血管形成)。这些血管可能出血和渗漏液体，这经常导致因诸如RPE和/或视网膜剥离的事件引起的突发性视力丧失。最终，纤维血管瘢痕可能形成，从而导致不可逆的视力丧失。在新生血管性AMD的一些形式中，血管瘤增殖源自视网膜并向后延伸到视网膜下间隙中，在一些情况下最终与新脉络膜血管连通。这种形式的新生血管性AMD(称为视网膜血管瘤增殖(RAP))可能特别严重。有人提出视网膜内的血管瘤增殖是这种形式的新生血管性AMD中血管生成过程的首发表现。随着该过程延伸到深层视网膜和视网膜下间隙中，扩张的视网膜血管和视网膜前、视网膜内和视网膜下出血以及渗出物在血管瘤增殖周围进化。
本公开提供了抑制AMD中发生的事件或过程中的一个或多个事件或过程的组合物(例如微生物组组合物)和方法。本公开部分基于这样的发现，即一种或多种微生物菌株特别适合作为用于黄斑变性和相关疾患的治疗剂、用于糖尿病性视网膜病变的治疗剂和/或用于与这些病症中任何病症相关的脉络膜新生血管形成的治疗剂，或其他的治疗剂。
一种或多种微生物制品和/或一种或多种组分
本公开提供了用于评估、表征和识别微生物组的一种或多种微生物菌株的系统和方法。例如，本公开提供了用于评估、表征和识别微生物组中具有一种或多种能力的一种或多种微生物菌株的系统和方法。此类系统和方法可用于评估、表征和识别一种或多种影响人、牲畜和/或宠物的健康的微生物菌株。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株通过调节人、牲畜和/或宠物的相应的代谢组、氧化应激、一个或多个参数或特征(例如受试者的器官的一个或多个参数或特征)或它们的组合来影响人、牲畜和/或宠物的健康以预防，治疗疾病、病症或疾患或者降低患上疾病、病症或疾患的风险。例如，本文所述的技术可能导致调节受试者的代谢组，减少受试者的氧化应激、一个或多个参数或特征，或它们的组合，从而导致受试者(例如受试者的眼睛中)毒性组分(例如玻璃疣)的产生减少。
本公开还提供了用于制造药物组合物的系统和方法，该系统和方法包括评估、表征和识别微生物组的一种或多种微生物菌株。
在一些实施方案中，评估、表征和识别一种或多种来自蛇、蜥蜴、鱼或鸟的微生物组的微生物菌株。在一些实施方案中，评估、表征和识别一种或多种来自哺乳动物微生物组的微生物菌株。哺乳动物微生物组可以是犬科动物、猫科动物、马科动物、牛族动物、绵羊、山羊或猪微生物组。在一些实施方案中，本文所述的系统或方法中使用的微生物组可预防或治疗疾病或疾患。
微生物组可从支持微生物生长的生物体的任何系统或组织中分离。例如，微生物组可以是皮肤微生物组、口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组、脑微生物组、肺微生物组或泌尿生殖道微生物组。在胃肠道微生物组中发现的示例性微生物菌株的清单包括在下表1中。本领域技术人员将理解，微生物组样本可通过本领域已知的各种方式获得。例如，皮肤、口腔、鼻、肺或泌尿生殖道微生物组样本可使用拭子或组织刮片获得。在一些实施方案中，胃肠道微生物组样本可取自粪便。皮肤微生物组、口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组、脑微生物组、肺微生物组或泌尿生殖道微生物组样本可通过活检获得。
在一些实施方案中，微生物组是健康个体或未患有特定疾病或病症或者未处于罹患特定疾病或病症的风险中的个体的微生物组。在一些实施方案中，微生物组是患有特定疾病或病症或者处于罹患特定疾病或病症的风险中的个体的微生物组。在一些实施方案中，微生物组是已知患有特定疾病或病症的个体的微生物组。在一些实施方案中，人类微生物组是具有一种或多种疾病或疾患的未知风险的人类微生物组。
在一些实施方案中，微生物组是参考微生物组。参考微生物组可为健康个体或未患有特定疾病或病症或者未处于罹患特定疾病或病症的风险中的个体的微生物组。在一些情况下，参考微生物组可能来自与待评估或表征的微生物组相同的个体，但在不同时间获得。在一些情况下，参考微生物组可能来自与待评估或表征的微生物组相同的个体，但从不同系统或组织获得。
在一些实施方案中，单种微生物菌株或微生物菌株组合可以以与此类一种或多种菌株在微生物组中被发现的不同的相对量被评估、表征或识别。例如，作为对单一菌株的反应的调节细胞或生物体的作用可使用体外方法(例如哺乳动物细胞)或使用如本文所述的哺乳动物(例如小鼠、人等)的体内方法来评估、表征或识别。在一些实施方案中，例如，调节细胞或生物体以治疗，预防疾病、病症或疾患(例如如本文所述的眼部疾病、病症或疾患)或者降低该疾病、病症或疾患的风险的作用可使用体外方法(例如哺乳动物细胞)或使用如本文所述的哺乳动物(例如小鼠、人等)的体内方法进行评估、表征或识别。在一些实施方案中，例如，通过调节细胞或生物体的一种或多种代谢物、细胞或生物体的一个或特征或参数(例如细胞活力、玻璃疣大小/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)或它们的组合而调节细胞或生物体以治疗，预防疾病、病症或疾患(例如如本文所述的眼部疾病、病症或疾患)或者降低该疾病、病症或疾患的风险的作用可使用体外方法(例如哺乳动物细胞)或使用如本文所述的哺乳动物(例如小鼠、人等)的体内方法进行评估、表征或识别。作为另一个实例，作为对两种微生物菌株的反应调节细胞或生物体(例如一种或多种代谢物的水平)以治疗，预防如本文所述的疾病、病症或疾患或者降低该疾病、病症或疾患的风险的作用可一起使用本文描述的方法评估、表征或识别。
微生物菌株的提取物、组分或化合物也可以使用本文所述的方法来评估、表征或识别。在一些情况下，可对已被确定为能治疗，预防生物体(例如哺乳动物)中如本文所述的疾病、病症或疾患或者降低该疾病、病症或疾患的风险的微生物菌株的提取物、组分或化合物进行评估、表征或识别。评估、表征或识别治疗，预防生物体(例如哺乳动物)中疾病、病症或疾患或者降低该疾病、病症或疾患的风险的微生物菌株的提取物、组分或化合物可提供有关微生物组中潜在生物标志物、靶标或保护剂的额外信息。
本领域已知的多种技术可被用于制备微生物菌株的提取物，以及/或者从微生物菌株中分离出提取物、组分或化合物，或者加工(例如，分离和/或纯化来自微生物菌株的一种或多种组分或化合物)。仅举几个实例，此类技术可包括例如有机萃取、真空浓缩、层析等中的一种或多种技术。
评估生物学影响
本公开提供了这样的见解，即如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)可被用于通过使一种或多种所述组合物与生物体(例如哺乳动物(例如人))接触(例如，将所述组合物饲喂给、施用给该生物体)来治疗，预防生物体的疾病、病症或疾患以及/或者降低该疾病、病症或疾患的风险。在一些实施方案中，生物体可患有疾病、病症或疾患(例如哺乳动物疾病、病症或疾患)或处于患上疾病、病症或疾患(例如哺乳动物疾病、病症或疾患)的风险中。为确定一种或多种组合物是否治疗，预防疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)或者降低该疾病、病症或疾患的风险，可以在已与该一种或多种组合物接触的样本中观察、测量或评估一种或多种代谢物水平。例如，可在不同时间(例如施用组合物之前、施用组合物之后、施用组合物过程中等)在样本中观察、测量或评估所述一种或多种代谢物水平。为确定一种或多种组合物是否治疗，预防疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)或者降低该疾病、病症或疾患的风险，可以在已与所述一种或多种组合物接触的样本中观察、测量或评估一个或多个特征或参数。例如，可在不同时间(例如在施用组合物之前、在施用组合物之后、在施用组合物期间，等)在样本中观察、测量或评估一个或多个特征或参数。
在一些实施方案中，本文描述的方法利用第一样本和第二样本。在一些实施方案中，第一样本是参考样本。在一些实施方案中，参考样本可以是从与组合物(例如，CT10组合物或CT6组合物)接触(例如，被施用了或被饲喂了组合物)的受试者获得的样本。在一些实施方案中，参考样本可以是在第一时间点从与组合物(例如，CT10组合物或CT6组合物)接触(例如，被施用了或被饲喂了该组合物)的受试者获得的样本。在一些实施方案中，参考样本可以是在受试者与组合物(例如，CT10组合物或CT6组合物)接触(例如，被施用或被饲喂该组合物)之前从受试者获得的样本。在一些实施方案中，参考样本可以是从健康个体获得的样本。在一些实施方案中，参考样本可以是从患有疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)或处于患上疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)的风险中的个体获得的样本。在一些实施方案中，参考样本是对照样本。在一些实施方案中，参考样本是阴性对照样本。在一些实施方案中，参考样本是阳性对照样本。在一些实施方案中，参考样本可为历史参考(例如在整个对照样本上的值)。在一些实施方案中，参考样本可来自印刷的出版物(例如文字书籍、杂志等)。
在一些实施方案中，第二样本可以是测试样本。在一些实施方案中，测试样本可以是从与组合物(例如，CT10组合物或CT6组合物)接触(例如，被施用了或被饲喂了该组合物)的受试者获得的样本。在一些情况下，受试者(例如患者或群体)可患有疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)或处于患上疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)的风险中。在一些情况下，受试者(例如患者或群体)具有患一种或多种如本文所述的疾病、病症或疾患的未知风险。在一些实施方案中，测试可以是在第二时间点从与组合物(例如，CT10组合物或CT6组合物)接触(例如，被施用了或被饲喂了该组合物)的受试者获得的样本。
在一些实施方案中，本文描述的方法包括将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平(例如代谢组)或一个或多个参数或特征(例如细胞活力、玻璃疣尺寸/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)与从参考样本得到的一种或多种代谢物水平(例如，代谢组)或一个或多个参数或特征(例如，细胞活力、玻璃疣的尺寸/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)进行比较。在一些实施方案中，通过将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征与从参考样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征进行比较，可以将本文描述的组合物评估、表征或识别为可用于治疗，预防如本文所述的疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)或者降低患上该疾病、病症或疾患的风险。在一些实施方案中，通过将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征与从参考样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征进行比较，可以确定如本文所公开的组合物增加疾病、病症或疾患表型的严重程度或发生率。在一些实施方案中，通过将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征与从参考样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征进行比较，可以确定如本文所公开的组合物减小疾病、病症或疾患表型的严重程度或发生率。在一些实施方案中，通过将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征与从参考样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征进行比较，可以确定如本文所公开的组合物对疾病、病症或疾患表型的严重程度或发生率没有影响。在一些实施方案中，通过将从测试样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征与从参考样本获得的一种或多种代谢物水平、参数或特征进行比较，可以确定如本文所公开的组合物预防疾病、病症或疾患表型。
本公开还提供了这样的认识，即本文提供的组合物和方法可被用于监测个体的疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)的进展。例如，如果被确定为增加疾病、病症或疾患严重程度的代谢物水平、参数或特征(例如细胞活力、玻璃疣尺寸/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)在相对量上降低，则可能指示疾病、病症或疾患正在减弱，例如，因治疗或免疫反应而减弱。
本公开还提供了这样的见解，即本文提供的组合物和方法可被用于为个体患者定制治疗(例如，疗法、营养品和/或益生菌)。在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法可以提供“个性化”的疗法。在一些情况下，可评估、表征或识别个体内的代谢物水平、特征或参数(例如细胞活力、玻璃疣尺寸/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)以确定他们是否患有疾病、病症或疾患。基于结果，可用用于调整代谢物水平(即，个体的代谢组)、特征或参数的一种或多种组合物对个体进行治疗。在一些情况下，这将影响个体正患有的或者有罹患风险的疾病、病症或疾患。例如，如果个体被确定为具有相对低的量的一种或多种已被确定能降低疾病、病症或疾患的严重程度的代谢物水平，则施用所述一种或多种已被确定能降低疾病、病症或疾患的严重程度的组合物(或其提取物、组分或化合物)给该个体可以减弱该个体的疾病或疾患的严重程度。
本公开提供了这样的见解，即本文提供的组合物和方法可被递归地用于治疗、预防或改善疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，例如，本文公开的一种或多种组合物可在确定一种或多种组合物对受试者的代谢物水平的影响后或者在确定一种或多种组合物对受试者的特征或参数(例如细胞活力、玻璃疣尺寸/量、核酸或蛋白质或其形式的水平或活性等)的影响后被施用(例如被饲喂、被注射等)给受试者。在一些实施方案中，组合物可被施用一次。在一些实施方案中，组合物可被施用多于一次。在一些实施方案中，组合物可被每日、每周、每两周、每月、每两个月等施用。在这些情况中的每个情况下，可以监测一种或多种代谢物的水平，或特征或参数的变化。在一些实施方案中，可在施用组合物前监测一种或多种代谢物的水平(例如代谢组)，或特征或参数的变化。在一些实施方案中，可在施用组合物后监测一种或多种代谢物的水平(例如代谢组)，或特征或参数的变化。
药物组合物
本文提供了包含单种微生物菌株或微生物菌株组合、其代谢物、其提取物或其组分的组合物。在一些实施方案中，组合物包含来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合、其代谢物、其提取物和/或其组分，所述单种微生物菌株或微生物菌株组合、其提取物和/或其组分已使用如本文所述的方法进行评估、识别、表征或测定。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种，或十种或更多种来自哺乳动物微生物组的微生物菌株、其提取物和/或其组分，该微生物菌株、其提取物、其代谢物和/或其组分已使用如本文所述的方法进行评估、识别、表征或测定。
本文还提供了包含一种或多种组分或代谢物的组合物。在一些实施方案中，本文的组合物中的组分或代谢物来自并非微生物菌株的来源，例如是合成产生的。在一些实施方案中，组合物中的组分或代谢物可能已从微生物菌株中被识别，但独立于微生物菌株，并且并非由微生物菌株产生，例如，它们可为合成产生的。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含下表1中列出的两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种、或十种或更多种微生物菌株。
表1：在人类肠道微生物组中发现的示例性微生物菌株
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在一些实施方案中，本文提供的组合物包含汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种，或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含以下中的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种或全部：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌、枯草芽孢杆菌，以及氨基酸球菌属物种。在一些实施方案中，例如，组合物包含汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌，以及氨基酸球菌属物种的全部，并且可以不同的名称(包括但不限于CT10组合物、CT10混合液等)提及。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。在一些实施方案中，组合物包含以下中的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或全部：汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌和双歧杆菌。在一些实施方案中，例如，组合物包含汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌和双歧杆菌中的全部，并且可以不同的名称(包括但不限于CT6组合物、CT6混合液等)提及。
在一些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种、五种或更多种、六种或更多种、七种或更多种、八种或更多种、九种或更多种，或十种或更多种代谢物。如本文所公开的组合物中可被评估、识别、表征或测定和/或包含的代谢物包括例如随同本文提交的附录(例如附录1-1、1-2、2或3)中列出的代谢物。
在一些实施方案中，代谢物可为丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。
在一些实施方案中，代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027或它们的任何组合。
在一些实施方案中，来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合已被杀死(例如，热杀死)。替代地，在一些实施方案中，来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合可以包含能存活的或活的细胞。
在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株包括例如来自哺乳动物微生物组的能存活的或活的单种微生物菌株或微生物菌株组合。
在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株包括例如来自如本文描述的哺乳动物微生物组的能存活的或活的单种微生物菌株或微生物菌株组合，包括一种或多种细胞培养物和/或其上清液或沉淀和/或由其形成的粉末并且/或者是通过使用一种或多种细胞培养物和/或其上清液或沉淀和/或由其形成的粉末配制的。
在一些实施方案中，根据本公开使用的组合物是例如用于施用(例如，经口施用、经眼施用、玻璃体内施用或脉络膜上施用)给哺乳动物(例如，人)的药物组合物。药物组合物通常包含活性剂(例如，来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合、其提取物和/或其组分)和药学上可接受的载体。某些示例性药学上可接受的载体包括例如与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。
在一些实施方案中，根据本公开使用的药物组合物可包括一种或多种补充活性化合物并且/或者可与一种或多种补充活性化合物联合施用；在某些实施方案中，此类补充活性剂可以包括生姜、姜黄素、益生菌(例如，以下属中一个或多个属的益生菌菌株：乳杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、酵母菌属(Saccharomyces)、肠球菌属(Enterococcus)、链球菌属(Streptococcus)、片球菌属(Pediococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、芽孢杆菌属(Bacillus)和/或大肠埃希菌(Escherichia coli)(参见Fijan,Int J Environ Res Public Health.2014年5月；11(5):4745–4767，其通过引用方式以其整体并入本文)；益生元(有助于支持益生菌微生物生长的不可消化食物成分，例如果聚糖(诸如低聚果糖(FOS)和菊粉)、半乳糖(诸如低聚半乳糖(GOS))、膳食纤维(诸如抗性淀粉)、果胶、β-葡聚糖和低聚木糖(Hutkins等人，Curr Opin Biotechnol.2016年2月；37:1–7,其通过引用方式以其整体并入本文)以及它们的组合。
在一些实施方案中，益生元包含低聚果糖、菊糖、异低聚麦芽糖、乳糖醇、乳蔗糖、乳果糖、大豆低聚糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖、海藻或它们的组合。在一些实施方案中，益生元包含海藻。在一些实施方案中，益生元包含梨果提取物、草莓提取物和胡桃提取物。
在一些实施方案中，益生菌组合物可被配制用于经口施用。在一些实施方案中，益生菌组合物可为食物、饮料、饲料组合物或营养补剂。在一些实施方案中，鞣花单宁组合物、酶组合物或两者可以是液体、糖浆剂、片剂、锭剂、胶黏剂、胶囊、粉末、凝胶剂或膜剂。在一些实施方案中，益生菌组合物是包有肠溶衣的制剂。
在一些实施方案中，益生菌包含益生元。在一些实施方案中，益生元包含低聚果糖、菊糖、异低聚麦芽糖、乳糖醇、乳蔗糖、乳果糖、大豆低聚糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖、海藻、梨果提取物、草莓提取物和胡桃提取物或其组合。
药物组合物通常被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括经口施用、经眼施用、玻璃体内施用或脉络膜上施用。配制合适的药物组合物的方法是本领域已知的，参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005；以及Drugs and the Pharmaceutical Sciences:a Series of Textbooks and Monographs(Dekker,NY)系列中的书籍，其通过引用方式以其整体并入本文。经口组合物一般包含惰性稀释剂或可食用载体(例如药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的载体)。仅举几个实例，在一些实施方案中，经口制剂可以是或包含糖浆剂、液体、片剂、锭剂、胶黏剂、胶囊(例如，明胶胶囊)、粉末、凝胶剂、膜剂等。类似地，眼部用组合物(例如用于经眼、玻璃体内或脉络膜上施用)可包括惰性稀释剂或载体(例如药学上可接受的稀释剂、药学上可接收的载体)、各种添加剂(诸如粘度增强剂、渗透促进剂、环糊精等)。粘度增强剂的实例包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和多元醇。渗透促进剂的实例包括螯合剂、防腐剂、表面活性剂、胆汁盐、苯扎氯铵、聚氧乙烯二醇醚(月桂基、硬脂基和油基)、乙二胺四乙酸钠盐、牛磺胆酸钠、皂苷和聚氧乙烯蓖麻油(cremophor)EL等。例如，在一些实施方案中，眼部用制剂可以是或包括悬浮液、乳液(例如油包水或水包油)、纳米载体(例如纳米颗粒、纳米悬浮液、脂质体、纳米胶束、树状聚合物等)、膏剂、凝胶剂、滴眼液等。
在一些实施方案中，药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为药物组合物的一部分包含在内。在一些特定的实施方案中，药物组合物可以含有，例如，以下非活性成分或类似性质的化合物中的任一种或多种：粘合剂(诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶)；赋形剂(诸如淀粉或乳糖)、崩解剂(诸如海藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)或玉米淀粉)；润滑剂(诸如硬脂酸镁或固醇镁(Sterote))；助流剂(诸如胶体二氧化硅)；甜味剂(诸如蔗糖或糖精)；或调味剂(诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂)。在一些实施方案中，组合物可以按原样被服用或者被洒在食物或液体(诸如水)上或者被混合到食物或液体(诸如水)中。在一些实施方案中，可以如本文所述的那样施用给哺乳动物的组合物可以是或包含包含有(例如，补充有)来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合、其提取物和/或其组分的可摄入物品(例如，食品或饮料)。
在一些实施方案中，食品可以是或包含以下中的一种或多种：棒状食品(bars)、糖果、烘焙食品、谷物、咸点心、面食、巧克力和其他固体食品，以及液体或半固体食品(包括酸奶、汤和炖肉)和饮料(诸如冰沙、奶昔、果汁和其他碳酸或非碳酸饮料)。在一些实施方案中，食品是由受试者通过将来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合、其提取物和/或其组分混合来制备。
组合物可以与本文描述的方法中的施用说明或使用说明一起包括在药盒、容器、包装或分配器中。
阅读本公开的本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，如本文描述的组合物(例如，药物组合物)可以是或包含一种或多种产生(例如，已经产生和/或正在产生)相关化合物的细胞、组织或生物体(例如，植物或微生物细胞、组织或生物体)。
本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，用于制备组合物和/或制品，以及/或者用于制备(以及特别是用于制备药物组合物)的技术可包括评估或表征化合物、制品或组合物的一个或多个步骤，例如，作为质量控制的一部分。在一些实施方案中，如果被测定的材料不满足相关评估的预定规范，则将其丢弃。在一些实施方案中，如果此类被测定的材料确实满足预定规范，那么如本文的描述的那样继续对其进行处理。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以促进来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合，特别是这样的一种或多种微生物菌株的定植，所述微生物菌株已经被识别、表征或评估为能降低患有哺乳动物疾病、病症或疾患或者处于患哺乳动物疾病、病症或疾患风险中的哺乳动物中的哺乳动物疾病、病症或疾患的严重程度或发病率。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以减弱来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合，特别是这样的一种或多种微生物菌株的定植，所述微生物菌株已经被识别、表征或评估为能增加患有哺乳动物疾病、病症或疾患(例如眼睛疾病、病症或疾患)或者处于患哺乳动物疾病、病症或疾患(例如眼睛疾病、病症或疾患)风险中的哺乳动物中的哺乳动物疾病、病症或疾患的严重程度或发病率。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可以促进来自哺乳动物微生物组的单种微生物菌株或微生物菌株组合，特别是这样的一种或多种微生物菌株的定植，所述微生物菌株已被识别、表征或评估为不影响患有哺乳动物疾病、病症或疾患或者处于患哺乳动物疾病、病症或疾患风险中的哺乳动物中的哺乳动物疾病、病症或疾患的严重程度或发病率，但是已经被识别、表征或评估为能够战胜一种或多种已被识别、表征或评估为能增加患有哺乳动物疾病、病症或疾患或者处于哺乳动物疾病、病症或疾患风险的哺乳动物中哺乳动物疾病、病症或疾患的严重程度或发病率的微生物菌株。
在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含101个菌落形成单位(CFU)至1020CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含101个菌落形成单位(CFU)至1015CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含106CFU至1015CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含约101CFU至1015CFU、或约102CFU至1014CFU、或约103CFU至1013CFU、或约104CFU至1013CFU、或约105CFU至1012CFU、或约106CFU至1011CFU、或约107CFU至1010CFU、或约108CFU至109CFU、或约105CFU至1010CFU、或约108CFU至1012CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含至少约101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012或更多的CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含至多约1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108或更少CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含相同数目的CFU。在一些实施方案中，组合物中所述一种或多种微生物菌株中的每一种均包含不同数目的CFU。
在一些实施方案中，组合物包含总共101CFU至1020CFU。在一些实施方案中，组合物包含总共106CFU至1015CFU。在一些实施方案中，组合物可包含约101CFU至1020CFU、或约105CFU至1015CFU、或约105CFU至1012CFU、约105CFU至1010CFU、或约108CFU至1012CFU的一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物可包含约101CFU至1015CFU、或约102CFU至1014CFU、或约103CFU至1013CFU、或约104CFU至1013CFU、或约105CFU至1012CFU、或约106CFU至1011CFU、或约107CFU至1010CFU、或约108CFU至109CFU、或约105CFU至1010CFU、或约108CFU至1012CFU的一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物可包含至少101、5×101、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、109、5×109、1010、5×1010、1011、5×1011、1012或更多的CFU的一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物可包含至多1015、5×1014、1014、5×1013、1013、5×1012、1012、5×1011、1011、5×1010、1010、5×109、109、5×108、108或更少的CFU的一种或多种微生物菌株。
在一些实施方案中，药物组合物是基于特定哺乳动物(例如，人类)的微生物组为该哺乳动物(例如，特定的人，例如，患者)定制的。在一些实施方案中，药物组合物对单个哺乳动物(例如，人类)的微生物组具有特异性。在一些实施方案中，药物组合物对哺乳动物(例如，人类)群体的微生物组具有特异性。哺乳动物的群体可以包括但不限于：家庭、相同区域位置(例如，邻里、城市、州或国家)中的哺乳动物、患有相同疾病或疾患的哺乳动物、特定年龄或年龄范围的哺乳动物、食用特定饮食(例如食物、食物来源或热量摄取)的哺乳动物。
治疗方法
本公开认识到本文描述的组合物可以用于治疗受试者。本公开提供的方法包括用于治疗某些疾病、病症和疾患的方法。在一些实施方案中，相关疾病、病症和疾患可以是或包含眼部疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，眼部疾病、病症或疾患可为AMD。在一些实施方案中，相关疾病、病症和疾患可以是或包含眼部新生血管疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，眼部疾病、病症和或疾患(例如眼部新生血管疾病、病症或疾患)可为黄斑变性相关疾患、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎和巩膜炎。
一般地，本公开提供的治疗方法涉及将治疗有效量的如本文描述的组合物单独地或与其他组合物和/或治疗组合地施用给需要此类治疗或者已被确定需要此类治疗的受试者。
在一些实施方案中，本文提供的治疗方法是预防疾病的或预防性的，例如，可以在显示明显症状和/或暴露于与本文描述的眼部疾病、病症或疾患相关的特定预期诱因之前被施用给受试者。在一些实施方案中，本文提供的治疗的方法是治疗性的，例如，可在出现与眼部疾病、病症或疾患相关的明显症状后被施用给受试者。
在一些实施方案中，所提供的治疗方法被施用给这样的受试者，所述受试者是哺乳动物，例如经历如本文描述的疾病、病症或疾患的哺乳动物；在一些实施方案中，受试者是人类或非人类的兽药受试者，例如猿、猫、狗、猴或猪。
在许多实施方案中，治疗涉及改善与眼部疾病、病症或疾患相关的疾病、病症或疾患的至少一种症状。在一些实施方案中，治疗方法可以是预防疾病的。
在一些实施方案中，所述方法可以包括在预期与眼部疾病、病症或疾患相关的治疗施用之前、施用期间(例如同时施用)或施用之后施用治疗有效量的本文公开的组合物。
在一些实施方案中，接受如本文描述的治疗的受试者可能正在接受和/或可能已经接受例如可能意图治疗如本文描述的疾病、病症或疾患(例如眼部疾病、病症或疾患)的特征的一种或多种症状的其他治疗(例如，药理学治疗/疗法、手术等)，使得所提供的组合物与此类其他疗法(即治疗)被组合施用以治疗相关疾病、病症或疾患。
在一些实施方案中，本文描述的组合物可以以含有一种或多种药学上可接受的载体的形式被施用。合适的载体已经在前面进行了描述，并且随组合物的所需形式和施用方式而变化。例如，药学上可接受的载体可以包括稀释剂或赋形剂，诸如填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂。通常，载体可以是固体(包括粉末)、液体或它们的任何组合。从与组合物中的其他成分相容并且对受试者无害的意义上来讲，每种载体是优选“可接受的”。载体可以是生物学上可接受的并且是惰性的(例如，它允许组合物保持生物材料的存活能力，直到被递送到合适的部位)。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；崩解剂，诸如海藻酸、羧甲基淀粉钠(primogel)或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或固醇镁(sterote)；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或者调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯、橙味调味剂或其他合适的调味剂。这些仅用于示例目的，并非旨在限制。
经口组合物可以包含惰性稀释剂或可食用载体。就经口治疗性施用来说，活性化合物可以与赋形剂掺合在一起，并以片剂、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、锭剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式使用。经口组合物也可以通过将本公开的组合物与食物组合来制备。在一些实施方案中，可以将微生物(例如一种或多种微生物菌株)配制在食品中。一些待与本文描述的方法和组合物一起使用的食品的非限制性实例包括：棒冰、奶酪、奶油、巧克力、牛奶、肉、饮料、腌菜、开菲尔(kefir)、日本豆酱(miso)、酸菜(sauerkraut)等。在其他实施方案中，食品物品可以是果汁、提神饮料、茶饮料、饮料制品、果冻饮料和功能性饮料；酒精饮料，诸如啤酒；含碳水化合物的食品，诸如大米食品、面条、面包和面食；糊状产品，诸如鱼、火腿、香肠、海鲜的糊状产品；蒸煮袋装产品，诸如咖喱、涂有浓淀粉酱的食品以及中式汤；汤；乳制品，诸如牛奶、乳制品饮料、冰淇淋和酸奶；发酵产品，诸如发酵豆浆、发酵饮料和腌菜；豆产品；各种糕点糖果产品，包括饼干、曲奇饼等、糖果、口香糖、胶黏剂、冷甜点(包括果冻、奶油焦糖和冷冻甜点)；速食食品，诸如速食汤和速食豆汤；等等。优选食品制品在与一种或多种微生物菌株混合后不需要蒸煮以免杀死任何微生物。在一个实施方案中，用于施用的食品是冷冻的，例如，冰镇的调味水。在某些实施方案中，食品物品不是潜在过敏性食品物品(例如，不是大豆、小麦、花生、坚果(tree nut)、乳制品、蛋、贝类或鱼)。药物相容性粘合剂和/或佐剂材料可作为组合物的一部分包含在内。
眼部制剂(例如用于经眼、玻璃体内或脉络膜上施用)可包含惰性稀释剂或载体。就眼部治疗性施用而言，活性化合物可掺有赋形剂，并以悬浮液、乳液(例如油包水或水包油)、纳米载体(例如纳米颗粒、纳米悬浮液、脂质体、纳米胶束、树状聚合物等)、膏剂、凝胶剂、滴眼液等形式使用。在一些实施方案中，此类制剂的施用为局部的(例如滴眼液)。在一些实施方案中，此类制剂的施用为经由注射(例如玻璃体内、脉络膜上等)。
在一些此类实施方案中，本文描述的组合物是根据用所施用的细胞实现受试者微生物组的群体的给药方案被施用给受试者。在一些实施方案中，组合物是以单剂量被施用给受试者。在一些实施方案中，组合物是以多个剂量被施用给受试者。在一些实施方案中，组合物的剂量是每天两次、每天、每周或每月被施用给受试者。
在一些实施方案中，剂量中一种或多种微生物菌株中的每一种均包含101至1015个菌落形成单位(CFU)。在一些实施方案中，剂量中一种或多种微生物菌株中的每一种均均包含106至1015CFU。在一些实施方案中，剂量中一种或多种微生物菌株中的每一种均包含相同数量的CFU。在一些实施方案中，剂量中一种或多种微生物菌株中的一部分均包含不同数量的CFU。
在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含总共106至1015CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含总共107至1015CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含5-200百万CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含5-50百万CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含5-20百万CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含50-100百万CFU。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株的剂量包含100-200百万CFU。
在一些实施方案中，可以通过测量施用如本文所述的组合物之前和之后生物样本中细胞的氧化应激程度评估功效。细胞氧化应激的程度可通过例如测量氧化应激生物标志物的表达(诸如活性氧物质(ROS)水平)或脂质、蛋白质和核酸受损水平或者通过确定一种或多种生物标志物的氧化形式与还原形式的比率来评估。高水平的氧化应激可能具有细胞毒性，因此可通过评估全身循环中存在的来自发炎的或裂解的细胞(例如眼部细胞)的细胞内蛋白的浓度来测量氧化应激的程度。
实施例
实施例1：使用MTT测定法评价碘酸钠(NaIO3)的细胞毒性
目的：本实施例评价碘酸钠(NaIO3)的细胞毒性，并表征作为AMD体外模型的人类视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)降解。
细胞培养：所有实验均使用人类视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)第3-7代。将细胞在96孔板中在含10％ FBS的DMEM:F12中培养，并在37℃在5％ CO2增湿气氛下温育。每2天更新培养基。
细胞活力测定：3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)比色测定法被用于检查细胞活力。将ARPE-19细胞在96孔板中培养并分为对照组和碘酸钠(NaIO3)组(每组n≥3)。在对照组中，仅用DMEM:F12处理细胞。向NaIO3组给予不同剂量的NaIO3(6–1200μg/ml)。在温育24小时后，使用微孔板读取器(Promega,ExplorerTM)在600nm下通过分光光度法评价吸光度细胞活力。
结果：结果显示不断增加的NaIO3浓度(6、12、30、60、120、240、600、1200μg/ml)导致ARPE-19细胞中的毒性增加(图1)。如图1所示，较低浓度的NaIO3(例如6、12、30μg/ml)导致细胞活力损失最小，并且较高浓度的NaIO3(例如600μg/ml和1200μg/ml)导致细胞活力完全丧失。
实施例2：包含一种微生物菌株的MBT对NaIO3诱导的视网膜变性的影响
目的：本实施例评价各种微生物组疗法(MBT)(每种MBT包含一种微生物菌株)对NaIO3诱导的ARPE-19细胞降解的影响。
细胞培养：所有实验均使用ARPE-19第3-7代。将细胞在96孔板中在含10％ FBS的DMEM:F12中培养，并在37℃在5％ CO2增湿气氛下温育。每两天更新培养基。
细胞活力测定：MTT比色测定法被用于检查细胞活力。将ARPE-19细胞在96孔板中培养并分为对照组、碘酸钠(NaIO3)组(仅1200μg/ml NaIO3)和处理组(1200μg/ml NaIO3+MBT)(每组n≥3)。在对照组中，细胞仅用DMEM:F12(对照培养基；在图2中被标记为“模拟物处理经媒介物处理”)处理。用1200μg/ml NaIO3处理NaIO3组(在图2中的NaIO3处理组中被标记为“模拟物处理”)和处理组(在图2中被标记1至10)。同时，以106CFU的浓度向处理组给予不同的MBT(标记1至10并总汇总于以下图2和表2中)。在温育16小时后，使用微孔板读取器在600nm下通过分光光度法评价吸光度细胞活力。
表2：被评价的MBT
结果：结果表明用MBT 1至10中的任何一者处理经NaIO3处理的ARPE-19细胞导致ARPE-19细胞的毒性与对照相比降低(图2)。如图2中所示，用MBT 1-10处理降低了1200μg/ml NaIO3的细胞毒性作用并导致细胞活力改善。具体地说，用MBT#9(枯草芽孢杆菌)处理导致因NaIO3引起的细胞活力丧失被几乎完全抑制。因此，MBT#9能够压制NaIO3诱导的ARPE-19细胞死亡。
实施例3：包含多种微生物菌株的MBT对NaIO3诱导的视网膜变性的影响
目的：本实施例评价包含多种微生物菌株的微生物组疗法(MBT)对NaIO3诱导的ARPE-19细胞降解的影响。
细胞培养：所有实验均使用ARPE-19第3-7代。将细胞在96孔板中在含10％ FBS的DMEM:F12中培养，并在37℃在5％ CO2增湿气氛下温育。每两天更新培养基。
细胞活力测定：MTT比色测定法被用于检查细胞活力。将ARPE-19细胞在96孔板中培养并分为对照组、碘酸钠(NaIO3)组(仅1200μg/ml NaIO3)和处理组(1200μg/ml NaIO3+MBT)(每组n≥3)。在对照组中，细胞仅用DMEM:F12(对照培养基；在图3中被标记为“经模拟物处理”)处理。用1200μg/ml NaIO3处理NaIO3组(在图3中被标记为“经NaIO3处理”)和处理组(在图3中被标记为“经NaIO3处理、经CT6处理”)。同时，以6×106CFU的浓度向处理组给予MBT组合物(也命名为CT6)。CT6是六种微生物菌株(即汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、非典型韦荣氏球菌和双歧杆菌)的组合，每一种微生物菌株浓度均为106CFU。在温育16小时后，使用微孔板读取器在600nm下通过分光光度法评价吸光度细胞活力。
结果：结果表明用CT6处理经NaIO3处理的ARPE-19细胞导致ARPE-19细胞的毒性与对照相比降低(图3)。如图3中所示，用CT6处理降低了1200μg/ml NaIO3的细胞毒性作用并导致细胞活力改善和增大(增加2-3倍)。也就是说，本实施例证明了CT6不仅能够压制NaIO3诱导的ARPE-19细胞死亡，而且使细胞活力增大了2-3倍。
实施例4：细菌代谢物2-酮基-葡糖酸酯(盐)对NaIO3诱导的视网膜变性的影响
目的：本实施例评价细菌代谢物2-酮基-葡糖酸酯(盐)对NaIO3诱导的ARPE-19细胞降解的影响。
细胞培养：所有实验均使用ARPE-19第3-7代。将细胞在96孔板中在含10％ FBS的DMEM:F12中培养，并在37℃在5％ CO2增湿气氛下温育。每2天更新培养基。
细胞活力测定：MTT比色测定法被用于检查细胞活力。将ARPE-19细胞在96孔板中培养并分为对照组、碘酸钠(NaIO3)组(仅1200μg/ml NaIO3)和处理组(1200μg/ml NaIO3+2-酮基-葡糖酸酯(盐))(每组n≥3)。在对照组中，细胞仅用DMEM:F12(对照培养基；在图4中被标记为“经模拟物处理”)处理。用1200μg/ml NaIO3处理NaIO3组(在图4中被标记为“经NaIO3处理”)和处理组(在图4中被标记为“经NaIO3处理，2-酮基-葡糖酸酯(盐)”)。同时，向处理组给予不同剂量的2-酮基-葡糖酸酯(盐)(0.1％、0.2％、0.4％和0.5％w/v)。在温育16小时后，使用微孔板读取器在600nm下通过分光光度法评价吸光度细胞活力。
结果：结果表明用2-酮基-葡糖酸酯(盐)处理经NaIO3处理的ARPE-19细胞导致ARPE-19细胞的毒性如与对照相比降低(图4)。如图4中所示，用0.1％的2-酮基-葡糖酸酯(盐)处理降低了1200μg/ml NaIO3的细胞毒性作用并导致细胞活力改善。因此，本实施例证明了2-酮基-葡糖酸酯(盐)能够压制NaIO3-诱导的ARPE-19细胞死亡。
实施例5：细菌代谢物5-酮基葡糖酸酯(盐)对NaIO3诱导的视网膜变性的影响
目的：本实施例评价细菌代谢物5-酮基-葡糖酸酯(盐)对NaIO3诱导的ARPE-19细胞降解的影响。
细胞培养：所有实验均使用ARPE-19第3-7代。将细胞在96孔板中在含10％ FBS的DMEM:F12中培养，并在37℃在5％ CO2增湿气氛下温育。每两天更新培养基。
细胞活力测定：MTT比色测定法被用于检查细胞活力。将ARPE-19细胞在96孔板中培养并分为对照组、碘酸钠(NaIO3)组(仅1200μg/ml NaIO3)和处理组(1200μg/ml NaIO3+5-酮基-葡糖酸酯(盐))(每组n≥3)。在对照组中，细胞仅用DMEM:F12(对照培养基；在图5中被标记为“经模拟物处理”)处理。用1200μg/ml NaIO3处理NaIO3组(在图5中被标记为“经NaIO3处理”)和处理组(在图5中被标记为“经NaIO3处理，5-酮基-葡糖酸酯(盐)”)。同时，向处理组给予不同剂量的5-酮基-葡糖酸酯(盐)(0.1％、0.2％、0.4％和0.5％w/v)。在温育16小时后，使用微孔板读取器在600nm下通过分光光度法评价吸光度细胞活力。
结果：结果表明用5-酮基-葡糖酸酯(盐)处理经NaIO3处理的ARPE-19细胞导致ARPE-19细胞的毒性如与对照相比降低(图5)。如图5中所示，用所有所测试的浓度的5-酮基-葡糖酸酯(盐)处理降低了1200μg/ml NaIO3的细胞毒性作用并导致细胞活力改善。因此，本实施例证明了5-酮基-葡糖酸酯(盐)能够压制NaIO3-诱导的ARPE-19细胞死亡。
其它实施方案
本领域技术人员将认识到，本公开的各种改变、修改和改善将是本领域技术人员容易想到的。此类改变、修改和改善意图成为本公开的一部分，并且意图落入本发明的精神和范围内。因此，前述描述和附图仅是示例性的，并且本公开中描述的任何发明均由所附权利要求书进一步详细描述。
本领域技术人员将理解可归因于如本文描述的测定或其他过程中获得的值的偏差或误差的典型标准。本文为描述背景技术以及为提供有关其实践的额外细节而引用的出版物、网站和其他参考材料都通过引用方式以其整体并入本文。
应理解的是，虽然本发明的实施方案已经结合其具体实施方式进行了描述，但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围所限定。其它方面、优势和修改都在所附权利要求书的范围内。
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附录2.已知物-未知物峰
基于化学标准品的没有注释的“已知物-未知物”峰示于结果表中“XA～～～～～～～～/XC～～～～”的标签中。在这些峰中，已从多种生物样本中检测到的若干个峰列表于附录2中。
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具有正电荷和负电荷的分子离子分别在阳离子和阴离子模式中测量
预测的质量值是以单价离子计算的。
附录2.已知物-未知物峰
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具有正电荷和负电荷的分子离子分别在阳离子和阴离子模式中测量
预测的质量值是以单价离子计算的。
附录2.已知物-未知物峰
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具有正电荷和负电荷的分子离子分别在阳离子和阴离子模式中测量
预测的质量值是以单价离子计算的。
附录2.已知物-未知物峰
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具有正电荷和负电荷的分子离子分别在阳离子和阴离子模式中测量
预测的质量值是以单价离子计算的。
附录2.已知物-未知物峰
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具有正电荷和负电荷的分子离子分别在阳离子和阴离子模式中测量
预测的质量值是以单价离子计算的。
附录3.检测到的代谢物
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Claims (95)

1.一种治疗或预防眼睛病症的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者施用包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物。
2.一种治疗或预防眼睛病症的方法，所述方法包括：
向有此需要的受试者施用包含一种或多种代谢物的组合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述眼睛病症为年龄相关性黄斑变性(AMD)、地图样萎缩、中度AMD、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎或巩膜炎。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述眼睛病症为AMD。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株来自人类微生物组。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述人类微生物组是所述受试者的微生物组。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物选自附录1。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株的所述一种或多种组分或代谢物是2-酮基-葡糖酸酯(盐)。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株的所述一种或多种组分或代谢物是5-酮基-葡糖酸酯(盐)。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微生物菌株是枯草芽孢杆菌。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含两种或更多种微生物菌株。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含五种或更多种微生物菌株。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物包含十种或更多种微生物菌株。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物是局部、经口、经眼、玻璃体内或脉络膜上施用的。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物是经口施用的。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物是经眼施用的。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制为糖浆、液体、片剂、锭剂、胶黏剂、胶囊、粉末、凝胶剂、膜剂、注射剂或滴眼液。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以从101至1015CFU的浓度获取。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以至少106CFU的浓度获取。
25.一种包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物，其中所述组合物是用于治疗眼睛病症。
26.一种包含一种或多种代谢物的组合物，其中所述组合物是用于治疗眼睛病症。
27.如权利要求25所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。
28.如权利要求25或27中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株来自人类微生物组。
29.如权利要求28所述的组合物，其中所述人类微生物组是所述受试者的微生物组。
30.如权利要求25-29中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种组分或代谢物选自附录1。
31.如权利要求25-30中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种组分或代谢物是2-酮基-葡糖酸酯(盐)。
32.如权利要求25-30中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种组分或代谢物是5-酮基-葡糖酸酯(盐)。
33.如权利要求25或27-32中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。
34.如权利要求25或27-33中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。
35.如权利要求25或27-34中任一项所述的组合物，其中所述微生物菌株是枯草芽孢杆菌。
36.如权利要求25或27-35中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含两种或更多种微生物菌株。
37.如权利要求25或27-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含五种或更多种微生物菌株。
38.如权利要求25或27-37中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含十种或更多种微生物菌株。
39.如权利要求25-38中任一项所述的组合物，其中所述组合物是用于局部、经口、经眼、玻璃体内或脉络膜上施用。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述组合物用于经口施用。
41.如权利要求39所述的组合物，其中所述组合物用于经眼施用。
42.如权利要求25-41中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为糖浆、液体、片剂、锭剂、胶黏剂、胶囊、粉末、凝胶剂、膜剂、注射剂或滴眼液。
43.如权利要求25或27-42中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以从101至1015CFU的浓度获取。
44.如权利要求25或27-42中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以至少106CFU的浓度获取。
45.权利要求25-44中任一项所述的组合物用于调节受试者中一种或多种代谢物的用途。
46.权利要求25或27-44中任一项所述的组合物用于表征一种或多种微生物菌株调节受试者中一种或多种代谢物的能力的用途。
47.权利要求25-44中任一项所述的组合物用于治疗或改善受试者中的疾病、病症或疾患的用途，其中所述疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。
48.如权利要求47所述的组合物的用途，其中所述疾病、病症或疾患为AMD、地图样萎缩、中度AMD、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎或巩膜炎。
49.如权利要求48所述的组合物的用途，其中所述疾病、病症或疾患为AMD。
50.一种筛查微生物菌株的方法，其包括：
使所述微生物菌株与包含模仿AMD的RPE细胞的培养物接触，以及
确定所述微生物菌株是否改变所述培养物的特征，其中所述特征与AMD相关。
51.如权利要求50所述的方法，其中确定步骤包括比较执行接触步骤之前和之后的所述特征。
52.如权利要求50所述的方法，其中确定步骤包括将接触步骤之后的所述特征与可比参考进行比较。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述可比参考是历史参考。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述可比参考是阴性对照参考。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述可比参考是阳性对照参考。
56.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述特征是细胞活力的水平。
57.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述特征是核酸或蛋白质或其形式的水平或活性。
58.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述特征是氧化应激。
59.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述特征是ATP水平。
60.如权利要求50-55中任一项所述的方法，其中所述特征是炎症。
61.一种表征微生物菌株的方法，其包括：
添加所述微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及
确定所述微生物菌株是否影响所述RPE细胞的一个或多个参数，其中所述一个或多个参数与AMD相关。
62.一种制造用于眼睛的药物治疗物的方法，所述方法包括表征一种或多种微生物菌株、组分或其代谢物，所述表征包括以下步骤：
添加所述微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及
确定所述微生物菌株是否影响所述RPE细胞的一个或多个参数，其中所述一个或多个参数与AMD相关。
63.一种评估微生物菌株对培养物的一个或多个参数的能力的方法，其包括：
添加所述微生物菌株到包含模仿AMD的RPE细胞的培养物中，以及
确定所述微生物菌株是否影响所述RPE细胞的一个或多个参数，其中所述一个或多个参数与AMD相关。
64.如权利要求61-63中任一项所述的方法，其进一步包括：
在添加所述微生物菌株到所述培养物中之前，确定所述培养物中所述RPE细胞的一个或多个参数值，
在添加所述微生物菌株到所述培养物中之后，确定所述培养物中所述RPE细胞的相同的一个或多个参数值，以及
将添加所述微生物菌株之前确定的所述一个或多个参数值与添加所述微生物菌株之后确定的所述一个或多个参数值进行比较。
65.如权利要求61-64中任一项所述的方法，其中所述一个或多个参数包括：
(i)细胞活力；
(ii)核酸或蛋白质或其形式的水平或活性；
(iii)氧化应激；
(iv)ATP水平；
(v)炎症；或
(vi)它们的组合。
66.一种用于治疗或预防眼睛病症的组合物，其包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物。
67.一种用于治疗或预防眼睛病症的组合物，其包含一种或多种代谢物。
68.如权利要求66所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。
69.如权利要求66或68所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株来自人类微生物组。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述人类微生物组是受试者的微生物组。
71.如权利要求66-70中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株的所述一种或多种组分或代谢物选自附录1。
72.如权利要求66-71中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株的所述一种或多种组分或代谢物是2-酮基-葡糖酸酯(盐)。
73.如权利要求66-71中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株的所述一种或多种组分或代谢物是5-酮基-葡糖酸酯(盐)。
74.如权利要求66或68-73中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属物种、韦荣氏球菌属物种、双歧杆菌属物种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属物种或它们的组合。
75.如权利要求66或68-74中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株是汉森葡糖醋杆菌、甘油利用泰瑞孢子菌、粪球菌属物种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌或它们的组合。
76.如权利要求66或68-75中任一项所述的用途，其中所述微生物菌株是枯草芽孢杆菌。
77.如权利要求66或68-76中任一项所述的用途，其中所述组合物包含两种或更多种微生物菌株。
78.如权利要求66或68-77中任一项所述的用途，其中所述组合物包含五种或更多种微生物菌株。
79.如权利要求66或68-78中任一项所述的用途，其中所述组合物包含十种或更多种微生物菌株。
80.如权利要求66-79中任一项所述的用途，其中所述组合物用于局部、经口、经眼、玻璃体内或脉络膜上施用。
81.如权利要求80所述的用途，其中所述组合物用于经口施用。
82.如权利要求80所述的用途，其中所述组合物是经眼施用。
83.如权利要求66-82中任一项所述的用途，其中所述组合物被配制为糖浆、液体、片剂、锭剂、胶黏剂、胶囊、粉末、凝胶剂、膜剂、注射剂或滴眼液。
84.如权利要求66或68-83中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以从101至1015CFU的浓度获取。
85.如权利要求66或68-83中任一项所述的用途，其中所述一种或多种微生物菌株中的每一种微生物菌株能够以至少106CFU的浓度获取。
86.如权利要求66-85中任一项所述的用途，其中所述眼睛病症为AMD、地图样萎缩、中度AMD、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、色素性视网膜炎、视网膜炎、青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、葡萄膜炎、角膜炎或巩膜炎。
87.如权利要求86所述的用途，其中所述眼睛病症为AMD。
88.一种滴眼液，其包含权利要求25-44中任一项所述的组合物。
89.一种药盒，其包括权利要求66或67所述的用于治疗或预防眼睛病症的组合物。
90.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。
91.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013 C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027，或它们的任何组合。
92.如权利要求25-30中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。
93.如权利要求25-30中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013 C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027，或它们的任何组合。
94.如权利要求66-71中任一项所述的用途，其中所述一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶羧酸、2-羟基-4-甲基戊酸、N6-乙酰赖氨酸、尿刊酸、N5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、依克多因、5-羟基赖氨酸、精氨酸(Arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、N-乙酰色氨酸、羟脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(Glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰丙氨酸、N-乙酰亮氨酸、1-甲基组氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、脯氨酸(Pro)或它们的任何组合。
95.如权利要求66-71中任一项所述的用途，其中所述一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯基丙酮酸、依克多因、芦竹碱、N-乙酰-L-苯基丙氨酸、N-ε-乙酰-L-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、NG-甲基-L-精氨酸、反式-尿刊酸、N-乙酰-L-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、L-茶氨酸/N5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟脯氨酸、吡啶羧酸、2-氨基己二酸、甘油磷脂酰胆碱、肉碱、3-磷酸甘油、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚硫酸、三甲基赖氨酸、精脒、乙醛酸、XA0013 C6H6O4S、3-吲哚氧基硫酸、烟酰胺、N-甲酰基甘氨酸、脲基羟乙酸酯(盐)、N-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、蛋氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙烯甘氨酸、二乙醇胺、磷酰胆碱、胍基琥珀酸、N-乙酰组氨酸、甘油酸、S-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、N-乙酰苯基丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯(盐)、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、N-乙酰色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、S-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸C14:0XA0027或它们的任何组合。
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