JP2024507628A

JP2024507628A - 免疫グロブリン軽鎖抗体およびその使用

Info

Publication number: JP2024507628A
Application number: JP2023535986A
Authority: JP
Inventors: チャクラバーティー，アヴィジット; サン，ユーロン; ガラント，ナタリー，ジェイ．; ハドリー，ケヴィン，シー．; ウィング，メーガン，エー．
Original assignee: ユニバーシティーヘルスネットワーク
Priority date: 2020-12-14
Filing date: 2021-12-13
Publication date: 2024-02-21
Also published as: WO2022130023A1; CA3201771A1; KR20230119693A; CN116848145A; US20240025977A1; AU2021402185A1; EP4259665A1

Abstract

【解決手段】本開示は、免疫グロビン遊離軽鎖（ＦＬＣ）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分、それらをコードするポリヌクレオチドおよびベクター、ならびにそれらを含む医薬組成物を対象とする。本開示のいくつかの態様は、生体試料中のＦＬＣを測定する方法であって、生体試料を、抗ＦＬＣ抗体と接触させる工程を含む、方法を対象とする。本開示のいくつかの態様は、疾患または疾病を治療する方法であって、抗ＦＬＣ抗体を、疾患または疾病の治療を必要とする対象に投与する工程を含む、方法を対象とする。【選択図】図２Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１２５，２８１号の利益を主張するものであり、当該出願の全体が引用により本明細書に組み込まれる。

ＡＬアミロイドーシスは、広く過小診断されている疾患の一つであり、心臓、腎臓、または肝臓に軽鎖アミロイド（ＡＬ）として沈着し得る免疫グロブリン遊離軽鎖（ＬＣ）の折り畳み異常によって引き起こされる。この疾病は、原因となる形質細胞異常症によって引き起こされ、その結果、形質細胞が、大過剰の免疫グロブリン遊離カッパ（κ）軽鎖および／またはラムダ（λ）軽鎖を循環に分泌する。この疾患は、単一のクローン形質細胞集団によって分泌される独特の軽鎖の沈着によって引き起こされる。

しかし、ＡＬの由来については、ほとんど知られていない。したがって、最適な治療薬を設計するために原因となるＡＬ形成メカニズムを明らかにするツールを開発する極めて重要な必要がある。

本明細書に記載されるのは、ヒト軽鎖の特定のエピトープ、および当該エピトープに結合する抗体である。本明細書に記載されるエピトープは、軽鎖アミロイドーシスの病因物質である折り畳み異常を起こした軽鎖に結合してその消失を促進する抗体の生産および／またはスクリーニングが可能であるという点で有利である。軽鎖アミロイドーシスの治療の障害の１つは、様々な患者において、可変領域を標的とする既存の抗軽鎖抗体によって同等に良好に結合しない様々なアミノ酸配列を有する軽鎖が産生され得ることである。本明細書に記載される抗体は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖の定常領域にあるエピトープを標的とするので、より一貫した臨床結果が可能であり、患者間の結果のばらつきが少ない。また、軽鎖アミロイドーシスの診断試験の一環として、開示される抗体を使用することで結合の普遍性というさらなる利点の提供が可能である。さらに、本明細書に記載される抗体は、折り畳み異常を起こした軽鎖に特異的であり、適切に折り畳まれた軽鎖に対しては反応性がほとんどなく、したがって、抗体レベルを低下させる原因となる、望ましくない免疫学的副作用の可能性を低下させる。

本開示の特定の態様は、ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖に特異的に結合する抗体（ＦＬＣ：「抗ＦＬＣ抗体」）を対象とし、ここで、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、参照抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる免疫グロブリンカッパ軽鎖上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでカッパ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるカッパ軽鎖上のエピトープに結合する。

本開示の特定の態様は、ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖に特異的に結合する抗体（「抗ＦＬＣ抗体」）を対象とし、ここで、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、参照抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる免疫グロブリンラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列と重複するエピトープでラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に記載のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。

いくつかの態様では、抗体は、免疫グロブリン重鎖に共有結合している免疫グロブリン軽鎖を含む複合体には結合しない。いくつかの態様では、ＦＬＣは、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体を含む。いくつかの態様では、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体は、折り畳み異常を起こした１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む。

いくつかの態様では、抗体は、軽鎖アミロイド原線維に結合する。いくつかの態様では、アミロイド原線維は、対象から得た生体試料から収集される。いくつかの態様では、生体試料は、血液、血清、血漿、固形組織、およびそれらのいずれかの組合せから選択される。

いくつかの態様では、ＦＬＣは、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片を含む。いくつかの態様では、ＦＬＣは、完全長免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む。いくつかの態様では、抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である。いくつかの態様では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、その二量体、ミニボディ、ダイアボディ、多量体、および二重特異性抗体断片からなる群から選択される抗体の抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗体は、単鎖抗体である。

いくつかの態様では、抗体は、標識と融合しているか、または標識と結び付けられる。いくつかの態様では、標識は、化学標識、生体標識、蛍光標識、またはそれらのいずれかの組合せを含む。

いくつかの態様では、抗体は、重鎖および軽鎖を含む。いくつかの態様では、抗体は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様では、重鎖可変領域は、重鎖可変領域の相補性決定領域（ｖａｒｉａｂｌｅｈｅａｖｙｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ：ＶＨ－ＣＤＲ）１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、ここで、（ａ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含み、あるいは（ｄ）（ａ）～（ｃ）のいずれかの組合せである。いくつかの態様では、重鎖可変領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、ここで、（ａ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域の相補性決定領域（ｖａｒｉａｂｌｅｌｉｇｈｔｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ：ＶＬ－ＣＤＲ）１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで、（ａ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含み、あるいは（ｄ）（ａ）～（ｃ）のいずれかの組合せである。いくつかの態様では、軽鎖可変領域は、ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ここで、（ａ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、（ｂ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、（ｃ）ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。

いくつかの態様では、抗体は、（ａ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。

いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗体をコードするポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットを対象とする。本開示のある特定の態様は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットを含むベクターまたはベクターのセットを対象とする。いくつかの態様では、ベクターは、１つまたは複数の調節エレメントをさらに含む。

本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗体、本明細書に開示されるポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット、あるいは本明細書に開示されるベクターまたはベクターのセットを含む宿主細胞を対象とする。

本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗体、本明細書に開示されるポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット、本明細書に開示されるベクターまたはベクターのセット、あるいは本明細書に開示される宿主細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。

本開示のある特定の態様は、ＦＬＣに特異的に結合する抗体を作製する方法であって、適切な条件下で本明細書に開示される宿主細胞を培養する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの態様では、方法は、抗体を単離する工程をさらに含む。

本開示のある特定の態様は、ＡＬ媒介アミロイドーシスを診断する方法であって、対象から得た生体試料を、本明細書に開示される抗体と接触させる工程を含む、方法を対象とする。

本開示のある特定の態様は、対象から得た生体試料中のＦＬＣを測定する方法であって、生体試料を、本明細書に開示される抗体と接触させる工程を含む、方法を対象とする。

いくつかの態様では、対象は、１つまたは複数のアミロイド沈着物を有する。いくつかの態様では、対象は、アミロイド沈着物を特徴とする疾患または疾病に罹患している。いくつかの態様では、生体試料は、血液、血清、血漿、固形組織、およびそれらのいずれかの組合せから選択される。

本開示のある特定の態様は、１つまたは複数のアミロイド沈着物を有する対象を治療する方法であって、本明細書に開示される抗体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法を対象とする。

本開示のある特定の態様は、アミロイド沈着物を特徴とする疾患または疾病を有する対象を治療する方法であって、本明細書に開示される抗体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法を対象とする。

いくつかの態様では、対象は、形質細胞障害を有する。いくつかの態様では、対象は、全身性アミロイドーシスを有する。いくつかの態様では、対象は、ＡＬアミロイドーシスを有する。

本開示のある特定の態様は、形質細胞障害の治療を必要とする対象の形質細胞障害を治療する方法であって、本明細書に開示される抗体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法を対象とする。

いくつかの態様では、形質細胞障害は、形質細胞異常増殖症を含む。いくつかの態様では、形質細胞異常増殖症は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞白血病（ＰＣＬ）、およびそれらのいずれかの組合せから選択される。

本開示のある特定の態様は、全身性アミロイドーシスの治療を必要とする対象の全身性アミロイドーシスを治療する方法であって、本明細書に開示される抗体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの態様において、全身性アミロイドーシスは、ＡＬアミロイドーシスを含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象の少なくとも１つのアミロイド沈着物のサイズを、投与前の対象の少なくとも１つのアミロイド沈着物のサイズと比べて縮小させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象のアミロイド沈着物の数を、投与前の対象のアミロイド沈着物の数と比べて低減させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象のアミロイド沈着物の形成速度を、投与前の対象のアミロイド沈着物の形成速度と比べて低下させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象のアミロイド沈着物の形成速度を、投与前の対象のアミロイド沈着物の形成速度と比べて停止させる。

いくつかの態様では、本明細書に開示されるのは、カッパ軽鎖定常領域を対象とする抗体を作製、スクリーニング、または選択する方法であって、抗体産生細胞もしくはその馴化培地、ポリクローナル抗体混合物、またはファージディスプレイライブラリーを、配列番号１の配列を含むポリペプチドと接触させる工程を含む、方法である。ある特定の実施形態では、抗体産生細胞は、ハイブリドーマである。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、長さが５０アミノ酸未満である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、長さが２５アミノ酸未満である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、第１の部分および第２の部分を含み、ここで、第１の部分は、配列番号１の配列からなり、第２の部分は、カッパ軽鎖定常領域とは異種のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１からなる。ある特定の実施形態では、方法は、配列番号１に結合する抗体を選択する工程をさらに含む。

いくつかの態様では、本明細書に開示されるのは、ラムダ軽鎖定常領域を対象とする抗体を作製、スクリーニング、または選択する方法であって、抗体産生細胞もしくはその馴化培地、抗体混合物、またはファージディスプレイライブラリーを、配列番号２の配列を含むポリペプチドと接触させる工程を含む、方法である。ある特定の実施形態では、抗体産生細胞は、ハイブリドーマである。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、長さが５０アミノ酸未満である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、長さが２５アミノ酸未満である。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、第１の部分および第２の部分を含み、ここで、第１の部分は、配列番号２の配列からなり、第２の部分は、ラムダ軽鎖定常領域とは異種のアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２からなる。ある特定の実施形態では、方法は、配列番号２に結合する抗体を選択する工程をさらに含む。

図１Ａ～図１Ｂは、完全長ＦＬ－ＬＣのκ定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）領域およびλ定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）領域の両方に存在する病理特異的エピトープの概略図である。図１Ａは、病理特異的Ｃ_Ｌエピトープが、正常な天然に折り畳まれたＦＬ－ＬＣホモダイマー内に埋め込まれているが、ＡＬアミロイドーシスに露出しているエピトープであることを示す。図１Ａ～図１Ｂは、完全長ＦＬ－ＬＣのκ定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）領域およびλ定常ドメイン（Ｃ_Ｌ）領域の両方に存在する病理特異的エピトープの概略図である。図１Ｂは、病理特異的Ｃ_Ｌエピトープが、ＦＬ－ＬＣアミロイド（ＦＬ－ＡＬ）形成経路の間に折り畳み異常を起こしたアミロイド形成中間体に曝露されることを示し、これは、抗体を使用することで捕捉することができる。図２Ａ～図２Ｂは、本明細書に記載されるκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体（図２Ａ）または市販の汎特異的抗体（図２Ｂ）を使用した間接ＥＬＩＳＡによる天然および折り畳みをほどいた状態の完全長軽鎖タンパク質の検出を示すグラフである。図２Ａ～図２Ｂは、本明細書に記載されるκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体（図２Ａ）または市販の汎特異的抗体（図２Ｂ）を使用した間接ＥＬＩＳＡによる天然および折り畳みをほどいた状態の完全長軽鎖タンパク質の検出を示すグラフである。図３Ａ～図３Ｂは、骨髄腫形質由来のプールしたカッパ（ＫＬＣ）軽鎖およびラムダ（ＬＬＣ）軽鎖を使用した変性ウェスタンブロットによる、折り畳みをほどいた状態の完全長カッパ軽鎖タンパク質の検出を示す。図３Ａは、本明細書に開示されるκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体がラムダ軽鎖ではなくカッパ軽鎖に対して特異性を示すことを示す、ウェスタンブロットである。図３Ａ～図３Ｂは、骨髄腫形質由来のプールしたカッパ（ＫＬＣ）軽鎖およびラムダ（ＬＬＣ）軽鎖を使用した変性ウェスタンブロットによる、折り畳みをほどいた状態の完全長カッパ軽鎖タンパク質の検出を示す。図３Ｂは、市販の抗体が指定のアイソタイプに対して特異性を有し、二次抗体のみでは結合を示さないことを示す、ウェスタンブロットである。図４は、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体を使用して検出したシグナルのプロットであり、ｐＨ依存性凝集体結合を示す。灰色の棒は、指定のｐＨでの相対ＴｈＴ蛍光を示し（ｎ＝３、左のｙ軸）、白丸は、結合と凝集体との間の関係を示すκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体のＥＬＩＳＡ読み出しを示し（ｎ＝３、右のｙ軸）、黒丸は、ｐＨ依存性の関係を示さない市販の抗κの読み出しを示す（ｎ＝３、右のｙ軸）。図５のＡ～Ｃは、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体を使用した免疫金電子顕微鏡による画像であり、カッパ軽鎖凝集体への結合を示す。図５のＡは、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体を用いてｐＨ４．５で調製した凝集体に対して行ったアッセイの結果を示し、およそ１００ｎｍのサイズの大きな凝集体に結合することを示す。図５のＢおよびＣは、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体を用いてｐＨ６で調製した凝集体に対して行ったアッセイの結果を示し、およそ７５ｎｍのサイズの大きな凝集体に結合することを示す。図６Ａ～図６Ｂは、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体がＴＨＰ－１単球細胞によってカッパ軽鎖凝集体の取り込みを増強することを示す、散布図である。単球は、抗体なしのもの（図６Ａ）と比較してκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体の存在下（図６Ｂ）ではおよそ３倍も高頻度でｐＨｒｏｄｏ標識凝集体を貪食した。図６Ａ～図６Ｂは、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体がＴＨＰ－１単球細胞によってカッパ軽鎖凝集体の取り込みを増強することを示す、散布図である。単球は、抗体なしのもの（図６Ａ）と比較してκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体の存在下（図６Ｂ）ではおよそ３倍も高頻度でｐＨｒｏｄｏ標識凝集体を貪食した。図７のＡ～Ｊは、ラムダＡＬアミロイドーシスを有する患者由来の心臓組織の免疫組織化学染色を示す。コンゴーレッド染色（図７のＡ～Ｂ）、コンゴーレッド蛍光（図７のＣ～Ｄ）、およびＤＡＫＯ抗ラムダ抗体（図７のＥ～Ｆ）はすべて、アミロイドを共染色し、ラムダ軽鎖心臓アミロイドーシス患者であることを示唆する。ＤＡＫＯ抗カッパ（図７のＧ～Ｈ）は組織の他の領域を染色し、κ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体（図８のＩ～Ｊ）は染色をほとんどまたは全く示さず、ラムダアミロイドと交差反応しないことを示す。図８のＡ～Ｅは、ＡＴＴＲ心臓アミロイド患者由来の心臓組織の免疫組織化学染色を示す。コンゴーレッド染色（図８のＡ）およびコンゴーレッド蛍光（図８のＢ）は、アミロイドの存在を示す。アミロイドは、ＤＡＫＯ抗ラムダ抗体（図８のＣ）、ＤＡＫＯ抗カッパ抗体（図８のＤ）、またはκ軽鎖アイソタイプウサギポリクローナル抗体（図８のＥ）に結合されない。図９は、様々な患者の血漿試料の間接ＥＬＩＳＡを使用して、抗Ｃ_Ｌ抗体を使用して検出したシグナルの箱ひげ図である。ＡＬアミロイドーシスを有する患者の血漿は、ＡＴＴＲアミロイドーシスを有する患者などのＨＦｐＥＦ対照と比較してシグナルが増加することを示した。図１０Ａ～図１０Ｄは、ＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体重鎖（図１０Ａおよび図１０Ｃ）のアミノ酸配列（図１０Ａ～図１０Ｂ）およびＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体軽鎖（図１０Ｂおよび図１０Ｄ）の核酸配列（図１０Ｃ～図１０Ｄ）である。シグナルペプチド配列は、プレーンテキストである。図１０Ａ～図１０Ｄは、ＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体重鎖（図１０Ａおよび図１０Ｃ）のアミノ酸配列（図１０Ａ～図１０Ｂ）およびＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体軽鎖（図１０Ｂおよび図１０Ｄ）の核酸配列（図１０Ｃ～図１０Ｄ）である。シグナルペプチド配列は、プレーンテキストである。図１０Ａ～図１０Ｄは、ＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体重鎖（図１０Ａおよび図１０Ｃ）のアミノ酸配列（図１０Ａ～図１０Ｂ）およびＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体軽鎖（図１０Ｂおよび図１０Ｄ）の核酸配列（図１０Ｃ～図１０Ｄ）である。シグナルペプチド配列は、プレーンテキストである。図１０Ａ～図１０Ｄは、ＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体重鎖（図１０Ａおよび図１０Ｃ）のアミノ酸配列（図１０Ａ～図１０Ｂ）およびＬＸ－９６抗カッパモノクローナル抗体軽鎖（図１０Ｂおよび図１０Ｄ）の核酸配列（図１０Ｃ～図１０Ｄ）である。シグナルペプチド配列は、プレーンテキストである。図１１Ａ～図１１Ｃは、天然または折り畳み異常を起こした形態のカッパ軽鎖を検出するためにＬＸ－９６（図１１Ａ）または市販の対照抗体（図１１Ｂ）を使用した間接ＥＬＩＳＡの結果を示す線グラフである。様々な濃度の天然または折り畳み異常を起こしたＡＬ０９がＬＸ－９６（図１１Ａ）または市販の対照（図１１Ｂ）に結合し、適切なＨＲＰ結合二次抗体を使用して、ＴＭＢ化学反応を使用して検出を行った。図１１Ａ～図１１Ｃは、天然または折り畳み異常を起こした形態のカッパ軽鎖を検出するためにＬＸ－９６（図１１Ａ）または市販の対照抗体（図１１Ｂ）を使用した間接ＥＬＩＳＡの結果を示す線グラフである。様々な濃度の天然または折り畳み異常を起こしたＡＬ０９がＬＸ－９６（図１１Ａ）または市販の対照（図１１Ｂ）に結合し、適切なＨＲＰ結合二次抗体を使用して、ＴＭＢ化学反応を使用して検出を行った。図１１Ａ～図１１Ｃは、天然または折り畳み異常を起こした形態のカッパ軽鎖を検出するためにＬＸ－９６（図１１Ａ）または市販の対照抗体（図１１Ｂ）を使用した間接ＥＬＩＳＡの結果を示す線グラフである。図１１Ｃは、天然または折り畳み異常を起こした形態の別のカッパ軽鎖変異体ＡＬ１２を検出するためにＬＸ－９６への結合を示す。図１２は、ＬＸ－９６への結合において競合物質として折り畳み異常を起こしたまたは天然のＡＬ０９を使用した競合ＥＬＩＳＡの結果のグラフ表示である。結合は、パーセンテージで示し、ここで１００％とは、ＬＸ－９６と吸着したＡＬ０９との間の最大結合を表す（競合なし）。競合物質である折り畳み異常を起こしたＡＬ０９の濃度を増加させると、ＬＸ－９６との結合において成功裡に競合し（下／黒色）、一方、天然のＡＬ０９は、競合を示さなかった（上／灰色）。図１３Ａ～図１３Ｄは、ＬＸ－９６と折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖変異体（図１３Ａ、図１３Ｃ）または天然のカッパ軽鎖変異体（図１３Ｂ、図１３Ｄ）との間の結合相互作用のバイオレイヤー干渉センサーグラムである。標的濃度の範囲におけるＬＸ－９６とその標的との結合を、２０００秒にわたって波長（ｎｍ）の変化によって測定した（３００秒結合、１７００秒解離）。ＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍｓソフトウェアを使用して結合曲線および解離曲線を適合し、ＫＤ、ＫＤ誤差、Ｘ２値およびＲ２値を判断した（表挿入図、図１３Ａ～図１３Ｄ）。図１３Ａ～図１３Ｄは、ＬＸ－９６と折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖変異体（図１３Ａ、図１３Ｃ）または天然のカッパ軽鎖変異体（図１３Ｂ、図１３Ｄ）との間の結合相互作用のバイオレイヤー干渉センサーグラムである。標的濃度の範囲におけるＬＸ－９６とその標的との結合を、２０００秒にわたって波長（ｎｍ）の変化によって測定した（３００秒結合、１７００秒解離）。ＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍｓソフトウェアを使用して結合曲線および解離曲線を適合し、ＫＤ、ＫＤ誤差、Ｘ２値およびＲ２値を判断した（表挿入図、図１３Ａ～図１３Ｄ）。図１３Ａ～図１３Ｄは、ＬＸ－９６と折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖変異体（図１３Ａ、図１３Ｃ）または天然のカッパ軽鎖変異体（図１３Ｂ、図１３Ｄ）との間の結合相互作用のバイオレイヤー干渉センサーグラムである。標的濃度の範囲におけるＬＸ－９６とその標的との結合を、２０００秒にわたって波長（ｎｍ）の変化によって測定した（３００秒結合、１７００秒解離）。ＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍｓソフトウェアを使用して結合曲線および解離曲線を適合し、ＫＤ、ＫＤ誤差、Ｘ２値およびＲ２値を判断した（表挿入図、図１３Ａ～図１３Ｄ）。図１３Ａ～図１３Ｄは、ＬＸ－９６と折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖変異体（図１３Ａ、図１３Ｃ）または天然のカッパ軽鎖変異体（図１３Ｂ、図１３Ｄ）との間の結合相互作用のバイオレイヤー干渉センサーグラムである。標的濃度の範囲におけるＬＸ－９６とその標的との結合を、２０００秒にわたって波長（ｎｍ）の変化によって測定した（３００秒結合、１７００秒解離）。ＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍｓソフトウェアを使用して結合曲線および解離曲線を適合し、ＫＤ、ＫＤ誤差、Ｘ２値およびＲ２値を判断した（表挿入図、図１３Ａ～図１３Ｄ）。図１４のＡ～Ｂは、市販の対照抗体（図１４のＡ）またはＬＸ－９６（図１４のＢ）を使用した、折り畳み異常を起こした種、天然の種、またはアミロイド種の天然のウェスタンブロットの画像である。ウェスタンブロットは、天然のＳＤＳ－ＰＡＧＥから移し、適切な二次抗体を用いてＬｉｃｏｒシステムを使用して検出することによって調製した。天然（Ｎ）のＡＬ０９または折り畳み異常を起こした（Ｍ）ＡＬ０９の単量体種は、約２５ｋＤａの帯状として現れ、一方、凝集体または大きなＭＷ種（２５０ｋＤａ以上）は、アミロイド（Ａ）および天然レーンにおいて塗抹状として現れる。図１５のＡ～Ｅは、カッパＡＬアミロイドーシスの生検で確認した場合の免疫組織化学染色の画像である。肝臓の場合（図１５のＡ～Ｂ）および２つの心臓の場合（図１５のＣ～Ｅ）を、非特異的抗カッパ抗体（図１５のＡおよびＣ）またはＬＸ－９６（図１５のＢ、Ｄ、およびＥ）のいずれかを使用して染色した（暗い領域）。スケールバーは１００μｍを示す。図１６のＡ～Ｉは、病理学的対照組織としてアミロイドーシスの生検で確認した場合の免疫組織化学染色の画像である。ＡＴＴＲ心臓組織（図１６のＡ～Ｄ）、ＡＬ－ラムダ心臓組織（図１６のＥ～Ｈ）、またはＩＡＰＰ膵臓組織（図１６のＩ）を、コンゴーレッド（図１６のＡおよびＥ：暗染色）、非特異的抗ラムダ抗体（図１６のＢおよびＦ）、非特異的抗カッパ抗体（図１６のＣおよびＧ）、またはＬＸ－９６（図１６のＤ、Ｈ、およびＩ）のいずれかを使用して染色した。陽性抗体染色は黒色として現れる。ＬＸ－９６はこれらの組織のいずれにおいても染色を示さなかった。スケールバーは１００μｍを示す。図１７は、インビトロでのＬＸ－９６によるＡＬ０９の凝集体の阻害についてのグラフ表示である。様々な化学量論以下の濃度のＬＸ－９６の存在下でのＦＩＴＣ標識ＡＬ０９の凝集体をエンドポイントで測定した。凝集体は、可溶性物質のＦＩＴＣ蛍光から正規化によって導かれ、パーセンテージで示され、便宜上（ａｓａｇｕｉｄｅｆｏｒｔｈｅｅｙｅ）傾向線が付されている。図１８のＡ～Ｆは、明視野（図１８のＡ、Ｃ、およびＥ）およびｐＨｒｏｄｏ（図１８のＢ、Ｄ、およびＦ）チャネルを用いた代表的な視野のＲＡＷ細胞の明視野画像および蛍光画像である。ＬＸ－９６の存在下（図１８のＥ～Ｆ）、アイソタイプ抗体の存在化（図１８のＣ～Ｄ）、または対照として抗体の非存在下（図１８のＡ、Ｂ）で、ｐＨｒｏｄｏ標識ＡＬ０９を用いて細胞を３時間インキュベートした。ＰＨｒｏｄｏ蛍光シグナル（白色）は、食作用による取り込みによってＡＬ０９アミロイドを内在化させた細胞を表す。図１８のＧは、細胞１つ当たりの平均ｐＨｒｏｄｏ蛍光によって定量化した場合の取り込みを示す棒グラフである。ｐ値は、スチューデントのｔ検定を使用して計算した。図１９は、カッパ軽鎖アミロイド凝集体を移植し（アミロイドーマ；点線）、尾静脈注射によって単回容量１０ｍｇ／ｋｇの蛍光標識ＬＸ－９６抗体を注入したマウスの蛍光画像である。白色シグナルは、注入から６０分以内にアミロイドーマにＬＸ－９６が増加して蓄積していることを示す。図２０Ａは、ｐＨｒｏｄｏ標識カッパ軽鎖アミロイドを移植したマウスの蛍光画像であり、ＬＸ－９６またはアイソタイプ抗体対照の尾静脈による単回１０ｍｇ／ｋｇの注入から３時間後である。シグナル（白色）の増加は、食作用の増加を表す。図２０Ｂは、移植前にアミロイドと抗体を同時混合（同時移植）する様式、皮下注射（ＳｕｂＱ）する様式、尾静脈注射する様式の３つの抗体投与様式を使用して食作用を定量化したグラフ表示である。図２１Ａは、蛍光標識アミロイドーマ（上）、または１０ｍｇ／ｋｇのＬＸ－９６を予め混合した標識アミロイドーマ（下）を移植したマウスの蛍光画像である。３日間にわたって画像を撮影した。白色シグナルは、アミロイドのサイズを推定するものである。図２１Ｂは、蛍光シグナル総和によって定量化したアミロイドの相対サイズを表で表す。図２１Ｃは、未処理のアミロイドーマと比較して、ＬＸ－９６を投与した場合にアミロイドのサイズの縮小速度が増強（３倍）したことを示すグラフである。図２２は、アイソタイプ対照またはＬＸ－９６のいずれかで処置したマウスから、注入から２４時間後に切除したアミロイドーマ組織の免疫組織化学染色である。代表的な視野を示す。マクロファージマーカー（Ｆ４／８０）または好中球マーカー（ＭＰＯ）を使用して組織を染色した。陽性染色を黒色で示す。

本開示のある特定の態様は、ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖に特異的に結合する抗体（ＦＬＣ：「抗ＦＬＣ抗体」）を対象とする。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンカッパ軽鎖上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでカッパ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖上のエピトープに結合する。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。

Ｉ．用語
本開示をより容易に理解できるようにするために、まず特定の用語を定義する。本出願で使用する場合、以下の用語のそれぞれは、本明細書で明示的にそうではないことが記載されない限り、以下に記載の意味を有するものとする。さらなる定義は、本出願全体にわたって記載する。

「ａ」または「ａｎ」の実体という用語は、１つまたは複数のその実体を指すことに留意されたい。例えば、「ヌクレオチド配列（ａｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｅｑｕｅｎｃｅ）」は，１つまたは複数のヌクレオチド配列を表すと理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において互換的に使用されることができる。

さらに、本明細書で使用される場合、「および／または」は、他の特徴を伴うまたは伴わない、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。このため、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、およびＣ、Ａ、Ｂ、またはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、ＡおよびＣ、ＡおよびＢ、ＢおよびＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

本明細書において、「約」という用語は、およそ、おおよそ、付近またはその領域内を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と共に使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより、その範囲を変更する。概して、本明細書において「約」という用語は、記載された値の上下の数値を、１０％上下（より高いまたはより低い）の変動で変更するのに使用される。

本明細書において態様が「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語とともに記載されるときは如何なる場合も、「からなる」および／または「から本質的になる」という用語で記載される類似の態様も提供されることを理解されたい。

他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が関連する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、ｔｈｅＣｏｎｃｉｓｅＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、Ｊｕｏ、Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ、第２版、２００２年、ＣＲＣＰｒｅｓｓ；ＴｈｅＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｏｆＣｅｌｌａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、第３版、１９９９年、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ；ならびにｔｈｅＯｘｆｏｒｄＤｉｃｔｉｏｎａｒｙＯｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙＡｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、Ｒｅｖｉｓｅｄ、２０００年、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓは、本開示において使用される用語の多くについて一般的な辞書を当業者に提供する。

単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められた形式で示される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。別段の指定がない限り、ヌクレオチド配列は、５’から３’の方向で左から右に記載される。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に記載される。本明細書で提供される見出しは、本開示の様々な態様を限定するものではなく、こうした態様は、参照によって全体として本明細書に組み込まれ得るものである。したがって、以下に定義される用語は、その全体が参照によってより完全に本明細書に定義される。

本明細書に記載される場合、アミノ酸配列または核酸配列に関する異種性とは、異種配列が比較されるアミノ酸配列または核酸配列と比較して異なる源または由来の配列を指す。

本明細書で使用される場合、「抗体」（Ａｂ）には、限定はしないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分が含まれる。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｈと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶ_Ｌと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、Ｃ_Ｌを含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域はさらに、より保存された、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する領域が分散した相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変領域に細区分することができる。各Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順番、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンが、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または要素との結合を媒介することができる。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体を含み、そのインタクト抗体および機能性（抗原結合）抗体断片を含み、これには、断片抗原結合（Ｆａｂ）断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆｖ断片、組換えＩｇＧ（ｒＩｇＧ）断片、単鎖可変断片（ｓＦｖまたはｓｃＦｖ）を含む単鎖抗体断片、および単一ドメイン抗体（例えば、ｓｄＡｂ、ｓｄＦｖ、ナノボディー）断片を含む。

「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、抗原特異性および／または結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の非隣接配列を指すことが、当技術分野で公知である。一般に、各重鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）が存在し、各軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが、当技術分野で公知である。一般に、各完全長重鎖可変領域中に４つのＦＲ（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）が存在し、各完全長軽鎖可変領域中に４つのＦＲ（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）が存在する。所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列の境界は、Ｋａｂａｔら（１９９１年）、「ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ」、第５版ＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈＳｅｒｖｉｃｅ、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７年）ＪＭＢ２７３巻、９２７～９４８頁（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２巻：７３２～７４５頁（１９９６年）、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｔａｃｔａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２巻、７３２～７４５頁（「Ｃｏｎｔａｃｔ」番号付けスキーム）、ＬｅｆｒａｎｃＭＰら、「ＩＭＧＴｕｎｉｑｕｅｎｕｍｂｅｒｉｎｇｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄＴｃｅｌｌｒｅｃｅｐｔｏｒｖａｒｉａｂｌｅｄｏｍａｉｎｓａｎｄＩｇｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙＶ－ｌｉｋｅｄｏｍａｉｎｓ」、ＤｅｖＣｏｍｐＩｍｍｕｎｏｌ、２００３年１月；２７巻（１号）：５５～７７頁（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）、ならびにＨｏｎｅｇｇｅｒＡおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎＡ、「Ｙｅｔａｎｏｔｈｅｒｎｕｍｂｅｒｉｎｇｓｃｈｅｍｅｆｏｒｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｖａｒｉａｂｌｅｄｏｍａｉｎｓ：ａｎａｕｔｏｍａｔｉｃｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｔｏｏｌ」、ＪＭｏｌＢｉｏｌ、２００１年６月８日、３０９巻（３号）、６５７～７０頁、（「Ａｈｏ」番号付けスキーム）、ならびにＷｈｉｔｅｌｅｇｇＮＲおよびＲｅｅｓＡＲ、「ＷＡＭ：ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄａｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒｍｏｄｅｌｌｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｏｎｔｈｅＷＥＢ，」ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇ．２０００年１２月、１３（１２）、８１９～２４頁（「ＡｂＭ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、複数の周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定されることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＩＭＧＴ、Ａｈｏ、ＡｂＭ、またはそれらの組合せから選択される方法によって定義され得る。

「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、抗体と抗原との結合に関与する、抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖および軽鎖（それぞれ、Ｖ_Ｈ及びＶ_Ｌ）の可変ドメインは一般的に、同様の構造を有し、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）および３つのＣＤＲを含む（例えば、Ｋｉｎｄｔら、ＫｕｂｙＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第６版、Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｍａｎａｎｄＣｏ．、９１頁（２００７年）を参照されたい。）単一のＶ_ＨドメインまたはＶ_Ｌドメインは、抗原結合特異性を付与するのに十分であってもよい。さらに、抗原に結合する抗体のＶ_ＨドメインまたはＶ_Ｌドメインを使用して、それぞれ、相補的Ｖ_ＬドメインまたはＶ_Ｈドメインのライブラリーをスクリーニングして、特定の抗原を結合する抗体が単離されてもよい（例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０～８８７頁（１９９３年）、Ｃｌａｒｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ３５２：６２４～６２８頁（１９９１年）を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「中間体」軽鎖は、成熟した軽鎖免疫グロブリンではない軽鎖免疫グロブリンポリペプチドを指す。いくつかの態様では、中間体軽鎖は、折り畳みをほどいた軽鎖ポリペプチドである。いくつかの態様では、中間体軽鎖は、折り畳み異常を起こした軽鎖ポリペプチドである。

免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧ、およびＩｇＭを含むがこれらに限定されない公知のアイソタイプのいずれかに由来するものであってもよい。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を含むがこれらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」という用語は、例として、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、キメラ抗体およびヒト化抗体、ヒト抗体または非ヒト抗体、完全合成抗体、ならびに単鎖抗体が挙げられる。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減させるために、組換え法によってヒト化されることができる。明確に述べられない場合、また、文脈に別段の指示がない限り、「抗体」という用語は、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分も含み、一価および二価の断片または部分、ならびに単鎖抗体も含む。

「ヒト化」抗体は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲアミノ酸残基が非ヒトＣＤＲに由来し、かつ、すべてまたは実質的にすべてのＦＲアミノ酸残基がヒトＦＲに由来する抗体である。ヒト化抗体は、任意選択で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、典型的には、親非ヒト抗体の特異性および親和性を保ちつつ、ヒトに対する免疫原性を低減させるためにヒト化された、非ヒト抗体の変異体を指す。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体中のいくつかのＦＲ残基が、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改良するために、非ヒト抗体（例えば、ＣＤＲ残基が由来する抗体）の対応残基で置換される。

「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。しかし、抗原に特異的に結合する、単離された抗体は、異なる種に由来する抗原などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質も実質的に含まないものであってもよい。

「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）という用語は、単一の分子組成物の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す、抗体分子を指す。ｍＡｂは、単離された抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、遺伝子導入または当業者に公知の他の技術によって産生できる。

「ポリクローナル抗体」（「ｐＡｂ」）という用語は、１つを超える分子組成物の抗体分子の天然に存在しない調製物、すなわち、一次配列が同一である必要がなく、特定のエピトープに異なる結合特異性および親和性を示し得る、抗体分子を指す。

「ヒト抗体」は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する抗体を指す。更に、その抗体が定常領域を含んでいる場合、その定常領域もまた、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでの無作為または部位特異的突然変異によって導入される変異、あるいはインビボでの体細胞変異によって導入される変異）を含んでもよい。しかし、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植されている抗体を含むことを意図するわけではない。「ヒト」抗体という用語および「完全ヒト」抗体という用語は、同義的に使用される。

「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分またはすべてがヒト免疫グロブリン由来の対応アミノ酸で置き換えられる抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様では、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分またはすべてがヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられ、一方、１つまたは複数のＣＤＲ領域内の一部、大部分またはすべてのアミノ酸は変更されない。このようなアミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を消失しない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。

「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が別の種由来である抗体を指す。

「抗原」は、抗体によって結合できる、あるいは免疫応答を誘発する、いずれかの分子、例えば、ペプチドを指す。「エピトープ」は、本明細書で使用される場合、抗体によって結合できる、あるいは免疫応答を誘発する、ポリペプチドの一部分を指す。当業者であれば、事実上すべてのタンパク質またはペプチドを含むあらゆる巨大分子が抗原として機能できることを容易に理解するであろう。抗原および／またはエピトープは、内因的に発現することができる、すなわち、ゲノムＤＮＡによって発現することができるか、あるいは外因性ＤＮＡから組換え的に発現することができる。抗原および／またはエピトープは、癌細胞などのある特定の組織に特異的であるか、あるいは広範に発現することができる。さらに、より大きな分子の断片は、抗原として作用することができる。一態様では、抗原は、腫瘍抗原である。エピトープは、より長いポリペプチド内（例えば、タンパク質内）に存在するか、あるいはエピトープは、より長いポリペプチドの断片として存在することができる。いくつかの態様では、エピトープは、主要組織適合遺伝子複合体と複合化する（ＭＨＣ、本明細書では、ＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラス１分子と複合化するとも称される）。ある特定の実施形態では、エピトープには、ある特定の非タンパク質分子（例えば、糖、脂質、リン酸など）、またはタンパク質分子のアミノ酸を修飾する非タンパク質分子が挙げられる。

「抗抗原」抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗ＦＬＣ抗体は、ＦＬＣに特異的に結合する。

抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも呼ばれる）は、抗体全体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の１つまたは複数の断片を指す。

参照ポリペプチド配列に対するパーセント（％）配列同一性は、最大のパーセント配列同一性を得るように配列を整列させて必要ならギャップを導入した後の、かつ、いかなる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとしたときの、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率比である。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のアラインメントは、利用可能なコンピュータソフトウェアを使用することにより様々な方法で達成することができる。比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なアルゴリズムを含む、配列のアラインメントをとるための適切なパラメーターを決定することができる。しかし、本明細書における目的のためには、％アミノ酸配列同一性の値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して作成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、ジェネンテック社によって著作され、ソースコードは米国著作権庁、ワシントンＤ．Ｃ．，２０５５９に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７で登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、ジェネンテック社（カリフォルニア州、南サンフランシスコ）から公的に入手可能であり、あるいはそのソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸのＶ４．０Ｄを含むＵＮＩＸオペレーティングシステムでの使用のためにコンパイルされる。すべての配列比較パラメーターは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変動しない。

アミノ酸配列比較にＡＬＩＧＮ－２が用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂとの、またはそれに対する％アミノ酸配列同一性（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂと、またはそれに対して特定の％アミノ酸配列同一性を有するまたは含む所与のアミノ酸配列Ａと言うこともできる）は次のように計算される：分率Ｘ／Ｙの１００倍ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての％アミノ酸配列同一性の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落で説明したように得られる。

「アミロイドーシス」は、本明細書で使用される場合、心臓、腎臓、または肝臓に軽鎖アミロイド（ＡＬ）として沈着し得る免疫グロブリン遊離軽鎖（ＬＣ）の折り畳み異常を特徴とする疾患または状態を指す。この疾病は、原因となる形質細胞異常症によって引き起こされ、その結果、形質細胞が、大過剰の免疫グロブリン遊離カッパ（κ）軽鎖および／またはラムダ（λ）軽鎖を循環に分泌する。本明細書で使用される場合、「原発性アミロイドーシス」または「ＡＬアミロイドーシス」は、最も一般的な種類の全身性アミロイドーシスを指し、西欧世界において、発生率は年間人口１００万人当たり９～１４人である。

「形質細胞異常増殖症」は、本明細書で使用される場合、単一の異常な形質細胞クローン（最終分化Ｂ細胞）の無秩序な増殖を伴い、正常量より多くの軽鎖タンパク質を産生する、増殖性形質細胞障害を指す。形質細胞異常増殖症は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）で見られるような良性、または多発性骨髄腫（ＭＭ）および形質細胞白血病（ＰＣＬ）で見られるような悪性のいずれかに分類される。関連する異常症の種類に関わらず、分泌されたこれらの軽鎖によって、折り畳み異常事象が起こり得、それにより、心臓、腎臓、および神経系を含む重要な器官で凝集し、アミロイドとして蓄積する傾向がある。このような浸潤によって、ネフローゼ症候群、肝腫大、末梢神経障害、拘束型心筋症が起こり得、最終的には死をもたらす可能性がある。

「投与すること（ｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」とは、当業者に公知の種々の方法および送達システムのいずれかを使用した、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書に開示される製剤の例示的投与経路として、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または、例えば注射もしくは注入によるその他の非経口投与経路が挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、リンパ内、病巣内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入ならびにインビボエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの態様では、製剤は、非経口ではない経路によって、例えば、経口投与される。その他の非経口ではない経路として、局所投与経路、表皮投与経路、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経膣、直腸性、舌下または局所経路が挙げられる。また、投与は、例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期にわたって行われることもできる。

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、例えば、疾患または疾病の重症度の低下、疾患または疾病の継続期間の低下、疾患または疾病と結び付けられる１つまたは複数の症状の改善または排除、あるいは疾患または疾病を有する対象への有益な効果の提供をもたらす、生理学的疾患状態への意図的な介入を指す。治療は、必ずしも原因となる疾患または疾病を治癒する必要はない。

薬物または治療剤の「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」、または「治療有効用量」は、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用される場合、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度および継続期間の増加、あるいは疾患の苦痛による機能障害または能力障害の予防によって明らかにされる、疾患の短縮を促進する薬剤の量である。疾患の短縮を促進する治療剤の能力は、例えば、臨床治験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性のアッセイによってなど、当業者に公知の種々の方法を使用して評価することができる。

「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制、または修飾することを含む方法による、疾患に罹患している対象、または疾患に罹る危険性を有する対象、または疾患の再発を患う対象の治療を指す。免疫療法の例としては、対象における免疫応答を刺激する抗体またはその抗原結合部分を投与することが挙げられるが、これに限定されない。

本開示の様々な態様を以下の小節においてさらに詳細に説明する。

ＩＩ．本開示の組成物
本開示のある特定の態様は、ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖に特異的に結合する抗体（ＦＬＣ：「抗ＦＬＣ抗体」）を対象とする。免疫グロブリンは、その性質上、非常に可変性のあるアミノ酸配列を有する。さらに、アミロイドーシスにおいて典型的なＡＬ沈着物は、折り畳み異常を起こした免疫グロブリン遊離軽鎖（ＬＣ）の凝集体を含む。その結果、ＦＬＣを標的とするには、多くの可変配列内で定常を認識する能力を必要とする。この不均一性を克服するために、本明細書に記載される抗体は、免疫グロブリン軽鎖配列の定常領域にあるエピトープを認識するように特異的に設計される。

ある特定の態様では、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン軽鎖の抗原特異性に関わらず、免疫グロブリン軽鎖ポリペプチドに結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン軽鎖ポリペプチド上のエピトープに結合し、ここで、エピトープは、免疫グロブリン軽鎖の定常領域内に位置する。いくつかの態様では、エピトープは、免疫グロブリン軽鎖が免疫グロブリン重鎖との複合体の状態である場合に立体構造的に接触不可能な免疫グロブリン軽鎖の定常領域部分内に位置する。いくつかの態様では、エピトープは、免疫グロブリン軽鎖が免疫グロブリン重鎖との複合体の状態である場合に表面露出されない免疫グロブリン軽鎖の定常領域部分内に位置する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン軽鎖の定常領域内に位置するエピトープに特異的に結合し、ここで、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン軽鎖が免疫グロブリン重鎖との複合体の状態でない場合のみにエピトープに結合する。

ある特定の態様では、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン重鎖と結び付けられていない免疫グロブリン軽鎖に特異的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、免疫グロブリン重鎖に共有結合している免疫グロブリン軽鎖を含む複合体には結合しない。

本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体は、いずれかの構成を有する、いずれかの由来の免疫グロブリン遊離軽鎖に結合することができる。いくつかの態様では、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体は、軽鎖定常領域の全部または一部を含むいずれかの免疫グロブリン軽鎖に結合する。いくつかの態様では、ＦＬＣは、完全長免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む。いくつかの態様では、ＦＬＣは、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片を含む。いくつかの態様では、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片は、軽鎖定常領域の全部または一部を含む。いくつかの態様では、ＦＬＣは、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体を含む。いくつかの態様では、凝集体は、完全長免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む。いくつかの態様では、凝集体は、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片を含む。いくつかの態様では、凝集体は、完全長免疫グロブリン軽鎖ペプチドおよび免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片の両方を含む。いくつかの態様では、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体は、折り畳み異常を起こした１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、１つまたは複数の軽鎖アミロイド原線維に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、インビボで軽鎖アミロイド原線維に結合することができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、天然に折り畳まれた軽鎖に結合するのに比べてより効率的に軽鎖原線維に選択的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、天然に折り畳まれた軽鎖に結合するのに比べて少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍より効率的に軽鎖原線維に選択的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、天然に折り畳まれた軽鎖に結合するのに比べてより効率的に軽鎖原線維に選択的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、天然に折り畳まれた軽鎖に結合するのに比べて少なくとも２．０倍より効率的に軽鎖原線維に選択的に結合する。いくつかの態様では、アミロイド原線維は、対象から得た生体試料から収集される。いくつかの態様では、生体試料は、血液、血清、血漿、固形組織、およびそれらのいずれかの組合せから選択される。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、軽鎖原線維の形成を阻害することができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、溶液中で、折り畳み異常を起こした軽鎖中間体による軽鎖原線維の形成を阻害する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、インビボで、折り畳み異常を起こした軽鎖中間体からの軽鎖原線維の形成を阻害する。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、軽鎖原線維の形成を減少させることができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、溶液中で、折り畳み異常を起こした軽鎖中間体による軽鎖原線維の形成を減少させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、インビボで、折り畳み異常を起こした軽鎖中間体による軽鎖原線維の形成を減少させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、抗ＦＬＣ抗体がない以外は同様の条件下での軽鎖原線維の形成と比べて、軽鎖原線維形成を少なくとも約１．５倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４．０倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍減少させる。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、インビボで免疫応答を誘導することができる。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖、例えばアミロイド原線維における免疫グロブリン軽鎖への抗ＦＬＣ抗体の結合によって、対象における免疫応答を誘導および／または亢進させる。いくつかの態様では、免疫応答は、細胞性免疫応答である。いくつかの態様では、免疫応答は、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を消失、除去、および／または解離させることを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、抗ＦＬＣ抗体が投与されていない対象における免疫応答と比べて、免疫応答を少なくとも約１．５倍、少なくとも約２．０倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３．０倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４．０倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍亢進させる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象において免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維に対する免疫応答を誘導し、ここで、対象は、抗ＦＬＣ抗体の非存在下では、免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維に対する免疫応答を有していなかったものとする。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象における軽鎖免疫グロブリンの凝集体、例えばアミロイド原線維をオプソニン化（ｏｐｓｉｎｉｚｉｎｇ）することができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象における軽鎖免疫グロブリンの凝集体、例えばアミロイド原線維の除去を誘導することができる。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ポリクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、キメラ抗体である。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ヒト抗体である。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、抗体の抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、Ｆａｂを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、Ｆａｂ’を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、Ｆ（ａｂ’）２を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ｓｃＦｖを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ｄｓＦｖを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ｄｓ－ｓｃＦｖを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、二量体を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ミニボディを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ダイアボディを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、上記のいずれかの多量体を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、二重特異性抗体断片を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、単鎖抗体である。

免疫グロブリン軽鎖は、ヒトゲノム中の２つの遺伝子座、すなわち、カッパ軽鎖をコードする免疫グロブリンカッパ遺伝子座、およびラムダ軽鎖をコードする免疫グロブリンラムダ遺伝子座から発現する。各Ｂリンパ球は、カッパ遺伝子座またはラムダ遺伝子座のいずれかから、軽鎖の１つのクラスのみを発現する。結果として、ヒト血清は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖抗体の混合物を含む。表１に、カッパ軽鎖（ＵｎｉＰｒｏｔＰ０ＤＯＸ７；配列番号５）およびラムダ軽鎖（ＵｎｉＰｒｏｔＰ０ＤＯＸ８；配列番号７）の標準アミノ酸配列を示す。

上記のように、免疫グロブリン軽鎖はそれぞれ、可変ドメインおよび定常ドメインを含む。カッパ軽鎖可変ドメインは、配列番号５のアミノ酸残基１から１０８まで延び、カッパ軽鎖定常領域は、配列番号５のアミノ酸残基１０９から２１４まで延びる（配列番号６として捕捉される）。ラムダ軽鎖可変ドメインは、配列番号７のアミノ酸残基１から１１２まで延び、ラムダ軽鎖定常領域は、配列番号７のアミノ酸残基１１２から２１６まで延びる（配列番号８として捕捉される）。

ＩＩ．Ａ．抗カッパ軽鎖抗体
いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖ポリペプチドに特異的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖ポリペプチドに特異的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖ポリペプチドに結合し、天然カッパ軽鎖ポリペプチドには結合しない。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、折り畳みをほどいたカッパ軽鎖ポリペプチドに特異的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、折り畳みをほどいたカッパ軽鎖ポリペプチドに結合し、天然に折り畳まれたカッパ軽鎖ポリペプチドには結合しない。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖の定常領域に存在するエピトープに結合する。いくつかの態様では、エピトープは、折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖ポリペプチドの表面に提示される。いくつかの態様では、エピトープは、折り畳みをほどいたカッパ軽鎖ポリペプチドの表面に提示される。いくつかの態様では、エピトープは、天然に折り畳まれたカッパ軽鎖ポリペプチドの表面に提示されない。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖ポリペプチドとの結合において参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含むエピトープの１つまたは複数のアミノ酸に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでカッパ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖上のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、参照抗体は、配列番号１４の重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号１に示されるアミノ酸のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または１０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、Ｔｈｒ_１８０、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｈｒ_１７２を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｙｒ_１７３を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＬｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７７を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｈｒ_１７８を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＬｅｕ_１７９を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｈｒ_１８０を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも２つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも３つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも４つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも５つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも６つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも７つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも８つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０のうちの少なくとも９つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１およびＴｈｒ_１７２を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、およびＴｙｒ_１７３を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、およびＳｅｒ_１７４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、およびＬｅｕ_１７５を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、およびＳｅｒ_１７６を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、およびＳｅｒ_１７７を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、およびＴｈｒ_１７８を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７１、Ｔｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、およびＬｅｕ_１７９を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＬｅｕ_１７９およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＬｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＳｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号５に対応するＴｈｒ_１７２、Ｔｙｒ_１７３、Ｓｅｒ_１７４、Ｌｅｕ_１７５、Ｓｅｒ_１７６、Ｓｅｒ_１７７、Ｔｈｒ_１７８、Ｌｅｕ_１７９、およびＴｈｒ_１８０を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖ポリペプチドに特異的に結合し、（ｉ）重鎖および（ｉｉ）軽鎖を含み、ここで、重鎖は、可変領域および定常領域を含み、重鎖可変領域は、重鎖可変領域の相補性決定領域（ｖａｒｉａｂｌｅｈｅａｖｙｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ：ＶＨ－ＣＤＲ）１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、（ｉ）重鎖および（ｉｉ）軽鎖を含み、ここで、重鎖は、可変領域および定常領域を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、（ｉ）重鎖および（ｉｉ）軽鎖を含み、ここで、重鎖は、可変領域および定常領域を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む。

ある特定の態様では、抗ＦＬＣ抗体は、（ｉ）重鎖および（ｉｉ）軽鎖を含み、ここで、重鎖は、可変領域および定常領域を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９６％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９７％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９８％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも約９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、および配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３を含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、重鎖および軽鎖の分泌リーダー配列を欠いている。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖ポリペプチドとの結合において参照抗体と競合し、ここで、参照抗体は、（ｉ）重鎖および（ｉｉ）軽鎖を含み、重鎖は、可変領域および定常領域を含み、重鎖可変領域は、ＶＨ－ＣＤＲ１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、軽鎖可変領域は、可変軽鎖（ＶＬ）ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ２は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ－ＣＤＲ３は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、参照抗体は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗カッパ軽鎖抗体は、抗体標的に対する解離定数（Ｋ_Ｄ）が約１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０１ｎＭ以下（例えば１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍから１０^－１３Ｍまで、例えば１０^－９Ｍから１０^－１３Ｍまで）で、折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖に結合する。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体標的に対する解離定数（Ｋ_Ｄ）が約１００ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０５ｎＭ、０．０１ｎＭ、または０．００１ｎＭ以上（例えば１０^－８Ｍ以下、例えば１０^－８Ｍから１０^－１３Ｍまで、例えば１０^－９Ｍから１０^－１３Ｍまで）である。抗体は、１００ｐＭと１００ｎＭとの間、１００ｐＭと５０ｎＭとの間、１００ｐＭと１０ｎＭとの間、５００ｐＭと１００ｎＭとの間、５００ｐＭと５０ｎＭとの間、５００ｐＭと１０ｎＭとの間、１ｎＭと１００ｎＭとの間、１ｎＭと５０ｎＭとの間、１ｎＭと１０ｎＭとの間のＫ_Ｄで結合することができる。Ｋ_Ｄは、本明細書に記載されるようにバイオレイヤー干渉法を含む適切なアッセイによって測定されることができる。

ある特定の実施形態では、抗カッパ軽鎖抗体は、５００ピコモルと２５ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する。ある特定の実施形態では、抗カッパ軽鎖抗体は、５００ピコモルと１０ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する。ある特定の実施形態では、抗カッパ軽鎖抗体は、１ピコモルと１０ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する。

ＩＩ．Ｂ．抗ラムダ軽鎖抗体
いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、参照抗体は、示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖ポリペプチドに特異的に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖の定常領域に存在するエピトープに結合する。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖ポリペプチドとの結合において参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含むエピトープの１つまたは複数のアミノ酸に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでラムダ軽鎖に結合する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列を含むラムダ軽鎖上のエピトープに結合する。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号２に示されるアミノ酸のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または１０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、Ｌｅｕ_１８４、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＬｙｓ_１７５を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＴｙｒ_１７６を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｌａ_１７７を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｌａ_１７８を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１７９を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＴｙｒ_１８１を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＬｅｕ_１８２を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１８３を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＬｅｕ_１８４を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも２つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも３つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも４つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも５つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも６つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも７つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも８つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４のうちの少なくとも９つを含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４およびＬｙｓ_１７５を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、およびＴｙｒ_１７６を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、およびＡｌａ_１７７を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、およびＡｌａ_１７８を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、およびＳｅｒ_１７９を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、およびＳｅｒ_１８０を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、およびＴｙｒ_１８１を含む。いくつかの態様では、エピトープは、Ａｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、およびＬｅｕ_１８２を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｓｎ_１７４、Ｌｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、およびＳｅｒ_１８３を含む。

いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１８３およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＬｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＴｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＳｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＡｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＴｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。いくつかの態様では、エピトープは、配列番号７に対応するＬｙｓ_１７５、Ｔｙｒ_１７６、Ａｌａ_１７７、Ａｌａ_１７８、Ｓｅｒ_１７９、Ｓｅｒ_１８０、Ｔｙｒ_１８１、Ｌｅｕ_１８２、Ｓｅｒ_１８３、およびＬｅｕ_１８４を含む。

ＩＩ．Ｃ．核酸分子
本開示のある特定の態様は、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体をコードする核酸分子を対象とする。核酸は、全細胞内に存在する場合もあり、細胞溶解物中に存在する場合もあり、部分的に精製された形態または実質的に純粋な形態で存在する場合もある。核酸は、アルカリ／ＳＤＳ処理、ＣｓＣｌバンド法、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動、および当該技術分野で周知の他の技法を含む標準的な技法により、他の細胞構成要素または他の混在物、例えば、他の細胞内核酸（例えば、他の染色体ＤＮＡ、例えば、天然で単離されたＤＮＡと連結している染色体ＤＮＡ）または細胞内タンパク質から離れるように精製される場合、「単離」されているか、または「実質的に純粋な状態にされ」ている。Ｆ．Ａｕｓｕｂｅｌら編集（１９８７年）ＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、ＧｒｅｅｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇａｎｄＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋを参照されたい。本明細書に記載される核酸は、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡであってもよく、イントロン配列を含む場合も、含まない場合もある。いくつかの態様では、核酸は、ｃＤＮＡ分子である。

本明細書に記載される核酸は、標準的な分子生物学的技法を使用して得ることができる。ハイブリドーマ（例えば、さらに以下で記載されるように、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有する遺伝子改変マウスから調製されるハイブリドーマ）によって発現する抗体では、ハイブリドーマによって作製された抗体の軽鎖および重鎖をコードするｃＤＮＡは、標準的なＰＣＲ増幅法またはｃＤＮＡクローニング技法によって得ることができる。免疫グロブリン遺伝子ライブラリーから得た（例えば、ファージディスプレイ技法を使用して）抗体では、抗体をコードする核酸は、ライブラリーから回収することができる。

本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を作製する方法は、シグナルペプチドを有する重鎖および軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む細胞株において重鎖および軽鎖を発現させる工程を含んでもよい。これらのヌクレオチド配列を含む宿主細胞は、本明細書に包含される。

ＶＨおよびＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られた後、標準的な組換えＤＮＡ技法によってこれらのＤＮＡ断片をさらに操作して、例えば、可変領域遺伝子を完全長抗体鎖遺伝子、Ｆａｂ断片遺伝子、またはｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。これらの操作において、ＶＬまたはＶＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体の定常領域または可動性リンカーなどの別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片と操作可能に連結する。この文脈で使用される場合、「操作可能に連結」という用語は、２つのＤＮＡ断片が、該２つのＤＮＡ断片によってコードされるアミノ酸配列がフレーム内のままであるように連結していることを意味することを意図する。

ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖定常領域（ヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２および／またはＣＨ３）をコードする別のＤＮＡ分子と操作可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域の遺伝子配列は、当技術分野において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９１～３２４２を参照されたい）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、またはＩｇＤ定常領域、例えば、ＩｇＧ１領域であってもよい。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子では、ＶＨをコードするＤＮＡを、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする他のＤＮＡ分子に操作可能に連結することができる。

ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨをコードするＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に操作可能に連結することによって、完全長軽鎖遺伝子（ならびにＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域の遺伝子配列は、当技術分野において公知であり（例えば、Ｋａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら（１９９１年）ＳｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｌｔｈａｎｄＨｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎＮｏ．９１～３２４２を参照されたい）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパまたはラムダ定常領域であってもよい。

ＳｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＨおよびＶＬをコードするＤＮＡ断片は、可動性リンカーをコードする、例えばアミノ酸配列（Ｇｌｙ_４－Ｓｅｒ）_３をコードする別の断片に操作可能に連結することによって、ＶＨおよびＶＬ配列は、ＶＬおよびＶＨ領域が可動性リンカーによって連結され、連続する一本鎖タンパク質として発現することができる（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４２：４２３～４２６頁；Ｈｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９～５８８３頁；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０年）Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２～５５４頁を参照されたい）。

ＩＩ．Ｄ．ベクター
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される核酸分子を含むベクターを対象とする。いくつかの態様では、ベクターは、ウイルスベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、ウイルス粒子またはウイルスである。いくつかの態様では、ベクターは、哺乳動物ベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、細菌ベクターである。

ある特定の態様では、ベクターは、レトロウイルスベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルス、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターからなる群から選択される。特定の態様では、ベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、レンチウイルスである。特定の態様では、ベクターは、ＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、センダイウイルスである。いくつかの態様では、ベクターは、ハイブリッドベクターである。本開示で使用することができるハイブリッドベクターの例は、ＨｕａｎｇａｎｄＫａｍｉｈｉｒａ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．３１（２）：２０８－２３（２１０３）に見出すことができ、当該文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの態様では、ベクターは、１つまたは複数の調節エレメントをさらに含む。本明細書に開示されるベクターにおいて有用な調節エレメントとして、プロモーター、エンハンサー、ポリＡ配列、ｍｉＲＮＡ結合配列、イントロン配列、スプライスアクセプター部位、およびそれらのいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ベクターは、組織特異的プロモーターを含む。いくつかの態様では、ベクターは、組織特異的エンハンサーを含む。

ＩＩ．Ｅ．医薬組成物
本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。本開示のいくつかの態様は、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体をコードする核酸分子と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。本開示のいくつかの態様は、本明細書に開示されるベクターまたはベクターのセットと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。

いくつかの態様では、本開示の組成物は、増量剤をさらに含む。増量剤は、ＮａＣｌ、マンニトール、グリシン、アラニン、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択されることができる。他の態様では、本開示の組成物は、安定化剤を含む。安定化剤は、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、またはそれらのいずれかの組合せからなる群から選択されることができる。他の態様では、本開示の組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤は、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択されることができる。ある特定の態様では、組成物は、キレート剤をさらに含む。キレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸、ニトリロ三酢酸、およびそれらのいずれかの組合せからなる群から選択されることができる。医薬組成物は、０．９％ＮａＣｌまたは５％グルコースなどの適切な等張緩衝液で可溶化された、本明細書に記載される抗体を含んでもよく、他の界面活性剤、ｐＨ緩衝剤、または抗酸化剤を含んでもよい。

一態様では、組成物は、ＮａＣｌ、マンニトール、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、スクロース、ＰＳ８０、およびそれらのいずれかの組合せをさらに含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」として、生理学的に適合性である、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。いくつかの態様では、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与に適する（例えば、注射または注入による）。投与経路によって、活性化合物、すなわち、抗体は、化合物を不活性化する可能性がある酸や他の自然条件の作用から化合物を保護するために、物質でコーティングされてもよい。

本明細書に記載される医薬化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつ、いずれの望ましくない毒物学的影響も与えない塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら（１９７７年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１～１９頁を参照されたい）。かかる塩の例として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩として、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの非毒性無機酸由来の酸付加塩、ならびに、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸由来の酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属由来の塩基付加塩、ならびに、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどの非毒性有機アミン由来の塩基付加塩が挙げられる。

本明細書に記載される医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な抗酸化剤を含んでもよい。薬学的に許容可能な抗酸化剤の例として、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤、および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

本明細書に記載される医薬組成物に用いることができる適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、例えば、オリーブ油などの植物性油、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステル類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持されてもよい。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の発生の予防は、上記の滅菌操作を行うことや、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることの両方によって確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物内に含有させることも望ましい場合がある。加えて、注射用医薬剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含有させることによって実現されてもよい。

薬学的に許容可能な担体として、滅菌水溶液または滅菌分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質に対してこのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野では公知である。いかなる従来の媒体または薬剤も、活性化合物と適合しない場合を除き、本明細書中に記載される医薬組成物においてその使用が企図されている。医薬組成物は、防腐剤を含んでもよく、または防腐剤を含まなくてもよい。補足的活性化合物が組成物に組み込まれてもよい。

治療用組成物は、典型的には、滅菌され、そして製造および保管の条件下で安定的でなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の秩序構造物として製剤化されてもよい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用することによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持されてもよい。多くの場合において、組成物は、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール類、または塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物を含んでもよい。注射用組成物の長期吸収は、例えば、モノステアリン酸塩やゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を組成物に含有させることによって実現されてもよい。

滅菌注射用溶液は、適切な溶媒で必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて、上記に列記される成分の１つまたはその組合せと組み合わせ、次いで滅菌精密ろ過を行うことによって調製されてもよい。概して、分散液は、活性化合物を、基礎的な分散媒や本明細書で列記される物質から必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法のいくつかは、真空乾燥法および凍結乾燥法（ｆｒｅｅｚｅ－ｄｒｙｉｎｇ）（凍結乾燥法（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））であり、それら方法によって、事前に滅菌ろ過されたその溶液から、活性成分といずれのさらなる所望の成分からなる粉末が得られる。

単一剤形を作製するために担体物質と混合されることができる活性成分の量は、治療される対象や特定の投与様式に応じて変化する。単一剤形を作製するために担体物質と混合されることができる活性成分の量は概して、治療効果を生じさせる組成物の量である。概して、１００パーセントのうち、当該量は、約０．０１パーセントから約９９パーセントの活性成分の範囲に及び、または薬学的に許容可能な担体と組み合わされて、約０．１パーセントから約７０パーセント、または約１パーセントから約３０パーセントの活性成分の範囲に及ぶ。

本明細書に記載される組成物は、１つまたは複数の経路を介して投与するために製剤化されてもよい。いくつかの態様では、医薬組成物は、例えば注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、または他の非経口投与のために製剤化される。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入が挙げられる。

いくつかの態様では、医薬組成物は、局所投与経路、表皮投与経路、または粘膜投与経路などの非経口経路、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下または局所投与のために製剤化される。

抗ＦＬＣ抗体は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロ封入送達系を含む徐放性製剤など、この化合物を急速な放出から保護する担体とともに調製されてもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生物適合性ポリマーが使用されてもよい。このような製剤の多くの調製方法は、特許が付与されているか、または一般的に当業者に公知である。例えば、ＳｕｓｔａｉｎｅｄａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（編）、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体は、インビボで適切な分布を確実にするために製剤化される。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、親水性が高い化合物の多くを排除する。本明細書に記載される治療用化合物が確実にＢＢＢを通過するように（望ましい場合は）、例えば、リポソームで製剤化されてもよい。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号、同第５，３７４，５４８号、および同第５，３９９，３３１号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、そうして標的化薬物送達を増強する１つまたは複数の部分を含んでもよい（例えば、Ｖ．Ｖ．Ｒａｎａｄｅ（１９８９年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、葉酸またはビオチン（例えば、Ｌｏｗらの米国特許第５，４１６，０１６号を参照されたい）、マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら（１９８８年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）、抗体（Ｐ．Ｇ．Ｂｌｏｅｍａｎら（１９９５年）ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３５７：１４０、Ｍ．Ｏｗａｉｓら（１９９５年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）、界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅら（１９９５年）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）、ｐｌ２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら（１９９４年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられる。Ｋ．Ｋｅｉｎａｎｅｎ、Ｍ．Ｌ．Ｌａｕｋｋａｎｅｎ（１９９４年）ＦＥＢＳＬｅｔｔ．３４６：１２３、Ｊ．Ｊ．Ｋｉｌｌｉｏｎ、Ｉ．Ｊ．Ｆｉｄｌｅｒ（１９９４年）Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ４：２７３も参照されたい。

ＩＩＩ．使用方法
本明細書で使用される抗ＦＬＣ抗体は、いずれの目的にも使用することができる。本開示のある特定の態様は、試料中のＦＬＣを測定する方法を対象とする。本開示の他の態様は、疾患または疾病の治療を必要とする対象の疾患または状態を治療する方法を対象とする。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、特定の使用のために、例えば本明細書に記載されるように改変および／または製剤化される。

ＩＩＩ．Ａ．測定方法
本開示のある特定の態様は、軽鎖免疫グロブリンを測定する方法を対象とする。本明細書に開示される抗体は、いずれかの免疫グロブリン軽鎖またはその凝集体を測定するために使用することができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、インビボで免疫グロブリン軽鎖またはその凝集体を測定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象から収集された生体試料中の免疫グロブリン軽鎖またはその凝集体を測定するために使用される。いくつかの態様では、生体試料は、血漿試料、血液試料、組織試料（例えば、組織生検）、尿試料、またはそれらのいずれかの組合せである。

いくつかの態様では、方法は、軽鎖原線維を測定する工程を含む。したがって、本明細書に記載の抗体は、免疫グロブリン軽鎖沈着物、例えば、アミロイド原線維沈着物の形成を特徴とする疾患または状態を有する対象を特定するために使用することができる。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、アミロイドーシスを有するとして対象を特定（例えば、診断）するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、全身性アミロイドーシスを有するとして対象を特定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、ＡＬアミロイドーシスを有するとして対象を特定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、形質細胞異常増殖症を有するとして対象を特定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を有するとして対象を特定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を有するとして対象を特定するために使用される。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、形質細胞白血病（ＰＣＬ）を有するとして対象を特定するために使用される。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、１つまたは複数の標識を含む。当該技術分野で公知のいずれかの標識を使用して、抗ＦＬＣが検出および／または可視化される能力を増加させることができる。いくつかの態様では、標識は、化学標識を含む。いくつかの態様では、標識は、酵素標識を含む。いくつかの態様では、標識は、特定の酵素の存在下で検出可能な基質を含む。いくつかの態様では、標識は、蛍光標識である。

本開示のある特定の態様は、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を使用して、インビボで軽鎖免疫グロブリンを測定する方法を対象とする。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、検出可能なプローブを含む。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、造影剤と結合する抗体である。いくつかの態様では、方法は、診断用医療画像方法、例えば、ＰＥＴ／ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩ、またはそれらのいずれかの組合せである。

ＩＩＩ．Ｂ．治療方法
本開示のある特定の態様は、疾患または疾病の治療を必要とする対象の疾患または疾病を治療する方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を投与する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの態様では、疾患または疾病は、アミロイドーシスを含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、全身性アミロイドーシスを含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、ＡＬアミロイドーシスを含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、形質細胞異常増殖症を含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む。いくつかの態様では、疾患または疾病は、形質細胞白血病（ＰＣＬ）を含む。

本開示のある特定の態様は、必要とする対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を減少および／または消失させる方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を投与する工程を含む、方法を対象とする。いくつかの態様では、対象は、心臓に１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を有する。いくつかの態様では、対象は、腎臓に１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を有する。いくつかの態様では、対象は、神経系の組織に１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を有する。いくつかの態様では、対象は、脳に１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維を有する。

本開示のある特定の態様は、ネフローゼ症候群の治療を必要とする対象のネフローゼ症候群を治療する方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程を含み、ここで、ネフローゼ症候群は、１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の沈着物、例えば、１つまたは複数のアミロイド原線維の沈着物を含む、方法を対象とする。本開示のある特定の態様は、肝腫大の治療を必要とする対象の肝腫大を治療する方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程を含み、ここで、肝腫大は、１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の沈着物、例えば、１つまたは複数のアミロイド原線維の沈着物を含む、方法を対象とする。本開示のある特定の態様は、末梢神経障害の治療を必要とする対象の末梢神経障害を治療する方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程を含み、ここで、末梢神経障害は、１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の沈着物、例えば、１つまたは複数のアミロイド原線維の沈着物を含む、方法を対象とする。本開示のある特定の態様は、拘束型心筋症の治療を必要とする対象の拘束型心筋症を治療する方法であって、本明細書に開示される抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程を含み、ここで、拘束型心筋症は、１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の沈着物、例えば、１つまたは複数のアミロイド原線維の沈着物を含む、方法を対象とする。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程によって、対象における１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維の減少および／または消失をもたらす。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維のサイズは、抗ＦＬＣ抗体の投与後に縮小する。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維のサイズは、抗ＦＬＣ抗体の投与後に少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％縮小する。いくつかの態様では、免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維は、抗ＦＬＣ抗体の投与後に対象から完全に解離されるか、あるいは他の方法により消失される。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体を対象に投与する工程によって、対象における１つまたは複数の免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維の形成の減少または遅延をもたらす。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体の形成速度、例えばアミロイド原線維の形成速度は、抗ＦＬＣ抗体の投与後に低下する。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維のサイズは、抗ＦＬＣ抗体の投与後に少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％縮小する。いくつかの態様では、対象における免疫グロブリン軽鎖の凝集体の形成速度、例えばアミロイド原線維の形成速度は、抗ＦＬＣ抗体の投与後に停止し、例えば、免疫グロブリン軽鎖の凝集体は、さらに形成されない。

いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、投与後に対象における免疫応答を誘導する。いくつかの態様では、抗ＦＬＣ抗体は、対象における免疫グロブリン軽鎖、例えば免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維をオプソニン化する。いくつかの態様では、免疫応答は、マクロファージを誘導することを含む。いくつかの態様では、免疫応答は、マクロファージを動員することを含む。いくつかの態様では、免疫応答は、対象における免疫グロブリン軽鎖、例えば免疫グロブリン軽鎖の凝集体、例えばアミロイド原線維の食作用を増加させることを含む。いくつかの態様では、免疫応答は、抗ＦＬＣ抗体の投与前の免疫応答と比べて、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約４．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍亢進する。

ＩＶ．抗体産生
本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体は、ＫｏｈｌｅｒａｎｄＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５（１９７５）で説明されている標準的な体細胞ハイブリダイゼーション法などの様々な公知の手法を使用して産生されることができる。体細胞ハイブリダイゼーション操作が好ましいが、基本的には、モノクローナル抗体を産生するための他の技法、例えば、Ｂリンパ球のウイルス形質転換または発癌性形質転換、ヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用したファージディスプレイ法も用いられることができる。

ハイブリドーマを調製するための動物系の一例として、マウス系がある。マウスにおけるハイブリドーマの産生は、非常に確立された操作である。免疫化した融合用脾臓細胞を単離するための免疫化プロトコールや技法は、当該技術分野において公知である。融合パートナー（例えば、マウスの骨髄細胞）や融合操作も公知である。

本明細書に記載されるキメラまたはヒト化抗ＦＬＣ抗体は、上記のように調製されたマウスモノクローナル抗体の配列に基づき調製されることができる。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、標準的な分子生物学的技法を使用して関心対象のマウスハイブリドーマから得て、非マウス（例えば、ヒト）の免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作製するために、当該技術分野において公知の方法を使用して、マウス可変領域をヒト定常領域に連結させることができる（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙらの米国特許第４，８１６，５６７号）。ヒト化抗体を作製するために、当該技術分野において公知の方法を使用して、マウスＣＤＲ領域をヒトフレームワークに挿入することができる（例えば、Ｗｉｎｔｅｒの米国特許第５，２２５，５３９号、ならびに、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５３０，１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，６９３，７６２号、および同第６，１８０，３７０号を参照されたい）。

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。ＦＬＣを対象とするこのようなヒトモノクローナル抗体は、マウス系よりはむしろヒト免疫系部分を有する、遺伝子改変マウスまたは人工染色体導入マウスを用いて産生することができる。これらの遺伝子改変マウスおよび人工染色体導入マウスは、本明細書においてそれぞれＨｕＭＡｂマウス（例えば、ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ．））およびＫＭマウスと称されるマウスを含み、本明細書において総称して「ヒトＩｇマウス」という。

いくつかの態様では、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子およびヒト軽鎖導入人工染色体を有するマウスなど、導入遺伝子および導入染色体にヒト免疫グロブリン配列を有するマウスを使用して産生される。かかるマウスは、本明細書において「ＫＭマウス」と称され、イシダらの国際公開公報第ＷＯ０２／４３４７８号で詳細に説明されている。

またさらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的な遺伝子改変動物系が当該技術分野において利用可能であり、これを使用して、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体を産生することができる。例えば、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．）と称される代替的な遺伝子改変系を使用することができ、かかるマウスは、例えば、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらの米国特許第５，９３９，５９８号、同第６，０７５，１８１号、同第６，１１４，５９８号、同第６、１５０，５８４号、および同第６，１６２，９６３号で説明されている。

さらに、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する代替的な人工染色体導入動物系が当該技術分野において利用可能であり、これを使用して、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体を産生することができる。例えば、ヒト重鎖導入人工染色体およびヒト軽鎖導入人工染色体の両方を有するマウスは、「ＴＣマウス」と称され、これを使用することができる。かかるマウスは、Ｔｏｍｉｚｕｋａら（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９７：７２２－７２７で説明されている。さらに、ヒト重鎖導入染色体および軽鎖導入染色体を有するウシが当技術分野で説明されており（Ｋｕｒｏｉｗａら（２００２）ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２０：８８９－８９４）、これを使用して、本明細書に記載される抗ＦＬＣ抗体を産生することができる。

当該技術分野で説明されている、ヒト抗体、例えばヒト抗ＦＬＣ抗体を産生するためのさらなるマウス系としては、（ｉ）キメラ抗体（ヒトＶ／マウスＣ）がマウスにおいて産生されるように、内因性マウス重鎖可変領域および軽鎖可変領域が相同組換えによって、内因性マウス定常領域に操作可能に連結したヒト重鎖可変領域および軽鎖可変領域に置き換えられ、その後続いて、標準的な組換えＤＮＡ技法を使用して完全ヒト抗体に変換される、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウス（ＲｅｇｅｎｅｒｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ならびに（ｉｉ）マウスが単一の再配列されたヒト共通軽鎖可変領域ではなく、再配列されていないヒト重鎖可変領域を含む、ＭＥＭＯ（登録商標）マウス（ＭｅｒｕｓＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。かかるマウス、および抗体を産生するためのその使用は、例えば、ＷＯ２００９／１５７７７、ＵＳ２０１０／００６９６１４、ＷＯ２０１１／０７２２０４、ＷＯ２０１１／０９７６０３、ＷＯ２０１１／１６３３１１、ＷＯ２０１１／１６３３１４、ＷＯ２０１２／１４８８７３、ＵＳ２０１２／００７０８６１、およびＵＳ２０１２／００７３００４で説明されている。

本明細書に記載されるヒトモノクローナル抗ＦＬＣ抗体はまた、ヒト免疫グロブリン遺伝子のライブラリーをスクリーニングするためのファージディスプレイ方法を使用して調製することができる。ヒト抗体を単離するためのこのようなファージディスプレイ方法は、当該技術分野において確立されている。例えば、Ｌａｄｎｅｒらの米国特許第５，２２３，４０９号、同第５，４０３，４８４号、および同第５，５７１，６９８号、Ｄｏｗｅｒらの米国特許第５，４２７，９０８号および同第５，５８０，７１７号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらの米国特許第５，９６９，１０８号および同第６，１７２，１９７号、ならびにＧｒｉｆｆｉｔｈｓらの米国特許第５，８８５，７９３号、同第６，５２１，４０４号、同第６，５４４，７３１号、同第６，５５５，３１３号、同第６，５８２，９１５号、および同第６，５９３，０８１号を参照されたい。

本明細書に記載されるヒトモノクローナル抗ＦＬＣ抗体はまた、ヒト抗体の応答が免疫化によって産生することができるように、ヒト免疫細胞を再構成されたＳＣＩＤマウスを使用して調製することができる。このようなマウスは、例えば、Ｗｉｌｓｏｎらの米国特許第５，４７６，９９６号および同第５，６９８，７６７号に記載されている。

本明細書に記載される抗体をコードする核酸を使用して、適した細胞に感染させるか、トランスフェクトさせるか、形質転換させるか、あるいは別の方法で核酸遺伝子を導入させることができ、したがって、商業用途または治療用途のために抗体を産生することが可能である。大規模細胞培養からの抗体を産生するための標準的な細胞株および方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｌｉら、「Ｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｐｒｏｃｅｓｓｅｓｆｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．」Ｍａｂｓ．２０１０年９月～１０月；２（５）：４６６～４７７頁を参照されたい。ある特定の実施態様では、細胞は、真核細胞である。ある特定の実施態様では、真核細胞は、哺乳動物細胞である。ある特定の実施態様では、哺乳動物細胞は、抗体を産生するのに有用な細胞株であり、これは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＶＨＯ）細胞、ＮＳ０マウス骨髄腫細胞、またはＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）細胞である。ある特定の実施態様では、抗体をコードする核酸は、抗体を産生するのに有用な細胞のゲノム遺伝子座に組み込まれる。ある特定の実施態様では、本明細書に記載されるのは、抗体を作製する方法であって、抗体の産生および分泌を可能とするのに十分なインビトロでの条件下で、抗体をコードする核酸を含む細胞を培養する工程を含む、方法である。

ある特定の実施態様では、本明細書に記載されるのは、（ａ）ゲノム位置に組み込まれた、本明細書に記載される抗体をコードする核酸を含む哺乳動物細胞株と、（ｂ）凍結保護剤とを含む、マスターセルバンクである。ある特定の実施態様では、凍結保護剤は、グリセロールまたはＤＭＳＯを含む。ある特定の実施態様では、マスターセルバンクは、（ａ）ゲノム位置に組み込まれた、本明細書に記載される抗体をコードする核酸を含むＣＨＯ細胞株と、（ｂ）凍結保護剤とを含む。ある特定の実施態様では、凍結保護剤は、グリセロールまたはＤＭＳＯを含む。ある特定の実施態様では、マスターセルバンクは、液体窒素によって凍結に耐えることが可能な適切なバイアルまたは容器に含まれる。

また、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される抗体を作製する方法である。かかる方法は、抗体をコードする核酸を含む細胞または細胞株を、該抗体の発現および分泌を可能とするのに十分な条件下で細胞培養培地でインキュベートする工程と、さらに細胞培養培地から抗体を収集する工程とを含む。収集する工程はさらに、生細胞、細胞片、非抗体タンパク質、またはポリペプチド、望ましくない塩、緩衝剤、および培地成分を除去するために１回または複数回の精製工程を含むことができる。ある特定の実施態様では、さらなる精製工程（複数可）としては、遠心分離、超遠心分離、タンパク質Ａ、タンパク質Ｇ、タンパク質Ａ／Ｇ、もしくはタンパク質Ｌによる精製、および／またはイオン交換クロマトグラフィーが挙げられる。

以下の例示的な実施例は、本明細書に記載される組成物および方法の実施形態を表し、いずれにしても限定することを意味するものではない。

実施例１：抗体の産生
天然のＬＣ構造内に埋め込まれたエピトープであって、κ（ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１））軽鎖タンパク質およびλ（ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２））軽鎖タンパク質の両方において同一の構造折り畳みに寄与するものを選択した。配列はすべてのＡＬ患者に存在しているので、軽鎖の定常ドメイン上でエピトープを選択し、したがって、可変ドメインに対して設計された抗体と比較して、患者間でより少ない変動性で結合する。抗原は両方とも、免疫グロブリンドメインの２層βサンドイッチモチーフの内側鎖を含み、天然に折り畳まれた二量体および単量体中に８５％以上埋め込まれている（図１Ａ）。抗原は、ジスルフィド結合の形成に関与することはなく、ＥＭＢＯＳＳｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｋｏｌａｓｋａｒら，１９９０）によって評価されるように有意な抗原性を有する。これらの抗原は、天然の構造に埋め込まれているので、これらの抗原に対して産生された抗体は、天然に折り畳まれた軽鎖に結合すべきではない。

次いで、天然に折り畳まれた正常な免疫グロブリン軽鎖には手を加えることなく、病理学的に折り畳み異常を起こした状態のＡＬタンパク質のみを場合によっては標的とすることができる抗体を産生するように、適切なペプチド配列（ＧＫＧＧＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＧＧＫＧ（配列番号３）およびＧＫＧＧＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＧＧＫＧ（配列番号４））を設計した。これらの抗体は、抗κ抗体および抗λ抗体と称される。

ＦＬ－ＬＣタンパク質発現系を使用して、変性形態および天然形態のκＦＬ－ＬＣに対する抗κ抗体の特異性を試験した。間接ＥＬＩＳＡアッセイにより、抗κ抗体が折り畳みをほどいた形態のκＦＬ－ＬＣタンパク質に対して特異的であることが示された（図２Ａ）。しかし、市販の汎特異的抗体は、折り畳まれたＬＣタンパク質と折り畳みをほどいたＬＣタンパク質との間の差異を検出することができなかった（図２Ｂ）。抗κ抗体はまた、変性ＳＤＳ－ＰＡＧＥウェスタンブロットを使用して、抗κ抗体（図３Ａ）および市販の抗体（図３Ｂ）を用いて特異性を確認した。

次いで、折り畳み異常を起こしたκ軽鎖の凝集体にインビトロで結合する抗κ抗体の能力を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光アッセイを使用して試験した。κ軽鎖の凝集体のｐＨ依存性を測定した。ＰＨ２．５とｐＨ５との間で凝集傾向の増加が示された（図４）。次いで、産生した凝集体を使用して、抗κ抗体および市販の汎特異的抗体の両方を用いてＥＬＩＳＡを行った。産生した凝集体の量（ＴｈＴ）と、抗κ抗体の結合との間に相関が認められたが、市販の抗体では認められなかった（図５）。これらの結果は、凝集体に対して免疫金電子顕微鏡法（ＩＧＥＭ）を実施することによって確認した。簡潔に述べると、２００メッシュの銅グリッドを、ｐＨ４．５またはｐＨ６のいずれかで凝集体でコーティングし、ブロッキングし、抗κ抗体でプローブした。金と結合する抗ウサギ二次抗体を使用して、６ｎｍの電子不透明な金粒子を可視化させた（ＥＭによって黒点）。抗κ抗体と凝集体との結合は、両ｐＨで認められた（図５のＡ～Ｃ）。

実施例２：インビトロでのＡＬ凝集体の除去
インビトロでＡＬ凝集体の免疫除去を促進する抗κ抗体の能力を、食作用アッセイによって試験した。アッセイは、ＴＨＰ－１単球細胞と、低ｐＨで蛍光を発するｐＨ感受性ローダミン（ｐＨｒｏｄｏ）色素で標識した軽鎖凝集体とを使用して行った。凝集体を抗κ抗体とともに（図６Ｂ）または抗κ抗体なしで（図６Ａ）インキュベートし、単球細胞を添加した。細胞内のｐＨｒｏｄｏ蛍光の存在は、標識した凝集体の取り込みおよびエンドリソソームにおける内在化を示す。ＰＨｒｏｄｏの取り込みを、蛍光強度をゲーティングする標準的なフローサイトメトリー法によって評価した。抗κ抗体の存在下では、単球細胞内への取り込みが３倍に増加したことが認められ、免疫複合体の除去が有効であることが示された（図６Ａ～図６Ｂ）。

抗κ抗体の特異性についても、ヒトの心臓組織を使用して免疫組織化学法によって検証した。その結果、抗κ抗体がラムダ軽鎖アミロイド（図７のＡ～Ｊ）や、心臓アミロイドを形成する別のタンパク質であるＡＴＴＲアミロイド（図８のＡ～Ｅ）に結合しないことを示す。

実施例３：インビボでの抗κ抗体の免疫反応性
インビボでのＡＬ種に対する抗κ抗体の免疫反応性を評価するために、ＡＬ－ＣＭを有する患者由来の血漿を使用して間接ＥＬＩＳＡアッセイを行った。抗κ抗体によって、患者のＡＬアイソタイプにかかわらず、ＡＬ－ＣＭを有する患者と、抗骨髄腫化学療法での治療を以前受けたことがある患者や非ＡＬ心臓アミロイドーシスを有する患者（例えば、ＡＴＴＲ－ＣＭ）との判別が首尾よく行われた（図９）。

実施例４：抗κモノクローナル抗体の産生
本実施例では、抗κモノクローナル抗体の設計および生成について説明する。折り畳み異常を起こした免疫グロブリン軽鎖に対する抗体を産生するために、本発明者らは、抗原として、２つの内部β鎖を選択し、実施例１に記載したように、一方はカッパ軽鎖の定常ドメイン（ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ；配列番号１）に配列番号５の残基１７１～１８０、他方はラムダ軽鎖の定常ドメイン（ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ；配列番号２）、配列番号７の残基１７４～１８４を選択した。

これらのエピトープにさらなる残基を付加して、抗原性ペプチド（アセチル－ＣＧＫＧＧＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＧＧＫＧ－アミド；配列番号３、およびアセチル－ＣＧＧＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＧＧ－アミド；配列番号９）を産生した。次いで、これらのペプチドを、マレイミド化学を用いて、Ｎ末端Ｃｙｓ残基の側鎖を介してキーホールリンペットヘモシアニンの表面に共有結合させた。天然に折り畳まれた正常な免疫グロブリン軽鎖には手を加えることなく、病理学的に折り畳み異常を起こした状態の軽鎖タンパク質のみを場合によっては標的とすることができる抗体を産生するように、ペプチド複合体を免疫原として使用した。マウスハイブリドーマ技法によってモノクローナル抗体を産生した。

ハイブリドーマ技法によって、マウスκ抗原ペプチド（配列番号１）を使用して産生したいくつかのモノクローナル抗体の内、折り畳み異常に特異的に結合する最適な特性を有した抗体（本明細書ではＬＸ－９６と称する）を産生する１つのハイブリドーマクローンを特定した。このハイブリドーマ細胞は、抗体の重鎖（図１０Ｃ）および軽鎖（図１０Ｄ）をコードするＤＮＡ配列を含み、注釈を付けた図１０Ａ～１０Ｂのアミノ酸配列を有する。定常ドメインの分析によって、抗体がＩｇＧ１／κサブクラスのものであることが示唆され、可変ドメインの配列分析によって、固有のＣＤＲ配列が明らかになっている（表３および表４）。これらの６つのＣＤＲ配列により、ＬＸ－９６に、天然の構造を避け、折り畳み異常を起こした形態のκ軽鎖や凝集した形態のκ軽鎖に結合する特性がもたらされる。

実施例５：抗κモノクローナル抗体の特徴付け
非天然の折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖／折り畳みをほどいたカッパ軽鎖のみに対するＬＸ－９６の結合特異性を検証するために、本発明者らは、Ｔ７ＳＨｕｆｆｌｅ細胞（ニュー・イングランド・バイオラボ）から発現して精製した、ＡＬ疾患関連のカッパ軽鎖変異体（ＡＬ０９またはＡＬ１２）を使用して、免疫化学アッセイを行った。本発明者らは、間接ＥＬＩＳＡを使用して、６Ｍのグアニジン塩酸でＡＬ０９またはＡＬ１２をほどき、続いてジチオスレイトールで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化することによって産生した、ＬＸ－９６が折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいたカッパ軽鎖の両方の変異体に対しては強い結合親和性を有するが、天然に折り畳まれたカッパ軽鎖に対しては強い結合親和性を有さないことを示している（図１１Ａおよび図１１Ｃ）。この結合活性は、天然のＡＬ０９と、折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいたＡＬ０９とを識別できない市販の抗カッパ軽鎖抗体（ＡｇｉｌｅｎｔＤＡＫＯ）と対照的である（図１１Ｂ）。折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖対天然のカッパ軽鎖に対するＬＸ－９６の相対結合親和性の尺度を得るために、競合ＥＬＩＳＡを行った。折り畳み異常を起こしたＡＬ０９を、９６ウェルプレートでコーティングし、１次抗体結合中に、ＬＸ－９６および競合剤からなる混合物を添加した。折り畳み異常を起こしたＡＬ０９は、ＬＸ－９６との結合において、３０ｎＭの阻害定数（ＩＣ_５０）で効果的に競合し（図１２）、強い結合親和性を示した。一方、天然に折り畳まれたカッパ軽鎖は、結合において測定可能な競合を示さず、ＬＸ－９６が折り畳み異常を起こした軽鎖には特異的に結合するが、天然に折り畳まれた軽鎖には結合しないことを示した。

実施例６：バイオレイヤー干渉法を使用した結合親和性（Ｋ_Ｄ）の定量化
本発明者らは、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用してＬＸ－９６の一価結合親和性を定量化した。ＬＸ－９６を抗マウスＩｇＧＦｃ捕捉（ＡＭＣ）バイオセンサーにかけ、様々な濃度の折り畳み異常を起こしたＡＬ０９（０～２００ｎＭ）または天然のＡＬ０９（０～３０００ｎＭ）の溶液を染み込ませた。本発明者らは、センサーグラムから、折り畳み異常を起こしたＡＬ０９とＬＸ－９６とが速やかに結合し、続いてゆっくりと解離していく工程を認めた（図１３Ａ）。これは、抗体と標的との間で非常にしっかりと結合する相互作用が存在することを示唆している。ＯｃｔｅｔＳｙｓｔｅｍｓＳｏｆｔｗａｒｅを使用して、結合および解離のセンサーグラムをフィッティングし、折り畳み異常を起こしたＡＬ０９に対するＬＸ－９６の結合親和性を測定したところ、１．１１９±０．０１ｎＭであったが（図１３Ａ）、アッセイした濃度では、天然のＡＬ０９に対しては測定可能な結合は検出されなかった（図１３Ｂ）。本発明者らは、異なる疾患を引き起こすκ軽鎖変異体（ＡＬ１２）に対してアッセイを繰り返し、折り畳み異常を起こした形態についてはＫ_Ｄが７．５±０．１ｎＭであること（図１３Ｃ）、そして天然の形態については意味のある結合が存在しないこと（図１３Ｄ）を決定付けた。このことは、ＬＸ－９６が同様の１桁台のナノモル親和性で折り畳み異常を起こした形態の異なるカッパ軽鎖変異体に特異的に結合することができることを裏付けている。

ＬＸ－９６が折り畳み異常を起こしたカッパ軽鎖／折り畳みをほどいたカッパ軽鎖に特異的に結合することをさらに検証するために、天然の状態、折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいた状態、アミロイド状態のＡＬ０９を使用してネイティブウェスタンブロットを行った（図１４のＡ～Ｂ）。折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいた状態のＡＬ０９は、６Ｍのグアニジン塩酸でＡＬ０９をほどき、続いてジチオスレイトールで還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化することによって産生し、アミロイド状態のＡＬ０９は、ＡＬ０９を５日間にわたって、ｐＨ７、５７℃、５００ｒｐｍでインキュベートすることによって産生した。チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光を使用してアミロイドの存在を確認した。ウェスタンブロットは、ＬＸ－９６およびＤＡＫＯ製カッパウサギポリクローナル抗体（市販の対照）について、５μｇ／ｍＬの一次抗体濃度で調製した。二次抗体（Ｌｉｃｏｒ製ヤギ抗マウス６８０ＬＴ抗体およびヤギ抗ウサギ６８０ＬＴ）を、製造業者の指示書に従って１：１０，０００に希釈した。ウェスタンブロット分析により、市販のカッパ軽鎖抗体はすべての形態（天然形態、折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいた形態、およびアミロイド形態）のＡＬ０９を認識するが、ＬＸ－９６は折り畳み異常を起こした／折り畳みをほどいた形態、およびアミロイド形態のみを認識し、天然のＡＬ０９を認識しないことが示されている。アミロイドが形成される条件下では、天然形態のＡＬ０９は、市販の抗体対照によって検出した場合、依然として少量存在している。しかし、これらの種も、ＬＸ－９６によって認識されないので、アミロイド特異性をさらに示すものであった。

実施例７：ＬＸ－９６はヒト組織におけるカッパＡＬアミロイド原線維を特異的に認識する
本発明者らは、検証したアミロイドーシスの事例から得た心臓組織、肝臓組織、および膵臓組織の免疫組織化学分析によって、ＬＸ－９６の反応性を評価した。生検で確認したカッパＡＬアミロイドーシスの場合、本発明者らは、非特異的抗カッパ抗体対照を使用して組織におけるカッパ軽鎖の存在を検証し、心臓カッパＡＬアミロイドーシスの両場合（図１５のＤおよびＥ）や肝臓カッパＡＬアミロイドーシスの場合（図１５のＢ）、カッパＡＬアミロイド沈着物に対するＬＸ－９６のオンターゲット染色を確認した。

次いで、本発明者らは、３つの病理学的対照組織においてＬＸ－９６の交差反応性を評価した。これらの場合、組織内のアミロイド分布は、色素コンゴーレッドを使用して染色して確認するか、あるいは市販の抗体を用いて確認した（図１６のＡ～Ｉ）。ＡＴＴＲ心臓アミロイドーシスの場合、本発明者らは、アミロイドの陽性コンゴーレッド染色を認め（図１６のＡ）、そして市販の抗ラムダおよび抗カッパ軽鎖抗体が非特異的で、アミロイドでないものに結合することを認めた（図１６のＢおよびＣ）。一方、心臓組織については、ＬＸ－９６は染色を示さなかった（図１６のＤ）。ラムダＡＬ心臓アミロイドの沈着物に対する交差反応性を評価するために、本発明者らはまず、コンゴーレッドおよび抗ラムダ抗体を用いて組織の共染色を検証した（図１６のＥ～Ｆ）。市販の抗カッパ抗体は、この組織に対して非特異的で、アミロイドでないものに結合することを示したが（図１６のＧ）、ＬＸ－９６は、交差反応性を示さなかった（図１６のＨ）。さらに、生検で確認したＩＡＰＰ（膵島アミロイドポリペプチド）アミロイドーシスの場合、交差反応性は認められなかった（図１６のＩ）。要するに、ＬＸ－９６は様々な組織においてエクスビボでカッパ軽鎖アミロイド沈着物に特異的に結合する能力を有し、天然タンパク質または他の非特異的アミロイド形態に対してオフターゲット相互作用を有さないという証拠が、この免疫組織化学分析によってもたらされている。

実施例８：ＬＸ－９６結合によるＡＬ０９凝集体の細胞未使用の阻害。
次に、本発明者らは、アミロイドが形成される条件下で、インビトロでＡＬ０９凝集体におけるＬＸ－９６の結合効果を評価した。最終濃度１５μＭのＦＩＴＣ標識ＡＬ０９（表示重量％：２％）の溶液を低ｐＨ（４．０）で処理し、６００ｒｐｍで撹拌し、１４時間にわたって凝集を誘導した。凝集体は、高速遠心分離して、不溶性である凝集物質をペレット化した後、ＡＬ０９の可溶性画分をＦＩＴＣ蛍光によって間接的に測定した。本発明者らは、凝集プロセス開始時点にＡＬ０９に化学量論以下の濃度（０～４μＭ）のＬＸ－９６を導入し、終了時点でＡＬ０９の可溶性画分を測定した。ＬＸ－９６は、化学量論以下の濃度でＡＬ０９の凝集を阻害することができ、推定ＩＣ_５０値は、１μＭ未満であった（図１７）。

実施例９：ＬＸ－９６は、マウス単球においてカッパ軽鎖アミロイドの抗体媒介性の食作用による取り込みを誘導する
最後に、本発明者らは、ＬＸ－９６がインビトロでＡＬ０９凝集体の免疫除去を促進する能力を調べようと試みた。したがって、本発明者らは、ＲＡＷ２６４．７（ＡＴＣＣ）マウス単球細胞と、ｐＨ感受性ローダミン（ｐＨｒｏｄｏ）色素で標識したＡＬ０９アミロイド凝集体とを使用して、食作用アッセイを行った。この色素は、食作用によってリソソームに入ると、ｐＨが低下する故に蛍光が増加する。前述の方法（５７℃、５００ｒｐｍ、５日間）によって産生したＡＬ０９アミロイド凝集体を標識し、アイソタイプ対照であるＬＸ－９６でプレインキュベートするか、あるいは抗体なしでプレインキュベートするかのいずれかを行い、３時間にわたって、３７℃、ＣＯ_２５％で、ＡＬ０９終濃度１００μｇ／ＭＬ、抗体終濃度２０μｇ／ｍＬとなるようにＲＡＷ２６４．７細胞に添加した。明視野およびｐＨｒｏｄｏ蛍光チャネルを使用して細胞を画像化し、標識ＡＬ０９アミロイド凝集体の食作用による取り込みを可視化した。視覚評価によると、ｐＨｒｏｄｏ陽性細胞の数が増加したことから実証されるように、アイソタイプ対照または抗体なし対照と比較すると、ＬＸ－９６は、ＡＬ０９凝集体を内在化させるＲＡＷ細胞の数を大幅に増加させた（図１８Ｂ、図１８Ｄ、および図１８Ｆ）。細胞１つ当たりの平均ｐＨｒｏｄｏ蛍光によって取り込みを定量化することで、アイソタイプ対照（ｐ＝０．０２３６）と抗体なし対照（ｐ＝０．０１０２）の両方に比べて、ＬＸ－９６Ａは、Ｌ０９の食作用による取り込みを大幅に増加させることが確認され、免疫複合体の除去を大幅に増加させることが示された（図１８Ｇ）。

実施例１０：マウスアミロイドーマモデルにおけるＬＸ－９６依存性食作用除去
次に、本発明者らは、ＮＵ／ＮＵマウスを使用して、ＬＸ－９６がアミロイドーママウスモデルにおける免疫応答を誘導する能力を評価した。本発明者らは最初に、共局在アッセイを使用してＬＸ－９６分布を追跡した（図１９）。１００μｇのＡＬ０９アミロイドとマトリゲルを混合し、マウスの脇腹に皮下注入し、アミロイドーマを形成した。蛍光標識ＬＸ－９６を単回用量１０ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射によって注入し、ＩＶＩＳ（登録商標）ＳｐｅｃｔｒｕｍＩｎＶｉｖｏＩｍａｇｉｎｇＳｙｓｔｅｍを使用してマウスを数時間にわたって撮像した。本発明者らは、注入から６０分以内にアミロイドーマにＬＸ－９６が共局在していることを認めたが、これは、血流を通してＬＸ－９６が細胞外アミロイド沈着物に到達することができることを示唆していた。次いで、本発明者らは、食作用取り込みアッセイを使用して、ＬＸ－９６がマウスの免疫応答を増強させることができるか否かを評価した。前述のように、１００μｇのｐＨｒｏｄｏ標識ＡＬ０９アミロイドを移植し、ＬＸ－９６（またはアイソタイプ抗体対照）を１０ｍｇ／ｋｇ単回用量で尾静脈注射によってマウスに投与した。３時間後にＰＨｒｏｄｏ蛍光を測定した。アイソタイプ抗体を注射してもＰＨｒｏｄｏ（食作用の指標）シグナルは変化しなかったが、ＬＸ－９６を注射したマウスでは、食作用シグナルが大きく増加した（図２０Ａ）。本発明者らは、２つの他の抗体送達様式、すなわち、移植前にアミロイドーマを同時混合（同時移植）する様式と、アミロイドーマに直接皮下注射（ｓｕｂＱ）する様式とを使用してアッセイを繰り返したところ、３つの送達方法すべてにおいて、食作用において約２倍の増加という同様の増強が認められた（図２０Ｂ）。次に、本発明者らは、同動物において２つの同等サイズの蛍光標識アミロイドーマを移植することによって、ＬＸ－９６の存在下または非存在下でのアミロイドの減少速度を測定した（図２１Ａ）。このアッセイでは、１つのアミロイドーマは、未処理とし、隣接するインプラントは、１０ｍｇ／ｋｇのＬＸ－９６と予め混合した。アミロイドーマの減少を測定し、蛍光イメージングによって３日間にわたって定量化した（図２１Ｂ）。両アミロイドーマのサイズは縮小したものの、ＬＸ－９６の存在下では縮小速度が大幅に増加し（３倍）、抗体の非存在下では、３日間で比較すると１日以内にアミロイド縮小の８０％を達成していた（図２１Ｃ）。さらに、本発明者らは、アミロイドーマ（ＬＸ－９６またはアイソタイプ対照のいずれかを予め混合したもの）を切除し、切除した組織を、マクロファージまたは好中球マーカーを使用した免疫組織化学によって染色することによってＬＸ－９６の作用機序を確認した（図２２）。この染色結果から、ＬＸ－９６は、その部位におけるマクロファージや好中球の動員を増強させることでアミロイドーマの食作用の除去を増強させることが示唆されている。要するに、これらのインビボでの知見から、ＬＸ－９６は、動物モデルにおいて沈着したアミロイドの食作用の除去を増強させることができることが示唆されている。

特定の実施態様についての前述の説明は、他者が、当該技術分野の技能内の知識を適用することによって、過度の実験を必要とすることなく、本開示の一般的な概念から逸脱することなく、かかる特定の態様の様々な用途を容易に修正および／または適合させることができるように、本開示の一般的な性質を完全に明らかにするものである。したがって、かかる適合や修正は、本明細書で提示された教示や指針に基づき、開示された態様の同等物の意味および範囲内であることが意図されている。本明細書における表現または用語は、説明を目的とするものであり、限定を目的としておらず、したがって、本明細書における用語または表現は、当業技術者によって、当該教示や指針に照らして解釈されるべきであると理解されるべきである。

本開示の他の態様は、本明細書で開示される本開示の明細書および実践を考慮することで、当業者には明らかであろう。明細書および実施例は例示に過ぎず、本開示の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。

本明細書に開示される刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ参照により援用されるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に援用される。

Claims

ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖（ＦＬＣ）に特異的に結合する抗体であって、抗ＦＬＣ抗体は、カッパ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、前記参照抗体は、ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示される免疫グロブリンカッパ軽鎖上のエピトープに結合し、任意選択で、前記参照抗体は、配列番号１４の重鎖可変領域アミノ酸配列および配列番号１０の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、抗体。
ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるアミノ酸配列の全部または一部と重複するエピトープでカッパ軽鎖に結合する、請求項１に記載の抗体。
ＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴ（配列番号１）に示されるカッパ軽鎖アミノ酸配列上のエピトープに結合する、請求項１または２に記載の抗体。
ヒトの免疫グロブリン遊離軽鎖（ＦＬＣ）に特異的に結合する抗体であって、抗ＦＬＣ抗体は、ラムダ軽鎖との結合において参照抗体と交差競合し、前記参照抗体は、ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示される免疫グロブリンラムダ軽鎖上のエピトープに結合する、抗体。
ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるアミノ酸配列と重複するエピトープでラムダ軽鎖に結合する、請求項４に記載の抗体。
ＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬ（配列番号２）に示されるラムダ軽鎖上のエピトープに結合する、請求項４または５に記載の抗体。
免疫グロブリン重鎖に共有結合している免疫グロブリン軽鎖を含む複合体には結合しない、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体。
免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体に結合する、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体。
前記免疫グロブリン軽鎖ペプチドの凝集体は、１つまたは複数の折り畳み異常を起こした免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む、請求項８に記載の抗体。
軽鎖アミロイド原線維に結合する、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗体。
前記アミロイド原線維は、対象から得た生体試料から収集される、請求項１０に記載の抗体。
前記生体試料は、血液、血清、血漿、固形組織、およびそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項１１に記載の抗体。
前記ＦＬＣは、免疫グロブリン軽鎖ペプチドの断片を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗体。
前記ＦＬＣは、全長免疫グロブリン軽鎖ペプチドを含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の抗体。
ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の抗体。
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ｄｓ－ｓｃＦｖ、その二量体、ミニボディ、ダイアボディ、多量体、および二重特異性抗体断片からなる群から選択される抗体の抗原結合部分を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の抗体。
単鎖抗体である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の抗体。
標識と融合しているか、または標識と結び付けられている、請求項１から１８に記載の抗体。
前記標識は、化学標識、生体標識、蛍光標識、またはそれらのいずれかの組合せを含む、請求項１９に記載の抗体。
重鎖および軽鎖を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の抗体。
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の抗体。
前記重鎖可変領域は、重鎖可変領域の相補性決定領域（ｖａｒｉａｂｌｅｈｅａｖｙｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ：ＶＨ－ＣＤＲ）１、ＶＨ－ＣＤＲ２、およびＶＨ－ＣＤＲ３を含み、
（ａ）前記ＶＨ－ＣＤＲ１は、配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）前記ＶＨ－ＣＤＲ２は、配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含み、および／または
（ｃ）前記ＶＨ－ＣＤＲ３は、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の抗体。
前記軽鎖可変領域は、軽鎖可変領域の相補性決定領域（ｖａｒｉａｂｌｅｌｉｇｈｔｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇｒｅｇｉｏｎ：ＶＬ－ＣＤＲ）１、ＶＬ－ＣＤＲ２、およびＶＬ－ＣＤＲ３を含み、
（ａ）前記ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含み、
（ｂ）前記ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含み、および／または
（ｃ）前記ＶＬ－ＣＤＲ１は、配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含む、請求項２２に記載の抗体。
（ａ）配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１３に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
（ｄ）配列番号１５に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３
を含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体。
配列番号１４に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の抗体。
前記重鎖可変領域は、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の抗体。
配列番号１０に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の抗体。
前記軽鎖可変領域は、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の抗体。
配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の抗体。
５００ピコモルと２５ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の抗体。
５００ピコモルと１０ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の抗体。
１ピコモルと１０ナノモルとの間のＫ_ＤでＡＬ０９アミロイドに結合する、請求項１から３０のいずれか一項に記載の抗体。
請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体をコードする、ポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチド。
請求項３４に記載のポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは複数のベクター。
１つまたは複数の調節エレメントをさらに含む、請求項３５に記載のベクター。
請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、請求項３４に記載のポリヌクレオチドまたは複数のポリヌクレオチド、あるいは請求項３５または３６に記載のベクターまたは複数のベクターを含む、宿主細胞。
請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、請求項３４に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセット、請求項３５または３６に記載のベクターまたはベクターのセット、あるいは請求項３７に記載の宿主細胞と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
ＦＬＣに特異的に結合する抗体を作製する方法であって、適切な条件下で請求項３７に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
前記抗体を単離する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
ＡＬ媒介アミロイドーシスを診断する方法であって、対象から得た生体試料を請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体と接触させる工程を含む、方法。
対象から得た生体試料中のＦＬＣを測定する方法であって、前記生体試料を請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体と接触させる工程を含む、方法。
前記対象は、１つまたは複数のアミロイド沈着物を有する、請求項４１または４２に記載の方法。
前記対象は、アミロイド沈着物を特徴とする疾患または疾病に罹患している、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の方法。
前記生体試料は、血液、血清、血漿、固形組織、およびそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項４１から４４のいずれか一項に記載の方法。
１つまたは複数のアミロイド沈着物を有する対象を治療する方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、または請求項３８に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含み、それによって１つまたは複数のアミロイド沈着物を有する前記対象を治療する、方法。
アミロイド沈着物を特徴とする疾患または疾病を有する対象を治療する方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、または請求項３８に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含み、それによって前記アミロイド沈着物を特徴とする疾患または疾病を有する前記対象を治療する、方法。
前記対象は、形質細胞障害を有する、請求項４１から４７のいずれか一項に記載の方法。
前記対象は、全身性アミロイドーシスを有する、請求項４１から４７のいずれか一項に記載の方法。
前記対象は、ＡＬアミロイドーシスを有する、請求項４１から４７のいずれか一項に記載の方法。
形質細胞障害の治療を必要とする対象の形質細胞障害を治療する方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、または請求項３８に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含み、それによって前記対象の前記形質細胞障害を治療する、方法。
前記形質細胞障害は、形質細胞異常増殖症を含む、請求項５１のいずれか一項に記載の方法。
前記形質細胞異常増殖症は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞白血病（ＰＣＬ）、およびそれらのいずれかの組合せから選択される、請求項５２に記載の方法。
全身性アミロイドーシスの治療を必要とする対象の全身性アミロイドーシスを治療する方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、または請求項３８に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含み、それによって治療を必要とする前記対象の前記全身性アミロイドーシスを治療する、方法。
前記全身性アミロイドーシスは、ＡＬアミロイドーシスを含む、請求項５４に記載の方法。
前記抗ＦＬＣ抗体は、前記対象の少なくとも１つのアミロイド沈着物のサイズを、前記投与前の前記対象の前記少なくとも１つのアミロイド沈着物のサイズと比べて縮小させる、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
前記抗ＦＬＣ抗体は、前記対象のアミロイド沈着物の数を、前記投与前の前記対象の前記アミロイド沈着物の数と比べて低減させる、請求項４６から５５のいずれか一項に記載の方法。
前記抗ＦＬＣ抗体は、前記対象のアミロイド沈着物の形成速度を、前記投与前の前記対象の前記アミロイド沈着物の形成速度と比べて低下させる、請求項４６から５７のいずれか一項に記載の方法。
前記抗ＦＬＣ抗体は、前記対象のアミロイド沈着物の形成速度を、前記投与前の前記対象の前記アミロイド沈着物の形成速度と比べて停止させる、請求項４６から５８のいずれか一項に記載の方法。
アミロイド沈着物の食作用の増加を必要とする対象のアミロイド沈着物の食作用を増加させる方法であって、請求項１から３３のいずれか一項に記載の抗体、または請求項３８に記載の医薬組成物を治療有効量で前記対象に投与する工程を含み、それによって前記対象の前記アミロイド沈着物の食作用を増加させる、方法。
カッパ軽鎖定常領域を対象とする抗体を作製する方法であって、抗体産生細胞もしくはその馴化培地、ポリクローナル抗体混合物、またはファージディスプレイライブラリを、配列番号１の配列を含むポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。
前記抗体産生細胞は、ハイブリドーマである、請求項６１に記載の方法。
前記ポリペプチドは、長さが５０アミノ酸未満である、請求項６１に記載の方法。
前記ポリペプチドは、長さが２５アミノ酸未満である、請求項６１に記載の方法。
前記ポリペプチドは、第１の部分および第２の部分を含み、前記第１の部分は、配列番号１の配列からなり、前記第２の部分は、カッパ軽鎖定常領域とは異種のアミノ酸配列を含む、請求項６１に記載の方法。
前記ポリペプチドは、配列番号１からなる、請求項６１に記載の方法。
配列番号１に結合する抗体を選択する工程をさらに含む、請求項６１に記載の方法。
ラムダ軽鎖定常領域を対象とする抗体を作製する方法であって、抗体産生細胞もしくはその馴化培地、ポリクローナル抗体混合物、またはファージディスプレイライブラリを、配列番号２の配列を含むポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。
前記抗体産生細胞は、ハイブリドーマである、請求項６８に記載の方法。
前記ポリペプチドは、長さが５０アミノ酸未満である、請求項６８に記載の方法。
前記ポリペプチドは、長さが２５アミノ酸未満である、請求項６８に記載の方法。
前記ポリペプチドは、第１の部分および第２の部分を含み、前記第１の部分は、配列番号２の配列からなり、前記第２の部分は、ラムダ軽鎖定常領域とは異種のアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
前記ポリペプチドは、配列番号２からなる、請求項６８に記載の方法。
配列番号２に結合する抗体を選択する工程をさらに含む、請求項６８に記載の方法。