JP2024507580A - 間質性肺疾患の処置のためのバイオマーカー - Google Patents

間質性肺疾患の処置のためのバイオマーカー Download PDF

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Abstract

本開示は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーを提供する。特に、本開示は、特発性肺線維症を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド療法に関連するＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、及びＰＤＧＦＲβなどのバイオマーカーを記載する。これらのバイオマーカーは、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１－ペプチド療法の有効性、モニタリング、及び最適な投与を決定するために使用され得る。

Description

関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、２０２１年２月２５日に出願された米国仮特許出願第６３／１５３，５６５号、及び２０２１年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／２７０，８６７号に対する優先権の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
技術分野
[0002] 本開示は、一般に、医学、肺疾患、及びタンパク質生物学の分野に関する。特に、本開示は、特発性肺線維症などの間質性肺疾患の処置のためのカベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーに関する。
配列表
[0003] 本出願に関連する配列表は、紙のコピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、LUTX_020_02WO_SeqList_ST25.txtである。テキストファイルのサイズは約３１ＫＢで、２０２２年２月２５日に作成され、ＥＦＳ－Ｗｅｂ経由で電子的に送信されている。
背景
[0004] 間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、肺の空気嚢周囲の組織及び空間の線維化及び炎症を引き起こす２００を超える呼吸器疾患の群である。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、ＩＬＤの一種であり、米国で２００，０００人超、６０歳超の成人２００人に１人が罹患していると推定される。ＩＰＦは、肺実質の進行性間質線維症を特徴とし、この間質線維症は肺機能の喪失をもたらし、ほとんどの患者で呼吸不全により死に至る。診断時からの生存期間中央値は２～３年である（Raghu et al., Am J Respir Crit Care Med 183:788-824 (2011)）。ＩＰＦの病因並びに主要な分子的及び病態生理学的要因は不明である。
[0005] ピルフェニドン及びニンテダニブは、米国でＩＰＦの処置剤としてＦＤＡによって承認されている。ピルフェニドンは、トランスフォーミング成長因子ベータ１（ＴＧＦ－β１）刺激によるコラーゲン合成を抑制し、炎症誘発性サイトカインを下方制御する。ニンテダニブは、抗線維化特性を持つ広域チロシンキナーゼ阻害剤である。どちらの化合物もＩＰＦを有する患者の疾患の進行を遅らせることが示されているが、どちらの処置も治癒的であることは知られておらず、多くの患者は生活の質を低下させる副作用を経験している。肺移植はＩＰＦの選択肢の１つであるが、高額であり、且つ肺移植レシピエントのおよそ５０％のみが５年まで生存するため、相当な死亡率と関連する。
[0006] カベオリン－１は、ＴＧＦ－βシグナル伝達などの一連の主要な調節経路に関与することにより線維症プロセスにおいて恒常性維持機能を有する内在性膜タンパク質である（Shihata et al., Front.Pharmacol.2017; 8:567；及びGvaramia et al., Matrix Biol, 2013:32(6):307-315）。内因性カベオリン－１は、ＩＰＦのブレオマイシン誘発動物モデル及びＩＰＦ患者における線維化肺において構成的に抑制された（Wang et al., J Exp Med, 2006; 203(13):2895-2906；Sanders et al., PLoS One, 2015; 10(2), e0116995；及びSanders et al., Am J Respir Cell Mol Biol, 2017; 56(1):50-61）。全長カベオリン－１タンパク質は、安定性、送達、コスト、自己免疫原性を含む、タンパク質薬に固有の懸念のために、あまり望ましい医薬品候補ではない可能性がある。したがって、カベオリン足場ドメインペプチド（ＣＳＰ）などのカベオリン－１の断片が研究され、全長カベオリン－１タンパク質の有効な代替物であることが見出された。特に、ＣＳＰの２０ｍｅｒ形態は、動物モデルにおいて線維症を予防、制限、又は逆転させることが示されており、ＣＳＰ－７と呼ばれるＣＳＰの７アミノ酸断片は、インビトロ及びインビボの両方で線維症の低下を促進するのに十分な効果があった（Marudamuthu et al., Sci Transl Med, 2019; 11(522), eaat2848）。その結果、ＣＳＰは、ＩＰＦなどの線維性疾患の処置に有望な治療剤として特定された。
[0007] ＩＰＦを有する患者におけるカベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーはまだ特定されていない。これらのバイオマーカーは、カベオリン－１ペプチド療法の有効性を決定又は予測するために使用できる可能性がある。これらのバイオマーカーは、ＩＰＦを有する患者におけるカベオリン－１ペプチド療法の最適用量を決定するために使用することもできる。
[0008] したがって、当技術分野において、ＩＰＦなどの間質性肺疾患を有する患者におけるカベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーを特定する必要がある。
開示の概要
[0009] 本開示は、カベオリン－１ペプチド療法で対象を処置する方法を提供し、ここで、対象は、線維症を患っており、本方法は、（ａ）対象から生体試料を取得するか、又は取得したステップ；（ｂ）生体試料の細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処理するか、又は処理したステップ；（ｃ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップ；及び（ｄ）バイオマーカーの発現レベルを対照試料と比較するステップを含み；バイオマーカーは、骨髄由来成長因子（ＭＹＤＧＦ）、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック・ホモログ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）、ケモカインリガンド７（ＣＸＣＬ－７）、可溶性ＣＤ１６３、リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、プロリフィン（prolifin）（ＰＲＯＦ１）、カルモジュリン２（ＣＡＬＭ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）、又は真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ１）であり；
[0010] ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の発現レベルが増加した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を対象に投与するか；又は
[0011] ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、可溶性ＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルが低下した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を対象に投与する。
[0012] 本開示はまた、カベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定する方法を提供し；本方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象の細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；（ｂ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）バイオマーカーの発現レベルを対照試料と比較することを含み；ここで、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、細胞中のバイオマーカーの発現レベルを調節し；バイオマーカーは、骨髄由来成長因子（ＭＹＤＧＦ）、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック・ホモログ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）、ケモカインリガンド７（ＣＸＣＬ－７）、可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）、プロリフィン（prolifin）（ＰＲＯＦ１）、カルモジュリン２（ＣＡＬＭ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）、又は真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ１）である。いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）～（ｃ）は、１回又は複数回繰り返される。
[0013] いくつかの実施形態では、対照試料は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、間質性肺疾患を有する対象から取得された細胞である。いくつかの実施形態では、対照試料は、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された細胞である。いくつかの実施形態では、対照試料は、健康な対象から取得された細胞である。
[0014] いくつかの実施形態では、細胞は、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底様細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞（bialveolar）幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である。いくつかの実施形態では、細胞は、線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、基底様細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、エクスビボ又はインビトロで、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置される。いくつかの実施形態では、細胞は、間質性肺疾患を有する対象から取得される。
[0015] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である。
[0016] いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
[0017] いくつかの実施形態では、ＩＬＤは、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性ＩＬＤ、又は職業性ＩＬＤである。いくつかの実施形態では、ＩＬＤは、特発性肺線維症である。
[0018] いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルは、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される。
[0019] いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の発現レベルの増加は、カベオリン－１療法に関連している。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、カベオリン－１療法に関連している。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。
[0020] いくつかの実施形態では、本方法は、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、ここで、内部対照の発現レベルは、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体によって影響を受けない。
[0021] いくつかの実施形態では、本開示は、治療活性剤の有効性を予測又は決定する方法を提供し、本方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象の細胞を治療活性剤で処置すること；（ｂ）対象の細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＥＩＦ５Ａ１であること；及び（ｃ）バイオマーカーの発現レベルを対照試料と比較することを含む。いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）～（ｃ）は、１回又は複数回繰り返される。
[0022] いくつかの実施形態では、対照試料は、治療活性剤による処置前に間質性肺疾患を有する対象から取得された細胞である。いくつかの実施形態では、対照試料は、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された細胞である。いくつかの実施形態では、対照試料は、健康な対象から取得された細胞である。
[0023] いくつかの実施形態では、細胞は、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底様細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である。いくつかの実施形態では、細胞は、線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、基底様細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、エクスビボ又はインビトロで、治療活性剤で処置される。いくつかの実施形態では、細胞は、間質性肺疾患を有する対象から取得される。
[0024] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、生物学的薬剤である。いくつかの実施形態では、生物学的薬剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である。
[0025] いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0026] いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルは、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される。
[0027] いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の発現レベルの増加は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はＣＡＬＲの発現レベルの減少は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。
[0028] いくつかの実施形態では、本方法は、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、ここで、内部対照の発現レベルは、治療活性剤によって影響を受けない。
[0029] いくつかの実施形態では、本開示は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定する方法を提供し、本方法は、（ａ）線維症を有する対象からの生体試料をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＩＦ５Ａ１であること；及び（ｃ）バイオマーカーの発現レベルを対照試料と比較することを含む。いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）～（ｃ）は、１回又は複数回繰り返される。
[0030] いくつかの実施形態では、対照試料は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、線維症を有する対象から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、線維症を有する対象又は対象の集団から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、健康な対象から取得された生体試料である。
[0031] いくつかの実施形態では、生体試料は、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、肺組織、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又はＰＢＭＣである。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、基底様細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺組織である。いくつかの実施形態では、生体試料は、エクスビボ又はインビトロで、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置される。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維症を有する対象から取得される。
[0032] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である。
[0033] いくつかの実施形態では、線維症は、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である。
[0034] いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0035] いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルは、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される。
[0036] いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、及び可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。
[0037] いくつかの実施形態では、本方法は、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、ここで、内部対照の発現レベルは、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体によって影響を受けない。
[0038] いくつかの実施形態では、本開示は、線維症を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定する方法を提供し、本方法は、（ａ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与すること；（ｃ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｄ）第１の生体試料及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＩＦ５Ａ１であること；並びに（ｅ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、方法のステップ（ａ）は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、対照試料と比較して、第１の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与されるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する。
[0039] いくつかの実施形態では、対照試料は、線維症を有する対象又は対象の集団から取得された生体試料である。
[0040] いくつかの実施形態では、生体試料は、血清、血漿、ＢＡＬＦ、肺組織、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又はＰＢＭＣである。いくつかの実施形態では、生体試料は、血清である。いくつかの実施形態では、生体試料は、血漿である。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維芽細胞、基底様細胞、又はＰＢＭＣである。
[0041] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である。
[0042] いくつかの実施形態では、線維症は、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である。
[0043] いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、家族性肺線維症、特発性非特異的間質性肺炎、従来型間質性肺疾患、特発性器質化肺炎、又はサルコイドーシスである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0044] いくつかの実施形態では、第１及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される。
[0045] いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の発現レベルの増加は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。
[0046] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。
[0047] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、吸入、静脈内、皮下、経口、腹腔内、舌下、頬側、又は筋肉内によって対象に投与される。
[0048] いくつかの実施形態では、方法は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を１日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回対象に投与することを含む。
[0049] いくつかの実施形態では、第２の生体試料は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の投与後、１時間、３時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、６ヶ月、又は１年で対象から取得される。
[0050] いくつかの実施形態では、方法は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の投与の後に、１又は複数の追加の生体試料を取得することをさらに含む。いくつかの実施形態では、１又は複数の追加の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較して増加し；１又は複数の追加の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルの増加は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、１又は複数の追加の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較して減少し；１又は複数の追加の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルの減少は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。
[0051] いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のＭＹＤＧＦの発現レベルは、第１の生体試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のＭＹＤＧＦの発現レベルは、第１の生体試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、第１の生体試料と比較して増加する。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、第１の生体試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して減少する。いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルは、対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のＰＤＧＦＲβの発現レベルは、第１の生体試料と比較して、第２の生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のＰＤＧＦＲβの発現レベルは、第１の生体試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する。
[0052] いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを使用して、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する。
図面の簡単な説明
[0053]図１Ａは、ＩＰＦ患者からの上皮細胞におけるＭＹＤＧＦ発現を示す。上皮細胞を、１％ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１０μＭ）、対照ペプチド２（ＣＰ２、１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。上皮細胞上清中のＭＹＤＧＦ発現をＥＬＩＳＡにより測定した。 [0053]図１Ｂは、ＩＰＦ患者からの上皮細胞におけるＭＹＤＧＦ発現を示す。上皮細胞を、１％ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１０μＭ）、対照ペプチド２（ＣＰ２、１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。上皮細胞上清中のＭＹＤＧＦ発現をＥＬＩＳＡにより測定した。 [0054]図２は、エクスビボで、ヒトＩＰＦ肺組織で治療剤を試験する概略図を示す。ＩＰＦを有するヒト対象から新鮮な肺を取得し、肺コアを穿孔し、Krumdieckスライサーに移す。精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）は、ヒト血清及び培養培地とともに最長１ヶ月間生きた状態に保たれ、治療剤、例えば、ＣＳＰ－７が複数の細胞型で構成される疾患臓器に対して直接テストされる。 [0055]図３Ａは、ＩＰＦ精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）の上清における可溶性ＲＡＧＥ発現を示す。ＰＣＬＳは、未処置（ＵＴ）であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。可溶性ＲＡＧＥ発現は、ＥＬＩＳＡによる処置後２日目及び４日目にＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中で測定した。 [0055]図３Ｂは、ＩＰＦ精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）の上清における可溶性ＲＡＧＥ発現を示す。ＰＣＬＳは、未処置（ＵＴ）であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。可溶性ＲＡＧＥ発現は、ＥＬＩＳＡによる処置後２日目及び４日目にＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中で測定した。 [0055]図３Ｃは、ＩＰＦ ＰＣＬＳにおける可溶性ＲＡＧＥ発現に対する異なる濃度のＣＳＰ－７（０．００１μＭ～１００μＭ）の効果を示す。可溶性ＲＡＧＥ発現は、ＥＬＩＳＡによる処置後２日目及び４日目にＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中で測定した。 [0056]図４Ａは、末期ＩＰＦ精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）における乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）活性を示す。ＰＣＬＳは、未処置であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。処置後２日目（左パネル）又は４日目（右パネル）に、ＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中のＬＤＨ活性を測定した。 [0056]図４Ｂは、未処置（ＵＴ）又は異なる濃度のＣＳＰ－７（０．００１μＭ～１００μＭ）で処置した末期ＩＰＦＰＣＬＳにおけるＬＤＨ活性を示す。処置後２日目（左パネル）又は４日目（右パネル）に、ＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中のＬＤＨ活性を測定した。 [0057]図５は、ＣＳＰ－７の吸入後１日目及び１３日目の健康な対象の血漿中の可溶性ＲＡＧＥ発現を示す。可溶性ＲＡＧＥ発現は、ＥＬＩＳＡによって測定された。 [0058]図６Ａは、３つの生物学的複製からの末期ＩＰＦ精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）におけるＰＤＧＦＲＢ発現を示す。ＰＣＬＳは、ＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置された。タンパク質発現は、ウェスタンブロットによって測定された。ベータアクチンを内因性対照として使用した。 [0058]図６Ｂは、末期ＩＰＦ精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）における相対的なＰＤＧＦＲＢタンパク質発現を示す。ＰＣＬＳは、ＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、又はピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。相対的タンパク質発現は、図６Ａに示されるデータを使用して決定された。＊Ｐ≦０．０５及び＊＊Ｐ≦０．０１。 [0059]図７Ａは、ＩＰＦ線維芽細胞におけるｐＳＭＡＤ２／３のリン酸化を示す。ＩＰＦ線維芽細胞を、ＤＭＥＭ、１％ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。ＳＭＡＤ２／３リン酸化は、処置の２４時間後にウェスタンブロットによって決定された。リン酸化ＳＭＡＤ２／３タンパク質レベルは、総ＳＭＡＤ２／３タンパク質に対して正規化することによって決定した。 [0059]図７Ｂは、ＩＰＦ上皮細胞におけるｐＳＭＡＤ２／３のリン酸化を示す。ＩＰＦ上皮細胞を、ＤＭＥＭ（対照）、Ｖａｒ５５（１００μＭ）、ニンテダニブ（１００ｎＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１００μＭ）、又は対照ペプチド２（ＣＰ２、１００μＭ）で処置した。ＳＭＡＤ２／３リン酸化は、処置の２４時間後にウェスタンブロットによって決定された。リン酸化ＳＭＡＤ２／３タンパク質レベルは、総ＳＭＡＤ２／３タンパク質に対して正規化することによって決定した。 [0060]図８は、正常な健康な対象又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象に由来する基底様細胞及び線維芽細胞におけるガレクチン－７を示す。細胞を、ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１０μＭ）、対照ペプチド２（ＣＰ２、１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。 [0061]図９は、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により対照ペプチド（ＣＰ）又はＣＳＰ－７を投与された、生理食塩水（ＳＡＬ）又はブレオマイシン（ＢＬＭ）で処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中のコラーゲンを示す。＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。 [0062]図１０Ａは、未処置であるか、又は乾燥粉末吸入により対照ペプチド（ＣＰ）若しくはＣＳＰ－７、又は腹腔内注射（ＩＰ）によりＣＳＰ－７を投与された、ブレオマイシン（ＢＬＭ）で処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中の総ＳＭＡＤ（ｔＳＭＡＤ、上パネル）及びリン酸化ＳＭＡＤ（ｐＳＭＡＤ、下パネル）を示す。 [0063]図１０Ｂは、未処置であるか、又は乾燥粉末吸入により対照ペプチド（ＣＰ）若しくはＣＳＰ－７、又は腹腔内注射（ＩＰ）によりＣＳＰ－７を投与された、ブレオマイシン（ＢＬＭ）で処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中のガレクチン－７を示す。 [0064]図１１Ａは、未処置であるか、又はＤＭＳＯ、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、若しくはＣＳＰ－７（１０μＭ）で処置された、ＩＰＦ（上パネル）又は正常肺線維芽細胞（下パネル）におけるＥＧＦＲ（ｐ－ＥＧＦＲ）、ＳＲＣ（ｐ－ＳＲＣ）、ＭＥＫ１／２（ｐ－ＭＥＫ１／２）及びRaptor（ｐ－Raptor）のリン酸化を示す。 [0064]図１１Ａは、未処置であるか、又はＤＭＳＯ、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、若しくはＣＳＰ－７（１０μＭ）で処置された、ＩＰＦ（上パネル）又は正常肺線維芽細胞（下パネル）におけるＥＧＦＲ（ｐ－ＥＧＦＲ）、ＳＲＣ（ｐ－ＳＲＣ）、ＭＥＫ１／２（ｐ－ＭＥＫ１／２）及びRaptor（ｐ－Raptor）のリン酸化を示す。 [0065]図１１Ｂは、未処置であるか、又はＤＭＳＯ、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、若しくはＣＳＰ－７（１０μＭ）で処置されたＩＰＦにおける、ＰＤＧＦＲβ（ｐ－ＰＤＧＦＲβ）及びｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）のリン酸化を示す。 [0066]図１１Ｃは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達、代謝シグナル伝達、浸潤関連マーカー、及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を評価した逆相タンパク質アレイの概要を提供する。ｐ値は、対照ペプチド（ＣＰ）又はＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦを比較することによって計算した。 [0067]図１２Ａは、生理食塩水、ブレオマイシン（ＢＬＭ）、ＢＬＭ及びＣＳＰ－７、ＢＬＭ及び対照ペプチド（ＣＰ）、又は腹腔内（ＩＰ）注射によって投与されたＢＬＭ及びＣＳＰ－７で処置されたマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）におけるＩＬ－１１発現レベルを示す。予防群のマウスには、ＢＬＭの投与前にＣＰ又はＣＳＰ－７を１日３回投与した。 [0068]図１２Ｂは、生理食塩水、ブレオマイシン（ＢＬＭ）、ＢＬＭ及びＣＳＰ－７、ＢＬＭ及び対照ペプチド（ＣＰ）、又は腹腔内（ＩＰ）注射によって投与されたＢＬＭ及びＣＳＰ－７で処置されたマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）におけるＩＬ－１１発現レベルを示す。治療群のマウスには、ＢＬＭの投与後にＣＰ又はＣＳＰ－７を１日３回投与した。 [0069]図１３Ａは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象から単離されたヒト肺マクロファージの上清における可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）発現を示す。ＩＰＦマクロファージは、未処置のままとするか、又はｓＣＤ１６３の分析前に２４時間、０．１μＭ若しくは１μＭのＣＳＰ－７で処置した。それぞれの線は、ＩＰＦを有する個々の対象からの肺マクロファージの生物学的複製を表す。 [0070]図１３Ｂは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象から単離されたヒト肺マクロファージの上清におけるＭＭＰ－２発現を示す。ＩＰＦ肺マクロファージは、未処置のままとするか、又はＭＭＰ－２の分析前に２４時間、０．１μＭ若しくは１μＭのＣＳＰ－７で処置した。それぞれの線は、ＩＰＦを有する個々の対象からの肺マクロファージの生物学的複製を表す。 [0071]図１４は、健康な対照対象又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象から単離されたヒト肺マクロファージの上清におけるＣＸＣＬ７発現を示す。肺マクロファージは、未処置のままとするか、又はＶａｒ５５で処置した。それぞれの線は、個々の対照対象（三角）又はＩＰＦを有する個体（丸）からの肺マクロファージの生物学的複製を表す。
詳細な説明
定義
[0072] 他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記法、及びその他の科学用語は、本発明に関する当業者によって一般的に理解される意味を有することを意図している。場合によっては、一般に理解されている意味を有する用語は、明確にするため、及び／又は容易に参照できるように、本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも当技術分野で一般に理解されているものとの実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。本明細書に記載又は参照される技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば広く利用されている酵素結合免疫吸着アッセイなどの当業者による従来の方法論を使用して一般的に使用される。適切な場合、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、別段の記載のない限り、一般に、製造業者が定義したプロトコル及び／又はパラメータに従って実行される。
[0073] 本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」という用語は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、単数及び複数の両方の指示対象を含む。
[0074] 数値の直前にある場合、「約」という用語は、数値の±２０％までを意味する。いくつかの実施形態では、数値の「約」は、±２０％まで、±１９％まで、±１８％まで、±１７％まで、±１６％まで、±１５％まで、±１４％まで、±１３％まで、±１２％まで、±１１％まで、±１０％まで、±９％まで、±８％まで、±７％まで、±６％まで、±５％まで、±４％まで、±３％まで、±２％まで、±１％まで、±１％未満まで、又はその他の値又はその中の値の範囲の数値を意味する。
[0075] 「バイオマーカー」という用語は、疾患又は障害を有する対象における、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の指標を指す。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、疾患又は障害を有する対象における有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、疾患又は障害を有する対象から取得された生体試料中で検出又は測定することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で、インビトロで処置された生体試料中で検出又は測定することができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で、インビボで処置された対象から取得された生体試料中で検出又は測定することができる。バイオマーカーの例には、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、リン酸化タンパク質、炭水化物、又は糖脂質ベースのバイオマーカーが含まれるが、これらに限定されない。
[0076] 本明細書で使用される場合、文字「ｐ」で示されるタンパク質は、リン酸化タンパク質、例えば、ｐＳＭＡＤ２／３としてのリン酸化ＳＭＡＤ２／３を指す。リン酸化タンパク質を検出する方法は、当技術分野で周知である。
[0077] 本明細書で使用される「検出」又は「検出すること」という用語は、生体試料中のバイオマーカーの定量的又は定性的検出を指す。「検出」又は「検出すること」という用語には、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを検出する任意の手段、例えば、イムノアッセイ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、又は質量分析が含まれる。
[0078] 本明細書で使用される「特定」又は「特定すること」という用語は、生体試料中のバイオマーカーの定量的又は定性的検出を指す。「特定」又は「特定すること」という用語には、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを特定する任意の手段、例えば、イムノアッセイ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、又は質量分析が含まれる。
[0079] 組織試料の「切片」という用語は、組織試料の一部分又は断片、例えば、組織試料から切り出された組織又は細胞の薄いスライスを指す。いくつかの実施形態では、組織試料の同じ切片が形態学的及び分子レベルで分析されるか、又は本明細書に記載されるバイオマーカーについてタンパク質及び核酸の両方に関して分析される。いくつかの実施形態では、組織の複数の切片が形態学的及び分子レベルで分析されるか、又は本明細書に記載されるバイオマーカーについてタンパク質及び核酸の両方に関して分析される。
[0080] 「ポリヌクレオチド」又は「核酸」という用語は、鎖状に共有結合したヌクレオチドモノマーのポリマーを指す。例示的な核酸には、ＤＮＡ及びＲＮＡが含まれる。
[0081] 「アミノ酸」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを構成する構造単位（モノマー）を指す。「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語には、アミノ酸又はアミノ酸残基の任意のポリマーが含まれる。「ペプチド」は、約１５～２０アミノ酸残基未満のサイズの小さいポリペプチドである。「アミノ酸配列」という用語は、一連のアミノ酸又はアミノ酸残基を指す。
[0082] ２つ以上の核酸配列又は２つ以上のアミノ酸配列の間の配列類似性又は同一性を決定するための方法は、当技術分野で公知である。配列の類似性又は同一性は、Smith & Waterman, Adv.Appl.Math.2, 482 (1981)の局所的配列同一性アルゴリズム、Needleman & Wunsch, J Mol.Biol.48,443 (1970)の配列同一性アライメントアルゴリズム、Pearson & Lipman, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85,2444 (1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実装（Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, WIのＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）、Devereux et al., Nucl.Acid Res.12, 387-395 (1984)に記載されるBest Fitシーケンスプログラム、又は検査を含むがこれらに限定されない標準的な技術を使用して決定され得る。別の適切なアルゴリズムは、Altschul et al., J Mol.Biol.215, 403-410, (1990)及びKarlin et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90, 5873-5787 (1993)に記載されるＢＬＡＳＴアルゴリズムである。例示的なＢＬＡＳＴプログラムは、Altschul et al., Methods in Enzymology, 266, 460-480 (1996)；blast.wustl/edu/blast/ README.htmlから入手したＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２プログラムである。ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２はいくつかの検索パラメータを使用し、これらのパラメータは、任意選択によりデフォルト値に設定される。パラメータは動的値であり、特定の配列の構成及び目的の配列が検索される特定のデータベースの構成に応じてプログラム自体によって確立される。ただし、値は感度を高めるために調整され得る。さらに、追加のアルゴリズムは、Altschul et al, (1997) Nucleic Acids Res.25, 3389-3402に報告されるギャップＢＬＡＳＴである。別段の指示がない限り、本開示では同一性パーセントの計算は、ワールドワイドウェブアドレス：blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgiで入手可能なＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して実施される。
[0083] 「抗体」という用語は、全体的又は部分的に、天然源に由来するか又は合成的に生成され得る免疫グロブリンを指す。抗体の例には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ポリエピトープ特異性を有する抗体、一本鎖抗体、多重特異性抗体、及び抗体の断片（例えば、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディ）が含まれるが、これらに限定されない。このような抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、及び合成抗体であり得る。
[0084] 本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置こと」、又は「処置」という用語、及びその文法的変形は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態では、これらの用語は、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチを指し得る。この用語は、状態、障害又は疾患の発症若しくは進行速度を遅らせること、それに関連する症状を軽減若しくは緩和すること、状態の完全若しくは部分的な後退を引き起こすこと、又は上記のいずれかの組み合わせを指し得る。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かにかかわらず、症状の軽減又は緩和、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（例えば、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は減速、病状の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）が含まれるが、これらに限定されない。「処置する」、「処置すること」、又は「処置」は、処置を受けていない場合の予想生存期間に対して生存を延長することも意味し得る。したがって、処置を必要とする対象は、問題の疾患又は障害にすでに罹患している対象であり得る。「処置する」、「処置すること」、又は「処置」という用語は、処置がない場合と比較した病理学的状態又は症状の重症度の増加の阻害又は軽減を含み、必ずしも関連する疾患又は状態の完全な停止を意味するものではない。「処置する」、「処置すること」、又は「処置」という用語は、疾患又は障害を有する対象から取得された生体試料に、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を提供することを指すこともできる。
[0085] 本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体又は賦形剤」という用語には、限定されないが、任意の補助剤、担体、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤、及び／又は乳化剤が含まれる。例示的な薬学的に許容される担体には、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター、ワックス、動物性及び植物性脂肪、パラフィン、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；並びに医薬製剤に使用されるその他の適合性物質が含まれるが、これらに限定されない。従来の媒体及び／又は薬剤が本開示の薬剤と適合しない場合を除き、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助活性成分も組成物に組み込むことができる。
[0086] 「間質性肺疾患」又は「ＩＬＤ」という用語は、間質（肺の空気嚢周囲の組織及び空間）に影響を与える一群の肺疾患を指す。ＩＬＤは、疑わしい原因又は既知の原因に従って分類することもでき、又は特発性であってもよい。例えば、ＩＬＤは、吸入物質（無機又は有機）によって発生するもの、薬剤誘発性（例えば、抗生物質、化学療法薬、抗不整脈剤、スタチン）、結合組織疾患（例えば、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ）に関連するもの、肺感染症（例えば、非定型肺炎、ニューモシスチス肺炎、結核、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、呼吸器合胞体ウイルス、ＣＯＶＩＤ－１９）に関連するもの、悪性腫瘍（例えば、リンパ管炎性癌腫症）に関連するものとして分類することができ、又は特発性（例えば、サルコイドーシス、特発性肺線維症、ハンマン・リッチ症候群、又はアンチシンテターゼ症候群）であり得る。
[0087] 「特発性肺線維症」又は「ＩＰＦ」という用語は、肺の支持枠組み（間質）の線維化を特徴とする慢性進行性形態の肺疾患を指す。微視的には、ＩＰＦを有する患者からの肺組織は、通常の間質性肺炎として知られる一連の特徴的な組織学的／病理学的特性を示し、健康な肺の領域、間質性炎症、線維化、及びハニカム変化が交互に現れる不均一な斑状の外観を特徴とする。定義上、ＩＰＦという用語は、肺線維症の原因が不明な場合（「特発性」）に使用される。症状には、典型的には、徐々に始まる息切れ及び空咳が含まれる。その他の変化は、疲労感、並びに指及び足の爪が異常に大きくドーム状になる（ばち指）などがある。合併症は、肺高血圧症、心不全、肺炎、肺塞栓症などを含み得る。
[0088] 「最適用量」という用語は、対象における疾患又は障害を「緩和」又は「処置」するのに有効な治療活性剤の量を指す。治療活性剤の最適用量は、個人の疾患状態、年齢、性別、及び体重などの要因によって異なり得る。最適用量はまた、治療活性剤のいかなる毒性又は有害効果も、治療上有益な効果が上回る量である。
[0089] 「発現レベルの上昇」又は「発現レベルの増加」という語句は、対照試料と比較して、治療活性剤で処置された対象からの生体試料におけるバイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質バイオマーカー）の発現の増加を指す。
[0090] 「発現レベルの低下」又は「発現レベルの減少」という語句は、対照試料と比較して、治療活性剤で処置された対象からの生体試料におけるバイオマーカー（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質バイオマーカー）の発現の減少を指す。
治療活性剤
[0091] 本開示は、カベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の有効性を決定又は予測するために使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の最適な投与を決定又は予測するために使用される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、間質性肺疾患、例えば、特発性肺線維症である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。
[0092] 「治療活性剤」という用語は、哺乳動物対象における任意の疾患、障害、又は望ましくない病状を処置、制御、又は予防するために使用される任意の種類の薬物、薬剤、又は医薬を指す。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、小分子である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、生物学的薬剤である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ＣＳＰ－７である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、Ｖａｒ５５である。
カベオリン－１ペプチド及びその誘導体
[0093] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。天然ヒトカベオリン－１は、１７８個のアミノ酸（以下の表１の配列番号１を参照）及び２２ｋＤａの分子量を有する。カベオリン－１は、エンドサイトーシス、細胞外マトリックス組織化、コレステロール分布、細胞移動、及びシグナル伝達に関連する内在性膜タンパク質である。Boscher and Nabi, Adv Exp Med Biol, 2012;729-29-50を参照されたい。カベオリン－１は、ＴＧＦ－β及びＥＲＫ１／２を含むいくつかの重要なシグナル伝達成分を調節し、一連の主要な調節経路に関与することによって線維化プロセスにおける恒常性維持機能を有する（Shihata et al., Front.Pharmacol.2017; 8:567；及びGvaramia et al., Matrix Biol, 2013:32(6):307-315を参照）。非脂質ラフトに関連したＴＧＦ－βＲの内在化はＴＧＦ－βシグナル伝達を増加させるが、カベオリン－１に関連した内在化はＴＧＦ－βＲ分解を増加させ、したがってＴＧＦ－βシグナル伝達を減少又は消滅させる（Zhang et al, JBC, 2005; 280:12239-45；Di Guglielmo et al., Nat Cell Biol, 2003; 5:410-21）。内因性カベオリン－１は、ＩＰＦのブレオマイシン誘発性動物モデル及びＩＰＦ患者の線維化肺において恒常的に抑制されることが見出された（Wang et al., J Exp Med, 2006; 203(13):2895-2906；Sanders et al., PLoS One, 2015; 10(2), e0116995；及びSanders et al., Am J Respir Cell Mol Biol, 2017; 56(1):50-61を参照）。カベオリン－１ペプチドの誘導体には、カベオリン－１足場ドメインペプチド（ＣＳＰ）が含まれる。
[0094] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１足場ドメインペプチド（ＣＳＰ）又はその誘導体である。カベオリン－１足場ドメイン（ＣＳＤ）は、カベオリン－１のアミノ酸８２～１０１から構成される（以下の表１の配列番号２を参照）。カベオリン－１のＣＳＤは、カベオリン－１の二量体化及び多様なシグナル伝達中間体の調節において重要な役割を果たしており、その多くは肺及び組織線維症の病因に関与している（Shetty et al., Am J Respir Cell Mol Biol 2012; 47:474-83；Fridolfsson et al., FASEB J 2014; 28:3823-31；Degryse et al., Am J Physiol Cell Mol Physiol 2010; 299:L442-L452；及びEgger et al., PLos One, 2013; 8:e63432）。カベオリン－１のＣＳＤドメインは、Ｗｎｔシグナル伝達、β－カテニン媒介性転写、ＳＲＣ、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ１及びＥＲＫ－２の活性化、並びに線維化促進シグナル伝達に関係する他の様々な因子の阻害を実証している（Shetty et al., Am J Respir Cell Mol Biol 2012; 47:474-83；Bhandary et al., Am J Physiol Cell Mol Physiol 2012; 302:L463-L473；Bhandary et al., Am J Pathol 2013; 183:131-143；Fridolfsson et al., FASEB J 2014; 28:3823-31；Degryse et al., Am J Physiol Cell Mol Physiol 2010; 299:L442-L452；及びFiddler et al., Ann Am Thorac Soc, 2016; 13:1430-2を参照）。内因性ＣＳＤドメインは、他のカベオリン－１タンパク質とホモ二量体を形成し、カベオリン結合ドメイン配列（ＣＢＤ）モチーフを有するタンパク質と相互作用することができる。全ての内因性タンパク質の最大３０％がＣＢＤモチーフを有すると推定されており、カベオリン－１ＣＳＤドメインがこれらのタンパク質に安定性を提供すると仮定されている（Marudamuthu et al., Am J Pathol 2015; 185:55-68を参照）。これまでの研究では、ＣＳＰが動物モデルにおける肺線維症を予防、制限、又は逆転させることが示されている（Marudamuthu et al., Sci Transl Med, 2019; 11(522), eaat2848を参照）。ＣＳＰ２０ｍｅｒ（カベオリン－１の全長ＣＳＤ）による処置により、肺αＳＭＡ及び肺上皮アポトーシスが低下し、コラーゲン沈着が低下し、線維形成促進性シグナル伝達分子の発現が下方制御された（Bhandary et al., Am J Phys Lung Cell Mol Phys, 2012, 302(5), L463-L473; Razani et al., JBC, 2001, 276(9),6727-6738; and Lee et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 359(2):385-390を参照）。
[0095] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ＣＳＰ－７である。ＣＳＰ－７は、カベオリン－１のヒトＣＳＤの７アミノ酸断片である。ＣＳＰ－７は、インビトロモデル及びインビボモデルの両方で線維症を軽減するのに効果的であることが示されている（Marudamuthu et al., Sci Transl Med, 2019; 11(522), eaat2848を参照）。ＣＳＰ－７は、線維化肺線維芽細胞などの細胞におけるｐ５３タンパク質レベルを増加させ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）及びｕＰＡ受容体（ｕＰＡＲ）を低下させ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ－１）の発現を増加させる。国際公開第２０１４／１４５３８９Ａ１号及び国際公開第２０２０／０５５８１２ Ａ１号を参照されたい（これらはその全体が参照により本明細書に援用される）。
[0096] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、Ｖａｒ５５である。
[0097] カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の例示的なアミノ酸配列を以下の表１に示す。大文字はＬ－アミノ酸を示し、小文字はＤ－アミノ酸を示す。「Ａｃ」という用語はアセチル基を指し、「ＮＨ２」という用語はアミノ基を指す。「Ｏ」はオルニチンを表す。
Figure 2024507580000002
Figure 2024507580000003
Figure 2024507580000004
[0098] いくつかの実施形態では、Ｃａｖ－１ペプチド又は修飾Ｃａｖ－１ペプチドは、
（ａ）配列番号１～１１０のアミノ酸配列のいずれか１つからなるか；
（ｂ）配列番号１～１１０のアミノ酸配列のいずれか１つのコア配列を含むか；又は
（ｃ）配列番号１～１１０のアミノ酸配列のいずれか１つのコア配列を含み、ここで、コア配列は、１又は複数のアミノ酸の置換、挿入、欠失、又は化学修飾を含む。
[0099] いくつかの実施形態では、Ｃａｖ－１ペプチド又は修飾Ｃａｖ－１ペプチドは、配列番号１～１１０のアミノ酸配列のいずれか１つのコア配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｃａｖ－１ペプチド又は修飾Ｃａｖ－１ペプチドは、配列番号１～１１０のアミノ酸配列のいずれか１つのコア配列を含み、ここで、コア配列は、１又は複数のアミノ酸の置換、挿入、欠失、又は化学修飾を含む。いくつかの実施形態では、コア配列は、配列番号３である。いくつかの実施形態では、コア配列は、配列番号６である。
[0100] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つに対して、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、それに対して１又は複数の変異を有する配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～配列番号１１０のいずれか１つに対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれを超える変異を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１～５個、５～１０個、若しくは１１～１５個、又はそれを超える変異を有する配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのＮ末端若しくはＣ末端のいずれか、又は両末端に、１～５個の追加のアミノ酸を含む。
[0101] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１に対して、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、それに対して１又は複数の変異を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれを超える変異を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１～５個、５～１０個、１１～５個、１５～２０個、１０～２５個、２５～３０個、又は３０個を超える変異を有する配列番号１のアミノ酸配列を含む。
[0102] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号２のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号２に対して、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、又は少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、それに対して１又は複数の変異を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号２に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれを超える変異を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１～５個、５～１０個、若しくは１１～１５個、又はそれを超える変異を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号２のＮ末端若しくはＣ末端のいずれか、又は両末端に、１～５個の追加のアミノ酸を含む。
[0103] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３に対して、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、それに対して１又は複数の変異を有する配列番号３のアミノ酸配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３に対して、１、２、３、４、又は５個の変異を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のＮ末端若しくはＣ末端のいずれか、又は両末端に、１～５個の追加のアミノ酸を含む。
[0104] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４に対して、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、又は少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、それに対して１又は複数の変異を有する配列番号４のアミノ酸配列を含む。例えば、いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、又はそれを超える変異を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１～５個、５～１０個、若しくは１１～１５個、又はそれを超える変異を有する配列番号４のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のＮ末端若しくはＣ末端のいずれか、又は両末端に、１～５個の追加のアミノ酸を含む。
[0105] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、少なくとも１つの非標準アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、２つ以上の非標準アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、４つ以上の非標準アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、非標準アミノ酸は、オルニチンである。いくつかの実施形態では、非標準アミノ酸は、Ｄ－アラニンである。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１又は複数の非標準アミノ酸を含み、ここで、非標準アミノ酸は、オルニチンである。
[0106] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｌ－アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｄ－アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｌ－アミノ酸及びＤ－アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、１又は複数のＤ－アミノ酸を含み、ここで、Ｄ－アミノ酸は、Ｄ－アラニンである。
[0107] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｎ－又はＣ－末端修飾を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｎ－末端修飾を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｃ－末端修飾を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ末端修飾は、アシル化である。いくつかの実施形態では、Ｃ末端修飾は、アミド化である。
[0108] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）を含む。ＣＰＰの例を以下の表３に示す。
Figure 2024507580000005
[0109] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの、異種ポリペプチドセグメント又はポリマーにコンジュゲートされる。カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、血清持続性を増加させるためにＰＥＧに連結され得る。
[0110] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、天然カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の生物学的効果を模倣するペプチド模倣化合物である。ペプチド模倣剤は、天然カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の結合活性及び生物学的活性を有するように、天然カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の結合要素の立体空間特性を再現する非天然ペプチド又は非ペプチド薬剤であり得る。
他のタイプの治療活性剤
[0111] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）の活性を低減又は阻害する薬剤である。ＴＧＦ－βの活性を低下又は阻害する治療活性剤の例には、ＧＣ－１００８（フレソリムマブ、Genzyme/MedImmune）、レルデリムマブ（ＣＡＴ－１５２；Trabio, Cambridge Antibody）、メテリムマブ（ＣＡＴ－１９２、Trabio, Cambridge Antibody）、ＬＹ－２１５７２９９（Eli Lilly）、及びＡＣＵ－ＨＴＲ－０２８（Opko Health）、並びに１又は複数のＴＧＦ－βアイソフォームを標的とする抗体、並びにＴＧＦ－β受容体キナーゼＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）の阻害剤）及びＴＧＦＢＲ２が含まれるが、これらに限定されない。
[0112] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ピルフェニドン（エスブリエットとも呼ばれる）である。ピルフェニドンは、抗線維化及び抗炎症特性を有する小分子である。ピルフェニドンは、成長因子（例えば、ＴＧＦ－β）、プロコラーゲンＩ及びＩＩ、炎症性メディエーター（例えば、ＴＮＦ－α及びＩＬ－β）を下方制御することが示されている。
[0113] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、エンドセリン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、エンドセリン受容体アンタゴニストは、エンドセリン受容体Ａ及びエンドセリン受容体Ｂの両方を標的とする。いくつかの実施形態では、エンドセリン受容体アンタゴニストは、エンドセリン受容体Ａを標的とする。エンドセリン受容体アンタゴニストの例には、アンブリセンタン、アボセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタ、ＢＱ－１５３、ＦＲ－１３９３１７、Ｌ－７４４４５３、マシテンタン、ＰＤ－１４５０６５、ＰＤ－１５６２５２、ＰＤ１６３６１０、ＰＳ－４３３５４０、Ｓ－０１３９、シタキセンタンナトリウム、ＴＢＣ－３７１１、及びジボテンタンが含まれるが、これらに限定されない。
[0114] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の活性を低減又は阻害する薬剤である。ＣＴＧＦの活性を低下又は阻害する治療活性剤の例には、ＦＧ－３０１９及びFibroGen、ＣＴＧＦ中和抗体、並びにＭＭＰ－１２、ＰＵＰ－１及びチガポチドトリフルテート（tigapotide triflutate）などのマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0115] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を低減又は阻害する薬剤である。ＥＧＦＲの活性を低下又は阻害する治療活性剤の例には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＢＭＳ－６９０５１４、セツキシマブ、ＥＧＦＲを標的とする抗体、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤、及び受容体後シグナル伝達経路の調節剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0116] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）の活性を低減又は阻害する薬剤である。ＰＤＧＦの活性を低下又は阻害する治療活性剤の例には、メシル酸イマチニブ（Novartis）、ＰＤＧＦ中和抗体、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする抗体、ＰＤＧＦＲキナーゼ活性の阻害剤、及び受容体後シグナル伝達経路が含まれるが、これらに限定されない。
[0117] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の活性を低減又は阻害する薬剤である。ＶＥＧＦの活性を低下又は阻害する治療活性剤の例には、アキシチニブ、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ－１１２０、ＣＤＰ－７９１、ＣＴ－３２２、ＩＭＣ－１８Ｆ１、ＰＴＣ－２９９、ラムシルマブ、ＶＥＧＦ中和抗体、ＶＥＧＦ受容体１（ＶＥＧＦＲ１、Ｆｌｔ－１）及びＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ２、ＫＤＲ）を標的とする抗体、ＶＥＧＦを中和する可溶型ＶＥＧＦＲ１（ｓＦｌｔ）及びその誘導体、並びにＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0118] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、複数の受容体キナーゼを阻害する薬剤である。例えば、ＢＩＢＦ－１１２０（本明細書ではニンテダニブとも呼ばれる）は、血管内皮成長因子、線維芽細胞成長因子、及び血小板由来成長因子の受容体キナーゼを阻害する治療活性剤である。
[0119] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、インテグリン機能に干渉する薬剤である。インテグリン機能に干渉する治療活性剤の例には、ＳＴＸ－１００、ＩＭＧＮ－３８８、及びインテグリン標的抗体が含まれるが、これらに限定されない。
[0120] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３の線維化促進活性に干渉する薬剤である。ＩＬ－４及びＩＬ－１３の線維化促進活性に干渉する治療活性剤の例には、ＡＥＲ－００１、ＡＭＧ－３１７、ＡＰＧ－２０１、ｓＩＬ－４Ｒα、ＡＥＲ－００１、ＡＭＧ－３１７、アンルキンズマブ、ＣＡＴ－３５４、シントレデキンベスドトクス、ＭＫ－６１０５、ＱＡＸ－５７６、ＳＢ－３１３、ＳＬ－１０２、ＴＮＸ－６５０、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＳＡＲ１５６５９７、ＩＬ－４受容体又はＩＬ－１３受容体を標的とする抗体、ＩＬ－４とＩＬ－１３の両方に結合し中和する可溶型ＩＬ－４受容体又はその誘導体、ＩＬ－１３の全部又は一部を含むキメラタンパク質、及びＪＡＫ－ＳＴＡＴキナーゼ経路の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0121] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、抗ＣＣＬ２抗体（例えば、ＣＮＴ０８８８）などの、ＣＣＬ－２を阻害する薬剤である。
[0122] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、上皮間葉移行に干渉する薬剤、例えば、ｍＴＯＲの阻害剤（ＡＰ－２３５７３及びラパマイシンを含むが、これらに限定されない）である。
[0123] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、銅のレベルを低下させる薬剤、例えば、テトラチオモリブデートである。
[0124] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、酸化ストレスを低減する薬剤である。酸化ストレスを低下させる治療活性剤の例には、Ｎ－アセチルシステイン、テトラチオモリブデン酸塩、及びインターフェロンガンマが含まれるが、これらに限定されない。
[0125] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ホスホジエステラーゼ４の阻害剤（例えば、ロフルミラスト）；ホスホジエステラーゼ５の阻害剤（例、ミロデナフィル、ＰＦ－４４８０６８２、クエン酸シルデナフィル、ＳＬｘ－２１０１、タダラフィル、ウデナフィル、ＵＫ－３６９００３、バルデナフィル、及びザプリナスト）、又はシクロオキシゲナーゼ及び５－リポキセゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）を含むアラキドン酸経路の修飾剤である。
[0126] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、組織のリモデリング又は線維症を低減する。組織のリモデリング又は線維化を低下させる治療活性剤の例には、プロリルヒドロラーゼ阻害剤（例えば、１０１６５４８、ＣＧ－００８９、ＦＧ－２２１６、ＦＧ－４４９７、ＦＧ－５６１５、ＦＧ－６５１３、フィブロスタチンＡ（Takeda）、ルフィロニル、Ｐ－１８９４Ｂ、及びサフィロニル）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、一酸化炭素、及びドキシサイクリンが含まれるが、これらに限定されない。
[0127] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、Ｎ－アセチルシステインなどの抗酸化活性、免疫抑制活性、及び／又は抗炎症活性を有する薬剤である。
[0128] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、ソマトスタチン類似体（例えば、ＳＯＭ２３０及びオクトレオチド）などの、ソマトスタチン受容体を阻害する薬剤である。
[0129] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、サリドマイド又はミノサイクリンなどの抗血管形成活性、免疫調節活性、及び／又は抗炎症活性を有する薬剤である。
[0130] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、抗ＬＯＸＬ２抗体（例えば、ＧＳ－６６２４）などの、酵素リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）を阻害する薬剤である。
[0131] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、レニン－アンジオテンシン系を標的とする薬剤（例えば、ロサルタン）である。
[0132] 本開示における使用のための治療活性剤の他の例は、例えば、Rafii et al., J. Thorac Dis, 2013; 5(1):48-73；米国特許出願公開第２０１９／００６２８３６Ａ１号；米国特許出願公開第２０１２／００１４９１７Ａ１号；国際公開第２０１４／１４５３８９Ａ１号及び国際公開第２０２０／０５５８１２Ａ１号に記載され、これらはその全体が参照により本明細書に援用される。
治療活性剤による処置方法
[0133] 本開示は、疾患又は障害（例えば、間質性肺疾患）を有する対象における治療活性剤に関連するバイオマーカーを提供する。いくつかの実施形態では、１又は複数の治療活性剤を、本明細書に開示される方法のいずれかで投与することができる。
[0134] いくつかの実施形態では、本明細書に記載の治療活性剤は、生体試料にインビトロで投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象から取得された生体試料にインビトロで投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、間質性肺疾患を有する対象から取得された生体試料にインビトロで投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、特発性肺線維症を有する対象から取得された生体試料にインビトロで投与される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から単離された線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から単離された肺組織である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から単離された基底様細胞である。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体（例えば、ＣＳＰ－７）である。
[0135] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象にインビボで投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、間質性肺疾患を有する対象にインビボで投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、特発性肺線維症を有する対象にインビボで投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体（例えば、ＣＳＰ－７）は、特発性肺線維症を有する対象にインビボで投与される。
[0136] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む治療活性剤は、インビトロで生体試料に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む治療活性剤は、インビボで疾患又は障害を有する対象に投与される。
[0137] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、薬学的に許容される担体又は賦形剤の不存在下で投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、薬学的に許容される担体又は賦形剤の不存在下で、インビトロで生体試料に投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、薬学的に許容される担体又は賦形剤の不存在下で、インビボで疾患又は障害を有する対象に投与される。
[0138] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象に、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入、頬側、胸腔内、静脈内、動脈内、胃内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、くも膜下腔内、及び関節内、又はそれらの組み合わせで投与される。
[0139] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入、頬側、胸腔内、静脈内、動脈内、胃内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、くも膜下腔内、及び関節内、又はそれらの組み合わせで投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に吸入によって投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＣＳＰ－７である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｖａｒ５５である。
[0140] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、間質性肺疾患を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、特発性肺線維症を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。
[0141] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、疾患又は障害を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、間質性肺疾患を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に、１日１回、１日２回、１日３回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＣＳＰ－７である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｖａｒ５５である。
[0142] いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、疾患又は障害を有する対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、又はそれを超える用量で投与される。
[0143] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、特発性肺線維症を有する対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２２５ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、又はそれを超える用量で投与される。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、ＣＳＰ－７である。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、Ｖａｒ５５である。
カベオリン－１ペプチド療法のバイオマーカー
[0144] 本開示は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤に関連するバイオマーカーを提供する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、間質性肺疾患、例えば、特発性肺線維症を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。
[0145] 間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１療法の例示的なバイオマーカーを以下の表４に示す。
Figure 2024507580000006
Figure 2024507580000007
[0146] いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）、ｐＳＭＡＤ３、ＰＤＧＦＲβ、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）、又はリン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）、ｐＳＭＡＤ３、ＰＤＧＦβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、及びＹＷＨＡＧからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２及び／又はｐＳＭＡＤ３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ又はｐＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＲＯＦ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＡＬＭ２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＡＬＲである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＰＩＡである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＥＩＦ５Ａである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＬＧＡＬＳ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＡＮＸＡ５である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＦＡＢＰ５である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＧＳＴＰ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＥＮＯ１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＹＷＨＡＧである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＬＧＡＬＳ７である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐ－ｍＴＯＲである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ－１１である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＭＰ－２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＸＣＬ７である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＤ１６３である。
[0147] ＭＹＤＧＦは、主に単球及びマクロファージによって分泌されるパラクリン作用タンパク質である。ＭＹＤＧＦは、好酸球、骨髄細胞、滑膜細胞、胆管癌細胞、及び肝細胞癌細胞によっても発現される。ＭＹＤＧＦは、心筋梗塞後の組織修復及び心機能を促進し、それによって心損傷から保護する。ＭＹＤＧＦによる細胞保護は、ＡＫＴのリン酸化及びアポトーシスの阻害に関連しており、ＭＹＤＧＦは、ヒト冠動脈内皮細胞の増殖を促進することも示されている。ＭＹＤＧＦ欠損マウスは、野生型マウスと比較して、より大きな梗塞瘢痕を示し、梗塞境界領域での細胞増殖及び血管形成の減少を示した。Korf-Klingebiel et al., Nat.Med.21:140-149 (2015)を参照されたい。
[0148] 終末糖化産物特異的受容体（ＲＡＧＥ）は、細胞表面受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。これは、ＡＧＥ及び他の分子に結合して、炎症、酸化ストレス、恒常性、及び発達を調節するマルチリガンド受容体である。ＲＡＧＥは、正常な肺、特に１型肺細胞で豊富に発現される。これまでの研究では、対照と比較した場合、ＩＰＦでは肺組織におけるＲＡＧＥ発現が低下しており、ＲＡＧＥ遺伝子の機能的多型がＩＰＦのリスクと関連していることが示されている。Yamaguchi et al., Respirology, 2017;22:965-71；Ishikawa et al., Respir Res, 2010;11:123；Manichaikul et al., Ann Am Thorac Soc, 2017;14:628-35；Konishi et al., Am J Respir Crit Care Med, 2009; 180:167-75；及びYamaguchi et al., Respir Res, 2020, 21:145を参照されたい。
[0149] 可溶型のＲＡＧＥは膜貫通ドメインを欠くが、細胞外リガンド結合ドメインを有する。可溶性ＲＡＧＥには、ＲＡＧＥのスプライス変異体である内因性分泌型ＲＡＧＥ（ｅｓＲＡＧＥ）、及び細胞表面ＲＡＧＥに由来する脱落型ＲＡＧＥなど、いくつかの種類がある。可溶性ＲＡＧＥは抗炎症特性を有し、ＲＡＧＥリガンドを中和することによってデコイ受容体として機能する。以前の研究では、プロテオミクス解析によって、可溶性ＲＡＧＥ発現がＩＰＦを有する対象の肺組織では低下するが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では低下しないことが示されており、可溶性ＲＡＧＥがＩＰＦの病態生理学に関連している可能性があることが示唆されている（Ishikawa et al., Respir Res, 2010, 11:123を参照）。他の研究では、ＩＰＦを有する対象の肺組織、血清、及びＢＡＬにおける可溶性ＲＡＧＥの低下が示されている（Yamaguchi et al., Respiratory Research, 2020; 21:145を参照）。
[0150] マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック・ホモログ（ＳＭＡＤ）タンパク質は、複数のシグナル伝達経路を媒介するシグナル伝達物質及び転写調節因子である。ＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３はいずれもＴＧＦ－βシグナル伝達を媒介し、それによって細胞増殖、アポトーシス、分化を含むいくつかの重要な細胞プロセスを調節する。ＳＭＡＤ２及びＳＭＡＤ３は、受容体活性化のためのＳＭＡＤアンカー（ＳＡＲＡ）タンパク質との相互作用によってＴＧＦ－β受容体に動員され、ＴＧＦ－β受容体によってリン酸化される。リン酸化は、ＳＭＡＤ２／３とＳＡＲＡの解離、及びファミリーメンバーＳＭＡＤ４との結合を誘導する。ＳＭＡＤ４との関連は、このタンパク質の核への移行にとって重要であり、そこでマトリックスの発現、増殖、及び細胞分化に関与する多数の標的遺伝子を調節する。Gauldie et al., Proc Am Thorac Soc, 2006; 3(8):696-702を参照されたい。
[0151] 血小板由来成長因子Ｂ（ＰＤＧＦＢ）は、他のＰＤＧＦ及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）から構成されるタンパク質のファミリーに属する。ＰＤＧＦＢプレプロタンパク質は、タンパク質分解処理されて血小板由来成長因子サブユニットＢを生成し、これは、関連する血小板由来成長因子サブユニットＡとホモ二量体化、又はヘテロ二量体化することができる。これらのタンパク質は、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼに結合してそれを活性化し、これは、広範囲の発生プロセスにおいて役割を果たす。ＰＤＧＦは、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲＢ）を介してシグナルを伝達する。ＰＤＧＦシグナル伝達は、肺線維症の病因に関連付けられてきた。ＴＧＦ－β、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ｂＦＧＦ、及びトロンビンなどの、多くの線維形成メディエーターは、ＰＤＧＦ依存性線維化促進活性を示す。ＰＤＧＦＲβの阻害は、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症を改善した。Abdollahi et al., JEM, 2005 201(6):925-935；及びKishi et al., PLoS One, 2018, 13(12):e0209786を参照されたい。
[0152] プロフィリン－１（ＰＲＯＦ１）は、低分子アクチン結合タンパク質のプロリフィン（prolifin）ファミリーのメンバーである。プロフィリン－１は、細胞外シグナルに反応してアクチン重合を制御することにより、アクチンの動態において重要な役割を果たす。プロリフィン（prolifin）－１は、細胞骨格の構造に影響を与える。プロフィリン－１の欠失は、ミラー・ディカー症候群と関連しており、ハンチントン病においても役割を果たし得る。
[0153] カルモジュリン（ＣＡＬＭ２）は、カルシウム結合を介して、多数の酵素、イオンチャネル、アクアポリン、及びその他のタンパク質の制御を媒介する。多くのプロテインキナーゼ及びホスファターゼも、カルモジュリン－カルシウム複合体によって刺激される。カルモジュリンは、ＣＣＰ１１０及びセントリンとともに、細胞質分裂を通じて中心体のサイクル及び進行を調節する遺伝経路に関与している（Tsang et al., Mol Biol Cell, 2006, 17:3423-3434を参照）。
[0154] カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）は、カルレティキュリン／カルネキシンサイクルを介して小胞体（ＥＲ）におけるフォールディング、オリゴマー組み立て、及び品質管理を促進する、カルシウム結合シャペロンである。このレクチンは、ＥＲで合成されるほとんど全てのモノグリコシル化糖タンパク質と一時的に相互作用する。カルレティキュリンは、ＮＲ３Ｃ１のＤＮＡ結合ドメインとも相互作用して、その核外輸送を媒介する。
[0155] ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）は、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）ファミリーに属する。ＰＰＩａｓｅは、オリゴペプチドのプロリンイミドペプチド結合のシス－トランス異性化を触媒し、タンパク質のフォールディングを加速する。ＰＰＩＡは、シクロスポリン結合タンパク質でもあり、シクロスポリンＡ媒介性免疫抑制において役割を果たし得る。
[0156] 真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）は、翻訳伸長に関与するｍＲＮＡ結合タンパク質である。ＥＩＦ５Ａはまた、ｍＲＮＡ代謝回転に重要な役割を果たす。ＥＩＦ５Ａは、アクチン動態及び細胞周期の進行に関与し、ｐ５３／ＴＰ５３依存性アポトーシス及びＴＮＦα媒介性アポトーシスを制御する。
[0157] ガレクチン－１（ＬＧＡＬＳ１）は、β－ガラクトシド及び多様な複合炭水化物に結合する。ガレクチン－１は、アポトーシス、細胞増殖、及び細胞分化の制御において役割を果たす。ガラクチン－１は、ＣＤ４５ホスファターゼ活性及びＬｙｎキナーゼの脱リン酸化を阻害することが以前に示されている。ガレクチン－１は、Ｔ細胞アポトーシスの強力な誘導因子である。
[0158] アネキシンＡ５（ＡＮＸＡ５）は、カルシウム依存性リン脂質結合タンパク質のアネキシンファミリーに属する。アネキシンＡ５は、カルシウムチャネル活性を有するホスホリパーゼＡ２及びプロテインキナーゼＣ阻害性タンパク質であり、細胞シグナル伝達、炎症、成長及び分化にも関連付けられている。
[0159] 脂肪酸結合タンパク質５（ＦＡＢＰ５）は、長鎖脂肪酸及びその他の疎水性リガンドに結合する、小さい高度に保存された細胞質タンパク質のファミリーに属する。ＦＡＢＰは、脂肪酸の取り込み、輸送、代謝における役割を果たし得る。細胞質ゾル輸送に加えて、ＦＡＢＰ５は特定の脂肪酸を細胞質ゾルから核に選択的に送達し、そこで核内受容体を活性化する。ＦＡＢＰ５はまた、核内受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタにレチノイン酸を送達し、これは増殖及び生存を促進する。
[0160] グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰ（ＧＳＴＰ１）は、哺乳動物で広く発現しているＧＳＴスーパーファミリーのメンバーである。ＧＳＴＰは、グルタチオンを脱プロトン化する機能を有し、求電子性基質とのチオエーテル結合の形成を可能にする。触媒解毒に加えて、ＧＳＴＰ１の他の特性には、シャペロン機能、一酸化窒素経路の調節、様々なキナーゼシグナル伝達経路の調節、及びタンパク質Ｓ－グルタチオニル化の正反応への関与が含まれる。Zhang et al., Advances in Cancer Res, 2014, 122:143-175を参照されたい。
[0161] アルファ－エノラーゼ１（ＥＮＯ１）は、２－ホスホグリセリン酸からホスホエノールピルビン酸への変換を触媒する糖分解酵素である。解糖に加えて、ＥＮＯ１は、プラスミノーゲン結合、ミトコンドリア膜安定性の維持、ＲＮＡシャペロン活性及びシグナル伝達を含む、様々な細胞プロセスに関与している（Didiasova et al., Front Cell Dev Biol, 2019を参照）。
[0162] １４－３－３タンパク質ガンマ（ＹＷＨＡＧ）は、一般的及び特殊なシグナル伝達経路の両方の広いスペクトルの制御に関わるアダプタータンパク質である。１４－３－３タンパク質ガンマは、通常、ホスホセリン又はホスホスレオニンモチーフの認識によって多数のタンパク質パートナーに結合し、結合は一般に結合パートナーの活性の調節をもたらす。
[0163] ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）は、正常な増殖制御のための細胞間相互作用及び細胞－マトリックス相互作用の調節に関与するβ－ガラクトシド結合タンパク質のファミリーに属する。ガレクチン－７は、細胞接着、遊走、及び免疫細胞制御における役割を含む、多くの機能を有する。
[0164] ｍＴＯＲは、セリン／スレオニン－プロテインキナーゼであり、細胞の代謝、成長、増殖、及び生存の中心的な調節因子である。ｍＴＯＲは、２つの別個のタンパク質複合体、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の触媒サブユニットであり、少なくとも８００の異なるタンパク質の制御に関与している。ｍＴＯＲのリン酸化はその活性を強化し、それによって下流のシグナル伝達経路の活性化を促進する。
[0165] インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）は、サイトカインのＩＬ－６ファミリーに属する多面発現性サイトカインである。非標準的なＩＬ－１１シグナル伝達は、筋線維芽細胞の活性化、実質細胞の機能不全、及び炎症を含む、全ての線維炎症性疾患に共通する病状を引き起こし、組織の再生も阻害する（Cook and Schafer, Annual Review of Medicine, 2020; 71:263-276を参照）。
[0166] ＭＭＰ－２は、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーに属し、これは細胞外マトリックスの成分及びシグナル伝達分子を切断できる亜鉛依存性酵素である。ＭＭＰ－２は、この酵素ファミリーの中で最も遍在性のメタロプロテイナーゼと考えられており、血管の形成及びリモデリングの制御、並びに組織の修復及び再生を含む、多くの多様な細胞機能に関与している。
[0167] ＣＸＣＬ７は、ＣＸＣケモカインファミリーに属し、強力な化学誘引物質及び好中球の活性化剤である。ＤＮＡ合成、有糸分裂、解糖、細胞内ｃＡＭＰ蓄積、プロスタグランジンＥ２分泌、並びにヒアルロン酸及び硫酸化グリコサミノグリカンの合成を含む、様々な細胞プロセスを刺激することが示されている。
[0168] ＣＤ１６３は、スカベンジャー受容体システインリッチ（ＳＲＣＲ）スーパーファミリーのメンバーであり、主に単球及びマクロファージで発現される。これは、マクロファージによるヘモグロビン／ハプトグロビン複合体のクリアランス及びエンドサイトーシスに関与する急性期調節受容体として機能し、それによって遊離ヘモグロビン媒介性酸化損傷から組織を保護し得る。可溶型のＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）は、酸化ストレス又は炎症刺激後のタンパク質分解によって細胞表面から放出される。ｓＣＤ１６３は、敗血症、炎症性腸疾患、インフルエンザ関連脳症などのいくつかの炎症性疾患におけるマクロファージ活性化のバイオマーカーと考えられている。Etzerodt et al., Scientific Reports, 2017; 7:40286を参照されたい。
[0169] いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）、ｐＳＭＡＤ３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。
[0170] いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＭＹＤＧＦの発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＭＹＤＧＦの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0171] いくつかの実施形態では、可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0172] いくつかの実施形態では、プロリフィン（prolifin）の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のプロリフィン（prolifin）の発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のプロリフィン（prolifin）の発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のプロリフィン（prolifin）の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0173] いくつかの実施形態では、カルモジュリン－２の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルモジュリン－２の発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルモジュリン－２の発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルモジュリン－２の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0174] いくつかの実施形態では、カルレティキュリンの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルレティキュリンの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルレティキュリンの発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルレティキュリンの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＩＰＦ線維芽細胞である。
[0175] いくつかの実施形態では、ＰＰＩＡの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＰＰＩＡの発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＰＰＩＡの発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＰＰＩＡの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0176] いくつかの実施形態では、ＥＩＦ５Ａ１の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＥＩＦ５Ａ１の発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＥＩＦ５Ａ１の発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＥＩＦ５Ａ１の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0177] いくつかの実施形態では、ＬＧＡＬＳ７の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＬＧＡＬＳ７の発現レベルは、対照試料と比較して、約１．１倍、約１．２倍、約１．３倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．６倍、約１．７倍、約１．８倍、約１．９倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．２倍、約２．３倍、約２．４倍、約２．５倍、約２．６倍、約２．７倍、約２．８倍、約２．９倍、約３．０倍、約３．１倍、約３．２倍、約３．３倍、約３．４倍、約３．５倍、約３．６倍、約３．７倍、約３．８倍、約３．９倍、約４．０倍、約４．１倍、約４．２倍、約４．３倍、約４．４倍、約４．５倍、約４．６倍、約４．７倍、約４．８倍、約４．９倍、約５．０倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約６０倍、約７０倍、約８０倍、約９０倍、約１００倍、約５００倍、約１，０００倍、又それを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＬＧＡＬＳ７の発現レベルは、対照試料と比較して、約１１０％、約１２５％、約１５０％、約１７５％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４２５％、約４５０％、約４７５％、約５００％、約６００％、約７００％、約８００％、約９００％、約１０００％、又はそれを超えて増加する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＬＧＡＬＳ７の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0178] いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）、ｐＳＭＡＤ３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。
[0179] いくつかの実施形態では、ｐＳＭＡＤ２及び／又はｐＳＭＡＤ３の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐＳＭＡＤ２及び／又はｐＳＭＡＤ３の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐＳＭＡＤ２及び／又はｐＳＭＡＤ３の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0180] いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＰＤＧＦＲβの発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0181] いくつかの実施形態では、ｐＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐＰＤＧＦＲβの発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐＰＤＧＦＲβの発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0182] いくつかの実施形態では、カルレティキュリンの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルレティキュリンの発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のカルレティキュリンの発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、上皮細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、ＩＰＦ上皮細胞である。
[0183] いくつかの実施形態では、ｐ－ｍＴＯＲの発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐ－ｍＴＯＲの発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のｐ－ｍＴＯＲの発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。
[0184] いくつかの実施形態では、ＬＧＡＬＳ７の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＬＧＡＬＳ７の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＬＧＡＬＳ７の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0185] いくつかの実施形態では、ＩＬ－１１の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＩＬ－１１の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＩＬ－１１の発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0186] いくつかの実施形態では、ＭＭＰ－２の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＭＭＰ－２の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＭＭＰ－２の発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0187] いくつかの実施形態では、ＣＸＣＬ７の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＣＸＣＬ７の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＣＸＣＬ７の発現レベルの減少は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0188] いくつかの実施形態では、ＳＣＤ１６３の発現レベルは、対照試料と比較して、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された生体試料において減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＳＣＤ１６３の発現レベルは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、生体試料中のＳＣＤ１６３の発現レベルの増加は、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する高齢の対象から取得される。
[0189] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、対照試料と比較して、生体試料中の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）関連シグナル伝達経路を減少させる。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ関連シグナル伝達経路は、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ関連シグナル伝達経路の減少は、ＡＬＫ、ｃ－Ｊｕｎ、Ｈｅｒｂ２／ＥｒｂＢ３、Ｓｔａｔ５ａ、ＰＩ３Ｋｐ１１０ａ、ＳＲＣ－１、及び／又はＹＡＰの発現レベルの減少である。いくつかの実施形態では、ＲＴＫ関連シグナル伝達経路の減少は、ＡＬＫ（ｐ－ＡＬＫ）、ｃ－Ｍｙｃ（ｐ－ｃ－Ｍｙｃ）、ＥＧＦＲ（ｐ－ＥＧＦＲ）、ＭＥＫ１／２（ｐ－ＭＥＫ－１／２）、ＭＡＰＫ（ｐ－ＭＡＰＫ）、ＰＤＫ１（ｐ－ＰＤＫ１）、ＰＤＧＦＲｂ（ｐ－ＰＤＧＦＲβ）、ＲａｆＢ（ｐ－ＲａｆＢ）、Ｒｅｔ（ｐ－Ｒｅｔ）、Ｓｔａｔ５ａ（ｐ－Ｓｔａｔ５ａ）、及び／又はＳＲＣ（ｐ－ＳＲＣ）のリン酸化の減少である。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症）を有する対象から取得された線維芽細胞である。
[0190] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、対照試料と比較して、生体試料における代謝シグナル伝達経路を減少させる。いくつかの実施形態では、代謝シグナル伝達経路は、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、代謝シグナル伝達経路の減少は、ＡＭＰＫａ、Ｄｅｐｔｏｒ、ＬＤＨＡ、ＰＦＫＦＢ３、及び／又はRaptorの発現レベルの減少である。いくつかの実施形態では、代謝シグナル伝達経路の減少は、ＡＭＰＫａ１（ｐ－ＡＭＰＫａ１）、ＡＭＰＫｂ１（ｐ－ＡＭＰＫｂ１）、ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、Raptor（ｐ－Raptor）、及び／又はツベリン（ｐ－ツベリン）のリン酸化の減少である。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症）を有する対象から取得された線維芽細胞である。
[0191] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、対照試料と比較して、生体試料における浸潤関連分子を減少させる。いくつかの実施形態では、浸潤関連分子は、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、浸潤関連分子の減少は、ＴＷＩＳＴ２及び／又はＷｎｔ５ａｂの発現レベルの減少である。
[0192] いくつかの実施形態では、治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）は、対照試料と比較して、生体試料におけるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を減少させる。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣは、対照試料と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又はそれを超えて減少する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣの減少は、ＨＤＡＣ４及び／又はＨＤＡＣ６の発現レベルの減少である。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維性疾患（例えば、特発性肺線維症）を有する対象から取得された線維芽細胞である。
[0193] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、線維性疾患を有する対象におけるＲＴＫ関連シグナル伝達を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、線維性疾患を有する対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。
[0194] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、線維化線維芽細胞におけるＲＴＫ関連シグナル伝達を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を線維化線維芽細胞に投与することを含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、正常な線維芽細胞におけるＲＴＫ関連シグナル伝達に影響を与えない。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、正常な線維芽細胞におけるＲＴＫ関連シグナル伝達を、線維化線維芽細胞におけるものよりも低い程度まで減少させる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。
[0195] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、線維性疾患を有する対象における代謝シグナル伝達を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、線維性疾患を有する対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。
[0196] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、線維化線維芽細胞における代謝シグナル伝達を減少させる。いくつかの実施形態では、方法は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を線維化線維芽細胞に投与することを含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、正常な線維芽細胞における代謝シグナル伝達に影響を与えない。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、正常な線維芽細胞における代謝シグナル伝達を、線維化線維芽細胞におけるものよりも低い程度まで減少させる。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号１～１１０のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、配列番号４のアミノ酸配列を含む。
[0197] いくつかの実施形態では、１又は複数のバイオマーカーが、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象における治療活性剤に関連することが特定される。いくつかの実施形態では、１又は複数のバイオマーカーが、特発性肺線維症を有する対象におけるカベオリン－１療法に関連することが特定される。
[0198] いくつかの実施形態では、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象における治療活性剤の最適な投与を決定又は予測するために、１又は複数のバイオマーカーが使用される。いくつかの実施形態では、特発性肺線維症を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体（例えば、ＣＳＰ－７又はＶａｒ５５）の最適な投与を決定又は予測するために、１又は複数のバイオマーカーが使用される。
対象
[0199] 本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物対象を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト、コンパニオンアニマル、非家畜、又は動物園の動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、又はサルである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
[0200] いくつかの実施形態では、対象は、疾患又は障害を有する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害を有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。疾患又は障害の例には、自己免疫疾患（例えば、糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ）；炎症性疾患（例えば、関節炎、骨盤炎症性疾患）；感染性疾患（例えば、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶ、ＣＯＶＩＤ－１９））、細菌感染、真菌感染、敗血症）；神経障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病；自閉症；デュシェンヌ型筋ジストロフィー）；心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、血栓症、凝固障害、黄斑変性症などの血管新生障害）；増殖性疾患（例えば、癌、良性新生物）；呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）；消化器疾患（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍）；筋骨格系疾患（例えば、線維筋痛症、関節炎）；内分泌、代謝、及び栄養障害（例えば、糖尿病、骨粗鬆症）；泌尿器疾患（例えば、腎疾患）；精神障害（例えば、抑うつ、統合失調症）；皮膚疾患（例えば、傷、湿疹）；血液及びリンパ障害（例えば、貧血、血友病）；線維性疾患（例えば、特発性肺線維症）；又は眼疾患（例えば、緑内障、糖尿病性網膜症）が含まれるが、これらに限定されない。
[0201] いくつかの実施形態では、対象は、線維性疾患を有する。いくつかの実施形態では、線維性疾患を有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、線維性疾患を有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。線維性疾患には、骨髄、胆嚢、血管、心臓、関節、腎臓、肝臓、肺、筋肉、膵臓、陰茎、皮膚、軟部組織、眼、副腎、甲状腺及び／又は子宮のものを含む線維性疾患が含まれる。線維性疾患の例には、肺線維症、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、喘息、特発性間質性線維症、間質性肺疾患、間質性肺炎、嚢胞性線維症、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、びまん性実質肺疾患、呼吸細気管支炎、上皮下線維症、全身性硬化症、心線維症、心筋線維症、心内膜線維症、膵線維症、慢性膵炎、肝硬変、慢性腎臓病、胆嚢の硬変、腎硬化症、糸球体腎炎、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、再狭窄、黄斑変性、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、神経膠芽腫、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、コロイド及び肥厚性瘢痕、手術後の瘢痕、異常な創傷治癒、腹膜線維症、後腹膜線維症、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、腎性全身性線維症、婦人科癌、慢性骨髄増殖性障害、骨髄線維症、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び膠原性大腸炎）、アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、関節リウマチ又は変形性関節症におけるリウマチ様パンヌス形成、移植片対宿主病の結果としての線維症、臓器移植線維症、関節線維症（anthrofibrosis）、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、慢性ＣＯＶＩＤ症候群、ＨＩＶにおけるグリア瘢痕形成、ペイロニー病、関連する認知運動疾患及び海綿状脳症、薬物及び線維嚢胞性疾患に続発する歯肉増殖症、デュピュイトラン拘縮、モルフェア、子宮内膜症、子宮筋腫、線維筋痛症、多巣性線維性硬化症、進行性骨化性線維異形成症、骨粗鬆症、又は骨硬化症が含まれるが、これらに限定されない。
[0202] いくつかの実施形態では、対象は、肺疾患を有する。いくつかの実施形態では、肺疾患を有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、肺疾患を有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。肺疾患の例には、肺線維症、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、肺気腫、肺癌、嚢胞性線維症、気管支拡張症、肺炎、胸水、結核、肺高血圧症、膠原血管性肺疾患（例えば、狼瘡、強皮症、又は混合結合組織疾患による）、及び喘息が含まれるが、これらに限定されない。肺疾患は、喫煙、刺激物（例えば、アスベスト及びシリカ）への曝露、アレルギー、遺伝学、又は未知の原因によって引き起こされ得る。
[0203] いくつかの実施形態では、対象は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬＤを有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、ＩＬＤを有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。ＩＬＤの例には、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、及び肺サルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。ＩＬＤは、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、又は関節リウマチから選択される結合組織疾患に関連している可能性がある。ＩＬＤはまた、薬物誘発性、例えば、抗生物質、化学療法剤、抗不整脈剤、スタチンなどによって誘発され得る。ＩＬＤは、ウイルス感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）、細菌感染、又は結核にも起因し得る。ＩＬＤは、シリカ、アスベスト、タルク、硬質金属、無機又は有機粉塵、放射線、ガス／ヒュームなどへの環境的又は職業的曝露に関連している可能性がある。
[0204] いくつかの実施形態では、対象は、肺線維症を有する。いくつかの実施形態では、肺線維症を有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、肺線維症を有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。肺線維症の例には、家族性肺線維症、間質性肺疾患、特発性肺線維症、特発性非特異的間質性肺炎、従来型間質性肺疾患、特発性器質化肺炎、肺サルコイドーシス、線維化性肺胞炎、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、肺気腫が含まれるが、これらに限定されない。肺線維症は、慢性炎症プロセス（例えば、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症）、感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）、環境要因（例えば、アスベスト、シリカ、硬質金属、タルク、特定のガスへの曝露）、電離放射線への曝露（例えば、胸部腫瘍を処置するための放射線療法）、慢性状態（例えば、狼瘡、関節リウマチ）、さらには特定の薬物を含む、多くの状態によって引き起こされ得る。
[0205] いくつかの実施形態では、対象は、特発性肺線維症を有する。いくつかの実施形態では、特発性肺線維症を有する対象は、治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、特発性肺線維症を有する対象における治療活性剤、例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。
生体試料
[0206] 本明細書で使用される場合、「生体試料」という用語は、対象から取得された試料を指す。生体試料は、当業者に公知の方法を使用して対象から取得され得る。生体試料の例には、哺乳動物から単離された体液、器官、組織、及び細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、生体試料の切片、例えば、器官又は組織の切片である。いくつかの実施形態では、生体試料は、生体試料からの抽出物、例えば、生体液からの抗原である。対象から取得した生体試料を収集、取り扱い、及び処理するための方法は、当技術分野で周知である。
[0207] いくつかの実施形態では、生体試料は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ロバ、モルモット、サル、又はヒト）から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、霊長類（例えば、チンパンジー又はヒト）から取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、ヒトから取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有するヒトから取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有するヒトから取得される。いくつかの実施形態では、生体試料は、疾患又は障害のエビデンスを有しないヒトから取得される（例えば、健康なヒト対象からの対照試料）。
[0208] いくつかの実施形態では、生体試料は、体液である。体液の例には、血液、血漿、血清、尿、腹膜液、脳脊髄液、羊水、気管支肺胞洗浄液、リンパ液、唾液、胸水、又は間質液が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、生体試料は、血漿である。いくつかの実施形態では、生体試料は、血清である。いくつかの実施形態では、生体試料は、気管支肺胞洗浄液である。
[0209] いくつかの実施形態では、生体試料は、組織又は細胞試料である。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮、凍結及び／又は保存された器官若しくは組織試料又は生検若しくは吸引物からの固形組織；対象の妊娠中又は発育中のあらゆる時期からの細胞であり得る。生体試料はまた、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象に由来する培養初代細胞又は細胞株であってもよい。
[0210] いくつかの実施形態では、生体試料は、対象から取得された組織試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、肺組織、皮膚組織、心臓組織、肝臓組織、胃腸組織、膵臓組織、骨組織、神経組織、脂肪組織、軟骨組織、結合組織、筋肉組織、上皮組織、又は眼組織である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象からの肺組織である。
[0211] いくつかの実施形態では、生体試料は、対象から取得された細胞試料である。いくつかの実施形態では、生体試料は、線維芽細胞、条件付き再プログラミングされた細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底細胞、クララ細胞、繊毛細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞（ＢＡＳＣ）、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、赤血球、白血球、末梢血単核球、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞）、マクロファージ、非古典的単球、単球、好中球、好酸球、樹状細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、幹細胞、胆管細胞、肝細胞、クッパー細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、錐体細胞、桿体細胞、色素細胞、ランゲルハン（Langerhan）細胞、心筋細胞、平滑筋細胞、筋線維芽細胞、間質細胞、骨細胞、脂肪細胞、筋細胞、上皮細胞、内分泌細胞、生殖細胞、血管細胞、神経細胞、グリア細胞、栄養膜細胞、間葉細胞、癌細胞（癌細胞株を含む）、皮膚細胞、神経細胞、又は膵臓細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象からの線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象からの基底様細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象からの条件付き再プログラミングされた細胞である。いくつかの実施形態では、生体試料は、特発性肺線維症を有する対象からの上皮細胞である。
[0212] いくつかの実施形態では、生体試料は、インビトロ又はエクスビボで培養された細胞又は組織からの上清である。いくつかの実施形態では、上清は、特発性肺線維症を有する対象から取得された培養された条件付き再プログラミングされた細胞からのものである。いくつかの実施形態では、上清は、特発性肺線維症を有する対象からの培養された肺組織からのものである。いくつかの実施形態では、上清は、特発性肺線維症を有する対象からの培養された線維芽細胞からのものである。
[0213] いくつかの実施形態では、生体試料は、対照試料である。本明細書で使用される「対照試料」という用語は、本明細書に記載の治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置されていない対象又は対象集団から取得された生体試料を指す。いくつかの実施形態では、対照試料は、本明細書に記載の治療活性剤（例えば、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体）で処置された対象から取得された生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを決定又は特定する際に使用される。いくつかの実施形態では、対照試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、健康な対象から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、治療活性剤による処置前に対象から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、対象から取得された生体試料である。いくつかの実施形態では、対照試料は、ＣＳＰ－７又はＶａｒ５５による処置の前に、対象から取得された生体試料である。
[0214] いくつかの実施形態では、生体試料は、生体試料と自然には混合しない化合物を含有する。このような化合物の例には、保存剤、抗凝固剤、緩衝剤、固定剤、栄養剤、抗生物質などが含まれるが、これらに限定されない。
カベオリン－１ペプチド療法のバイオマーカーの使用
[0215] いくつかの実施形態では、本開示は、カベオリン－１ペプチド療法で対象を処置する方法を提供し、ここで、対象は、線維症を患っており、本方法は、（ａ）対象から生体試料を取得するか、又は取得したステップ；（ｂ）生体試料の細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処理するか、又は処理したステップ；（ｃ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップ；及び（ｄ）バイオマーカーの発現レベルを対照試料と比較するステップを含み；バイオマーカーは、骨髄由来成長因子（ＭＹＤＧＦ）、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック・ホモログ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）、ケモカインリガンド７（ＣＸＣＬ－７）、可溶性ＣＤ１６３、リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、プロリフィン（prolifin）（ＰＲＯＦ１）、カルモジュリン２（ＣＡＬＭ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）、又は真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ１）であり；
[0216] ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の発現レベルが増加した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を対象に投与するか；又は
[0217] ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、可溶性ＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルが低下した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を対象に投与する。
[0218] いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与する方法は、本明細書に記載される通りである（例えば、Ｃａｖ－１ペプチドの同一性、投与、投与経路、対象など）。
[0219] いくつかの実施形態では、生体試料、細胞の種類、バイオマーカーの測定、及び／又はバイオマーカー発現変化のレベルは、本明細書に記載される通りである。
[0220] いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ｂ）～（ｄ）は、１回又は複数回繰り返される。
[0221] いくつかの実施形態では、線維症は、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0222] 対照試料が、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、対象から取得された細胞である、請求項１に記載の方法。
[0223] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）対象からの生体試料を治療活性剤で処置すること；（ｂ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを調節する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、及び／又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤と関連している。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤と関連している。
[0224] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１療法に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象からの細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；（ｂ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、細胞中のバイオマーカーの発現レベルを調節する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、及び／又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、疾患又は障害を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、疾患又は障害を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体と関連している。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0225] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７処置に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象からの細胞をＣＳＰ－７で処置すること；（ｂ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＳＰ－７は、細胞中のバイオマーカーの発現レベルを調節する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、及び／又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、間質性肺疾患の対象におけるＣＳＰ－７と関連している。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７と関連している。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0226] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５処置に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象からの細胞をＶａｒ５５で処置すること；（ｂ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）細胞中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、Ｖａｒ５５は、細胞中のバイオマーカーの発現レベルを調節する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、及び／又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５と関連している。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５と関連している。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0227] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）対象からの生体試料を治療活性剤で処置すること；（ｂ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。
[0228] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）間質性肺疾患を有する対象からの生体試料をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；（ｂ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、間質性肺疾患を有する対象から取得された肺線維芽細胞又は基底様細胞である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0229] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）対象からの生体試料をＣＳＰ－７で処置すること；（ｂ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、ＣＳＰ－７に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ｐＳＭＡＤ２／３、又はＣＡＬＲの発現レベルの減少は、ＣＳＰ－７に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、間質性肺疾患を有する対象から取得された肺線維芽細胞又は基底様細胞である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0230] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、方法は、（ａ）対象からの生体試料をＶａｒ５５で処置すること；（ｂ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、Ｖａｒ５５に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、Ｖａｒ５５に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、生体試料は、間質性肺疾患を有する対象から取得された肺線維芽細胞又は基底様細胞である。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0231] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の最適用量を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の最適用量を決定する方法は、（ａ）治療活性剤による処置の前に対象からの生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；及び（ｄ）ステップ（ｃ）のバイオマーカーの発現レベルに基づいて、対象に投与される治療活性剤の最適用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。
[0232] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する方法は、（ａ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に対象からの生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；及び（ｄ）ステップ（ｃ）のバイオマーカーの発現レベルに基づいて、対象に投与されるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0233] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の最適用量を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の最適用量を決定する方法は、（ａ）ＣＳＰ－７による処置の前に対象からの生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；及び（ｄ）ステップ（ｃ）のバイオマーカーの発現レベルに基づいて、対象に投与されるＣＳＰ－７の最適用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0234] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の最適用量を決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の最適用量を決定する方法は、（ａ）Ｖａｒ５５による処置の前に対象からの生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；及び（ｄ）ステップ（ｃ）のバイオマーカーの発現レベルに基づいて、対象に投与されるＶａｒ５５の最適用量を決定することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0235] 本明細書で提供される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。本明細書で提供される方法のいずれか１つのいくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、及びＹＷＨＡＧからなる群から選択される。
[0236] いくつかの実施形態では、１又は複数の生体試料は、治療活性剤による処置の後に、疾患又は障害を有する対象から収集される。いくつかの実施形態では、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが測定され、対照試料（例えば、治療活性剤による処置の前に対象から取得された生体試料）と比較される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルを使用して、対象における治療活性剤の有効性を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルを使用して、対象における治療活性剤の最適用量を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの発現レベルを使用して、治療活性剤の投与をモニタリングする。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体、例えば、ＣＳＰ－７又はＶａｒ５５である。
[0237] いくつかの実施形態では、第１の生体試料及び第２の生体試料は、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象から取得される。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、治療活性剤による処置の前に、対象から取得される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料は、治療活性剤による処置の後に、対象から取得される。いくつかの実施形態では、治療活性剤による処置の後に、１又は複数の追加の生体試料が対象から取得される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料は、治療活性剤による処置後、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、又は約１年で対象から取得される。いくつかの実施形態では、１又は複数の追加の生体試料は、治療活性剤による処置後、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、約６ヶ月、約８ヶ月、又は約１年で対象から取得される。いくつかの実施形態では、治療活性剤は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体、例えば、ＣＳＰ－７又はＶａｒ５５である。
[0238] 本明細書で提供される方法は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の有効性を予測又は決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の有効性を予測又は決定する方法は、（ａ）治療活性剤による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象に治療活性剤を投与すること；（ｃ）治療活性剤による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｄ）第１の生体試料及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；並びに（ｅ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、方法のステップ（ａ）は、治療活性剤による処置の前に、対照試料と比較して、第１の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与される治療活性剤の最適用量を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、治療活性剤に対する好ましい反応を示す。
[0239] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定する方法は、（ａ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与すること；（ｃ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｄ）第１の生体試料及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；並びに（ｅ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、方法のステップ（ａ）は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、対照試料と比較して、第１の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与されるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はＣＡＬＲの発現レベルの減少は、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0240] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の有効性を予測又は決定する方法は、（ａ）ＣＳＰ－７による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象にＣＳＰ－７を投与すること；（ｃ）ＣＳＰ－７による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｄ）第１の生体試料及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；並びに（ｅ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、方法のステップ（ａ）は、ＣＳＰ－７による処置の前に、対照試料と比較して、第１の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与されるＣＳＰ－７の最適用量を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、ＣＳＰ－７に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ｐＳＭＡＤ２／３、又はＣＡＬＲの発現レベルの減少は、ＣＳＰ－７に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0241] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の有効性を予測又は決定するために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の有効性を予測又は決定する方法は、（ａ）Ｖａｒ５５による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象にＶａｒ５５を投与すること；（ｃ）Ｖａｒ５５による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｄ）第１の生体試料及び第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；並びに（ｅ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、方法のステップ（ａ）は、Ｖａｒ５５による処置の前に、対照試料と比較して、第１の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）のバイオマーカーの発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与されるＶａｒ５５の最適用量を決定する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＥＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの発現レベルの増加は、Ｖａｒ５５に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、ＰＤＧＦＲβ、ＣＡＬＲ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルの減少は、Ｖａｒ５５に対する好ましい反応を示す。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0242] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の処置をモニタリングするために使用される。いくつかの実施形態では、疾患又は障害を有する対象における治療活性剤の処置をモニタリングする方法は、（ａ）治療活性剤による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；（ｄ）対象に治療活性剤を投与すること；（ｅ）治療活性剤による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｆ）対象からの第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｇ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより低い場合、治療活性剤の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと同じである場合、治療活性剤の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより高い場合、治療活性剤の用量は維持される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。
[0243] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の処置をモニタリングするために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の処置をモニタリングする方法は、（ａ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；（ｄ）対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与すること；（ｅ）カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｆ）対象からの第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｇ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより低い場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと同じである場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより高い場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の用量は維持される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0244] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の処置をモニタリングするために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＣＳＰ－７の処置をモニタリングする方法は、（ａ）ＣＳＰ－７による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；（ｄ）対象にＣＳＰ－７を投与すること；（ｅ）ＣＳＰ－７による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｆ）対象からの第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｇ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより低い場合、ＣＳＰ－７の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと同じである場合、ＣＳＰ－７の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより高い場合、ＣＳＰ－７の用量は維持される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
[0245] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の処置をモニタリングするために使用される。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患を有する対象におけるＶａｒ５５の処置をモニタリングする方法は、（ａ）Ｖａｒ５５による処置の前に対象からの第１の生体試料を取得すること；（ｂ）対象からの生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｃ）生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを対照試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較すること；（ｄ）対象にＶａｒ５５を投与すること；（ｅ）Ｖａｒ５５による処置の後に対象からの第２の生体試料を取得すること；（ｆ）対象からの第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；（ｇ）第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと比較することを含む。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより低い場合、Ｖａｒ５５の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルと同じである場合、Ｖａｒ５５の用量は増加される。いくつかの実施形態では、第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルが第１の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルより高い場合、Ｖａｒ５５の用量は維持される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＭＹＤＧＦ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、可溶性ＲＡＧＥ、ＬＧＡＬＳ１、ＡＮＸＡ５、ＦＡＢＰ５、ＧＳＴＰ１、ＥＮＯ１、ＹＷＨＡＧ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、及びｐ－ｍＴＯＲからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＭＹＤＧＦである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、可溶性ＲＡＧＥである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ｐＳＭＡＤ２／３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＰＤＧＦＲβである。いくつかの実施形態では、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。
バイオマーカー検出方法
[0246] 生体試料におけるバイオマーカー発現を決定する一般的な方法は、当技術分野で周知である。バイオマーカーの検出方法には、一般に、生体試料中のバイオマーカーのレベルを定量する方法（定量的方法）又は生体試料中のバイオマーカーの有無（定性的方法）が含まれる。以下の方法のいずれがバイオマーカーの定性的及び／又は定量的検出に適しているかは、当業者には一般に知られている。生体試料は、例えば、質量分析及びイムノアッセイ（ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、蛍光ベースのイムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、フローサイトメトリー、又は免疫組織化学など）を使用して、タンパク質バイオマーカーについて；及びノーザンブロット、ドットブロット、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析、アレイハイブリダイゼーション（例えば、インサイツハイブリダイゼーション）、ＲＮａｓｅ保護アッセイを使用して、若しくはＤＮＡ ＳＮＰチップマイクロアレイを使用して、ｍＲＮＡ又はＤＮＡバイオマーカーについてアッセイすることができる。バイオマーカーを検出するためのさらに適切な方法には、その正確な分子量又はＮＭＲスペクトルなどの、バイオマーカーに特有の物理的又は化学的特性を測定することが含まれる。バイオマーカーの物理的又は化学的特性を測定する方法の例には、酵素アッセイ、細胞学的アッセイ、バイオセンサー、イムノアッセイに結合された光学装置、バイオチップ、分析装置（質量分析計、ＮＭＲ分析装置、及びクロマトグラフィー装置など）が含まれるが、これらに限定されない。
[0247] いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、当技術分野で一般的に知られている任意の方法によって増幅され得る。「増幅」という用語は、標的バイオマーカーからの複数のバイオマーカー分子の生成を指す。例えば、バイオマーカーが核酸である場合、核酸を増幅することは、標的核酸から複数の核酸分子が生成されることを指し、ここで、プライマーは、例えばポリメラーゼによる、伸長のための開始部位を提供するために、標的核酸分子上の特定の部位にハイブリダイズする。増幅は、標準ＰＣＲ、長鎖ＰＣＲ、ホットスタートＰＣＲ、ｑＰＣＲ、及びＲＴ－ＰＣＲなどの、ＰＣＲベースの増幅方法；核酸配列ベースの増幅（ＮＡＳＢＡ）及び転写媒介増幅（ＴＭＡ）などの等温増幅法；並びに分岐ＤＮＡアッセイ法などのハイブリダイゼーションシグナル増幅法を含むがこれらに限定されない、当技術分野で一般に知られている任意の方法によって実行することができる。
[0248] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を使用して生体試料中で検出又は測定される。ｑＲＴ－ＰＣＲは、ｍＲＮＡ発現のレベルの測定に使用できる増幅技術である。（例えば、Gibson et al., 1996, Genome Research 6:995-1001、Heid et al., 1996, Genome Research 6:986-994を参照）。ｑＲＴ－ＰＣＲは、増幅中のＰＣＲ産物蓄積のレベルを評価する。この技術により、複数試料中のｍＲＮＡレベルの定量的評価が可能になる。ｍＲＮＡレベルについて、ｍＲＮＡが生体試料から抽出され、標準的な技術を使用してｃＤＮＡが調製される。プライマー及び蛍光プローブは、対象のバイオマーカーについて設計することができ、プライマー及びプローブの最適濃度は、当業者が決定できる。標準曲線は、ｑＲＴ－ＰＣＲで決定されたサイクル閾値（Ｃｔ）の値を使用して作成でき、これはアッセイで使用される目的の核酸の初期濃度に関連する。Ｃｔ値は、ｃＤＮＡ分子の指数関数的増幅が始まるサイクル数によって決定され、生体試料中の目的の核酸（つまり、バイオマーカー）の発現を決定するために使用される。
[0249] いくつかの実施形態では、ＲＮＡ又はタンパク質試料は、アッセイされるＲＮＡ又はタンパク質の量の差、使用されるＲＮＡ又はタンパク質試料の質のばらつき、及び／又はアッセイ実行間のばらつきについて正規化される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ又はタンパク質試料は、ハウスキーピング遺伝子（内部対照とも呼ばれる）の発現を測定及び組み込むことによって正規化される。ハウスキーピング遺伝子の例には、ＰＰＩＡ、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨ、ＴＦＲＣ、及び１８Ｓが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、正規化は、アッセイされた遺伝子の全て又はその大きなサブセットの平均又は中央値のシグナルに基づく（グローバル正規化アプローチ）。例えば、バイオマーカー（例えば、ＭＹＤＧＦ）及びハウスキーピング遺伝子の発現レベルは、カベオリン－１ペプチド療法を使用して特発性肺線維症の処置を受けている対象からの生体試料から測定することができる。得られたバイオマーカーの検出データは、ハウスキーピング遺伝子の検出データに対して正規化できる。対象の平均値及び標準偏差を計算できる。対照試料（例えば、特発性肺線維症を有する未処置の対象）からの同じバイオマーカーの発現レベルは、同じ方法を使用して検出でき、対照試料の平均値及び標準偏差を計算できる。バイオマーカーの相対発現レベルは、特発性肺線維症の処置を受けている対象と特発性肺線維症を有する未処置の対象との間で比較することができる。
[0250] いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡバイオマーカーは、ＤＮＡアレイ、チップ、又はマイクロアレイを使用して、生体試料中で検出又は測定される。バイオマーカーのｃＤＮＡに対応するオリゴヌクレオチドがチップ上に固定化され、次いで、患者から取得された試料由来の標識核酸とハイブリダイズされる。バイオマーカー転写物を含有する試料では、陽性のハイブリダイゼーションシグナルが得られる。例えば、ｍＲＮＡバイオマーカーを検出又は測定するために、ｍＲＮＡが生体試料から抽出され、逆転写され、蛍光標識されたｃＤＮＡプローブが生成される。次いで、バイオマーカーのｃＤＮＡにハイブリダイズできるマイクロアレイは、標識されたｃＤＮＡプローブでプローブされ、スライドがスキャンされ、蛍光強度が測定される。この強度は、ハイブリダイゼーション強度及び発現レベルと相関する。定量的マイクロアレイハイブリダイゼーションアッセイは、当技術分野で周知である（例えば、米国特許第６，００４，７５５号及び同第６，４９２，１２２号を参照）。
[0251] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ（飛行時間型）、ＳＥＬＤＩ／ＴＯＦ、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ－ＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ－ＭＳ）、キャピラリー電気泳動質量分析、核磁気共鳴分析、又はタンデム質量分析（例えば、ＭＳ／ＭＳ、ＭＳ／ＭＳ／ＭＳ、ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳなど）などの質量分析法を使用して検出又は測定される。例えば、米国特許出願公開第２００３０１９９００１号；同第２００３０１３４３０４号；及び同第２００３００７７６１６号を参照されたい。
[0252] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、二次元ゲル電気泳動（２ＤＥ）を使用して生体試料中で検出又は測定される。２ＤＥは、分子電荷と分子量に基づいて生体試料中のタンパク質を分離する。タンパク質は、まず等電点電気泳動（ＩＥＦ）で電荷ごとに分離され、次いでＳＤＳ－ＰＡＧＥで質量に応じてさらに分離される。ＩＥＦで分離されたゲル上のタンパク質は、ＳＤＳ処置により負に帯電し、ゲルをＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに水平に挿入して電気泳動が実施される。したがって、ｐＩに焦点を当てたタンパク質は、分子量に応じて分離される。「ISO-DALT」として知られるシステムを使用すると、ＩＥＦ及びＳＤＳ－ＰＡＧＥの両方を同時に実行できる。Buyukkoroglu et al., Omics Technologies and Bioengineering, 2018、３１７～３５１ページを参照されたい。
[0253] 質量分析法は当技術分野で周知であり、タンパク質バイオマーカーを定量及び／又は特定するために使用されている（例えば、Li et al., 2000, Tibtech 18:151-160；Rowley et al., 2000, Methods 20:383-397；及びKuster and Mann, 1998, Curr.Opin.Structural Biol.8:393-400を参照）。質量分析計に関する追加の開示については、例えば、Principles of Instrumental Analysis, 3rd edition., Skoog, Saunders College Publishing, Philadelphia, 1985；及びKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 4.sup.th ed. Vol. 15, John Wiley & Sons, New York 1995, pp. 1071-1094を参照されたい。
[0254] いくつかの実施形態では、気相イオン分光光度計を使用して生体試料を分析する。いくつかの実施形態では、レーザー脱離／イオン化質量分析法を使用して生体試料を分析する。現代のレーザー脱離／イオン化質量分析（「ＬＤＩ－ＭＳ」）は、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化（「ＭＡＬＤＩ」）質量分析及び表面増強レーザー脱離／イオン化（「ＳＥＬＤＩ」）という２つの主なバリエーションで実施できる。ＭＡＬＤＩでは、分析物を、マトリックスを含有する溶液と混合し、その液体の一滴を基板の表面に置く。次に、マトリックス溶液は、生体分子と共結晶化する。基板を質量分析計に挿入する。レーザーエネルギーは基板表面に向けられ、そこで生体分子を大幅に断片化することなく脱離及びイオン化する。例えば、米国特許第５，１１８，９３７号；及び米国特許第５，０４５，６９４号を参照されたい。ＳＥＬＤＩでは、基板表面が脱離プロセスに積極的に関与するように修飾される。１つの変形において、表面は、目的のタンパク質に選択的に結合する吸着剤及び／又は捕捉試薬で誘導体化される。別の変形において、表面は、レーザーが当たっても脱離しないエネルギー吸収分子で誘導体化される。別の変形において、表面は、目的のタンパク質に結合し、レーザーを照射すると切断される光分解結合を含有する分子で誘導体化される。これらの方法のそれぞれにおいて、誘導体化剤は一般に、試料が適用される基板表面上の特定の位置に局在化される。例えば、米国特許第５，７１９，０６０号及び国際公開第９８／５９３６１号を参照されたい。２つの方法は、例えば、ＳＥＬＤＩ親和性表面を使用して分析物を捕捉し、マトリックス含有液を捕捉された分析物に加えてエネルギー吸収材料を提供することによって組み合わせることができる。
[0255] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、タンパク質結合剤を使用して生体試料中で検出又は測定される。いくつかの実施形態では、タンパク質結合剤は、バイオマーカータンパク質に特異的に結合するリガンドである。タンパク質結合剤の例には、合成ペプチド、化学物質、小分子、及び抗体又はその断片が含まれるが、これらに限定されない。
[0256] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、イムノアッセイを使用して生体試料中で検出又は測定される。「イムノアッセイ」という用語は、抗原（例えば、本明細書に開示されるバイオマーカー）の検出及び／又は定量のために少なくとも１つの特異的抗体を使用する任意の検出方法を指す。イムノアッセイの例には、ウェスタンブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、競合イムノアッセイ、非競合イムノアッセイ、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、及び酵素多重イムノアッセイ技術（ＥＭＩＴ）が含まれるが、これらに限定されない。広範囲のイムノアッセイ技術がこれまでに説明されている。例えば、米国特許第４，０１６，０４３号；同第４，４２４，２７９号；及び同第４，０１８，６５３号を参照されたい。
[0257] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、競合イムノアッセイを使用して生体試料中で検出又は測定される。競合イムノアッセイでは、生体試料中の抗原が標識抗原と競合して抗体と結合する。次いで、抗体に結合した標識抗原の量が測定される。この方法では、反応は、生体試料中の抗原の濃度に反比例する。これは、反応が大きいほど、標識抗原と競合するために利用できる未知の抗原が少なくなるためである。
[0258] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、非競合イムノアッセイを使用して生体試料中で検出又は測定される。「サンドイッチアッセイ」とも呼ばれる非競合イムノアッセイでは、生体試料中の抗原が第１の抗体部位に結合し、次いで標識された第２の抗体が抗原に結合し、サンドイッチを形成する。次いで、その部位上の標識抗体の量が測定される。競合イムノアッセイとは対照的に、非競合イムノアッセイの結果は抗原の濃度に直接比例する。
[0259] 免疫測定法は一般に、直接イムノアッセイ及び間接イムノアッセイに分類される。直接イムノアッセイでは、標的抗原への抗体の結合が直接的に測定される。この直接アッセイでは、蛍光タグ又は酵素標識一次抗体などの標識試薬を使用し、これはさらなる抗体相互作用なしで視覚化できる。間接アッセイでは、コンジュゲートしていない一次抗体が抗原に結合し、次いで標識された二次抗体が一次抗体に結合する。二次抗体は酵素標識にコンジュゲートされ、抗原を視覚化するために発色基質又は蛍光基質が添加される。いくつかの二次抗体が一次抗体上の異なるエピトープと反応し得るため、シグナル増幅が発生する。
[0260] いくつかの実施形態では、一次抗体及び／又は二次抗体は、検出可能部分で標識される。多数の標識が市販されており、当業者に周知である。検出可能な部分の例には、放射性同位体、コロイド金粒子、蛍光標識、及び酵素－基質標識が含まれるが、これらに限定されない。
[0261] いくつかの実施形態では、検出可能部分は、放射性同位体である。放射性同位体の例には、３５Ｓ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。抗体は、例えば、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs.(1991)に記載されている技術を使用して放射性同位体で標識でき、放射活性は、シンチレーション計数を使用して測定できる。
[0262] いくつかの実施形態では、検出可能部分は、コロイド金粒子である。
[0263] いくつかの実施形態では、検出可能部分は、蛍光標識である。蛍光標識には、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、Texas Red、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリテリン（phycocrytherin）、フィコシアニン、又はその他の市販の蛍光色素分子又はその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。蛍光は、蛍光光度計を使用して定量できる。蛍光標識は、例えば、Current Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al., Ed. Wiley-Interscience, New York, N.Y., Pubs.(1991)に開示されている技術を使用して抗体にコンジュゲートすることができる。
[0264] いくつかの実施形態では、検出可能部分は、例えば、米国特許第４，２７５，１４９号に記載されているような酵素－基質標識である。酵素は一般に、様々な技術を使用して測定できる発色基質の化学的変化を触媒する。例えば、酵素は基質の色の変化を触媒する可能性があり、これは分光光度法で測定できる。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変化させ得る。化学発光基質は化学反応によって電子的に励起され、次いで、測定できる（例えば、化学発光計を使用して）光を放出するか、又は蛍光アクセプターにエネルギーを供与し得る酵素標識の例には、ルシフェラーゼ（例えば、米国特許第４，７３７，４５６号に記載されるホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ）、ルシフェリン、２，３－ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ））、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ）、複素環オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。酵素を抗体にコンジュゲートするための技術は、O’Sullivan et al., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed. J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
[0265] 多数の酵素と基質の組み合わせが当業者に利用可能である。酵素－基質の組み合わせの一般的なレビューについては、例えば、米国特許第４，２７５，１４９号及び同第４，３１８，９８０号を参照されたい。酵素－基質の組み合わせの例には、例えば、（ａ）基質として水素ペルオキシダーゼを有するホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）（ここで、水素ペルオキシダーゼは色素前駆体（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）又は３，３’，５、５’－テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ）を参加する）；（ｂ）パラニトロフェニルリン酸を発色基質とするアルカリホスファターゼ（ＡＰ）；及び（ｃ）発色基質（例えば、ｐ－ニトロフェニル－β－Ｄ－ガラクトシダーゼ）又は蛍光基質（例えば、４－メチルウンベリフェリル－β－Ｄ－ガラクトシダーゼ）を有するμ－Ｄ－ガラクトシダーゼ（１３－Ｄ－Ｇａｌ）が含まれる。
[0266] いくつかの実施形態では、検出標識は、抗体と間接的にコンジュゲートされる。例えば、抗体はビオチンと結合することができ、上記の４つの広いカテゴリーのラベルのいずれも、ビオチンに結合するアビジンとコンジュゲートすることができる（又はその逆）。別の例では、抗体は小さなハプテンとコンジュゲートし、上記の標識の１つは抗ハプテン抗体とコンジュゲートする。したがって、これらの標識は、間接的な方法で抗体とコンジュゲートする。
[0267] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、サンドイッチアッセイを使用して生体試料中で検出又は測定される。サンドイッチアッセイの例には、非競合型の単一部位及び二部位サンドイッチアッセイ、競合結合アッセイ、及びバイオマーカーに対する標識抗体の直接結合アッセイが含まれる。典型的なフォワードサンドイッチアッセイでは、未標識の抗体が固体基板上に固定化され、検査対象の生体試料が結合分子と接触される。抗体－抗原複合体の形成を可能にするのに十分な時間が経過した後、抗原に特異的で、検出可能なシグナルを生成できるレポーター分子で標識された二次抗体が添加され、インキュベートされ、別の抗体－抗原－標識抗体の複合体の形成に十分な時間が与えられる。未反応の物質は全て洗い流され、レポーター分子によって生成されるシグナルの観察によって抗原の存在が決定される。結果は、可視シグナルの単純な観察による定性的なものであり得、又は既知量のバイオマーカーを含有する対照試料と比較することによって定量化され得る。フォワードサンドイッチアッセイのバリエーションには、生体試料及び標識抗体の両方が結合抗体に同時に添加される同時アッセイが含まれる。
[0268] 別のタイプのサンドイッチアッセイには、生体試料中のバイオマーカーを固体支持体に固定化し、次いで、固定化したバイオマーカーを、レポーター分子で標識されていても標識されていなくてもよい特定の抗体に曝露することが含まれる。バイオマーカーの量及びレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合したバイオマーカーは抗体による直接標識によって検出できる場合がある。あるいは、第１の抗体に特異的な第２の標識抗体を標的－第１の抗体複合体に曝露して、標的－第１の抗体－第２の抗体の三次複合体を形成する。複合体は、レポーター分子によって発せられるシグナルによって検出される。本明細書で使用される「レポーター分子」という用語は、その化学的性質により、抗原結合抗体の検出を可能にする分析的に特定可能なシグナルを提供する分子を指す。このタイプのアッセイで最も一般的に使用されるレポーター分子は、酵素、蛍光色素分子又は放射性核種含有分子（つまり、放射性同位体）及び化学発光分子のいずれかである。
[0269] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、ＥＬＩＳＡを使用して生体試料中で検出又は測定される。ＥＬＩＳＡの実施は、特定のバイオマーカーに対する特異性を有する少なくとも１つの抗体を含む。既知量の抗バイオマーカー抗体が、非特異的（表面への吸着によって）又は特異的（「サンドイッチ」ＥＬＩＳＡにおける抗バイオマーカー抗体に特異的な別の抗体による捕捉によって）に固体支持体上に固定化される。抗原を固定化した後、検出抗体を加え、抗原との複合体を形成する。検出抗体は、酵素に共有結合することができ、又はバイオコンジュゲーションを介して酵素に結合する二次抗体によってそれ自体を検出することができる。各ステップの間に、プレートは、典型的には中性洗剤溶液で洗浄されて、特異的に結合していないタンパク質又は抗体が除去される。最後の洗浄ステップの後、酵素基質を加えてプレートを展開し、試料中の抗原の量を示す可視シグナルを生成する。古いＥＬＩＳＡは発色基質を利用するが、新しいアッセイははるかに高い感度の蛍光基質を使用する。多数のＥＬＩＳＡ法及び応用が当技術分野で公知であり、例えば、Crowther, “Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA),” in Molecular Biomethods Handbook, Rapley et al. (eds.), pp. 595-617, Humana Press, Inc., Totowa, N.J.(1998)；Harlow and Lane (eds.), Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1988)；Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, Ch.11, John Wiley & Sons, Inc., New York (1994)にさらに記載される。
[0270] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、直接ＥＬＩＳＡを使用して生体試料中で検出又は測定される。例えば、いくつかの実施形態では、バイオマーカーを含有する生体試料は、固体支持体に曝露される。生体試料内のバイオマーカーは、固体支持体に固定化され、バイオマーカーに特異的な酵素コンジュゲート抗体を使用して直接検出される。次いで、適切な酵素基質を含有する溶液が抗原抗体複合体に添加される。基質は抗体に連結した酵素と反応し、定性的な視覚シグナルを生成し、これは通常、分光光度法でさらに定量され、生体試料中に存在したバイオマーカーの量の指標となる。
[0271] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、間接ＥＬＩＳＡを使用して生体試料中で検出又は測定される。例えば、いくつかの実施形態では、バイオマーカーを含有する生体試料は、固体支持体（例えば、マイクロタイタープレートウェル）に曝露され、固定化される。バイオマーカーは、最初にバイオマーカーに特異的な抗体を加え、続いてバイオマーカーに特異的に結合する抗体に特異的な検出抗体を加えることによって間接的に検出される。この検出抗体は酵素に結合することができ、最終ステップでは、酵素が何らかの検出可能なシグナルに変換できる物質が添加される。例えば、蛍光ＥＬＩＳＡの場合、試料に光が当たると、抗原／抗体複合体が蛍光を発するため、試料中の抗体の量を測定できる。
[0272] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して生体試料中で検出又は測定される。例えば、いくつかの実施形態では、バイオマーカーに特異的な捕捉抗体が固体支持体（例えば、マイクロタイタープレート）上に固定化され、次いで、バイオマーカーを含有する生体試料が固体支持体に添加される。バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、それは固体支持体上に存在する捕捉抗体に結合する。いくつかの実施形態では、サンドイッチＥＬＩＳＡは、「直接サンドイッチ」ＥＬＩＳＡであり、ここで、捕捉されたバイオマーカーは、バイオマーカーに対する酵素コンジュゲート抗体を使用することによって直接的に検出される。あるいは、他の実施形態では、サンドイッチＥＬＩＳＡは、「関節サンドイッチ」ＥＬＩＳＡであり、ここで、捕捉されたバイオマーカーは、バイオマーカーに対する抗体を使用することによって間接的に検出され、その後、バイオマーカー特異的抗体に結合する別の酵素コンジュゲート抗体によって検出され、したがって、抗体－バイオマーカー－抗体－抗体複合体が形成される。次いで、適切なレポーター試薬を加えて、第３の抗体を検出する。いくつかの実施形態では、バイオマーカー抗体複合体を検出するために、必要に応じて任意の数の追加の抗体が添加される。いくつかの実施形態では、追加の抗体は、バイオマーカーの視覚化及び／又は定量を可能にするように標識又はタグ付けされる。
[0273] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、免疫組織化学アッセイを使用して検出される。組織切片の免疫組織化学的染色は、試料中のタンパク質の存在を評価又は検出する信頼できる方法であることが示されている。免疫組織化学技術では、抗体を利用して、一般に発色法又は蛍光法によって細胞抗原をインサイツで探索及び視覚化する。抗体を視覚化するために使用される方法の例は、例えば、抗体に連結した酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、又はβ－ガラクトシダーゼ）、又は化学的方法（例えば、ＤＡＢ／基質色原体）によるものである。次いで、試料は、微視的に、最も好ましくは、当業者に公知の様々なそのような染色方法及び試薬のいずれかを使用して、可視スペクトルで検出される染色で染色された試料の光学顕微鏡法によって分析される。
[0274] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、ウェスタンブロットを使用して生体試料中で検出又は測定される。ウェスタンブロット技術では、ゲル電気泳動を使用して、ポリペプチドの長さ（変性条件）又はタンパク質の３Ｄ構造（天然／非変性条件）によって天然又は変性タンパク質を分離する。次いで、タンパク質は膜（典型的にはニトロセルロース又はＰＶＤＦ）に転写され、そこで標的タンパク質に特異的な抗体を使用して検出される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、濃度測定によって定量される。
[0275] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、マルチプレックスアッセイを使用して検出又は測定される。マルチプレックスアッセイは、磁気ビーズを使用して１回の実験で複数の分析物を同時に測定するイムノアッセイの一種である。いくつかの実施形態では、マルチプレックスアッセイを使用して、リン酸化タンパク質及び総内因性タンパク質、例えば、ｐＳＭＡＤ２／３及び総ＳＭＡＤ２／３を検出又は測定する。
[0276] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、イムノクロマトグラフィーアッセイ又はストリップ検査としても知られる、ラテラルフローイムノアッセイテスト（ＬＦＩＡ）を使用して検出される。ＬＦＩＡは、液体試料中の標的抗原の有無を検出することを目的としたシンプルなデバイスである。ＬＦＩＡ検査は、毛細管作用によって検査試料が固体基質に沿って流れるイムノアッセイの一形態である。生体試料が検査に適用された後、試料と混合した着色試薬に接触し、基板を通過して、抗体又は抗原で前処置されたテストライン又はテストゾーンに接触する。生体試料中に存在する抗原によっては、着色試薬がテストライン又はテストゾーンに結合することができる。ＬＦＩＡは、本質的に、テストストリップ形式又はディップスティック形式に合わせて単一軸に沿って動作するように適合されたイムノアッセイである。ストリップ検査は極めて多用途であり、当業者は、血清、血液、及び尿などの体液試料から莫大な範囲の抗原を検出するために容易に修正することができる。ＬＦＩＡストリップ検査は使いやすく、要する訓練が最小限であり、現場で使用するポイントオブケア検査（ＰＯＣＴ）診断の要素として組み込むことができる。
[0277] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、イムノアッセイにおける検出のために固体支持体上に固定化される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーに特異的な抗体は、イムノアッセイにおけるバイオマーカーの検出のために固体支持体上に固定化される。固体支持体は、典型的にはガラス又はポリマーであり、最も一般的に使用されるポリマーは、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンである。いくつかの実施形態では、固体支持体は、マイクロプレート、チューブ、ビーズ、又はイムノアッセイを実施するのに適した任意の他の表面の形態である。
[0278] いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーは、機能アッセイ又は活性ベースのアッセイを使用して、生体試料中で検出又は測定される。例えば、バイオマーカーが酵素である場合、バイオマーカーの発現レベルは、生体試料中の酵素活性のレベルと関連するであろう。
キット
[0279] 本発明はまた、疾患又は障害、例えば、間質性肺疾患を有する対象の生体試料におけるバイオマーカーの発現レベルを決定するために適合されたキットを提供する。
[0280] 本明細書で使用される「キット」という用語は、適切なパッケージ及び使用説明書とともに組み立てられた集合構成要素を指す。
[0281] いくつかの実施形態では、キットは、キットの構成要素のための容器を含む。いくつかの実施形態では、キットは、キットの構成要素を含む１又は複数の追加の容器をさらに含む。いくつかの実施形態では、１又は複数の追加の容器は、試薬（例えば、色原体）、緩衝液（例えば、ブロッキング緩衝液、洗浄緩衝液、及び基質緩衝液）、対照試料、キャリブレーター、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジなどの材料を含む。
[0282] いくつかの実施形態では、キットは、生体試料を保持又は保管するための容器（例えば、試料用の容器又はカートリッジ）を含む。いくつかの実施形態では、キットは、生体試料を調製するための１又は複数の容器又は試薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーンなどの、生体試料を取得するための１又は複数の器具を含む。
[0283] いくつかの実施形態では、キットは、生体試料の単離及び／又は前処置のための試薬を含む。例えば、対象から取得された全血試料は、バイオマーカーを検出するために使用されるアッセイの前に、前処置試薬で処置され得る。前処置試薬の例には、溶媒（例えば、メタノール及びエチレングリコール）、塩、及び界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。
[0284] いくつかの実施形態では、キットは、生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを決定するためのイムノアッセイを含む。いくつかの実施形態では、キットは、バイオマーカーのための少なくとも１つの捕捉試薬、及びバイオマーカーの測定のための少なくとも１つの検出試薬を含む。いくつかの実施形態では、キットは、参照標準のための少なくとも１つの捕捉試薬、及び参照標準の測定のための検出試薬をさらに含む。いくつかの実施形態では、キットは、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、又はｐＳＭＡＤ２／３の発現レベルを検出する。例えば、いくつかの実施形態では、キットは、ＭＹＤＧＦに特異的なモノクローナル抗体を含む。ＭＹＤＧＦに向けられたモノクローナル抗体を使用して生体試料からＭＹＤＧＦを捕捉し、さらにコンジュゲート抗体を使用して捕捉されたＭＹＤＧＦの存在を検出する。
[0285] いくつかの実施形態では、キットは、固形支持体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーに特異的な抗体が固体支持体上にコーティングされる。固体支持体の例には、微粒子、磁性粒子、ビーズ、試験管、マイクロタイタープレート、キュベット、膜、フィルム、濾紙、ディスク又はチップが含まれるが、これらに限定されない。
[0286] いくつかの実施形態では、キットは、品質管理要素を含む。品質管理要素の例には、感度パネル、キャリブレーター、陽性対照、及び陰性対照が含まれるが、これらに限定されない。品質管理要素は、アッセイの性能特性、キット試薬の完全性、及び／又はアッセイの標準化を確立するために使用される。キャリブレーターは、生体試料中のバイオマーカーの濃度を補間するために使用される。陽性対照は、アッセイで検出できる組換え試料又は生体試料である。陰性対照は、アッセイで検出できない組換え試料又は生体試料である。いくつかの実施形態では、キットの試薬又は構成要素のうちの１つ以上が凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、キットは、１又は複数の凍結乾燥成分の再構成のための１又は複数の試薬（例えば、緩衝液又は水）をさらに含む。
実施例
[0287] 本発明は、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明される。これらの例は、説明のみを目的として提供されており、別段の指定がない限り、限定することを意図したものではない。したがって、本開示は、決して以下の実施例に限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。
実施例１：ＣＳＰ－７処置されたＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞におけるバイオマーカーの特定
[0288] この実施例は、ＩＰＦを有する対象からの線維芽細胞及び条件付き再プログラミングされた細胞におけるＣＳＰ－７処置に関連するバイオマーカーの特定を説明する。
材料及び方法
試料及び細胞培養：
[0289] ＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞を使用して、ＣＳＰ－７の潜在的なバイオマーカーを特定した。上皮細胞は、修正された条件付き再プログラミングプロトコルを使用したＩＰＦ肺外植片に由来し（Liu et al., Am J Pathol, 2012;180, 599-607；及びSuprynowixz et al., PNAS, 2012;109:20035-20040を参照）、インビトロで拡大した。上皮細胞は、ＩＰＦのハニカムの内側に見られる病原性ＥｐＣＡＭ＋基底様細胞に類似するＳＳＥＡ４＋ＥｐＣＡＭ＋基底前駆細胞である（Chilosi et al., Lab Invest, 2002;82:1335-1345を参照）。
ＣＳＰ－７処置：
[0290] ＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞を、１％ＤＭＳＯビヒクル、１０μＭ対照ペプチド（ＣＰ）、又は１０μＭ ＣＳＰ－７で２４時間処置した。次いで、標準的なプロトコルを使用して細胞を回収し、細胞溶解物を調製した。
タンパク質濃度：
[0291] ＰＣＬＳ及び上皮細胞試料中のタンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイを使用して決定された。簡潔には、等量のタンパク質抽出物を、蛍光色素（サイズ及び電荷が一致）を使用して標識した。スペクトル分解可能な色素により、単一の多重ゲル上でタンパク質濃度の同時共分離及び分析が可能になった。
２Ｄゲル電気泳動及び質量分析：
[0292] ２Ｄゲルは、１次元目は等電点電気泳動（ＩＥＦ）、２次元目はＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）（２Ｄ－ＤＩＧＥ）を使用して調製された。電気泳動後、Typhoon画像スキャナーを使用してゲルをスキャンした。ImageQuantソフトウェアを使用して、単一画像及びオーバーレイ画像を含む画像プレゼンテーションデータを生成した。DeCyder ‘in-gel’又は‘cross-gel’分析ソフトウェアを使用して、全てのスポットの比較分析を実施した。ＤＭＳＯビヒクル試料をプールし、参照試料として使用した。ＣＳＰ－７又はＣＰ対ＤＭＳＯビヒクル間のタンパク質発現比を決定し、ｐ値を割り当てた。試料全体で有意に調節されたスポット（Ｐ＜０．０５）に番号が割り当てられ、Ettan Spot Pickerを使用して２Ｄゲルから自動的にピックされた。次いで、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦを使用してスポットを特定した。
[0293] ＥＬＩＳＡ：市販のヒトＭＹＤＧＦ ＥＬＩＳＡを使用して、ＣＳＰ－７処置されたＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞の上清、並びにヒト血漿におけるＭＹＤＧＦタンパク質発現を定量した。
結果：
[0294] ＣＳＰ－７処置されたＩＰＦ線維芽細胞では３７個のスポットが大幅に上昇し、ＣＳＰ－７処置された上皮細胞では２７個のスポットが大幅に上昇した。ＣＳＰ－７処置されたＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞の両方において上方制御された、大幅に調節されたタンパク質を以下の表５に示す。
Figure 2024507580000008
[0295] ＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦ線維芽細胞において大幅に調節された他のタンパク質には、ガレクチン－１（ＬＧＡＬＳ１）、アルファ－エノラーゼ（ＥｎｏＡ）、及びアネキシンＶ（ＡＮＸＡ５）が含まれる。
[0296] ＣＳＰ－７で処置された上皮細胞で大幅に調節されたその他のタンパク質には、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ５）、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰ（ＧＳＴＰ－１）、及び１４－３－３タンパク質ガンマが含まれる。
[0297] ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦによって特定されたＭＹＤＧＦバイオマーカーを検証するために、追加の実験が実施された。ＩＰＦ肺外植片由来の上皮細胞を、１％ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１０μＭ）、対照ペプチド２（ＣＰ２、１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。上皮細胞上清中のＭＹＤＧＦ発現をＥＬＩＳＡにより測定した。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、１０μＭ又は１００μＭのＣＳＰ－７で処置した上皮細胞からの上清は、ＭＹＤＧＦタンパク質の増加を示した。
[0298] 全体として、これらの実験により、ＣＳＰ－７に反応してＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞において誘導される多数のバイオマーカーが特定された。追加の実験により、ＩＰＦを有する患者由来のＣＳＰ－７処置された上皮細胞においてＭＹＤＧＦバイオマーカーが増加していることが確認された。ＣＳＰ－７で処置した健康な対照では、ＭＹＤＧＦタンパク質発現に変化は見られない。
実施例２．ＣＳＰ－７処置のバイオマーカーとしての可溶性ＲＡＧＥ
[0299] 終末糖化産物の内因性分泌受容体（ｅｓＲＡＧＥ）は、ＲＡＧＥ遺伝子の選択的スプライシングによって生成される可溶性アイソフォームであり、特発性肺線維症を有するＩＰＦ患者の肺組織、血清、及びＢＡＬにおいて低下している（Yamaguchi et al., Respiratory Research, 2020; 21:145を参照）。
[0300] 精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）を使用して、可溶性ＲＡＧＥがＣＳＰ－７処置の影響を受けるかどうかを決定した。ＰＣＬＳにより、エクスビボでのヒトＩＰＦ肺組織に対する治療剤、例えば、ＣＳＰ－７の試験が可能になる（図２）。簡潔には、ＩＰＦを有するヒト対象から新鮮な肺を取得し、肺コアを穿孔し、Krumdieckスライサーに移した。精密切断肺切片（ＰＣＬＳ）は、ヒト血清及び培養培地とともに最長１ヶ月間生きた状態に保たれた。
[0301] ＩＰＦ ＰＣＬＳは、未処置（ＵＴ）であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。可溶性ＲＡＧＥ発現を、ＥＬＩＳＡ（R&D Systems, Cat No. DRG00）による処置後２日目及び４日目にＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中で測定した。ＥＬＩＳＡは、ヒトＲＡＧＥの細胞外ドメインを検出する。図３Ａ及び図３Ｂに示すように、１０μＭ又は１００μＭのＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦ ＰＣＬＳは、未処置又はＣＰで処置された対照と比較して、可溶性ＲＡＧＥの増加を示した。図３Ｃは、ＣＳＰ－７での処置後２日目及び４日目の、ＩＰＦ ＰＣＬＳにおける可溶性ＲＡＧＥ発現の用量依存性の増加を示す。
[0302] ＬＤＨ活性はまた、未処置（ＵＴ）であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された、ＩＰＦ ＰＣＬＳの上清で検査された。ＬＤＨ活性は、ＬＤＨアッセイ（Sigma-Aldrich、カタログ番号ＭＡＫ０６６）を使用して測定した。全体として、未処置の対照と比較して、ＣＳＰ－７で処置したＰＣＬＳではＬＤＨ活性がわずかに低下した（図４Ａ及び図４Ｂ）。
[0303] 可溶性ＲＡＧＥ発現はまた、ＣＳＰ－７ペプチドの吸入後１日目及び１３日目に健康な対象で検査された。図５に示すように、ＣＳＰ－７で処置した健康な対象の血漿中の可溶性ＲＡＧＥ発現は、ＣＳＰ－７での処置後１日目及び１３日目に上昇した。
[0304] 全体として、これらのデータは、ＣＳＰ－７による処置後の末期ＩＰＦ ＰＣＬＳ培養物における可溶性ＲＡＧＥの発現の増加を実証する。ＣＳＰ－７－ＰＣＬＳにおけるＬＤＨ活性の低下はまた、より健康な外植片組織、及び上皮細胞生存の増加を示し得、これは上皮修復及び線維症の低下に重要である。
実施例３．ＣＳＰ－７治療のバイオマーカーとしてのＰＤＧＦＲβ
[0305] 血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）シグナル伝達は、肺線維症の病因に関連付けられてきた。ＴＧＦ－β、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、ｂＦＧＦ、及びトロンビンなどの、多くの線維形成メディエーターは、ＰＤＧＦ依存性線維化促進活性を示す。ＰＤＧＦシグナル伝達の阻害は、マウスにおけるブレオマイシン誘発性肺線維症を改善することも示されている。Abdollahi et al., JEM, 2005 201(6):925-935；及びKishi et al., PLoS One, 2018, 13(12):e0209786を参照されたい。
[0306] ＰＤＧＦＲβがＣＳＰ－７のバイオマーカーとして使用できるかどうかを決定するために実験が実施された。ＰＣＬＳはＩＰＦ対象から取得され、上記のように培養され、図２に示される。ＰＣＬＳは、未処置（ＵＴ）であるか、又はＣＳＰ－７（１０μＭ又は１００μＭ）、対照ペプチド（ＣＰ、１００μＭ）、ＴＧＦβ（２ｎｇ／ｍＬ）、若しくはピルフェニドン（Ｐｉｒｆ、５００μＭ）及びニンテダニブ（Ｎｉｎ、１００ｎＭ）で処置された。ＰＤＧＦＲβ発現を、ＥＬＩＳＡ（R&D Systems, Cat No. DRG00）による処置後２日目及び４日目にＩＰＦ ＰＣＬＳの上清中で測定した。図６Ａ及び図６Ｂに示すように、１０μＭ又は１００μＭのＣＳＰ－７で処置されたＰＣＬＳは、未処置の対照と比較してＰＤＧＦＲβタンパク質発現の減少を実証した。
[0307] 全体として、これらのデータは、ＣＳＰ－７による処置後の末期ＩＰＦ ＰＣＬＳ培養物におけるＰＤＧＦＲβの発現の減少を実証する。ＰＤＧＦＲβは、線維症を有する患者におけるＣＳＰ－７療法に関連する有用なバイオマーカーであり得る。
実施例４．ＣＳＰ－７及びＶａｒ５５治療のバイオマーカーとしてのリン酸化ＳＭＡＤ２／３
[0308] ＴＧＦ－βは、線維症において中心的な役割を果たし、炎症細胞の流入及び活性化、細胞の上皮から間葉への分化転換（ＥＭＴ）、線維芽細胞の流入及びその後の細胞外マトリックスの生成に寄与する。ＴＧＦ－βは、ＳＭＡＤ２／３などのＳＭＡＤタンパク質を介してシグナルを伝達する。ＳＭＡＤ２／３のリン酸化状態がＣＳＰ－７及び／又はＶａｒ５５処置に関連するバイオマーカーとして使用できるかどうかを決定するために実験が実施された。
[0309] ＩＰＦ患者からの原発性肺線維芽細胞を、１％ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。ＳＭＡＤ２／３のリン酸化は、マルチプレックスアッセイ又はウェスタンブロット分析によってＩＰＦ線維芽細胞で測定され、リン酸化されたＳＭＡＤ２／３は、総ＳＭＡＤ２／３タンパク質に対して正規化された。図７Ａに示すように、１０μＭのＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦ線維芽細胞は、１％ＤＭＳＯビヒクル又はＤＭＥＭ対照と比較して、ＳＭＡＤ２／３のリン酸化の低下を示した。１０μＭのＶａｒ５５で処置されたＩＰＦ線維芽細胞は、ＳＭＡＤ２／３リン酸化において差異を示さなかった。
[0310] ＳＭＡＤ２／３のリン酸化がＶａｒ５５処置に関連するバイオマーカーとして使用できるかどうかを決定するために、追加の実験が実施された。ＩＰＦ患者からの上皮細胞を、ＤＭＥＭ（対照）、Ｖａｒ５５（１００μＭ）、ニンテダニブ（１００ｎＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１００μＭ）、又は対照ペプチド２（ＣＰ２、１００μＭ）で処置した。ＳＭＡＤ２／３のリン酸化は、マルチプレックスアッセイ又はウェスタンブロット分析によってＩＰＦ線維芽細胞で測定され、リン酸化されたＳＭＡＤ２／３は、総ＳＭＡＤ２／３タンパク質に対して正規化された。図７Ｂに示すように、１００μＭのＶａｒ５５で処置されたＩＰＦ上皮細胞は、ＤＭＥＭ対照と比較してＳＭＡＤ２／３のリン酸化の低下を示した。
[0311] まとめると、これらのデータは、ＣＳＰ－７及びＶａｒ５５での処置後のＩＰＦ線維芽細胞及び上皮細胞におけるＳＭＡＤ２／３リン酸化の低下を実証する。したがって、ＳＭＡＤ２／３リン酸化は、線維症を有する患者におけるＣＳＰ－７及び／又はＶａｒ５５処置に関連する有用なバイオマーカーであり得る。
実施例５．ＣＳＰ－７及びＶａｒ５５治療のバイオマーカーとしてのガレクチン－７
[0312] 正常な健康な対象又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）を有する対象のいずれかに由来する基底様細胞及び線維芽細胞を、ＤＭＳＯビヒクル、ＣＳＰ－７（１０μＭ）、Ｖａｒ５５（１０μＭ）、対照ペプチド１（ＣＰ１、１０μＭ）、対照ペプチド２（ＣＰ２、１０μＭ）、ピルフェニドン（５００μＭ）、又はニンテダニブ（１００ｎＭ）で処置した。ガレクチン－７は、ＥＬＩＳＡによって測定された。研究の結果を図８に示す。
実施例６．肺線維症の高齢マウスモデルにおける修飾Ｃａｖ－１ペプチドのバイオマーカー
[0313] この研究の目的は、特発性肺線維症及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のブレオマイシンモデルにおいて修飾Ｃａｖ－１ペプチドＣＳＰ－７を評価することであった。ＡＲＤＳに対して最も脆弱なヒトの集団に厳密に一致する高齢の雄マウスが選択された。
[0314] ブレオマイシン（ＢＬＭ、８Ｕ／ｋｇ）を、ＢＬＭ誘発性肺損傷によるマウスの約５０％の減少を予測して、７３～７４週齢のマウス（ｎ＝５２）に気管内投与した。点滴後１４日目に、以下の表６に示すように、ＣＳＰ－７及び対照ペプチド（ＣＰ）を乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）又は腹腔内注射（ＩＰ）によってマウスに投与した。注入後２１日目にマウスを屠殺し、分析のために血液及び組織を収集した。統計は、ダネットの多重比較検定を使用して実施された。
Figure 2024507580000009
[0315] 図９は、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により対照ペプチド（ＣＰ）又はＣＳＰ－７を投与された、生理食塩水又はＢＬＭで処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中のコラーゲンを示す。ＣＳＰ－７を投与されたＢＬＭ処置マウスは、対照ペプチドを投与されたマウスと比較して、肺内の総コラーゲンの低下を示した。
[0316] 図１０Ａは、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により対照ペプチド（ＣＰ）若しくはＣＳＰ－７、又は腹腔内注射（ＩＰ）によりＣＳＰ－７を投与された、ＢＬＭで処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中の総ＳＭＡＤ（ｔＳＭＡＤ、上パネル）及びリン酸化ＳＭＡＤ（ｐＳＭＡＤ、下パネル）を示す。
[0317] 図１０Ｂは、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）により対照ペプチド（ＣＰ）若しくはＣＳＰ－７、又は腹腔内注射（ＩＰ）によりＣＳＰ－７を投与された、ＢＬＭで処置された高齢マウスの全肺ホモジネート中のガレクチン－７を示す。
実施例７．ＣＳＰ－７は、ＩＰＦにおける受容体チロシンキナーゼシグナル伝達を減弱する
[0318] この研究の目的は、ＩＰＦ線維芽細胞における受容体チロシンキナーゼシグナル伝達に対するＣＳＰ－７処置の効果を調べることであった。
[0319] 末期ＩＰＦ線維芽細胞及び非癌性ドナー肺線維芽細胞を取得し、インビトロで培養した。正常なドナー及びＩＰＦ線維芽細胞からの初期継代物は、未処置のままとするか、又はＤＭＳＯ、対照ペプチド、若しくは１０μＭ ＣＳＰ－７で２４時間処置した。次いで、逆相タンパク質アレイ用に細胞を回収した。このアレイは、総タンパク質及びリンタンパク質、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、幹細胞、アポトーシス、ＤＮＡ損傷、オートファジー、増殖及び細胞周期、成長因子受容体、サイトカイン／ＳＴＡＴ、核内受容体／転写調節タンパク質、オートファジー、メタボローム酵素に対する、２４０の検証済み抗体を含有する。各試料に対して９回の技術的反復を実行し、シグナルを総タンパク質に対して正規化した。
[0320] 図１１Ａは、ＣＳＰ－７で処置したＩＰＦが、ＥＧＦＲ、ＳＲＣ、ＭＥＫ１／２、及びRaptorのリン酸化の低下を示したが、正常肺線維芽細胞のＣＳＰ－７処置はこれらのシグナル伝達経路に影響を及ぼさなかったことを示す。
[0321] 図１１Ｂは、ＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦが、未処置のＩＰＦ、又はＤＭＳＯ若しくは対照ペプチドで処置されたＩＰＦと比較して、ｐ－ＰＤＧＦＲβ及びｐ－ｍＴＯＲの抑制を示したことを示す。
[0322] 図１１Ｃは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達、代謝シグナル伝達、浸潤関連マーカー、及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を評価した逆相タンパク質アレイの概要を提供する。
[0323] 全体として、これらの結果は、ＩＰＦのＣＳＰ－７処置が、受容体チロシンキナーゼシグナル伝達、代謝シグナル伝達、浸潤関連マーカー、及びヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の活性化を低下させることを示している。特に興味深いのは、図１１Ｂに示すｐ－ｍＴＯＲシグナル伝達としてのｐ－ＰＤＧＦＲβの抑制であり、これは筋線維芽細胞のサポートに寄与することが知られている。これらの結果は、ＣＳＰ－７がＩＰＦに投与されると異常なシグナル伝達のスポンジとして機能する一方、正常なシグナル伝達を有する線維芽細胞に対しては限定的な効果を示し得ることを示唆している。
実施例８．修飾Ｃａｖ－１ペプチド療法のバイオマーカーとしてのＩＬ－１１
[0324] この研究の目的は、急性肺損傷を有するマウスの肺におけるＩＬ－１１発現に対するＣＳＰ－７処置の効果を評価することであった。
[0325] マウスをブレオマイシンで処置して、急性肺損傷を誘発した。生理食塩水のみで処置したマウスを陰性対照として使用した。マウスを予防的処置群又は治療的処置群のいずれかに割り当てた。予防的処置群には、ブレオマイシンの投与前に対照ペプチド又はＣＳＰ－７を１日３回投与した。処置群には、ブレオマイシンの投与後に対照ペプチド又はＣＳＰ－７を１日３回投与した。ブレオマイシンによる処置後４日目にマウスを屠殺し、ＩＬ－１１の測定のために気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）をマウスから収集した。
[0326] 図１２Ａに示すように、ＣＳＰ－７を投与された予防処置群のブレオマイシン処置マウスは、対照ペプチドを投与されたブレオマイシン処置マウスと比較して、ＢＡＬＦ中のＩＬ－１１レベルの低下を示した。図１２Ｂに示すように、ＣＳＰ－７を投与された治療処置群のブレオマイシン処置マウスは、対照ペプチドを投与されたブレオマイシン処置マウスと比較して、ＢＡＬＦ中のＩＬ－１１レベルの低下を示した。
実施例９．修飾Ｃａｖ－１ペプチド療法のバイオマーカーとしてのｓＣＤ１６３及びＭＭＰ－２
[0327] この研究の目的は、ＩＰＦを有するヒトからの肺マクロファージにおけるｓＣＤ１６３及びＭＭＰ－２発現に対するＣＳＰ－７処置の効果を評価することであった。
[0328] 肺マクロファージは、ＩＰＦを有するヒトから収集され、インビトロで培養された。肺マクロファージは、未処置のままとするか、又は０．１μＭ若しくは１μＭのＣＳＰ－７で処置した。処置の１日後、肺マクロファージ培養物からの上清を収集し、ｓＣＤ１６３及びＭＭＰ－２について分析した。
[0329] 図１３Ａに示すように、ＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦマクロファージは、未処置の対照と比較して、上清中のｓＣＤ１６３の低下を示した。図１３Ｂに示すように、ＣＳＰ－７で処置されたＩＰＦマクロファージは、未処置の対照と比較して、上清中のＭＭＰ－２の低下を示した。
実施例１０．修飾Ｃａｖ－１ペプチド療法のバイオマーカーとしてのＣＸＣＬ７
[0330] この研究の目的は、ＩＰＦを有するヒトからの肺マクロファージにおけるＣＸＣＬ７発現に対するＶａｒ５５処置の効果を評価することであった。
[0331] 肺マクロファージは、ＩＰＦを有するヒト又は健康な対照から収集され、インビトロで培養された。肺マクロファージは、未処置のままとするか、又はＶａｒ５５で処置した。処置後、肺マクロファージ培養物からの上清を収集し、ＥＬＩＳＡによってＣＸＣＬ７発現について分析した。図１４に示すように、Ｖａｒ５５で処置した健康な対照（三角）及びＩＰＦマクロファージ（丸）は、上清中のＣＸＣＬ７の有意な低下を示した。
参照による援用
本明細書で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許刊行物、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により援用される。ただし、本明細書で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許刊行物、及び特許出願への言及は、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界の任意の国における技術常識の一部を形成するという承認又は何らかの形の示唆ではなく、またそのように解釈されるべきではない。

Claims (144)

  1. カベオリン－１ペプチド療法で対象を処置する方法であって、前記対象が、線維症を患っており、前記方法が、
    （ａ）前記対象から生体試料を取得するか、又は取得したステップ；
    （ｂ）前記生体試料の細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処理するか、又は処理したステップ；
    （ｃ）前記細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定するステップ；及び
    （ｄ）前記バイオマーカーの前記発現レベルを対照試料と比較するステップ
    を含み；前記バイオマーカーが、骨髄由来成長因子（ＭＹＤＧＦ）、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック・ホモログ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）、ケモカインリガンド７（ＣＸＣＬ－７）、可溶性ＣＤ１６３、リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、プロリフィン（ＰＲＯＦ１）、カルモジュリン２（ＣＡＬＭ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）、又は真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ１）であり；
    ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の前記発現レベルが増加した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を前記対象に投与するか；又は
    ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、可溶性ＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが低下した場合、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を前記対象に投与する、方法。
  2. 前記対照試料が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、前記対象から取得された細胞である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対照試料が、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された細胞である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記対照試料が、健康な対象から取得された細胞である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記細胞が、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底様細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記細胞が、線維芽細胞である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記細胞が、基底様細胞である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記細胞が、エクスビボ又はインビトロで、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 線維症が、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記バイオマーカーの前記発現レベルが、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加した場合、前記対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１５に記載の方法。
  17. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加した場合、前記対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  18. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１７に記載の方法。
  19. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少した場合、前記対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  20. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項１９に記載の方法。
  21. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少した場合、前記対象にカベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記方法が、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、前記内部対照の前記発現レベルが、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体によって影響を受けない、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記方法のステップ（ｂ）～（ｄ）が、１回又は複数回繰り返される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. カベオリン－１ペプチド療法に関連するバイオマーカーの発現レベルの変化を特定する方法であって、前記方法が、
    （ａ）間質性肺疾患を有する対象の細胞をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；
    （ｂ）前記細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定すること；及び
    （ｃ）前記バイオマーカーの前記発現レベルを対照試料と比較すること
    を含み；前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体は、前記細胞中の前記バイオマーカーの前記発現レベルを調節し；
    前記バイオマーカーが、骨髄由来成長因子（ＭＹＤＧＦ）、可溶性ＲＡＧＥ、リン酸化マザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック２／３・ホモログ（ｐＳＭＡＤ２／３）、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲβ）、ガレクチン－７（ＬＧＡＬＳ７）、インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－２（ＭＭＰ－２）、ケモカインリガンド７（ＣＸＣＬ－７）、可溶性ＣＤ１６３、リン酸化ｍＴＯＲ（ｐ－ｍＴＯＲ）、リン酸化ＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）、プロリフィン（ＰＲＯＦ１）、カルモジュリン２（ＣＡＬＭ２）、カルレティキュリン（ＣＡＬＲ）、ペプチジル－プロリル シス－トランスイソメラーゼＡ（ＰＰＩＡ）、又は真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ１）である、方法。
  26. 前記対照試料が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、間質性肺疾患を有する前記対象から取得された細胞である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記対照試料が、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された細胞である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記対照試料が、健康な対象から取得された細胞である、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記細胞が、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底様細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又は末梢血単核球（ＰＢＭＣ）である、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記細胞が、線維芽細胞である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記細胞が、基底様細胞である、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記細胞が、エクスビボ又はインビトロで、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置される、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記細胞が、間質性肺疾患を有する前記対象から取得される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記対象が、ヒトである、請求項２５～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である、請求項２５～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記バイオマーカーの前記発現レベルが、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される、請求項２５～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の前記発現レベルの増加が、カベオリン－１療法に関連している、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルの減少が、カベオリン－１療法に関連している、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  43. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項４２に記載の方法。
  44. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  45. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項４４に記載の方法。
  46. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  47. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項４６に記載の方法。
  48. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβ前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記方法が、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、前記内部対照の前記発現レベルが、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体によって影響を受けない、請求項２５～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記方法のステップ（ａ）～（ｃ）が、１回又は複数回繰り返される、請求項２５～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 治療活性剤の有効性を予測又は決定する方法であって、
    （ａ）間質性肺疾患を有する対象の細胞を前記治療活性剤で処置すること；
    （ｂ）前記対象の前記細胞中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；
    前記バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ｐ－ｍＴＯＲ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＥＩＦ５Ａ１であること；及び
    （ｃ）前記バイオマーカーの前記発現レベルを対照試料と比較すること
    を含む、方法。
  53. 前記対照試料が、前記治療活性剤による処置前に間質性肺疾患を有する前記対象から取得された細胞である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記対照試料が、間質性肺疾患を有する対象又は対象の集団から取得された細胞である、請求項５２に記載の方法。
  55. 前記対照試料が、健康な対象から取得された細胞である、請求項５２に記載の方法。
  56. 前記細胞が、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底様細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞（bialveolar）幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又はＰＢＭＣである、請求項５２～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記細胞が、線維芽細胞である、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記細胞が、基底様細胞である、請求項５６に記載の方法。
  59. 前記細胞が、エクスビボ又はインビトロで、前記治療活性剤で処置される、請求項５２～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記細胞が、間質性肺疾患を有する前記対象から取得される、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記治療活性剤が、小分子である、請求項５２～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記治療活性剤が、生物学的薬剤である、請求項５２～６０のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記生物学的薬剤が、カベオリン－１ペプチド又はその誘導体である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である、請求項６３に記載の方法。
  66. 前記対象が、ヒトである、請求項５２～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である、請求項５２～６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記バイオマーカーの前記発現レベルが、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される、請求項５２～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の前記発現レベルの増加が、前記治療活性剤に対する好ましい反応を示す、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はＣＡＬＲの前記発現レベルの減少が、前記治療活性剤に対する好ましい反応を示す、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  72. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  73. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項７２に記載の方法。
  74. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  75. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項７４に記載の方法。
  76. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  77. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項７６に記載の方法。
  78. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項５２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  79. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβ前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記方法が、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、前記内部対照の前記発現レベルが、前記治療活性剤によって影響を受けない、請求項５２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記方法のステップ（ａ）～（ｃ）が、１回又は複数回繰り返される、請求項５２～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定する方法であって、
    （ａ）線維症を有する対象からの生体試料をカベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置すること；
    （ｂ）前記対象からの前記生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；
    前記バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ｐ－ｍＴＯＲ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＩＦ５Ａ１であること；及び
    （ｃ）前記バイオマーカーの前記発現レベルを対照試料と比較すること
    を含む、方法。
  83. 前記対照試料が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、線維症を有する前記対象から取得された生体試料である、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記対照試料が、線維症を有する対象又は対象の集団から取得された生体試料である、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記対照試料が、健康な対象から取得された生体試料である、請求項８２に記載の方法。
  86. 前記生体試料が、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）、肺組織、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又はＰＢＭＣである、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記生体試料が、線維芽細胞である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記生体試料が、基底様細胞である、請求項８６に記載の方法。
  89. 前記生体試料が、肺組織である、請求項８６に記載の方法。
  90. 生体試料が、エクスビボ又はインビトロで、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体で処置される、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記生体試料が、線維症を有する前記対象から取得される、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である、請求項８２～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である、請求項８２～９１のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記対象が、ヒトである、請求項８２～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記線維症が、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である、請求項８２～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症、リンパ脈管筋腫症、非特異的間質性肺炎、特発性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺疾患、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、肺サルコイドーシス、びまん性肺胞損傷、全身性硬化症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、薬物性間質性肺疾患、又は職業性間質性肺疾患である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記バイオマーカーの前記発現レベルが、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される、請求項８２～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、可溶性ＲＡＧＥ、又はＥＩＦ５Ａ１の前記発現レベルの増加が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルの減少が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  101. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  102. ＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１０１に記載の方法。
  103. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して増加する、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  104. 可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１０３に記載の方法。
  105. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  106. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項１０５に記載の方法。
  107. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。
  108. ＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβ前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記方法が、内部対照の発現レベルを測定することをさらに含み、前記内部対照の前記発現レベルが、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体によって影響を受けない、請求項８２～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記方法のステップ（ａ）～（ｃ）が、１回又は複数回繰り返される、請求項８２～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 線維症を有する対象におけるカベオリン－１ペプチド又はその誘導体の有効性を予測又は決定する方法であって、
    （ａ）前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に前記対象からの第１の生体試料を取得すること；
    （ｂ）前記対象に前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を投与すること；
    （ｃ）前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の後に前記対象からの第２の生体試料を取得すること；
    （ｄ）前記第１の生体試料及び前記第２の生体試料中のバイオマーカーの発現レベルを測定することであって；
    前記バイオマーカーが、ＭＹＤＧＦ、可溶性ＲＡＧＥ、ｐＳＭＡＤ２／３、ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ＬＧＡＬＳ７、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、ｐ－ｍＴＯＲ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、又はＩＦ５Ａ１であること；並びに
    （ｅ）前記第１の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルを前記第２の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルと比較すること
    を含む、方法。
  112. 前記方法のステップ（ａ）が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体による処置の前に、対照試料と比較して、前記第１の生体試料における前記バイオマーカーの前記発現レベルを決定することをさらに含む、請求項１１１に記載の方法。
  113. 前記対照試料が、線維症を有する対象又は対象の集団から取得された生体試料である、請求項１１２に記載の方法。
  114. ステップ（ａ）の前記第１の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルを使用して、ステップ（ｂ）で投与される前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する、請求項１１２又は１１３に記載の方法。
  115. 前記生体試料が、血清、血漿、ＢＡＬＦ、肺組織、線維芽細胞、Ｉ型肺胞上皮細胞、ＩＩ型肺胞上皮細胞、基底細胞、クララ細胞、繊毛細胞、クラブ細胞、杯細胞、神経内分泌細胞、内皮細胞、双肺胞幹細胞、マクロファージ、肺胞マクロファージ、イオノサイト、周皮細胞、中皮細胞、間葉細胞、神経内分泌細胞、筋線維芽細胞、Ｂ細胞、形質細胞、自然リンパ球、Ｔ細胞、単球、ＮＫ細胞、樹状細胞、又はＰＢＭＣである、請求項１１１～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記生体試料が、血清である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記生体試料が、血漿である、請求項１１５に記載の方法。
  118. 前記生体試料が、線維芽細胞、基底様細胞、又はＰＢＭＣである、請求項１１５に記載の方法。
  119. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、ＦＴＴＦＴＶＴ（配列番号３）である、請求項１１１～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、Ａｃ－ａａＥＧＫＡＳＦＴＴＦＴＶＴＫＧＳａａＮＨ２（配列番号４）である、請求項１１１～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記対象が、ヒトである、請求項１～２４又は８７～９６のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記線維症が、間質性肺疾患、肝線維症、腎線維症、皮膚線維症、糸球体腎炎、全身性硬化症、心臓線維症、心筋線維症、腎臓線維症、肝硬変、腎硬化症、動脈硬化症、黄斑変性症、眼瘢痕、白内障、網膜及び硝子体網膜症、グレーブス眼症、神経線維腫症、強皮症、膠芽腫、ケロイド及び肥厚性瘢痕、腹膜線維性疾患、慢性閉塞性肺疾患、術後筋腫、糖尿病性腎症、婦人科癌、骨髄増殖症候群、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、線維肉腫、関節リウマチ、非アルコール性脂肪性肝炎、アルポート症候群、又は慢性ＣＯＶＩＤ症候群である、請求項１１１～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症、家族性肺線維症、特発性非特異的間質性肺炎、従来型間質性肺疾患、特発性器質化肺炎、又はサルコイドーシスである、請求項１２２に記載の方法。
  124. 前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記第１及び第２の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルが、二次元ゲル電気泳動、ウェスタンブロット、質量分析、フローサイトメトリー、定量ＲＴ－ＰＣＲ、ＥＬＩＳＡ、及び／又はラテラルフローイムノアッセイによって測定される、請求項１１１～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. ＭＹＤＧＦ、ＰＲＯＦ１、ＣＡＬＭ２、ＣＡＬＲ、ＰＰＩＡ、ＩＦ５Ａ１、ＬＧＡＬＳ７、又は可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルの増加が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項１１１～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. ＰＤＧＦＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ、ｐ－ｍＴＯＲ、ＣＡＬＲ、ＩＬ－１１、ＭＭＰ－２、ＣＸＣＬ７、ｓＣＤ１６３、又はｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルの減少が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項１１１～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１～２４又は１１１～１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で前記対象に投与される、請求項１２８に記載の方法。
  130. 前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体が、吸入、静脈内、皮下、経口、腹腔内、舌下、頬側、又は筋肉内によって前記対象に投与される、請求項１～２４又は１１１～１２９のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記方法が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体を１日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に５回、２週間に１回、又は１ヶ月に１回前記対象に投与することを含む、請求項１～２４又は１１１～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記第２の生体試料が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の投与後、１時間、３時間、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、６ヶ月、又は１年で前記対象から取得される、請求項１～２４又は１１１～１３１のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記方法が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の投与の後に、１又は複数の追加の生体試料を取得することをさらに含む、請求項１～２４又は８７～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  134. 前記１又は複数の追加の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルが、前記第１の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルと比較して増加し；前記１又は複数の追加の生体試料における前記バイオマーカーの前記発現レベルの増加が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項１３３に記載の方法。
  135. 前記１又は複数の追加の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルが、前記第１の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルと比較して減少し；前記１又は複数の追加の生体試料における前記バイオマーカーの前記発現レベルの減少が、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体に対する好ましい反応を示す、請求項１３３に記載の方法。
  136. 前記第２の生体試料中のＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して増加する、請求項１１１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  137. 前記第２の生体試料中のＭＹＤＧＦの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記第２の生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して増加する、請求項１１１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記第２の生体試料中の可溶性ＲＡＧＥの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して、約１．５倍、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、又はそれを超えて増加する、請求項１３８に記載の方法。
  140. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して減少する、請求項１１１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  141. ｐＳＭＡＤ２／３の前記発現レベルが、前記対照試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記第２の生体試料中のＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して、前記第２の生体試料において減少する、請求項１１１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記第２の生体試料中のＰＤＧＦＲβ及び／又はｐＰＤＧＦＲβの前記発現レベルが、前記第１の生体試料と比較して、約１０％、約２５％、約５０％、約７５％、約９０％、又はそれを超えて減少する、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記第２の生体試料中の前記バイオマーカーの前記発現レベルを使用して、前記カベオリン－１ペプチド又はその誘導体の最適用量を決定する、請求項１１１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
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