JP2024510267A

JP2024510267A - 線維芽細胞活性化タンパク質を標的とする化合物、およびその使用方法

Info

Publication number: JP2024510267A
Application number: JP2023556985A
Authority: JP
Inventors: ロウ，フィリップ，スチュワート; ムッカマラ，ラメシュ; スリニヴァサラオ，マッドゥリ; リンデマン，スペンサー，ディー．
Original assignee: Purdue Research Foundation
Current assignee: Purdue Research Foundation
Priority date: 2021-03-16
Filing date: 2022-03-12
Publication date: 2024-03-06
Also published as: CA3212210A1; WO2022197567A1; TW202300143A; EP4308110A1

Abstract

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）標的化化合物；がんおよび線維症をイメージングする方法；および線維症、炎症性疾患／障害およびがんを処置する方法。

Description

優先権
本特許出願は、（ａ）２０２１年３月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２００，５９３号；（ｂ）２０２１年３月２４日出願の米国仮特許出願第６３／１６５，５６３号；（ｃ）２０２１年３月１６日出願の米国仮特許出願第６３／２００，５９２号；（ｄ）２０２１年３月２４日出願の米国仮特許出願第６３／１６５，５５０号；（ｅ）２０２１年３月１６日出願の米国仮特許出願第６３／１６１，８３５号；および（ｆ）２０２１年３月２４日出願の米国仮特許出願第６３／１６５，５８３号に関するものであり、それらの優先権の利益を主張する。上述の出願の各々の内容の全体が、参照により本明細書において組み込まれている。

腫瘍の生存および増殖は、非限定的に、腫瘍間質の割合（percentage of tumor stroma：ＴＳＰ）を含めた、腫瘍微小環境（tumor microenvironment：ＴＭＥ）に依存し得る。高いＴＳＰは、低いＴＳＰに比べて、一層乏しい患者の長期生存に関係し得る（それぞれ＞５０％対≦５０％）。ＴＳＰは、腫瘍の再発、成長および転移に関する、重要な予後因子ともなり得る。

がん細胞は別にして、腫瘍（およびＴＳＰ）は、腫瘍関連線維芽細胞（ＴＡＦ）またはがん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質、Ｔ細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、骨髄抑制因子細胞、血液およびリンパ系脈管などの浸潤性免疫細胞および炎症細胞を含む。それらの細胞は、成長因子分泌、免疫抑制、転移、耐性などによる腫瘍の成長および発達を助ける。

ＴＡＦまたはＣＡＦは、腫瘍間質に存在する主要なタイプの細胞の１つであり、腫瘍成長の促進に対していくつかの重要な役割を果たす。これらの機能には、ＥＣＭ生成、リモデリングおよびサイトカイン分泌が含まれる。これらによって、腫瘍成長を促進する血管新生、化学耐性が増大するシグナル伝達因子の分泌、免疫細胞に対する物理的遮断を実現するより密度の高い腫瘍間質、および転移を方向づける細胞運動性の増大がもたらされる。一部の例では、このような過程は、線維性疾患における病原性線維芽細胞の挙動と似ている。

一部の例では、ＣＡＦの高い頻度で見られるマーカーは、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰα）である。ＦＡＰαは、線維性疾患、炎症性疾患および／またはがん（例えば、線維症、関節リウマチ、創傷治癒およびがん）などの罹患細胞および組織において、活性化された線維芽細胞の細胞表面において（主に）見出されるセリンプロテアーゼである。上皮性癌の９０％超が、免疫組織学的（ＩＨＣ）染色において、ＦＡＰαが発現していることを示す。さらなるＦＡＰαの発現が、原発性神経膠腫細胞培養物およびＴＡＭのサブセットにおいて見出されている。最近、少なくとも２８種の様々なタイプのヒトがんにおいて、ＦＡＰαの発現が検出されている。しかし、ＦＡＰαの発現は、成人組織の大部分では、非常に低いかまたは存在しない。したがって、この発現は、癌腫などの罹患細胞の表面に限定されるので、ＦＡＰαは、リガンド標的化による、薬物療法剤を腫瘍に選択的に送達するための受容体として固有に特定されている。

様々ながん、線維性障害および炎症性疾患の処置に、腫瘍細胞を死滅させるための、放射線治療および化学療法および他の治療法を考えることができる。しかし、多くの場合、このような治療法は、生じる恐れがある副（例えば、全身性）作用のために、第１選択治療として使用されない。その結果、罹患細胞および組織を標的であってもよく、標的外作用もしくは全身性作用を最小限にして、または低減して疾患（例えば、がん、線維性疾患および／または炎症性疾患）を処置することができる、標的化された放射線治療剤および／または化学治療剤を使用する治療法などの、標的化治療が必要とされる。

式Ｘの化合物（例えば、コンジュゲート）：
Ａ_ｍｘ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰα）リガンド（すなわち、標的指向性部分）のラジカル（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）であり、
Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’に連結（例えば、ＬをＡに連結する第１の共有結合、およびＬをＢ’に連結する第２の共有結合による）する（例えば、二官能基化または三官能基化された）リンカーであり、
Ｂ’は、光線力学的治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤（例えば、がん細胞またはがん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞または他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤）（例えば、そのラジカル）であり、
ｍｘは、１～６である）
が提供される。

同様に、式Ｉの化合物（例えば、コンジュゲート）：
Ａ－Ｌ－Ｂ’（Ｉ）
（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、そのラジカル）を含み、
Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’に連結する（例えば、二官能基化または三官能基化された）リンカーを含み、
Ｂ’は、光線力学的治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤（例えば、がん細胞またはがん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞または他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤）（例えば、そのラジカル）を含む）
が提供される。

式Ｉ’の化合物（例えば、コンジュゲート）：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルであり、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、同位体に場合により結合したキレート基または同位体に共有結合した基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、ポリエチレングリコール_ｎ（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）
が提供される。

同様に、式（ＩＩ）の化合物（例えば、コンジュゲート）：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルを含み、
Ｌは、三価リンカーを含み、
Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体に場合により結合したキレート基または同位体に共有結合した基のラジカルを含み、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルを含む）が提供される。同様に、式（Ｖ）の構造によって表される化合物：

（式中、
Ｌは、少なくとも１個の炭素原子を含むリンカーであり、
ｐは、０、１、２または３である）が提供される。

式（Ｘ）の構造によって表される化合物：
Ａ_ｍ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

のＦＡＰαリガンドのラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され、
Ｌは、ＡをＢ’に連結するリンカーであり、
Ｂ’は、治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、磁気共鳴イメージング剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤のラジカルであり、
ｍ＝１～６である）
もまた、提供される。

ある特定の実施形態では、このような化合物は、Ｃ’をさらに含み、Ｌは、Ｃ’を、１つまたは複数のＡ基およびＢ’に連結させ、Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである。

一部の実施形態では、Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体に場合により結合したキレート基、または同位体に共有結合した基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である。

式（Ｉ’）の構造によって表される化合物：

（式中、
Ａは、式Ｘ－ＢのＦＡＰリガンド（すなわち、標的指向性部分、例えばおよび非限定的に、ＦＡＰαリガンド）：

のラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、同位体に場合により結合したキレート基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）
もまた、提供される。

化合物のある特定の実施形態では、Ａは、

であってもよい。

化合物のある特定の実施形態では、Ａは、

であってもよい。

化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ａは、

を含む。

代替的に、Ａは、

を含むことができ、式中、Ｘは１～２０である。

ある特定の実施形態では、Ａは、

を含む。

Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルであってもよい。

Ｂ’は、

から選択することができ、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、

から選択され、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

Ｂ’は、例えば、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、他の放射線イメージング技法、磁気共鳴イメージングまたは放射線治療に好適な同位体に結合したキレート基のラジカルであってもよい。Ｂ’は、ある特定の実施形態では、ＤＯＴＡのラジカルを含むことができる。Ｂ’は、同位体がキレートされた（または、金属キレートされた）ＤＯＴＡのラジカルを含むことができる。Ｂ’は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸のラジカルを含むことができる。Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであってもよい。Ｂ’は、

から選択される基を含むことができる。

Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した

を含むことができる。Ｂ’は、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体のラジカルを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｂ’は、キレート基、およびキレート基に結合した放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体（または金属）を含む。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体もしくは磁気共鳴同位体、またはキレート基、およびキレート基に結合した同位体（例えば、金属）である放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体のラジカルを含み、同位体は、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５２Ｍｎ、^５５Ｃｏ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２５Ａｂ、^２２５Ａｃまたは^２２７Ｔｈから選択される。Ｂ’の同位体は、^１１１Ｉｎであってもよい。Ｂ’の同位体は、^１７７Ｌｕであってもよい。ある特定の実施形態では、同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^６０Ｃｏおよび^１２３Ｉからなる群から選択される。

化合物のＡは、ＦＡＰαに対して、約１ｎＭ～約２５ｎＭの結合親和性を有することができる。ある特定の実施形態では、Ａは、ＦＡＰに対して、約１ｎＭ～約２５ｎＭの結合親和性を有する。

化合物のＬは、非放出性リンカーを含むことができる。Ｌは、放出性リンカーを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｌは、ＰＥＧ_ｎを含み、ｎ＝０～３６である。Ｌは、ペプチドを含むことができる。Ｌは、ペプチドグリカンを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｌは、

を含む。

Ｌは、

を含むことができる。

Ｃ’は、アルブミン結合性リガンドのラジカルであってもよく、以下の構造：

を有する。

ある特定の実施形態では、Ｃ’は、アルブミン結合性リガンドのラジカルであり、以下の構造：

を有する。

Ｃ’は、例えば、以下：

のうちの１つのラジカルであってもよい。

Ｃ’は、一部の実施形態では、ＡＢＤ０３５、ＡＢＤＣｏｎ、ＤＡＲＰｉｎ、ｄｓＦｖＣＡ６４５、ナノボディおよびＶＮＡＲ（Ｅ０６）を含む、アルブミン結合性小タンパク質足場のラジカルであってもよい。Ｃ’は、ＰＥＧ_ｎであってもよく、ｎは、０～３２の整数である。Ｃ’は、ペプチドであってもよい。Ｃ’は、ペプチドグリカンであってもよい。Ｃ’は、糖であってもよい。

ある特定の実施形態では、Ｃ’は、

である。

Ｃ’は、

であってもよい。

ある特定の実施形態では、本化合物は、式（Ｖ）の構造：

によって表すことができ、
式中、
Ｌは、少なくとも１個の炭素原子を含むリンカーであり、
ｐは、０、１、２または３である。

しかし、一部の実施形態では、本化合物は、以下：

ではない。

ｐは、２であってもよい。ｐは、０であってもよい。

さらに、Ｌは、

を含むことができ、
式中、
ｍは、１～９の整数であり、
ｎは、１～３２の整数であり、
ｑは、０～４の整数であり、
ｓは、０～４の整数である。

ある特定の実施形態では、本化合物は、

であり、
式中、ｔは、０または１であり、ｕは、２～１２の整数である。

一部の実施形態では、本化合物は、

であり、
ｍは１～４の整数である。

一部の実施形態では、本化合物は、式：

である。

一部の実施形態では、本化合物は、式：

である。

一部の実施形態では、本化合物は、式：

である。

一部の実施形態では、本化合物は、式：

である。

一部の実施形態では、本化合物は、式：

である。

一部の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

であり、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

一部の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

一部の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

一部の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

ある特定の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

であり、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージング法に好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

ある特定の実施形態では、本化合物は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

である。

本化合物は、ある特定の実施形態では、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有する。

を有することができる。

を有することができる。

本明細書の化合物は、以下の構造：

を有することができ、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

ある特定の実施形態では、本明細書の化合物は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有することができる。

本明細書の化合物は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有することができる。

を有することができる。

本化合物は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

本明細書のある種の化合物は、式（Ｘ）の構造：
Ａ_ｍ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
によって表され、
式中、
Ａは、式Ｘ－Ｘの構造：

によって表され、

は、

からなる群から選択される構造を有しており、
ｎ＝１～５であり、
ｎ’＝１～５であり、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択され、
Ｌは、存在する場合、リンカーであり、
Ｂ’は、イメージング剤のラジカル、または治療剤のラジカルであり、
ｍ＝１～６である。

本化合物は、Ｃ’をさらに含むことができ、Ｌは、Ｃ’を、１つまたは複数のＡ基およびＢ’に連結させ、Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、放射線イメージング剤、放射線治療剤または磁気共鳴イメージング剤のラジカルである。

Ｂ’は、芳香族であってもよい。ある特定の実施形態では、ｎ＝２、ｎ’＝１であり、Ａは、式（Ｘ－Ｚ）：

によって表される。

ある特定の実施形態では、ｎ＝０～４であり、Ａは、式Ｘ－Ｙの構造：

によって表される。

ある特定の実施形態では、本化合物は、構造：

を有する。

ある特定の実施形態では、本化合物は、構造：

を有する。

ある特定の実施形態では、本化合物は、構造：

を有する。

ある特定の実施形態では、本化合物は、構造：

を有する。

化合物のＬは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖、ペプチドおよびペプチドグリカンからなる群から独立して選択される。Ｌは、単一リンカーであってもよい。Ｌは、２つ以上のリンカー基を含むことができる。ある特定の実施形態では、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧであってもよい。

ある特定の実施形態では、本化合物のＬは、（Ｌ^１）_ｐ－Ｗ－（Ｌ^２）_ｑであり、Ｌ^１は第１のリンカーであり、Ｌ^２は、第２のリンカーであり、Ｗは、第３のリンカーであり、ｐ＝１～５およびｑ＝１～５である。各Ｌ^１および各Ｌ^２は、１つまたは複数のリンカー基を独立して含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖、ペプチドおよびペプチドグリカンからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、各Ｌ^１および各Ｌ^２は、１つまたは複数のリンカー基を独立して含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、アミド、フェニルおよびトリアゾールからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｗは、アミンコア、芳香族コアまたはアルキレンコアを有する。

化合物のＬ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２は、５オングストローム～２００オングストロームの長さを有することができる。一部の実施形態では、Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２は、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含むことができ、ｎは、０～１０の整数である。

Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２は、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含むことができる。他の実施形態では、Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２は、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含むことができ、ｎ＝１～３２である。

ある特定の実施形態（例えば、トリアゾールを含む）では、Ｂ’は、色素のラジカルである。色素は、例えば、蛍光であってもよい。Ｂ’は、抗がん剤のラジカルであってもよい。Ｂ’は、抗線維化剤のラジカルであってもよい。Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のラジカルであってもよい。Ｂ’は、キレート形成された放射性同位体を含む放射線イメージング剤のラジカルであってもよい。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ，^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、^３２Ｐ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４９Ｔｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉおよび^２２５Ａｃからなる群から選択される。Ｂ’は、色素のラジカルであってもよい。Ｂ’は、蛍光色素のラジカルであってもよい。Ｂ’は、抗がん剤のラジカルであってもよい。Ｂ’は、抗線維化剤のラジカルであってもよい。

リガンドもまた設けられる。ある特定の実施形態では、リガンドは、ＦＡＰに対するものであり、トリアゾール部分が導入されるイソインドリン足場を含み、このリガンドは、少なくとも約－８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有する。

ある特定の実施形態では、本化合物のＡは、Ｘ－Ｘ’の構造：

によって表され、

は、式Ｘ－Ｂを有しており、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ｙの構造：

によって表され、

は、式Ｘ－Ｂを有しており、
ｎ＝０～４であり、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｘ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

Ａは、式Ｘ－Ｚの構造：

によってさらに表すことができ、

は、式Ｘ－Ｂを有しており、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｘ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

本明細書において記載されている化合物のいずれかを含む医薬組成物が提供される。このような医薬組成物は、例えば、本明細書の化合物のいずれか１つ、および薬学的に許容される担体を含むことができる。

がんまたは線維症を有する対象における、がんまたは線維症（例えば、肺線維症、腎線維症または肝線維症）をイメージングする方法がさらに提供される。本方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物または該化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。本方法は、対象をイメージングするステップをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、本方法は、対象におけるがんまたは線維症の画像を生成するステップをさらに含む。

対象における、線維症を処置する方法がさらに提供される。本方法は、それを必要とする対象に、有効量の化合物または該化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。線維症は、肺線維症、腎線維症および肝線維症から、例えば選択することができる。

炎症性疾患または障害を処置する方法がさらに提供される。本方法は、治療有効量の化合物または該化合物を含む医薬組成物（例えば、本明細書に記載されている）を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

がんを処置する方法も提供される。ある特定の実施形態では、がんを処置する方法は、治療有効量の本明細書の化合物または該化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、子宮頚がんおよび脳がん（例えば、膠芽腫）からなる群から選択することができる。ある特定の実施形態では、本方法は、化学療法または放射線治療を対象に行うステップ（または、例えば、がんの追加処置を対象に行うステップ）をさらに含む。

さらに、イソインドリン足場を含むリガンドであって、ＦＡＰのリガンドの親和性を改善する方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、分子モデリングによってリガンドのイソインドリン足場にトリアゾール部分を導入して、より高いシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを実現するステップを含む。

様々な線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の例示される構造および予測構造の抽出例の両方を示す。構造ＦＡＰ－３０００～３０１７は合成例であり、ＦＡＰ－３０１８－ＦＡＰ－３０２９は予測である。同上。同上。同上。同上。同上。同上。同上。同上。同上。図２Ａは、ある範囲の濃度における、ＨＥＫ－ＦＡＰ細胞に由来するローダミン蛍光色素にコンジュゲートされているＦＡＰリガンドを、アルブミン結合剤を含まないＤＯＴＡにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドで置き換えたもの（ＦＡＰ－３０００）を図示する。図２Ｂは、ヨードベンゼンアルブミン結合剤を有するＤＯＴＡにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３００１）。図２Ｃは、フルオロベンゼンアルブミン－結合剤を有するＮＯＴＡにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３００２）。図２Ｄは、クロロベンゼンアルブミン－結合剤を有するＮＯＴＡにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３００３）。図２Ｅは、より短いＰＥＧ（４）スペーサーを有するＤＯＴＡにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３０１５）。図２Ｆは、より長いＰＥＧ（１２）スペーサーにコンジュゲートされているＦＡＰリガンドによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３０１６）。図２Ｇは、ＦＡＰリガンドのモノフルオロアナログによる同じ置換アッセイを図示する（ＦＡＰ－３０１７）。図３Ａは、ＦＡＰ－３０００のインジウム－１１１の放射標識データを示す。図３Ｂは、ＦＡＰ－３０００のルテチウム－１７７の放射標識データを示す。図３Ｃは、ＦＡＰ－３００１のインジウム－１１１の放射標識データ。図３Ｄは、ＦＡＰ－３００１のルテチウム－１７７の放射標識データを示す。図４Ａは、競合的遮断として、１００×過剰のＦＡＰリガンドの非存在下または存在下における、ある範囲の濃度にわたる、がん関連線維芽細胞系Ｈｓ８９４に対する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００の結合曲線を図示する。図４Ｂは、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１を用いる、同じ結合曲線アッセイを図示する。図５Ａは、ＨＴ２９腫瘍を有するヌードマウスにおける、単一光子放射断層撮影法／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）を使用する、放射活性は同量であるが、異なる分子数を使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００の投与検討を図示する。図５Ｂは、ＨＴ２９腫瘍を有するヌードマウスにおける、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用する、放射活性は同量であるが、異なる分子数を使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の投与検討を図示する。図６Ａは、４Ｔ１腫瘍を有するヌードマウスにおける、単一光子放射断層撮影法／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）を使用する、放射活性は同量であるが、異なる分子数を使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００の投与検討を図示する。図６Ｂは、４Ｔ１腫瘍を有するヌードマウスにおける、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用する、放射活性は同量であるが、異なる分子数を使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の投与検討を図示する。放射活性の最高強度は、各画像における白丸によって特定される。図７Ａは、４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の滞留検討を図示する。図７Ｂは、ＫＢ腫瘍を有するマウスにおける、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用する、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の滞留検討を図示する。放射活性の最高強度は、各画像における白丸によって特定される。図８Ａは、４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、様々な時間点における、^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３０００の生体内分布検討を図示する。図８Ｂは、４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスにおける、様々な時間点における、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の生体内分布検討を図示する。標準誤差のバーは、図８Ａおよび８Ｂの両方に示されている。図９Ａは、０日目に注射したＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて４Ｔ１腫瘍成長チャートを使用した、２つの異なる用量のＬｕ－１７７で放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１（０．２５ｍＣｉ対０．５ｍＣｉ）を用いる放射線治療検討を図示する。図９Ｂは、マウスの相対的な体重を追跡している。図９Ｃは、注射して２４時間後の処置マウスのうちの１匹のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを示しており、放射活性の最高強度は、各画像中に白丸によって特定されている。標準誤差のバーは、図９Ａおよび９Ｂの両方に示されている。図１０Ａは、０日目に注射したヌードマウスにおける、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用する、０．５ｍＣｉで放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００を用いた放射線治療検討を図示する。図１０Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１０Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。標準誤差のバーは、図１０Ａおよび１０Ｃの両方に示されている。図１１Ａは、０日目に注射したヌードマウスにおける、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用する、０．５ｍＣｉで放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１を用いた放射線治療検討を図示する。図１１Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１１Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。標準誤差のバーは、図１１Ａおよび１１Ｃの両方に示されている。図１２Ａは、０日目に注射したヌードマウスにおける、ＨＴ２９腫瘍成長チャートを使用する、０．２５ｍＣｉで放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１を用いた放射線治療検討を図示する。図１２Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１２Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。図１２Ｄは、安楽死後に解体した腫瘍の写真を示す。標準誤差のバーは、図１２Ａおよび１２Ｃの両方に示されている。図１３Ａは、ヌードマウスにおいてＵ８７ＭＧ腫瘍成長チャートを使用した、０日目に注射した、２つの異なる用量のＬｕ－１７７で放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１（０．２５ｍＣｉ対０．５ｍＣｉ）を用いる放射線治療検討を図示する。図１３Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１３Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。標準誤差のバーは、図１３Ａおよび１３Ｃの両方に示されている。評価のためにＨ＆Ｅ染色した、対照および処置（０．５ｍＣｉ）群における目的の様々な臓器から採取した組織切片の画像を示す。図１５Ａは、^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１による放射線治療検討を図示する（０日目に１．５ｍＣｉを注射するか、または２つの異なる用量、すなわち０日目および３日目にそれぞれ、１．５ｍＣｉ＋０．６０ｍＣｉを注射）。図１５Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１５Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。図１５Ｄは、注射後の様々な時間点における、処置マウスのうちの１匹のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを示す。標準誤差のバーは、図１５Ａおよび１５Ｃの両方に示されている。図１６Ａは、０日目に注射し、次に、盲検様式で２名の研究者によって測定された、１．５ｍＣｉで放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１による放射線治療検討を図示する。図１６Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１６Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。標準誤差のバーは、図１６Ａおよび１６Ｃの両方に示されている。図１７Ａは、０日目に注射した、１．５ｍＣｉで放射標識された^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１対^１７７Ｉｎ－ＦＡＰ－３００５による放射線治療検討を図示する。図１７Ｂは、同じ検討の生存曲線を図示する。図１７Ｃは、同じ検討のマウスの相対的な体重を追跡している。標準誤差のバーは、図１７Ａおよび１７Ｃの両方に示されている。図１８Ａは、異なる用量および注射後の様々な時間点における、^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１による放射線治療処置に由来する検視組織の組織病理の要約を示す。図１８Ｂは、評価のためにＨ＆Ｅ染色した、注射後の様々な時間点における、対照および処置（１．５ｍＣｉ）群における目的の様々な臓器から採取した組織切片の画像を示す。注射して２４時間後の肺線維症モデルにおける、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを図示する。上の矢印は肺を図示する。下の矢印は腎臓を図示する。図２０Ａおよび２０Ｂは、様々な線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）－ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）（ＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ）阻害剤の構造を図示する。同上。２４時間後のＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤の結果を示す。４８時間後のＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤の結果を示す。図２３Ａおよび２３Ｂは、インキュベートの２４時間後（図５Ａ）およびインキュベートの４８時間後（図５Ｂ）の、ＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤による、Ａｋｔのリン酸化の阻害に関連するグラフ表示データを示す。着目する所望の化合物が生成したことを確認する、質量分析データをそれぞれ図示する。着目する所望の化合物が生成したことを確認する、質量分析データをそれぞれ図示する。公知のＦＡＰ阻害剤（ＦＡＰ阻害剤１）の分子モデル、およびＦＡＰ－４００１の分子モデルを図示し、ドッキングすると、ＦＡＰとＦＡＰ－４００１との間の相互作用が増大したことを例示する。様々な化合物の分子モデル、およびドッキングした場合のＦＡＰとの相互作用を図示する。同上。同上。同上。同上。様々なＦＡＰトリアゾール足場の例示的な構造を示す。同上。リンカーを含まない、様々な化合物の例示的な構造を示す。ＰＥＧリンカーを含む、様々な化合物の例示的な構造を示す。アルキルリンカーを含む、様々な化合物の例示的な構造を示す。図３２Ａおよび図３２Ｂは、ＨＴ１０８０－ＦＡＰ細胞にＦＡＰ－４００４（図３２Ａ）およびＦＡＰ－４００３（図３２Ｂ）を内在化する検討から採取した、パネルｉｉおよびｖｉに統合した、蛍光画像（パネルＩおよびｉｖ）および白色光画像（パネルｉｉおよびｖ）を図示する。図３２Ｃおよび３２Ｄは、本明細書のＦＡＰ－４００４（図３２Ｃ）およびＦＡＰ－４００２（図３２Ｄ）の結合親和性および特異性に関するグラフ表示データを示す。図３３Ａ～３３Ｃは、ＦＡＰ標的化リガンドＦＡＰ－４００２が、密接に関連したジペプチジルペプチダーゼＦＡＰ（図３３Ａ）、ＰＲＥＰ（図３３Ｂ）およびＤＰＰ－ＩＶ（図３３Ｃ）を阻害する能力の解析に関するグラフ表示データを図示する。図３４Ａ～３４Ｃは、本明細書のある種の化合物の生成の確認に関するデータを図示しており、図３４Ａおよび３４Ｂは、化合物１６に関する^１Ｈ核磁気共鳴分光法（^１ＨＮＭＲ）データを示しており、図３４Ｃは、ＦＡＰ－４００３に関する^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）スペクトルデータを示す。同上。同上。ＰＢＳ、ｐＨ７．４における、ＦＡＰ－４００３の１μＭ溶液の励起（Ｅｘ）および発光（Ｅｍ）スペクトルを図示する。

本開示は、治療剤および／またはイメージング剤（例えば、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤）の投与後の標的外毒性の傾向を低減する化合物および組成物の調製ならびに使用に関する。用語「標的外毒性」とは、臓器もしくは組織の損傷、または対象を処置する医師にとって望ましくない対象の体重の低下、または対象に及ぼす処置医師にとって潜在的に有害指標となる任意の他の影響（例えば、Ｂ細胞無形成、発熱、血圧低下または肺浮腫）を意味する。用語「処置する」、「処置すること」、「処置される」または「処置」（疾患または状態に関係する）は、臨床結果などの有益な結果または所望の結果を得るための手法に関して使用される。このような結果は、以下に限定されないが、以下：疾患に関係する状態の改善、疾患の治癒、疾患の重症度の低下、疾患の進行の遅延、疾患に関係する１つまたは複数の症状の軽減、疾患に罹患しているもののクオリティオブライフの向上、生存期間の延長、および／または予防的（例えば、阻止的）処置のうちの１つまたは複数を含む。がんを参照すると、特に、用語「処置する」、「処置すること」、「処置される」または「処置」は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍の完全なまたは部分的な除去（例えば、完全奏功または部分奏功）、疾患の安定化、がんの進行の予防（例えば、無増悪生存期間）、または医師ががんの治療的処置もしくは予防的処置と考えるがんに対する任意の他の効果をさらに意味することができる。

本明細書の化合物は、１つまたは複数のリンカー基（例えば、３つのリンカー基）を含むリンカーに結合されている、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）標的化リガンド（または、そのラジカル）を含むことができ、リンカーは、治療剤またはイメージング剤にさらに結合している。ＦＡＰは、プロリン－アミノ酸ペプチド結合を開裂させるＩＩ型膜結合型セリンプロテアーゼであり、コラーゲンを生成する、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）および筋線維芽細胞に発現することができる。ある特定の実施形態では、本化合物は、がん、または線維性疾患、または炎症性疾患を発現するＦＡＰに治療用化合物を標的化することができる。ある特定の実施形態では、このようなＦＡＰ標的リガンド足場の改善は、アルブミン－結合部分と共にさらに使用されて、放射標識された官能基および他の官能基の標的送達を実現することができる。ある特定の実施形態では、ＦＡＰ標的リガンドとは、リガンドの足場に導入された、トリアゾール部分（またはその誘導体）を含む、高い親和性ＦＡＰリガンドのことである。ある特定の実施形態では、ＦＡＰ標的リガンドとは、リガンドの足場（例えば、イソインドリン環足場）に導入された、トリアゾール部分（またはその誘導体）およびフェニル環を含む、高い親和性ＦＡＰリガンドのことである。特に別段の指定がない限り、標的に対するリガンドの親和性に関係する「高い親和性」または「一層高い親和性」は、少なくとも約－８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有するリガンドを意味する。ある特定の実施形態では、高い親和性ＦＡＰリガンドは、そこに導入されたトリアゾール部分を含まないリガンドに比べて、ＦＡＰに対する親和性が改善されている。

本化合物、組成物および方法をこれより詳細に説明する。本明細書に提示されている原理の理解を促すために、図面に例示されている実施形態を参照し、これを説明するために、特定の言い回しが使用される。それでもやはり、これらの実施形態の記載によって範囲の限定が意図されるわけではないことが理解されよう。対照的に、本開示は、添付の特許請求の範囲によって規定される本出願の趣旨および範囲内に含まれ得る、代替、変形および等価物を包含することが意図されている。これまでに明記した通り、本技術は、１つまたは複数の好ましい実施形態に例示および記載され得るが、本明細書の組成物、化合物および方法は、多数の異なる構成、形態、物質および補助物を含んでもよい。

化合物
式Ｘの化合物（すなわち、コンジュゲート）：
Ａ_ｍｘ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰα）リガンド（すなわち、標的指向性部分）のラジカル（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）であり、
Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’に連結（例えば、ＬをＡに連結する第１の共有結合、およびＬをＢ’に連結する第２の共有結合による）する（例えば、二官能基化または三官能基化された）リンカーであり、
Ｂ’は、光線力学的治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤（例えば、がん細胞またはがん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞または他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤）（例えば、そのラジカル）であり、
ｍｘは、１～６である）
が提供される。

ある特定の実施形態では、ｍｘは１である。ある特定の実施形態では、ｍｘは２である。ある特定の実施形態では、ｍｘは３である。ある特定の実施形態では、ｍｘは４である。ある特定の実施形態では、ｍｘは５である。ある特定の実施形態では、ｍｘは６である。ｍｘは、１～３、２～４または１～５であってもよい。

本開示はまた、式Ｉの化合物（すなわち、コンジュゲート）：
Ａ－Ｌ－Ｂ’（Ｉ）
（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、そのラジカル）を含み、
Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’に連結する（例えば、二官能基化または三官能基化された）リンカーを含み、
Ｂ’は、光線力学的治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤（例えば、がん細胞またはがん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞または他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤）（例えば、そのラジカル）を含む）
に関する。

同様に、式Ｉの化合物（例えば、コンジュゲート）：
Ａ－Ｌ－Ｂ’ （Ｉ）
（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、そのラジカル）を含み、
Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’に連結する（例えば、二官能基化または三官能基化された）リンカーを含み、
Ｂ’は、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、他の放射線イメージング技法または放射線治療に好適な、放射標識された官能基（例えば、そのラジカル）を含む）
が提供される。

同様に、式（Ｘ）の構造によって表される化合物：
Ａ－Ｌ－Ｂ’（Ｘ）
（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

のＦＡＰαリガンドのラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され、
Ｌは、ＡをＢ’に連結するリンカーであり、
Ｂ’は、治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤である）
が提供される。

一部の実施形態では、式ＸのＡは、式Ｘ－Ｘ’の構造：

によって表され、

一部の実施形態では、式ＸのＡは、式Ｘ－Ｘの構造：

によって表され、

は、式Ｘ－Ｂを有しており、
ｎ＝１～５であり、
ｎ’＝１～５であり、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

一部の実施形態では、

は、

からなる群から選択される構造を有する。

一部の実施形態では、本化合物は、Ｃ’をさらに含み、
Ｌは、Ｃ’を、１つまたは複数のＡ基およびＢ’に連結させ、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、ポリエチレングリコール_ｎ（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである。

同様に、式（Ｉ’）の構造によって表される化合物：

（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

のＦＡＰαリガンド（標的指向性部分）のラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、同位体に場合により結合したキレート基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）
が提供される。

一部の実施形態では、Ｂ’は、例えば、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基、または同位体（または金属）に共有結合した基などの治療剤またはイメージング剤のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である。

一部の実施形態では、Ｂ’は、金属に場合により結合したキレート基、または同位体に共有結合した基のラジカルであり、前記金属または同位体は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である。

式Ｉ’の化合物（例えば、コンジュゲート）：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルであり、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基、または同位体（または金属）に共有結合した基などの治療剤またはイメージング剤のラジカルであり、前記金属または同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカン、または糖のラジカルである）
もまた提供される。

本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物（例えば、コンジュゲート）：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルを含み、
Ｌは、三価リンカーを含み、
Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、金属に場合により結合したキレート基または同位体に共有結合した基のラジカルを含み、前記金属または同位体は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカン、または糖のラジカルを含む）
に関する。

本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物（すなわち、コンジュゲート）：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルを含み、
Ｌは、三価リンカーを含み、
Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルを含み、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンドのラジカルを含む）
に関する。

一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ’）の構造：

（式中、
Ａは、ＦＡＰαリガンド（すなわち、標的指向性部分）（例えば、１０，０００未満の分子量を有する）のラジカルであり、

を含み、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）
によって表される。

一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ’）の構造：

を含み、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンドのラジカルである）
によって表される。

一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｘ）の構造：
Ａ_ｍ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｘの構造：

によって表され、

は、

からなる群から選択される構造、および本明細書に記載されている任意の他のＦＡＰリガンド構造を有し、
ｎ＝１～５であり、
ｎ’＝１～５であり、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択され、
Ｌは、存在する場合、リンカーであり、
Ｂ’は、イメージング剤のラジカル、または治療剤のラジカルであり、
ｍ＝１～６である）
によって表される。

本化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－と定義される、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じることができる。特に明記しない限り、本化合物の立体異性体のすべてが、企図されることが意図される。本化合物が、アルケン二重結合を含有する場合、および特に指定しない限り、これには、ＥおよびＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）の両方が含まれることが意図される。同様に、可能な異性体のすべて、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態、ならびに互変異性体のすべてが含まれることがやはり意図される。用語「幾何異性体」とは、アルケン二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を指す。用語「位置異性体」とは、ベンゼン環の周りのオルト－、メタ－およびパラ－異性体などの中央環の周りの構造異性体を指す。当業者は、本化合物は、１個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられ得ることを意味する、「重水素化され得る」ことをさらに認識している。

化合物は、一価コンジュゲート（例えば、１つの結合性リガンド（本明細書の他の場所に記載されており、例えば、１つのＦＡＰ結合性リガンド）を含む化合物）であってもよい。化合物は、二価コンジュゲート（例えば、治療剤またはイメージング剤にコンジュゲートされている（例えば、リンカーを介する）（本明細書の他の場所に記載されている）、１つまたは複数の結合性リガンド（本明細書の他の場所に記載されており、例えば、１つまたは複数のＦＡＰ結合性リガンド）を含む化合物）であってもよい。化合物は、多価コンジュゲート（例えば、多点リンカーにコンジュゲートされている２つ以上の結合性リガンド（本明細書の他の場所に記載されており、例えば、２つ以上のＦＡＰ結合性リガンド）を含む化合物）であってもよい。

結合性リガンド／標的指向性部分（Ａ）
ある特定の実施形態では、式（Ｘ）、（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＩ）のＡは、標的指向性部分／結合性リガンドである。結合性リガンド（本明細書において、標的リガンドまたは標的指向性部分とも称される）は、特定の細胞、組織、臓器などに局在する生物分子（例えば、ポリペプチド（例えば、酵素））に結合する化合物（または、そのラジカル）であってもよい。結合性リガンドは、ＦＡＰリガンド（またはそのラジカル）であってもよい。結合性リガンドは、線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰα）リガンド（またはそのラジカル）であってもよい。本明細書において使用する場合、「リガンド」とは、化合物の中心原子またはイオン（例えば、薬物）に結合した、分子、イオンまたは原子のことである。「リガンド」はまた、アゴニストでもアンタゴニストでもなく、アゴニスト特性もアンタゴニスト特性も有さない、結合剤を包含する。

ある特定の実施形態では、標的指向性部分は、ＦＡＰαを発現する活性化された線維芽細胞に結合し、このような活性化された線維芽細胞は、がんまたは炎症性疾患に関与する。

標的指向性部分は、例えば、約１０，０００未満、７，５００未満、５，０００未満、２，５００未満、１，０００未満、７６０未満、５００未満；約５００～約１０，０００ｇ／ｍｏｌ、約１，０００～約７，５００ｇ／ｍｏｌ、約７５０ｇ／ｍｏｌ～約１，５００ｇ／ｍｏｌ、約１，０００～約５，０００ｇ／ｍｏｌまたは約５００～約２，５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、ＦＡＰαリガンドのラジカルであってもよい。

標的指向性部分は、ＦＡＰαを発現する活性化された線維芽細胞に結合することができ、このような活性化された線維芽細胞は、がんまたは炎症性疾患に関与する。

ある特定の実施形態では、Ａは、式（Ｉ－Ａ１）または（Ｉ－Ａ２）によって表される構造：

を有し、
式中、

は、官能基化されている５～１０員のＮ含有芳香族または非芳香族、単環式または二環式複素環であり、前記複素環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を場合によりさらに含み、
式（Ｉ－Ａ１）中のＺは、結合、置換もしくは無置換アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（例えば、－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆおよび５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
式（Ｉ－Ａ２）中のＱ^１は、－Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨおよび－ＣＨ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、

は、ＦＡＰα結合性リガンドの結合点（例えば、リンカーであるＬを介するか、またはイメージング剤／治療剤部分Ｂ’）であり、この結合点は、５～１０員のＮ含有芳香族もしくは非芳香族、単環式または二環式複素環の炭素原子、１^ｏもしくは２^ｏアミン、または官能基化アルキルもしくはシクロアルキルモチーフ、ならびに立体異性体および薬学的に許容されるその塩のいずれかを介することができる。

Ａは、式Ｉ－Ｂによって表される構造：

を有することができ、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆおよび５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｉ－Ｃによって表される構造：

を有し、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆおよび５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される。

Ａは、以下の式によって表される構造：

を有することができ、
式中、Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆおよび５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立して選択される。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ａによって表される構造：

を有し、
式中、
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（例えば、アリール環構造および非アリール環構造を含む）（例えば、５～１０員のＮ含有芳香族もしくは非芳香族の単環式または二環式複素環であり、前記複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を場合によりさらに含む）であり、
Ｚは、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン（例えば、－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換ヘテロアルキル（例えば、長さが１～３個の原子）、アミノ（例えば、ＮＨ）、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される。

式（Ｘ－Ａ）のある特定の実施形態では、Ｑは、Ｌ（例えば、ＬまたはＬ_１（以下のリンカーの項目を参照されたい））に結合している。Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリルは、アリール環構造および非アリール環構造を含むことができる。Ｑは、Ｑのヘテロアルキル、アルキルまたはアリールの位置において、Ｌに結合し得る。Ｑは、Ｑのアリールの位置において、Ｌに結合し得る。Ｑは、（例えば、Ｌの）窒素原子を介してＬに結合し得る。Ｑは、（例えば、Ｌの）トリアゾリルまたはアミドを介してＬに結合し得る。ヘテロアリールは、アリール環構造および非アリール環構造を含むことができる。ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含むことができる。Ｑは、５～１０員のＮ含有芳香族もしくは非芳香族単環式または二環式複素環（例えば、アリール環構造および非アリール環構造を場合により含む）であってもよい。Ｑは、Ｎ結合ヘテロシクリル（例えば、アリール環構造および非アリール環構造を場合により含む）であってもよい。Ｑは、Ｃ_６～Ｃ_９－Ｎ結合ヘテロシクリル（例えば、アリール環構造および非アリール環構造を場合により含む）であってもよい。Ｎ結合ヘテロシクリルは、Ｎ－ヘテロシクロアルキルを介して、Ｚに結合する。Ｑは、（例えば、Ｎ結合した）イソインドリニル（例えば、Ｎは、式（Ｘ－Ａ）のＺに結合している）であってもよい。

上で明記されている通り、式（Ｘ－Ａ）のある特定の実施形態では、Ｚは、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロアルキレン（例えば、長さが１～３個の原子）、アミノ（例えば、ＮＨ）、－Ｏ－または－Ｓ－である。Ｚは、結合であってもよい。Ｚは、置換メチレンであってもよい。Ｚは、－ＣＨ_２－であってもよい。Ｚは、置換エチレンであってもよい。Ｚは、オキソにより置換されているエチレンであってもよい。Ｚは、－Ｃ（ＣＯ）ＣＨ_２－であってもよい。Ｚは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－であってもよい。Ｚは、Ｃ_１～Ｃ_３ヘテロアルキレンであってもよい。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ｂによって表される構造：

であるか、またはこれを含み、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ｃによって表される構造：

であるか、またはこれを含み、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される。

一部の実施形態では、Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_１～３である。

式（Ｘ－Ｂ）、（Ｘ－Ｃ）または（Ｘ－Ｄ）のＪは、化合物のＬ（例えば、ＬまたはＬ_１（以下のリンカーの項目を参照されたい））に結合し得る。Ｊは、窒素原子を介してＬに結合し得る。Ｊは、（例えば、Ｌの）トリアゾリルまたはアミドを介して、Ｌに結合し得る。Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_２であってもよく、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈもしくはアルキルであるか、またはＲ^Ｊの両方が一緒になって、オキソを形成する。Ｊは、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであってもよい。Ｊは、－ＣＨ_２－であってもよい。Ｊは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－であってもよい。Ｊは、Ｃ＝Ｏであってもよい。Ｊは、結合であってもよい。

式（Ｘ－Ｂ）または（Ｘ－Ｃ）のＴは、置換もしくは無置換メチレン（例えば、－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（例えば、－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－であってもよい。Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキルまたは（メチレンの場合）ハロであってもよい。Ｔは、（－ＣＨ_２－）であってもよい。Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロであってもよい。Ｔは、無置換であってもよい。

式（Ｘ－Ｂ）または（Ｘ－Ｃ）のある特定の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群からそれぞれ独立して選択される。Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯおよび－Ｂ（ＯＨ）_２からなる群から独立して選択することができる。Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯおよび－ＣＯＮＨ_２からなる群から独立して選択することができる。Ｒ^１は、Ｈであってもよい。Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２または－ＣＯＮＨ_２であってもよい。Ｒ^１は、Ｈであってもよく、Ｒ^２は、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２または－ＣＯＮＨ_２であってもよい。Ｒ^１は、Ｈであってもよく、Ｒ^２は、－ＣＮであってもよい。Ｒ^１は、Ｈであってもよく、Ｒ^２は、－ＣＨＯであってもよい。Ｒ^１は、Ｈであってもよく、Ｒ^２は、－Ｂ（ＯＨ）_２であってもよい。Ｒ^１は、Ｈであってもよく、Ｒ^２は、－ＣＯＮＨ_２であってもよい。

式（Ｘ－Ｂ）または（Ｘ－Ｃ）のＲ^３およびＲ^４はそれぞれ、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択することができる。Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、－Ｈまたは－Ｆであってもよい。Ｒ^３は、Ｈであってもよく、Ｒ^４は、－Ｆであってもよい。Ｒ^３は、Ｆであってもよく、Ｒ^４は、－Ｆであってもよい。

ある特定の実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は－ＣＮであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４は－Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２は－ＣＮであり、Ｒ^３はＦであり、Ｒ^４は－Ｆである。さらに、Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－ＣＨＯであってもよく、Ｒ^３はＨであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－ＣＨＯであってもよく、Ｒ^３はＦであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－Ｂ（ＯＨ）_２であってもよく、Ｒ^３はＨであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－Ｂ（ＯＨ）_２であってもよく、Ｒ^３はＦであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－ＣＯＮＨ_２であってもよく、Ｒ_３はＨであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。Ｒ^１はＨであってもよく、Ｒ^２は－ＣＯＮＨ_２であってもよく、Ｒ^３はＦであってもよく、Ｒ^４は－Ｆであってもよい。

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択することができる。Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれＨであってもよい。

Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択することができる。Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ、Ｈ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択することができる。Ｒ^９およびＲ^１１はＨであってもよく、Ｒ^１０は、Ｈ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、ＦまたはＣｌであってもよい。Ｒ^９およびＲ^１１は、Ｈであってもよく、Ｒ^１０は、Ｈ、－ＣＦ_３、ＦまたはＣｌであってもよい。Ｒ^９およびＲ^１１は、Ｈであってもよく、Ｒ^１０は、－ＣＦ_３であってもよい。Ｒ^９およびＲ^１１は、Ｈであってもよく、Ｒ^１０は、Ｆであってもよい。Ｒ^９およびＲ^１１は、Ｈであってもよく、Ｒ^１０は、Ｃｌであってもよい。Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈであってもよい。

ある特定の実施形態では、Ａは、式（Ｘ－Ｄ）によって表される構造：

であるか、またはこれを含み、
式中、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ _２）_０～３であり、Ｒ^Ｊ _２はそれぞれ、Ｈであるか、または２つ以上のＲ^Ｊ _２が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１は、－ＣＮ、－ＣＨＯおよび－Ｂ（ＯＨ）_２からなる群から選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－ＨおよびＦからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^１０は、Ｈ、－ＣＦ_３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。

Ａは、（例えば、Ｌの）窒素原子を介して、本明細書の化合物のＬに結合し得る。Ａは、（例えば、Ｌの）トリアゾリルまたはアミドを介して、Ｌに結合し得る。

ある特定の実施形態では、Ａは、

である。

Ａは、

からなる群から選択することができる。

本化合物のＡはまた、

からなる群から選択することができる。

Ａは、

であってもよい。

Ａは、

であってもよい。

一部の実施形態では、Ａは、

であるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、Ａは、

であるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、Ａは、

であるか、またはこれを含み、
Ｘは１～２０である。

一部の実施形態では、Ａは、

であるか、またはこれを含む。

ある特定の実施形態では、本明細書の化合物のＡ（例えば、ＦＡＰα結合性リガンド）は、１ｎＭ～約２５ｎＭまたは約１ｎＭ～２５ｎＭなどの約１ｎＭ～約２５ｎＭの間の範囲のＦＡＰ（例えば、ＦＡＰα）への結合親和性を有することができる。

ある特定の実施形態では、本化合物のＡは、高い親和性ＦＡＰ結合性リガンドを含む。このような高い親和性ＦＡＰリガンドは、ある特定の実施形態では、トリアゾール部分または１つもしくは複数のその誘導体を含むことができる。ある特定の実施形態では、Ａは、イソインドリン足場内にトリアゾール部分を含むＦＡＰリガンドである。ある特定の実施形態では、Ａは、トリアゾール部分およびフェニル環を含むＦＡＰリガンドである。ある特定の実施形態では、Ａは、エチルジアミノアリールトリアゾール部分を含むＦＡＰリガンドである。ある特定の実施形態では、Ａは、エチルジアミノアリールトリアゾール部分およびフェニル環を含むＦＡＰリガンドである。ある特定の実施形態では、トリアゾール部分は、一級もしくは二級アミン、または官能基化アルキルまたはシクロアルキルモチーフをさらに含むことができる。

ＦＡＰリガンドが、トリアゾール部分（または、その誘導体）（例えば、イソインドリン足場に導入される）を含む場合、ＦＡＰ標的とのさらなる相互作用がもたらされ得、これによって、シュレーディンガーの分子ドッキング計算においてより高いドッキングスコアをもたらすことができる（例えば、図２６を参照されたい）（ＦＡＰリガンドに結合したトリアゾール部分および／またはフェニル環を有さない、ＦＡＰリガンドとの比較）。

ある特定の実施形態では、トリアゾール部分が導入されたイソインドリン足場を含む、ＦＡＰに対するリガンドであって、少なくとも約－８．２ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有する、リガンドが設けられる。

ある特定の実施形態では、Ａは、

であり、
ｎ＝１～５であり、
ｎ’＝１～５であり、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のリンカー（Ｌ）またはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

は、本明細書において提供される、任意のＦＡＰリガンド構造であってもよい。ある特定の実施形態では、

は、

からなる群から選択される構造である。

ある特定の実施形態では、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ、官能基化された５～１０員のＮ含有芳香族もしくは非芳香族単環式または二環式複素環であってもよく、複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を場合によりさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、環Ｃが存在しない場合、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点は、５～１０員のＮ含有Ｂ環の炭素原子のいずれかを介することができる。さらに、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点（例えば、Ｐ）は、Ｂ環またはＣ環の官能基化アルキルもしくはシクロアルキルモチーフ、または一級もしくは二級アミンとの間であってもよい。

ある特定の実施形態では、高い親和性ＦＡＰ結合性リガンドは、Ｃ’をさらに含む。Ｃ’は、Ｌによって、Ａ基のうちの１つまたは複数、およびＢ’に連結され得る。Ｃ’は、例えば、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルであってもよい。

ある特定の実施形態では、環Ｂは非芳香族である。ある特定の実施形態では、環Ｂは芳香族である。

ある特定の実施形態では、Ａは、式（Ｘ－Ｚ）：

によって表され、式中、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のリンカー（Ｌ）またはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ｙ：

によって表され、式中、
環Ｃは、任意選択であり、
ｎ＝０～４であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のリンカー（Ｌ）またはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

一部の実施形態では、Ａは、式Ｘ－Ｚの構造：

によって表され、

は、式Ｘ－Ｂ（または、本明細書に記載されている任意の他のＦＡＰリガンド構造）を有し、
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｘ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される。

一部の実施形態では、本明細書の化合物のＡ（例えば、高い親和性ＦＡＰリガンド）は、少なくとも約－８．２ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有することができる。ある特定の実施形態では、本明細書の化合物のＡは、少なくとも約－１１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有することができる。

治療剤および／またはイメージング剤（Ｂ’）
上で明記されている通り、本明細書の化合物は、基Ｂ’をさらに含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、治療剤またはイメージング剤（または、上述のどちらかのラジカル）であるか、またはこれらを含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、抗がん剤のラジカルであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、色素（例えば、蛍光色素）のラジカルであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、抗線維化剤のラジカルであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のラジカルであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｂ’は、キレート形成された放射性同位体（例えば、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ，^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４９Ｔｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉまたは^２２５Ａｃ）を含む、放射線イメージング剤のラジカルであるか、またはこれを含む。Ｂ’は、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ，^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉからなる群から選択される放射性同位体のラジカルであってもよいし、またはこれを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｂ’は、^３２Ｐ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４９Ｔｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉおよび^２２５Ａｃからなる群から選択される、放射性同位体のラジカルであるか、またはこれを含む。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであるか、またはこれらを含み、前記同位体または金属は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージング；抗がん剤；抗線維化剤；および／または色素（例えば、蛍光色素）に好適である。

一部の実施形態では、Ｂ’は、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である。

一部の実施形態では、Ｂ’は、放射線イメージング剤、放射線治療同位体もしくは磁気共鳴同位体のラジカル、またはキレート基、およびキレート基に結合している放射線イメージング剤、放射線治療同位体もしくは磁気共鳴同位体のラジカルであるか、あるいはこれらを含み、同位体は、^３２Ｐ、^８９Ｓｒ、^９０Ｙ、^１５３Ｓｍ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４９Ｔｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉおよび^２２５Ａｃからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｂ’は、放射線イメージング剤、放射線治療同位体もしくは磁気共鳴同位体のラジカル、またはキレート基、およびキレート基に結合している放射線イメージング剤、放射線治療同位体もしくは磁気共鳴同位体のラジカルであるか、あるいはこれらを含み、同位体は、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５２Ｍｎ、^５５Ｃｏ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２５Ａｂ、^２２５Ａｃまたは^２２７Ｔｈから選択される。一部の実施形態では、同位体は、^１１１Ｉｎである。一部の実施形態では、同位体は、^１７７Ｌｕである。一部の実施形態では、同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^６０Ｃｏおよび^１２３Ｉからなる群から選択される。

治療剤（または、そのラジカル）は、望ましい生理的応答を生じることができる任意の実体であってもよい。治療剤（またはラジカル）は、抗線維化剤、抗がん剤、化学治療剤、光線力学的治療剤、放射線治療剤などであってもよい。治療剤は、がん細胞または線維症促進性細胞（例えば、がん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞など（例えば、他の腫瘍微小環境因子））に対して有効な（例えば、がん細胞もしくは線維症促進性細胞の消滅、破壊、低減（例えば、それらの細胞の量の低減）、またはそれらの細胞の影響の軽減に有効な）化合物（例えば、またはそのラジカル）であってもよい。治療剤（またはそのラジカル）の例は、以下に限定されないが、光線力学的治療剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤および抗がん剤を含む。本明細書において提供される治療剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤（または、そのラジカル）であってもよい。図２０Ａは、様々な例示的なＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤の構造を示す。

治療剤は、抗がん剤（または、そのラジカル）であってもよい。治療剤は、抗線維化剤（または、そのラジカル）であってもよい。治療剤は、腫瘍成長因子（ＴＧＦ）β／Ｓｍａｄ阻害剤、Ｗｎｔ／β－カテニン阻害剤、キナーゼ阻害剤（例えば、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に対するキナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）に対するキナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）に対するキナーゼ阻害剤、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）に対するキナーゼ阻害剤またはＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）に対するキナーゼ阻害剤）、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＴＬＲ）、活性化Ｂ細胞阻害剤の核内因子カッパ－軽鎖－エンハンサー（ＮＦ－κＢ）、コラーゲン合成の阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤から選択される化合物（またはそのラジカル）であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｂ’は、ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（または、そのラジカル）である。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、

からなる群から選択される。

ある特定の実施形態では、Ｂ’は、イメージング剤である。イメージング剤は、検出可能なシグナル（例えば、電磁シグナル（例えば、無線シグナル、蛍光シグナル、ガンマ線）または質量）を発する任意の化合物（またはそのラジカル）であってもよい。イメージング剤の例には、以下に限定されないが、放射線イメージング剤（例えば、ＰＥＴイメージング剤またはＳＰＥＣＴイメージング剤）、蛍光イメージング剤（例えば、蛍光色素）などが含まれる。イメージング剤は、磁気共鳴（ＭＲ）剤であってもよい。一部の実施形態では、Ｂ’は、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、他の放射線イメージング技法、磁気共鳴イメージングまたは放射線治療に好適な、放射標識された官能基（例えば、そのラジカル）を含む。Ｂ’は、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体のラジカルを含むことができる。

Ｂ’は、イメージング剤、放射線イメージング剤、光線力学的治療剤、化学治療剤、抗線維化剤および／または放射線治療剤（例えば、それらのラジカル）を含むことができ、Ｂ’は、がん細胞またはがん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞または他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤である。

Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のラジカルであってもよい。Ｂ’は、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルであってもよい。Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に共有結合したキレート基であってもよい。

Ｂ’は、キレート基（例えば、キレート剤（または、そのラジカル））であってもよい。代表的なキレート基は、以下に限定されないが（１つまたは複数のＣＯ_２Ｈ（ＣＯＯＨ）のプロトン（Ｈ＋）が除去されて、ＣＯＯ－を形成するなどの、その遊離塩基を含む）

を含み、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

Ｂ’は、キレート基を含むことができ、これは、以下に限定されないが、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）またはその誘導体；ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）またはその誘導体；ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミンまたはその誘導体；ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）またはその誘導体；ＮＥＴＡ（４－［２－（ビス－カルボキシメチルアミノ）－エチル］－７－カルボキシメチル－［１，４，７］トリアゾナン－１－イル）酢酸またはその誘導体ＴＲＡＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸）またはその誘導体；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ０－ビス（２－ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ０－二酢酸）またはその誘導体；２，３－ＨＯＰＯ（３－ヒドロキシピリジン－２－オン）またはその誘導体；ＰＣＴＡ（３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸）またはその誘導体；ＤＦＯ（デスフェリオキサミン）またはその誘導体；ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）またはその誘導体；ＯＣＴＡＰＡ（Ｎ，Ｎ０－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ０－二酢酸）またはその誘導体；またはＨ２－ＭＡＣＲＯＰＡ（Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル（pyridipmethyl）］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６）またはその誘導体；Ｈ_２ｄｅｄｐａ（１，２－［［カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタンまたはその誘導体；およびβ－１－ジアミノプロピオン酸、アスパラギン酸およびシステインを含むＥＣ２０ヘッドが含まれる。

Ｂ’は、ＤＯＴＡのラジカルを含むことができる。ある特定の実施形態では、Ｂ’は、同位体－（または金属－）キレート形成したＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）である。

Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであってもよいし、またはこれを含むことができる。

Ｂ’は、ＰＥＴイメージング、ＳＰＥＣＴイメージング、他の放射線イメージング技法または放射線治療に好適な同位体（または金属）に結合したキレート基であってもよいし、またはこれを含むことができる。

Ｂ’は、

であってもよい。

Ｂ’は、以下のキレート基

のうちの１つであってもよく、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

Ｂ’は、磁気共鳴、放射線イメージングまたは放射線治療同位体を含むことができる。一部の実施形態では、Ｂ’は、キレート基に結合した、金属（例えば、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属）である、キレート基および放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体を含む。一部の実施形態では、同位体は、Ｂ’のキレート基に結合した金属原子である。一部の実施形態では、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体（または放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属）は、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５２Ｍｎ、^５５Ｃｏ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２５Ａｂ、^２２５Ａｃまたは^２２７Ｔｈである。一部の実施形態では、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^６０Ｃｏまたは^１２３Ｉである。一部の実施形態では、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体は、^２２５Ａｃ、^３２Ｐ、^８９Ｓｒ、^１１７ｍＳｎ、^１５３Ｓｍ、^１６９Ｅｒ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１４９Ｔｂ、^２１２Ｂｉまたは^２１３Ｂｉである。一部の実施形態では、同位体は^１１１Ｉｎである。一部の実施形態では、同位体は^１７７Ｌｕである。

Ｂ’は、放射線イメージング核種を含むことができる。放射線イメージング核種は、任意の好適な放射線イメージング核種であってもよい。放射線イメージング核種は、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ，^１８Ｆ、^６８Ｇａ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉおよび^１３１Ｉからなる群から選択することができる。

Ｂ’は、放射線治療用核種を含むことができる。放射線治療用核種は、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙおよび^２１１Ａｔからなる群から選択することができる。

Ｂ’は、放射標識された補欠分子族（または、そのラジカル）を含むことができる。放射標識された補欠分子族は、^１８Ｆ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２１１Ａｔからなる群から選択される放射性同位体を含むことができる。

ある特定の実施形態では、Ｂ’（例えば、放射標識された補欠分子族（または、そのラジカル））は、以下の構造：

を有し、
式中、
Ｘはそれぞれ、独立して、^１８Ｆ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉおよび^２ｌｌＡｔからなる群から選択される放射性同位体であり、
ＲまたはＲ^１はそれぞれ、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
ｎはそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からなる群から選択される整数である。

代表的な放射標識された補欠分子族（例えば、Ｂ’）は、以下に限定されないが、

を含む。

放射線治療用核種の場合、Ｂ’がキレート剤である場合、ある特定の実施形態では、Ｂ’は、核種とキレートを形成することができる。

Ｂ’は、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはそのラジカルであってもよい。

ＰＩ３Ｋ阻害剤（またはそのラジカル）（例えば、ある化合物、またはＰＩ３Ｋ阻害剤（またはそのラジカル）を含むコンジュゲート）は、式ＩＩＩの構造：

を有することができ、
式中、
Ｘは、

からなる群から選択される。

式（ＩＩＩ）のＸは、Ｂ’のラジカル（例えば、ラジカルは、ヘテロ原子（例えば、ＸのＳ、ＮまたはＯ）上に存在する）であってもよい。Ｂ’は、Ｘを介して化合物のＬに結合し得る（例えば、Ｘのヒドロキシルラジカル）。

化合物のＢ’のＰＩ３Ｋ阻害剤（またはそのラジカル）（例えば、ある化合物、またはＰＩ－３キナーゼ阻害剤（またはそのラジカル）を含むコンジュゲート）は、構造：

を有することができる。

Ｌは、

であってもよく、ｎは、１～３２の整数である。Ｌは、

であってもよく、ｍは、１～９の整数である。Ｌは、

であってもよく、ｍは、１～９の整数であり、ｎは、１～３２の整数であり、ｑは、０～４の整数であり、ｓは、０～４の整数である。

ｍは、１であってもよい。ｍは、２であってもよい。ｍは、３であってもよい。ｍは、４であってもよい。ｍは、５であってもよい。ｍは、６であってもよい。ｍは、７であってもよい。ｍは、８であってもよい。ｍは、９であってもよい。

ｎは、１～１２であってもよい。ｎは、１であってもよい。ｎは、２であってもよい。ｎは、３であってもよい。ｎは、４であってもよい。ｎは、５であってもよい。ｎは、６であってもよい。ｎは、７であってもよい。ｎは、８であってもよい。ｎは、９であってもよい。ｎは、１０であってもよい。ｎは、１１であってもよい。ｎは、１２であってもよい。ｎは、１３であってもよい。ｎは、１４であってもよい。ｎは、１５であってもよい。ｎは、１６であってもよい。ｎは、１７であってもよい。ｎは、１８であってもよい。ｎは、１９であってもよい。ｎは、２０であってもよい。ｎは、２１であってもよい。ｎは、２２であってもよい。ｎは、２３であってもよい。ｎは、２４であってもよい。ｎは、２５であってもよい。ｎは、２６であってもよい。ｎは、２７であってもよい。ｎは、２８であってもよい。ｎは、２９であってもよい。ｎは、３０であってもよい。ｎは、３１であってもよい。ｎは、３２であってもよい。

ｑは、０であってもよい。ｑは、１であってもよい。ｑは、２であってもよい。ｑは、３であってもよい。ｑは、４であってもよい。

ｓは、０であってもよい。ｓは、１であってもよい。ｓは、２であってもよい。ｓは、３であってもよい。ｓは、４であってもよい。

リンカー（Ｌ）
本化合物のＬは、任意の好適なリンカーなどのリンカーである。本明細書において使用する場合、用語「リンカー」とは、Ａ（例えば、結合性リガンド）および／またはＢ’（例えば、治療剤またはイメージング剤）および／またはＣ’（例えば、アルブミン結合性リガンド、ＰＥＧ、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖）との化学結合を形成する、化合物の部分を一般に指す。特に、「リンカー」は、分子の２つ以上の官能性部分を連結して、本明細書において提供される化合物を形成することができる。例示として、リンカーは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳｉおよびＰ；Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰ；またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される原子を含んでもよい。リンカーは、ＦＡＰリガンドおよびＤＯＴＡキレート剤の基などの化合物の異なる機能的能力を連結することができる。リンカーは、例えば、連続する主鎖中に、約２～約１００個の原子の範囲などの、いくつかのリンカー基を含むことができる。

リンカーは、放出性リンカーとなり得る。リンカーは、非放出性リンカーであってもよい。Ｌは、三価リンカーであってもよい。Ｌは、生体官能基化されたリンカーであってもよい。例えば、少なくとも式（Ｘ）および（Ｉ）において、（例えば、二官能基化された）リンカーは、ＡとＢ’との化学結合を形成することができる。Ｌは、１つまたは複数のＡ基をＢ’（例えば、ＬをＡに連結する第１の共有結合、およびＬをＢ’に連結する第２の共有結合による）に連結する（例えば、二官能基化された）リンカーであってもよい。

Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖、ペプチドおよびペプチドグリカンからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、無水物、カーボネート、エステル、カルバメート、チオエーテル、トリアゾール、糖およびペプチドからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、カーボネート、エステル、フェニル、トリアゾールおよびカルバメートからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、フェニル、トリアゾール、エステルおよびカーボネートからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、エステルおよびカーボネートからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィドおよびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィドおよびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アミド、アルキル（アルキレン）、ＰＥＧ、フェニルおよびトリアゾールからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）およびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）およびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧおよびアミドからなる群から独立して選択される。リンカーは、１つまたは複数のトリアゾールリンカー基を含むことができる。リンカーは、１つまたは複数のトジスルフィドリンカー基を含むことができる。リンカーは、１つまたは複数のアミドリンカー基を含むことができる。リンカーは、１つまたは複数のＰＥＧリンカー基を含むことができる。

Ｌは、非放出性リンカー（例えば、二価で（例えば、共有結合により）Ｂ’およびＡに結合している）であってもよい。Ｌは、放出性リンカー（例えば、二価で（例えば、共有結合により）Ｂ’およびＡに結合している）であってもよい。

ある特定の実施形態では、例えばおよび非限定的に、式（Ｉ’）および（ＩＩ）中に、Ｌは、３つのリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖およびペプチドからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｌは、３つのリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、無水物、カーボネート、エステル、カルバメート、チオエーテル、トリアゾール、糖およびペプチドからなる群から独立して選択される。Ｌはまた、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、カーボネート、エステル、フェニル、トリアゾールおよびカルバメートからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、Ｌは、３つのリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、フェニル、トリアゾール、エステルおよびカーボネートからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィド、アミド、カルボン酸、エステルおよびカーボネートからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィドおよびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ジスルフィドおよびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アミド、アルキル（アルキレン）、ＰＥＧ、フェニルおよびトリアゾールからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）およびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、アルキル（アルキレン）およびアミドからなる群から独立して選択される。Ｌは、３つのリンカー基を含み、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧおよびアミドからなる群から独立して選択される。

Ｌは、１つまたは複数の放出性基を含むことができる。

Ｌは、アミドリンカー基を介して、Ａに（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、アミドリンカー基を介して、Ｂ’に（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、アミドリンカー基を介して、Ｃ’に（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、アミドリンカー基を介して、Ａ、Ｂ’および（式（Ｉ’）および（ＩＩ）では）Ｃ’に（共有結合などにより）独立して、結合することができる。

Ｌは、トリアゾールリンカー基を介して、Ａに（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、トリアゾールリンカー基を介して、Ｂ’に（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、トリアゾールリンカー基を介してＡおよびＢ’に（共有結合などにより）独立して、結合することができる。

Ｌは、トリアゾールリンカー基を介して、Ａに（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、トリアゾールリンカー基を介して、Ａに結合することができ、アミドリンカー基を介して、Ｂ’に結合することができる。

Ｌは、カルバメートリンカー基を介して、Ｂ’に（例えば、共有結合により）結合することができる。Ｌは、アミドリンカー基を介して、Ａに結合することができ、カルバメートリンカー基を介して、Ｂ’に結合することができる。

リンカーは、放出性リンカーとなり得る。リンカーは、非放出性リンカーとなり得る。

リンカーは、還元的に開裂可能なリンカー（例えば、ジスルフィド）であってもよい。リンカーは、酸化的に開裂可能なリンカー（例えば、アミノ－芳香族基）であってもよい。リンカーは、オキシムエステルであってもよいし、またはこれを含むことができる。リンカーは、ヒドラゾンであってもよいし、またはこれを含むことができる。リンカーは、ＰＥＧ_ｎ（ｎ＝０～３６）であってもよいし、またはこれを含むことができる。リンカーは、ペプチドであってもよいし、またはこれを含むことができる。リンカーは、ペプチドグリカンであってもよいし、またはこれを含むことができる。

Ｌは、（Ｌ^１）－（Ｌ^２）または（Ｌ^１）－（Ｌ^２）－（Ｌ^３）であってもよく、式中、
Ｌ^１は、第１のリンカーであり、
Ｌ^２は、第２のリンカーであり、
（必要に応じて）、Ｌ^３は、第３のリンカーである。

Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は、同じであってもよい。Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３のうちの２つは、同じであってもよい。Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は、異なることができる。Ｌ^１は、Ａ基（および、Ｌ^２基）に連結することができる。Ｌ^２は、Ｂ’基（ならびに、Ｌ^２およびＬ^３基）に結合することができる。Ｌ^３は、Ｃ’基（および、Ｌ^２基）に結合することができる。

Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３はそれぞれ、独立して、１５～２００オングストローム（Å）の長さであってもよい。

Ｌは、（Ｌ^１）_ｐ－Ｗ－（Ｌ^２）_ｑであってもよく、式中、
Ｌ^１は、第１のリンカーであり、
Ｌ^２は、第２のリンカーであり、
ｐ＝１～５であり、
ｑ＝１～５である。

ある特定の実施形態では、各Ｌ^１および各Ｌ^２は、１つまたは複数のリンカー基を独立して含み、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、アミド、フェニルおよびトリアゾールからなる群から独立して選択される。

Ｗ（存在する場合）は、アミンコア、芳香族コアまたはアルキレンコアであってもよい。

Ｌ^１およびＬ^２はそれぞれ、独立して、５～２００Åの長さであってもよい。

Ｌは、以下の構造：

を有することができる。

Ｌは、

であってもよい。

Ｌは、

であってもよい。

Ｌは、少なくとも１つのリンカー基を含むことができ、リンカー基はそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル、糖およびペプチドからなる群から選択される。リンカーは、ＰＥＧ（例えば、ペグ化）、アルキル、糖およびペプチドをベースとするデュアルリンカーであってもよい。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、
式中、ｎは、０～１０である。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基（例えば、Ｌ^１、Ｌ^２および／またはＬ^３（適用可能な場合））を含むことができ、
式中、ｎは、０～１０である。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、
式中、ｎは、１～３２である。

Ｌは、以下の構造：

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、
式中、
Ｒ_１２およびＲ_１３はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであってもよく、
ｚは、１～８の整数である。

Ｌは、以下の構造：

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基（例えば、Ｌ^１および各Ｌ^２）を含むことができる。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができる。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、
式中、
Ｒ_１６は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ_１４ａ、Ｒ_１４ｂ、Ｒ_１５ａおよびＲ_１５ｂはそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであってもよい。

Ｌは、以下の構造：

を含むことができる。

Ｌは、以下の構造：

を有する、１つまたは複数のリンカー基を含むことができ、
式中、ｎは、０～１５である。

Ｌは、還元的に開裂可能なリンカーを含むことができる。Ｌは、酸化的に開裂可能なリンカーを含むことができる。Ｌは、オキシムエステルを含むことができる。Ｌは、ヒドラゾンを含むことができる。Ｌは、ＰＥＧｎを含むことができ、ｎ＝０～３６である。Ｌは、ペプチドを含むことができる。Ｌは、ペプチドグリカンを含むことができる。

Ｌは、

であってもよい。

Ｌは、

であってもよい。

Ｃ’
本明細書の化合物（例えば、式（Ｉ’）または（ＩＩ）の構造を有する化合物）のある特定の実施形態では、本化合物は、該化合物のリンカーと連結したＣ’をさらに含む。

Ｃ’は、任意の薬物動態拡張剤（pharmacokinetic extender）であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｃ’は、アルブミン結合性リガンドである。Ｃ’は、アルブミン結合ドメイン０３５を含むアルブミン結合性小タンパク質足場（ＡＢＤ０３５）、長さが４５個の３ヘリックスバンドルアミノ酸のペプチドであるアルブミン結合ドメインＣｏｎ（ＡＢＤＣｏｎ）、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片（ｄｓＦｖ）ＣＡ６４５（抗アルブミン抗体）、ヒト血清アルブミンと複合体を形成する任意のナノボディ（ナノボディ）および可変新抗原受容体（variable new antigen receptor）Ｅ０６（ＶＮＡＲ（Ｅ０６））であってもよい。

ある特定の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

ある特定の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含み、
適用可能な場合、
Ｒ_{１２～１９}はそれぞれ（適宜）、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２または－ＳＯ_２Ｆであり、
Ｒ_２０およびＲ_２１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２ＦまたはＣＦ_３である。

一部の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

ある特定の実施形態では、本化合物のＣ’は、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖（例えば、これらのラジカル）を含む。

Ｃ’は、（ＰＥＧ）_ｎであってもよく、ｎは、０～３２の整数である。Ｃ’は、ペプチドであってもよい。Ｃ’は、ペプチドグリカンであってもよい。Ｃ’は、糖であってもよい。

一部の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、Ｃ’は、

であるか、またはこれを含む。

同様に、式（Ｖ）の化合物（例えば、コンジュゲート）：

が提供され、
式中、
Ｌは、少なくとも１個の炭素原子を含むリンカーであり、
ｐは、０、１、２または３である。

式（Ｖ）の化合物の場合、Ｌは、リンカーＬに関して先に示した実施形態の１つに示されている基であってもよいし、またはこの基を含むことができる。式（Ｖ）の化合物に関するある特定の実施形態では、ｐは、０であってもよい。式（Ｖ）の化合物に関するある特定の実施形態では、ｐは、１であってもよい。式（Ｖ）の化合物に関するある特定の実施形態では、ｐは２であってもよい。式（Ｖ）の化合物に関するある特定の実施形態では、ｐは３であってもよい。

化合物／コンジュゲート
一部の実施形態では、本化合物は、以下：

ではない。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができ、
式中、
ｎは、１～５の整数である。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

本化合物は、式：

を有することができ、
ｔは、０または１であり、ｕは、２～１２の整数である。

本化合物は、式

を有することができ、ｎは、１～１２の整数である。

本化合物は、式

を有することができ、ｍは、１～４の整数である。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

ある特定の実施形態では、本明細書の化合物のＡ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができる。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができる。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができる。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができる。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、以下の構造：

を有することができる。

Ａ－Ｌ－Ｂ’は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができ、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

化合物（例えば、コンジュゲート）は、以下の構造：

本化合物は、図１に図示されている化合物のいずれかの構造を有することができ、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している。

本化合物は、式：

本化合物は、式

を有することができ、ｎは、１～１２の整数である。

本化合物は、式

を有することができ、ｍは、１～４の整数である。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、式

を有することができる。

本化合物は、図２０Ａに説明されている式のいずれかを有することができる。

ある特定の実施形態では、本化合物（すなわち、コンジュゲート）は、以下の構造：

を有することができる。

を有することができる。

を有することができる。

ある特定の実施形態では、本化合物（すなわち、コンジュゲート）は、図２８～３１中の構造のいずれかを有することができる。

ある特定の実施形態では、本化合物は、以下の構造：

のいずれかを有することができる。

医薬組成物、投与経路および投与
ある特定の実施形態では、化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本医薬組成物は、複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の追加の医薬活性剤をさらに含む。少なくとも１種の追加の医薬活性剤は、虚血－再灌流損傷の処置に有用な薬剤であってもよい。

医薬組成物は、１つまたは複数の化合物と薬学的に許容される担体および、場合により、１種または複数の追加の医薬活性剤を一緒にすることによって調製することができる。

本明細書において使用する場合、「有効量」とは、所望の生物学的作用を実現するのに十分な任意の量を指す。本明細書において提示される教示と組み合わせ、様々な活性化合物、ならびに効力、相対生体利用率、患者体重、有害な副作用の重症度および投与様式などの重み因子のなかから選択することによって、深刻な望ましくない毒性を引き起こさないが、特定の対象を処置するのに依然として効果的な有効な予防的処置レジメンまたは治療的処置レジメンの計画を立てることができる。任意の特定の用途に関する有効量は、処置される疾患または状態、投与される特定の化合物、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて様々となり得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の化合物および／または他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。医療的判断のいくつかに応じて、最大用量、すなわち最高安全用量を使用することができる。１日あたりの反復用量を使用して、化合物の適切な全身性レベルを実現することができる。適切な全身性レベルは、例えば、患者のピークの測定値、または薬物の持続的な血漿中レベルによって求めることができる。「用量」および「投与量」は、本明細書において互換的に使用される。

一般に、化合物の１日あたりの経口用量は、ヒト対象の場合、１日あたり、約０．０１ミリグラム／ｋｇ～１日あたり１，０００ミリグラム／ｋｇである。１日あたりの１回または複数の投与における、０．５～５０ミリグラム／ｋｇの範囲の経口用量は、治療的結果を生じ得る。投与量は、適切に調節されて、投与様式に応じて、所望の局所または全身薬物レベルを実現することができる。例えば、静脈内投与は、１日あたり１桁から数桁少ない用量での様々となり得る。対象における応答が、このような用量で不十分な場合、さらにより多い用量（または、異なる、一層局所的な送達経路による有効性の高い一層多い用量）を、患者の耐容性が許容する程度まで使用することができる。化合物の適切な全身性レベルを実現するため、１日あたりの反復用量が企図される。

処置における使用に関する化合物の「治療有効量」（または「有効量」）とは、所望の投与レジメンの一部として（ヒトなどの哺乳動物に）投与されると、処置される障害もしくは状態または化粧品目的にとって臨床的に許容される基準に従い、例えば、いかなる医療的処置にも適用可能な妥当な利益／リスク比で、症状を軽減する、状態を改善する、または疾患状態の発生を遅らせる、調製物中の化合物の量を指す。

任意の化合物に関すると、治療有効量は、動物モデルから最初に求めることができる。治療有効用量は、ヒトにおいて試験された化合物、および他の関連する活性剤などの類似の薬理学的活性を示すことが知られている化合物に関するヒトデータから求めることもできる。一層多い用量が、非経口投与に必要とすることがある。適用される用量は、投与される化合物の相対生体利用率および効力に基づいて調節することができる。上記の方法および当分野において周知の他の方法に基づいて、最大効力を実現するための用量の調節は、通常の当業者の能力の範囲内に十分ある。

臨床的使用に関すると、いずれの化合物も、１日あたり、対象の体重の１キログラム（ｋｇ）あたり、０．２～２，０００ミリグラム（ｍｇ）の化合物に等しい量または等価な量で投与され得る。本化合物は、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり、２～２，０００ｍｇの化合物に等しい用量または等価な用量で投与され得る。本化合物は、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり、２０～２，０００ｍｇの化合物に等しい用量または等価な用量で投与され得る。本化合物は、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり、５０～２，０００ｍｇの化合物に等しい用量または等価な用量で投与され得る。本化合物は、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり、１００～２，０００ｍｇの化合物に等しい用量または等価な用量で投与され得る。本化合物は、１日あたり、対象の体重１ｋｇあたり、２００～２，０００ｍｇの化合物に等しい用量または等価な用量で投与され得る。化合物の前駆体またはプロドラッグが、投与されることになる場合、該化合物の上記の量を送達するのに等価な量、すなわち十分な量で投与される。

化合物の製剤は、治療有効量でヒト対象に投与され得る。典型的な用量範囲は、１日あたり体重１ｋｇあたり、約０．０１マイクログラム～約２ｍｇである。投与される薬物の投与量は、障害のタイプおよび程度、特定の対象の総合的な健康状態、投与される具体的な化合物、化合物を製剤化するために使用される賦形剤、およびその投与経路などの変数に依存する可能性が高い。常套的な実験を使用して、任意の特定の化合物に関する用量および投与頻度を最適化することができる。

本化合物は、約０．００１マイクログラム／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ超の範囲の濃度で投与され得る。例えば、濃度は、０．００１マイクログラム／ｋｇ、０．０１マイクログラム／ｋｇ、０．０５マイクログラム／ｋｇ、０．１マイクログラム／ｋｇ、０．５マイクログラム／ｋｇ、１．０マイクログラム／ｋｇ、１０．０マイクログラム／ｋｇ、５０．０マイクログラム／ｋｇ、１００．０マイクログラム／ｋｇ、５００マイクログラム／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、１００．０ｍｇ／ｋｇ、１５０．０ｍｇ／ｋｇ、２００．０ｍｇ／ｋｇ、２５０．０ｍｇ／ｋｇ、３００．０ｍｇ／ｋｇ、３５０．０ｍｇ／ｋｇ、４００．０ｍｇ／ｋｇ、４５０．０ｍｇ／ｋｇ、約５００．０ｍｇ／ｋｇ超まで、またはそれらのいずれかの増分値であってもよい。これらの値および範囲の間のすべての値ならびに範囲が包含されることが意図されることを理解すべきである。

本化合物は、約０．２ミリグラム／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日超の範囲の投与量で投与することができる。例えば、投与量は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～１００ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～２５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～２０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～１５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日～７．５ｍｇ／ｋｇ／日、または２ｍｇ／ｋｇ／日～５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。

本化合物は、約０．２５ミリグラム／ｋｇ／日～約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の投与量で投与することができる。例えば、投与量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．７５ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．２５ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、２．７５ｍｇ／ｋｇ／日、３．０ｍｇ／ｋｇ／日、３．２５ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、３．７５ｍｇ／ｋｇ／日、４．０ｍｇ／ｋｇ／日、４．２５ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、４．７５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６．０ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８．０ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９．０ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、１９ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、２１ｍｇ／ｋｇ／日、２２ｍｇ／ｋｇ／日、２３ｍｇ／ｋｇ／日、２４ｍｇ／ｋｇ／日、２５ｍｇ／ｋｇ／日、２６ｍｇ／ｋｇ／日、２７ｍｇ／ｋｇ／日、２８ｍｇ／ｋｇ／日、２９ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、３１ｍｇ／ｋｇ／日、３２ｍｇ／ｋｇ／日、３３ｍｇ／ｋｇ／日、３４ｍｇ／ｋｇ／日、３５ｍｇ／ｋｇ／日、３６ｍｇ／ｋｇ／日、３７ｍｇ／ｋｇ／日、３８ｍｇ／ｋｇ／日、３９ｍｇ／ｋｇ／日、４０ｍｇ／ｋｇ／日、４１ｍｇ／ｋｇ／日、４２ｍｇ／ｋｇ／日、４３ｍｇ／ｋｇ／日、４４ｍｇ／ｋｇ／日、４５ｍｇ／ｋｇ／日、４６ｍｇ／ｋｇ／日、４７ｍｇ／ｋｇ／日、４８ｍｇ／ｋｇ／日、４９ｍｇ／ｋｇ／日、または５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。

本化合物またはその前駆体は、０．０１マイクロモル濃度から５００マイクロモル濃度以上までの範囲の濃度で投与することができる。例えば、用量は、０．０１マイクロモル濃度、０．０２マイクロモル濃度、０．０５マイクロモル濃度、０．１マイクロモル濃度、０．１５マイクロモル濃度、０．２マイクロモル濃度、０．５マイクロモル濃度、０．７マイクロモル濃度、１．０マイクロモル濃度、３．０マイクロモル濃度、５．０マイクロモル濃度、７．０マイクロモル濃度、１０．０マイクロモル濃度、１５．０マイクロモル濃度、２０．０マイクロモル濃度、２５．０マイクロモル濃度、３０．０マイクロモル濃度、３５．０マイクロモル濃度、４０．０マイクロモル濃度、４５．０マイクロモル濃度、５０．０マイクロモル濃度、６０．０マイクロモル濃度、７０．０マイクロモル濃度、８０．０マイクロモル濃度、９０．０マイクロモル濃度、１００．０マイクロモル濃度、１５０．０マイクロモル濃度、２００．０マイクロモル濃度、２５０．０マイクロモル濃度、３００．０マイクロモル濃度、３５０．０マイクロモル濃度、４００．０マイクロモル濃度、４５０．０マイクロモル濃度、約５００．０マイクロモル超まで、またはそれらのいずれかの増分値であってもよい。これらの値および範囲の間のすべての値ならびに範囲が包含されることが意図されることを理解すべきである。

本化合物またはその前駆体は、０．１０マイクログラム／ｍＬ～５００．０マイクログラム／ｍＬの範囲の濃度で投与することができる。例えば、濃度は、０．１０マイクログラム／ｍＬ、０．５０マイクログラム／ｍＬ、１マイクログラム／ｍＬ、２．０マイクログラム／ｍＬ、５．０マイクログラム／ｍＬ、１０．０マイクログラム／ｍＬ、２０マイクログラム／ｍＬ、２５マイクログラム／ｍＬ、３０マイクログラム／ｍＬ、３５マイクログラム／ｍＬ、４０マイクログラム／ｍＬ、４５マイクログラム／ｍＬ、５０マイクログラム／ｍＬ、６０．０マイクログラム／ｍＬ、７０．０マイクログラム／ｍＬ、８０．０マイクログラム／ｍＬ、９０．０マイクログラム／ｍＬ、１００．０マイクログラム／ｍＬ、１５０．０マイクログラム／ｍＬ、２００．０マイクログラム／ｍＬ、２５０．０ｇ／ｍＬ、２５０．０マイクログラム／ｍＬ、３００．０マイクログラム／ｍＬ、３５０．０マイクログラム／ｍＬ、４００．０マイクログラム／ｍＬ、４５０．０マイクログラム／ｍＬ、約５００．０マイクログラム／ｍＬ超まで、またはそれらのいずれかの増分値であってもよい。これらの値および範囲の間のすべての値ならびに範囲が包含されることが意図されることを理解すべきである。

製剤は、薬学的に許容される溶液中で投与されることができ、この溶液は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝化剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および場合により他の治療的成分を常套的に含有することができる。治療法に使用するため、化合物を所望の表面に送達する任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。医薬組成物の投与は、当業者に公知の任意の手段によって行うことができる。投与経路には、以下に限定されないが、静脈内、筋肉内、腹腔内、膀胱内（膀胱）、経口、皮下、直接注射（例えば、腫瘍または膿瘍内）、粘膜（例えば、眼への局所）、吸入および局所が含まれる。

静脈内および他の非経口投与経路の場合、化合物は、凍結乾燥調製物として、リポソームにインターカレートしたまたはカプセル封入した活性化合物の凍結乾燥調製物として、水性懸濁液中の脂質複合体として、または塩の複合体として製剤化することができる。凍結乾燥製剤は、投与の直前に、好適な水溶液中、例えば、滅菌水または生理食塩水中で、一般に再構成される。

経口投与の場合、本化合物は、活性化合物を当分野で周知の薬学的に許容される担体と一緒にすることによって容易に製剤化することができる。このような担体により、処置される対象によって経口摂取するための、錠剤、丸剤、ドラジェ剤、カプセル剤、液体剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして、本化合物を製剤化することが可能になる。経口使用向けの医薬調製物は、得られた混合物を場合により摩砕し、所望の場合、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工することによって固体賦形剤として得られ、錠剤またはドラジェ剤のコアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望の場合、架橋ＰＶＰ、寒天もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。場合により、経口用製剤は、生理食塩水、または内部酸性状態を中和するための緩衝液、例えばＥＤＴＡ中で製剤化することもできるか、またはいずれの担体も使用せずに投与することができる。

同様に、化合物の経口剤形が企図される。本化合物は、化学修飾され得、その結果、誘導体の経口送達が効果的である。一般に、企図される化学修飾は、化合物自体への少なくとも１つの部分の結合であり、この場合、前記部分は、（ａ）酸加水分解の阻害、および（ｂ）胃または腸からの血流への摂取を可能にする。同様に、化合物の総合的な安定性の増大、および身体における循環時間の増大が望ましい。このような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ＰＶＰおよびポリプロリンが含まれる。Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts," In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-189 (1982)。使用することができる他のポリマーは、ポリ－１，３－ジオキソランおよびポリ－１，３，６－チオキソカンである。医薬品使用の場合、上で示した通り、ポリエチレングリコール部分が好適である。

本明細書の化合物の放出場所は、胃、小腸（例えば、十二指腸、空腸または回腸）または大腸であってもよい。当業者は、利用可能な製剤を有しており、これは、胃には溶解しないが、十二指腸中、または腸のどこかで、物質を放出する。この放出は、本化合物の保護、または腸内などの、胃環境を超えてから化合物を放出することのどちらかによって、胃環境の悪影響を回避することができる。

胃での完全な耐性を確実にするため、少なくともｐＨ５．０に対して非透過性となるコーティングが必須である。腸溶コーティングとして使用される、より一般的な不活性成分の例は、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳおよびシェラックである。これらコーティング剤は、混合フィルムとして使用することができる。

コーティング剤、またはコーティング剤の混合物もまた、錠剤表面に使用することができ、これは、胃に対する保護を意図するものではない。これは、糖コーティング剤、または錠剤の嚥下を容易にするコーティング剤を含むことができる。カプセル剤は、乾燥治療剤（例えば、粉末）の送達の場合、硬質シェル（ゼラチンなど）からなることができ、液状形態の場合、軟質ゼラチンシェルを使用することができる。カシェ剤のシェル材料は、厚いデンプン紙または他の可食紙であってもよい。丸剤、ロゼンジ剤、成形錠剤または粉薬錠剤の場合、モイストマッシング技法を使用することができる。

治療剤は、顆粒剤の形態の微細マルチパーティクル、または約１ｍｍの粒子サイズのペレットとして製剤に含ませることができる。カプセル剤投与のための物質の製剤はまた、粉末の軽度に圧縮したプラグ、またはさらには錠剤であってもよい。治療剤は、圧縮によって調製することができる。

着香剤および着色剤のすべてが含まれてもよい。例えば、本化合物を製剤化し（リポソームまたはマイクロスフィアカプセル封入などによる）、次に、着色剤および着香剤を含有する冷却飲料などの可食製品内にさらに含ませることができる。

不活性物質を用いて、治療剤の体積を希釈するか、または増大させてもよい。これらの希釈剤は、炭水化物、とりわけマンニトール、ａ－ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストランおよびデンプンを含むことができる。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含めた、ある特定の無機塩を充填剤として使用することもできる。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ１５００、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓおよびＡｖｉｃｅｌｌである。

崩壊剤は、治療剤の製剤において、固形剤形に含ませることができる。崩壊剤（disintegrate）として使用される物質は、以下に限定されないが、デンプンに基づく市販の崩壊剤であるＥｘｐｌｏｔａｂを含めたデンプンを含む。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン（ultramylopectin）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、海綿およびベントナイトのすべてが使用され得る。崩壊剤の別の形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。粉末化ガムは、崩壊剤および結合剤として使用することができ、これらは、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末ガムを含むことができる。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた、崩壊剤としてやはり有用である。

結合剤は、治療剤をまとめるために使用されて、硬質錠剤を形成することができ、アカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然生成物に由来する物質を含む。他のものには、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ＰＶＰおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）はどちらも、アルコール溶液中で使用されて、治療剤を造粒することができる。

抗摩擦剤を治療剤の製剤に含ませて、製剤化プロセスの間の付着を防止することができる。治療剤とダイ壁との間の層として、滑沢剤を使用することができ、これらは、以下に限定されないが、マグネシウム塩およびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油およびワックスを含むことができる。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ４０００および６０００などの可溶性滑沢剤もまた使用することができる。

製剤化中の薬物の流動特性を改善することができ、圧縮中の再配置を補助することができる流動促進剤を添加することができる。流動促進剤は、デンプン、タルク、焼成シリカおよび水和ケイアルミン酸塩を含むことができる。

水性環境への治療剤の溶出を補助するため、界面活性剤を湿潤剤として添加することができる。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネートおよびジオクチルスルホン酸ナトリウムなどの陰イオン性洗剤を含むことができる。使用することができる陽イオン性洗剤は、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含む。界面活性剤として製剤中に含まれ得る、潜在的に非イオン性の洗剤は、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースを含む。これらの界面活性剤は、単独で、または異なる比の混合物としてのどちらかで、本化合物またはその誘導体の製剤中に存在することができる。

経口的に使用され得る医薬調製物は、ゼラチンから作製されたプッシュフィット式カプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製された軟質の密封カプセル剤を含む。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤が添加され得る。経口投与向けに製剤化されたマイクロスフィアも使用することができる。このようなマイクロスフィアは、当分野において十分に定義されている。経口投与向けの製剤はすべて、このような投与に好適な投与量にあるべきである。

口腔投与に関すると、本組成物は、慣用的に製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。

局所投与の場合、化合物は、当分野において周知の溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして製剤化することができる。全身用製剤には、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、鞘内または腹腔内注射によって投与するよう設計されているもの、および経皮、経粘膜、経口または肺投与するよう設計されているものが含まれる。

吸入による投与の場合、化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用と共に、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー供給物の形態で都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量した量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器または吸送器において使用するための、化合物の粉末ミックス、およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有する、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが製剤化され得る。

同様に、化合物（またはその塩）の肺送達が企図される。化合物は、吸入している間に、哺乳動物の肺に送達され、肺の上皮被覆を通り血流に入る。吸入された分子の別の報告には、Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)（リュープロリド酢酸塩）；Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989)（エンドセリン－１）；Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)（ａ１－抗トリプシン）；Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146（ａ－１－プロテイナーゼ）；Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins," Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March（組換えヒト成長ホルモン）；Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488（インターフェロン－ガンマおよび腫瘍壊死因子アルファ）およびＰｌａｔｚら、米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子；参照により本明細書に組み込まれている）が挙げられる。全身作用のための薬物の肺送達の方法および組成物は、Ｗｏｎｇらの１９９５年９月１９日に交付された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている（これに関するその開示に関しては、参照により本明細書において具体的に組み込まれている）。

以下に限定されないが、ネブライザー、用量計量式吸入器および粉末吸入器を含めた、治療生成物を肺送達するよう設計されている幅広い範囲の機械装置の使用が企図されており、上記のすべてが、当業者によく知られている。

医薬組成物の鼻腔送達も企図されている。鼻腔送達により、肺における治療生成物の堆積を必要とすることなく、鼻に生成物を投与した後に、医薬組成物が血流に直接、入ることが可能となる。鼻腔送達のための製剤は、デキストランまたはシクロデキストランを含むものを含む。

化合物は、これらを全身的に送達することが望ましい場合、注射による、例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与向けに製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルで、または保存剤の添加された反復用量用容器中で供給され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤またはエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの調剤用作用剤を含有することができる。

非経口投与向け医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液剤を、適切な油性注射用懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。注射用水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大させる物質を含むことができる。場合により、懸濁液はまた、非常に高濃度の溶液の調製が可能となるよう、化合物の溶解度を向上させる、好適な安定剤または作用剤を含有することができる。

代替的に、活性化合物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水を用いて構成するための粉末形態にあることができる。

化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤用基剤を含有する、坐剤または滞留浣腸などの直腸用または膣用組成物中に製剤化され得る。

上記の製剤に加えて、化合物はまた、デポ調製物として製剤化され得る。このような長期間作用型製剤は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶解性に乏しい誘導体として、例えば、やや溶解性に乏しい塩として、製剤化され得る。

医薬組成物はまた、好適な固相担体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。このような担体または賦形剤の例には、以下に限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。

好適な液体または固体の医薬調製物の形態は、例えば、吸入用の水性溶液剤または生理食塩水溶液剤である、マイクロカプセル封入される、コヒレートされる（encochleate）、微細金粒子にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧されている、エアロゾルである、皮膚に埋め込むためにペレットである、または皮膚に擦り込むために鋭利な物体上で乾燥されている。医薬組成物はまた、顆粒剤、散剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルション剤、懸濁液剤、クリーム剤、滴剤、または活性化合物の持続放出を伴う調製物であって、その調製物中に、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、着香料、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加物および／または補助剤が上記の通りに慣用的に使用されている上記の調製物を含む。本医薬組成物は、様々な薬物送達系に使用するのに好適である。薬物送達の方法の簡単な概説に関しては、Langer R, Science 249:1527-1533 (1990)を参照されたい。

化合物および場合により１種または複数の他の治療剤が、それ自体（無希釈）、または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。塩は、医薬中で使用される場合、薬学的に許容されるべきであるが、非薬学的に許容される塩が、薬学的に許容されるその塩を調製するために都合よく使用されることがある。このような塩には、以下に限定されないが、以下の酸：塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸およびベンゼンスルホン酸から調製されるものが含まれる。同様に、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウムの塩などの、アルカリ金属塩またはアルカリ土類塩として調製することができる。

好適な緩衝化剤には、酢酸と塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸と塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸と塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；およびリン酸と塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。好適な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。

医薬組成物は、有効量の本明細書に記載されている化合物、および場合により薬学的に許容される担体に含まれる１種または複数の他の治療剤を含有する。用語「薬学的に許容される担体」は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に好適な、１種または複数の適合可能な固体もしくは液体の充填剤、希釈剤または封入用物質を意味する。用語「担体」は、活性成分を一緒にして施用を促す、天然もしくは合成の有機成分または無機成分を表す。医薬組成物の構成成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なうと思われる相互作用が存在しないよう、化合物と、および相互に混合され得る。

具体的には、以下に限定されないが、化合物を含めた治療剤が、粒子中で供給され得る。「粒子」は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている化合物または他の治療剤の全部または一部からなることができる、ナノ粒子またはマイクロ粒子（または、一部の例では、より大きな粒子）を意味する。粒子は、以下に限定されないが、腸溶コーティングを含めた、コーティング剤によって取り囲まれたコア中に治療剤を含有することができる。治療剤はまた、粒子全体に分散され得る。治療剤はまた、粒子に吸着され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組合せなどを含む、任意の次数の放出速度になり得る。粒子は、治療剤に加え、以下に限定されないが、可食性物質、非可食性物質、生分解性物質もしくは非生分解性物質、またはそれらの組合せを含めた、調剤および医薬の分野に常套的に使用される物質のいずれかを含むことができる。粒子は、溶液または半固体状態の化合物を含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質的に任意の形状であってもよい。

非生分解性ポリマー物質および生分解性ポリマー物質の両方が、治療剤を送達するための粒子の製造に使用することができる。このようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであってもよい。ポリマーは、放出が望まれる期間に基づいて選択される。特に関心の高い生体粘着性ポリマーは、その教示が参照により本明細書に具体的に組み込まれている、Sawhney et al., Macromolecules 26:581-587 (1993)に記載されている、生体内分解性ヒドロゲルを含む。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）およびポリ（アクリル酸オクタデシル）が含まれる。

治療剤は、制御放出系に含有され得る。用語「制御放出」は、製剤からの薬物放出の様式およびプロファイルが制御されている、任意の薬物含有製剤を指すことが意図される。これは、即時放出製剤および非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤は、以下に限定されないが、持続放出製剤および遅延放出製剤を含む。用語「持続放出」（「徐放」とも称される）は、長期間にわたる薬物の段階的な放出を実現し、長期間にわたり、薬物の血中レベルを実質的に一定にすることができる、薬物製剤を指すために、その慣用的な意味で使用される。用語「遅延放出」は、薬物製剤の投与とこれからの薬物の放出との間に遅延時間が存在する、薬物製剤を指すために、その慣用的な意味で使用される。「遅延放出」は、長期間にわたり薬物を徐々に放出することを含むことがあるか、または含まないことがあり、したがって、「持続放出」であることがあるか、または「持続放出」ではないことがある。

慢性状態の処置には、長期の持続放出性インプラントの使用が特に好適となり得る。「長期の」放出は、本明細書において使用する場合、インプラントは、少なくとも７日間、および最大で３０～６０日間、治療レベルの活性成分を送達するよう構成されて用意されていることを意味する。長期持続放出インプラントは、当業者に周知であり、上記の放出系のいくつかを含む。

処置方法
炎症性疾患または障害を処置する方法も提供される。炎症性疾患または障害を処置する方法は、活性化された線維芽細胞の活性をモジュレートすることによることができる。本明細書において使用する場合、用語「モジュレートする」およびその変化形は、特定の生物活性を変化させること、または改変を誘導することを意味する。モジュレートは、以下には限定されないが、例えば、シグナル伝達カスケードを開始するよう、受容体がシグナル伝達経路を伝達するのを阻害するよう受容体を活性化することによって、生物活性を弱める内在性阻害物質を活性化することによって、または特定の生物学的機能を阻害するタンパク質の活性を阻害することによって、活性を刺激または阻害することを含む。

本方法は、本明細書において提示されているいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）を投与するステップを含むことができる。本方法は、本明細書に記載されている医薬組成物のいずれかを投与するステップを含むことができる。本方法は、治療有効量の本明細書において提供されるいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）（医薬組成物の一部としてであるか、または他の方法かに関わらない）を投与するステップを含むことができる。

一部の実施形態では、炎症性疾患または障害は、クローン病、ループス、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、アジソン病、グレーブス病、シェーグレン症候群、セリアック病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫脈管炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎、悪性貧血、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、１型糖尿病、多発性硬化症または線維性疾患、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶、脂肪肝疾患、喘息、骨粗鬆症、サルコイドーシス、虚血－再灌流損傷、人工股関節溶解、糸球体腎炎、強皮症、自己免疫心筋炎を伴う乾癬、脊髄損傷、中枢神経系、ウイルス感染、インフルエンザ、コロナウイルス感染、サイトカインストーム症候群、骨損傷、炎症性脳疾患およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される。

がんを処置する方法が提供される。がんを処置する方法は、活性化された線維芽細胞の活性をモジュレートすることによることができる。本方法は、本明細書において提供されるいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）および／または本明細書において提供されるいずれかの医薬組成物を投与するステップを含むことができる。本方法は、ＣＡＦ（例えば、がん患者のＣＡＦ）に本明細書において提供されているいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）を接触させるステップを含むことができる。一部の実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部のがん、頸部のがん、皮膚黒色腫、眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、子宮内膜がん、平滑筋肉腫、直腸がん、胃がん、結腸がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性白血病、急性白血病、リンパ球性リンパ腫、胸膜中皮腫、膀胱がん、バーキットリンパ腫、尿管のがん、腎臓のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、胆管細胞癌、Ｈｕｒｔｈｌｅ細胞甲状腺がんおよび胃食道接合部の腺癌からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、子宮頚がんおよび脳がん（例えば、膠芽腫）からなる群から選択される。

線維症を処置する方法も提供される。線維症を処置する方法は、活性化された線維芽細胞の活性をモジュレートすることによることができる。本方法は、（例えば、治療有効量の）本明細書において提供されるいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）（例えば、本明細書において提供される医薬組成物の一部として、または他の方法で）を投与するステップを含むことができる。一部の実施形態では、線維症は、肺線維症、腎線維症および肝線維症からなる群から選択される。一部の実施形態では、線維症は特発性肺線維症である。

線維症またはがんを処置する方法は、化学療法または放射線治療を対象に行うステップをさらに含むことができる。ある特定の実施形態では、線維症またはがんを処置する本方法は、（例えば、治療有効量の）本明細書において提供されているいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）（例えば、本明細書において提供される医薬組成物の一部として、または他の方法で）を単独で投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、線維症またはがんを処置する本方法は、（例えば、治療有効量の）本明細書において提供されるいずれかの式の化合物（例えば、コンジュゲート）（例えば、本明細書において提供される医薬組成物の一部として、または他の方法で）を１種または複数の追加の治療法と組み合わせて対象に投与するステップを含む。このような追加治療法は、非限定的に、免疫療法、ＤＮＡ損傷応答経路阻害剤、化学療法および／または手術を含むことができる。

がんまたは線維症を有する対象における、がんまたは線維症をイメージングする方法が提供される。ある特定の実施形態では、本方法は、対象に有効量（例えば、治療有効量）の本明細書において提供されているいずれかの化合物の化合物（例えば、コンジュゲート）（例えば、本明細書において提供される医薬組成物の一部として、または他の方法で）を投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、対象をイメージングするステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、本方法は、（例えば、化合物の投与の後に、またはこれと同時に）対象におけるがんまたは線維症の画像を生成するステップをさらに含む。

同様に、光学イメージングのための組成物および方法が提供される。本組成物および方法は、蛍光ガイド手術用であってもよい。本組成物および方法は、放射線イメージング用であってもよい。

本開示はまた、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）用の組成物および方法に関する。

上記の方法は、それを必要とする患者に有効量のコンジュゲートＡ－Ｌ－Ｂを提供するステップであって、Ａが、１０，０００未満の分子量を有する部分などのＦＡＰα標的指向性部分を含み、Ｌが、少なくともＡおよびＢ’との化学結合を形成することができる、１つまたは複数のリンカーを含み、Ｂ’が、光学的色素（例えば、蛍光色素）、光線力学的治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、化学治療剤、抗線維化剤、またはがん細胞、がん関連線維芽細胞、筋線維芽細胞および／もしくは他の腫瘍微小環境因子に対して有効な抗がん剤を含む、ステップを含む。

放射線イメージング剤は、磁気共鳴（ＭＲ）造影剤であってもよい。ＭＲ造影剤は、酸化鉄粒子を含むことができる。酸化鉄粒子は、ナノ粒子であってもよい。酸化鉄粒子は、常磁性粒子、超常磁性粒子（ＳＰＩＯ）または超小型超常磁性粒子（ＵＳＰＩＯ）であってもよい。

ＦＡＰのリガンドの親和性を改善する方法
ＦＡＰのリガンドの親和性を改善する方法も提供される。ある特定の実施形態では、ＦＡＰのリガンドの親和性（このようなリガンドは、イソインドリン足場を含む）を改善する方法は、トリアゾール部分をイソインドリンまたは分子モデリングによるリガンドの別の足場に導入し、一層高いシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを実現し、こうして、ＦＡＰのリガンドの親和性が改善される、ステップを含む。ある特定の実施形態では、本方法は、エチルジアミノアリールトリアゾール部分をＦＡＰリガンドに導入するステップを含むことができる。ある特定の実施形態では、本方法は、分子モデリングによってトリアゾール部分およびフェニル環をＦＡＰリガンドに導入して、より高いシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを実現するステップを含むことができる。

定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、化学分野および生物学分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、化合物／組成物が、「１つの」アルキルまたはアリールにより置換されている場合、化合物／組成物は、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールにより場合により置換されている。

用語「予防的または治療的」処置は、当分野で認識されており、本開示の１つまたは複数の化合物の患者への投与を含む。この処置は、望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に行われる場合、予防的（すなわち、処置は、望ましくない状態の発症から宿主を保護する）である一方、この処置は、望ましくない状態の兆候後に行われる場合、治療的（すなわち、処置は、存在する望ましくない状態もしくはその副作用を低減する、改善するまたは安定化することが意図されている）である。

用語「患者」、「個体」または「対象」とは、特定の処置を必要とする哺乳動物を指す。患者または対象は、霊長類、イヌ科、ネコ科またはウマ科であってもよい。患者または対象は、トリであってもよい。トリは、ニワトリなどの家畜化されたトリであってもよい。トリは、家禽であってもよい。患者または対象は、ヒトであってもよい。

「オキソ」とは、＝Ｏラジカルを指す。

「アルキル」とは、１～１５個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１５アルキル）を有するなどの、炭素原子および水素原子だけからなる、直鎖状または分岐状炭化水素鎖ラジカルを一般に指す。本明細書において提供されている「アルキル」という開示は、特に明記しない限り、飽和「アルキル」の独立した列挙を含むことが意図される。アルキルは、１～１３個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_１３アルキル）を含むことができる。アルキルは、１～８個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）を含むことができる。アルキルは、１～５個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）を含むことができる。アルキルは、１～４個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）を含むことができる。アルキルは、１～３個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）を含むことができる。アルキルは、１～２個の炭素原子（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）を含むことができる。アルキルは、１個の炭素原子（例えば、Ｃ_１アルキル）を含むことができる。アルキルは、５～１５個の炭素原子（例えば、Ｃ_５～Ｃ_１５アルキル）を含むことができる。アルキルは、５～８個の炭素原子（例えば、Ｃ_５～Ｃ_８アルキル）を含むことができる。アルキルは、２～５個の炭素原子（例えば、Ｃ_２～Ｃ_５アルキル）を含むことができる。アルキルは、３～５個の炭素原子（例えば、Ｃ_３～Ｃ_５アルキル）を含むことができる。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合している。

「アルコキシ」とは、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合したラジカルであって、アルキルが上で定義したアルキル鎖である、ラジカルを指す。

「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、１～１２個の炭素原子を有するなどの、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分岐の二価アルキル基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｉ－プロピレン、ｎ－ブチレンなどを一般に指す。

「アリール」とは、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式または多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素、および５～１８個の炭素原子の炭素だけを含有し、この場合、環系中の環の少なくとも１つが完全な不飽和である、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従う、環式の非局在化されている（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基が誘導される環系には、以下に限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンなどの基が含まれる。

「アラルキル」または「アリール－アルキル」とは、式－Ｒ^ｃ－アリールのラジカルであって、Ｒ^ｃが、上で定義されているアルキレン鎖、例えば、メチレン、エチレンなどである、ラジカルを指す。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して、上で記載されている通り、場合により置換されている。

「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子だけからなる、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、これは、３～１５個の炭素原子を有する、縮合または架橋環系を含む。カルボシクリルは、３～１０個の炭素原子を含むことができる。カルボシクリルは、５～７個の炭素原子を含むことができる。カルボシクリルは、単結合によって分子の残りに結合している。カルボシクリルまたはシクロアルキルは飽和である（すなわち、Ｃ－Ｃ単結合しか含有しない）か、または不飽和（すなわち、１つもしくは複数の二重結合または三重結合を含有する）である。飽和シクロアルキルの例には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。不飽和カルボシクリルはまた、「シクロアルケニル」とも称される。単環式シクロアルケニルの例には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが含まれる。多環式カルボシクリルラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが含まれる。

「カルボシクリルアルキル」とは、式－Ｒ^ｃ－カルボシクリルのラジカルであって、Ｒ^ｃが上で定義したアルキレン鎖である、ラジカルを指す。

「キレート基」または「キレート基」とは、本明細書において使用する場合、キレート基上の２つ以上の結合部位を使用することによって、複数の結合相互作用を伴って中心金属原子に結合し得る多座化学基を指す。キレート基と金属原子の組合せ物が、キレートである。キレート基と金属原子との結合は、非共有結合性相互作用または結合によるものとするとができる。一部の実施形態では、キレート基の金属原子への結合は、複数の配位結合による。キレート基は、以下に限定されないが、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡおよびＥＤＴＡを含む。

「放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属」または「放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体」は、以下に限定されないが、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５２Ｍｎ、^５５Ｃｏ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８６Ｙ、^８９Ｓｒ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^９９ｍＴｃ、^１１１Ｉｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６９Ｅｒ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２４Ｒａ、^２２５Ａｂ、^２２５Ａｃおよび^２２７Ｔｈが含まれる。一部の実施形態では、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属（または同位体）は、^１７７Ｌｕである。一部の実施形態では、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属（または同位体）は、^１１１Ｉｎである。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード置換基を指す。

「ハロアルキル」とは、上で定義した１つまたは複数のハロゲンラジカルにより置換されている、上で定義したアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどを指す。

用語「ヘテロアルキル」とは、上で定義したアルキル基であって、アルキルの１個または複数の骨格炭素原子がヘテロ原子により置換されている、アルキル基を指す（適切な数の置換基または価数を有する。例えば、－ＣＨ_２－は、－ＮＨ－または－Ｏ－によって置き換えられることができる）。例えば、置換された炭素原子はそれぞれ、炭素が、窒素、酸素、セレンまたは他の好適なヘテロ原子により置換されているなどの、ヘテロ原子によって独立して、置換されている。一部の例では、置換された炭素原子はそれぞれ、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－もしくは－Ｎ（アリール）－、または本明細書において企図されている別の置換基を有する）、または硫黄（例えば、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）_２－）に独立して置換されている。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において、分子の残りに結合している。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルのヘテロ原子において、分子の残りに結合している。ヘテロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_１８ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_１２ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４ヘテロアルキルである。ヘテロアルキルは、本明細書において定義されている、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルを含むことができる。

「ヘテロアルキレン」とは、分子の１つの部分を分子の別の部分に連結する、上で定義した二価ヘテロアルキル基を指す。

「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含むことができる、安定な３～１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系であり、これらは、場合により、芳香族環系、縮合環系および／または架橋環系を含む。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、場合により酸化されている。ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和である。本明細書において提供されている「ヘテロシクリル」という開示は、特に明記しない限り、芳香族および非芳香族環構造を含む、ヘテロシクリルの独立した列挙を含むことが意図されている。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合している。このようなヘテロシクリルラジカルの例には、以下に限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれる。

「Ｎ－ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含有する、上で定義したヘテロシクリルラジカルを指し、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介する。このようなＮ－ヘテロシクリルラジカルの例には、以下に限定されないが、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが含まれる。

「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される、１～６個のヘテロ原子を含むことができる、３～１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書において使用する場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式環系、二環式環系、三環式環系または四環式環系であり、環系中の環の少なくとも１つが、完全な不飽和である、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従う、環式の非局在化されている（４ｎ＋２）π電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合環系または架橋環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、場合により酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、場合により四級化されている。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリールの例には、以下に限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル（pridinyl）およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれる。

用語「ラジカル」は、本明細書において使用する場合、分子の断片を指し、その断片は、結合形成のための自由価数を有する。一価ラジカルは、別の化学基と１つの結合を形成することができるよう、１つの自由価数を有する。別段の指定がない限り、分子のラジカル（例えば、ＦＡＰリガンドのラジカル）は、その分子から１個の水素原子を除去して、水素原子が除去された位置に１つの自由価数を有する一価ラジカルを生成することによって生成する。適切な場合、ラジカルは、二価、三価などであってもよく、２個、３個もしくはそれより多い水素原子または他の基が除去されて、２つ、３つまたはそれより多くの化学基に結合することができるラジカルを生成する。適切な場合、ラジカルの自由価数は、除去される原子がラジカルを形成する分子中の全原子の割合が小さい（原子数の２０％以下）限り、水素原子以外（例えば、ハロゲン）が除去されることによって、または２個以上の原子（例えば、ヒドロキシル基）が除去されることによって生成され得る。一部の実施形態では、ラジカルは、葉酸エステル、抗葉酸剤または葉酸アナログからヒドロキシル基の除去によって形成される。

用語「放出性リンカー」は、本明細書において使用する場合、細胞外の生理的条件下で、開裂し得る少なくとも１つの開裂性結合を含むリンカーを指す（例えば、ｐＨに不安定な結合、酸に不安定な結合、酸化的に不安定な結合、または酵素に不安定な結合）。放出性基はまた、光化学的な開裂性基を含む。光化学的な開裂性基の例には、２－（２－ニトロフェニル）－エタン－２－オール基、およびｏ－ニトロベンジル、デシル、ｔｒａｎｓ－ｏ－シンナモイル、ｍ－ニトロフェニルまたはベンジルスルホニル基を含有するリンカーが含まれる（例えば、Dorman and Prestwich, Trends Biotech. 18:64-77 (2000); and Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York (1991)を参照されたい）。開裂性結合（単数または複数）は、開裂性リンカーの内部に、および／または開裂性リンカーの一端もしくは両端に存在することができる。結合開裂をもたらすこのような生理的条件には、例えば、生理的ｐＨにおいて、または細胞質のｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソームなどの細胞小器官に区画化された結果として起こる標準的な化学加水分解反応を含むことを認識すべきである。例示として、本明細書に記載されている二価リンカーは、グルタチオン媒介機構の作用などによって、他の生理的条件下または代謝的条件下で開裂を受け得る。開裂性結合の不安定性は、隣接補助とも呼ばれる、このような結合開裂を支援または促進することが可能な、二価リンカーＬ内の官能基または断片を含ませることによって調節することができることが理解される。開裂性結合の不安定性はまた、例えば、開裂性ジスルフィド結合に隣接するアルファ分岐部を含ませること、加水分解され得るケイ素－酸素結合を有する部分のケイ素上の置換基の疎水性を増大させること、加水分解され得るケタールまたはアセタールの部分を形成するアルコキシ基をホモロゲーションすることなどの、開裂性結合の位置またはその近傍での置換による変化によって調節することができる。さらに、さらなる官能基または断片が、放出性リンカー（存在する場合）の結合切断後に化合物のさらなる断片化を支援または促進することが可能な、二価リンカーＬ内に含まれてもよいことが認識される。

本明細書に記載されている組成物および方法に対する他の好適な修正および適応は、当業者に公知の情報を鑑みて、本明細書に含まれる記載から容易に明白であること、および本開示の範囲またはその実施形態のいずれかから逸脱することなく行われ得ることが当業者によって理解されよう。

本明細書に言及されている特許、特許出願公開、学術論文、教書および他の公開物はすべて、本開示が関係する当業者の技量のレベルを示す。このような公開物はすべて、個々の公開物の各々が参照により組み込まれているよう具体的かつ個別に示されているかのごとく同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれている。

上の記載において、多数の具体的な詳細は、本開示の完全な理解をもたらすために説明されている。特定の例は、これらの具体的な詳細の一部または全部がなくても実施することができ、本開示は、特定の生物系、特定のがん、または特定の臓器もしくは組織に限定されないことを理解すべきであり、本開示は、当然ながら、様々となり得るが、本明細書に提示されているデータを鑑みると依然として適用可能である。

さらに、本開示の様々な技法および機構は、時として、２つの構成要素の間の関連性または関係性を記載する。結合した、関係した、連結した、関連したなどの語、およびそれらの屈折形態素と類似した用語は、差異が明記されていない限り、または他には文脈から明瞭にされていない場合、互換的に使用される。これらの語および表現は、必ずしも、直接的な関連性を示すわけではないが、媒介構成要素を介する関連性を含む。２つの構成要素の間の関連性は、様々な他の構成要素が、着目すべき２つの構成要素の間に存在してもよいので、必ずしも、直接的な妨げられない関連性を意味するわけではない。したがって、関連性は、特に明記しない限り、直接的な、妨げられない関連性を必ずしも意味するわけではない。

さらに、本開示は、単に説明のために、このように提示されており、本明細書に記載されている原理および実施形態は、本明細書に具体的に記載されるもの以外の構成を有する化合物および／または組成物の構成要素に適用され得ることが理解される。実際に、本開示の組成物および化合物の構成要素は、その所望の用途を促すために調節することができることが明確に企図される。

分子量などの物理特性または化学式などの化学的性質に関する範囲が、本明細書に使用されている場合、本明細書の範囲および特定の実施形態のすべての組合せおよび部分組合せが含まれることが意図されている。

さらに、用語「約」は、数または数値または範囲（例えば、整数、分数および百分率を含む）を指す場合、言及される数または数値範囲は、実験室でのばらつきの範囲内の概数であり（または、統計的実験誤差内）、したがって、数値または範囲は、明記した数または数値範囲の１％～１５％の間（例えば、列挙した値の＋／－５％～１５％）で様々になり得ることを意味し、ただし当業者は、列挙した値に対して等価であると見なす（例えば、同じ機能または結果を有する）ことを条件とする。用語「を含む」（および、「含む（comprise）」または「含む（comprises）」または「有する（having）」または「含む（including）」などの関連用語）は、他のある特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載されている任意の化合物、物質の組成、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態は、記載されている特徴「からなる」ことができる、またはこれら「から実質的になる」ことができることを除外することを意図するものではない。用語「実質的に」は、値または範囲において、例えば、明記した値、または範囲の明記された境界値の９０％以内、９５％以内または９９％以内のばらつきの程度を許容することができる。

治療の方法が、１つ超の処置、化合物または組成物を対象に行うことを含む場合、投与の順序、時機、数、濃度および分量は、その処置の医療的要件および制限によってしか限定されないことが理解されよう（すなわち、２つの処置が、例えば、同時に、連続的に、逐次に、代替的に、または任意の他のレジメンに準拠して対象に行われ得る）。

さらに、代表的な実施形態の記載に際し、本開示は、方法および／または過程をステップの特定の順序として提示してもよい。本方法または過程は、本明細書において説明されているステップの特定の順序に頼らない程度に、本方法または過程は、記載されているステップの特定の順序に限定されるべきではない。当業者が認識している通り、ステップの他の順序が可能となり得る。したがって、本明細書において開示されるステップの特定の順序は、特許請求の範囲に対する制限として解釈されるべきではない。さらに、本方法および／またはプロセスを対象とする特許請求の範囲は、記載されている順序でそれらのステップを実施することに限定されるべきではなく、当業者は、その順序は様々になり得ること、および依然として、本開示の趣旨および範囲内に留まることを容易に認識することができる。

以下の実施例は、本開示のある特定の具体的な実施形態を例示しており、特許請求されている発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。

[実施例１Ａ]
ＦＡＰ５－カルバメート－ＰＩ３Ｋ阻害剤（ＰＩ３Ｋｉ）の合成

Ｎ_２雰囲気下、クロロギ酸４－ニトロフェニル（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）に溶解した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（diispropylethylamine）（ＤＩＰＥＡ）（１５．４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いで化合物１（５８．８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を３０分間、維持した。出発原料が完全に消費されるまで、反応を液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）によってモニタリングし、次に、酢酸エチル（ＥＡ）（２ｍＬ）、および３回水（３×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮し、溶離液としてＨｅｘ／ＥＡを用いてｃｏｍｂｉに通して精製した。化合物２が、黄色油状物として４２ｍｇで得られた。

Ｎ_２雰囲気下、化合物２（６．９９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、次に、ＦＡＰ５遊離アミン（５．１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、次いでＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を２時間、維持した。精製後、最終化合物が、白色粉末として１．４ｍｇで得られた。精製条件：逆相Ｃ－１８カラム、ＡＣＮ／ＮＨ_４ＨＣＯ_３、ｐＨ＝７、流量８ｍＬ／分。

[実施例１Ｂ]
様々なＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤の比較
１２ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、継代番号約８の一次ＨＬＦを播種（約１００，０００細胞／ウェル）し、約８０％のコンフルエンスを達成させた。次に、０．４％ＦＢＳを含むＤＭＥＭにおいて、細胞を２４時間、飢餓させて、次いで、１０ｎｇ／ｍＬのトランスフォーミング成長因子－ベータ１（ＴＧＦ－β１）によって２４時間、刺激した。

刺激後、細胞をＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤と共に２時間、インキュベートし、次いで、２ｎｇ／ｍＬのＴＧＦ－β１を含有する培養培地に置き換え、２４時間（図２１を参照されたい）および４８時間（図２２を参照されたい）、インキュベートした。すべてのウェルにビヒクルとして、０．１％ＤＭＳＯを加えた。

トリプシンを使用して細胞を剥がし、溶解緩衝液で溶解し、ウェスタンブロット解析を行うため、細胞に由来するタンパク質を抽出した。

図２３Ａおよび図２３Ｂは、インキュベートの２４時間時（図２３Ａ）およびインキュベートの４８時間時（図２３Ｂ）における、ＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋ阻害剤によるＡｋｔのリン酸化の阻害を比較したものを示している。ｐＡｋｔをｔＡｋｔに正規化し、ポジティブ対照はＴＧＦ－β１だけで処置したか、または処置を行わず、ネガティブ対象は、ＴＧＦ－β１なしで処置した、および処置を行わなかった。非放出性リンカーを有する化合物のうち、ＦＡＰ５－カルバメート－ＰＩ３ｋｉは、ＦＡＰ５－エステル－ＰＩ３ＫｉおよびＦＡＰ５－ＰＩ３Ｋｉ－ＮＲよりも一貫して良好な性能を発揮した。

[実施例１Ｃ]
ＦＡＰ－３０００の合成

イソインドリン－４－カルボン酸４－メチル塩酸塩は、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｈａｔｆｉｅｌｄ、ＰＡ）から購入した。Ｂｏｃ－Ｌ－ピログルタミン酸ベンジルエステルは、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍＢｉｏ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸は、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ）から購入した。ＮＨＳ－エステル－ＰＥＧ_６－ＮＨＦｍｏｃおよびプロパルギル－ＰＥＧ_６－アミンは、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍから購入した。ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステルは、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓから購入した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨは、ＡＡＰＰＴｅｃ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ）から購入した。４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリンアミド塩酸塩およびＨＡＴＵは、Ｃｈｅｍ－ＩｍｐｅｘＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）から購入した。４－エチニル安息香酸およびモノ－Ｆｍｏｃエチレンジアミン塩酸塩は、ＡＡＢｌｏｃｋｓＬＬＣ（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートは、ＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｅｓｔｉｌｌ、ＳＣ）から購入した。１０％炭素担持パラジウムは、ＡｌｆａＡｅｓａｒ（Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）から購入した。水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ－ブロモスクシンイミド、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（tert-butyl-bromoacetate）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、イミダゾール、塩化ホスホリル、ジエチルエーテル（either）、ＤＩＰＥＡ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＤＭＳＯおよびすべての他の試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。合成した分子はすべて、Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入したＸＢｒｉｄｇｅＯＢＤ分取カラム（１９×１５０ｍｍ、５μｍ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲＦ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ）またはＲＰ－ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のどちらかを使用して精製した。低分解能質量分析法－液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＲＭＳ－ＬＣ／ＭＳ）は、逆相ＸＢｒｉｄｇｅＳｈｉｅｌｄＲＰ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２２０ＩｎｆｉｎｉｔｙＬＣを用いて行った。

鍵中間体フラグメント１およびフラグメント２の合成は、文献中のどこかに報告されている。

手短に述べると、ＨＡＴＵ（１当量）を含有する無水ＤＭＦおよび無水ＤＩＰＥＡ（３当量）に、１０分間、４－エチニル安息香酸を溶解した。モノ－Ｆｍｏｃエチレンジアミンを無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１．５当量）に溶解し、次に、反応混合物に加えた。得られた溶液を不活性雰囲気下、２時間、撹拌した。所望の中間体１を氷冷水で沈殿させて、次に、ろ過して真空下で乾燥した。中間体１を無水ＤＭＦに溶解し、次に、ＣｕＩ（０．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。この反応混合物を５５℃まで加熱し、５時間、撹拌した。粗生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）により抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝Ｈｅｘ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ，２０分間でＢ０％からＢ１００％の溶媒グラジエント］によって精製すると、生成物中間体２が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_４０Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_５の計算値６８４．８；実測値質量６８５。

中間体２をＤＣＭおよびジエチルアミン（２０当量）に溶解し、次に、１時間、撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３の計算値４６２．６；実測値質量４６３。脱保護が完了すると、生成物を回転蒸発により単離し、氷冷ジエチルエーテルで数回、洗浄し、次に、数時間、高真空に置き、この後に、これをさらに精製することなく使用した。ＮＨＳエステル－ＰＥＧ６－ＮＨＦｍｏｃ（１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を加え、数時間、撹拌した。粗生成物を洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ３０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体３が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_５５Ｈ_６９Ｎ_６Ｏ_１２の計算値１０２０．２；実測値質量１０２１。

中間体３をＡＣＮに溶解し、０℃に冷却した。等量のＴＦＡを加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_５０Ｈ_６１Ｎ_７Ｏ_１０の計算値９２０．１；実測値質量９２１。脱保護が完了すると、ＴＦＡを回転蒸発によって除去し、脱保護生成物をさらに精製することなく使用した。フラグメント２を無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３当量）に１０分間、溶解した。過剰のＤＩＰＥＡを含有する無水ＤＭＦに先の脱保護生成物を溶解し、次に、反応混合物に加え、不活性雰囲気下、２時間、撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ３０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体４が得られた。［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_６２Ｈ_７２Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ_１３の計算値１２０３．３；実測値質量１２０４。

中間体４をＤＣＭおよびジエチルアミン（２０当量）に溶解し、次に、１時間、撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ４７Ｈ６２Ｆ２Ｎ１０Ｏ１１の計算値９８１．１；実測値質量９８２。脱保護が完了すると、生成物を回転蒸発により単離し、氷冷ジエチルエーテルで数回、洗浄し、次に、数時間、高真空に置き、この後に、これをさらに精製することなく使用した。ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル（１．２当量）を含む無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３当量）に脱保護生成物を溶解し、不活性雰囲気下で１２時間、撹拌した。生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ［Ａ＝２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．０）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ、４５分間でＢ５％からＢ５５％までの溶媒グラジエント］により精製し、最終の所望の生成物ＦＡＰ－３０００を得た（図２４を参照されたい）。［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ_６３Ｈ_８８Ｆ_２Ｎ_１４Ｏ_１８の計算値１３６７．４７；実測値質量１３６８。

[実施例１Ｄ]
ＦＡＰ－３００１の合成

ＨＡＴＵ（１当量）および無水ＤＩＰＥＡ（３当量）を含む無水ＤＭＦに、１時間、４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸を溶解した。Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕＨＣｌ（１当量）を無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（１．５当量）に溶解し、次に、反応混合物に加えた。得られた溶液を不活性雰囲気下、２時間、撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ２０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体５が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３１Ｈ_３３ＩＮ_２Ｏ_５の計算値６９６．６；実測値質量６９７。

ＨＡＴＵ（１当量）および無水ＤＩＰＥＡ（３当量）を含む無水ＤＭＦに、１０分間、中間体５を溶解した。プロパルギル－ＰＥＧ_６－アミンを無水ＤＭＦおよびＤＩＥＰＡ（１．５当量）に溶解し、次に、反応混合物に加えた。得られた溶液を不活性雰囲気下、３時間、撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ２０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体６が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４６Ｈ_６０ＩＮ_３Ｏ_１０の計算値９４１．９；実測値質量９４３。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。

中間体６を含む無水ＤＭＦに、フラグメント１（１．２当量）を溶解し、次に、ＣｕＩ（０．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。この反応混合物を５５℃まで加熱し、５時間、撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ２０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体７が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_６０Ｈ_７８ＩＮ_７Ｏ_１２の計算値１２１６．２；実測値質量１２１７。

中間体７をＡＣＮに溶解し、０℃に冷却した。等量のＴＦＡを加え、この反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_５５Ｈ_７０ＩＮ_７Ｏ_１０の計算値１１１６．１１；実測値質量１１１７。脱保護が完了すると、ＴＦＡを回転蒸発によって除去し、脱保護アミンを有する生成物をさらに精製することなく使用した。フラグメント２を無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３当量）に１０分間、溶解した。先の脱保護生成物を無水ＤＭＦおよび過剰のＤＩＰＥＡに溶解し、次に、反応混合物に加え、不活性雰囲気下、２時間、撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、氷冷ブラインで洗浄し、次に、フラッシュクロマトグラフィー［Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＭｅＯＨ、２５分間でＢ０％からＢ３０％の溶媒グラジエント］によって精製し、中間体８が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_６７Ｈ_８１ＩＮ_１０Ｏ_１３の計算値１３９９．３；実測値質量１４００。

中間体８をＤＣＭおよびジエチルアミン（２０当量）に溶解し、次に一晩、撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_５２Ｈ_７１Ｆ_２ＩＮ_１０Ｏ_１０の計算値１１７７．１１；実測質量１１７８。脱保護が完了すると、アミンを有する生成物を回転蒸発により単離し、氷冷酢酸エチルで数回、洗浄し、氷冷エーテルで１回、洗浄し、次に、数時間、高真空下に置き、この後に、これをさらに精製することなく使用した。ＤＯＴＡ－ＮＨＳエステル（１．２当量）を含む無水ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（３当量）に脱保護生成物を溶解し、不活性雰囲気下で１２時間、撹拌した。最終の所望の生成物ＦＡＰ－３００１をＲＰ－ＨＰＬＣ［Ａ＝２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．０）およびＢ＝ＣＨ_３ＣＮ、４５分間でＢ５％からＢ５５％までの溶媒グラジエント］により精製し、ＦＡＰ－３００１を得た（図２５を参照されたい）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_６８Ｈ_９７Ｆ_２ＩＮ_１４Ｏ_１８の計算値１５６３．６；実測値質量１５６４。

本明細書に提示されている他の構造体は、提示した２つの合成と同様に合成した。

[実施例２]
ＦＡＰコンジュゲート結合親和性
２５０，０００個のＨＥＫ－ＦＡＰ細胞をアミンコーティングした２４ウェルプレートに播種し、コンフルエンスに到達させた。ＨＥＫ－ＦＡＰ細胞を使用し、１０ｎＭのＦＡＰ－ローダミンを、４℃で、１時間、ＦＡＰ－標的化コンジュゲートの濃度を向上することによって置き換えた。次に、細胞を３回、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、１％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）に溶解し、９６ウェルのクリアボトムブラックウオールプレートに移送し、ＳｙｎｅｒｇｙＮｅｏ２マイクロプレートリーダーにより分析を行った。試料はすべて、三連で行い、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）のバーを示す（図６Ａおよび６Ｂを参照されたい）。２．６７ｎＭのＫ_ｄを使用して、阻害定数を計算した。

[実施例３]
放射標識したＦＡＰコンジュゲート結合親和性
ＤＯＴＡを有するコンジュゲートの放射標識を以下の通り、行った。コンジュゲートを酢酸アンモニウム（０．５Ｍ、ｐＨ８．０）に希釈し、最終ＤＯＴＡ濃度を０．５ｍＭに到達させた。^１１１Ｉｎ放射線イメージング剤を生成するため、^１１１Ｉｎ（^１１１ＩｎＣｌ_３）を加えて、示されている通り、最大で４．０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比活性を得た一方、対応する放射線治療剤の生成に関しては、^１７７Ｌｕ（^１７７ＬｕＣｌ_３）を加え、最大で１１．０ＭＢｑ／ｎｍｏｌの比活性を得た。次に、得られた溶液を１０～２０分間、９０℃まで加熱し、標識化された生成物の放射化学純度を、直線グラジエント（１５分間でＢ５％からＢ９５％まで）の放射線ＨＰＬＣ（２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ））によって分析した。放射化学純度は、すべての検討において９５％を超えることが見出された。放射標識が成功したことを確認した後、ジエチレントリアミン五酢酸ナトリウム溶液（５ｍＭ、ｐＨ７．０）を約０．２ｍＭの最終濃度で加え、放射活性同位体のいかなる未反応微量物も錯体形成させた。

１００ｘ過剰のＦＡＰ競合リガンドの非存在下、または存在下、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００または^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の濃度を向上させながら、がん関連線維芽細胞（Ｈｓ８９４細胞系）を室温で１時間、インキュベートし、ＰＢＳで３回、洗浄し、次に、１．０ＭＮａＯＨに溶解し、ガンマ計数器により分析した（図４Ａおよび４Ｂを参照されたい）。試料はすべて、三連で、ＳＥＭバーで行った。

[実施例４]
ＨＴ２９腫瘍の投与検討
Ｎｕ／ｎｕマウスの肩に、５×１０^６個の細胞のＨＴ２９ヒト大腸がんを接種した。ＨＴ２９腫瘍を有するヌードマウスにおいて、Ｉｎ－１１１で放射標識したＦＡＰ－３０００またはＦＡＰ－３００１のどちらか一方の量を増加させて使用して投与検討を行い、ＭＩＬａｂｓＶＥＣＴｏｒ^４＋機器を用いてイメージングした。動物をイソフルランで麻酔をかけて、注射後の様々な時間点にスキャンした。ＭＩＬａｂｓＶＥＣＴｏｒ／ＣＴシステムを使用して、発光スキャンを２０～６０分間行った。６０ｋＶおよび６１５μＡに設定したＸ線源を用いて、ＣＴスキャンを取得した。Ｕ－ＳＰＥＣＴＩＩソフトウェアおよび１７１の^１１１Ｉｎ γ－エネルギー幅および２４１ｋｅＶでＳＰＥＣＴ画像を再構築した。ＰＯＳ－ＥＭアルゴリズムは、０．８ｍｍのボクセルグリッド上で１６のサブセットおよび４回の反復で使用した。ＣＴ画像は、ＮＲｅｃｏｎソフトウェアを使用して再構成した。データセットは、ＰＭＯＤソフトウェア（バージョン３．２）を使用して融合およびフィルター処理した。

ＨＴ２９腫瘍を有するヌードマウスに、尾部静脈への静脈注射により、２０ｎｍｏｌ、１０ｎｍｏｌまたは５ｎｍｏｌのＦＡＰ－３０００のいずれかによってキレート形成させたＩｎ－１１１を０．３ｍＣｉ、投与した。図５Ａは、単一光子放射断層撮影法／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）を使用して、ＦＡＰ－３０００の投与を受けたマウスを図示しており、画像は、注射して２時間後、および４時間後に撮影した。

ＨＴ２９腫瘍を有するヌードマウスに、尾部静脈への静脈注射により、５ｎｍｏｌまたは１ｎｍｏｌのＦＡＰ－３００１のいずれかによってキレート形成させたＩｎ－１１１を０．３ｍＣｉ、投与した。図５Ｂは、注射後の様々な時間（６時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間）に撮影した、ＳＰＥＣＴ／ＣＴを使用したこのようなマウスの画像を図示している。

[実施例５]
４Ｔ１腫瘍の投与検討
Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの肩に、滅菌ＰＢＳ中の１×１０^５個の細胞の４Ｔ１細胞を接種した。投与検討は、尾部静脈への静脈注射により、４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスに、３０ｎｍｏｌ、２０ｎｍｏｌおよび１０ｎｍｏｌのＦＡＰ－３０００または６ｎｍｏｌ、４ｎｍｏｌおよび２ｎｍｏｌのＦＡＰ－３００１のいずれかによってキレート形成させたＩｎ－１１１を０．３ｍＣｉ投与することによって行い、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像は、注射後の様々な間隔で撮影した。図６Ａは、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３０００の投与を受けたマウスからの画像を示している。図６Ｂは、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１の投与を受けたマウスからの画像を示している。

[実施例６]
滞留検討
４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスとＫＢ腫瘍を有するマウスの両方において、ＦＡＰ－３００１を使用して滞留検討を行った。両方の組のマウスに、０．３ｍＣｉのインジウム－１１１で放射標識したＦＡＰ－３００１を５ｎｍｏｌ注射し、尾部静脈の静脈注射によって注射し、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を注射後の様々な間隔で撮影した。図７Ａは、４Ｔ１腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスからの画像を示しており、図７Ｂは、ＫＢ腫瘍を有するマウスからの画像を示す。

[実施例７]
ＦＡＰ生体内分布に及ぼすアルブミン結合剤の効果
生体内分布検討は、４Ｔ１腫瘍体積が約２００ｍｍ^３に到達すると開始した。マウスは、１００μＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３０００（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３０００）、または１０μＣｉのインジウム－１１１（^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１）で放射標識したＦＡＰ－３００１を５ｎｍｏｌの１用量を、尾部静脈への静脈注射により注射し（図８Ａおよび８Ｂをそれぞれ参照されたい）、ＰａｃｋａｒｄＣｏｂｒａガンマ計数器で測定した。各所望の時間点は、ＣＯ_２によって仮死した、コンジュゲートあたり４～５匹のマウスを含んだ。目的の臓器を直ちに採取し、冷ＰＢＳ中で洗浄した後、ガンマ計測器での測定を行った。結果は、注射した用量の百分率として、１グラムの組織あたりで正規化した。

[実施例８]
４Ｔ１腫瘍における ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、４Ｔ１腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％エタノール（ＥｔＯＨ）を注射した一方、処置マウスには、０．２５ｍＣｉまたは０．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７のどちらかで放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図９Ａは、本検討からの腫瘍成長データを示しており、図９Ｂは、本検討からの相対体重データを示しており、図９Ｃは、注射して２４時間後の処置マウスのうちの１匹のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを示している。

[実施例９]
ＫＢ腫瘍における ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３０００放射線治療検討
治療は、ＫＢ腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、０．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３０００（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３０００）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１０Ａは、本検討からの腫瘍成長データ（比較のため、ヌードマウスにおいて、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用）を示しており、図１０Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１０Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。

[実施例１０]
ＫＢ腫瘍における ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、ＫＢ腫瘍体積が約５０ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、０．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１１Ａは、本検討からの腫瘍成長データ（比較のため、ヌードマウスにおいて、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用）を示しており、図１１Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１１Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。

[実施例１１]
ＨＴ２９腫瘍における ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、ＨＴ２９腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、０．２５ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１２Ａは、本検討からの腫瘍成長データ（比較のため、ヌードマウスにおいて、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用）を示しており、図１２Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１２Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。図１２Ｄは、安楽死後に解体した腫瘍の写真画像を示す。

[実施例１２]
Ｕ８７ＭＧ腫瘍における ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、Ｕ８７ＭＧ腫瘍体積が約１９０ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、０．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１３Ａは、本検討からの腫瘍成長データ（比較のため、ヌードマウスにおいて、ＫＢ腫瘍成長チャートを使用）を示しており、図１３Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１３Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。

[実施例１３]
^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療の毒物学染色
さらなる毒性学評価を行うため、マウスを対照および処置群（０．５ｍＣｉ用量）から無作為に選択した。目的の臓器を安楽死直後に採取して洗浄し、４８～７２時間、１０％ホルマリンの緩衝溶液に固定した。次に、放射活性が完全に減衰するまで、臓器を７０％エタノール溶液中に維持し、この後、パラフィンに埋包するため、ＰｕｒｄｕｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙの組織学実験室に臓器を提出し、切片にして、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した（図１４を参照されたい）。組織切片（マウスあたり臓器あたりｎ＝４～８）の病変は、ＰｕｒｄｕｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＰａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙの認定病理医によって盲検で検査された。

表１は、このような検討から観察されたデータの要約である（図１４も参照されたい）。

[実施例１４]
４Ｔ１－高用量での ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、４Ｔ１腫瘍体積が約２００ｍｍ^３に到達すると開始した。尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、０日目に、１．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、または０日目および３日目に、１．５０＋０．６ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを２用量、注射した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１５Ａは、本検討からの腫瘍成長データを示しており、図１５Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１５Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示しており、図１５Ｄは、^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１の単回用量の投与を受けたマウスのうちの１匹のＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを示す。

[実施例１５]
４Ｔ１－盲検測定での ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１放射線治療検討
治療は、４Ｔ１腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に到達すると開始した。０日目に、尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、１．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１（^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。２名の助手が、盲検様式（すなわち、どのマウスが処置を受け、どのマウスが対照であったか知らなかった）で、１日おきにキャリパーで腫瘍を測定した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１６Ａは、本検討７からの腫瘍成長データを示しており、図１６Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１６Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。

[実施例１６]
４Ｔ１－盲検測定での ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１対 ^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００５の放射線治療検討
治療は、４Ｔ１腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に到達すると開始した。０日目に、尾部静脈への静脈注射により、対照マウスには、滅菌ＰＢＳ中の５％ＥｔＯＨを注射した一方、処置マウスには、１．５０ｍＣｉのルテチウム－１７７で放射標識したＦＡＰ－３００１またはＦＡＰ－３００５（それぞれ、^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１または^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００５）５ｎｍｏｌを１用量、注射した。２名の助手が、盲検様式（すなわち、どのマウスが処置を受け、どのマウスが対照であったか知らなかった）で、１日おきにキャリパーで腫瘍を測定した。マウスの体重を総毒性の尺度としてモニタリングした。図１７Ａは、本検討７からの腫瘍成長データを示しており、図１７Ｂは、本検討の生存曲線を図示しており、図１７Ｃは、本検討に由来するマウスの相対体重データを示している。

[実施例１７]
^１７７Ｌｕ－ＦＡＰ－３００１高用量放射線治療の毒物学染色
さらなる毒性学評価を行うため、注射後の様々な時間点で、マウスを対照および処置マウス（１．５ｍＣｉ用量）から無作為に選択した。目的の臓器を安楽死直後に採取して洗浄し、４８～７２時間、１０％ホルマリンの緩衝溶液に固定した。次に、放射活性が完全に減衰するまで、臓器を７０％エタノール溶液中に維持し、この後、パラフィンに埋包するため、ＰｕｒｄｕｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙの組織学実験室に臓器を提出し、切片にして、Ｈ＆Ｅで染色した（図１４を参照されたい）。組織切片（マウスあたり臓器あたりｎ＝１～４）の病変は、ＰｕｒｄｕｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＰａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙの認定病理医によって盲検で検査された。表は、結果を要約しており、代表的な組織の切片をそれぞれ、図１８Ａおよび図１８Ｂに提示する。

[実施例１８]
Ｃ５７／ＢＬ６マウスにブレオマイシンを気管内注射することによって疾患を誘発させて１４日目に、マウス肺線維症モデルにおける、^１１１Ｉｎ－ＦＡＰ－３００１（０．３ｍＣｉで放射標識したもの５ｎｍｏｌ）を静脈内注射して２４時間後にＳＰＥＣＴ／ＣＴスキャンを撮影した。図１９を参照されたい。

[実施例１９]
高い親和性ＦＡＰリガンドおよび分子ドッキング
薬物コンジュゲートの設計は、リンカー結合点の具体的な選択を必要とし、その結果、修飾した薬物の結合親和性は、親薬物の結合親和性と依然として同様のままである。分子ドッキング実験を利用して、既知のＦＡＰ阻害剤１における、好適なリンカー結合点を特定した。

ヒトＦＡＰ［ＰＤＢＩＤ：１Ｚ６８］の結晶構造をタンパク質データバンク（グローバルなオープンアクセスデジタルデータソース）から検索し、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアパッケージ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮｅｗＹｏｒｋ）に含まれているタンパク質調製ツールボックスを使用してドッキングするためにさらなる用意を行った。タンパク質の構造は、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒのデフォルトのプロトコルを使用して前処理し、７．４＋／－０．５のｐＨ値を使用して、Ｅｐｉｋモジュールを使用するヘテロ原子状態を生成した。タンパク質の構造をさらに精密化して、分子内水素結合を最適化し、ＯＰＬＳ４力場を使用して、抑制されたエネルギー最小化を行った。

３種のＦＡＰリガンド（ＦＡＰ阻害剤１、中間体２’およびＦＡＰ－４０００（以下の中間体２’およびＦＡＰ－４０００の構造を参照されたい））の構造をＭａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ）にアップロードし、ＬｉｇＰｒｅｐプログラム（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ、ＬＬＣ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ）を使用して、グリッドドッキングを行うために準備を整えた。リガンドの三次元形状は、ＯＰＬＳ４力場を使用して最適化し、ドッキングに使用した。

Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアパッケージの標準的な誘導フィットドッキング（ＩＦＤ）プロトコルを使用して、目的のリガンドをＦＡＰの結合ポケットにドッキングした。最初に、結合相互作用に関与すると報告されているＦＡＰ中のアミノ酸残基を特定することにより、受容体グリッドボックスを生成した。ＩＦＤプロトコルは、グリッドドッキングプロトコルを利用して、各リガンドに対して最大で２０個のポーズを生成し、ＰｒｉｍｅＲｅｆｉｎｅｍｅｎｔモジュールを使用してさらに精密化した。リガンドのポーズの５Å以内の残基を精密化し、残基の側鎖を最適化した。最初のドッキング後の結合部位を精密化すると、リガンドは最良の構造から３０．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内、および全体で上位２０個の構造内にある構造に再ドッキングした。標準精度のモデルを、グリッド再ドッキングステップに使用した。

図２７を参照すると、ＦＡＰ阻害剤１とＦＡＰとのドッキングポーズでは、Ｇｌｕ２０４およびＴｙｒ５４１残基が非共有結合性相互作用に関与していることが判明し、Ｇｌｕ２０４はピロリジン環のＮ－Ｈ基と水素結合を形成し、Ｔｙｒ５４１は、阻害剤１である２，３－ジヒドロイソインドール環とパイ－パイ相互作用を形成する。２，３－ジヒドロイソインドール環の影付き領域は、溶媒に曝露された原子を記している（図２７）。

次に、ＦＡＰ阻害剤１を２，３－ジヒドロイソインドール環のＣ－４位でさらに官能基化した。メチレンアミン（－ＣＨ_２ＮＨ_２）は、ＦＡＰ阻害剤１の２，３－ジヒドロイソインドール環のＣ－４位で結合しており、中間体２’となった。中間体２’をＦＡＰタンパク質に対してドッキングした場合、そのＦＡＰタンパク質との相互作用は、２，３－ジヒドロイソインドール環とＡｒｇ５５０とのさらなる陽イオン－パイ相互作用を有する親ＦＡＰ阻害剤１の相互作用と類似した。中間体２’におけるメチレンアミン（－ＣＨ_２ＮＨ_２）は、溶媒に曝露されたままであった。

ＦＡＰの深い結合ポケットにおいて、近傍の芳香族アミノ酸残基の存在が観察されたので、これらの芳香族アミノ酸残基との新たな安定した相互作用の形成を促進する疎水性スペーサーを探索した。こうして、中間体２’におけるメチレンアミン基は、溶媒曝露されたメチレンアミン（－ＣＨ_２ＮＨ_２）基を含有するトリアゾール環により置き換え（ＦＡＰ－４０００）、トリアゾール環とＰｈｅ３５０とのパイ－パイ相互作用が生じた。さらに、メチルアミンのＮ－ＨはＣｙｓ５４５と水素結合を形成し、Ａｒｇ１２３は２，３－ジヒドロイソインドール環に隣接するアミド酸素と水素結合を形成した（図２７を参照されたい）。分子間相互作用の数の増加により、ドッキングスコアが－８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ（ＦＡＰ阻害剤１）から－９．４ｋｃａｌ／ｍｏｌ（ＦＡＰ－４０００）に向上した。

ＦＡＰ－４０００のトリアゾール環のＣ－１位（－ＣＨ_２ＮＨ_２単位）がドッキングポーズにおいて溶媒に曝露していることが判明したので、次に、ＦＡＰ－４０００中のメチレンアミンをアミノエチルベンズアミドに置き換えて、ＦＡＰ－４００１にした。ＦＡＰ－４００１をＦＡＰタンパク質に対してドッキングすると、ドッキングスコアは－１１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌまでさらに向上した。具体的には、ＦＡＰ４００１中のフェニル環は、Ｔｒｐ６２３とのパイ－パイ相互作用を形成し、２，３－ジヒドロイソインドール環はＡｒｇ５５０とさらなる陽イオン－パイ相互作用を形成した。

次に、ＦＡＰ－４００１中の－ＮＨ_２部分をＰＥＧ_４－アミンリンカーの結合に利用し、リガンド－ＰＥＧ_４－アミン薬物コンジュゲートを収容するためのより大きなグリッドボックスを設定することによって、修飾された構造を同じ結合ポケットに再度、ドッキングした（ＦＡＰ４００２）。リガンドとＧｌｕ２０４残基およびＴｙｒ５４１残基との相互作用は、ＦＡＰ４００２とＦＡＰとのドッキングポーズで保存され、ドッキングスコアは、－９．５ｋｃａｌ／ｍｏｌとなった。トリアゾール環は、図２７に示されている通り、Ｐｈｅ３５０とのパイ－パイ相互作用に関与した。

したがって、これらのデータは、親（遊離）薬物の重要な非共有結合性相互作用を妨げることなく、親薬物にスペーサーおよびリンカーを追加すると、コンジュゲート後でさえも、薬物がその結合親和性を維持する一助となることを裏付ける。

[実施例２０]
ＦＡＰ標的化色素化合物の合成
以下のスキーム１に準拠して、ＦＡＰ標的化色素コンジュゲート（ＦＡＰ－４００３）の合成に、ＦＡＰ－４００２中の遊離アミン官能基を利用した：

次に、スキーム２に示されている通り、中間体５’、６’および７’から、ＦＡＰ標的化蛍光化合物の合成を始めた。

選択肢１

代替的に選択肢２：

手短に述べると、中間体５’は、市販のＢｏｃ－Ｌ－ピログルタミン酸ベンジルエステル８から合成した。中間体６’は、ジクロロメタン中でのｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護によって、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－カルボキン酸メチル塩酸塩９から調製し、化合物１０が定量的収率で得られた。次に、化合物１０中のメチルエステルを、メタノールおよびテトラヒドロフラン中で加熱することによって、ＮａＢＨ_４で還元し、対応するアルコール１１が９０％収率で得られた。ＤＭＦ中、室温で、１１をＮＢＳ／ＰＰｈ_３によりブロモ化し、次いで、対応する臭化物１２をＤＭＦ中、７０℃で１２時間、ＮａＮ_３により求核置換すると、鍵アジド中間体６’が、９５％収率で得られた。乾燥ＤＭＦ中、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの存在下、モノ－Ｆｍｏｃエチレンジアミン塩酸塩と４－エチニル安息香酸１３とのカップリングにより、アルキン中間体７’が得られた。次に、ＤＭＦ中、５５℃で、５時間、中間体６’と中間体７’との古典的なＣｕ（Ｉ）触媒によるアジド－アルキン環化付加（ＣｕＡＡＣ）反応により、フェニルトリアゾール側鎖（appendage）を有するクリック生成物１４が得られ、化合物１４をＤＣＭ中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により処理し、次いで、活性化された酸５を加え、次いで、ＤＣＭ中、ジエチルアミンを使用してＦｍｏｃを脱保護すると、ＦＡＰ－４００１が得られた（スキーム２、選択肢１を参照されたい）。

ジクロロメタン中で、３０分間、同じ化合物１４をジエチルアミンで処理し、次いで、得られたアミンをＣＨ_２Ｃｌ_２中、ＤＩＰＥＡの存在下、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ_４－ＮＨＳエステルとカップリングすると、中間体１５が９０％収率で生成した（スキーム２、選択肢２を参照されたい）。ＣＨ_２Ｃｌ_２中での中間体１５’のＴＦＡでの処理、次いでＤＭＦ中、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡの存在下、得られたアミンと鍵となる酸中間体５’とのカップリングにより、ＦＡＰ標的化リガンド（中間体１６）が６５％収率で得られた。

これよりスキーム３を参照すると、以下に使用した最終的なＦＡＰ標的化蛍光色素を生成するため、化合物１６中のＦｍｏｃ保護基をジクロロメタン中、ジエチルアミンで脱保護すると、遊離アミン１７が生成した（化合物１７）。遊離アミン１７（化合物１７）と３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸とのカップリングにより、ＦＡＰ－４００２が得られた。この後に、塩基性条件下、近赤外色素（ＣｌＳ０４５６）からの塩化物の置換により、ＦＡＰ標的化近赤外色素ＦＡＰ－４００３が、６５％収率で得られた。

[実施例２１]
化合物の結合による内在化
ＦＡＰへの結合に対する親和性に関して、以下の化合物を分析した：ＦＡＰ阻害剤１；リンカーを有するＦＡＰ標的リガンド（ＦＴＬ－ＰＥＧ_４－ＮＨ_２）（化合物１７）；化合物１７と４－ヒドロキシフェニルプロピオン酸とのコンジュゲート（ＦＡＰ－４００２）；化合物１７をテトラメチル－ローダミンとのコンジュゲート（ＦＡＰ－４００４）；およびＦＡＰ－４００２とＣｌＳ０４５６とのコンジュゲート（ＦＡＰ－４００３）。

ＨＴ１０８０－ＦＡＰ細胞を３７℃で１時間、２５ｎＭのＦＡＰ－４００４（図３２Ａを参照されたい）またはＦＡＰ－４００３（図３２Ｂを参照されたい）と共にインキュベートし、それぞれ、共焦点顕微鏡および広視野Ｎｉｋｏｎ顕微鏡法によって検査した。各化合物の結合親和性および特異性もまた、１００倍過剰の非標識化ＦＡＰ－４００２の存在下または非存在下、濃度向上したＦＡＰ－４００４（図３２Ｃを参照されたい）またはＦＡＰ－４００３（図３２Ｄを参照されたい）の存在下、ＨＴ１０８０－ＦＡＰ細胞またはＨＴ１０８０細胞のどちらかの、４℃で１時間のインキュベート後の蛍光を測定することによって定量した。

ＦＡＰ標的化ＦＡＰ－４００２が、密接に関係するジペプチジルペプチダーゼであるＦＡＰ、ＰＲＥＰおよびＤＰＰ－ＩＶを阻害する能力も評価した。ＦＡＰ、ＰＲＥＰおよびＤＰＰ－ＩＶをＦＡＰ標的化ＦＡＰ－４００２と共に室温で１０分間、インキュベートした後、蛍光性基質を加えた。反応を３０分間、進行させた後に反応を停止し、蛍光の変化を触媒活性の尺度として定量した。アッセイはすべて、三連で行い、ＳＥＭバーを示した（図３３Ａ～３３Ｃを参照されたい）。

合成例：
以下の実施例は、実施例２１～２３およびスキーム１～３に記載されている中間体および化合物を合成するために使用した物質および方法をさらに詳細に記載する。合成後、中間体および化合物／生成物はすべて、ＬＣ－ＭＳおよび核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）によって同定した。

[実施例２２]
２－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチルイソインドリン－２，４－ジカルボキシレート（化合物１０）の合成
室温で、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－カルボン酸メチル塩酸塩９（１．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０ｍＬのＤＣＭを加えた。次に、この混合物に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．９ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）を１回で、次に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２２．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ここで、撹拌を１２時間、継続し、次に、この反応混合物を水（３０ｍＬ）により希釈して、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出した。

有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してろ液を減圧下で溶媒蒸発させた。ヘキサン＋酢酸エチルおよび移動相を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって、得られた粗製残留物を精製し、化合物１０（１．４ｇ、９２％）が白色固体として得られた。¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.92 (dd, J₁ = 15.0 Hz, J₂ = 10.0 Hz, 1H); 7.44-7.32 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 4.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H); 4.67 (d, J = 17.0 Hz, 2H); 3.90 (s, 3H); 1.51 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 166.41, 154.50, 154.33, 139.93, 138.96, 138.83, 138.56, 129.37, 128.96, 127.61, 127.17, 126.89, 125.55, 125.14, 79.80, 79.73, 53.80, 53.46, 52.05, 51.79, 51.49 28.55 ppm. 4のLCMS: LC/MS (m/z): C₁₅H₂₁NO₄ [M+H]の計算値: 278.14, 実測値278.13g/mol.

[実施例２３]
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（アルコール１１）の合成
Ｎ_２雰囲気下、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物１０（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で臭化ナトリウム（１．３７ｇ、３６．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この後に、この反応混合物に、５分間、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物を５５℃まで温めて、５時間、連続撹拌した。

次に、この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムによりゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に抽出した。有機相を採集し、硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒を蒸留させると、粗製残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、アルコール１１（７００ｍｇ、７０％）が、粘着性白色固体が得られた。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.28-7.25 (m, 2H); 7.19-7.13 (m, 1H); 4.68-4.62 (m, 6H); 1.51 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 154.64, 137.60, 137.39, 135.62, 135.32, 143.92, 127.81, 125.90, 125.67, 122.05, 121.60, 79.87, 63.18, 62.80, 52.25, 51.95, 51.05, 50.81, 28.58, 28.54 ppm. 11のLC-MS. LC-MS (m/z): C₁₄H₂₀NO₃ [M+H]の計算値: 250.14, 実測値250.14g/mol.

[実施例２４]
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）イソインドリン－２－カルボキシレートの合成（臭化物１２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（７９０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、次いで新しく再結晶したＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（５３２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で４～５時間、撹拌し、次に、水（４０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）に抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。ろ液を減圧下で溶媒蒸発させると、粗製残留物が得られ、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、臭化物１２（４５０ｍｇ、９０％）が白色固体として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.28-7.17 (m, 3H); 4.71 (m, 4H); 4.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 1.52 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 154.46, 138.38, 138.03, 136.78, 136.48, 132.44, 132.17, 128.20, 128.13, 127.8, 123.18, 122.90, 79.98, 79.88, 52.4, 52.18, 50.74, 50.63, 28.58, 28.54 ppm. 12のLC-MS: LC-MS: (m/z): C₁₄H₁₉BrNO₂[M+H]の計算値: 312.05, 実測値312.05 g/mol.

[実施例２５]
ｔｅｒｔ－ブチル４－（アジドメチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体６’）の合成
ＤＭＦ中の臭化物化合物１２（４００ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ_３（４２０ｍｇ、６．４３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７５℃で６時間、連続的に撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈して酢酸エチルに抽出し、有機層を水で洗浄して、ブライン処理し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過した。ろ液を減圧下で溶媒蒸発させて、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、白色固体としてアジド中間体６’（３００ｍｇ、９５％）をもたらした。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.32-7.25 (m, 2H); 7.22-7.20 (m, 1H); 4.72-4.66 (m, 4H); 4.31 (s, 2H); 1.53 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 154.42, 138.28, 137.95, 136.34, 135.95, 130.18, 129.92, 128.08, 127.40, 127.30, 122.96, 122.65, 79.96, 52.59, 52.48, 52.39, 52.15, 51.05, 50.89, 28.56 ppm. 7のLC-MS: LC-MS (m/z): C₁₄H₁₉N₄O₂[M+H]の計算値: 275.14, 実測値275.14 g/mol.

[実施例２６]
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（４－エチニルベンズアミド）エチル）カルバメート（中間体７’）の合成
Ｎ_２雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－エチニル安息香酸化合物１３（５００ｍｇ、３．４２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（１．４ｇｍ、３．７６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間、連続して撹拌し、酸を活性化させた。

次に、この反応混合物に、Ｎ－Ｆｍｏｃ－エチレンジアミン（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに３時間、連続的に撹拌した。この後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）により希釈し、得られた沈殿物をブフナー漏斗に通してろ過すると、白色固体をもたらした。この白色固体を再度、水（２×５０ｍＬ）により洗浄し、真空下で１時間、乾燥すると、中間体７’（１．２ｇｍ、８５％）が得られた。
¹H-NMR (CD₃OD +CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.76-7.73 (m, 4H); 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 7.25 (m, 2H); 4.44 (bs, 2H); 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 3.50 (s, 1H); 3.48 (t, J = 6.1Hz, 2H); 3.34(t, J = 6.0 Hz, 2H) ppm. ¹³C-NMR (CD₃OD +CDCl₃, 125 MHZ) δ = 168.27, 158.16, 143.81, 141.20, 134.02, 131.83, 127.49, 127.06, 126.85, 125.62, 124.83, 119.65, 83.34, 79.69, 77.92, 66.61, 47.06,40.04 ppm. および7のLC-MS: LC-MS (m/z): C₂₆H₂₃N₂O₃[M+H]の計算値: 411.16, 実測値411.16 g/mol. HRMS-ESI: C₂₆H₂₃N₂O₃[M + H]+の計算値: 411.1708, 実測値411.1710.

[実施例２７]
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレートの合成（化合物１４）
乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のアジド中間体６（１．０当量）およびアルキン中間体７（１．２当量）の混合物に、ＣｕＩ（０．５当量）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、５５℃で１時間、撹拌し、室温に移し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）により希釈して、１５分間、激しく撹拌した。反応混合物中で形成した固体残留物をろ過して水（２×２０ｍＬ）により洗浄し、真空下で１時間、乾燥すると、化合物１４が褐色固体として得られた。

化合物１４は、一部の場合、精製することなく検討に利用した。移動相としてＥｔＯＡＣ／ヘキサン混合物を使用して、ある量の化合物１４をやはり精製すると、化合物１４（９７％）が白色固体として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.79 (bs, 3H); 7.78-7.70 (m, 2H); 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.73-7.720 (m, 7H); 7.15-7.13 (m, 1H); 5.50 (s, 2H); 4.67-4.57 (m, 4H); 4.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 1H); 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 3.35-3.33 (m, 2H); 2.77 (s, 2H); 2.71 (bs, 1H); 1.46 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 173.47, 167.26, 156.65, 154.33, 144.98, 141.27, 138.65, 138.46, 136.59, 135.92, 129.26, 129.03, 128.58, 127.82, 127.67, 127.44, 127.06, 125.61, 125.12, 123.58, 123.26, 119.95, 80.18, 80.08, 70.49, 70.13, 67.14, 66.58, 50.98, 50.80, 47.25, 40.91, 39.06, 36.85, 28.52 ppm. 14のLC-MS: LC-MS (m/z): C₄₀H₄₁N₆O₅[M+H]の計算値: 685.31, 実測値685.31g/mol. HRMS-ESI: C₄₀H₄₁N₆O₅[M + H]+の計算値: 685.3138, 実測値685.3139.

[実施例２８]
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（（１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，１９－ジオキソ－２，７，１０，１３，１６－ペンタオキサ－４，２０－ジアザソドコサン－２２－イル）カルバモイル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート（中間体１５’）の合成
ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ混合物（１＋０．５ｍＬ）中の化合物１４（４００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｅｔ）_２ＮＨ（１．０ｍＬ）を加え、２時間、連続的に撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒蒸発させて、得られた粗製残留物を、移動相としてＭｅＯＨ＋ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、化合物１４の遊離アミンを得た（これを確保して、本明細書に記載されている検討に使用した）。

アミン化合物の一部をＤＣＭ（１ｍｍｏｌに対して１ｍＬ）に溶解し、ここに、窒素雰囲気下、室温で１時間、撹拌しながら、Ｆｍｏｃ－ＮＨ（ＰＥＧ）_４ＮＨＳエステル（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。この反応混合物を減圧下で溶媒蒸発させて、得られた粗製残留物を移動相として、ＤＣＭ＋ＭｅＯＨを使用して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製すると、中間体１５’が８０％で白色固体として得られた。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHZ) δ = 7.86 (m, 4H); 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H);7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.28 (m, 4H); 7.16 (m, 2H); 5.67 (bs, 1H); 5.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 4.71 (s, 2H); 4.65 (m, 2H); 4.37 (d, J = 7.2Hz, 1H); 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 3.72-3.34 (m, 22H); 2.44 (s, 2H); 1.51 (s, 9H) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHZ) δ = 173.47, 167.26, 156.65, 154.33, 143.98, 141.27, 138.65, 138.46, 136.59, 135.92, 133.77, 133.19, 129.26, 129.03, 128.58, 127.82, 127.67, 127.44, 127.06, 125.61, 125.12, 123.58, 123.26, 119.95, 80.18, 80.08, 70.49, 70.42, 70.13, 70.06, 67.14, 66.58, 52.11, 51.92, 51.73, 50.90, 50.81, 47.25, 41.59, 40.90, 39.06, 36.85, 28.52 ppm. 15のLC-MS:LC-MS (m/z): C₅₁H₆₂N₇O₁₀[M+H]の計算値: 932.45, 実測値932.45g/mol. HRMS-ESI: C₅₁H₆₁N₇O₁₀Na [M + Na]+の計算値: 954.4377, 実測値954.4433.

[実施例２９]
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－（４－（１－（（２－（２－（（３Ｓ）－５－（（Ｓ）－２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）アセチル）イソインドリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－１，６－ジオキソ－９，１２，１５，１８－テトラオキサ－２，５－ジアザエイコサン－２０－イル）カルバメート（化合物１６）の合成
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体１５（２５０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間、連続的に撹拌し、この後に、溶媒蒸発させて、真空下で乾燥した。個別の丸底フラスコに、酸中間体５（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。酸官能基を活性化するため、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間、撹拌した。

中間体１５（２２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）からインシチュで生成したアミンをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、上の反応混合物に加え、２時間、連続的に撹拌した。次に、この反応混合物を水（１５ｍＬ）により希釈し、室温で１５分間、撹拌した。反応混合物中で形成した黒色懸濁物（turbidity）をろ過して、メタノールとジクロロメタンとの混合物に再溶解した。有機層を溶媒蒸発させて、得られた粗製残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（Ａ＝２０ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）、Ｂ＝アセトニトリル、Ｂ５％から９５％までの溶媒グラジエント）により６０分間で精製すると、化合物１６が白色固体として得られた（１７５ｍｇ、６５％）。図３４Ａ～３４Ｂは、化合物１６が生成したことを裏付けるデータを示しており、図３４Ｃは、ＦＡＰ－４００３の生成を裏付けるＨ^１ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）データを示している。
¹H-NMR (CD₃OD + CDCl₃, 500 MHZ) δ = 8.32 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 4H), 7.73 (d, J = 10.0 Hz, 2H); 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 7.35-7.24 (m, 8H); 5.61-5.59 (m, 2H); 5.05 (dd, J1 = 9.1 Hz, J2 = 3.9 Hz, 1H); 4.85 (m, 2H); 4.72 (d, J = 17.2Hz, 2H); 4.45-4.37 (m, 1H); 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 4.15-4.02 (m, 3H); 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.55-3.48 (m, 20H); 3.31-3.25 (m, 6H); 3.0-2.74 (m, 5H); 2.60-2.54 (m, 1H); 2.43-2.30 (m, 4H) ppm. ¹³C-NMR (CD₃OD + CDCl₃, 125 MHZ) δ = 173.28, 168.36, 156.66, 143.88, 141.19, 127.76, 127.45, 126.83, 125.34, 124.82, 121.72, 119.62, 70.72, 70.19, 69.99, 69.91, 69.62, 66.85, 66.30, 52.80, 52.06, 44.58, 40.44, 39.86, 38.69, 37.60 36.38 ppm. 16のLC-MS: LC-MS (m/z): C₅₈H₆₅F₂N₁₀O₁₁[M+H]の計算値: 1115.47, 実測値1115.47 g/mol. HRMS-ESI: C₅₈H₆₅F₂N₁₀O₁₁[M+H]の計算値: 1115.4802, 実測値1115.4817.

[実施例３０]
ナトリウム２－（（Ｅ）－２－（（Ｅ）－２－（４－（１－（４－（１－（（２－（２－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）アセチル）イソインドリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－１，６，２２－トリオキソ－９，１２，１５，１８－テトラオキサ－２，５，２１－トリアザテトラコサン－２４－イル）フェノキシ）－３－（２－（（Ｅ）－３，３－ジメチル－５－スルホネート－１－（４－スルホネートブチル）インドリン－２－イリデン）エチリデン）シクロヘキサ－１－エン－１－イル）ビニル）－３，３－ジメチル－１－（４－スルホネートブチル）－３Ｈ－インドール－１－イウム－５－スルホネート（ＦＡＰ－４００３）の合成
ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ（１＋１ｍＬ）中の化合物１６（２５０．０ｍｇ、０．２２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（Ｅｔ）_２ＮＨ（２．０ｍＬ）を加え、室温で２時間、連続的に撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒蒸発させて、得られた粗製残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解した。得られた沈殿物をブフナー漏斗に通してろ過すると、遊離アミン（中間体２）が褐色固体として得られた。２のＬＣ－ＭＳ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ_９の計算値［Ｍ＋Ｈ］：８９３．４０、実測値８９３．４０ｇ／ｍｏｌ。ＨＲＭＳ－ＥＳＩ：Ｃ_４３Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ_９の計算値［Ｍ＋Ｈ］^＋：８９３．４１２１、実測値８９３．４１６０。以下に記載したＦＡＰ標的化色素化合物４の合成にこの物質を使用した。

次に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のアミン（中間体２）（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１４．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μｌ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加することによって、４－（１－（（２－（２－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボニル）－２－オキソピロリジン－３－イル）アセチル）イソインドリン－４－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－（２２－（４－ヒドロキシフェニル）－４，２０－ジオキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－３，１９－ジアザドコシル）ベンズアミド（中間体３）を調製し、この混合物に室温で３０分間、連続撹拌を施した。次に、この反応混合物を水（５ｍＬ）によってクエンチし、得られた粗製残留物をＵＨＰＬＣ（Ａ＝２０Ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）、Ｂ＝アセトニトリル、６０分間でＢ５％から９５％までの溶媒グラジエント）を使用することによって精製すると、中間体３が白色固体として得られた（３４ｍｇ、６０％）。３のＬＣ／ＭＳ：ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ_５２Ｈ_６３Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ_１１の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４１．４６、実測値：１０４１．４６。ＨＲＭＳ－ＥＳＩ：Ｃ_５２Ｈ_６３Ｆ_２Ｎ_１０Ｏ_１１の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４１．４６４５、実測値１０４１．４６５０。

無水ＤＭＳＯ（５００μｌ）中の中間体３（５．０ｍｇ、０．００４８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でＣｌＳ０４５６色素（４．６ｍｇ、０．００４８ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ_２ＣＯ_３（１５．０ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をさらに３～４時間、室温で連続して撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。

次に、この反応混合物を水で希釈し、ＵＨＰＬＣ（Ａ＝２０Ｍｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝７）、Ｂ＝アセトニトリル０、６０分間でＢ５％から３５％までの溶媒グラジエント）を使用することによって精製すると、中間体５が綿状の緑色固体として得られた（６．０ｍｇ、６６％）。4のLC-MS: LC/MS (m/z): [M+H] C₉₀H₁₁₀F₂N₁₂O₂₃S₄[M+H]の計算値: 1892.66, 実測値: 1892.60, [M+H]/2: 946.0, および[M+H]/3: 630.0 g/mol. ¹H-NMR (D₂O, 500 MHZ) δ = 8.27 (m, 1H); 7.62 (m, 10H); 7.12 (d, J = 6.2Hz, 5H); 6.97 (dd, J = 14.7 Hz, 7.9 Hz, 2H); 6.64 (dd, J = 14.1 Hz, 8.1 Hz, 2H); 5.86 (dd, J = 14.3 Hz, 3H); 5.40 (d, J = 9.8 Hz, 3H);4.97 (m, 3H); 4.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H); 4.46 (s, 1H); 4.35 (s, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.85 (s, 6H); 3.50 (s, 6H); 3.26 (m, 20H); 3.09 (m, 3H); 2.77(s, 10H); 2.62 (m, 4H); 2.33 (m,9H); 2.15 (m, 2H); 1.90 (d, J = 0.9 Hz, 7H); 1.68 (s, 10 H); 0.95 (s, 10 H) ppm.

図３５は、合成後の、ＰＢＳ中、ｐＨ７．４における、ＦＡＰ－４００３溶液１μＭ溶液の励起および発光スペクトルを示す。

Claims

式（Ｘ）の構造：
Ａ_ｍ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

の線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰα）リガンドのラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊはそれぞれ、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され、
Ｌは、ＡをＢ’に連結するリンカーであり、
Ｂ’は、治療剤、放射線イメージング剤、放射線治療剤、磁気共鳴イメージング剤、化学治療剤、抗線維化剤または抗がん剤のラジカルであり、
ｍ＝１～６である）
によって表される化合物。
Ｃ’をさらに含み、、
Ｌが、Ｃ’を、１つまたは複数のＡ基およびＢ’に連結させ、
Ｃ’が、アルブミン結合性リガンド、ポリエチレングリコール_ｎ（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである、請求項１に記載の化合物。
Ｂ’が、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または金属）に共有結合した基のラジカルであり、前記同位体または金属が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である、請求項１または２に記載の化合物。
式（Ｉ’）の構造によって表される化合物：

（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

のＦＡＰαリガンド（標的指向性部分）のラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）。
式（Ｘ）の構造によって表される化合物：
Ａ_ｍ－Ｌ－Ｂ’ （Ｘ）
（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｘの構造：

によって表され、

は、

からなる群から選択される構造を有しており、
ｎ＝１～５であり、
ｎ’＝１～５であり、
環Ｃは、任意選択であり、
環Ｂ中のＸ、ＹおよびＺは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
環Ｃ中のＸ’およびＹ’は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであり、
Ｐは、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への環Ｃ（存在する場合）の結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択され、
Ｌは、存在する場合、リンカーであり、
Ｂ’は、イメージング剤のラジカル、または治療剤のラジカルであり、
ｍ＝１～６である）。
Ａが、式Ｘ－Ｘ’の構造：

によって表され、

が、式Ｘ－Ｂを有しており、
Ｐが、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ａが、式Ｘ－Ｙの構造：

によって表され、

が、式Ｘ－Ｂを有しており、
ｎ＝０～４であり、
Ｘ、ＹおよびＺが、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｘ’およびＹ’が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｐが、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ａが、式Ｘ－Ｚの構造：

によって表され、

が、式Ｘ－Ｂを有しており、
Ｘ、ＹおよびＺが、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｘ’およびＹ’が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択され、ただし、Ｘ’およびＹ’の少なくとも１つはＮであるか、またはＺはＮであり、
Ｐが、式（Ｘ）のＬまたはＢ’への結合点であり、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨＯ、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリールおよび－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｃ’をさらに含み、
Ｌが、Ｃ’を、１つまたは複数のＡ基およびＢ’に連結させ、
Ｃ’が、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである、請求項４に記載の化合物。
Ｂ’が、以下：
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
同位体（または、金属）に場合により結合したキレート基または同位体（または、金属）に共有結合した基であって、前記同位体または金属が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適である、上記キレート基または共有結合した基
抗がん剤
抗線維化剤または色素（例えば、蛍光色素）
のラジカルである、請求項１、２または４～９に記載の化合物。
式（Ｉ’）の構造によって表される化合物：

（式中、
Ａは、式Ｘ－Ｂ：

のＦＡＰαリガンド（標的指向性部分）のラジカルであり、
式中、
Ｔは、置換もしくは無置換メチレン（－ＣＨ_２－）、置換もしくは無置換アミノ（－ＮＨ－）、－Ｏ－または－Ｓ－（例えば、Ｔの置換基は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、ハロアルキルまたはハロである）であり、
Ｊは、Ｃ（Ｒ^Ｊ）_０～３であり、Ｒ^Ｊは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、または２つ以上のＲ^Ｊが一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ^１およびＲ^２は、－Ｈ、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アリール－、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ＝Ｃ－Ｓ（Ｏ）_２アリール、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＰＯ_３Ｈ_２、－ＳＯ_２Ｆ、－ＣＯＮＨ_２および５－テトラゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^３およびＲ^４は、－Ｈ、－ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、アルキルおよびハロからなる群から独立して選択され、
Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択され、
Ｌは、三価リンカーであり、
Ｂ’は、同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルであり、前記同位体（または金属）は、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適であり、
Ｃ’は、アルブミン結合性リガンド、（ＰＥＧ）_ｎ（ｎは、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖のラジカルである）。
Ａが、

である、請求項１、２、４、６～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、

である、請求項１、２、４、６～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、

を含む、請求項１、２、４、６～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、

を含み、
Ｘが、１～２０である、
請求項１、２、４、６～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ａが、

を含む、請求項１、２、４、６～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合したキレート基のラジカルである、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、以下

のラジカルであり、Ｂ’が、上記から選択され、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、以下

のラジカルであり、Ｂ’が、上記から選択され、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、放射線イメージング剤、放射線治療剤または磁気共鳴イメージング剤のラジカルである、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、ＤＯＴＡのラジカル、同位体（または金属）がキレートしたＤＯＴＡのラジカル、または１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸のラジカルを含む、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体に共有結合した基のラジカルであり、前記基が、

から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ｂ’が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合した

を含む、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｂ’が、放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体またはキレート基、および前記キレート基に結合した放射線イメージング同位体、放射線治療同位体または磁気共鳴同位体のラジカルである、請求項１、２、４～９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
環Ｂが芳香族である、請求項５に記載の化合物。
ｎ＝２、ｎ’＝１であり、Ａが、式（Ｘ－Ｚ）：

によって表される、請求項５に記載の化合物。
ｎ＝０～４であり、Ａが、式Ｘ－Ｙの構造：

によって表される、請求項５に記載の化合物。
Ａが、ＦＡＰαに対して、約１ｎＭ～約２５ｎＭの結合親和性を有する、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、非放出性リンカーを含む、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、放出性リンカーを含む、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、ＰＥＧ_ｎ（ｎ＝０～３６）、ペプチドまたはペプチドグリカンを含み、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、

を含む、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、

を含む、請求項１、２、４～９、１１、２２または２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌが、１つまたは複数のリンカー基を含み、リンカー基がそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖、ペプチドおよびペプチドグリカンからなる群から独立して選択される、請求項５に記載の化合物。
Ｌが、（Ｌ^１）_ｐ－Ｗ－（Ｌ^２）_ｑであり、Ｌ^１が第１のリンカーであり、Ｌ^２が、第２のリンカーであり、Ｗが、第３のリンカーであり、ｐ＝１～５およびｑ＝１～５である、請求項３４に記載の化合物。
各Ｌ^１および各Ｌ^２が、１つまたは複数のリンカー基を独立して含み、リンカー基がそれぞれ、アルキル（アルキレン）、ヘテロアルキル（アルキレン）、ヘテロシクロアルキル（アルキレン）、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、チオエーテル、ジスルフィド、カルボン酸、無水物、カーボネート、カルバメート、チオエーテル、糖、ペプチドおよびペプチドグリカンからなる群から独立して選択される、請求項３５に記載の化合物。
各Ｌ^１および各Ｌ^２が、１つまたは複数のリンカー基を独立して含み、リンカー基がそれぞれ、ＰＥＧ、アルキル（アルキレン）、アミド、フェニルおよびトリアゾールからなる群から独立して選択される、請求項３５に記載の化合物。
Ｗが、アミンコア、芳香族コアまたはアルキレンコアを有する、請求項３５、３６または３７に記載の化合物。
Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２が、５オングストローム～２００オングストロームの長さを有する、請求項３５に記載の化合物。
Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２が、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含み、
ｎが、０～１０である、請求項３５に記載の化合物。
Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２が、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含む、請求項３５に記載の化合物。
Ｌ、Ｌ^１、Ｌ^２またはＬ^１およびＬ^２が、構造：

を有する少なくとも１つのリンカー基を含み、
ｎ＝１～３２である、請求項３５に記載の化合物。
Ｃ’が、アルブミン結合性リガンドのラジカルであり、以下の構造：

を有する、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃ’が、アルブミン結合性リガンドのラジカルであり、以下の構造：

を有する、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃ’が、

のラジカルである、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃ’が、ＡＢＤ０３５、ＡＢＤＣｏｎ、ＤＡＲＰｉｎ、ｄｓＦｖＣＡ６４５、ナノボディおよびＶＮＡＲ（Ｅ０６）を含むアルブミン結合性小タンパク質足場のラジカルである、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃ’が、ＰＥＧ_ｎ（ｎが、０～３２の整数である）、ペプチド、ペプチドグリカンまたは糖である、請求項２，４、９または１１に記載の化合物。
Ｃ’が、

である、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｃ’が、

である、請求項２、４、９または１１のいずれか一項に記載の化合物。
式（Ｖ）の構造：

（式中、
Ｌは、少なくとも１個の炭素原子を含むリンカーであり、
ｐは、０、１、２または３である）
によって表される、請求項１に記載の化合物。
ではない、請求項５０に記載の化合物。
Ｌが、

を含み、
式中、
ｍが、１～９の整数であり、
ｎが、１～３２の整数であり、
ｑが、０～４の整数であり、
ｓが、０～４の整数である、請求項５０または５１のいずれか一項に記載の化合物。
（式中、ｔは、０または１であり、ｕは、２～１２の整数である）
である、請求項５０または５１に記載の化合物。
（ｍは１～４の整数である）
である、請求項５０に記載の化合物。
である、請求項５０に記載の化合物。
である、請求項５０に記載の化合物。
である、請求項５０に記載の化合物。
である、請求項５０に記載の化合物。
である、請求項５０に記載の化合物。
以下の構造の化合物：

であって、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、化合物。
以下の構造の化合物：

であって、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、化合物。
以下の構造の化合物：

であって、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、化合物。
以下の構造の化合物：

であって、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、化合物。
以下の構造の化合物：

であって、
各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、各々が、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な同位体（または金属）に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
以下の構造：

であり、放射線イメージング、放射線治療または磁気共鳴イメージングに好適な金属に場合により結合している、請求項１に記載の化合物。
構造：

を有する、請求項１または５に記載の化合物。
構造：

を有する、請求項１または５に記載の化合物。
構造：

を有する、請求項１または５に記載の化合物。
構造：

を有する、請求項１または５に記載の化合物。
請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
がんまたは線維症を有する対象における、前記がんまたは前記線維症をイメージングする方法であって、治療有効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０８に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップ、および前記対象をイメージングするステップを含む、方法。
前記対象における前記がんまたは前記線維症の画像を生成するステップをさらに含む、請求項１０９に記載の方法。
前記線維症が、肺線維症、腎線維症および肝線維症から選択される、請求項１０９に記載の方法。
それを必要とする対象において線維症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０８の記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
前記線維症が、肺線維症、腎線維症および肝線維症から選択される、請求項１１２に記載の方法。
炎症性疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０８に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
がんを処置する方法であって、治療有効量の請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０８に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
前記がんが、肺がん、乳がん、大腸がん、子宮頚がんおよび脳がん（例えば、膠芽腫）からなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
化学療法または放射線治療を前記対象に行うステップをさらに含む、請求項１１５または１１６に記載の方法。
ＦＡＰのリガンドの前記親和性を改善する方法であって、このようなリガンドが、イソインドリン足場を含み、
前記方法が、トリアゾール部分を分子モデリングにより前記リガンドの前記イソインドリン足場に導入して、一層高いシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを実現するステップを含み、これによって、ＦＡＰの前記リガンドの前記親和性が改善される、方法。
ＦＡＰのリガンドあって、トリアゾール部分が導入されたイソインドリン足場を含み、少なくとも約－８．０ｋｃａｌ／ｍｏｌのシュレーディンガーの分子ドッキングスコアを有する、リガンド。