JP2024508541A - 皮膚プロバイオティクス - Google Patents
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Abstract
外用皮膚プロバイオティクス製剤は、皮膚生理活性剤を生産するように遺伝子組み換えされたコリネバクテリウム・グルタミカム菌の生菌叢と、前記菌の栄養源とを含む。
Description
本発明は、アメリカ国立衛生研究所から授与された政府助成（承認番号：GM125179）によりなされたものである。アメリカ合衆国は、本発明に対して一定の権利を有する。
序
序
従来の皮膚の外用治療は、半減期が短く、また、繰り返し多数回投与することができない。継続的に治療を行うためのパッチは不快感を与え、広範囲の皮膚に対しては実用的ではない。ペプチドや抗微生物ペプチド、タンパク質などを継続的に送達して皮膚疾患や皮膚の老化を皮膚プロバイオティクスによって治療できれば、皮膚疾患や皮膚のケア、そして更にはヘルスケアにおける画期的な改善となりうる。
国際出願WO2015184134（米国特許US10,702,558）は、表皮ブドウ球菌などの組み換え皮膚共生微生物による皮膚疾患の治療に関する。米国特許US9234204は、遺伝子組み換えにより皮膚共生菌のプラスミドにおいてマイコスポリン様アミノ酸を発現することによるヒト皮膚の保護に関する。米国特許US10293007は、プロピオニバクテリウム・アクネスなどの組み換えヒト皮膚細菌による皮膚疾患の治療に関する。
持続可能な感染を提供する一方で、皮膚叢の共生菌も日和見病原体である場合があり、治療量の化合物を産生し、分泌するようにする上での遺伝子組み換えにおける制約となっている。
発明の概要
本発明は、皮膚表面に適用する化粧品、栄養補助食品、日焼け止め、治療薬などの有益な外用剤を生成するための組み換えコリネバクテリウム・グルタミカム（Corynebacterium glutamicum）を提供する。本発明は、皮膚表面に対して有益な化合物の生成のための宿主としての遺伝子組み換えC.グルタミカムの使用を提供する。栄養要求性のC.グルタミカム（栄養要求性は、望まない範囲まで菌が広がるのを防ぐ保障となる）を、保湿剤としても兼用される発酵用培地に混ぜて、皮膚表面に投与する。本製剤は、組み換えC.グルタミカムが栄養源として使用する、糖とその他の培地成分を含んでいる。C.グルタミカムは、栄養源を、アミノ酸、オリゴペプチド、抗微生物ペプチド、タンパク質などの有益な化合物の生産に利用する。
C.グルタミカムの組み換えは、これまでに開発された様々な遺伝子ツールボックスを用いて40年以上行われている。また、共生菌ではないC.グルタミカムは、皮膚の脂質やタンパク質により増殖するように遺伝子組み換えするのではなく、本願の培地製剤は、増殖栄養素を提供するものである。
一態様において、本発明は、皮膚生理活性剤を生産するように遺伝子組み換えされたC.グルタミカム菌の生菌叢と、前記菌の栄養源とを含む、外用皮膚プロバイオティクス製剤を提供する。
一態様において、本発明は、皮膚の酸性かつ脂質環境における増殖とバイオプロダクションを向上するように適用実験室進化により特に遺伝子組み換えされたC.グルタミカムの組み換え株の使用を提供する。
複数の実施形態において：
前記製剤は、ヒトの皮膚上に投与されるものである；
前記菌は、前記皮膚生理活性剤を生産するものである；
前記製剤は、更に皮膚保湿剤を含む；
前記製剤は、更に、グリセリン、ヒアルロン酸、プロピレングリコールなどの潤湿剤、又は、シアバター、ココアバター、オクチルドデカノールなどの皮膚軟化剤、又は、ペトロラタム、セチルアルコール（ヘキサデカン-1-オール）、ラノリンなどの閉鎖剤を含む；
前記栄養源は、１種類以上の糖を含む；
前記生理活性剤は、化粧品化合物、抗老化化合物、抗酸化化合物、日焼け止め化合物、抗炎症化合物、鎮痛化合物、及び治療化合物の中から選択されたものである；
前記生理活性剤は、シグナルペプチド、担体ペプチド、神経伝達物質阻害剤ペプチド、及び酵素阻害剤ペプチドの中から選択されたものである；
前記生理活性剤は、リシン、アルギニン、システイン、ヒスチジン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、アスパラギン酸、バリン、シトルリン、GHK-Cu、GSH-Cu、トリペプチドマンガン、ペプタミド-6、カルノシン、N－アセチルカルノシン、トリペプチド-10-シトルリン、パルミトイルトリペプチド、パルミトイルテトラペプチド、パルミトイルペンタペプチド、アセチルテトラペプチド、ヘキサペプチド-11、テトラペプチドPKEK、ヘキサペプチド-14、シルクタンパク質、アクアポリン、アルファインターフェロン、Hsp70、トランスフォーミング増殖因子、米ペプチド、及び大豆ペプチドの中から選択されたものである；
前記生理活性剤は、ネザートン症候群を治療するためのLEKTI-D5やLEKTI-D6などのセリンプロテアーゼ阻害剤である；及び／又は
前記生理活性剤は、IL-10などの抗炎症化合物である。
前記生理活性剤は、ペディオシンやナイシンなどの抗微生物ペプチドである。
前記生理活性剤は、単鎖可変領域フラグメント状抗腫瘍壊死因子αなどの抗体フラグメントである。
一態様において、本発明は、本製剤を使用する方法であって、前記細菌が所定の期間を通して皮膚上で有効量の前記生理活性剤を産生する条件下において、本製剤を、それを必要とするヒトの皮膚に投与することを含む方法を提供する。
複数の実施形態において：
前記期間は、1日間から30日間、60日間又は90日間、又は、約4、8、12、24、又は48時間である；及び／又は
本発明は、グルコースとグリセロールの濃度を保湿剤の2％から20%の範囲で調整して、コロニー形成時間をその分漸長させるなど、前記栄養源の濃度を調整してバイオプロダクションとコロニー形成時間を調整することを更に含む。
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態のあらゆる組み合わせを、各組み合わせがそれぞれ、以下の如く逐一記載されているものとして包含する。
図面の簡単な説明
本発明の特定の実施形態と送達方法の説明
矛盾する場合や、別途記載がある場合を除き、各説明および本明細書全体において、「a」及び「an」は、１つ以上の意味であり、用語「又は」は、「及び／又は」の意味である。本明細書において記載する実施例や実施形態は説明のためだけのもので、それらを参照した様々な改造や変更を当業者に提示するものであり、そのような改造や変更も本願の精神や範囲内及び添付の特許請求項の範囲内に含まれるものである。本明細書において引用する全ての文献、特許、及び特許出願は、そこに引用されている引用文献も含み、参照によりその全体を本願は含むものである。
本開示は、一時的に皮膚微生物叢に共生し、疾病の治療や美容の向上を行う分子やタンパク質を送達する、遺伝子組み換えされた無害な細菌であるC.グルタミカムを開示する。コリネバクテリウム属は、ヒトの皮膚上に最も多い３種類の細菌属のうちの１つであるが、一般に安全と認められる（Generally Recognized as Safe (GRAS)）微生物であるC.グルタミカムは、皮膚微生物叢には常在していない。タンパク質の産出についてよく研究された微生物であるC.グルタミカムを一時的にコロニー形成させて、安全管理性を付加している。酵素や低分子を皮膚表面に対して連続的に産出するこのプラットフォームは、皮膚の治療において画期的な進歩である。
共生菌を改変することで皮膚微生物叢を制御するという着想は、学会及び産業界の両方ですでに存在しているが（MatriSys、Azitra、Xycrobe)、本願では皮膚治療に対して根本的に違うアプローチを行う9。コリネバクテリウム属は皮膚微生物叢に多く、C.グルタミカムの適合性を示唆するが、本願のアプローチは、非共生菌を皮膚に一時的にコロニー形成するように遺伝子組み換えすることに基づくものである。これは、伝統的な発酵における培地の最適化と同様に、皮膚上の生存時間を制御するように配合を調整して達成される。C.グルタミカムは、皮膚環境において長期間コロニー形成することができず、表皮ブドウ球菌やC.アクネスとは違って何らかの皮膚疾患と関連がないので、本アプローチはより安全性を向上させる。本アプローチの利点としては、皮膚における当該細胞がその量の場合に、治療薬の放出がゆっくり、安定して、持続的、かつ有効的に行われることが挙げられる。また、適用実験室進化（Adaptive Laboratory Evolution （ALE））を用いて、皮膚の酸性かつ脂質環境での増殖とバイオプロダクトの産生に特に適合化されたC.グルタミカムの組み換え株を使用する。
実施例１
安全性と実行可能性：リシンを産生する土壌菌C.グルタミカムを含むプロバイオティクス保湿剤のモデル皮膚への投与
安全性と実行可能性：リシンを産生する土壌菌C.グルタミカムを含むプロバイオティクス保湿剤のモデル皮膚への投与
C.グルタミカムはGRAS（一般に安全と認められる（Generally Recognized as Safe）であるが、その安全性をヒトの等価組織（EpiDerm）にて試験した。EpiDermは、ヒト由来の表皮角質細胞からなる高分化型三次元組織モデルである。保湿剤に通常用いられる成分（グリセロール、グルコース、LB、及びビオチン）と混ぜて、C.グルタミカム（約107CFU/cm2）と培地のみとをEpiDermの頂端部に投与した。組織細胞生存率アッセイによれば、石けんにより生ずる細胞死と比較して、同様の組織生存率を示した（図1）。
概念実証として、一般的な保湿剤成分であるリシンを過産生するC.グルタミカム株をEpiDerm系に投与した。約20mM以上のリシンが産生され、本発明者らの全体的な目標である継続的微生物生産を通じた効果的なペプチド濃度維持期間の延長がなされていることが示された（図1）。
また、乳化液の一般的な保湿剤の原料（水、グリセロール、ステアリン酸、Span60、キサンタンガム、ジメチコン）と混合された状態で28日間以上置かれても、C.グルタミカムが活性であることが示された（図2)。
以下に示すその他の実施例では、特に、保湿剤に栄養素を供給することによるヒトの皮膚における安定的な一時的コロニー形成、皮膚表面におけるグルタミン酸の継続的産生、及びネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さなどの皮膚疾患を治療するための生理活性を有するLEKTIの異種生産を示す。
実施例２
グルタミン酸を産生する土壌菌C.グルタミカムを含むプロバイオティクス保湿剤の皮膚への投与の安全性と有効性
グルタミン酸を産生する土壌菌C.グルタミカムを含むプロバイオティクス保湿剤の皮膚への投与の安全性と有効性
C.グルタミカムは、一般的な土壌菌であり、皮膚表面では生き残れない。糖や脂肪酸を消費するC.グルタミカムは、皮膚表面の脂質やタンパク質を使ってバイオプロダクトの産生を行うことができない。増殖のための成分を一般的な保湿剤の原料に添加することで皮膚の環境を調整し、C.グルタミカムが安定的なコロニー形成ができるだけでなく、バイオプロダクトの産生ができる環境とすることができることを示した。
一般的な保湿剤の原料（パラフィンオイル、水、Span60、ジメチコン、及びステアリン酸）と、C.グルタミカムが増殖するのに必要な成分（グルコース、グリセロール、酵母エキス、及びビオチン）とを用いて、C.グルタミカムが皮膚表面で栄養素を産生できるようにした。保湿剤を1010CFU/cm2の濃度で再懸濁したC.グルタミカムと混合し、1:1の混合物とした。ヒト試験を行い、本土壌菌の皮膚でのコロニー形成と、C.グルタミカムが分泌し生成するアミノ酸であるグルタミン酸の生成について調べた。保湿剤のみの場合を対照として用い、局所的な微生物叢の状態を調べた。0、2、4、8、及び24時間後の時点において皮膚のスワッビングを行い、皮膚の16cm2の部分におけるコロニー形成単位を調べた。C.グルタミカムは、24時間後に対照の状態と同じレベルまで下がる前に8時間以上皮膚の表面にて安定にコロニー形成を行うことが示された。また、C.グルタミカムは、24時間後に対照の状態と同じレベルまで下がる前に、8時間以上産生を増やし、継続することが示された。C.グルタミカムの継続的産生による効果との対比としてグルタミン酸0.1%のグルタミン酸外用剤を皮膚に添加したが、おそらくは皮膚表面における吸収や分解のために15分後の時点には検出不能となり、皮膚表面上にて継続的に使用されているのは細菌が産生した化合物であることを示した。また、本ヒト実験からの安全性データによれば、本微生物のヒト皮膚への投与は、非刺激性かつ非アレルギー性であることが示され、その安全性と有効性が確認された。例えば、図3を参照されたい。
本実施例では、一般的な保湿剤の原料であるグルタミン酸を使用して、他の治療用タンパク質や美容用タンパク質の産生についても概念証明とした。つまり、保湿剤に栄養素を含有することで、本細菌が皮膚においてコロニー形成することが可能になり、栄養源の濃度を調整することで、バイオプロダクションとコロニー形成時間を調整することができる。グルコースとグリセロールの濃度は、最長時間のコロニー形成が達成される保湿剤の20％から、本細菌が急速に死滅して完全にコロニーが無くなるようなものまで、調整可能である。
実施例３
C.グルタミカムによる生理活性を有する治療用タンパク質の産生と分泌
C.グルタミカムによる生理活性を有する治療用タンパク質の産生と分泌
ネザートン症候群は、セリンプロテアーゼ阻害剤であるリンパ上皮カザール型関連プロテアーゼ阻害剤（LEKTI）をコードするSPINK5遺伝子の変異により引き起こされる疾患である。これらの変異により、皮膚の表面上でのカリクレインの阻害、特にKLK5の阻害が不十分になる。カリクレインは、表皮の構造タンパク質を分解するプロテアーゼであり、その阻害が不十分になると、プロテアーゼ活性が制御できなくなり、皮膚バリア機能が失われる。アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さなどのその他の疾患も、LEKTIによるカリクレインの不十分な阻害に関与しているとされている。
LEKTIタンパク質を継続的に産生するようにC.グルタミカムの遺伝子組み換えを行い、ネザートン症候群患者の病変皮膚表面に外用投与してKLK5を阻害し、皮膚表面を回復した。作用薬は、KLK5を阻害することが知られているLEKTIタンパク質の修飾バージョンである。N末端分泌アミノ酸シグナルで修飾し、C.グルタミカムが細胞外にこのタンパク質を分泌できるようにした。
C.グルタミカムのゲノムにLEKTI-D6及びLEKTI-D5タンパク質を遺伝子挿入した。コード配列はpH36プロモーターに駆動され、N末端分泌タグ（porB）を含む。分泌タグにより、C.グルタミカムの細胞外環境へのタンパク質の分泌が向上し、分泌タグがアミノ酸配列を切断して、細胞外環境へ成熟タンパク質を分泌させる。そして、本株の発酵を行い、タンパク質を精製する。精製したタンパク質のSDS-PAGEゲルには、コードされているタンパク質の分子量においてはっきりとしたバンドが示された（図4）。
LEKTI-D6：
LEKTI-D5：
*太字は分泌タグを示す。**下線は活性部位を示す。
KLK5バイオアッセイを用いたところ、C.グルタミカムにより微生物分泌されたLEKTIが、正しく折りたたまれたタンパク質であり、バイオ活性を有することが示された。KLK5阻害アッセイは、KLK5の阻害について調べる上で最も一般的な方法である。本アッセイでは、KLK5を基質アセチル-YASR-パラニトロアニリドで培養する。阻害されていない場合、KLK5はアルギニン部位（P4）にて基質アセチル-YASRを切断して、吸光度405nmの発色団であるパラニトロアニリドを放出させ、この波長での吸光度が増加する。阻害されている場合、基質アセチル-YASR-パラニトロアニリドはそのままであり、405nmでの吸光度は増加しない。正の対照として、阻害剤を添加せず、精製赤色蛍光タンパク質（RFP）を添加したものを使用した。負の対照として、基質のみ添加したもの（KLK5を添加していないもの）と、高濃度でKLK5を阻害すると知られている精製ロイペプチンを100μM添加したものとを使用した。RFPを添加し、阻害剤を添加しなかった場合では、30分にわたり安定的に吸光度が上昇した。一方で、基質のみの場合、又はロイペプチンを添加した場合では、同期間内においてほとんど吸光度が上昇しなかった。LEKTI-D6の濃度を上昇させると、投与量に依存したKLK5のクエンチングが生じ、この時のIC50は89nMであった。
実施例４：DNAカセットと、典型的な治療タンパク質による妥当性確認：抗微生物ペプチド
抗微生物ペプチドの連続産生により、皮膚感染の治療や細菌叢のディスバイオシスの改善をすることができる。従来の外用投与のアプローチでは、有害な細菌の難治性による再発生が生ずる場合がある。C.グルタミカムを外用投与することにより、本発明では競合阻害と抗微生物剤の連続産生とを用いて、黄色ブドウ球菌などの有害細菌の永久的な除去を行う。ペディオシンは、狭域抗生物質であり、本発明者らは、連続的にオンサイト産生することにより、黄色ブドウ球菌の感染とコロニー形成の治療や予防をすることができることを示した。一実施形態では、天然の配列とトランスポーターを使用して、ペディオシンを三種類の遺伝子ファミリーとして発現する。この場合、pedCはトランスポーターであり、pedAは前駆体であり、pedDは、pedAを切断して上清において活性ペディオシンをもたらすものである。
ペディオシン（３つのタンパク質を介して発現したもの）
＞pedA
MKKIEKLTEKEMANIIGGKYYGNGVTCGKHSCSVDWGKATTCIINNGAMAWATGGHQGNHKC（配列番号３）
＞pedC
MSKKFWSNIFLALGVFLAFAGVATISVSADSSATIESNTSSKIIDGATYEENIRGVIPITLTQYLHKAQTGEKFIVFVGFKECVHCRKFSPVMKQYLQQSQHPIYYLDYGNNGSFSMASQKQITDFYSTFATPMSFMGTPTVALLDNGKVVSMTAGDDTTLSDLQQITADYNNQ（配列番号４）
＞pedD
MWTQKWHKYYTAQVDENDCGLAALNMILKYYGSDYMLAHLRQLAKTTADGTTVLGLVKAAKHLNLNAEAVRADMDALTASQLPLPVIVHVFKKNKLPHYYVVYQVTENDLIIGDPDPTVKTTKISKSQFAKEWTQIAIIIAPTVKYKPIKESRHTLIDLVPLLIKQKRLIGLIITAAAITTLISIAGAYFFQLIIDTYLPHLMTNRLSLVAIGLIVAYAFQAIINYIQSFFTIVLGQRLMIDIVLKYVHHLFDLPMNFFTTRHVGEMTSRFSDASKIIDALGSTTLTLFLDMWILLAVGLFLAYQNINLFLCSLVVVPIYISIVWLFKKTFNRLNQDTMESNAVLNSAIIESLSGIETIKSLTGEATTKKKIDTLFSDLLHKNLAYQKADQGQQAIKAATKLILTIVILWWGTFFVMRHQLSLGQLLTYNALLAYFLTPLENIINLQPKLQAARVANNRLNEVYLVESEFSKSREITALEQLNGDIEVNHVSFNYGYCSNILEDVSLTIPHHQKITIVGMSGSGKTTLAKLLVGFFEPQEQHGEIQINHHNISDISRTILRQYINYVPQEPFIFSGSVLENLLLGSRPGVTQQMIDQACSFAEIKTDIENLPQGYHTRLSESGFNLSGGQKQRLSIARALLSPAQCFIFDESTSNLDTITEHKIVSKLLFMKDKTIIFVAHRLNIASQTDKVVVLDHGKIVEQGSHRQLLNYNGYYARLIHNQE（配列番号５）
他の一実施形態では、C.グルタミカム分泌タグを用いて、活性化合物を直接分泌させる。
ペディオシン（１つのタンパク質を介して発現したもの）
ラクトコッカス・ラクチス菌により産生される多環抗微生物ペプチドであるナイシンなどの他の抗微生物ペプチドの送達も同じプロトコルを使用して行う。
実施例５：典型的な治療タンパク質による妥当性確認：抗体
ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さなどの免疫不全を治療するための抗炎症の抗体、抗体フラグメント、及びナノボディのオンサイト産生用のカセットを構築した。本プロトコルは、IgG、CD20、その他の免疫標的をターゲットにする他の抗体にも容易に適用可能である。
単鎖可変領域フラグメント状抗腫瘍壊死因子α
実施例６：典型的な治療タンパク質による妥当性確認：抗炎症剤
皮膚における免疫過敏症の応答を治療するためのIL-10などのインターロイキンのオンサイト産生用のカセットを構築した。
IL-10
LEKTIの他にも、分泌白血球プロテアーゼ阻害剤やエラフィンなどの他のプロテアーゼ阻害剤もC.グルタミカムによる連続産生により皮膚疾患を阻害するために使用することができる。
分泌白血球プロテアーゼ阻害剤
エラフィン
実施例７ 典型的な美容用タンパク質での妥当性確認
また、本発明者らは、しわを改善するコラーゲンの生成の上方制御や顔筋肉の弛緩により美容に対して有益である典型的な短鎖ペプチド配列により本発明の妥当性確認を行った。通常皮膚により吸収や分解されるので、微生物による連続産生によりその滞留時間が大幅に延びた。例としては下記のものを含む（コードされた美容用ペプチド配列を下線で示す）：
１．GHK-Cu（微量の銅と複合体化）
MKLSHRIAAMAATAGITVAAFAAPASAGHK（配列番号１１）
２．GEKG
MKLSHRIAAMAATAGITVAAFAAPASAGEKG（配列番号１２）
３．PKEK
MKLSHRIAAMAATAGITVAAFAAPASAPKEK（配列番号１３）
４．GPRPA
MKLSHRIAAMAATAGITVAAFAAPASAGPRPA（配列番号１４）
５．YAGFL
MKLSHRIAAMAATAGITVAAFAAPASAYAGFL（配列番号１５）
Claims (17)
- 皮膚生理活性剤を生産するように遺伝子組み換えされたコリネバクテリウム・グルタミカム菌の生菌叢と、前記菌の栄養源とを含む、外用皮膚プロバイオティクス製剤。
- ヒトの皮膚上に投与される、請求項１に記載の製剤。
- 前記菌が、前記皮膚生理活性剤を生産するものである、請求項１又は２に記載の製剤。
- 更に皮膚保湿剤を含む、請求項１、２、又は３に記載の製剤。
- 更に、グリセリン、ヒアルロン酸、プロピレングリコールなどの潤湿剤、又は、シアバター、ココアバター、オクチルドデカノールなどの皮膚軟化剤、又は、ペトロラタム、セチルアルコール（ヘキサデカン-1-オール）、ラノリンなどの閉鎖剤を含む、請求項１、２、３、又は４に記載の製剤。
- 前記栄養源が１種類以上の糖を含む、請求項１、２、３、４、又は５に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、化粧品化合物、抗老化化合物、抗酸化化合物、日焼け止め化合物、抗炎症化合物、抗微生物化合物、鎮痛化合物、及び治療化合物の中から選択されたものである、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、シグナルペプチド、担体ペプチド、神経伝達物質阻害剤ペプチド、及び酵素阻害剤ペプチドの中から選択されたものである、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、リシン、アルギニン、システイン、ヒスチジン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、アスパラギン酸、バリン、シトルリン、GHK-Cu、GSH-Cu、トリペプチドマンガン、ペプタミド-6、カルノシン、N－アセチルカルノシン、トリペプチド-10-シトルリン、パルミトイルトリペプチド、パルミトイルテトラペプチド、パルミトイルペンタペプチド、アセチルテトラペプチド、ヘキサペプチド-11、テトラペプチドPKEK、ヘキサペプチド-14、シルクタンパク質、アクアポリン、アルファインターフェロン、Hsp70、トランスフォーミング増殖因子、米ペプチド、及び大豆ペプチドの中から選択されたものである、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び酒さを治療するためのLEKTI-D6、LEKTI-D5、エラフィン、分泌白血球プロテアーゼ阻害剤などのセリンプロテアーゼ阻害剤である、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、慢性創傷の感染などの疾病を治療するためのIL-10などの抗炎症化合物である、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、慢性創傷の感染などの疾病を治療するためのペディオシンやナイシンなどの抗微生物ペプチドである、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 前記生理活性剤が、ネザートン症候群、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、慢性創傷の感染などの疾病を治療するための単鎖可変領域フラグメント状抗腫瘍壊死因子αなどの抗体、抗体フラグメント又はナノボディである、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の製剤。
- 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１に記載の製剤を使用する使用方法であって、前記細菌が所定の期間を通して皮膚上で有効量の前記生理活性剤を産生する条件下において、前記製剤を、それを必要とするヒトの皮膚に投与することを含む使用方法。
- 前記期間が4、8、12、24、及び48時間である請求項１２に記載の使用方法。
- 前記栄養源の濃度を調整してバイオプロダクションとコロニー形成時間を調整することを更に含む、請求項１２または１３に記載の使用方法。
- 前記栄養源の濃度を調整してバイオプロダクションとコロニー形成時間を調整することを更に含み、グルコースとグリセロールの濃度を保湿剤の2％から20%の範囲で調整して、コロニー形成時間をその分漸長させる、請求項１２または１３に記載の使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
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