JP2024504521A - 新規二環性化合物 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物：JPEG2024504521000049.jpg50106各記号は明細書に定義される通りである、またはその医薬上許容される塩は優れたＮｏｔｃｈシグナル伝達阻害作用を有し、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達に関連する種々の疾患の予防または治療に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は新規二環性化合物に関する。より詳細には、本発明はＮｏｔｃｈ阻害作用を有する新規二環性化合物に関する。

Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は進化的に保存された経路であり、哺乳類の発生と組織の恒常性に不可欠な役割を担っている。Ｎｏｔｃｈ受容体およびリガンドは、膜１回貫通型ドメインを有し、細胞表面に発現し、そのため、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達は、受容体およびリガンドを発現している隣接する細胞間のコミュニケーションを仲介する上で特に重要である。齧歯類とヒトでは、４つのＮｏｔｃｈ受容体が知られており、Ｎｏｔｃｈ１～Ｎｏｔｃｈ４と称されている。Ｎｏｔｃｈ受容体は、細胞外ドメインと細胞内ドメインからなるヘテロ二量体タンパク質で、最初は一つのポリペプチドとして合成される。受容体－リガンド相互作用は、γ－セクレターゼ活性が関与する、Ｎｏｔｃｈ受容体ポリペプチドの一連のタンパク質分解を引き起こす。γ－セクレターゼ活性により、Ｎｏｔｃｈの細胞内ドメインを細胞膜の内側から切断し、核に移動して転写因子複合体を形成する。Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメイン（Notch intracellular domain（ＮＩＣＤ））は、該タンパク質の活性型である。Ｎｏｔｃｈシグナル伝達機能には、増殖、分化、アポトーシス、血管新生、移動、自己再生など様々なものがある（非特許文献１～３）。

また、ＮＩＣＤは核内に移行してＤＮＡ結合タンパク質であるＲＢＰ－ＪやＭＡＭＬと安定な複合体を形成することにより、標的遺伝子Ｈｅｓ１やＨｅｓ５の転写を活性化する。

したがって、様々なＮｏｔｃｈシグナル機能を阻害することができる化合物は、その機能が関与する様々な疾患に有用な医薬品となり得る。

Bray, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7:678-689 (2006). Fortini, Developmental Cell 16:633-647 (2009). Ables, J. L. et al., Neurosci., 12: 269-283 (2011).

本発明は、Ｎｏｔｃｈ阻害作用を有する化合物および該化合物を含む各種疾患に有用な薬剤の提供を目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有する化合物が優れたＮｏｔｃｈシグナル伝達阻害作用（以下、Ｎｏｔｃｈ阻害剤とも称する）を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下に関する。
［１］下記式（Ｉ）で表される化合物：

［式中、Ｒ_１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ_２は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ_３は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｑは、－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
Ｖは、結合、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＮＨＣＯ－、または－ＯＣＯ－であり；そして
Ｒ_４は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである］
有する化合物または医薬的に許容されるその塩。

［２］下記式（ＩＩ）で表される［１］の化合物：

［式中、Ｒ_１’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_２’は、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_３’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｑ’は、－ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
Ｖ’は、結合、または－ＣＯ－であり；そして
Ｒ_４’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルである］または医薬的に許容されるその塩。

［３］［１］もしくは［２］の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。

［４］該組成物が、該化合物の有効量を含む、［３］の医薬組成物。

［５］［１］もしくは［２］の化合物または医薬的に許容されるその塩、または［３］もしくは［４］の組成物を、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患を治療または予防するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、該疾患の治療または予防方法。

［６］［１］もしくは［２］の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患の治療または予防の為の剤。

［７］Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患の治療または予防するための医薬として使用するための［１］もしくは［２］の化合物または医薬的に許容されるその塩、または［３］もしくは［４］の組成物。

本発明における式（Ｉ）の化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を阻害し、従ってＮｏｔｃｈシグナル伝達が関連する様々な疾患の治療のために用いられ得る。

図１は、２＿Ｘ０１’ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを示す。 図２は、７＿Ｘ０１Ｙ０１ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを示す。 図３は、６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを示す。

［実施態様の説明］
定義
特に言及しなければ、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために次の意味を有するものである。

「低級」は、特に表示しなければ、所定の基（ｒａｄｉｃａｌ）を構成する炭素原子数が、１と６との間であることを意味する。

「必要に応じて置換された」は、特に示さなければ、所定の基が、利用可能な原子価による水素置換基のみからなってもよいこと、または、利用可能な原子価による１個以上の水素ではない置換基を更に含んでいてもよいことを意味する。一般的に、水素ではない置換基は、置換されることが明示される所定の基の原子に結合し得る、いずれかの置換基であり得る。置換基の例としては、－Ｒ_６、－ＯＲ_６、－ＣＯＲ_６、－ＣＯＯＲ_６、－ＯＣＯＲ_６、－ＣＯＮＲ_６Ｒ_７、－ＮＲ_６Ｒ_７、－ＮＲ_７ＣＯＲ_６、－ＮＲ_７ＣＯＯＲ_６、－ＳＲ_６、－ＳＯ_２Ｒ_６、－ＳＯ_２ＮＲ_６Ｒ_７、－ＳＯ_２ＯＲ_６、－ＯＳＯ_２Ｒ_６、－ＮＨＣ（ＮＨＲ_６）ＮＲ_７、－ＮＨＣ（ＮＨ_２）ＮＨ、－ＯＰＯ（ＯＨ）_２、－ＯＰＯ（ＯＮａ）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、ハロゲン、およびメチレンジオキシ（式中、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素、直鎖または分岐鎖、環式または非環式の、置換または非置換の、アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル部分から選ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の、飽和脂肪族の、炭素原子鎖を有する基を意味する。ＸおよびＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙアルキルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１～１０（Ｃ_１－１０）、より好ましくは１～６（Ｃ_１－６）、更に好ましくは１～４（Ｃ_１－４）である。アルキルの包括的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル等が挙げられる。

「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する炭素鎖を意味する。ＸおよびＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙアルケニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２～１０（Ｃ_２－１０）、より好ましくは２～６（Ｃ_２－６）である。アルケニルの包括的な例としては、エテニル（ビニル）、アリル、イソプロペニル、２－メチルアリル、１－ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニルおよび２－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。

「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味する。ＸおよびＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙアルキニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２～１０（Ｃ_２－１０）、より好ましくは２～６（Ｃ_２－６）である。アルキニルの包括的な例としては、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニルおよび２－へプチニル等が挙げられる。

「アルキレン」は、特に示さなければ、直鎖または分岐鎖の、飽和脂肪族の、多価の炭素鎖を意味する。ＸおよびＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙアルキレンが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１～１０（Ｃ_１－１０）、より好ましくは１～６（Ｃ_１－６）である。アルキレンの包括的な例としては、メチレン（－ＣＨ_２－）、エチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２－）、メチルメチレン（－ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，２－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）－）、１，３－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、２－メチルテトラメチレン（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－）、ペンタメチレン（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－）、１，２，３－プロパントリイルおよび１，３，３－プロパントリイル等が挙げられる。

「ヘテロ原子」は、炭素原子および水素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。

「アリール」は、単環式または多環式の基であって、各環が芳香族であるか、または１以上の環と縮合する場合、芳香族環を形成する基を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙアリールが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは６～１４（Ｃ_６－１４）、より好ましくは６～１０（Ｃ_６－１０）である。アリールの包括的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナレニル等が挙げられる。「アリール」は部分的に水素化されていてもよい。部分的に水素化されたアリールの包括的な例としては、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である単環式または多環式の芳香環基を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子およびへテロ原子の数を示す、「Ｘ～Ｙ員へテロアリール」が、典型的に用いられる。環中の炭素原子およびへテロ原子の数は、好ましくは５～１４、より好ましくは５～１０である。単環式のヘテロアリール基としては、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である、５または６個の環原子を有する環式芳香環基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、必要に応じて４級化され得、硫黄原子は、必要に応じて酸化され得る。本発明の単環式ヘテロアリール環の包括的な例としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、二環式または三環式の環（当該ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、および他の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環から成る群より独立して選択される１つまたは２つの環に縮合している）を含むが、これらに限定されない。二環式または三環式ヘテロアリール環の包括的な例としては、ベンゾフラン（例、ベンゾ［ｂ］フラン）、ベンゾチオフェン（例、ベンゾ［ｂ］チオフェン）、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアジン（例、ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン）、ピリドピリミジン（例、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン）、ピリドピラジン（例、ピリド［３，４－ｂ］ピラジン、ピリド［２，３－ｂ］ピラジン）、ピリドピリダジン（例、ピリド［２，３－ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン、ピリド［４，３－ｃ］ピリダジン、ピリド［３，２－ｃ］ピリダジン）、ピリドトリアジン（例、ピリド［２，３－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［４，３－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，２－ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４－ｅ］［１，２，４］トリアジン、ピリド［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアジン）、ベンゾチアジアゾール（例、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール）、フロピリジン（例、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、フロ［３，２－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｃ］ピリジン、フロ［２，３－ｂ］ピリジン）、オキサゾロピリジン（例、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン）、チアゾロピリジン（例、チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン）、キナゾリン、チエノピリジン（例、チエノ［２，３－ｃ］ピリジン、チエノ［３，２－ｂ］ピリジン、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン）、インドリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノザリン、シンノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ピラゾロピリジン（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）、イミダゾピリミジン（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジン）、ピロロピリジン（例、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン）、ピロロピリミジン（例、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン）、ピロロピラジン（例、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン、ピロロ［１，２－ａ］ピラジン）、ピロロピリダジン（例、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン）、トリアゾピリジン（例、トリアゾ［１，５－ａ］ピリジン）、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、ペルミジン、１，１０－フェナントロリン（ｐｈｅｎｅｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン等が挙げられるが、これらに限定されない。当該二環式または三環式ヘテロアリール環は、当該ヘテロアリール基自身、或いはそれが縮合したアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。

「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または一部不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環基を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙシクロアルキルが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは３～１０（Ｃ_３－１０）、より好ましくは３～８（Ｃ_３－８）である。シクロアルキルの包括的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５－シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン－１－イル、デカヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－イル等が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義したシクロアルキル（但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれるヘテロ原子である）を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子およびへテロ原子の数を示す、「Ｘ～Ｙ員へテロシクロアルキル」が、典型的に用いられる。環中の炭素原子およびへテロ原子の数は、好ましくは３～１０、より好ましくは３～８である。ヘテロシクロアルキルの包括的な例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４－ジアザパーヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル等が挙げられる。

その上、上述の定義は、上述の置換基が結合する基にも当てはまり得る。例えば、「アリールアルキル」は、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、１－ナフチルメチルおよび２－ナフチルメチル等の１以上のアリール基により置換される、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「ヘテロアリールアルキル」は、１以上の「ヘテロアリール」基により置換される、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。

「シクロアルキルアルキル」は、１以上のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５－シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン－１－イル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－イル）により置換される、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。

「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１以上のヘテロシクロアルキル基により置換される、直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味する。

本明細書で用いる場合、「単環式の環」は、単環式の飽和または不飽和の炭素環或いは単環式の飽和または不飽和の複素環を指す。典型的には「Ｘ員の単環式環」（式中、Ｘは環集合中の炭素原子数およびヘテロ原子数を表示する）が用いられる。環中の炭素原子数およびヘテロ原子数は、好ましくは４～７、より好ましくは５または６である。「単環式の複素環」は単環式の芳香族または非芳香族の環（少なくとも１つの環原子がヘテロ原子(好ましくはＳ、ＮまたはＯ）であり、且つ残りの環原子は炭素である）を意味する。窒素原子は必要に応じて４級化され得、硫黄原子は必要に応じて酸化され得る。

単環式の飽和炭素環の包括的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。

単環式の不飽和炭素環の包括的な例としては、シクロプロぺン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、ベンゼン等が挙げられる。

単環式の飽和複素環の包括的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン等が挙げられる。

単環式の不飽和複素環の包括的な例としては、ピラゾール、ジヒドロ－ピロール、ピロール、ジヒドロ－ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。

「スピロ環」は、本明細書で用いる場合、飽和または不飽和のシクロアルカンあるいは飽和または不飽和のヘテロシクロアルカンを指す。

「シクロアルカン」は、非芳香族、飽和または一部不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式の環を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ－Ｙシクロアルカンが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは３～１０（Ｃ_３－１０）、より好ましくは３～８（Ｃ_３－８）である。シクロアルカンの包括的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタン等が挙げられる。

「ヘテロシクロアルカン」は、本願中で定義されたとおりのシクロアルカン（ただし、環を形成する１以上の原子が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選ばれるヘテロ原子である）を意味する。ＸおよびＹが、環集合中の炭素原子およびヘテロ原子の数を示す、「Ｘ～Ｙ員へテロシクロアルカン」が、典型的に用いられる。環中の炭素原子およびヘテロ原子の数は、好ましくは３～１０、より好ましくは３～８である。ヘテロシクロアルカンの包括的な例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、パーヒドロピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３－ジオキサンおよび１，４－ジオキサン等が挙げられる。

「誘導体」とは、例えば1つの原子もしくは原子団または官能基を別の原子もしくは原子団または官能基で置き換えるなど、構造上の修飾によって別の化合物と異なる化合物を意味する。

「保護された誘導体」とは、反応部位が保護基でブロックされた化合物の誘導体を意味する。好適な保護基の包括的リストは、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis,5th edition, John Wiley&Sons,Inc.2014に見受けられ得る。

本発明の化合物はこれらの誘導体または保護された誘導体を含んでいてもよい。

「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、或いはそれらの原子の空間配置が異なる任意の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるか、または「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの異なる置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２^ｎ－１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在してもよいし、或いはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴づけることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴づけられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－順位則によって示される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Advanced Organic Chemistry”,4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照）。本発明の化合物はこれらの異性体を含み得る。

「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよびシカ等）および非哺乳動物（例、鳥類等）を含む。

「疾患」は、具体的には、動物またはその部分のどんな不健康な状態も含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、或いはそれに付随して起こり得る、不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。

「医薬的に許容される」とは、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、且つヒトの医薬的用途のみならず獣医学的用途にも許容され得ることを含む。

「医薬上許容される塩」または「塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、且つ所望の薬理学的活性を有する本発明化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリー－ブチル酢酸、トリフルオロ酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。

医薬的に許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン等が挙げられる。

「治療するための有効量」は、疾患を治療するために動物に投与された場合に、当該疾患について、そのような治療を達成するのに十分な量を意味する。

「予防するための有効量」は、疾患を予防するために動物に投与された場合に、当該疾患について、そのような予防を達成するのに十分な量を意味する。

「有効量」は「治療するための有効量」および「予防するための有効量」と同じである。

「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、当該疾患の病理または総体症状をまだ経験していないまたは示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理または総体症状を経験しているまたは示している動物における、当該疾患の阻害（即ち、病理および／または総体症状の更なる進行の停止）、或いは
（３）疾患の病理または総体症状を経験しているまたは示している動物における、当該疾患の改善（即ち、病理および／または総体症状の逆転）。

本明細書に記載されたすべての定義に関して、その定義は、指定されたものを超えるさらなる置換基が含まれる可能性があるという意味で、オープンエンドであると解釈されるべきであることに留意されたい。

式（Ｉ）の別の実施形態において、下記式（ＩＩ）を有する化合物：

［式中、Ｒ_１’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_２’は、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_３’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｑ’は、－ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
Ｖ’は、結合、または－ＣＯ－であり；そして
Ｒ_４’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルである］
または医薬的に許容されるその塩が開示される。

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ_１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１－プロペニル、２－メチルアリル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールの例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４－ジアザパーヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、ベンジルオキシカルボニルピペリジニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリールアルキル基の例としては、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチル、α－メチルフェネチル、α，α－ジメチルベンジル、α，α－ジメチルフェネチル、４－メチルフェネチル、４－メチルベンジル、４－イソプロピルベンジル等の、無置換のアリールアルキルまたはアルキル基を有するアリールアルキル；４－ベンジルベンジル、４－フェネチルベンジル、４－フェニルベンジル等のアリール基またはアリールアルキル基を有するアリールアルキル；４－メトキシベンジル、４－ｎ－テトラデシルオキシベンジル、４－ｎ－ヘプタデシルオキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、４－メトキシメチルベンジル、４－ビニルオキシメチルベンジル、４－ベンジルオキシベンジル、４－フェネチルオキシベンジル等の置換オキシ基を有するアリールアルキル；４－ヒドロキシベンジル、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル等の水酸基を有するアリールアルキル；４－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル等のハロゲン原子を有するアリールアルキル；２－フルフリル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル基の例としては、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、２－ピリミジニルメチル、５－ピリミジニルメチル、３－ピリダジニルメチル、２－インドリルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾフラニルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、５－ベンゾチエニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾフラニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾチエニルメチルおよび６－フェニル－３－ピリダジニルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルメチル、クロロシクロプロピルメチル、ブロモシクロプロピルメチル、ヨードシクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、１，１－ジメチルシクロプロピルメチル、１，２－ジメチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、メトキシシクロプロピルメチル、エトキシシクロプロピルメチル、メトキシカルボニルシクロプロピルメチル、メチルカルバモイルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルヘキシル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２－テトラヒドロフリル）メチル、（２－テトラヒドロチオフラニル）メチル等が挙げられる。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ_１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例、イソペンチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル（例、ベンジルオキシカルボニルピペリジニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例、フェネチル、ヒドロキシフェネチル）またはである。

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ_２は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１－プロペニル、２－メチルアリル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリール基および必要に応じて置換されたヘテロアリールの例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４－ジアザパーヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリールアルキル基の例としては、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチル、α－メチルフェネチル、α，α－ジメチルベンジル、α，α－ジメチルフェネチル、４－メチルフェネチル、４－メチルベンジル、４－イソプロピルベンジル等の、無置換のアリールアルキルまたはアルキル基を有するアリールアルキル；４－ベンジルベンジル、４－フェネチルベンジル、４－フェニルベンジル等のアリール基またはアリールアルキル基を有するアリールアルキル；４－メトキシベンジル、４－ｎ－テトラデシルオキシベンジル、４－ｎ－ヘプタデシルオキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、４－メトキシメチルベンジル、４－ビニルオキシメチルベンジル、４－ベンジルオキシベンジル、４－フェネチルオキシベンジル等の置換オキシ基を有するアリールアルキル；４－ヒドロキシベンジル、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル、ヒドロキシフェネチル等の水酸基を有するアリールアルキル；４－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル等のハロゲン原子を有するアリールアルキル；２－フルフリル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル基の例としては、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、２－ピリミジニルメチル、５－ピリミジニルメチル、３－ピリダジニルメチル、２－インドリルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾフラニルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、５－ベンゾチエニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾフラニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾチエニルメチル、６－フェニル－３－ピリダジニルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルメチル、クロロシクロプロピルメチル、ブロモシクロプロピルメチル、ヨードシクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、１，１－ジメチルシクロプロピルメチル、１，２－ジメチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、メトキシシクロプロピルメチル、エトキシシクロプロピルメチル、メトキシカルボニルシクロプロピルメチル、メチルカルバモイルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルヘキシル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２－テトラヒドロフリル）メチル、（２－テトラヒドロチオフラニル）メチル等が挙げられる。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ_２は、必要に応じて置換されたアルキル（例、イソブチル、アミノカルボニルエチル）、または必要に応じて置換されたアリールアルキル（例、ベンジル、ヒドロキシベンジル）である。

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ_３は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１－プロペニル、２－メチルアリル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリール基および必要に応じて置換されたヘテロアリールの例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４－ジアザパーヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリールアルキル基の例としては、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチル、α－メチルフェネチル、α，α－ジメチルベンジル、α，α－ジメチルフェネチル、４－メチルフェネチル、４－メチルベンジル、４－イソプロピルベンジル等の、無置換のアリールアルキルまたはアルキル基を有するアリールアルキル；４－ベンジルベンジル、４－フェネチルベンジル、４－フェニルベンジル等のアリール基またはアリールアルキル基を有するアリールアルキル；４－メトキシベンジル、４－ｎ－テトラデシルオキシベンジル、４－ｎ－ヘプタデシルオキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、４－メトキシメチルベンジル、４－ビニルオキシメチルベンジル、４－ベンジルオキシベンジル、４－フェネチルオキシベンジル等の置換オキシ基を有するアリールアルキル；４－ヒドロキシベンジル、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル、４－ヒドロキシフェネチル等の水酸基を有するアリールアルキル；４－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル等のハロゲン原子を有するアリールアルキル；２－フルフリル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル基の例としては、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、２－ピリミジニルメチル、５－ピリミジニルメチル、３－ピリダジニルメチル、２－インドリルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾフラニルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、５－ベンゾチエニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾフラニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾチエニルメチル、６－フェニル－３－ピリダジニルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルメチル、クロロシクロプロピルメチル、ブロモシクロプロピルメチル、ヨードシクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、１，１－ジメチルシクロプロピルメチル、１，２－ジメチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、メトキシシクロプロピルメチル、エトキシシクロプロピルメチル、メトキシカルボニルシクロプロピルメチル、メチルカルバモイルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルヘキシル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２－テトラヒドロフリル）メチル、（２－テトラヒドロチオフラニル）メチル等が挙げられる。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ_３は、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例、イソブチル、ヒドロキシメチル、メチルチオエチル、アミノカルボニルエチル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例、ベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシフェネチル）である。

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ_４は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル、グアニジノメチル、グアニジノエチル、グアニジノプロピル、アミノカルボニルメチル、アミノカルボニルエチル、アミノカルボニルプロピル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１－プロペニル、２－メチルアリル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアルキニル基の例としては、エチニル、１－プロピニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリール基および必要に応じて置換されたヘテロアリールの例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジル、４－モルホリル、４－ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，４－ジアザパーヒドロエピニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたアリールアルキル基の例としては、ベンジル、α－メチルベンジル、フェネチル、α－メチルフェネチル、α，α－ジメチルベンジル、α，α－ジメチルフェネチル、４－メチルフェネチル、４－メチルベンジル、４－イソプロピルベンジル等の、無置換のアリールアルキルまたはアルキル基を有するアリールアルキル；４－ベンジルベンジル、４－フェネチルベンジル、４－フェニルベンジル等のアリール基またはアリールアルキル基を有するアリールアルキル；４－メトキシベンジル、４－ｎ－テトラデシルオキシベンジル、４－ｎ－ヘプタデシルオキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、４－メトキシメチルベンジル、４－ビニルオキシメチルベンジル、４－ベンジルオキシベンジル、４－フェネチルオキシベンジル等の置換オキシ基を有するアリールアルキル；４－ヒドロキシベンジル、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル、４－ヒドロキシフェネチル等の水酸基を有するアリールアルキル；４－フルオロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジクロロベンジル等のハロゲン原子を有するアリールアルキル；２－フルフリル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル基の例としては、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、２－ピリミジニルメチル、５－ピリミジニルメチル、３－ピリダジニルメチル、２－インドリルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾフラニルメチル、５－インドリルメチル、２－ベンゾチエニルメチル、５－ベンゾチエニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾフラニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾフラニルメチル、６－フルオロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－クロロ－２－ベンゾチエニルメチル、６－メトキシ－２－ベンゾチエニルメチル、６－フェニル－３－ピリダジニルメチル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルメチル、クロロシクロプロピルメチル、ブロモシクロプロピルメチル、ヨードシクロプロピルメチル、メチルシクロプロピルメチル、１，１－ジメチルシクロプロピルメチル、１，２－ジメチルシクロプロピルメチル、ヒドロキシシクロプロピルメチル、メトキシシクロプロピルメチル、エトキシシクロプロピルメチル、メトキシカルボニルシクロプロピルメチル、メチルカルバモイルシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルヘキシル等が挙げられる。

必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基の例としては、（２－テトラヒドロフリル）メチル、（２－テトラヒドロチオフラニル）メチル等が挙げられる。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ_４は、水素、必要に応じて置換されたアルキル（例、メチル、イソペンチル）、必要に応じて置換されたアリール（例、フェニル）、または必要に応じて置換されたアリールアルキル（例、フェネチル、ヒドロキシフェネチル）である。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｑは、－ＣＨ_２－である。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｑは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｖは、結合、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＮＨＣＯ－、または－ＯＣＯ－である。

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｖは、結合、または－ＣＯ－である。

式（Ｉ）の好ましい実施態様は、下記式（ＩＩ）を有する化合物または医薬的に許容されるその塩である：

［式中、Ｒ_１’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_２’は、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｒ_３’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
Ｑ’は、－ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
Ｖ’は、結合、または－ＣＯ－であり；そして
Ｒ_４’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルである］

以下において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物を「本発明の化合物」とも称する。

本発明化合物の全般的な合成について下記「製造法」で説明する。製造法および実施例において用いる略称は以下の通り。
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸
ａｑ．：水溶液
ＡＺＡＤＯＬ：２－ヒドロキシ－２－アザアダマンタン
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＨＣｌ_３：クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン
ＤＭＢ：２，４－ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥｔＯ（ＯＥｔ）：エトキシ
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｒ：時間
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯ（ＯＭｅ）：メトキシ
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＯ：メタンスルホニルオキシ
ＯＡｃ（ＡｃＯ）：アセトキシ
ＰＥ／ＥＡ：石油エーテル：酢酸エチル
Ｐｈ：フェニル
ｒｔ：室温
ｓａｔ．：飽和した
ＴＢＡＦ：フッ化テトラメチルアンモニウム
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフラート
Ｔｒｔ：トリチル
ＴｓＯ：トルエンスルホニルオキシ

製造法
式中、Ｒ_１～Ｒ_４、ＶおよびＱは前記化合物（Ｉ）で定義した通りである。

式中、Ｕは－ＣＯＣｌ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－ＳＯ_２Ｃｌ、－ＮＣＯ、または－ＯＣＯＣｌである。

なお、式中、窒素原子保護基としてＢｏｃ基、水酸基保護基としてＴＢＤＭＳ基、脱離基としてＣｌ基およびＢｒ基が記載されているが、これらは限定的なものではなく、一般に知られている窒素原子保護基（例えば、Ｃｂｚ基、Ｂｎ基等）、水酸基保護基（例えば、Ｂｎ基等）、脱離基（例えば、ＭｓＯ基、ＴｓＯ基等）を用いてもよい。

式中の各化合物は、必要に応じて塩を形成してもよい。

以下、各工程について説明する。なお、各工程における反応条件は、以下に記載するものに限定されるものではなく、一般に知られている試薬、反応条件が適用できる。

化合物（Ｉ）の製造

化合物（Ｉ）の誘導体の化合物番号は、化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂである。

化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂの式中、Ｒ_４が水素であり、Ｖが結合である場合、化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂは化合物１０＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂである。

［工程１］還元的アルキル化
既知化合物：試薬１ａ(Dondoni, Alessandro, et al., Organic Syntheses (2000), 77, 64-77.)、または1b(Ouathek Ouerfelli, et al., Synlett (1993), 6, 409-410.)と試薬Ｘｉおよび還元剤を溶媒中で反応させることにより、対応する化合物２＿Ｘｉａおよび２＿Ｘｉｂ（化合物２＿Ｘｉａ，ｂ）を合成することができる。還元剤としてはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮが好ましく、溶媒としてはＤＣＭまたはＭｅＯＨが好ましい。反応温度は好ましくは０～２０℃であり、反応時間は好ましくは１６ｈｒである。

［工程２］アミド化
溶媒中、２＿Ｘｉａ，ｂと縮合剤であるＹｊおよび塩基を反応させることにより、化合物３＿ＸｉＹｊａ，ｂ（化合物３＿ＸｉＹｊａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、３＿ＸｉＹｊｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。縮合剤としては、ＥＤＣＩ－ＨＯＢｔまたはＨＡＴＵが好ましく、塩基としては、２，４，６－トリメチルピリジンまたはＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、ＤＣＭが好ましい。反応温度は好ましくは０～２０℃であり、反応時間は好ましくは１６ｈｒである。

［工程３］脱保護
溶媒中、３＿ＸｉＹｊａ，ｂを脱保護剤と反応させることにより、化合物４＿ＸｉＹｊａ，ｂ（化合物４＿ＸｉＹｊａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、４＿ＸｉＹｊｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。脱保護剤としては、ＴＦＡ、ＴＭＳＯＴｆ－ＴＥＡ、またはＨ_２ＳＯ_４が好ましい。溶媒としては、ＤＣＭ、水またはそれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は好ましくは０～２５℃であり、反応時間は好ましくは１～３ｈｒである。

［工程４］閉環
溶媒中で４＿ＸｉＹｊａ，ｂを塩基と反応させることにより、化合物５＿ＸｉＹｊａ，ｂ（化合物５＿ＸｉＹｊａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、５＿ＸｉＹｊｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。塩基としてはＮａ_２ＣＯ_３が好ましく、溶媒としてはＭｅＣＮ、水またはこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は好ましくは－３０～２０℃であり、反応時間は好ましくは１～１６ｈｒである。

［工程５］保護
溶媒中で５＿ＸｉＹｊａ，ｂを保護剤と反応させることにより、化合物６＿ＸｉＹｊａ，ｂ（化合物６＿ＸｉＹｊａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、６＿ＸｉＹｊｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。保護剤としてはＢｏｃ_２Ｏが好ましい。 塩基を添加してもよく、塩基としてはＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としてはＤＣＭが好ましい。反応温度は好ましくは２０℃であり、反応時間は好ましくは２４ｈｒである。

［工程６］水酸基酸化
溶媒中、６＿ＸｉＹｊａ，ｂを酸化剤と反応させることにより、化合物７＿ＸｉＹｊａ，ｂ（化合物７＿ＸｉＹｊａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、７＿ＸｉＹｊｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。酸化剤としては、ＤＭＳＯ－（ＣＯＣｌ）_２が好ましい。塩基を加えてもよく、塩基としてはＤＩＰＥＡが好ましい。溶媒としては、ＤＣＭが好ましい。反応温度は好ましくは－７８～０℃であり、反応時間は好ましくは２ｈｒである。

他の酸化剤として、ＮａＣｌＯを使用することもできる。この場合、触媒としてＡＺＡＤＯＬを添加し、添加剤としてＫＢｒを添加し、塩基としてＮａＨＣＯ_３を添加する。溶媒としては、ＤＣＭと水の混合溶媒が好ましい。反応温度は好ましくは０℃であり、反応時間は好ましくは０．５ｈｒである。

［工程７］還元的アルキル化
７＿ＸｉＹｊａ，ｂとＺｍを用いて［工程１］を行うことにより、化合物８＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂ（化合物８＿ＸｉＹｊＺｍａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、８＿ＸｉＹｊＺｍｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。

［工程８］脱保護
８＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂを用いて［工程３］を行うことにより、化合物９＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂ（化合物９＿ＸｉＹｊＺｍａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、９＿ＸｉＹｊＺｍｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。

［工程９］閉環
９＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂを溶媒中で添加剤とともに加熱することにより、化合物１０＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂ（化合物１０＿ＸｉＹｊＺｍａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、１０＿ＸｉＹｊＺｍｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。添加剤としてはＡｃＯＨが好ましく、溶媒としてはＭｅＣＮまたはトルエンが好ましい。反応温度は好ましくは５０～８０℃であり、反応時間は好ましくは４～１２ｈｒである。

あるいは、９＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂのエステル基をカルボン酸に変換した後、［工程２］を行うことにより、１０＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂを合成することができる。式中、エステル基はメチルエステル基であるが、これに限定されるものではない。エステル基は、例えば、エステル基がｔ－ブチルエステルの場合、酸で脱保護することによりカルボン酸に変換することができる。この場合、［工程８］の脱保護と同時に変換を行うこともできる。

［工程１０］アシル化／アルキル化
１０＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂと各種Ｒ４－Ｕ（Ｗｎ）または酸無水物（（Ｒ_４－ＣＯ）_２Ｏ）を溶媒中で反応させることにより、化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂ（化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ（Ｑ＝ＣＨ_２）、１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎｂ（Ｑ＝ＣＨ_２ＣＨ_２））を合成することができる。

例えば、Ｒ４－Ｕ（Ｗｎ：Ｕ＝ＣＯＣｌ）または（Ｒ_４－ＣＯ）_２Ｏと塩基とを溶媒中で反応させるか、Ｒ４－Ｕ（Ｗｎ：Ｕ＝ＣＨＯ）を用いて［工程１］を行うか、Ｒ４－Ｕ（Ｗｎ：Ｕ＝ＣＯ_２Ｈ）を用いて［工程２］を行うことにより、化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂを合成することができる。

Ｒ_４－Ｕ（Ｗｎ：Ｕ＝ＣＯＣｌ）または（Ｒ_４－ＣＯ）_２Ｏの場合、塩基としてはＴＥＡが好ましく、溶媒としてはＤＣＭが好ましい。反応温度は好ましくは０～２０℃であり、反応時間は好ましくは１６ｈｒである。

化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂは、８＿ＸｉＹｊＺｍａ，ｂを［工程１０］、［工程８］、［工程９］の順に行うことによっても合成できる。

前述のＸｉ、Ｙｊ、ＺｍおよびＷｎの市販品を用いてもよいし、公知の合成法で合成してもよい。

１（１ａまたは１ｂ）、ＹｊおよびＺｍの光学活性体を使用することにより、化合物１１＿ＸｉＹｊＺｍＷｎａ，ｂの３、６および９ａ位の立体構造をコントロールすることができる。

この場合、前記製造法の［工程１］～［工程１０］のいずれかの工程でジアステレオマーを単離することにより、任意の立体化学的性質を有する化合物（Ｉ）を製造することができる。

例えば、６＿ＸｉＹｊａ，ｂを精製することにより、あるいは水酸基を保護した後に精製することにより、ジアステレオマーを単離することができる。精製方法としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや分取ＨＰＬＣが好ましい。
以下に例を示す。

［工程１１－１］水酸基の保護
溶媒中、６＿ＸｉＹｊａ，ｂをシリル化剤および塩基と反応させることにより、化合物６’＿ＸｉＹｊａ，ｂを合成することができる。シリル化剤としてはＴＢＤＰＳＣｌが好ましく、塩基としてはイミダゾールが好ましい。溶媒としては、ジクロロメタンが好ましい。反応温度は好ましくは２０℃であり、反応時間は好ましくは１６ｈｒである。このようにして水酸基を保護することにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによりジアステレオマーを単離することができる。

［工程１１－２］水酸基の保護
このようにして得られた６’＿ＸｉＹｊａ，ｂを溶媒中で脱保護剤と反応させることにより、化合物６＿ＸｉＹｊａ，ｂを合成することができる。脱保護剤としてはＴＢＡＦが好ましく、溶媒としてはＴＨＦが好ましい。反応温度は好ましくは２０℃であり、反応時間は好ましくは０．５ｈｒである。

前記製造方法において、置換基Ｒ_１～Ｒ_４のいずれかは、式中の任意の位置で官能基変換反応により異なる置換基に変換することができる。

式中、Ｒ_１～Ｒ_４のいずれかに保護基が必要な場合、式中の任意の位置で保護および脱保護を行うことができる。
以下に例を示す。

［工程１２］脱保護
接触水素化により６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’’ａを脱保護することにより、６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’ａを合成することができる。触媒としてはＰｄ／Ｃが好ましく、水素源としては水素雰囲気下で反応を行うことが好ましい。溶媒としてはＭｅＯＨが好ましい。反応温度は好ましくは０～２０℃であり、反応時間は好ましくは２ｈｒである。

得られた６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’ａを、２，４－ジメトキシベンジルアミンを用いて［工程２］に付すことにより、化合物６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’ａを合成することができる。

［工程１３］アミド基の脱保護
溶媒中、６＿Ｘ０１’Ｙｊａと脱保護剤を反応させることにより、化合物６＿Ｘ０１Ｙｊａを合成することができる。脱保護剤としては、Ｌｉ－ＮＨ_３（ｌｉｑ．）が好ましい。溶媒としては、ＴＨＦが好ましい。反応温度は好ましくは－７８℃、反応時間は好ましくは２ｈｒである。

さらに説明を続けると、本発明化合物、その塩およびその誘導体類は薬理作用選択性、安全性（種々の毒性および安全性薬理学）、薬物動態特性および物理化学的性質等において優秀であり、従って薬剤の有効成分としての有用性が確認され得る。

薬理作用選択性に関する試験の例としては、種々の薬理学的標的レセプターに対する阻害または活性化アッセイ、種々の薬理学的標的酵素、イオンチャンネルまたはトランスポーターに対する阻害アッセイ、および種々の薬理学的作用についての評価用に用いられる細胞試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

安全性に関する試験の例としては、以下の、細胞毒性試験（例、ＨＬ６０細胞、肝細胞等を用いる試験等）、遺伝子毒性試験（例、エイムズ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験および小核試験等）、皮膚感作性試験（例、ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法およびＬＬＮＡ試験等）、皮膚光感作性試験（例、Ａｄｊｕｖａｎｔ－Ｓｔｒｉｐ法等）、眼刺激試験（例、単回点眼、短期継続点眼、反復点眼等）、心臓血管系についての安全性薬理試験（テレメトリー法、ＡＰＤ法およびｈＥＲＧ阻害アッセイ等）、中枢神経系についての安全性薬理試験（例、ＦＯＢ法および修正版Ｉｒｗｉｎ法等）、呼吸系についての安全性薬理試験（例、呼吸機能測定機器を用いる測定方法および血液ガス測定装置を用いる測定方法等）および一般的毒性試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

薬物動態特性に関する試験の例としては、以下の、チトクロームＰ４５０酵素阻害または誘導試験、細胞透過性試験（例、ＣａＣＯ－２細胞、ＭＤＣＫ細胞を用いる試験等）、薬物トランスポーターＡＴＰａｓｅアッセイ、経口吸収試験、血液濃度遷移計測試験、代謝試験（例、安定性試験、代謝物分子種試験および反応性試験等）、および溶解度試験（例、懸濁法に基づく溶解度試験等）等が挙げられるが、これらに限定されない。

物理化学的性質に関する試験の例としては、以下の、化学的安定性試験（例、ＨＰＬＣ等を用いる安定性試験等）、分配係数（例、オクタノール相／水相等を用いる分配試験等）、イオン化定数試験、および結晶化試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施形態においては、本発明化合物を投与することにより各種疾患を治療する方法がある。本発明化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路により調節される疾患等を予防または治療するために用いられ得る。

一実施形態においては、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の阻害作用に関するスクリーニングは、ドキシサイクリン誘導型レンチウイルスベクターを用いて行われる（具体的な手順については実施例を参照のこと）。

ここで、試験化合物は、本明細書中に記載の化合物、即ち本発明化合物である。典型的には、試験化合物は、いく通りかの異なる濃度において検討され得るが、これらの濃度は、部分的にはアッセイ条件に応じて選択される。

本発明化合物は、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインと相互作用することによってＮｏｔｃｈシグナル伝達を抑制し得る。

また、本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含むライブラリーを用いたプロドラッグにも関連する。プロドラッグは、典型的には、酵素的および／または化学的加水分解による吸収の間または後に、体内で活性薬剤を放出するように設計されている。プロドラッグアプローチは、より水溶性の高い化合物への化学的誘導体化により、水溶性の低い薬物の経口バイオアベイラビリティまたは静脈内投与を改善する有効な手段である。ヒドロキシル基を含む薬物の水溶性を高めるために最も一般的に使用されるプロドラッグアプローチは、イオン化可能な基；例えば、リン酸基、カルボン酸基、アルキルアミノ基を含むエステルを製造することである（Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cancer Res., 7247-7253）。

別の側面において、本発明は、本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、以下に詳細に説明するように、本発明の様々な方法において使用することができる。

本発明の医薬組成物は、目的とする投与経路に即して剤形化することができる。投与経路の例としては、非経口（例、静脈内）、皮内、皮下、経口（例、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与等が挙げられる。非経口（特に静脈内）、皮内または皮下投与に用いられる液剤または懸濁剤（例、注射剤）としては、以下の成分を含み得る：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒等の滅菌希釈液；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩等の緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の等張化剤が挙げられる。更に、ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）で調節することができる。非経口剤は、アンプル、使い捨て注射器、或いはガラスまたはプラスチック製複数回投与バイアルに封入することができる。

注射用に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液と、滅菌注射溶液または分散液の即時調整用製剤のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いかなる場合でも、前記組成物は、滅菌状態でなければならず、また容易に注射可能な程度に流動性がなければならない。製造および貯蔵の状態下で安定でなければならず、バクテリアおよび真菌等の微生物に汚染されずに保存されなければならない。前記担体としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液相ポリエチレングリコール等）、そしてこれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等の被覆物の使用により、分散液の場合に必要な粒径の維持により、また界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等）により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤（例えば、糖、マンニトールやソルビトール等のポリアルコール、塩化ナトリウム）を含有することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を前記組成物に含有させることにより行われ得る。

滅菌注射溶液は、必要に応じて、上述した成分の１つまたは組合せと共に、適切な溶媒中に、必要な量で、例えば一般式（Ｉ）を有する化合物である活性化合物を混入させた後、濾過による滅菌により調製することができる。一般に、分散液は、上述したものから必要な他の成分と分散媒体とを含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を混入することによって調製する。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥させて、予め滅菌－濾過された溶液からの所望の任意の追加成分および活性成分の粉末を調製するものである。

経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含有する。これらは、ゼラチンカプセル中に封止され得、或いは錠剤中に圧縮され得る。経口投与の治療目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に取り入れられ得、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で用いられ得る。

経口組成物はまた、うがい薬として用いるための液体担体を用いて調製することができ、ここで、液体担体中の前記化合物は、経口的に適用され、ヒュっと音を出したり、吐かれたりまたは飲み込まれたりする。医薬的に適合性のある結合剤および／または補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分または類似性質の化合物のいずれかのものを含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカント、またはゼラチン等の結合剤；デンプン、ラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロッツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）等の滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロースまたはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料等の香料添加剤Ｉを含有することができる。

吸入投与の場合、化合物は、好適な噴射剤（例えば、二酸化炭素等のガス）または噴霧剤を含有する、加圧容器またはディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達される。

全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によることができる。経粘膜または経皮投与の場合、浸透しようとするバリアに適切な浸透剤が剤形に用いられる。このような浸透剤は、一般に当該分野において公知であり、また例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁塩、フシジン酸誘導体類を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレーまたは座薬の使用により達成され得る。経皮投与の場合、活性化合物は、一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに剤形化される。

本発明化合物はまた、座薬（例えば、カカオ脂および他のグリセリド等の従来の座薬の基剤とともに）または直腸送達のための停留浣腸剤の形態に調製することもできる。

１つの実施形態においては、活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化した送達システムを含む、制御された放出剤形のように、身体からの速い除去に対して前記化合物を保護する担体と共に調製され得る。生分解性、生体適合性高分子、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル類、およびポリ乳酸が用いられ得る。このような剤形の調製方法は、当該分野における技術者にとっては自明なことである。材料はまた、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販のものを入手することができる。リポソーム懸濁剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的にしたリポソームを含む）はまた、医薬的に許容可能な担体としても用いられ得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に開示されたように、当該分野の技術者にとって公知の方法により調製することができる。

投与の容易性および用量の均一性のために、投与量単位の形態で経口的または非経口的組成物を剤形化することが更に有利であり得る。ここで用いられる投与量単位の形態とは、治療する被験体のための単一容量に好適な物理的に区別された単位を意味する；それぞれの単位は、所望の治療効果をもたらすために、必要な医薬的担体と関連して計算された５つのあらかじめ定められた量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位の形態についての明細は、前記活性化合物の独特な特徴、達成しようとする特別な治療効果、および個人の治療のためそのような活性化合物を混合する技術に固有な制限により決定され、またこれらに直接依存する。

例えば、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、単位用量で経口投与に好適なもの、例えば、約１ｍｇ～約１ｇの本発明の化合物を含有する錠剤またはカプセル剤である。他のいくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射に好適なものである。患者は、例えば、約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇの本発明の化合物の静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量を受け得る。静脈内用量、皮下用量および筋肉内用量は、大量注射の手段により、与えられ得る。或いは、この静脈内用量は、一定時間にわたる連続注入により、与えられ得る。或いは、患者は、毎日非経口用量にほぼ等しい毎日経口用量を受け、その組成物は、１日あたり、１～４回で、投与される。

好ましくは、本発明の式（Ｉ）化合物は、静脈内投与（特に好ましくは、持続点滴または急速静脈内投与により）、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る。

その場合は、投与量は、患者の体重および／または年齢、並びに／或いは症状の程度および投与経路等の種々の要因に依存して適切に選択される。例えば一般的には、非経口投与のための式（Ｉ）化合物の投与量は持続点滴投与による、ヒト体表面積あたり１～１００００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２の範囲であり、好ましくはヒト体表面積あたり１～５０００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２の範囲であり、そしてより好ましくはヒト体表面積あたり１０～５０００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２である。

本発明化合物を含有する医薬組成物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路によって制御されている疾患に用いられ得る。具体的には、Ｎｏｔｃｈシグナルを阻害する化合物は、Ｈｅｓ１やＨｅｓ５の発現を抑制し、神経幹細胞の分化を促進する方法を提供し、新しい神経再生薬の候補となることが期待される。

本発明はまた、神経幹細胞の分化を促進するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物と神経幹細胞を接触させることを含む、神経幹細胞の分化を促進する方法を提供する。このような方法は、神経変性疾患（例えば、緑内障、黄斑変性症、パーキンソン病、アルツハイマー病）および神経系の傷害の治療にも有用である。「神経幹細胞」とは、適切な条件下でニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトに分化することができるクローン原性、未分化、多能性細胞のことである。化合物は、神経幹細胞が、化合物の存在下で、化合物の非存在下に比べて統計的に有意に高い分化度を示す場合、神経幹細胞の分化を促進する。このような化合物は、in vitroの培養幹細胞や動物モデルを含むアッセイを用いて同定することができる(Albranches et al., Biotechnol. Lett. 25: 725-30, 2003; Deng et al., Exp. Neurol. 182: 373-82, 2003; Munoz-Elias et al., Stem Cells 21: 437-48, 2003; Kudo et al, Biochem. Pharmacol. 66: 289-95, 2003; Wan et al., Chin. Med. J. 116: 428-31, 2003; Kawamorita et al., Hum. Cell 15: 178-82, 2002; Stavridis and Smith, Biochem. Soc. Trans. 31: 45-9, 2003; Pachemik et al., Reprod. Nutr. Dev. 42: 317-26, 2002; Fukunaga et al., 上述)。神経幹細胞は、培養された幹細胞、その源となる組織から新たに分離された幹細胞、またはその源となる生物内の幹細胞であってもよい。したがって、神経幹細胞と本発明による化合物との接触は、インビトロ（培養幹細胞または新たに単離された幹細胞の場合）またはインビボ（その源となる生物内の幹細胞の場合）のいずれかで実施され得る。得られた分化した神経細胞は、in vitroで生成された場合、それを必要とする組織に移植することができる（Laczaら、上述；Chuら、上述；Fukunagaら、上述）。そのような組織としては、外傷や神経変性疾患に罹患した脳組織または他の神経組織が挙げられる。

以下の非限定的実施例により本発明の化合物、組成物、および使用方法を説明する。

実施例
製造例、実施例、参考例および試験例を参照して本発明を更に下記に詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。

実施例では、ブルカーＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００；ブルカーＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＨＤ、およびブルカーＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ４０を用いて^１Ｈ ＮＭＲを測定した。ＬＣ／ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ＆Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ（ＥＬＳＤ：１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）、または島津ＵＦＬＣ／ＭＳシステム（Ｓｈｉｍａｚｕ－２０２０質量分析計、クロマトグラフィーカラムはＯＤＳカラム）を用いて測定した。Ａｇｉｌｅｎｔシステムを用いたＬＣ／ＭＳ分析は、表１または表２に記載した条件で行った。島津ＵＦＬＣ／ＭＳシステムによるＬＣ／ＭＳ分析は、以下の条件で行った。移動相として、０．０４％ＴＦＡを含む水および０．０４％ＴＦＡを含むアセトニトリルを使用するか、移動相として、水中５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４およびアセトニトリル中５ｍＭ ＡｃＯＮＨ_４を使用した。

一般的な分取ＨＰＬＣ条件（ＦＡ）：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２５ｘ１５０ｍｍ，５μｍ
移動相Ａ：０．２２５％ｖ／ｖギ酸含有水
移動相Ｂ：アセトニトリル
ＵＶ検出波長：２２０ｎｍ
流速：２５ｍｌ／ｍｉｎ
グラジエントタイムテーブル
０分 開始＿ｂ％Ｂ（Ａの割合は１００－Ｂ）
１１分 終了＿ｂ％Ｂ
１１．２分 １００％Ｂ
１３分 １００％Ｂ
１３．２分 ５％Ｂ
ＡとＢの値は化合物の種類によって異なる。

［実施例１］（３Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）－３，６－ジイソブチル－２－メチルヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－４，７（６Ｈ）－ジオン（１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０１ａ）の合成
［実施例１－１］

ＤＣＭ（２．５Ｌ）中の１ａ（０．１２ｋｇ）およびＸ０１’（５７ｇ）の溶液を、２０℃で１ｈｒ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１６ｋｇ）を、０～１０℃で混合物に添加した。その後、混合物を２０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．でｐＨを７に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～０／１）で精製し、化合物２＿Ｘ０１’ａ（０．１２ｋｇ）を黄色オイルとして得た。
２＿Ｘ０１’ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを図１に示す。
［実施例１－２］

ＤＣＭ（０．５０Ｌ）中の２＿Ｘ０１’ａ（２５ｇ）およびＹ０１（２１ｇ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１ｇ）、２，４，６－トリメチルピリジン（１０ｇ）およびＥＤＣＩ（１６ｇ）を０～１０℃で添加した。混合物を２０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（０．１０Ｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～２０／１）で精製し、３＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（２７ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋２］＋，４９７．０［Ｍ］＋
［実施例１－３］

ＤＣＭ（０．１３Ｌ）中の３＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（２７ｇ）の溶液にＨ_２Ｏ（４．８ｍＬ）を添加し、次いでＴＦＡ（４８ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で１ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（０．１０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～０／１）で精製し、４＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（２４ｇ、ＴＦＡ塩）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋２］＋，３５７．１［Ｍ］＋
［実施例１－４］

ＭｅＣＮ（８５ｍＬ）中の４＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（８．０ｇ、ＴＦＡ塩）の溶液に、－３０～－２０℃でＮａ_２ＣＯ_３（４．９ｇ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この反応は３バッチ行った。合わせた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１０～０／１）で精製し、５＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（１３ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ＋１］＋
［実施例１－５］

ＤＣＭ（０．３０Ｌ）中の５＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（１３ｇ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１ｇ）およびＤＩＥＡ（８．４ｇ）を加えた。混合物を２５℃で２４ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を水（０．２０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（０．１５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（０．１５Ｌ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（０．１５Ｌ×２）、食塩水（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１／１）で精製し、６＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（１２ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋１］＋
［実施例１－６］

ＤＣＭ（０．１４Ｌ）中の６＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（１２ｇ）の溶液に、イミダゾール（６．３ｇ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１９ｇ）を加えた。混合物を２０℃で１６ｈｒ撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を水（０．１０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（０．１０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（０．１０Ｌ×２）、食塩水（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～２０／１）で精製し、６’＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（２０ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．４［Ｍ＋１］＋
［実施例１－７］

ＴＨＦ（０．２５Ｌ）中の６’＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（２２ｇ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、７２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。その後、反応混合物を水（０．２０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（０．２０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（０．２０Ｌ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（０．２０Ｌ×２）、食塩水（０．２０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１／１）で精製し、６＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（９．４ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．３［Ｍ＋１］＋
［実施例１－８］

ＮＨ_３（気体）を－６０℃でフラスコに加え、ＮＨ_３の溶液（５０ｍＬ）を得た。次いで、Ｌｉ（１．３ｇ）を－７８℃で溶液に分割して添加し、次いで－７８℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の６＿Ｘ０１’Ｙ０１ａ（４．０ｇ）の溶液を、－７８℃で混合物に添加し、－７８℃で２時間撹拌した。混合物をｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌａｑ．（０．５０Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（０．１０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）で精製し、６＿Ｘ０１Ｙ０１ａ（２．１ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｎａ＋］＋
［実施例１－９］

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．１ｇ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（２．０ｇ）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で１ｈｒ撹拌した。次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６＿Ｘ０１Ｙ０１ａ（３．０ｇ）の溶液を－７０℃で滴下添加した。添加後、ＤＩＰＥＡ（６．８ｇ）を－６０℃で滴下添加した。混合物を２０℃まで温め、１ｈｒ撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ａｑ．（４０ｍＬ×２）および食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～０／１）で精製し、７＿Ｘ０１Ｙ０１ａ（１．８ｇ）を黄色オイルとして得た。
７＿Ｘ０１Ｙ０１ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを図２に示す。
［実施例１－１０］

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＺ０１（１．４ｇ、ＨＣｌ塩）の溶液にＮａＯＡｃ（１．０ｇ）を加え、混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。次に７＿Ｘ０１Ｙ０１ａ（１．８ｇ）を加え、混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（０．８０ｇ）を加え、混合物を２０℃で１５ｈｒ撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ａｑ．（３０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、８＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（０．７ｇ、ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋１］＋
［実施例１－１１］

ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の８＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（０．４０ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２ｈｒ撹拌した。残渣を３０℃未満で濃縮し、残渣を得た。反応混合物を２０％Ｋ_２ＣＯ_３ａｑ．（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、９＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（０．２５ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋１］＋
［実施例１－１２］

ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の９＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（０．２５ｇ）の溶液にＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、１０＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（０．２０ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋１］＋
［実施例１－１３］

ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の１０＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（６０ｍｇ）の溶液にＮａＯＡｃ（２５ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。次に、Ｗ０１（８．４μＬ）を添加し、混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（２９ｍｇ）を加え、混合物を２０℃で１５ｈｒ撹拌した。混合物を水（０．１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過した。ろ液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０１ａ（２９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。

［実施例２］（３Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）－２－アセチル－３，６－ジイソブチルヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－４，７（６Ｈ）－ジオンの合成（１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０２ａ）

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の１０＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（６０ｍｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４６ｍｇ）およびＷ０２（１３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０２ａ（３１ｍｇ）を白色固体として得た。

［実施例３］（３Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）－２－（３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノイル）－３，６－ジイソブチルヘキサヒドロ－４Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－４，７（６Ｈ）－ジオン（１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０８ａ）の合成

１０＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１ａ（４４ｍｇ）およびＷ０８（３１ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を濾過した。ろ液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０１Ｗ０８ａ（３４ｍｇ）を白色固体として得た。

［実施例４］３－（（３Ｓ，６Ｓ，９ａＲ）－６－イソブチル－２－（４－メチルペンチル）－４，７－ジオキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）プロペンアミド（１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６Ｗ０３ａ）の合成
［実施例４－１］

Ｗ０３（９０ｍｇ）と８＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６’ａ（０．１２ｇ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中混合物を２０℃で０．５ｈｒ撹拌した。次に、反応混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（３４ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝５０／１～１／１）で精製し、１２＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６’Ｗ０３ａ（０．１５ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７５６．４［Ｍ＋１］＋
［実施例４－２］

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１２＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６’Ｗ０３ａ（０．１５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、１３＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６Ｗ０３ａ（８０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋１］＋
［実施例４－３］

ＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中の１３＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６Ｗ０３ａ（８０ｍｇ）の溶液にＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、１１＿Ｘ０１Ｙ０１Ｚ０６Ｗ０３ａ（３０ｍｇ）を白色固体として得た。

［実施例３９］（６Ｓ，１０ａＲ）－６－ベンジル－８－イソペンチル－２－（３－フェニルプロパノイル）ヘキサヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－４，７（１Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１１＿Ｘ０２Ｙ０２Ｚ０７Ｗ０７ｂ）の合成

ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の１２＿Ｘ０２Ｙ０２Ｚ０７Ｗ０７ｂ（５．８ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）をｒｔ．で加えた。同じ温度で３ｈｒ撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．９μＬ）とＨＡＴＵ（４．１ｍｇ）をｒｔ．で加えた。同温で５ｈｒ撹拌した後、反応を１Ｍ ＨＣｌａｑ．でクエンチし、水層を２回に分けてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ａｑ．および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取層プレート（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１１＿Ｘ０２Ｙ０２Ｚ０７Ｗ０７ｂ（３．９ｍｇ）を無色オイルとして得た。

［参考例１］（実施例１～３の反応の代替法の例）

ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の３＿Ｘ０１’Ｙ０３’ａ（８０ｇ）およびＴＥＡ（０．２８Ｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（０．２４Ｌ）を０～１０℃で滴下添加した。混合物を２０℃で１ｈｒ撹拌した。混合物を水（１．５Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２_ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４＿Ｘ０１’Ｙ０３’ａ（８０ｇ）を黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋２］＋，５０３．２［Ｍ］＋

［参考例２］中間体６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’ａの合成
［参考例２－１］

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’’ａ（４．０ｇ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．４０ｇ、純度１０％）を加えた。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２３℃で２ｈｒ撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この反応を２バッチ行い、６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’ａ（５．５ｇ）を無色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋１］＋
［参考例２－２］

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’’ａ（５．０ｇ）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（３．３ｇ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２．７ｇ）を添加し、次いで２，４，６－トリメチルピリジン（２．４ｇ）を０～１０℃で添加した。混合物を０℃で０．５ｈｒ撹拌し、次にＥＤＣＩ（３．８ｇ）を０℃で混合物に添加した。混合物を２０℃で１５ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（０．１０Ｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、ｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３ａｑ．（０．１０Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝５／１～０／１）で精製し、６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’ａ（５．０ｇ）を無色オイルとして得た。
６＿Ｘ０１’’Ｙ０４’ａの^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）のデータを図３に示す。

［参考例３］（実施例１～９の反応の代替法の例）

６＿Ｘ０５Ｙ０１ａ（０．２５ｇ）、ＡＺＡＤＯＬ（０．８０ｍｇ）およびＫＢｒ（５．９ｍｇ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ａｑ．（１．０ｍＬ）混合溶媒に溶解した。混合物を撹拌し、氷浴で冷却し、５％ＮａＣｌＯａｑ．（０．６２ｍＬ）をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ａｑ．（１．０ｍＬ）を滴下した。０．５ｈｒ撹拌した後、水（１．０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（０．１３ｇ）を加えた。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）とともに分液漏斗に移した。混合物を分配し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５～４０／６０）で精製し、７＿Ｘ０５Ｙ０１ａ（０．２２ｇ）を淡黄色オイルとして得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．３［Ｍ＋Ｎａ＋］＋

実施例５～３８、４０～４３
表６に示す実施例化合物５～３８、４０～４３は、表４および５に示す各種中間体を経由し、前述の実施例１～４、３９および参考例１～３の各工程で表３に示す試薬を適宜選択して合成した。

実施例化合物の構造、名称、ＭＳデータを表７に示す。

試験例：Ｎｏｔｃｈアッセイ
ベータ－ラクタマーゼレポーター遺伝子発現を駆動するＮｏｔｃｈ応答エレメント（ＣＳＬ－ｂｌａ）をＤＯＸ（ドキシサイクリン）誘導性のＮＩＣＤ（Notch intracellular domain）構築物とともにＨｅＬａ細胞にレンチウイルストランスフェクションによって遺伝子操作された、ＣｅｌｌＳｅｎｓｏｒ Ｔ－ＲＥｘ^ＴＭ ＮＩＣＤ ＣＳＬ－ｂｌａ ＨｅＬａ細胞を用いた。これらの細胞にＤＯＸを添加することで、ＮＩＣＤ転写因子の発現が制御され、それに続くベータ－ラクタマーゼの発現が可能となる。

具体的には、以下のプロトコルを使用した。
Ｎｏｔｃｈアッセイプロトコール
１．３８４ウェルアッセイプレートに１０００×作用濃度の化合物を４０ｎＬ／ウェルずつエコーを用いて添加する。
２．細胞：ＨｅＬａ／Ｔ－ＲＥｘ^ＴＭ ＮＩＣＤ ＣＳＬ－ｂｌａ細胞（１０^３細胞／ウェル）、完全培地で３５μｌ／ウェル、３８４ウェルプレートにセットする。
３．処理ウェルにはアッセイ培地中の８×ドキシサイクリンを５μｌ、未処理あるいは無細胞のコントロールウェルには、アッセイ培地を５μｌ添加する。
４．アッセイプレートを加湿した３７℃／５％ＣＯ_２インキュベーター内で１６～２０ｈｒインキュベートする。
５．６×ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ^ＴＭ－ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＣＣＦ４－ＡＭ） Ｍｉｘｔｕｒｅはマニュアルに従って調製し、細胞負荷は直接強い照明のない場所ですべきである。
６．加湿された３７℃／５％ＣＯ_２インキュベーターからアッセイプレートを取り出す。ステップ５で調製した６×Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｍｉｘｔｕｒｅを各ウェルに８μｌずつ加える。光と蒸発を防ぐため、プレートを覆う。室温で４ｈｒインキュベートする。
７．以下のフィルター選択を用いてアッセイプレートをリーディングする。

８．データ解析：アッセイプレートレイアウトを使用して、無細胞ウェルの位置を特定する。これらのコントロールウェルは、バックグラウンドサブトラクションに使用する。４６０ｎｍ（ブルーバックグラウンドの平均）と５３０ｎｍ（グリーンバックグラウンドの平均）の両方で無細胞ウェルの平均発光を測定する。すべてのブルー発光データからブルーバックグラウンドの平均（４６０ｎｍで収集したデータ）を差し引く。すべてのグリーン発光データからグリーンバックグラウンドの平均（５３０ｎｍで収集されたデータ）を差し引く。バックグラウンドを差し引いたブルー発光値をバックグラウンドを差し引いたグリーン発光値で除することで、各ウェルのブルー／グリーン発行比を計算する。
結果を表９に示す。

活性Ａ：１００～７５％，
活性Ｂ：７４．９～５０％，
活性Ｃ：４９．９～２５％．

本発明の化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を阻害するため、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患の治療に用いることができる。
以上、この発明のいくつかの例示的な実施形態のみを詳細に説明したが、当業者であれば、この発明の新規な教示および利点から実質的に逸脱することなく、例示的な実施形態において多くの変更が可能であることを容易に理解するであろう。従って、このような修正はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本出願は、米国で出願された米国仮出願６３／１３９，４４３（出願日：２０２１年１月２０日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (7)

1. 下記式（Ｉ）で表される化合物：
   
   ［式中、Ｒ_１は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
   Ｒ_２は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
   Ｒ_３は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
   Ｑは、－ＣＨ_２－または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
   Ｖは、結合、－ＣＯ－、－ＳＯ_２－、－ＮＨＣＯ－、または－ＯＣＯ－であり；そして
   Ｒ_４は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、または必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである］
   有する化合物または医薬的に許容されるその塩。
2. 下記式（ＩＩ）で表される請求項１の化合物：
   
   ［式中、Ｒ_１’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ_２’は、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
   Ｒ_３’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、または必要に応じて置換されたアリールアルキルであり；
   Ｑ’は、－ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり；
   Ｖ’は、結合、または－ＣＯ－であり；そして
   Ｒ_４’は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたアリールアルキルである］または医薬的に許容されるその塩。
3. 請求項１もしくは請求項２の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
4. 該組成物が、該化合物の有効量を含む、請求項３の医薬組成物。
5. 請求項１もしくは２の化合物または医薬的に許容されるその塩、または請求項３もしくは４の組成物を、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患を治療または予防するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、該疾患の治療または予防方法。
6. 請求項１もしくは請求項２の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患の治療または予防の為の剤。
7. Ｎｏｔｃｈシグナル伝達が関連する疾患の治療または予防するための医薬として使用するための請求項１もしくは２の化合物または医薬的に許容されるその塩、または請求項３もしくは４の組成物。