JP2024505194A - 寛容を誘導する方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
患者における臓器（例えば、肝臓）移植に対する寛容を誘導する方法を、本明細書で提供する。これらの方法及びキットと共に用いるための組成物もまた、開示する。【選択図】図１
Description
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月２５日出願の米国シリアル番号第６３／１４１，０２３号による利益を主張し、その開示の全容が本明細書に参照により組み込まれる。
本出願は、２０２１年１月２５日出願の米国シリアル番号第６３／１４１，０２３号による利益を主張し、その開示の全容が本明細書に参照により組み込まれる。
２．電子的に提出した配列表の参照
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２２年１月２０日に作成された上記ＡＳＣＩＩのコピーは、名前が１０５８４８ＰＣ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが５，０００バイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２２年１月２０日に作成された上記ＡＳＣＩＩのコピーは、名前が１０５８４８ＰＣ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが５，０００バイトである。
３．本発明の分野
患者における臓器（例えば、肝臓）移植に対する寛容を誘導する方法を、本明細書で提供する。これらの方法及びキットと共に用いるための組成物もまた、開示する。
患者における臓器（例えば、肝臓）移植に対する寛容を誘導する方法を、本明細書で提供する。これらの方法及びキットと共に用いるための組成物もまた、開示する。
４．背景
肝移植を含む充実性臓器移植における長期予後は、依然として満足のいくものではないままである。ドナー移植片が長期的に拒絶されること、及び免疫抑制剤の長期的な使用と関連する健康上の問題は、手術の深刻な合併症であり続けている。しかし、これらの合併症は、レシピエントの免疫系により、ドナー移植片に対して寛容を誘導することにより、克服することが可能である。寛容により、全身免疫抑制を必要とせずに、移植後の有害な免疫応答が避けられる。
肝移植を含む充実性臓器移植における長期予後は、依然として満足のいくものではないままである。ドナー移植片が長期的に拒絶されること、及び免疫抑制剤の長期的な使用と関連する健康上の問題は、手術の深刻な合併症であり続けている。しかし、これらの合併症は、レシピエントの免疫系により、ドナー移植片に対して寛容を誘導することにより、克服することが可能である。寛容により、全身免疫抑制を必要とせずに、移植後の有害な免疫応答が避けられる。
現代の、肝移植後の標準治療移植レジメンは、最も多くの場合、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼを遮断する、抗増殖剤のマイコフェノール酸（マイコフェノレート）と組み合わせた、カルシニューリン阻害剤のタクロリムスに基づいている。シロリムス（ラパマイシン）またはエベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤もまた、使用することができる。カルシニューリン阻害剤及び抗増殖剤に加えて、コルチコステロイドが通常、三重治療法標準治療レジメンにおいて、移植周辺期間に開始され、移植後も継続される。最も最近のデータ（Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０２０），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０ Ｓｕｐｐｌ ｓ１：１９３－２９９．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｊｔ．１５６７４．ＰＭＩＤ：３１８９８４１３）は、肝臓レシピエントの６２．３％が、タクロリムス、マイコフェノレート、及びステロイドの組み合わせを服用しており、１８．６％がタクロリムス及びマイコフェノレートを服用しており、５．６％がタクロリムス及びステロイドを服用しており、１２．８％が他のレジメンを服用していることを示した。腎移植とは対照的に、誘導剤は、肝移植の大部分では用いられず（６９．４％）、２２．０％がインターロイキン－２（ＩＬ－２）受容体アンタゴニストを用い、８．９％がＴ細胞枯渇剤を用いていた。
肝移植の初期アウトカムは良好であるものの、現在の免疫抑制による、長期の同種異系移植片生残は最適以下であり、死亡したドナー移植集団について、移植の１０年後においてヨーロッパ人（Ａｄａｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｔ．，３１，１２９３－１３１７，ｄｏｉ：１０．１１１１／ｔｒｉ．１３３５８）及びアメリカ人（Ｋｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０２０），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０ Ｓｕｐｐｌ ｓ１：１９３－２９９．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｊｔ．１５６７４．ＰＭＩＤ：３１８９８４１３）はそれぞれ、５５．０％及び５７．４％であった。長期的な拒絶と組み合わさった、長期の免疫抑制の副作用、特に、腎不全、心臓血管、神経系、及び感染性の共存症は、全てが長期間の肝移植アウトカムに負の影響を及ぼす。
したがって、免疫抑制の共存症を軽減または排除することで、患者及び同種異系移植片の生残を改善する、寛容アプローチのニーズが満たされずにいる。多施設共同試験における、臨床的に自然操作した肝臓同種異系移植片寛容（安定した同種異系移植片の状態を維持しながら、１年間にわたり免疫抑制が全て中断するものと定義される）は、成人及び小児肝移植レシピエントのそれぞれにおいて最大、１３～４０％（Ｂｅｎｉｔｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，５８，１８２４－１８３５，ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．２６４２６）、及び３８～６０％（Ｆｅｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２０１２），ＪＡＭＡ ３０７，２８３－２９３，ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１１．２０１４）；Ｂｏｈｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２２，３６８－３８２，ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ５９４１１）で発現する可能性がある。しかし、これらの表面上多くの数は、移植後数年間にわたり、安定した血液化学作用、及びきれいな肝臓生検を有する、高度に選択されたレシピエントの群に由来するものである（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６５，６４７－６６０，ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．２８６８１；Ｂｅｎｉｔｅｚ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１３，５８，１８２４－１８３５，ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．２６４２６）。特に、免疫抑制の離脱が成功する確率は、離脱が意図的に試みられる肝移植の後、時間が長くなればなるほど高くなる。移植後早期における、標準的な免疫抑制の離脱の成功が限定的であること、多く蓄積した免疫抑制曝露及び関連する副作用、免疫抑制を停止することができる、肝移植患者全体における比較的小さなサブセット（約１５％）、ならびに、寛容性患者においてさえも、宿主同種異系免疫応答が進行中であるという証拠（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６５，６４７－６６０，ｄｏｉ：１０．１００２／ｈｅｐ．２８６８１；Ｏｈｅ ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ９８，１１０５－１１１１，ｄｏｉ：１０．１０９７／ＴＰ．０００００００００００００１８５；Ｓｈａｋｅｄ ｅｔ ａｌ．（２０１９），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１９ Ｍａｙ；１９（５）：１３９７－１４０９．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｊｔ．１５２０５）は、寛容を素早く誘導することが、免疫抑制投薬の重大な副作用を取り除きながら、免疫媒介性損傷から肝臓同種異系移植片を保護する最善のアプローチであることを示唆している。通常の化学作用を有し、追跡生検を行う、高度に選択された少数の患者において、当該免疫抑制の移植後の著しい時点において、離脱を行うことができることを、これらの試験は示している。したがって、肝移植レシピエントの広範囲の集団において寛容を生み出すことができるアプローチが必要とされている。
ヒトＣＤ２（白血球機能関連抗原２に対しては、ＬＦＡ－２としても知られている）は、４５～５０ｋＤａの単量体膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ２は、ヒトの胸腺細胞発達の間の初期に発現し、胸腺細胞、胸腺Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の約半分、及び成熟末梢Ｔ細胞のほぼ全てで発見されている。ＣＤ２は、細胞間接着分子として機能し、高い親和性で、ヒトにおいてそのリガンドであるＬＦＡ－３（ＣＤ５８）に結合する。ＣＤ２－ＣＤ５８複合体は、細胞間接着複合体として機能し、コンジュゲートを形成し、構造変化を誘発した。コンジュゲートが形成されることで、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が、抗原提示細胞（ＡＰＣ）により提示される様々なペプチド－主要組織適合性複合体（ｐＭＨＣ）の組み合わせをスキャンし、一致が形成されているか否かを判定し、形成されている場合に、Ｔ細胞活性化に必要な細胞内シグナル伝達及び同時刺激を完了する間隔が長くなる（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：２２３－５２．１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ．ｉｙ．０５．０４０１８７．００１２５５；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ１７：１７７－８７．１０．１０１６／０１６７－５６９９（９６）８０６１７－７；Ｓｅｅｄ ｅｔ ａｌ．（１９８７），Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ８４：３３６５－９．１０．１０７３／ｐｎａｓ．８４．１０．３３６５；Ｂｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０２０），Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１：１０９０．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．０１０９０）。
ＣＤ５８のＣＤ２との相互作用は、ＣＤ８＋細胞毒性Ｔリンパ球、及びＮＫ細胞媒介細胞毒性反応などの、細胞性免疫の活性化に不可欠であることが発見されている（Ｒｏｌｌｅ ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４６：２４２０－５．１０．１００２／ｅｊｉ．２０１６４６４９２；Ｌｅｉｔｎｅｒ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１５），Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９５：４７７－８７．１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．１４０１９１７）。さらに、ＣＤ２へのＣＤ５８ライゲーションがＮＫ及び樹状細胞を活性化する間に、ＣＤ２は、活性化及びメモリーＴ細胞の両方で上方制御され、Ｔ細胞活性化の閾値を下げ、ＩＬ－１２などの炎症誘発性サイトカインに対するＴ細胞反応性を向上させる（Ｌｏ ｅｔ ａｌ．（２０１１），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１１（１）：２２－３３．Ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１６００－６１４３．２０１０．０３３１７．ｘ）。さらに、Ｂ細胞特異的ＣＤ５８へのＣＤ２ライゲーションにより、ＣＤ４０発現の上方制御が誘発され、このことは、ＣＤ２が、Ｂ細胞への、Ｔ細胞補助の刺激及び／または送達においてもまた役割を果たしている可能性があることを示唆している。
シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）は、ＩｇＧ１κクラスの、非アゴニストヒト化抗ＣＤ２モノクローナル抗体である。シプリズマブは、ＣＤ５８結合部位とは異なる、ヒトＣＤ２上の固有のエピトープに、高い親和性（ｋｄ－５ｎＭ）で結合し、同時刺激及びＴ細胞活性化を阻害する。さらに、シプリズマブ抗体のＦｃ部分は、ＮＫ細胞上のＦｃγＲ受容体に結合し、ＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）が媒介する、ＣＤ２＋リンパ球の枯渇をもたらす。シプリズマブは、ＣＤ２の分化発現に起因する、インビトロ及びインビボでの、メモリーＴ細胞（Ｔｍｅｍ；高いＣＤ２発現）の枯渇による選択的免疫制御活性、及び制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；低いＣＤ２発現）の温存もまた示す。この活性を考慮すると、シプリズマブは、移植の設定において、Ｔ細胞の記憶、及び免疫反応性を調節することが予想される。
５．要約
移植の方法であって、当該方法が、（ｉ）ドナーの肝臓をヒトレシピエントに移植することと、（ｉｉ）上記レシピエントに抗ＣＤ２抗体を投与することと、を含む、上記方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、（ａ）配列番号１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び（ｄ）配列番号６軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はシプリズマブである。
移植の方法であって、当該方法が、（ｉ）ドナーの肝臓をヒトレシピエントに移植することと、（ｉｉ）上記レシピエントに抗ＣＤ２抗体を投与することと、を含む、上記方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、（ａ）配列番号１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び（ｄ）配列番号６軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体はシプリズマブである。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植後２週間以内に少なくとも１回、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植日、移植の１日後、及び移植の４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量でレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量でレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、レシピエントに静脈内または皮下投与される。
いくつかの実施形態では、レシピエントは脾摘を受けている。いくつかの実施形態では、レシピエントは脾摘を受けていない。
いくつかの態様では、本明細書で提供する治療方法は、レシピエントにシクロホスファミドを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植後３０日以内に少なくとも１回、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２０～１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量でレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量でレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、レシピエントに静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する治療方法は、カルシニューリン阻害剤をレシピエントに投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、１日１回または１日２回、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、肝臓再灌流の２４時間以内にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、移植後、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、または少なくとも１４ヶ月間、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、２～１５ｎｇ／ｍＬの範囲で血清通過濃度を維持するのに十分な量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、４～１１ｎｇ／ｍＬの範囲で血清通過濃度を維持するのに十分な量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、レシピエントに経口投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、レシピエントに静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、レシピエントは、移植後３～２４ヶ月にわたり徐々に、カルシニューリン阻害剤から離脱される。いくつかの実施形態では、レシピエントは、移植後６～１８ヶ月にわたり徐々に、カルシニューリン阻害剤から離脱される。いくつかの実施形態では、移植後６ヶ月の時点で、カルシニューリン阻害剤の用量を１日１回の１日量の４分の３まで減らす。いくつかの実施形態では、移植後９ヶ月の時点で、カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に３回まで減らす。いくつかの実施形態では、移植後１２ヶ月の時点で、カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に２回までにさらに減らす。いくつかの実施形態では、移植後１５ヶ月の時点で、カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に１回までにさらに減らす。いくつかの実施形態では、移植後１８ヶ月で、カルシニューリン阻害剤の投与を停止する。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。
いくつかの態様では、本明細書で提供する治療方法は、ステロイドをレシピエントに投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ステロイドはプレドニゾンである。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植日にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは５００～１５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植の２日後から移植の３ヶ月後まで投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植の２日後から移植の１ヶ月後まで投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、移植の２日後に２５０ｍｇ／日の用量で、３日後に１２５ｍｇ／日の用量で、４日後に７５ｍｇ／日の用量で、及び５日後から１ヶ月後まで６０ｍｇ／日の用量で、経口投与される。
いくつかの態様では、本明細書で提供する治療方法は、標準治療の代謝拮抗薬療法をレシピエントに投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬療法は、５００～１５００ｍｇ／日の１日量で、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬療法は、移植片再灌流の２４時間以内に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬療法の投与は、移植後６ヶ月以内に停止される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬療法の投与は、移植後１ヶ月で停止される。いくつかの実施形態において、標準治療の代謝拮抗薬療法はマイコフェノレートである。
６．図面の簡単な説明
本明細書に記載する治療を評価する臨床治験、例えば、実施例１に記載する臨床治験の例示的な設計を示す。
７．発明の詳細な説明
継続して免疫抑制療法を必要とすることなく、移植した臓器（例えば、肝臓）に対して、肝移植レシピエントの免疫系の免疫寛容を誘導する方法を、本明細書で記載する。具体的には、抗ＣＤ２抗体であるシクロホスファミドの組み合わせを用いる、移植した臓器（例えば、肝臓）に対して寛容を誘導する方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態では、寛容を誘導する方法は、脾摘を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、レジメンの構成成分を、本明細書に記載するとおりに変更し、継続して免疫抑制療法を必要とすることなく、移植された臓器に対して、臓器移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を実現することができる。他の実施形態では、レジメンの構成成分を、本明細書に記載するとおりに変更し、脾摘を必要とすることなく、移植された臓器に対して、臓器移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を実現することができる。
継続して免疫抑制療法を必要とすることなく、移植した臓器（例えば、肝臓）に対して、肝移植レシピエントの免疫系の免疫寛容を誘導する方法を、本明細書で記載する。具体的には、抗ＣＤ２抗体であるシクロホスファミドの組み合わせを用いる、移植した臓器（例えば、肝臓）に対して寛容を誘導する方法を本明細書において提供する。いくつかの実施形態では、寛容を誘導する方法は、脾摘を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、レジメンの構成成分を、本明細書に記載するとおりに変更し、継続して免疫抑制療法を必要とすることなく、移植された臓器に対して、臓器移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を実現することができる。他の実施形態では、レジメンの構成成分を、本明細書に記載するとおりに変更し、脾摘を必要とすることなく、移植された臓器に対して、臓器移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を実現することができる。
本明細書で提供する方法に従い治療されるレシピエントは、７．１章に記載する。移植組織及びドナーは、７．２に記載する。術後の治療レジメンは、７．３章に記載する。臨床的アウトカムの評価方法は、７．４章に記載する。
特定の実施形態では、臓器（例えば、肝臓）移植を受けるように選択されている個体は、本明細書に記載の方法を用いて治療され得る。特定の実施形態では、患者は、肝移植及び脾摘を受け、次いで、ステロイドと共に、またはステロイドなしで、標準治療の免疫抑制併用レジメン、例えば、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法で治療される。シクロスポリンまたはシロリムスまたはエベロリムスまたはアザチオプリンを含み得る、他の標準治療併用レジメンの使用もまた、初期免疫抑制として使用することができる。
特定の実施形態では、脾摘を受けている肝移植レシピエントは、（ｉ）肝移植の日（０日目）、加えて、１及び４日目に静脈内投与される、０．６ｍｇ／ｋｇのシプリズマブ；（ｉｉ）５日目に静脈内投与される、４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド；（ｉｉｉ）４～１１ｎｇ／ｍＬの血清トラフ濃度を維持するのに十分な容量で、１日２回経口投与されるタクロリムス；（ｉｖ）１ヶ月目まで１日２回経口投与される、２５０～７５０ｍｇのマイコフェノレート；ならびに、（ｖ）肝移植の直前及び直後に、２×５００ｍｇで投与され、急激に２０ｍｇ／日まで漸減された後、１ヶ月目で停止されるステロイドで治療される。この治療レジメンは、後述のように変更することができる。この治療レジメンは、後述のように変更することができる。具体的には、様々な活性薬剤成分の投与経路、用量、及び厳密なタイミングを変更して、移植の特定の状況に調節し、継続して免疫抑制療法を必要とすることなく、移植された臓器（例えば、肝臓）に対して、臓器（例えば、肝臓）移植レシピエントの免疫系の寛容の誘導を実現することができる。
７．１ レシピエント及び適応症
傷害、疾患、または先天性異常を含む手段により肝臓が損傷を受けている個体は、臓器（例えば、肝臓）移植を受ける基準を満たし得、本明細書記載の方法に従い治療を受けることができる。本明細書記載の方法に従い治療されたレシピエントは、何らかの理由で肝移植を必要としていた可能性がある。一般に、肝移植により、肝移植なしでの平均余命を超えて、平均余命を延ばすことができることが予想される、末期肝疾患に苦しむ患者に、肝移植を検討することができる。肝移植の適応症の例は、例えば、ＥＡＳＬの臨床実践ガイドライン：肝移植（Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６ Ｆｅｂ；６４（２）：４３３－４８５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１５．１０．００６）に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、肝硬変により必要とされる肝移植を受けている。
傷害、疾患、または先天性異常を含む手段により肝臓が損傷を受けている個体は、臓器（例えば、肝臓）移植を受ける基準を満たし得、本明細書記載の方法に従い治療を受けることができる。本明細書記載の方法に従い治療されたレシピエントは、何らかの理由で肝移植を必要としていた可能性がある。一般に、肝移植により、肝移植なしでの平均余命を超えて、平均余命を延ばすことができることが予想される、末期肝疾患に苦しむ患者に、肝移植を検討することができる。肝移植の適応症の例は、例えば、ＥＡＳＬの臨床実践ガイドライン：肝移植（Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６ Ｆｅｂ；６４（２）：４３３－４８５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｈｅｐ．２０１５．１０．００６）に記載されている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、肝硬変により必要とされる肝移植を受けている。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、フィブロラメラがん腫または類上皮血管内皮腫などの、肝癌により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、肝細胞癌により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、胆管癌により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、がんの肝臓転移により必要とされる肝移植を受けている。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、急性肝不全により必要とされる肝移植を受けている。急性肝不全は、例えば、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染症、または毒性剤、アルコール、もしくは薬物などへの曝露を含む任意の原因に因る可能性がある。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、Ｂ型肝炎関連肝疾患により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、Ｃ型肝炎関連肝疾患により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、アルコール性肝疾患により必要とされる肝移植を受けている。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）により必要とされる肝移植を受けている。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）により必要とされる肝移植を受けている。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、遺伝胆汁うっ滞型障害、ウィルソン病、遺伝性ヘモクロマトーシス、チロシン血症、α－１－アンチトリプシン欠乏症、尿素回路障害、クリグラー・ナジャー症候群、家族性アミロイド多発神経障害、原発性高シュウ酸尿症１型、または非典型的溶血性尿毒症性症候群－１などの遺伝病により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、遺伝胆汁うっ滞型障害により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、ウィルソン病により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、遺伝性ヘモクロマトーシスにより必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、チロシン血症、α－１－アンチトリプシン欠乏症により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、尿素回路障害により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、クリグラー・ナジャー症候群により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、家族性アミロイド多発神経障害により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、原発性高シュウ酸尿症１型により必要とされる肝移植を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、非典型的溶血性尿毒症性症候群－１により必要とされる肝移植を受けている。
特定の実施形態では、肝移植は、生きたドナーの肝移植である。特定の実施形態では、肝移植は、死亡したドナーの肝移植である。
いくつかの実施形態では、肝移植は、ＡＢＯ適合性移植であってよい。いくつかの実施形態では、肝移植は、ＡＢＯ不適合性移植であってよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、３０未満、２０未満、または１０未満の、末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、３０未満のＭＥＬＤスコアを有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、２０未満のＭＥＬＤスコアを有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、１０未満のＭＥＬＤスコアを有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）に対して血清陽性であることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、または原発性硬化性胆管炎を含む）自己免疫由来の末期肝疾患を有しない。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、移植の時点で、（２，０００／ｍｍ３未満の白血球数と定義される）白血球減少症、または（１００，０００／ｍｍ３未満の血小板数と定義される）血小板減少症を有しない。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、またはＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して血清陽性ではない。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡまたはインターフェロンγリリースアッセイにより検出される、潜在性結核（ＴＢ）感染症を有しない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、皮膚の基底細胞癌、またはｉｎ ｓｉｔｕの子宮頸がん腫以外の、あらゆる肝外悪性腫瘍、または肝外悪性腫瘍の病歴を有しない。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、移植の２ヶ月以内に、いかなる弱毒生ワクチンを受けていない。
特定の実施形態では、レシピエントは、移植を受ける前に脾摘を受けている。特定の実施形態では、レシピエントは、移植を受ける前に脾摘を受けていない。
「対象」、「レシピエント」、及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されたレシピエントはヒトである。
７．２ 移植及びドナー
本明細書で使用する場合、ドナーとは、移植される臓器（例えば、肝臓）が採取される個体である。ドナーは、レシピエントと同じ種のドナーであることができ、ドナーは、生きているか、または死んでいる可能性がある。ドナーは、レシピエントと関係している場合がある、またはレシピエントと関係していない場合がある。本明細書で使用する場合、レシピエントとは、移植される臓器（例えば、肝臓）を受ける個体である。レシピエントは、ドナーと関係している場合がある、または関係していない場合がある。レシピエントは、ドナーとＨＬＡ一致している場合がある、またはＨＬＡミスマッチしている場合がある。特定の実施形態では、肝臓は、死亡したドナーからレシピエントに移植される。
本明細書で使用する場合、ドナーとは、移植される臓器（例えば、肝臓）が採取される個体である。ドナーは、レシピエントと同じ種のドナーであることができ、ドナーは、生きているか、または死んでいる可能性がある。ドナーは、レシピエントと関係している場合がある、またはレシピエントと関係していない場合がある。本明細書で使用する場合、レシピエントとは、移植される臓器（例えば、肝臓）を受ける個体である。レシピエントは、ドナーと関係している場合がある、または関係していない場合がある。レシピエントは、ドナーとＨＬＡ一致している場合がある、またはＨＬＡミスマッチしている場合がある。特定の実施形態では、肝臓は、死亡したドナーからレシピエントに移植される。
いくつかの実施形態では、移植される臓器（例えば、肝臓）は、臓器全体、臓器の一部、または臓器に由来する細胞であることができる。特定の実施形態では、肝臓全体が移植される。特定の実施形態では、肝臓の一部のみが移植される。
７．３ 治療及び投薬
本明細書で提供する方法は、以下の治療の１種以上を投与することを含むことができる。本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、移植を受ける前に脾摘を受けている場合がある。後述する投薬のいずれかを、脾摘を受けた患者に投与することができる。
本明細書で提供する方法は、以下の治療の１種以上を投与することを含むことができる。本明細書に記載の方法に従い治療されたレシピエントは、移植を受ける前に脾摘を受けている場合がある。後述する投薬のいずれかを、脾摘を受けた患者に投与することができる。
臓器（例えば、肝臓）を入手し、移植する手順は、当業者に周知である。ドナーから外科的除去をし、レシピエントに外科的移植を行う任意の手順を、本明細書で提供する方法と共に用いることができる。特定の実施形態では、臓器（例えば、肝臓）を、除去と移植の間に処理することができる。
７．３．１ 抗ＣＤ２抗体
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体をレシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ラット抗ＣＤ２モノクローナル抗体ＢＴＩ－３２２のＣＤＲ配列を有することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２（シプリズマブ）のヒト化ＩｇＧ１バージョンであることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗ＣＤ２抗体をレシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ラット抗ＣＤ２モノクローナル抗体ＢＴＩ－３２２のＣＤＲ配列を有することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２（シプリズマブ）のヒト化ＩｇＧ１バージョンであることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いる抗ＣＤ２抗体の投与は、標的細胞枯渇をもたらさない。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、免疫制御活性を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いる抗ＣＤ２抗体が、標的細胞枯渇を引き起こさずに、免疫制御活性を保持する能力は、Ｆｃ領域のグリコシル化を取り除くことで達成される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、抗体依存性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）活性を有しない、または有するとしても小さい。上記抗ＣＤ２抗体は、限定されるものではないが、Ｆｃサイレンシング、サブクラススイッチング、脱グリコシル化、及びＦｃ領域の他の変異または修飾を含む方法を用いて、ＡＤＣＣの低下を示す、またはＡＤＣＣを示さないように生成することができる。これらの方法は、例えば、本明細書に記載の方法で使用することができる抗ＣＤ２抗体の非限定例に関して、その全体が本明細書に参照として組み込まれている、米国仮出願第６３／１３５，３８１号に記載されている。
ＡＤＣＣ活性は、任意の市販されているキット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＤＣＣ Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｂｉｏａｓｓａｙ，Ｃｏｒｅ Ｋｉｔ（カタログ番号Ｇ７０１０、Ｇ７０１８）を参照されたい）、または任意の適切なアッセイにより測定することができる。そのようなアッセイとしては、フローサイトメトリーに基づくアッセイ、蛍光定量アッセイ、または生物発光レポーターアッセイを挙げることができるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、インビトロアッセイにおいて、最大でも、シプリズマブのＡＤＣＣ活性の９０％を示す。このようなアッセイの例は、Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．Ｊａｎｕａｒｙ ２００３；８８：１００２－１０１２の方法に記載されている。具体的には、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも、ＡＤＣＣ活性の０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大でも９０％を示すことができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較してＡＤＣＣ活性を示さない場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも５％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも１０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも２０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも３０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも４０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも５０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも６０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも７０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも８０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブと比較して、最大でも９０％のＡＤＣＣ活性を示す場合がある。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与と比較して、最大でもＡＤＣＣ活性の９０％を示す。具体的には、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の０％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または最大でも９０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ＡＤＣＣ活性を示さない場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の５％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の１０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の２０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の３０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の４０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の５０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の６０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の７０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の８０％を示す可能性がある。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法で用いる抗ＣＤ２抗体をインビボ投与すると、ヒト化マウスモデル、または臨床設定のヒト対象において、シプリズマブのインビボ投与の、最大でも、ＡＤＣＣ活性の９０％を示す可能性がある。
特定の実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の、またはシプリズマブの重鎖ＣＤＲのうちの、１、２、または３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の重鎖ＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの重鎖ＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の重鎖ＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの重鎖ＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の重鎖ＣＤＲのうちの３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの重鎖ＣＤＲのうちの３つを含む。
特定の実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の、またはシプリズマブの軽鎖ＣＤＲのうちの、１、２、または３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の軽鎖ＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの軽鎖ＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の軽鎖ＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの軽鎖ＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の軽鎖ＣＤＲのうちの３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブの軽鎖ＣＤＲのうちの３つを含む。
特定の実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２の、またはシプリズマブのＣＤＲのうちの、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの４つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの５つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、ＢＴＩ－３２２のＣＤＲのうちの６つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの１つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの２つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの３つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの４つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの５つを含む。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブのＣＤＲのうちの６つを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、表１に記載するＣＤＲのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てを含む。特定の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つ全てが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、１個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、２個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、３個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、４個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、５個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、６個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、７個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、８個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、９個のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、表１に記載するＣＤＲは、１０個のアミノ酸置換を有する。より特定の実施形態では、このようなアミノ酸置換は保存的アミノ酸置換である。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７または配列番号９と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号７と少なくとも１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号９と少なくとも１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を有する。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法及び組成物と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、少なくとも９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、配列番号８と少なくとも１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を有する。
特定の実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、それぞれ、配列番号１～３のＶＨ ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号８のＶＬを有する。特定の実施形態では、本明細書で提供する方法と共に使用するための抗ＣＤ２抗体は、それぞれ、配列番号４～６のＶＬ ＣＤＲを含む重鎖可変領域、及び配列番号７のＶＨを有する。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、シプリズマブとして、ヒトＣＤ２内の同一のエピトープに特異的に結合する。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、動物特異的抗体、ヒト特異的抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全長抗体、抗体断片、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、自然に存在する抗体、合成抗体、組み換え抗体、またはこれらの組み合わせであることができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、ヒト化抗ＣＤ２モノクローナル抗体であることができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する治療方法は、移植前に、抗ＣＤ２抗体を移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体はレシピエントに、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の４日前、移植の１日及び２日前、移植の２日及び３日前、移植の３日及び４日前、移植の１日前ならびに２日及び３日前、または移植の１日前及び２日前及び３日前及び４日前に投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１日前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２日前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の３日前にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の４日前にレシピエントに投与される。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１日前及び２日前に、レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２日前及び３日前に、レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の３日前及び４日前に、レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１日前ならびに２日及び３日前に、レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１日前及び２日前及び３日前及び４日前に、レシピエントに投与することができる。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植手術の日に投与される。
特定の実施形態では、本明細書で提供する治療方法は、移植後に、抗ＣＤ２抗体を移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体はレシピエントに、移植の１日後、移植の２日後、移植の３日後、移植の４日後、移植の５日後、移植の６日後、移植の７日後、移植の８日後、移植の９日後、移植の１０日後、移植の１１日後、移植の１２日後、移植の１３日後、移植の１４日後、移植の１５日後、移植の１６日後、移植の１７日後、移植の１８日後、移植の１９日後、移植の２０日後、移植の２１日後、移植の２２日後、移植の２３日後、移植の２４日後、移植の２５日後、移植の２６日後、移植の２７日後、移植の２８日後、移植の２９日後、及び／または移植の３０日後に投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植日、移植の１日後、移植の２日後、及び／または移植の４日後に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植日に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の１９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の２９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、移植の３０日後にレシピエントに投与される。
特定の実施形態では、試験用量の抗ＣＤ２抗体を投与することができる。特定の実施形態では、試験用量の投与は、任意である。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、２ｍｇ／ｋｇ／用量、２．５ｍｇ／ｋｇ／用量、３ｍｇ／ｋｇ／用量、３．５ｍｇ／ｋｇ／用量、４ｍｇ／ｋｇ／用量、４．５ｍｇ／ｋｇ／用量、５ｍｇ／ｋｇ／用量、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量、６ｍｇ／ｋｇ／用量、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量、７ｍｇ／ｋｇ／用量、７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、８ｍｇ／ｋｇ／用量、８．５ｍｇ／ｋｇ／用量、９ｍｇ／ｋｇ／用量、９．５ｍｇ／ｋｇ／用量、または１０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．０５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．３５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．５５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．９５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、１．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、２ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、２．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、３．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、４．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、５．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、６．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、７．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、８．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、９．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、１０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４～０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４５～０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５～０．７ｍｇ／ｋｇ、０．５５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６５～０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７～０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１～１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５～２ｍｇ／ｋｇ／用量，２～２．５ｍｇ／ｋｇ／用量、２．５～３ｍｇ／ｋｇ／用量、３～３．５ｍｇ／ｋｇ／用量、３．５～４ｍｇ／ｋｇ／用量、４～４．５ｍｇ／ｋｇ／用量、または４．５～５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で移植レシピエントに投与することができる。ある特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．２～４．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．３～４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４～３．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．２～０．９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．３～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４～０．７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．３～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４～０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．４５～０．６５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．５～０．７ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．５５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．６～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．６５～０．８５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．７～０．９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、０．８～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、１．５～２ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、２～２．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、２．５～３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、３～３．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、３．５～４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、４～４．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、４．５～５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、腹腔内、またはレシピエントでＴ細胞の枯渇を可能にする投与経路を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は血管内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は局所投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は動脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は経口投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は吸入により投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は経皮投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、レシピエントでＴ細胞の枯渇を可能にする投与経路で投与される。
特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体はヒト化モノクローナル抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体はシプリズマブ（ＭＥＤＩ－５０７）であることができる。特定の実施形態では、抗ＣＤ２抗体の投与は、本明細書に記載するとおりに変更することができる。いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾロンは、抗ＣＤ２抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン（例えば、１０００ｍｇ）、及び／または抗ヒスタミン剤（例えば、２５ｍｇの、ジフェンヒドラミンなどのＨ１－アンタゴニスト）が、抗ＣＤ２抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン（例えば、１０００ｍｇ）が、抗ＣＤ２抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、抗ヒスタミン剤（例えば、２５ｍｇの、ジフェンヒドラミンなどのＨ１－アンタゴニスト）が、抗ＣＤ２抗体の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、アセトアミノフェン（例えば、１０００ｍｇ）、及び抗ヒスタミン剤（例えば、２５ｍｇの、ジフェンヒドラミンなどのＨ１－アンタゴニスト）が、抗ＣＤ２抗体の投与前に投与される。
理論に拘束されるものではないが、抗ＣＤ２抗体は、レシピエントでの制御性Ｔ細胞の濃度を増加させる。具体的には、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、または少なくとも２５０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも１０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも２０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも３０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも４０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも５０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも６０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも７０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも８０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも９０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも１００％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも１２５％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも１５０％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも１７５％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも２００％増加させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２抗体は、抗ＣＤ２抗体による治療を伴わないＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞と比較して、レシピエントでのＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞の濃度を、少なくとも２５０％増加させることができる。
７．３．２ シクロホスファミド
本明細書で使用する場合、シクロホスファミドとは、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与される化合物である。シクロホスファミド（２－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキサザホスホリン２－オキシド一水和物）は、移植される臓器（例えば、肝臓）に対して寛容を誘導するために投与され、シクロホスファミド商標名としては、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、及びＥｎｄｏｘａｎ（登録商標）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、シクロホスファミドとは、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与される化合物である。シクロホスファミド（２－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキサザホスホリン２－オキシド一水和物）は、移植される臓器（例えば、肝臓）に対して寛容を誘導するために投与され、シクロホスファミド商標名としては、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、及びＥｎｄｏｘａｎ（登録商標）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で提供するレジメンを条件設定することは、移植前に、シクロホスファミドを移植レシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植後３０日以内に少なくとも１回、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日後、移植の４日後、移植の５日後、移植の６日後、移植の３日及び４日後、移植の５日及び６日後、移植の３日及び４日及び５日後、または移植の４日及び５日及び６日後に、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の４日及び５日後に、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドはまず、移植の３日、４日、５日、６日、または７日後に、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の４日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の５日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の６日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日及び４日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の５日及び６日後にレシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の３日及び４日及び５日後に、レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、移植の４日及び５日及び６日後に、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、移植の４日及び５日後に、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドはまず、移植の３日、４日、５日、６日、または７日後に、レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１～２日後、移植の２～４日後、移植の４～６日後、移植の６～８日後、移植の８～１０日後、移植の１０～１２日後、移植の１２～１４日後、移植の１４～１６日後、移植の１６～１８日後、移植の１８～２０日後、移植の２０～２２日後、移植の２２～２４日後、移植の２４～２６日後、移植の２６～２８日後、移植の２８～３０日後、または移植の３１日目以降に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１～２日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２～４日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の４～６日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の６～８日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の８～１０日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１０～１２日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１２～１４日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１４～１６日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１６～１８日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１８～２０日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２０～２２日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２２～２４日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２４～２６日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２６～２８日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２８～３０日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以上のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の３１日目以降に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１日後、移植の２日後、移植の３日後、移植の４日後、移植の５日後、移植の６日後、移植の７日後、移植の８日後、移植の９日後、移植の１０日後、移植の１１日後、移植の１２日後、移植の１３日後、移植の１４日後、または移植の１５日目以降に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の２日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の３日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の４日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の５日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の６日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の７日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の８日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の９日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１０日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１１日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１２日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１３日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１４日後に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法に従い治療されるレシピエントは、３０以下のＭＥＬＤスコアを有し、方法は、まず、移植の１５日目以降に、シクロホスファミドをレシピエントに投与することを含む。
特定の実施形態では、シクロホスファミドは、２０ｍｇ／ｋｇ／用量、２５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５ｍｇ／ｋｇ／用量、４０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０ｍｇ／ｋｇ／用量、５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５６ｍｇ／ｋｇ／用量、５７ｍｇ／ｋｇ／用量、５８ｍｇ／ｋｇ／用量、５９ｍｇ／ｋｇ／用量、６０ｍｇ／ｋｇ／用量、６１ｍｇ／ｋｇ／用量、６２ｍｇ／ｋｇ／用量、６３ｍｇ／ｋｇ／用量、６４ｍｇ／ｋｇ／用量、６５ｍｇ／ｋｇ／用量、７０ｍｇ／ｋｇ／用量、７５ｍｇ／ｋｇ／用量、８０ｍｇ／ｋｇ／用量、８５ｍｇ／ｋｇ／用量、または９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６２ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、７０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、７５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、８０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、８５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、シクロホスファミドは、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量、２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量、３０～４０ｍｇ／ｋｇ／用量、３５～４５ｍｇ／ｋｇ／用量、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量、４５～５５ｍｇ／ｋｇ／用量、５０～６０ｍｇ／ｋｇ、５５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量、６０～７０ｍｇ／ｋｇ／用量、６５～７５ｍｇ／ｋｇ／用量、７０～８０ｍｇ／ｋｇ／用量、７５～８５ｍｇ／ｋｇ／用量、または８０～９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２０～１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２５～９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３０～７０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３５～６０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２０～３０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、２５～３５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３０～４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、３５～４５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４０～５０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、４５～５５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５０～６０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、５５～６５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６０～７０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、６５～７５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、７０～８０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、７５～８５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、８０～９０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、シクロホスファミドは、４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、移植レシピエントに投与することができる。
特定の実施形態では、シクロホスファミドは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、腹腔内を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、またはレシピエントによりシクロホスファミドの適切な作用を可能にする投与経路で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、シクロホスファミドは静脈内投与である。特定の実施形態では、シクロホスファミドは１時間にわたり静脈内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは皮下投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは血管内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは局所投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは動脈内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは経口投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは吸入により投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは経皮投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、シクロホスファミドは、レシピエントによりシクロホスファミドの適切な作用を可能にする投与経路で投与される。
７．３．３ カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、カルシニューリン阻害剤をレシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。本明細書で使用する場合、タクロリムスは、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与され得る、マクロライド抗生物質である。タクロリムスは、ＣｙＡ（シクロスポリンＡ、別のカルシニューリン阻害剤）に似た作用機序を持ち、タクロリムスの商標名としては、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）、Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ（登録商標）、Ｍｏｄｉｇｒａｆ（登録商標）、及びＥｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ（登録商標）が挙げられる。カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、術後治療レジメンに含まれ、レシピエントにおいて、免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害することができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）投与を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、カルシニューリン阻害剤をレシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスである。本明細書で使用する場合、タクロリムスは、免疫系を抑制するためにレシピエントに投与され得る、マクロライド抗生物質である。タクロリムスは、ＣｙＡ（シクロスポリンＡ、別のカルシニューリン阻害剤）に似た作用機序を持ち、タクロリムスの商標名としては、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｐｒｏｔｏｐｉｃ（登録商標）、Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ（登録商標）、Ｍｏｄｉｇｒａｆ（登録商標）、及びＥｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ（登録商標）が挙げられる。カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、術後治療レジメンに含まれ、レシピエントにおいて、免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害することができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）投与を含むことができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供するレジメンを条件設定することは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の１日前、移植の２日前、移植の３日前、移植の１日及び２日前、移植の１日及び３日前、または移植の１日及び２日及び３日前に投与することができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の１日前に、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の２日前に、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の３日前に、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の１日及び２日前に、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の１日及び３日前に、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）はまず、移植の１日及び２日及び３日前に、レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植周辺期間（即ち、移植手術時の前後）において、できるだけ早く投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、肝移植の再灌流後２４時間以内に投与される。本明細書で提供する術後治療レジメンは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、術後治療レジメンは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植日に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、７ヶ月後、８ヶ月後、９ヶ月後、１０ヶ月後、１１ヶ月後、１２ヶ月後、１３ヶ月後、１４ヶ月後、１５ヶ月後、１６ヶ月後、１７ヶ月後、または１８ヶ月後に投与することができる。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植日に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の３日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の４日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の５日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の６日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の７日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の８日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の９日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１０日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１２日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１３日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１４日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１５日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１６日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１７日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１８日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１９日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２０日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２１日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２２日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２３日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２４日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２５日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２６日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２７日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２８日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２９日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の３０日後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の２ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の３ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の４ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の５ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の６ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の７ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の８ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の９ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１０ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１１ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１２ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１３ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１４ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１５ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１６ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１７ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、移植手術の１８ヶ月後に投与される。
特定の実施形態では、単回用量のタクロリムスを投与することができる。特定の実施形態では、複数回用量のカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を投与することができる。特定の実施形態では、漸減コースのカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を、続いて、漸減コースのカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）を、投与することができる。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１日１回の頻度で投与することができる。特定の実施形態では、タクロリムスは、１日２回の頻度で移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、タクロリムスは、移植日に開始して、１日２回の頻度で移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量、１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５～１ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ／用量、０．３～０．７ｍｇ／ｋｇ／用量、０．４～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量、または０．１～１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、１日２回投与することができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスであり、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で、１日２回、移植レシピエントに経口投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．２ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．３ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．４ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．９ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．５～１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．２～０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．３～０．７ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．４～０．８ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．１～１ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１～５ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、１０～１５ｎｇ／ｍｌ、１～１１ｎｇ／ｍｌ、２～１２ｎｇ／ｍｌ、３～１３ｎｇ／ｍｌ、４～１４ｎｇ／ｍｌ、５～１５ｎｇ／ｍｌ、６～１６ｎｇ／ｍｌ、７～１７ｎｇ／ｍｌ、８～１８ｎｇ／ｍｌ、９～１９ｎｇ／ｍｌ、１０～２０ｎｇ／ｍｌ、または１５～２０ｎｇ／ｍｌの、標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、標的トラフ血中濃度は、１０～１５ｎｇ／ｍｌであることができる。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１～５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、５～１０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１０～１５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１～１１ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、２～１２ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、３～１３ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、４～１４ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、５～１５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、６～１６ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、７～１７ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、８～１８ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、９～１９ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１０～２０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、１５～２０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、標的トラフ血中濃度は、１０～１５ｎｇ／ｍｌであることができる。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスであり、２～１５ｎｇ／ｍＬの範囲で血清トラフ濃度を維持するのに十分な用量で、レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤はタクロリムスであり、４～１１ｎｇ／ｍＬの範囲で血清トラフ濃度を維持するのに十分な用量で、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で１日２回投与される。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、もしくは腹腔内を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、またはレシピエントによりカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の適切な作用を可能にする投与経路で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は皮下投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は血管内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は局所投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は動脈内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は経口投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は吸入により投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は経皮投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）は、レシピエントによりカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の適切な作用を可能にする投与経路で投与される。
特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、７ヶ月後、８ヶ月後、９ヶ月後、１０ヶ月後、１１ヶ月後、１２ヶ月後、１～２ヶ月後、２～３ヶ月後、３～４ヶ月後、４～５ヶ月後、５～６ヶ月後、６～７ヶ月後、７～８ヶ月後、８～９ヶ月後、９～１０ヶ月後、１０～１１ヶ月後、１１～１２ヶ月後、１２～１３ヶ月後、１３～１４ヶ月後、１４～１５ヶ月後、１５～１６ヶ月後、１６～１７ヶ月後、１７～１８ヶ月後、１８～１９ヶ月後、１９～２０ヶ月後、２０～２１ヶ月後、２１～２２ヶ月後、２２～２３ヶ月後、または２３～２４ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた３ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた４ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた５ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた６ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた７ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた８ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた９ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１０ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１１ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１２ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１～２ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた２～３ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた３～４ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた４～５ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた５～６ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた６～７ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた７～８ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた８～９ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた９～１０ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１０～１１ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１１～１２ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１２～１３ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１３～１４ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１４～１５ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１５～１６ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１６～１７ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１７～１８ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１８～１９ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた１９～２０ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた２０～２１ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた２１～２２ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた２２～２３ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、レシピエントでは、肝移植を受けた２３～２４ヶ月後において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）が停止される。特定の実施形態では、離脱は、肝移植の６ヶ月後に開始される。特定の実施形態では、（Ｄｅｍｅｔｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６ Ｏｃｔ；１６（１０）：２８１６－２８３５に記載されている）２０１６ Ｂａｎｆｆ Ｃｒｉｔｅｒｉａにより測定すると、６ヶ月の時点でレシピエントから採取される生検に拒絶反応がない場合、及び／またはレシピエントが安定した移植機能を維持する場合にのみ、離脱を開始する。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の用量は、離脱が始まってから２、３、４、５、または６ヶ月毎に下げられる。
特定の実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を下げる、例えば、投与頻度を、１日２回から１日１回、１日１回から２日に１回、１日１回から週に３回、週に３回から週に２回、週に２回から週に１回、週に１回から２週に１回に下げる、１つ以上の工程を含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、１日２回から１日１回に下げることを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、１日１回から２日に２回に下げることを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、１日１回から週に３回に下げることを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、週に３回から週に２回に下げることを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、週に２回から週に１回に下げることを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、投与頻度を、週に１回から２週に１回に下げることを含む。
特定の実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の１日量を減らす工程、例えば、初期の１日量を、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、８０～９０％、または９０％を超えて減らす工程を含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、１０～２０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、２０～３０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、３０～４０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、４０～５０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、５０～６０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、６０～７０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、７０～８０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、８０～９０％減らすことを含む。いくつかの実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の初期の１日量を、９０％を超えて減らすことを含む。特定の実施形態では、離脱プロトコルは、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の１日量を約２５％減らす工程を含む。
特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の約１２～１５ヶ月、１５～１８ヶ月、１８～２１ヶ月、または２１～２４ヶ月後に停止される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の約１２～１５ヶ月後に停止される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の約１５～１８ヶ月後に停止される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の約１８～２１ヶ月後に停止される。いくつかの実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の約２１～２４ヶ月後に停止される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、移植の１８ヶ月後に停止される。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の投与は、Ｄｅｍｅｔｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６ Ｏｃｔ；１６（１０）：２８１６－２８３５に記載されている２０１６ Ｂａｎｆｆ Ｃｒｉｔｅｒｉａにより測定すると、１８ヶ月の時点で、レシピエントから採取した生検に拒絶反応がない場合にのみ停止される。
例示的な離脱プロトコルは、（ｉ）３ヶ月にわたり（例えば、移植の６～９ヶ月後に）、最初の、タクロリムスの１日２回の用量を、１日量の４分の３で１日１回に減らす工程と、（ｉｉ）さらに、３ヶ月にわたり（例えば、移植の９～１２ヶ月後に）、用量を週に３回に減らす工程と、（ｉｉｉ）さらに、３ヶ月にわたり（例えば、移植の１２～１５ヶ月後に）、用量を週に２回に減らす工程と、（ｉｖ）さらに、３ヶ月にわたり（例えば、移植の１５～１８ヶ月後に）、用量を週に１回に減らす工程と、（ｖ）移植の１８ヶ月後に、タクロリムス投与を停止する工程と、を含む。
特定の実施形態では、代替の化合物を、カルシニューリン阻害剤の代わりに用いることができる。これらの化合物としては、ベラタセプト（Ｎｕｌｏｊｉｘ）、シロリムス、及びエベロリムスを挙げることができる。特定の実施形態では、カルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン（Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、及びＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））を、タクロリムスの代わりに用いることができる。
７．３．４ ステロイド
本明細書で使用する場合、ステロイドとは、免疫系を抑制するために、臓器（例えば、肝臓）移植のレシピエントに投与される化合物である。プレドニゾンはコルチコステロイドであり、化学名は、１７，２１－ジヒドロキシプレグナ－１，４－ジエン－３，１１，２０－トリオン（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５）である。プレドニゾンの商標名としては、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｒａｙｏｓ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｏｔ（登録商標）、及びＭｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、ステロイドとは、免疫系を抑制するために、臓器（例えば、肝臓）移植のレシピエントに投与される化合物である。プレドニゾンはコルチコステロイドであり、化学名は、１７，２１－ジヒドロキシプレグナ－１，４－ジエン－３，１１，２０－トリオン（Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５）である。プレドニゾンの商標名としては、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｒａｙｏｓ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｃｏｔ（登録商標）、及びＭｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する治療方法は、コルチコステロイドを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植日に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、または３０日後に投与することができる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植日に投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の１９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の２９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、移植の３０日後にレシピエントに投与される。
特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から移植手術の５日後まで、移植手術日から移植手術の１０日後まで、移植手術日から移植手術の１５日後まで、移植手術日から移植手術の２０日後まで、移植手術日から移植手術の２５日後まで、または移植手術日から移植手術の３０日後まで、投与することができる。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日、及び移植手術の２～７日後に投与される。特定の実施形態では、患者に投与されるコルチコステロイドの用量は、移植日から移植の１ヶ月後にかけて減少する。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の５日後まで投与される。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の１０日後まで投与される。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の１５日後まで投与される。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の２０日後まで投与される。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の２５日後まで投与される。特定の実施形態では、コルチコステロイドは、移植手術日から、移植手術の３０日後まで投与される。
特定の実施形態では、単回用量のコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、複数回用量のコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、漸減コースのコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のコルチコステロイド、続いて、漸減コースのコルチコステロイドを投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のコルチコステロイド、パルスのコルチコステロイド、及び漸減コースのコルチコステロイドを投与することができる。
特定の実施形態では、コルチコステロイドは、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．３ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、２．９ｍｇ／ｋｇ、または３．０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．４ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．６ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．７ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．８ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、０．９ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．１ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．２ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．３ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．４ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．５ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．６ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．７ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．８ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１．９ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．１ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．２ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．３ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．４ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．５ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．６ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．７ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．８ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２．９ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、３．０ｍｇ／ｋｇの用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、コルチコステロイドは、１００ｍｇ／用量、２００ｍｇ／用量、３００ｍｇ／用量、４００ｍｇ／用量、５００ｍｇ／用量、６００ｍｇ／用量、７００ｍｇ／用量、８００ｍｇ／用量、９００ｍｇ／用量、または１０００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、２００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、３００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、４００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、５００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、６００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。パルスいくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、７００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、８００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、９００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、１０００ｍｇ／用量のパルス用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、パルス量のコルチコステロイドは、移植日に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、移植手術日及びその１日及び２日後、３日及び４日及び５日後、６日及び７日及び８日後、９日及び１０日及び１１日後、１０日及び１１日及び１２日後、１１日及び１２日及び１３日後、または１３日及び１４日及び１５日後に投与することができる。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは、移植日に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは、移植の１０日及び１１日及び１２日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植日に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の２日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の３日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の４日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の５日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の６日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の７日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の８日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の９日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１０日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１１日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１２日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１３日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１４日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１５日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植日、ならびに移植の１日及び２日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の３日及び４日及び５日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の６日及び７日及び８日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の９日及び１０日及び１１日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１０日及び１１日及び１２日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１１日及び１２日及び１３日後に投与される。特定の実施形態では、パルスのコルチコステロイドは移植の１３日及び１４日及び１５日後に投与される。
特定の実施形態では、ステロイドは、一定用量で移植レシピエントに投与することができる。一定用量が投与される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日であることができる。いくつかの実施形態では、ステロイドは、１日の間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイドは、１０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、中断に向けて漸減することができる。特定の実施形態では、この漸減コースは、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、１０日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、５日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、６日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、７日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、８日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、９日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１０日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１１日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１２日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１３日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１４日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、１５日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１６日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１７日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１８日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、１９日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２０日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２１日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２２日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２３日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２４日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２５日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２６日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２７日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２８日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、２９日にわたり実施することができる。いくつかの実施形態では、漸減コースは、３０日にわたり実施することができる。
特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．０９ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり０．９ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．１ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．２ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．３ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．４ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．６ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．７ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．８ｍｇ／ｋｇ、１日当たり１．９ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり２．０ｍｇ／ｋｇ減らすことができる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０３ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０４ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０５ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０６ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０７ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０８ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．０９ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．１ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．２ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．３ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．４ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．６ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．７ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．８ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり０．９ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．０ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．１ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．２ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．３ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．４ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．６ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．７ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．８ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり１．９ｍｇ／ｋｇ減らされる。特定の実施形態では、漸減コースに関して、レシピエントに投与されるコルチコステロイドは、１日当たり２．０ｍｇ／ｋｇ減らされる。
例示的なステロイド投与レジメンは、移植レシピエントに、（ｉ）移植手術日に、１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンを静脈内投与すること；（ｉｉ）移植手術の２日後に、２５０ｍｇの経口ステロイドを投与すること、（ｉｉｉ）移植手術の３日後に、１２５ｍｇの経口ステロイドを投与すること；（ｉｖ）移植手術の４日後に、７５ｍｇの経口ステロイドを投与すること；（ｖ）移植手術の５～７日後のそれぞれにおいて、６０ｍｇの経口ステロイドを投与すること；及び（ｖｉ）移植手術の７日から１ヶ月後まで毎日、２０ｍｇの経口ステロイドを投与すること、を含む。
特定の実施形態では、コルチコステロイドは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、もしくは腹腔内を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、またはレシピエントによりコルチコステロイドの適切な作用を可能にする投与経路で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、コルチコステロイドは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは皮下投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは血管内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは局所投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは動脈内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは経口投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは吸入により投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは経皮投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、レシピエントによりコルチコステロイドの適切な作用を可能にする投与経路で投与される。
本明細書に記載する方法で使用可能なステロイドの例としては、Ｄｅｌｔｉｓｏｎ（登録商標）、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ＥＱＬ Ｐｈａｒｍａ、及びＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎ Ａｌｔｅｒｎｏｖａが挙げられる。
特定の実施形態では、術後治療レジメンで投与されるコルチコステロイドは、プレドニゾンであることができる。特定の実施形態では、術後治療レジメンで投与されるパルス化コルチコステロイドは、メチルプレドニソンであることができる。特定の実施形態では、コルチコステロイドの投与は、本明細書に記載するとおりに変更することができる。
７．３．５ シクロスポリン
シクロスポリン（ＣｙＡ）は、術後治療レジメンに含まれ、レシピエントにおいて、免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害することができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのＣｙＡ投与を含むことができる。特定の実施形態では、シクロスポリンは、本明細書で提供する方法において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の変わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、カルシニューリン阻害剤を用いると有害事象を経験したレシピエントで、用いることができる。特定の実施形態では、シクロスポリンは、タクロリムス関連有害事象を経験したレシピエントで用いることができる。
シクロスポリン（ＣｙＡ）は、術後治療レジメンに含まれ、レシピエントにおいて、免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害することができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのＣｙＡ投与を含むことができる。特定の実施形態では、シクロスポリンは、本明細書で提供する方法において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の変わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、シクロスポリンは、カルシニューリン阻害剤を用いると有害事象を経験したレシピエントで、用いることができる。特定の実施形態では、シクロスポリンは、タクロリムス関連有害事象を経験したレシピエントで用いることができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する術後治療レジメンは、ＣｙＡを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ＣｙＡは、移植日に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、７ヶ月後、８ヶ月後、９ヶ月後、１０ヶ月後、１１ヶ月後、１２ヶ月後、１３ヶ月後、１４ヶ月後、１５ヶ月後、１６ヶ月後、１７ヶ月後、または１８ヶ月後に投与することができる。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植日に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の３日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の４日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の５日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の６日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の７日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の８日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の９日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１０日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１１日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１２日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１３日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１４日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１５日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１６日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１７日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１８日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１９日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２０日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２１日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２２日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２３日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２４日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２５日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２６日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２７日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２８日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２９日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の３０日後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の２ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の３ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の４ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の５ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の６ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の７ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の８ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の９ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１０ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１１ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１２ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１３ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１４ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１５ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１６ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１７ヶ月後に投与される。特定の実施形態では、ＣｙＡは移植手術の１８ヶ月後に投与される。
特定の実施形態では、単回用量のＣｙＡを投与することができる。特定の実施形態では、複数回用量のＣｙＡを投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のＣｙＡを投与することができる。特定の実施形態では、漸減コースのＣｙＡを投与することができる。特定の実施形態では、一定用量のＣｙＡ、続いて、漸減コースのＣｙＡを、術後に投与することができる。
特定の実施形態では、ＣｙＡは、２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、３．５ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、４．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、５．５ｍｇ／ｋｇ／日、６ｍｇ／ｋｇ／日、６．５ｍｇ／ｋｇ／日、７ｍｇ／ｋｇ／日、７．５ｍｇ／ｋｇ／日、８ｍｇ／ｋｇ／日、８．５ｍｇ／ｋｇ／日、９ｍｇ／ｋｇ／日、９．５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、１０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１１ｍｇ／ｋｇ／日、１１．５ｍｇ／ｋｇ／日、１２ｍｇ／ｋｇ／日、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日、１３ｍｇ／ｋｇ／日、１３．５ｍｇ／ｋｇ／日、１４ｍｇ／ｋｇ／日、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日、１５ｍｇ／ｋｇ／日、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日、１６ｍｇ／ｋｇ／日、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日、１７ｍｇ／ｋｇ／日、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日、１８ｍｇ／ｋｇ／日、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、３～７ｍｇ／ｋｇ／日、４～８ｍｇ／ｋｇ／日、５～９ｍｇ／ｋｇ／日、６～１０ｍｇ／ｋｇ／日、７～１１ｍｇ／ｋｇ／日、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日、９～１３ｍｇ／ｋｇ／日、１０～１４ｍｇ／ｋｇ／日、１１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１２～１６ｍｇ／ｋｇ／日、１３～１７ｍｇ／ｋｇ／日、または１４～１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、５．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、６．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、７．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、８．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、９ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、９．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１１．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１３．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１４．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１５．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１６．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１７．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２～６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３～７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、４～８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、５～９ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、６～１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、７～１１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、８～１２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、９～１３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１０～１４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１１～１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１２～１６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１３～１７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１４～１８ｍｇ／ｋｇ／日の用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、ＣｙＡは、１００～２００ｎｇ／ｍｌ、１２５～２２５ｎｇ／ｍｌ、１５０～２５０ｎｇ／ｍｌ、１７５～２７５ｎｇ／ｍｌ、２００～３００ｎｇ／ｍｌ、２２５～３２５ｎｇ／ｍｌ、２５０～３５０ｎｇ／ｍｌ、２７５～３７５ｎｇ／ｍｌ、３００～４００ｎｇ／ｍｌ、３２５～４２５ｎｇ／ｍｌ、３５０～４５０ｎｇ／ｍｌ、３７５～４７５ｎｇ／ｍｌ、または４００～５００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与することができる。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１００～２００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１２５～２２５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１５０～２５０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、１７５～２７５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２００～３００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２２５～３２５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２５０～３５０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、２７５～３７５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３００～４００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３２５～４２５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３５０～４５０ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、３７５～４７５ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、４００～５００ｎｇ／ｍｌの標的トラフ血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与される。特定の実施形態では、標的トラフ血中濃度は、２５０～３５０ｎｇ／ｍｌであることができる。
特定の実施形態では、ＣｙＡは、一定用量で移植レシピエントに投与することができる。一定用量が投与される期間は、移植後１日の間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、または３０日間であることができる。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１日の間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１１日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後１９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２１日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後２９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、移植後３０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、移植レシピエントに投与されるＣｙＡは、中断に向けて漸減することができる。特定の実施形態では、この漸減コースは、移植後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、または１８ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後３ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後４ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後５ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後６ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後７ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後８ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後９ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１０ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１１ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１２ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１３ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１４ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１５ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１６ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１７ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１８ヶ月にわたり実施することができる。
特定の実施形態では、ＣｙＡは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、もしくは腹腔内を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、またはレシピエントによりＣｙＡの適切な作用を可能にする投与経路で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、ＣｙＡは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは皮下投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは血管内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは局所投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは動脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは経口投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは経皮投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、レシピエントによりＣｙＡの適切な作用を可能にする投与経路で投与される。
特定の実施形態では、代替の化合物を、ＣｙＡの代わりに用いることができる。これらの化合物としては、タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）、Ａｄｐｏｒｔ（登録商標）、Ａｄｖａｇｒａｆ（登録商標）、Ｅｎｖａｒｓｕｓ（登録商標）、Ｍｏｄｉｇｒａｆ（登録商標）、Ａｓｔａｇｒａｆ（登録商標））、ベラタセプト（Ｎｕｌｏｊｉｘ（登録商標））、シロリムス、及びエベロリムスを挙げることができる。特定の実施形態では、ベラタセプトを用いて、レシピエントの免疫系を抑制することができる。
７．３．６ 代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）治療法
いくつかの態様では、本明細書で提供する治療方法は、標準治療の代謝拮抗薬治療法をレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態において、標準治療の代謝拮抗薬療法はマイコフェノレートである。本明細書で使用する場合、マイコフェノレートは、レシピエントでの免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害する、本明細書で提供する治療方法に含めることができる。マイコフェノレートの商品名としては、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）、ミコフェノール酸モフェチル・アコード、ミコフェノール酸モフェチル・サンドーズ、Ｍｙｆｅｎａｘ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ、ミコフェノール酸モフェチル・アクタビス、マイコフェノール酸・アコード、ミコフェノール酸モフェチル・２ケア４、ミコフェノール酸モフェチル・ＥＱＬ、ミコフェノール酸モフェチル・オリファーム、及びＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）マイコフェノール酸を挙げることができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのマイコフェノレート投与を含むことができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供する治療方法は、標準治療の代謝拮抗薬治療法をレシピエントに投与することを含む。いくつかの実施形態において、標準治療の代謝拮抗薬療法はマイコフェノレートである。本明細書で使用する場合、マイコフェノレートは、レシピエントでの免疫系を抑制し、移植片対宿主病の発症を阻害する、本明細書で提供する治療方法に含めることができる。マイコフェノレートの商品名としては、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）、ミコフェノール酸モフェチル・アコード、ミコフェノール酸モフェチル・サンドーズ、Ｍｙｆｅｎａｘ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ、ミコフェノール酸モフェチル・アクタビス、マイコフェノール酸・アコード、ミコフェノール酸モフェチル・２ケア４、ミコフェノール酸モフェチル・ＥＱＬ、ミコフェノール酸モフェチル・オリファーム、及びＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）マイコフェノール酸を挙げることができる。術後治療レジメンは、一定コース、続いて、漸減コースの、レシピエントへのマイコフェノレート投与を含むことができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する術後治療レジメンは、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法はまず、移植された肝臓の再灌流の２４時間以内に、レシピエントに投与される。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植日に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、３０日後、１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、４ヶ月後、５ヶ月後、６ヶ月後、７ヶ月後、８ヶ月後、９ヶ月後、１０ヶ月後、１１ヶ月後、１２ヶ月後、１３ヶ月後、１４ヶ月後、１５ヶ月後、１６ヶ月後、１７ヶ月後、または１８ヶ月後に投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植日に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の３日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の４日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の５日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の６日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の７日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の８日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の９日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１０日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１２日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１３日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１４日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１５日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１６日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１７日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１８日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１９日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２０日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２１日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２２日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２３日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２４日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２５日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２６日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２７日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２８日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２９日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、３０日後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の２ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の３ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の４ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の５ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の６ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の７ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の８ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の９ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１０ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１１ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１２ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１３ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１４ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１５ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１６ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１７ヶ月後に投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植手術の１８ヶ月後に投与される。
特定の実施形態では、単回用量の、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を投与することができる。特定の実施形態では、複数回用量の、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を投与することができる。特定の実施形態では、一定用量の、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を投与することができる。特定の実施形態では、漸減コースの、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を投与することができる。特定の実施形態では、一定用量の、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を、続いて、漸減コースの、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法を投与することができる。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１日２回投与される。
特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１００ｍｇ／用量、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、２００～１２００ｍｇ、３００～１３００ｍｇ、４００～１４００ｍｇ、５００～１５００ｍｇ、６００～１６００ｍｇ、７００～１７００ｍｇ、８００～１８００ｍｇ、９００～１９００ｍｇ、１０００～２０００ｍｇ、１１００～２１００ｍｇ、１２００～２２００ｍｇ、１３００～２３００ｍｇ、１４００～２４００ｍｇ、または１５００～２５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１００ｍｇ／用量の、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、６００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、７００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、８００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、９００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１１００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１６００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１７００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１８００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１９００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２１００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１００～１０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、２００～１２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、３００～１３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、４００～１４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、５００～１５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、６００～１６００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、７００～１７００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、８００～１８００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、９００～１９００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１０００～２０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１１００～２１００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１２００～２２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１３００～２３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１４００～２４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１５００～２５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与することができる。合計の日用量は、１日当たり、１、２、３、４回、またはそれ以上の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、合計の日用量は、１日当たり１用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、合計の日用量は、１日当たり２用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、合計の日用量は、１日当たり３用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、合計の日用量は、１日当たり４用量で投与することができる。
特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１日当たり２回、５００～１５００ｍｇ／日の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、１日２回、２５０～７５０ｍｇ／日の用量範囲で、移植レシピエントに投与される。特定の実施形態では、マイフォルティックは、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１１００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１２００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１３００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１４００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１５００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１６００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１７００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１８００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約１９００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、マイフォルティックは、約２０００ｍｇの、合計の日用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、一定用量で移植レシピエントに投与することができる。一定用量が投与される期間は、移植後１日の間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、または３０日間であることができる。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１日の間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１１日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後１９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２１日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２２日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２３日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２４日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２５日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２６日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２７日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２８日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後２９日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植後３０日間、一定用量で移植レシピエントに投与される。
特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、移植レシピエントに投与され、中断に向けて漸減することができる。特定の実施形態では、この漸減コースは、移植後１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後３日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後４日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後５日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後６日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後７日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後８日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後９日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１０日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１１日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１２日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１３日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１４日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１５日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１６日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１７日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１８日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１９日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２０日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２１日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２２日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２３日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２４日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２５日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２６日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２７日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２８日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２９日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後３０日にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後１ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後２ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後３ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後４ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後５ヶ月にわたり実施することができる。特定の実施形態では、漸減コースは、移植後６ヶ月にわたり実施することができる。
特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、もしくは腹腔内を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、またはレシピエントにより、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法の適切な作用を可能にする投与経路で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法の投与は、本明細書に記載するとおりに変更することができる。特定の実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、血管内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、局所投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、動脈内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、経口投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、吸入により投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、経皮投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法は、レシピエントにより、標準治療の代謝拮抗薬（例えば、マイコフェノレート）療法の適切な作用を可能にする投与経路で投与される。
７．３．７ ｍＴＯＲ阻害剤
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与することを含む。理論に拘束されるものではないが、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与して、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を阻害し、移植拒絶反応を防止することができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤を、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）と組み合わせて用いることができる、またはカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の代わりに用いることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはエベロリムスであることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンであることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスであることができる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤を、本明細書で提供する方法において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、カルシニューリン阻害剤を用いると有害事象を経験するレシピエントで、用いることができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、タクロリムス関連有害事象を経験したレシピエントで用いることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与することを含む。理論に拘束されるものではないが、ｍＴＯＲ阻害剤をレシピエントに投与して、Ｔ細胞及びＢ細胞の活性化を阻害し、移植拒絶反応を防止することができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤を、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）と組み合わせて用いることができる、またはカルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の代わりに用いることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンまたはエベロリムスであることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンであることができる。特定の実施形態では、本明細書で提示する方法に記載するｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムスであることができる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤を、本明細書で提供する方法において、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス）の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、カルシニューリン阻害剤を用いると有害事象を経験するレシピエントで、用いることができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、タクロリムス関連有害事象を経験したレシピエントで用いることができる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する術後レジメンは、移植後に、ラパマイシンを移植レシピエントに投与することを含む。特定の実施形態では、ラパマイシンは毎日投与される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植の直後に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、または３０日後に開始することができる。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植の直後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の３日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の４日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の５日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の６日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の７日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の８日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の９日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１０日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１１日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１２日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１３日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１４日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１５日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１６日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１７日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１８日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の１９日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２０日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２１日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２２日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２３日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２４日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２５日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２６日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２７日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２８日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の２９日後に開始される。特定の実施形態では、ラパマイシンの投与は、移植手術の３０日後に開始される。
特定の実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月の間、投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１日の間、投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも３日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも４日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも５日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも６日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも７日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも８日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも９日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１０日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１１日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１２日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１３日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１４日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１５日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１６日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１７日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１８日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１９日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２０日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２１日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２２日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２３日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２４日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２５日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２６日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２７日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２８日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２９日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも３０日間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも３ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも５ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも６ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも７ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも９ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１０ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、移植後少なくとも１２ヶ月間投与される。
特定の実施形態では、ラパマイシンは、１、２、３、４、または５回の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、１回の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、２回の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、３回の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、４回の１日量で投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、５回の１日量で投与される。
特定の実施形態では、ラパマイシンの第１用量は負荷投与量であり、後続の１日量よりも多くすることができる。特定の実施形態では、第１用量は、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１～４ｍｇ／ｋｇ、２～６ｍｇ／ｋｇ、４～８ｍｇ／ｋｇ、６～１０ｍｇ／ｋｇ、または８～１２ｍｇ／ｋｇであることができる。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１～３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１．５～２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は０．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は２．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は３．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は である。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は７ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は９ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１２ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は１～４ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は２～６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は４～８ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は６～１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ラパマイシンの第１用量は８～１２ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ラパマイシンは、６ｍｇ／ｋｇの初回用量で、続いて、２ｍｇ／ｋｇの１日量で投与される。特定の実施形態では、ラパマイシンは経口投与される。
特定の実施形態では、ラパマイシンは、１～５ｎｇ／ｍｌ、２～１０ｎｇ／ｍｌ、４～１２ｎｇ／ｍｌ、６～１４ｎｇ／ｍｌ、８～１６ｎｇ／ｍｌ、１０～１８ｎｇ／ｍｌ、１２～２０ｎｇ／ｍｌ、１４～２２ｎｇ／ｍｌ、または１６～２４ｎｇ／ｍｌの標的全血血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与することができる。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１～５ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、２～１０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、４～１２ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、６～１４ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、８～１６ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１０～１８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１２～２０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１４～２２ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１６～２４ｎｇ／ｍｌである。
特定の実施形態では、ラパマイシンは、皮下、静脈内、血管内、局所、動脈内、頭蓋内、筋肉内、経口、眼窩内、吸入、経皮、腹腔内、またはレシピエントでラパマイシンの適切な作用を生じさせる投与経路を含む、当該技術分野において既知の便利な方式で、移植レシピエントに投与することができる。特定の実施形態では、ラパマイシンは静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは皮下投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは血管内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは局所投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは動脈内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは頭蓋内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは経口投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは眼窩内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは吸入により投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは経皮投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは腹腔内投与される。いくつかの実施形態では、ラパマイシンは、レシピエントでＴ細胞の枯渇を可能にする投与経路で投与される。
特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスであることができる。特定の実施形態では、エベロリムスは１日２回投与される。特定の実施形態では、エベロリムスの投与は、移植の直後に、移植手術の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後、１５日後、１６日後、１７日後、１８日後、１９日後、２０日後、２１日後、２２日後、２３日後、２４日後、２５日後、２６日後、２７日後、２８日後、２９日後、または３０日後に開始することができる。いくつかの実施形態では、エベロリムスは移植直後に投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の１９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２０日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２１日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２２日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２３日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２４日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２５日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２６日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２７日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２８日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の２９日後にレシピエントに投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植の３０日後にレシピエントに投与される。
特定の実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月の間、投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１日の間、投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも３日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも４日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも５日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも６日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも７日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも８日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも９日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１０日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１１日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１２日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１３日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１４日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１５日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１６日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１７日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１８日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１９日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２０日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２１日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２２日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２３日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２４日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２５日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２６日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２７日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２８日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２９日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも３０日間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも３ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも４ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも５ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも６ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも７ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも８ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも９ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１０ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１１ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、エベロリムスは、移植後少なくとも１２ヶ月間投与される。
特定の実施形態では、投与されるエベロリムスの用量範囲は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、２．０ｍｇ／ｋｇ／用量、０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、０．７５～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．０～１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量、１．２５～１．５０ｍｇ／ｋｇ／用量、１．５０～１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量、または１．７５～２．０ｍｇ／ｋｇ／用量であることができる。特定の実施形態では、エベロリムスは、０．７５～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量範囲で、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．２５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．０ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は２．０ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．２５～０．５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．５～０．７５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は０．７５～１．０ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．０～１．２５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．２５～１．５０ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．５０～１．７５ｍｇ／ｋｇ／用量である。いくつかの実施形態では、投与されるエベロリムスの用量は１．７５～２．０ｍｇ／ｋｇ／用量である。特定の実施形態では、エベロリムスは経口投与される。
特定の実施形態では、エベロリムスは、０．１～５ｎｇ／ｍｌ、１～６ｎｇ／ｍｌ、２～７ｎｇ／ｍｌ、３～８ｎｇ／ｍｌ、４～９ｎｇ／ｍｌ、５～１０ｎｇ／ｍｌ、６～１１ｎｇ／ｍｌ、７～１２ｎｇ／ｍｌ、または８～１３ｎｇ／ｍｌの標的全血血中濃度を得るのに十分な用量で、レシピエントに術後投与することができる。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１～５ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、１～６ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、２～７ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、３～８ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、４～９ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、５～１０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、６～１１ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、７～１２ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、標的全血血中濃度は、８～１３ｎｇ／ｍｌである。
特定の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムス、エベロリムス、シロリムス（ラパマイシン）、リダフォロリムス；ＬＹ２９４００２、ワートマニン、ケルセチン、ミリセチン、スタウロスポリン、またはＡＴＰ競合阻害剤を含むがこれらに限定されない、非ラパマイシン類似体ｍＴＯＲ阻害化合物であることができる。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はテムシロリムスを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はエベロリムスを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はシロリムス（ラパマイシン）を含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はリダフォロリムスを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、 を含む非ラパマイシン類似体ｍＴＯＲ阻害化合物を含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、 を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はＬＹ２９４００２を含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はワートマニンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はケルセチンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はミリセチンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤はスタウロスポリンを含む。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ競合阻害剤を含む。
７．４ アウトカム評価
本明細書に記載する方法のアウトカムを評価する例示的な方法は、以下の８．２及び８．３章に記載する。
本明細書に記載する方法のアウトカムを評価する例示的な方法は、以下の８．２及び８．３章に記載する。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、移植した移植片（例えば、肝臓）の生存を測定することで評価することができる。
特定の実施形態では、移植した移植片（例えば、肝臓）の生検を実施し、移植した臓器（例えば、肝臓）の健康を調査し、寛容の誘発または移植片拒絶のエビデンスを測定することができる。組織生検は、日常的な光学顕微鏡法、免疫蛍光法、及び電子顕微鏡法を用いて調査することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、レシピエントにおける、治療を要した生検により確認された急性拒絶反応（ｔＢＰＡＲ）を検出することにより、測定することができる。特定の実施形態では、ｔＢＰＡＲは、移植後１０ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、２５ヶ月、３０ヶ月、３５ヶ月、４０ヶ月、４５ヶ月、５０ヶ月、５５ヶ月、または６０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、１０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、１２ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、１５ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、１８ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、２０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、２５ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、３０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、３５ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、４０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、４５ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、５０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、５５ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。いくつかの実施形態では、ｔＢＰＡＲは、６０ヶ月の時点で、レシピエントで検出されない。
特定の実施形態では、移植手術のアウトカムの評価としては、レシピエントにおける、移植された臓器（例えば、肝臓）の機能を監視することを挙げることができる。例えば、治療方法の有効性は、移植後１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７．５ヶ月、９ヶ月、１０．５ヶ月、１２ヶ月、１３．５ヶ月、１５ヶ月、１６．５ヶ月、１８ヶ月、１９．５ヶ月、２１ヶ月、２２．５ヶ月、２４ヶ月、２７ヶ月、３０ヶ月、３６ヶ月、４２ヶ月、４８ヶ月、もしくは５４ヶ月、または移植後１～５ヶ月、５～１０ヶ月、１０～１５ヶ月、１５～２０ヶ月、２０～２５ヶ月、２５～３０ヶ月、３０～３５ヶ月、３５～４０ヶ月、４０～４５ヶ月、４５～５０ヶ月、５０～５５ヶ月、もしくは５５～６０ヶ月の時点で、肝機能を測定することにより評価することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、３ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、４ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、６ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、７．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、９ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１０．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１２ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１３．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１６．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１８ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１９．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２１ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２２．５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２４ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２７ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、３０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、３６ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、４２ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、４８ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、または の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、移植後５４ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、または１～５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、５～１０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１０～１５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、１５～２０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２０～２５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、２５～３０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、３０～３５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、３５～４０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、４０～４５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、４５～５０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、５０～５５ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、５５～６０ヶ月の時点で、肝機能を測定することで評価される。
肝機能は、例えば、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、血清ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、及び／またはアルブミンの測定などの肝機能試験を行うことで、判定することができる。いくつかの実施形態では、肝機能は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、血清ビリルビンの測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、国際標準比（ＩＮＲ）及びアルブミンの測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アルブミンの測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、及びアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、血清ビリルビン、及び国際標準比（ＩＮＲ）の測定により判定される。いくつかの実施形態では、肝機能は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、血清ビリルビン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、国際標準比（ＩＮＲ）、及びアルブミンの測定により判定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）正常な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも１０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも１５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも２０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも２５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも３０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも３５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも４０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも４５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも５０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも５５ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、移植後、少なくとも６０ヶ月間、（肝機能試験により測定すると）良好な肝臓機能を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、５～６０Ｕ／Ｌ、７～５５Ｕ／Ｌ、１０～５５Ｕ／Ｌ、１５～５０Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＡＬＴ値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、５～５０Ｕ／Ｌ、８～４８Ｕ／Ｌ、１０～４５Ｕ／Ｌ、１５～４０Ｕ／Ｌ、または２０～３０Ｕ／ＬのＡＳＴ値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、３０～１５０Ｕ／Ｌ、４０～１２９Ｕ／Ｌ、５０～１２０Ｕ／Ｌ、６０～１１０Ｕ／Ｌ、７０～１００Ｕ／Ｌ、または８０～９０Ｕ／ＬのＡＬＰ値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、５～７０Ｕ／Ｌ、８～６１Ｕ／Ｌ、１０～５０Ｕ／Ｌ、１５～４５Ｕ／Ｌ、２０～４０Ｕ／Ｌ、または２５～３５Ｕ／ＬのＧＧＴ値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、０．０５～２ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．５ｍｇ／ｄＬ、０．１～１．２ｍｇ／ｄＬ、０．５～１ｍｇ／ｄＬ、または０．７～１ｍｇ／ｄＬの血清ビリルビン値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、７～１５秒、８～１４秒、９～１３秒、９．４～１２．５秒、または１０～１２秒のＰＴを有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、２～６ｇ／ｄＬ、２．５～５．５ｇ／ｄＬ、３～５ｇ／ｄＬ、３．５～５ｇ／ｄＬ、または４～４．５ｇ／ｄＬのアルブミン値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、１～３、１．５～２．５、１．５～２、または１．１未満のＩＮＲを有するレシピエントをもたらす。
例えば、本明細書に記載する治療方法の有効性は、移植後１０ヶ月、１５ヶ月、２０ヶ月、２５ヶ月、３０ヶ月、３５ヶ月、４０ヶ月、４５ヶ月、５０ヶ月、５５ヶ月、または６０ヶ月の時点で、腎機能を測定することにより評価することができる。腎機能は、例えば、血清クレアチニン及び／または糸球体濾過量を測定することで、判定することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、（血清クレアチニン及び／または糸球体濾過量（ＧＦＲ）により測定される）正常の腎機能を有するレシピエントをもたらすことができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、標準治療の肝移植後療法を受けた患者と比較して、（血清クレアチニン及び／または糸球体濾過量により測定される）良好な腎機能を有するレシピエントをもたらすことができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬ、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬ、０．７～１．３ｍｇ／ｍＬ、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬ、または０．９～１．１ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、０．５～１．５ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、０．６～１．４ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、０．７～１．３ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、０．８～１．２ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、 のまたは０．９～１．１ｍｇ／ｍＬの血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、 の血清クレアチニン値を有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも２０ヶ月、少なくとも２５ヶ月、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３５ヶ月、少なくとも４０ヶ月、少なくとも４５ヶ月、少なくとも５０ヶ月、少なくとも５５ヶ月、または少なくとも６０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも１５ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも２５ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも３５ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも４５ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも５５ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後、少なくとも６０ヶ月間、４０～９０、４５～８５、５０～８０、５５～７５、６０～７０、または９０を上回るＧＦＲを有するレシピエントをもたらす。
特定の実施形態では、移植手術のアウトカムの他の評価としては、感染症の発生、日和見感染症の発生、何らかの治療関連有害事象の開始、及び移植後の患者の生活の質、を監視することを挙げることができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法の有効性は、免疫抑制療法に対するレシピエントの必要性により測定することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後１０ヶ月、１５ヶ月、２０ヶ月、２５ヶ月、３０ヶ月、３５ヶ月、４０ヶ月、４５ヶ月、５０ヶ月、５５ヶ月、または６０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後１０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後１５ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後２０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後２５ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後３０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後３５ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後４０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後４５ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後５０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後５５ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する治療方法は、移植後６０ヶ月以内に、免疫抑制療法に対する必要性をもたらさない。
特定の実施形態では、機能アッセイを用いて、ＥＬＩＳＡにより測定可能な、レシピエントの血清中に循環ドナー特異的抗体（ＤＳＡ）が存在することを含む、移植拒絶反応を予測するバイオマーカーを検出することができる。特定の実施形態では、循環リンパ球でのフローサイトメトリー分析を行い、レシピエントの免疫系再構築の状態を測定することができる。特定の実施形態では、レシピエントの末梢血単核球細胞の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）を行い、レシピエントの細胞の、ドナー細胞に対する応答、及び当該応答が移植手術後に変化するか否かを評価することができる。
特定の実施形態では、機能アッセイを使用して、移植した臓器（例えば、肝臓）に対する寛容の誘導が達成されたか否かを測定することができる。これらのアッセイとしては、制御性Ｔ細胞の存在に対するインジケーターとして、ＦｏｘＰ３＋ Ｔ細胞：ＣＤ４＋ Ｔ細胞比率を測定するフローサイトメトリー分析を挙げることができる。
７．５ 均等物、及び参照による援用
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、記載されるものに加えての本発明の様々な修正は、先の記載及び添付の図から当業者らに明白になるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、記載されるものに加えての本発明の様々な修正は、先の記載及び添付の図から当業者らに明白になるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
様々な刊行物、特許、及び特許出願が本明細書に引用されており、これらの開示は、参照することによりそれらの全体が組み込まれる。
８．実施例
８．１ 実施例１：シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、免疫学的（例えば、同種異系）寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験
本実施例は、本明細書に記載する、特定の実施形態の治療方法を調査する臨床治験について記載する。シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、免疫学的寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験について、本明細書に記載する。
８．１ 実施例１：シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、免疫学的（例えば、同種異系）寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験
本実施例は、本明細書に記載する、特定の実施形態の治療方法を調査する臨床治験について記載する。シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、免疫学的寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験について、本明細書に記載する。
８．１．１ 試験デザイン
本試験は、シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、同種異系寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験である。本試験は、３０ヶ月の時点での主要評価項目と共にデザインし、その後、レシピエントは、移植の５年後まで、６ヶ月毎の通院で追跡調査される。本試験は、このシプリズマブベースの治療レジメンが、死亡したドナーの肝移植を受けた１２名の成人において、寛容（同種移植片拒絶を伴うことなく、かつ、機能を保護しながら免疫抑制を離脱すること）を誘導する能力を評価することを目的とする。図１は、試験の概要を示す。
本試験は、シクロホスファミド及び脾摘と組み合わせて、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ（ＴＣＤ６０１）を用いての、死亡したドナーの肝移植レシピエントにおける、同種異系寛容を誘導する、６０ヶ月のシングルアーム・プルーフ・オブ・コンセプト試験である。本試験は、３０ヶ月の時点での主要評価項目と共にデザインし、その後、レシピエントは、移植の５年後まで、６ヶ月毎の通院で追跡調査される。本試験は、このシプリズマブベースの治療レジメンが、死亡したドナーの肝移植を受けた１２名の成人において、寛容（同種移植片拒絶を伴うことなく、かつ、機能を保護しながら免疫抑制を離脱すること）を誘導する能力を評価することを目的とする。図１は、試験の概要を示す。
移植前のスクリーニング期間（－１４日～－１日目）の間に、インフォームドコンセントに署名をした後で、生年月日（月及び年）、年齢、性別、人種、及び民族性を含む、基本的な対象の情報を入手する。さらに、関連する病歴（末期肝疾患（ＥＳＬＤ）の原因を含む）、スクリーニング時現在の医学的状態、全身検査、生命徴候、検査室評価、及び妊娠テスト（妊娠及び出産可能な女性に対して）もまた行う。移植前のスクリーニング手順（８．１．３及び８．１．４章の、選択及び除外基準を参照されたい）としては、血液型、抗ＨＬＡ抗体、及びドナー／レシピエントウイルス血清学を含む。スクリーニング期間を完了し、全ての選択／除外基準を満たすレシピエントは、移植日にて治療期間に突入する。
患者は肝移植及び脾摘を受け、続いて、標準治療の、タクロリムス、マイコフェノレート、及びステロイドの免疫抑制で治療を受け、マイコフェノレート及びステロイドは１ヶ月の時点で停止する。シプリズマブ（０．６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）を、０、１、及び４日目に投与し、シクロホスファミドを５日目に投与する。タクロリムスは、肝機能が安定している場合、及び６ヶ月での肝臓生検に拒絶がない場合、後述のとおりに、６ヶ月目から徐々に減らす。タクロリムスは、１８ヶ月目の生検に拒絶がなく、肝機能が安定しているままである場合に限り、１８ヶ月の時点で完全に停止する。主要評価項目は３０ヶ月の時点で調査し、６０ヶ月目まで、患者は追跡のために調査に留まる。
本試験は、生きたドナーの肝移植レシピエントにおける、エキソビボ生成したドナー特異的制御性Ｔ細胞療法（Ｔｏｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，６４：６３２－６４３）を用いて、免疫寛容を誘導し、免疫抑制を離脱させるアプローチに基づく。この非活性剤で、ＣＤ２を同様に遮断することで同様に、ドナー特異的制御性Ｔ細胞を誘導し、加えてＣＤ２陽性同種反応性細胞を枯渇させ、及び寛容を誘導して免疫抑制を離脱させると予想される。
本試験の目的は、生きたドナーの肝移植において、エキソビボドナー特異的なＴ制御性細胞アプローチ（Ｔｏｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，６４：６３２－６４３）を用いて得た有望な結果を、制御性Ｔ細胞誘導剤としてシプリズマブを用いて、死亡したドナーの肝移植集団において再現することができるか否かを調査することである。何より重要な目標は、肝臓の同種移植片拒絶を伴わず、腎機能を維持したまま、免疫抑制をなくすことである。
本試験におけるシプリズマブ投与のタイミングは、腎寛容で用いたタイミングと同様であり、０．６ｍｇ／ｋｇの用量は、生きたドナーの腎寛容手順（Ｋａｗａｉ，ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １４：１５９９－１６１１）におけるものと同じである。腎試験において、シプリズマブは、０．１、０．６、０．６、及び０．６ｍｇ／ｋｇの用量で、－２、－１、０、及び１日目に投与された。この肝移植における投与のタイミングは、移植前の介入が必ず制限される、死亡したドナーの状況に合わせられている。加えて、一層複雑な肝移植の手順には、手術中により多くの流体損失が伴い得、加えて、腹水除去により分布容積が減少する可能性もあり得るため、シプリズマブ曝露の維持の観点から、４日目まで投与期間を延ばすことでこれが緩和され得る。
本試験の期間は５年であり、これによって、評価される免疫抑制の離脱の、長期間での効果を評価することができる。しかし、レジメンが、主要評価項目の免疫抑制の離脱を可能にする能力の評価は、３０ヶ月の時点で行われる。さらに、慢性的な拒絶といった、いくつかの移植後自称は、移植後期間の比較的後期に現れるため、これらは、延長した追跡の間に調査することができる。
８．１．２ 目的及び調査項目
８．１．２ 目的及び調査項目
８．１．３ 選択基準
本試験の選択に適格な対象は、以下の基準全てを満たす必要がある：
１．血液型適合性の、死亡したドナー肝移植を受ける、１８～７０歳の成人。
２．６０日間のスクリーニングでの直近の調査において、３０未満のＭＥＬＤスコア
３．治験責任医師の判断によると、安定した心肺状態であり、現地の規則によると、移植に適格である。
４．ＥＢＶ血清陽性。
５．Ｃｏｖｉｄ－１９のＰＣＲが陰性。
６．男性の試験対象は、バリア避妊（コンドーム）を維持する意思があり、ＭＭＦの最終投与の１２週間後まで、父親として子どもをもうけないことに同意する。
７．
本試験の選択に適格な対象は、以下の基準全てを満たす必要がある：
１．血液型適合性の、死亡したドナー肝移植を受ける、１８～７０歳の成人。
２．６０日間のスクリーニングでの直近の調査において、３０未満のＭＥＬＤスコア
３．治験責任医師の判断によると、安定した心肺状態であり、現地の規則によると、移植に適格である。
４．ＥＢＶ血清陽性。
５．Ｃｏｖｉｄ－１９のＰＣＲが陰性。
６．男性の試験対象は、バリア避妊（コンドーム）を維持する意思があり、ＭＭＦの最終投与の１２週間後まで、父親として子どもをもうけないことに同意する。
７．
８．１．４ 除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験に含まれる資格がない。
１．スクリーニングから３０日、または投薬の５半減期の、いずれか長い期間以内に、他の治験薬を用いる（または別の治験薬試験に登録する）
２．試験治療もしくはその賦形剤のいずれか、または同様の化学クラスの薬物（例えば、シプリズマブ、タクロリムス、シクロホスファミド、もしくはマイコフェノレート）に対する過敏症の病歴
３．自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、または原発性硬化性胆管炎を含む、自己免疫由来の末期肝疾患
４．ベースラインで、白血球減少症（２，０００／ｍｍ３未満のＷＢＣ）、または血小板減少症（７０，０００／ｍｍ３未満の血小板数）を有する対象
５．ＨＩＶ－１またはＨＢｓＡｇに対して血清反応陽性。Ｃ型肝炎ウイルスに対して血清反応陽性である対象は、抗ＨＣＶ治療後のウイルス学的著効（ＳＶＲ）の立証なしで除外する。
６．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡ（または現在の標準的な、ＴＢに対するインターフェロンγリリースアッセイ）により検出される、ＴＢ、または潜在性ＴＢ感染症の病歴を有する対象
７．皮膚の基底細胞癌、または子宮頸のｉｎ ｓｉｔｕがん腫以外の、肝外悪性腫瘍、または当該悪性腫瘍の病歴を有する対象。
８．６ヶ月以内に４０％以下の心駆出率、または心不全の臨床的証拠がある
９．治験責任医師の意見では、試験のインフォームドコンセントに同意することができないと思われる対象、またはプロトコルに記載する試験要件を遵守することができない、またはその意思がない対象。
１０．治験責任医師の判断では、対象が試験に参加する能力に干渉すると思われる、任意の他の臨床上著しい医学的状態または検査異常を有する対象。
１１．移植予定の２ヶ月以内に、何らかの弱毒生ワクチンを受けた対象。
１２．妊娠した、または哺乳（授乳）中の女性（妊娠とは、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）検査室用試験により確認される、懐妊後、妊娠終了までの、女性の状態として定義される）。
１３．投与中、及び試験投薬の停止後２４週間、非常に効果的な避妊法を用いない限り、生理学的に妊娠することができる女性全員と定義される、出産可能な女性。非常に効果的な避妊法としては、以下が挙げられる：
・絶対禁欲（対象の好ましい、及び通常のライフスタイルと一致する場合）。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、または排卵後法）及び膣外射精は、許容される避妊方法ではない。
・試験治療を受ける少なくとも６週間前の、女性の避妊（子宮摘出と共に、もしくはこれを伴わずに、外科的両側卵巣摘出を受けている）、または卵管結紮。卵巣摘出のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により、女性の生殖状態が確認された場合のみ。
・男性の避妊（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。試験の女性対象に関しては、精管切除した男性パートナーが、対象の唯一のパートナーでなければならない。
・以下のいずれか：
ａ． 経口、注射、もしくはインプラントホルモン避妊法、または相当の有効性（１％未満の失敗率）を有する、他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン避妊リングもしくは経皮ホルモン避妊の使用。
ｂ． 長時間作用型可逆避妊薬の、子宮内デバイスまたは子宮内システムへの設置。
以下の基準のいずれかを満たす対象は、本試験に含まれる資格がない。
１．スクリーニングから３０日、または投薬の５半減期の、いずれか長い期間以内に、他の治験薬を用いる（または別の治験薬試験に登録する）
２．試験治療もしくはその賦形剤のいずれか、または同様の化学クラスの薬物（例えば、シプリズマブ、タクロリムス、シクロホスファミド、もしくはマイコフェノレート）に対する過敏症の病歴
３．自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、または原発性硬化性胆管炎を含む、自己免疫由来の末期肝疾患
４．ベースラインで、白血球減少症（２，０００／ｍｍ３未満のＷＢＣ）、または血小板減少症（７０，０００／ｍｍ３未満の血小板数）を有する対象
５．ＨＩＶ－１またはＨＢｓＡｇに対して血清反応陽性。Ｃ型肝炎ウイルスに対して血清反応陽性である対象は、抗ＨＣＶ治療後のウイルス学的著効（ＳＶＲ）の立証なしで除外する。
６．Ｑｕａｎｔｉｆｅｒｏｎ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ ＩＧＲＡ（または現在の標準的な、ＴＢに対するインターフェロンγリリースアッセイ）により検出される、ＴＢ、または潜在性ＴＢ感染症の病歴を有する対象
７．皮膚の基底細胞癌、または子宮頸のｉｎ ｓｉｔｕがん腫以外の、肝外悪性腫瘍、または当該悪性腫瘍の病歴を有する対象。
８．６ヶ月以内に４０％以下の心駆出率、または心不全の臨床的証拠がある
９．治験責任医師の意見では、試験のインフォームドコンセントに同意することができないと思われる対象、またはプロトコルに記載する試験要件を遵守することができない、またはその意思がない対象。
１０．治験責任医師の判断では、対象が試験に参加する能力に干渉すると思われる、任意の他の臨床上著しい医学的状態または検査異常を有する対象。
１１．移植予定の２ヶ月以内に、何らかの弱毒生ワクチンを受けた対象。
１２．妊娠した、または哺乳（授乳）中の女性（妊娠とは、陽性ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）検査室用試験により確認される、懐妊後、妊娠終了までの、女性の状態として定義される）。
１３．投与中、及び試験投薬の停止後２４週間、非常に効果的な避妊法を用いない限り、生理学的に妊娠することができる女性全員と定義される、出産可能な女性。非常に効果的な避妊法としては、以下が挙げられる：
・絶対禁欲（対象の好ましい、及び通常のライフスタイルと一致する場合）。周期性禁欲（例えば暦、排卵、症候体温法、または排卵後法）及び膣外射精は、許容される避妊方法ではない。
・試験治療を受ける少なくとも６週間前の、女性の避妊（子宮摘出と共に、もしくはこれを伴わずに、外科的両側卵巣摘出を受けている）、または卵管結紮。卵巣摘出のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により、女性の生殖状態が確認された場合のみ。
・男性の避妊（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。試験の女性対象に関しては、精管切除した男性パートナーが、対象の唯一のパートナーでなければならない。
・以下のいずれか：
ａ． 経口、注射、もしくはインプラントホルモン避妊法、または相当の有効性（１％未満の失敗率）を有する、他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン避妊リングもしくは経皮ホルモン避妊の使用。
ｂ． 長時間作用型可逆避妊薬の、子宮内デバイスまたは子宮内システムへの設置。
経口避妊を用いる場合、女性は、試験治療を受ける前の最低３ヶ月間は、同じブランド（またはジェネリック品）を安定して服用しなければならない。
適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を有する、自然の（自然発生的）無月経を１２ヶ月間有する、または少なくとも６週間前に、外科的両側卵巣摘出（子宮摘出と共に、もしくは子宮摘出なしで）、もしくは、卵管結紮を受けている場合、女性は、閉経後、または出産不可能とみなされる。卵巣摘出のみの場合、追跡ホルモンレベル評価により、女性の生殖状態が確認される場合のみ、出産不可能とみなされる。
８．１．５ 治療
（ａ）ＴＣＤ６０１（シプリズマブ）
ＴＣＤ６０１（シプリズマブ）は、透明～わずかに乳光の、無色～わずかに茶色がかった、防腐剤非含有の注入溶液として供給される、ヒト化ＩｇＧ１／κクラスのモノクローナル抗体である。
（ａ）ＴＣＤ６０１（シプリズマブ）
ＴＣＤ６０１（シプリズマブ）は、透明～わずかに乳光の、無色～わずかに茶色がかった、防腐剤非含有の注入溶液として供給される、ヒト化ＩｇＧ１／κクラスのモノクローナル抗体である。
ＴＣＤ６０１の用量は、各投与時に０．６ｍｇ／ｋｇである。
ＴＣＤ６０１による治療の予定期間は、３日間である。対象は、０、１、及び４日目に、合計３回用量のＴＣＤ６０１を、手術前後に受ける。対象の治療は、治験責任医師の自由裁量で、または対象の要求に応じて、早く中断することができる。ＴＣＤ６０１の用量調節、及び／または所与の対象に対する中断は、許可されていない。ＴＣＤ６０１の注入速度は、注入反応がある場合には変更することができる。
用量は、以下の式により計算することができる：用量（ｍｇ）＝［患者の体重（ｋｇ）×用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）］
対象への用量を確認したら、生成物はバイアル瓶（複数可）から、無菌技術を用いて調製され、注射器または輸液ポンプを用いて、対象にＩＶ輸液により投与される。
（ｉ） シプリズマブに対する前投薬
０日目におけるシプリズマブの初回投与の際に、ステロイドボーラスを、輸液開始前に投与しなければならず、これは、術前ステロイド管理（以下を参照されたい）の一部として行わなければならない。ＴＣＤ６０１の各輸液前に、対象は、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン（またはパラセタモール）、及びＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤；例えば、２５ｍｇのジフェンヒドラミン）による前投薬を受け、輸液反応の徴候及び症状を最小限に抑えなければならない。必要とされる前投薬の投与は、輸液開始の少なくとも３０分～１時間前、かつ、５時間以内に行わなければならない。
０日目におけるシプリズマブの初回投与の際に、ステロイドボーラスを、輸液開始前に投与しなければならず、これは、術前ステロイド管理（以下を参照されたい）の一部として行わなければならない。ＴＣＤ６０１の各輸液前に、対象は、６５０～１０００ｍｇのアセトアミノフェン（またはパラセタモール）、及びＨ１アンタゴニスト（抗ヒスタミン剤；例えば、２５ｍｇのジフェンヒドラミン）による前投薬を受け、輸液反応の徴候及び症状を最小限に抑えなければならない。必要とされる前投薬の投与は、輸液開始の少なくとも３０分～１時間前、かつ、５時間以内に行わなければならない。
（ｉｉ） シプリズマブ投与（０、１、及び４日目）
シプリズマブの第１用量（０．６ｍｇ／ｋｇ）は、０日目に術前、または術内投与され、予定される、同種異系移植片の血管再生及び灌流の前４時間以内に、輸液が完了するように時間設定する。麻酔医に相談して、治療重複を避けるために、前投薬を任意の術前投与と調整しなければならない。術内投与の場合、輸液は血管再生前に完了しなければならない。これにより、レシピエント及びドナーＴリンパ球の両方が確実に抑制され、移植直後に枯渇が開始する。１日目における、第２のシプリズマブ用量は、０日目の用量の、およそ２０～２４時間後に投与されなければならない。第３及び最終用量は、４日目において、１日目の投与とほぼ同じ時間に生じなければならない。対象は、輸液反応の各投与後に、注意深く（最低２時間）監視しなければならない。
シプリズマブの第１用量（０．６ｍｇ／ｋｇ）は、０日目に術前、または術内投与され、予定される、同種異系移植片の血管再生及び灌流の前４時間以内に、輸液が完了するように時間設定する。麻酔医に相談して、治療重複を避けるために、前投薬を任意の術前投与と調整しなければならない。術内投与の場合、輸液は血管再生前に完了しなければならない。これにより、レシピエント及びドナーＴリンパ球の両方が確実に抑制され、移植直後に枯渇が開始する。１日目における、第２のシプリズマブ用量は、０日目の用量の、およそ２０～２４時間後に投与されなければならない。第３及び最終用量は、４日目において、１日目の投与とほぼ同じ時間に生じなければならない。対象は、輸液反応の各投与後に、注意深く（最低２時間）監視しなければならない。
全用量に関して、シプリズマブの希釈溶液を、約１時間の期間にわたり、シリンジポンプを用いて静脈内輸液する。前投与（上記を参照されたい）は、シプリズマブの投与の前に行われなければならない。本手順は、１及び４日目における、２回のシプリズマブの後続投与それぞれで行われる必要がある。輸液は、末梢静脈に直接、またはマルチルーメン留置中央カテーテル内の別個のルーメンから投与することができ、他の投薬と同時に投与されない。試験中のＴＣＤ６０１の用量に関しては、対象の実際の体重に基づいた変化を超える用量調整は許可されない。
（ｉｉｉ） 第１用量（注入）反応の管理
「第１用量反応」は、シプリズマブの初回投与の際に生じる可能性がある。これらは、重篤になる可能性がある。
「第１用量反応」は、シプリズマブの初回投与の際に生じる可能性がある。これらは、重篤になる可能性がある。
前投薬は、シプリズマブの投与前に予防的に与えられるものの、発熱または悪寒が薬物投与試験後に生じる場合、アセトアミノフェン及び抗ヒスタミン剤のさらなる用量を、投与することができる。重篤な反応が生じる場合、コルチコステロイド（２５０ｍｇ ＩＶのメチルプレドニゾロン）を投与することができる。
（ｂ） シクロホスファミド（５日目）
シクロホスファミドの投与前に、レシピエントは、例えば、デキサメタゾン、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、現地の慣行に従ったベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）、及びグラニセトロン、または現地機関の規格に従った、代替の抗吐剤で鎮静、及び前処理され、悪心を防がなければならない。
シクロホスファミドの投与前に、レシピエントは、例えば、デキサメタゾン、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）、現地の慣行に従ったベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）、及びグラニセトロン、または現地機関の規格に従った、代替の抗吐剤で鎮静、及び前処理され、悪心を防がなければならない。
参加者は、４日目または５日目に、４０ｍｇ／ｋｇ／日（理想の、または実際の体重のいずれか小さいほうに基づく）でシクロホスファミドを受ける。シクロホスファミドは、注射のために滅菌水または０．９％の塩化ナトリウムに溶解し、例えば、２５０ｃｃのデキストロースに希釈して、１時間にわたり輸液する。シクロホスファミドは、静脈内注射により投与される。
ＭＥＳＮＡを用いる、出血性膀胱炎の予防で、１５ｍｇ／ｋｇ ＩＶボーラスを、シクロホスファミドの１５分前ならびに３、６、及び９時間後に投与し、加えて、ＩＶ水分補給（例えば、５％デキストロース、耐容性は１５００ｍＬ／Ｍ２／２４時間）を、シクロホスファミドの投与４時間前に開始する。
（ｃ） 脾摘（０日目）
移植手術の終了時に、腹壁を閉じる前に、脾臓実質に近い脾臓の脈管構造を結紮及び分割することで、脾臓全摘術が行われる。
（ｄ） 付随する免疫抑制
即時放出先発医薬品（Ｐｒｏｇｒａｆ）またはジェネリックＴＡＣの使用が、本試験では許可されている。対象は、試験期間（１２ヶ月）を通して、同じ付随免疫抑制投薬を維持しなければならない。即ち、対象が、先発医薬品の薬物で開始したら、先発医薬品を維持しなければならず、試験中のいかなる時点でも、ジェネリック品に切り替えることはできない；対象がジェネリック品で開始したら、対象は、試験中に、同じジェネリック品を維持しなければならない。
即時放出先発医薬品（Ｐｒｏｇｒａｆ）またはジェネリックＴＡＣの使用が、本試験では許可されている。対象は、試験期間（１２ヶ月）を通して、同じ付随免疫抑制投薬を維持しなければならない。即ち、対象が、先発医薬品の薬物で開始したら、先発医薬品を維持しなければならず、試験中のいかなる時点でも、ジェネリック品に切り替えることはできない；対象がジェネリック品で開始したら、対象は、試験中に、同じジェネリック品を維持しなければならない。
ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘発剤または阻害剤であることが知られている薬物、食品、または飲料を付随投与することを避けるために、特別に注意を払わなければならない。
一般に、対症療法は、まず免疫抑制レジメンに耐えることが困難な対象を治療するために考えられるべきである。しかし、プロトコルが特定の試験治療に依然として耐えることができない対象に関しては、対象を試験治療で維持するために、試験薬物の用量調整、経路調整、及び中断が許可され得る。
付随する投薬は現地で供給され、現地のレベルに従い用いられ、以下が挙げられる：
・０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇのカプセル剤としての即時放出ＴＡＣ、
・５００または２５０ｍｇのカプセル剤としてのマイコフェノレート
・経口及びＩＶ投与用のＣＳ
・０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または５．０ｍｇのカプセル剤としての即時放出ＴＡＣ、
・５００または２５０ｍｇのカプセル剤としてのマイコフェノレート
・経口及びＩＶ投与用のＣＳ
移植前の免疫抑制は、センターの慣行に従い投与することができるが、このような慣行は、所与のセンターにおいて、対象全員に一貫して適用されなければならない。
（ｉ） ＴＡＣ投与
ＴＡＣは、１日２回（ＢＩＤ）、カプセル剤または錠剤として経口（Ｐ．Ｏ．）投与され、４～１１ｎｇ／ｍＬの目標範囲内で血清トラフ（Ｃ０）濃度を維持するように調整される。経口投与が実現可能でない、または実用的でない場合、５ｍｇ／ｍＬのタクロリムスに相当するものを含有するＩＶ ＴＡＣを、連続静脈内注射により投与することを、ラベルに従い置き換えることができる。１日１回のＴＡＣは許可されていない。
ＴＡＣは、１日２回（ＢＩＤ）、カプセル剤または錠剤として経口（Ｐ．Ｏ．）投与され、４～１１ｎｇ／ｍＬの目標範囲内で血清トラフ（Ｃ０）濃度を維持するように調整される。経口投与が実現可能でない、または実用的でない場合、５ｍｇ／ｍＬのタクロリムスに相当するものを含有するＩＶ ＴＡＣを、連続静脈内注射により投与することを、ラベルに従い置き換えることができる。１日１回のＴＡＣは許可されていない。
ＴＡＣは、移植周辺期間においてできるだけ早く開始しなければならず、現地の慣行に従う場合があれど、同種異系移植片の再灌流後２４時間以内に開始する必要がある。本試験において許容される最低のＴＡＣ用量は、０．５ｍｇ ＢＩＤ、またはＩＶ相当量である。ＴＡＣ不耐性の場合、試験レジメンを維持できない場合においては、対象をシクロスポリンまたはｍＴｏｒ阻害剤に切り替え、治験を続けることができる。免疫抑制の離脱条件が引き続き満たされる場合、シクロスポリンまたはｍＴｏｒ阻害剤を、以下のスケジュールに従い取り除いてよい。
ＴＡＣ不耐性（例えば、腎毒性、神経毒性）の場合、ＴＡＣの用量減少が必要であり得る。ＴＡＣは、ＣＹＰ３Ａ代謝に対する基質であり、それ故、全身濃度を上昇、または低下させる可能性がある薬物－薬物相互作用に対する感度が高く、毒性または治療の失敗をもたらす。ＴＡＣ代謝と干渉することが知られている薬物の同時投与は、可能であれば避けるべきである。
（ｉｉ） タクロリムス離脱プロトコル
１．患者がきれいな６ヶ月生検を有し、先立つ３ヶ月の間、安定した移植片機能を維持している場合、ＩＳ治療法からの離脱を、肝移植（ＬＴ）後６ヶ月の時点で開始する。
２．まず、１日２回のＴａｃ用量（または対応するＣｙＡもしくはｍＴＯＲ）を、９ヶ月目までの３ヶ月間にわたり、１日量の４分の３（７５％）で、１日１回に減らす。
３．９～１２ヶ月目は、同じ用量で週に３回までさらに減らす。
４．１２～１５ヶ月目は、同じ用量で週に２回までさらに減らす。
５．１５～１８ヶ月目は、同じ用量で週に１回までさらに減らす。
６．１８ヶ月目の生検がきれいである場合、カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）またはｍＴＯＲベースの免疫抑制を、１８ヶ月目で完全に停止する。
（ｉｉ） タクロリムス離脱プロトコル
１．患者がきれいな６ヶ月生検を有し、先立つ３ヶ月の間、安定した移植片機能を維持している場合、ＩＳ治療法からの離脱を、肝移植（ＬＴ）後６ヶ月の時点で開始する。
２．まず、１日２回のＴａｃ用量（または対応するＣｙＡもしくはｍＴＯＲ）を、９ヶ月目までの３ヶ月間にわたり、１日量の４分の３（７５％）で、１日１回に減らす。
３．９～１２ヶ月目は、同じ用量で週に３回までさらに減らす。
４．１２～１５ヶ月目は、同じ用量で週に２回までさらに減らす。
５．１５～１８ヶ月目は、同じ用量で週に１回までさらに減らす。
６．１８ヶ月目の生検がきれいである場合、カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）またはｍＴＯＲベースの免疫抑制を、１８ヶ月目で完全に停止する。
離脱の間、及びその直後から２４ヶ月目まで、さらなる肝臓検査（ＡＬＴ、ＧＧＴ、及びビリルビン）を、例えば、安全性監視のために２週間毎に、治験責任医師の自由裁量で行うことができる。
（ｅ）マイコフェノレート投与（０日目から１ヶ月目までのみ）
マイコフェノレートは、５００～１５００ｍｇ／日の合計の日用量で、１日２回（ＢＩＤ）（２５０ｍｇのＢＩＤ～７５０ｍｇのＢＩＤ）で経口投与される。経口投与が実現できない場合、１０００ｍｇ／日をＩＶ投与する（ＩＶ投与用の、２～５００ｍｇのバイアル瓶）。移植後２４時間を超えて挿管を続ける、及び／または挿管でない場合に経口投薬を嚥下することができない対象に関しては、ＩＶマイコフェノレートは、経口転換が可能となるまで１：１で置換されてよい。マイコフェノレートの第１用量は、肝臓の移植片再灌流後２４時間以内に投与され、マイコフェノレートは移植後１ヶ月で停止されなければならない。
マイコフェノレートは、５００～１５００ｍｇ／日の合計の日用量で、１日２回（ＢＩＤ）（２５０ｍｇのＢＩＤ～７５０ｍｇのＢＩＤ）で経口投与される。経口投与が実現できない場合、１０００ｍｇ／日をＩＶ投与する（ＩＶ投与用の、２～５００ｍｇのバイアル瓶）。移植後２４時間を超えて挿管を続ける、及び／または挿管でない場合に経口投薬を嚥下することができない対象に関しては、ＩＶマイコフェノレートは、経口転換が可能となるまで１：１で置換されてよい。マイコフェノレートの第１用量は、肝臓の移植片再灌流後２４時間以内に投与され、マイコフェノレートは移植後１ヶ月で停止されなければならない。
（ｆ） コルチコステロイド投与（０日目から１ヶ月目までのみ）
コルチコステロイド（ＣＳ）は、異なる目的のため、試験において数回投与され、事前に指定される用量の手引きは、以下のとおりである。
・手術周辺の免疫抑制－ソル・メドロール－０日目：移植前の５００ｍｇ ＩＶ、及び血管再生時の５００ｍｇ ＩＶ。
・ソル・メドロールＩＶ漸減－例えば、１日目：１６０ｍｇ；２日目：１２５ｍｇ；３日目：１００ｍｇ；４日目：８０ｍｇ；及び５日目：４０ｍｇ。
・経口治療への移行：６日目：１ヶ月目に停止されるまで、２０ｍｇのプレドニゾロンを、２つの１０ｍｇ用量に毎日分ける。
コルチコステロイド（ＣＳ）は、異なる目的のため、試験において数回投与され、事前に指定される用量の手引きは、以下のとおりである。
・手術周辺の免疫抑制－ソル・メドロール－０日目：移植前の５００ｍｇ ＩＶ、及び血管再生時の５００ｍｇ ＩＶ。
・ソル・メドロールＩＶ漸減－例えば、１日目：１６０ｍｇ；２日目：１２５ｍｇ；３日目：１００ｍｇ；４日目：８０ｍｇ；及び５日目：４０ｍｇ。
・経口治療への移行：６日目：１ヶ月目に停止されるまで、２０ｍｇのプレドニゾロンを、２つの１０ｍｇ用量に毎日分ける。
拒絶が観察される場合、ステロイドを第一選択治療として用いる必要がある。
（ｇ） 感染予防
（ｉ） 手術のための抗菌予防
予防抗菌療法を、現地の慣行に従い、術前に投与する。
（ｉ） 手術のための抗菌予防
予防抗菌療法を、現地の慣行に従い、術前に投与する。
（ｉｉ） ＣＭＶ予防及び治療
サイトメガロウイルス予防が、臓器移植のアウトカムを成功させるための中心である。ＣＭＶ感染症が任意の組み合わせ（輸液による、Ｄ＋／Ｒ＋、及びＤ－／Ｒ－を含む）で生じることを考慮すると、均一のアプローチが、ＣＭＶ感染症予防の観点から最も合理的である。レシピエントは全員、ドナー及びレシピエントについて、移植前ＣＭＶの血清学的状態を取得する。
サイトメガロウイルス予防が、臓器移植のアウトカムを成功させるための中心である。ＣＭＶ感染症が任意の組み合わせ（輸液による、Ｄ＋／Ｒ＋、及びＤ－／Ｒ－を含む）で生じることを考慮すると、均一のアプローチが、ＣＭＶ感染症予防の観点から最も合理的である。レシピエントは全員、ドナー及びレシピエントについて、移植前ＣＭＶの血清学的状態を取得する。
レシピエントは全員、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、または現地が認可したＣＭＶ予防レジメンを、遅くても移植の１０日後から受け始め、移植の３ヶ月後まで続ける。用量調整は、必要に応じてラベル毎に従い実施する。好中球減少症の期間の間には、バルガンシクロビル／ガンシクロビルを用いてはならず、入手可能性に応じて、レテルモビルまたは等価物に切り替えなければならない。
（ｉｉｉ） 症候性ＣＭＶ疾患の治療
症候性ＣＭＶ疾患の場合、例えば、５ｍｇ／ｋｇで１日２回の用量で、静脈内ガンシクロビル、もしくは経口バルガンシクロビル、または他の現地認可された抗ウイルス投薬による治療を、最低でも２～３週間与える必要がある。ＣＭＶ ＩｇＧも、ウイルス活性化を伴う血清反応が陰性対象に加えることができる。静脈内療法の評価項目は、ＣＭＶ抗原血アッセイ（または定量ＰＣＲアッセイ）により示される、血液からのウイルスのクリアランスが、証明されることである。
症候性ＣＭＶ疾患の場合、例えば、５ｍｇ／ｋｇで１日２回の用量で、静脈内ガンシクロビル、もしくは経口バルガンシクロビル、または他の現地認可された抗ウイルス投薬による治療を、最低でも２～３週間与える必要がある。ＣＭＶ ＩｇＧも、ウイルス活性化を伴う血清反応が陰性対象に加えることができる。静脈内療法の評価項目は、ＣＭＶ抗原血アッセイ（または定量ＰＣＲアッセイ）により示される、血液からのウイルスのクリアランスが、証明されることである。
（ｉｖ） Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎（ＰＣＰ）
腎機能が安定化したら、移植直後から開始して、スルファメトキサゾール及びトリメトプリム（ＳＭＸ－ＴＭＰ）の単回強化錠剤を１錠毎日、移植後最初の６ヶ月間、参加者全員に投与し続ける。用量レベルは、ラベルに従い、腎機能に対して調整する。ＴＭＰ／ＳＭＸの構成成分に対するアレルギーまたは不耐性が生じた場合は、ペンタカリナット（ペンタミジン）吸入（３００ｍｇを４週間毎）を、ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉの予防の代わりに用いる。ＴＭＰ／ＳＭＸによる骨髄抑制の可能性があるため、移植後最初の１ヶ月間は対象を注意深く監視する必要があり、ＴＭＰ／ＳＭＸ関連の骨髄抑制の可能性がある場合は、代替レジメンを用いる。ＴＭＰ／ＳＭＸは、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ及びＨ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの単離物の大部分に対して予防をもたらすため、臨床的に必要であると感じられる場合は、さらに６ヶ月間、予防期間を延ばすことが考慮される。
腎機能が安定化したら、移植直後から開始して、スルファメトキサゾール及びトリメトプリム（ＳＭＸ－ＴＭＰ）の単回強化錠剤を１錠毎日、移植後最初の６ヶ月間、参加者全員に投与し続ける。用量レベルは、ラベルに従い、腎機能に対して調整する。ＴＭＰ／ＳＭＸの構成成分に対するアレルギーまたは不耐性が生じた場合は、ペンタカリナット（ペンタミジン）吸入（３００ｍｇを４週間毎）を、ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉの予防の代わりに用いる。ＴＭＰ／ＳＭＸによる骨髄抑制の可能性があるため、移植後最初の１ヶ月間は対象を注意深く監視する必要があり、ＴＭＰ／ＳＭＸ関連の骨髄抑制の可能性がある場合は、代替レジメンを用いる。ＴＭＰ／ＳＭＸは、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ及びＨ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅの単離物の大部分に対して予防をもたらすため、臨床的に必要であると感じられる場合は、さらに６ヶ月間、予防期間を延ばすことが考慮される。
（ｖ） Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）
本試験の過程中に、ＨＢＶ再活性化を予防することが可能であり、治験責任医師の自由裁量で投与される。
本試験の過程中に、ＨＢＶ再活性化を予防することが可能であり、治験責任医師の自由裁量で投与される。
（ｖｉ） 真菌／酵母菌感染症の予防
フルコナゾールは移植１日目に開始し、少なくとも、好中球減少症が解決されるまで続けられる。
フルコナゾールは移植１日目に開始し、少なくとも、好中球減少症が解決されるまで続けられる。
（ｖｉｉ）口腔カンジダ
鵞口瘡（カンジダ）に対しては、ナイスタチンを切り替え及び含銜レジメンで用いることができる；あるいは、クロトリマゾール（Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標））ロゼンジ／トローチを用いることができる。全身性剤、例えば、イトラコナゾール、ボリコナゾール、及びフルコナゾールを日常的に用いることは、上記のとおり、移植直後の期間を除いて、または患者の全身に感染した場合を除いて、許可されない。ＴＡＣの血中濃度を増加させ得るアゾール抗カビ剤の相互作用には、注意を払う必要がある。
鵞口瘡（カンジダ）に対しては、ナイスタチンを切り替え及び含銜レジメンで用いることができる；あるいは、クロトリマゾール（Ｍｙｃｅｌｅｘ（登録商標））ロゼンジ／トローチを用いることができる。全身性剤、例えば、イトラコナゾール、ボリコナゾール、及びフルコナゾールを日常的に用いることは、上記のとおり、移植直後の期間を除いて、または患者の全身に感染した場合を除いて、許可されない。ＴＡＣの血中濃度を増加させ得るアゾール抗カビ剤の相互作用には、注意を払う必要がある。
全身療法は、センターの慣行に基づき、ならびに治験責任医師の自由裁量でなされる。
（ｈ） 急性拒絶反応の症状の治療
急性拒絶反応の症状が疑われる場合は全て、抗拒絶治療の開始に関係なく、肝臓生検を、４８時間以内に行わなければならない。
急性拒絶反応の症状が疑われる場合は全て、抗拒絶治療の開始に関係なく、肝臓生検を、４８時間以内に行わなければならない。
急性拒絶反応は、現地の慣行に従い、ボーラスメチルプレドニゾロンで治療する必要がある（他のＣＳは、同等な用量で許容される）。推奨される治療は、２５０ｍｇ／ボーラスの最小用量での、少なくとも３回のボーラスのＩＶメチルプレドニゾロン、または７５０ｍｇの最小合計用量での、少なくとも２回のボーラスのＩＶメチルプレドニゾロンである。
ステロイド耐性拒絶、血管拒絶、抗体媒介拒絶、またはＢａｎｆｆ ＲＡＩ≧７での拒絶（Ｄｅｍｅｔｒｉｓ ２０１６）を経験する対象は、他の抗拒絶療法（即ち、抗体療法）で治療することができる。
ＴＣＤ６０１と、他のＴ細胞枯渇抗体、例えば、ＡＴＧ、アレムツズマブ、ｍＴｏｒ阻害剤（シロリムスもしくはエベロリムス）、ＩＶＩＧ、または共刺激遮断薬（ベラタセプト）の併用は調査されておらず、重なり合った薬理をもたらし得ると記しておくことが大切である。急性拒絶反応の発症の設定において、ＴＣＤ６０１と組み合わせる１種以上のこれらの剤の選択及び使用は、治験責任医師の経験に基づいた自由裁量で行われる。
（ｉ） 免疫化
ワクチンで予防可能な疾患に対する移植候補の免疫化は、移植の２週間より前か、移植の１～６ヶ月後に開始することが推奨される。移植前に行った場合、一連の完全免疫化は、移植手順の前に完了する必要がある。特定の状況では、移植後３ヶ月以上待機して、ＴまたはＢ細胞枯渇療法などに従い免疫化することが好適であり得る。他の日常的な免疫化に対するワクチンの力価が、移植後に下がることは、十分に立証されている。インフルエンザワクチン接種に対してセロコンバージョン率が下がることは、ミコフェノール酸モフェチル及びＴＡＣの使用設定において、十分立証されている（Ｄａｎｚｉｇｅｒ－Ｉｓａｋｏｖ及びＫｕｍａｒ ２０１９）。
ワクチンで予防可能な疾患に対する移植候補の免疫化は、移植の２週間より前か、移植の１～６ヶ月後に開始することが推奨される。移植前に行った場合、一連の完全免疫化は、移植手順の前に完了する必要がある。特定の状況では、移植後３ヶ月以上待機して、ＴまたはＢ細胞枯渇療法などに従い免疫化することが好適であり得る。他の日常的な免疫化に対するワクチンの力価が、移植後に下がることは、十分に立証されている。インフルエンザワクチン接種に対してセロコンバージョン率が下がることは、ミコフェノール酸モフェチル及びＴＡＣの使用設定において、十分立証されている（Ｄａｎｚｉｇｅｒ－Ｉｓａｋｏｖ及びＫｕｍａｒ ２０１９）。
シプリズマブによる治療中、抗体及び薬力学効果のクリアランス前のワクチン接種は、治療の失敗（即ち、非保護性の抗体力価）をもたらし得る。弱毒生ワクチン剤の投与は、シプリズマブ治療を受ける間、及びその後最大６ヶ月間は、免疫機能の再構成のための用量及び時間に応じて、避けるべきである。
（ｊ） ＥＢＶ移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）
ＥＢＶ－ＰＴＬＤは、深刻な疾患である。疑われるＰＴＬＤ、及び確認されたＰＴＬＤを管理する移植臨床医は、移植性感染症の相談を含み、ＥＢＶ－ＰＴＬＤの診断及び管理に関する現地機関の手引きに従う必要がある。
ＥＢＶ－ＰＴＬＤは、深刻な疾患である。疑われるＰＴＬＤ、及び確認されたＰＴＬＤを管理する移植臨床医は、移植性感染症の相談を含み、ＥＢＶ－ＰＴＬＤの診断及び管理に関する現地機関の手引きに従う必要がある。
ＥＢＶ－ＰＬＴＤと診断された患者では、治療法を個別化する必要がある。本治験に対して予定される用量は、Ｔ及びＮＫ細胞枯渇をもたらし、対応するＢ細胞区画の調整を最小限にする、または全くしないことが予想される。臨床医は、ＥＢＶ－ＰＴＬＤの治療に関する治療オプションを考慮する際、シプリズマブＩＢを参照する必要がある。
実質臓器移植の設定における、ＥＢＶ－ＬＰＤ及びＰＴＬＤの診断及び管理に関するコンセンサスガイドラインが公開されおり、参照することができる（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３），Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ；１３ Ｓｕｐｐｌ ４：１０７－１２０．ｄｏｉ：１０．１１１１／ａｊｔ．１２１０４；Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１０），Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ；１４９（５）：６７５－６９２．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５－２１４１．２０１０．０８１６１．ｘ）。
（ｋ） 禁止されている治療
プロトコルに明記されているもの以外の免疫抑制剤及び誘導治療は、インフォームドコンセント後から、試験終了時まで許可されていない。これらの投薬または他の非プロトコル免疫抑制剤のいずれかの使用が、無作為化／登録前に発見された場合、対象は無作為化されてはならず、スクリーニング失敗として記録される。無作為化／登録後に発見された場合、さらなる用量を与えてはならず、対象は、プロトコルの逸脱について記述し、無作為化／割り当てられた治療レジメンを続ける必要がある。
プロトコルに明記されているもの以外の免疫抑制剤及び誘導治療は、インフォームドコンセント後から、試験終了時まで許可されていない。これらの投薬または他の非プロトコル免疫抑制剤のいずれかの使用が、無作為化／登録前に発見された場合、対象は無作為化されてはならず、スクリーニング失敗として記録される。無作為化／登録後に発見された場合、さらなる用量を与えてはならず、対象は、プロトコルの逸脱について記述し、無作為化／割り当てられた治療レジメンを続ける必要がある。
例外は、コルチコステロイドに応答しない急性拒絶反応の治療に対してである。
タクロリムス濃度に影響を及ぼし得る、付随投薬は使用を避けなければならない。
８．２ 有効性評価
有効性評価のタイミングを表３に示す。
有効性評価のタイミングを表３に示す。
８．２．１ 治療を要した生検により確認された急性拒絶反応
治療を要した生検により確認された急性拒絶反応（ｔＢＰＡＲ）は、対象が抗拒絶治療を受ける任意の病状であり、Ｄｅｍｅｔｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６ Ｏｃｔ；１６（１０）：２８１６－２８３５に記載されている境界域拒絶反応を含む、２０１６ Ｂａｎｆｆ基準に従い、組織学的に急性拒絶反応と診断される。
治療を要した生検により確認された急性拒絶反応（ｔＢＰＡＲ）は、対象が抗拒絶治療を受ける任意の病状であり、Ｄｅｍｅｔｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１６ Ｏｃｔ；１６（１０）：２８１６－２８３５に記載されている境界域拒絶反応を含む、２０１６ Ｂａｎｆｆ基準に従い、組織学的に急性拒絶反応と診断される。
８．２．２ 移植片喪失
同種異系移植片は、対象が不可逆的な急性肝不全を患う、または肝不全により死亡した日に失われたと推定する。対象が再移植を受ける場合、再移植日は、移植片喪失の日として記録する。同種異系移植片機能が損なわれないまま死亡する患者は、移植片喪失を患ったとはみなされない。
同種異系移植片は、対象が不可逆的な急性肝不全を患う、または肝不全により死亡した日に失われたと推定する。対象が再移植を受ける場合、再移植日は、移植片喪失の日として記録する。同種異系移植片機能が損なわれないまま死亡する患者は、移植片喪失を患ったとはみなされない。
８．３ 安全性評価
血液試料は全て、直接静脈穿刺、または留置カニューレのいずれかにより採取される。
血液試料は全て、直接静脈穿刺、または留置カニューレのいずれかにより採取される。
８．３．１ 身体検査
全身検査（通院スケジュールに従う）は、対象の全身外観、皮膚、首（甲状腺を含む）、目、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部（脾臓及び肝臓を含む）、背中、リンパ節、手足、ならびに脈管構造の総合調査を含む。調査は、神経系評価もまた含む。病歴及び／または症状に基づき示される場合、直腸、外性器、胸、及び骨盤の検査を行う。
全身検査（通院スケジュールに従う）は、対象の全身外観、皮膚、首（甲状腺を含む）、目、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部（脾臓及び肝臓を含む）、背中、リンパ節、手足、ならびに脈管構造の総合調査を含む。調査は、神経系評価もまた含む。病歴及び／または症状に基づき示される場合、直腸、外性器、胸、及び骨盤の検査を行う。
８．３．２ 生命徴候
生命徴候（橈骨脈拍数、血圧、及び体温）を、調査スケジュールに示すとおりに記録する（表３を参照されたい）。各測定時、及び対象が少なくとも５分間、座位（入院中の場合、仰臥位であってよい）で休憩した後に、同じ腕で血圧及び脈拍を調査するよう試みる必要がある。現地の慣行に従い、体温を測定する必要がある－各部位において、患者全員に対して一貫して同じ方法を用いる必要がある。
生命徴候（橈骨脈拍数、血圧、及び体温）を、調査スケジュールに示すとおりに記録する（表３を参照されたい）。各測定時、及び対象が少なくとも５分間、座位（入院中の場合、仰臥位であってよい）で休憩した後に、同じ腕で血圧及び脈拍を調査するよう試みる必要がある。現地の慣行に従い、体温を測定する必要がある－各部位において、患者全員に対して一貫して同じ方法を用いる必要がある。
８．３．３ 身長及び体重
身長はセンチメートル（ｃｍ）で、及び体重は、（最も近い０．１キログラム［ｋｇ］）単位で、室内の服で、ただし、靴は脱いで測定する。
身長はセンチメートル（ｃｍ）で、及び体重は、（最も近い０．１キログラム［ｋｇ］）単位で、室内の服で、ただし、靴は脱いで測定する。
８．３．４ 検査室評価
評価スケジュールに明記する時点で、以下に記載する検査室試験用の試料を収集する（表３を参照されたい）。
評価スケジュールに明記する時点で、以下に記載する検査室試験用の試料を収集する（表３を参照されたい）。
選択／除外基準に列挙する検査室評価が、スクリーニング時、及び／または初期ベースライン時において、プロトコルに明記した範囲を逸脱している場合、無作為化前にもう一度、評価を繰り返すことができる。反復値が、プロトコルに明記した範囲外のままである場合、対象を試験から除外する。
８．３．５ 血液学
ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球細胞（ＲＢＣ）、ＭＣＶ、ＭＣＨ、血小板数、白血球細胞（ＷＢＣ）、及び白血球分画（％及び絶対数）。選択した主要通院時に、ＨｂＡ１ｃもまた測定する。
ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球細胞（ＲＢＣ）、ＭＣＶ、ＭＣＨ、血小板数、白血球細胞（ＷＢＣ）、及び白血球分画（％及び絶対数）。選択した主要通院時に、ＨｂＡ１ｃもまた測定する。
８．３．６ 臨床化学
アルブミン、合計のビリルビン、カルシウム、クレアチニン、グルコース、リン、マグネシウム、カリウム、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、アミラーゼ、重炭酸ナトリウム、尿素／ＢＵＮ。離脱中、及び離脱直後から２４ヶ月目まで、追加の実験を、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、及びビリルビンに対して２週毎に行う必要がある。
アルブミン、合計のビリルビン、カルシウム、クレアチニン、グルコース、リン、マグネシウム、カリウム、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＧＧＴ、アミラーゼ、重炭酸ナトリウム、尿素／ＢＵＮ。離脱中、及び離脱直後から２４ヶ月目まで、追加の実験を、ＡＬＴ、アルカリホスファターゼ、及びビリルビンに対して２週毎に行う必要がある。
（ａ） 脂質パネル
コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬを測定する。
コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬを測定する。
（ｂ） 妊娠
評価スケジュールに記載する時点において、出産可能な女性には、血清または尿妊娠試験が必要である（表３を参照されたい）。移植時の７２時間前までに、血清または尿妊娠試験を行う必要があり、結果は、治験薬の投与前に入手可能であり、陰性でなければならない。
評価スケジュールに記載する時点において、出産可能な女性には、血清または尿妊娠試験が必要である（表３を参照されたい）。移植時の７２時間前までに、血清または尿妊娠試験を行う必要があり、結果は、治験薬の投与前に入手可能であり、陰性でなければならない。
（ｃ） 腎機能
腎機能は、ＣＫＤ－ＥＰＩ及びＭＤＲＤ４式を用いて計算されるｅＧＦＲにより評価される。
腎機能は、ＣＫＤ－ＥＰＩ及びＭＤＲＤ４式を用いて計算されるｅＧＦＲにより評価される。
（ｄ） 凝固調査
国際標準比（ＩＮＲ）／プロトロンビン時間（ＰＴ）、及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を含む凝固調査が行われる。
国際標準比（ＩＮＲ）／プロトロンビン時間（ＰＴ）、及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を含む凝固調査が行われる。
８．３．７ ＥＢＶ－ＰＴＬＤ監視
ＥＢＶ感染症の臨床症状は、移植レシピエントにおいて、無症候性感染から、臨床的に顕著かつ命を脅かす可能性のある疾患まで、多岐にわたる。ＥＢＶ感染症は、一次感染（免疫学的にナイーブな対象で生じる新たな感染）、または免疫抑制の圧力の下での、移植レシピエントにおける潜在的なＥＢＶの再活性化、または新しいＥＢＶ株による再感染のいずれかによる二次感染のいずれかであることができる。一般に、二次感染が穏やか、またはさらに、無症候性である傾向にある。組織学的評価は、ＰＴＬＤが疑われる対象の疾患状態を定義するためにも重要である；徴候は、個別の対象において進化し得る。
ＥＢＶ感染症の臨床症状は、移植レシピエントにおいて、無症候性感染から、臨床的に顕著かつ命を脅かす可能性のある疾患まで、多岐にわたる。ＥＢＶ感染症は、一次感染（免疫学的にナイーブな対象で生じる新たな感染）、または免疫抑制の圧力の下での、移植レシピエントにおける潜在的なＥＢＶの再活性化、または新しいＥＢＶ株による再感染のいずれかによる二次感染のいずれかであることができる。一般に、二次感染が穏やか、またはさらに、無症候性である傾向にある。組織学的評価は、ＰＴＬＤが疑われる対象の疾患状態を定義するためにも重要である；徴候は、個別の対象において進化し得る。
８．３．８ イメージング：ＰＴＬＤ監視
身体検査での発見及び／またはＥＢＶ監視に基づき正当化される場合、対象は、腹腔及び同種異系移植片で超音波検査をし、結節性、及び／または節外ＥＢＶ－ＬＰＤ損傷を除外する必要がある。ＣＴ、ＭＲＩ、及び／またはＰＥＴイメージングは、生検により確認されたＰＴＬＤのステージング及び監視で考慮することができる。
身体検査での発見及び／またはＥＢＶ監視に基づき正当化される場合、対象は、腹腔及び同種異系移植片で超音波検査をし、結節性、及び／または節外ＥＢＶ－ＬＰＤ損傷を除外する必要がある。ＣＴ、ＭＲＩ、及び／またはＰＥＴイメージングは、生検により確認されたＰＴＬＤのステージング及び監視で考慮することができる。
Claims (47)
- 移植の方法であって、前記方法が、（ｉ）ドナーの肝臓をヒトレシピエントに移植することと、（ｉｉ）前記レシピエントに抗ＣＤ２抗体を投与することと、を含む、前記方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が
（ａ）配列番号１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；及び
（ｄ）配列番号６軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の方法。 - 前記抗体がヒト化抗体である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記抗体がシプリズマブである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が、前記移植後２週間以内に少なくとも１回、前記レシピエントに投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が、前記移植日、前記移植の１日後、及び前記移植の４日後に前記レシピエントに投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が、０．１～５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で前記レシピエントに投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が、約０．６ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で前記レシピエントに投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記抗ＣＤ２抗体が、前記レシピエントに静脈内または皮下投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記レシピエントが脾摘を受けている、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記レシピエントが脾摘を受けていない、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、シクロホスファミドを前記レシピエントに投与することをさらに含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記シクロホスファミドが、前記移植後３０日以内に少なくとも１回、前記レシピエントに投与される、請求項１２に記載の方法。
- 前記シクロホスファミドが、前記移植の５日後に前記レシピエントに投与される、請求項１２または１３に記載の方法。
- 前記シクロホスファミドが、２０～１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で前記レシピエントに投与される、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記シクロホスファミドが、４０ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で前記レシピエントに投与される、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記シクロホスファミドが、前記レシピエントに静脈内投与される、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、カルシニューリン阻害剤を前記レシピエントに投与することをさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、１日１回または１日２回、前記レシピエントに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、肝臓再灌流の２４時間以内に前記レシピエントに投与される、請求項１８または１９に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、移植後、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、または少なくとも１４ヶ月間、前記レシピエントに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、２～１５ｎｇ／ｍＬの範囲で血清通過濃度を維持するのに十分な量で、前記レシピエントに投与される、請求項１８または２１に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、４～１１ｎｇ／ｍＬの範囲で血清通過濃度を維持するのに十分な量で、前記レシピエントに投与される、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、前記レシピエントに経口投与される、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤が、前記レシピエントに静脈内投与される、請求項１８～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記レシピエントが、移植後３～２４ヶ月にわたり徐々に、前記カルシニューリン阻害剤から離脱される、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記レシピエントが、移植後６～１８ヶ月にわたり徐々に、前記カルシニューリン阻害剤から離脱される、請求項１８～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 移植後６ヶ月の時点で、前記カルシニューリン阻害剤の用量を１日１回の１日量の４分の３まで減らす、請求項１８～２７のいずれか１項に記載の方法。
- 移植後９ヶ月の時点で、前記カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に３回まで減らす、請求項２８に記載の方法。
- 移植後１２ヶ月の時点で、前記カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に２回までにさらに減らす、請求項２９に記載の方法。
- 移植後１５ヶ月の時点で、前記カルシニューリン阻害剤の投与頻度を週に１回までにさらに減らす、請求項３０に記載の方法。
- 移植後１８ヶ月で、前記カルシニューリン阻害剤の投与を停止する、請求項３１に記載の方法。
- 前記カルシニューリン阻害剤がタクロリムスである、請求項１８～３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、ステロイドを前記レシピエントに投与することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ステロイドがプレドニゾンである、請求項３４に記載の方法。
- 前記ステロイドが、前記移植日に前記レシピエントに投与される、請求項３４または３５に記載の方法。
- 前記ステロイドが５００～１５００ｍｇの用量で投与される、請求項３４～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ステロイドが１０００ｍｇの用量で投与される、請求項３４～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、前記移植の２日後から前記移植の３ヶ月後まで投与される、請求項３４～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、前記移植の２日後から前記移植の１ヶ月後まで投与される、請求項３４～３９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、移植の２日後に２５０ｍｇ／日の用量で、３日後に１２５ｍｇ／日の用量で、４日後に７５ｍｇ／日の用量で、及び５日後から１ヶ月後まで６０ｍｇ／日の用量で、経口投与される、請求項３４～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法が、標準治療の代謝拮抗薬療法を前記レシピエントに投与することをさらに含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記標準治療の代謝拮抗薬療法が、５００～１５００ｍｇ／日の１日量で、１日２回投与される、請求項４２に記載の方法。
- 前記標準治療の代謝拮抗薬療法が、移植片再灌流の２４時間以内に投与される、請求項４２または４３に記載の方法。
- 前記標準治療の代謝拮抗薬療法の投与が、移植後６ヶ月以内に停止される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記標準治療の代謝拮抗薬療法の投与が、移植後１ヶ月で停止される、請求項４２～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記標準治療の代謝拮抗薬療法がマイコフェノレートである、請求項４２～４６のいずれか１項に記載の方法。
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