JP2024502046A - Ｃｏｖｉｄ－１９に対する中和モノクローナル抗体 - Google Patents

Ｃｏｖｉｄ－１９に対する中和モノクローナル抗体 Download PDF

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Abstract

本出願は、ベータコロナウイルス、例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する中和抗体又はその抗原結合断片、かかる中和抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸、並びにかかる抗体、抗原結合断片、又は核酸を含む混合物及び組成物に関する。治療法、診断法、及び予防法を含む抗体、その抗原結合断片、核酸又は組成物の方法及び使用、並びにベータコロナウイルス感染及びＣＯＶＩＤ－１９等の関連疾患のための使用も記載される。【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／１３１，６０８号、及び２０２１年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２６０，２８５号の利益を主張し、これらは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、約９５Ｋｂのサイズを有する、２０２１年１２月２１日に作成された１６８６３＿１７－Ｓｅｑ Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のコンピュータ可読形態の配列表を含み、これは参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本開示は、概して、ウイルス感染に関し、より具体的には、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染等のコロナウイルス感染の予防及び／又は治療に関する。
コロナウイルスは、哺乳動物及び鳥類において疾患を引き起こす球根状表面突起を有する大きなほぼ球状のＲＮＡウイルスである。ヒトでは、これらのウイルスは、軽度から致死性までに及ぶ可能性がある呼吸器感染を引き起こす。軽度の疾病には、一般的な風邪のいくつかの症例（他のウイルス、主にライノウイルスによっても引き起こされる）が含まれるが、より致死性の高い種は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）、及びコロナウイルス病２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす可能性がある。コロナウイルスは、４つの構造タンパク質、すなわち、ウイルスエンベロープを形成するスパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）及びメンブレン（Ｍ）タンパク質、並びにウイルスＲＮＡゲノムを保持するヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質を有する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、ＣＯＶＩＤ－１９パンデミックの原因となる呼吸器疾病であるＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすコロナウイルスの株である。スパイクタンパク質ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ウイルスを宿主細胞の膜に接続し、それと融合させることを可能にする糖タンパク質であり、具体的には、そのＳ１サブユニットは、細胞受容体アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）と相互作用し、ウイルス接続を触媒する受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を含有し、そのＳ２サブユニットは、融合機構を保有し、Ｓ１シェディング後の宿主－ウイルス膜融合を媒介することができる。ヒト細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２侵入に関与する主な受容体は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）である。標的細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ビリオンを接続させた後、細胞のプロテアーゼ膜貫通プロテアーゼセリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）は、ウイルスのスパイクタンパク質を切断して開き、Ｓ２サブユニット中の融合ペプチド、及び宿主受容体ＡＣＥ２を露出させる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複数のバリアントが、世界的に、また、米国内で蔓延しつつある。これらの国々で急速に支配的になりつつある以下の４つの新しいバリアントが、懸念を引き起こしている：Ｂ．１．１．７（ＶＯＣ－２０２０１２／０１としても知られる）、５０１Ｙ．Ｖ２（Ｂ．１．３５１）、Ｐ．１（Ｂ．１．１．２８．１）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２）、及びＢ．１．１．５２９（オミクロン）。
Ｂ．１．１．７バリアント（１７個のアミノ酸変化を伴う２３個の変異）は、２０２０年１２月に英国で最初に記載され、５０１Ｙ．Ｖ２バリアント（１７個のアミノ酸変化を伴う２３個の変異）は、２０２０年１２月に南アフリカで最初に報告され、Ｐ．１バリアント（１７個のアミノ酸変化を伴う約３５個の変異）は、２０２１年１月にブラジルで報告された。２０２１年２月までに、Ｂ．１．１．７バリアントは９３カ国で報告され、５０１Ｙ．Ｖ２バリアントは４５カ国で、Ｐ．１バリアントは２１カ国で報告された。３つのバリアントは全て、Ｎ５０１Ｙ変異を有し、これはスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン中の５０１位でアミノ酸アスパラギン（Ｎ）がチロシン（Ｙ）に変化している。５０１Ｙ．Ｖ２及びＰ．１バリアントは、両方とも２つの追加の受容体結合ドメイン変異Ｋ４１７Ｎ／Ｔ及びＥ４８４Ｋを有する。これらの変異は、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体に対する受容体結合ドメインの結合親和性を増加させる。新しいバリアントの出現に起因する４つの重要な懸念は、ウイルス伝染性、疾患重症度、再感染率（すなわち、自然免疫からの回避）、及びワクチン有効性（すなわち、ワクチン誘導性免疫からの回避）に対する影響である。近年、カリフォルニアで最初に検出された２つの更なるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントＢ．１．４２７及びＢ．１．４２９は、既存のバリアントよりも約２０％伝染性が高いことが示され、ＣＤＣによって懸念のあるバリアントとして分類されている。Ｂ．１．６１７．２デルタバリアントは、ウイルスの伝染性に影響を与えることが知られている以下の置換をスパイクタンパク質中に含む：Ｄ６１４Ｇ、Ｔ４７８Ｋ、Ｐ６８１Ｒ、及びＬ４５２Ｒ。Ｂ．１．１．５２９（オミクロン）バリアントは、２０２１年１１月にＷＨＯに報告され、スパイクタンパク質中に３２個の変異を含む。これらのバリアントに関する研究は、これらが自然に誘導される免疫を回避し、現在承認されているワクチンによって誘導される免疫を回避する可能性を有するという説得力のある証拠を提供している。
現在の証拠は、ＣＯＶＩＤ－１９の病因物質であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、集団において風土病になることを示している。現在のパンデミックは、ワクチンによって誘発される免疫応答を避けることが可能な抗原ドリフトをもたらす恐れがあるという懸念のあるバリアントの出現によって悪化している。
したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアントを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和活性を誘発する療法の開発に対する必要性が存在する。
本明細書は、いくつかの文献を参照し、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、以下の項目１～４７を提供する。
１．抗体又はその抗原結合断片は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の組み合わせ：
（ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号８０）と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含む軽鎖ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｌ２）、配列ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号８２）を含む軽鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｌ３）、配列ＧＦＴＦＴＳＳ（配列番号７７）を含む重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列ＶＶＧＳＧＮ（配列番号７８）を含む重鎖ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｈ２）、及び配列ＰＳＣＳＧＧＲＣＹＤＧＦＤＩ（配列番号７９）を含む重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｈ３）、
（ｂ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＧＮＳＦＰＹＴ（配列番号２１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＴＦＴＲＹ（配列番号２０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＰＧＤＳＤ（配列番号２１０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＰＱＹＣＳＮＧＶＣＱＲＷＦＤＰ（配列番号２１１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｃ）配列ＲＡＳＱＴＩＳＳＷＬＡ（配列番号８６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＴＬＥＳ（配列番号８７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＳＹＰＷＴ（配列番号８８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＤＹ（配列番号８３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＧＳＳＧＳＳ（配列番号８４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＳＹＧＤＹＶＲＧＹ（配列番号８５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｄ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＶＶＳ（配列番号９２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＷＶＶ（配列番号９４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＤＳＴＳＡＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号９１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｅ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＳＹＴ（配列番号１００）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＳＳＹ（配列番号９５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＨＰＴＦＳＧＹＥＹＹＦＤＨ（配列番号９７）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｆ）配列ＲＡＳＱＳＶＮＮＹＬＡ（配列番号２１４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＨＲＡＴ（配列番号２１５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＲＳＮＷＰＬＴ（配列番号２１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＮＨＧＧＳ（配列番号１０１）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＳＤＴＡＭＶＰＹＮＷＦＤＰ（配列番号１０２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｇ）配列ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号２１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＹＷＰＰＹＴ（配列番号２１８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＬＮＮＹ（配列番号２１９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＨＳＧＳ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＬＦＬＶＹＹＧＳＧＬＧＧＦＤＹ（配列番号２２１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｈ）配列ＲＡＳＱＤＩＳＳＡＬＡ（配列番号１０６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号１０３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＴＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１０５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｉ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＴＹＬＡ（配列番号１１１）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＮＲＡＴ（配列番号１１２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＬＴ（配列番号１１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＩＹ（配列番号１０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＰＴＹＳＹＭＤＶ（配列番号１１０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｊ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＮＬＰＬＴ（配列番号１１９）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＹＹ（配列番号１１４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＧＳＧＳＮ（配列番号１１５）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＱＲＮＡＹＤＳＦＤＦ（配列番号１１６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｋ）配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ（配列番号１２３）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号１２４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＧＴＷＤＳＳＬＳＶＶＬ（配列番号１２５）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＧＤＹ（配列番号１２０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＲＳＫＡＹＧＧＴ（配列番号１２１）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＤＹＹＤＳＳＧＹＹＰＴＹＩＤＹ（配列番号１２２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｌ）配列ＴＧＳＧＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＮＮＮＲＰＳ（配列番号２２３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＰＶＶ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＮＹ（配列番号１２６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＡＹＹＤＦＬＳＧＹＩＰＴＹＮＷＦＤＰ（配列番号２２５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｍ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号２２６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＤＮＬＰＹＴ（配列番号２２７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＴＹ（配列番号２２８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＹＳＳＳＹＹＹＦＹＹＭＤＶ（配列番号１２８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｎ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（配列番号１３２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＤＮＬＰＴＴ（配列番号１３３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号１２９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＬＹＤＧＳＮ（配列番号１３０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＰＹＣＧＧＧＳＣＷＡＨＹＦＤＹ（配列番号１３１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｏ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＩＹＬＡ（配列番号１３６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＳＴＳＳＲＡＶ（配列番号１３７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＨＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号１３８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＮＹ（配列番号１３４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＦＳＬ（配列番号１３５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｐ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＷＰＰＷＴ（配列番号１４４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＩＦＳＲＹ（配列番号１３９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＳＴＳＦ（配列番号１４０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＷＩＧＧＤＳＳＧＹＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号１４１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｑ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＹＬＡ（配列番号２２９）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＬＹＴ（配列番号２３０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＳＹ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＴＧＳ（配列番号１４６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＧＹＮＳＧＷＹＧＧＹＦＥＹ（配列番号１４７）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｒ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＫＷＰＰＩＴ（配列番号１５０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＩＮ（配列番号１４８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＭＹＳＧＳＹＬＧＹＦＤＹ（配列番号１４９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｓ）配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号１５４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＮＲＰＳ（配列番号１５５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＨＶＶ（配列番号１５６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＴＦＳＮＹ（配列番号１５１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＩＰＩＦＧＩ（配列番号１５２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＷＷＦＧＥＬＥＴＹＹＦＤＹ（配列番号１５３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｔ）配列ＰＧＤＫＬＧＤＫＦＡＣ（配列番号１６０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＮＫＲＰＳ（配列番号１６１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＨＳＳＴＶＶ（配列番号１６２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＬＮＳＧＹ（配列番号１５７）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＫＬＶＰＴＡＰＦＤＹ（配列番号１５９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｕ）配列ＳＧＴＳＳＤＶＧＲＹＮＹＶＳ（配列番号１６５）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＳＤＲＰＳ（配列番号１６６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＴＳＨＴＳＳＴＩＳＹＶＶ（配列番号１６７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１６３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＰＨＩＶＶＶＰＡＡＭＲＦＥＡ（配列番号１６４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｖ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＦＴ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＡＰＧＡＴＹＳＳＧＷＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１６９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｗ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＩＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＷＴ（配列番号１７７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＰＦＲＮＹ（配列番号１７３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＲＧＤＴ（配列番号１７４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＱＳＧＦＳＹＧＹＧＦＤＹ（配列番号１７５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｘ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号１７９）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＹＶＶ（配列番号１８０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＡＶＡＴＧＰＧＹＦＹＦＹＭＤＶ（配列番号１７８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｙ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１８２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＧＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１８１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｚ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＳＴＰＬＴ（配列番号２３１）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＧＹＮＴＦＦＤＹ（配列番号１８３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ａａ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＦＬＮ（配列番号１８６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＨＹＴＴ（配列番号１８７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＲＳＹＳＨ（配列番号１８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＴＩＰＴＹＤＤＩＬＴＧＹＱＦＤＹ（配列番号１８５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｂｂ）配列ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＶＣ（配列番号１９０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＴＫＲＰＳ（配列番号１９１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＤＳＳＴＧＶ（配列番号１９２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＫＱＤＧＳＥ（配列番号１８８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＧＬＳＳＷＹＦＥＹ（配列番号１８９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｃｃ）配列ＴＧＳＳＳＤＶＧＧＹＤＦＶＳを含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＴＮＲＰＳ（配列番号１９７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ（配列番号１９８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＩＦＴＤＹ（配列番号１９３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＰＮＳＧＧ（配列番号１９４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＡＳＬＮＲＳＲＹＹＳＳＧＧＴＶＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１９５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｄｄ）配列ＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧ（配列番号２３２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＬＱＹＮＳＹＰＲＴ（配列番号２３３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＩＳＳＧＹ（配列番号１９９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＨＧＳＹＤＦＷＳＧＹＳＲＤＡＦＤＩ（配列番号２００）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
（ｅｅ）配列ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ（配列番号２３４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＳＬＥＳ（配列番号２３５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＴＹＳＦＴ（配列番号２３６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＳＶＳＳＮ（配列番号２０１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＳＧＧＳ（配列番号２０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＹＧＤＳＱＲ（配列番号２０３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、又は
（ｆｆ）配列ＲＡＳＱＳＩＮＮＹＬＮ（配列番号２０６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＳＹＳＰＹＴ（配列番号２０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＶＳＳＤＮＹ（配列番号２０４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＦＶＡＴＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、のうちの１つを含む。
２．以下のＣＤＲの組み合わせ：配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＧＮＳＦＰＹＴ（配列番号２１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＴＦＴＲＹ（配列番号２０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＰＧＤＳＤ（配列番号２１０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＰＱＹＣＳＮＧＶＣＱＲＷＦＤＰ（配列番号２１１）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、項目１の抗体又はその抗原結合断片。
３．以下のＣＤＲの組み合わせ：配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号８０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号８２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＴＳＳ（配列番号７７）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＶＶＧＳＧＮ（配列番号７８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＰＳＣＳＧＧＲＣＹＤＧＦＤＩ（配列番号７９）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、項目１の抗体又はその抗原結合断片。
４．以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：
（ｉ）配列番号３５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉ）配列番号１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｉｉ）配列番号３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｖ）配列番号５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖ）配列番号７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉ）配列番号９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉ）配列番号１１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｖｉｉｉ）配列番号１３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｉｘ）配列番号１５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘ）配列番号１７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉ）配列番号１９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉ）配列番号２１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｉｉ）配列番号２３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｖ）配列番号２５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖ）配列番号２７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉ）配列番号２９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉ）配列番号３１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｖｉｉｉ）配列番号３３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｉｘ）配列番号３７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘ）配列番号３９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉ）配列番号４１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉ）配列番号４３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｉｉ）配列番号４５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｖ）配列番号４７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖ）配列番号４９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉ）配列番号５１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉ）配列番号５３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号５５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｉｘ）配列番号５７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｘ）配列番号５９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
（ｘｘｘｉ）配列番号６１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
（ｘｘｘｉｉ）配列番号６３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目１の抗体又はその抗原結合断片。
５．以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：配列番号３５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目４の抗体又はその抗原結合断片。
６．以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：配列番号１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、項目４の抗体又はその抗原結合断片。
７．完全ヒト抗体である、項目１～６のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。
８．ＩｇＧ抗体である、項目１～７のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。
９．組換え抗体又はその抗原結合断片である、項目１～８のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片。
１０．項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲート。
１１．項目１～９のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする配列を含む核酸；又は項目１～９のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖をコードする配列を含む第１の核酸、及び項目１～９のうちのいずれか１つの抗体若しくはその抗原結合断片の重鎖をコードする配列を含む第２の核酸。
１２．項目１１の核酸を含む、宿主細胞。
１３．項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも２つを含む、混合物。
１４．項目２の抗体又はその抗原結合断片と、項目３の抗体又はその抗原結合断片とを含む、項目１３の混合物。
１５．項目５の抗体又はその抗原結合断片と、項目６の抗体又はその抗原結合断片とを含む、項目１３の混合物。
１６．少なくとも２つの抗体が、完全ヒト抗体である、項目１３～１５のうちのいずれか１つの混合物。
１７．項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１０のコンジュゲート、項目１１の核酸、又は項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
１８．薬学的組成物が、エアロゾル又は注射可能溶液の形態である、項目１７の薬学的組成物。
１９．薬学的組成物が、吸入による投与のために製剤化される、項目１７の薬学的組成物。
２０．薬学的組成物が、ネブライザによる投与のために製剤化される、項目１９の薬学的組成物。
２１．ベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、本方法が、対象に、有効量の項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
２２．対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための方法であって、本方法が、対象に、有効量の項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む、方法。
２３．ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための方法であって、本方法が、細胞及び／又はウイルスと、有効量の項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物とを接触させることを含む、方法。
２４．ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目２１～２３のうちのいずれか１つの方法。
２５．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項目２４の方法。
２６．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、項目２５の方法。
２７．抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与される、項目２１～２６のうちのいずれか１つの方法。
２８．対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目２１～２７のうちのいずれか１つの方法。
２９．対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３０．対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３１．対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３２．対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための医薬の製造のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３３．ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３４．ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための医薬の製造のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物の使用。
３５．ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目２９～３４のうちのいずれか１つの使用。
３６．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項目３５の使用。
３７．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、項目３６の使用。
３８．抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、項目２９～３７のうちのいずれか１つの使用。
３９．対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目２９～３８のうちのいずれか１つの使用。
４０．対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療する際の使用のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物。
４１．対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減する際の使用のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物。
４２．ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断する際の使用のための項目１～９のうちのいずれか１つの抗体又はその抗原結合断片、項目１１の核酸、項目１３～１６のうちのいずれか１つの混合物、又は項目１７～２０のうちのいずれか１つの薬学的組成物。
４３．ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、項目４０～４２のうちのいずれか１つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
４４．サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、項目４３の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
４５．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、項目４４の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
４６．抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、項目４０～４５のうちのいずれか１つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
４７．対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、項目４０～４６のうちのいずれか１つの使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物。
本発明の他の目的、利点、及び特徴は、添付の図面を参照してのみ例として与えられる、以下の特定の実施形態の非限定的な記載の閲読の際に、より明らかになるであろう。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのＳ２Ｐ及びＲＢＤの精製を示す。Ｓ２Ｐ及びＲＢＤのサイズ排除クロマトグラフィートレース。Ｓ２Ｐ（ライン１～２）及びＲＢＤ（ライン３～４）の非還元条件（ライン１及び３）及び還元条件（ライン２及び４）下でのＳＤＳ－ｐａｇｅ。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのＳ２Ｐ及びＲＢＤに対する血清抗体反応性を示す。ＣＯＶＩＤ１９（＋）：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した３名の確認された患者からの血清、Ｅ＿ＣＯＶ＿１－８、１０：風土病のＣｏＶウイルスに感染した人々からの９個の血清。陰性対照：健康な個体からの２つの血清。グラフは、Ｓ２Ｐ及びＲＢＤに対する総抗体応答を表す（ＩｇＧ、ＩｇＭ、及びＩｇＡ）。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルス中和アッセイの結果を示す。図３Ａ：ＡＣＥ２を発現する２９３Ｔ細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓ擬似型ＨＩＶ－１の侵入は、抗ＡＣＥ２抗体によって阻害されるが、抗ＥＢＶ ｍＡＢ（ＡＭＭ０１）によっては阻害されない。図３Ｂ：ＣＯＶＩＤ－１９陽性ドナーからの血漿は、パンデミック前に健康なドナーから収集した陰性対照血漿とは異なり、ＡＣＥ２を発現する２９３細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルス感染を中和する。 Ｓ２Ｐ及びＲＢＤによるＢ細胞染色を示す。クラススイッチされた（ＩｇＭ－ＩｇＧ＋）Ｂ細胞を、ＢＶ７１０又はＰＥで標識されたＳ２Ｐ、及びＡＰＣで標識されたＲＢＤで染色した。単一のＢＶ７１０＋／ＰＥ＋Ｂ細胞（左パネル）を、９６ウェルプレートの個々のウェル内で選別した。選別された細胞を、インデックス付き選別（右パネル）を使用して、ＲＢＤ結合についてモニタリングした。 図４に示される戦略を使用して、ＣＯＶＩＤ－１９感染患者から単離されたいくつかのｍＡｂのＳ２Ｐ及びＲＢＤに対する結合を示す。ＣＯＶＩＤ－１９由来のｍＡｂを、抗ヒトＦｃプローブにロードし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２組換えエンベロープタンパク質に浸漬して、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して結合を測定した。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルスアッセイで測定される選択された抗体（Ｍａｂ＃１、Ｍａｂ＃７、Ｍａｂ＃２５、及びＭａｂ＃４３）の中和活性を示す。用量応答曲線を左に示し、感染性を半減させる補間濃度（ＩＣ５０）を右に示す。 本明細書に記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染患者から単離された抗体の重鎖及び軽（カッパ）鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームによるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３に対応するアミノ酸に下線が引かれている。 Ｍａｂ＃２５が、示されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の懸念されるバリアント及びＳＡＲＳ様コウモリウイルスＷＩＶ１を中和する能力を示すグラフである。 ＲＢＤ指向性ｍＡｂ（Ｍａｂ＃３０）が、示されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の懸念されるバリアント及びＳＡＲＳ様コウモリウイルスＷＩＶ１を中和する能力を示すグラフである。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルスアッセイにおいて測定された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の懸念されるアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ及びオミクロンバリアントに対するＭａｂ＃１の中和活性を示す。用量応答曲線をグラフ（上）に示し、感染性を半減させる補間濃度（ＩＣ５０）をグラフの下に示す。 ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルスアッセイにおいて測定された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の懸念されるアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ及びオミクロンバリアントに対するＭａｂ＃２５の中和活性を示す。用量応答曲線をグラフ（上）に示し、感染性を半減させる補間濃度（ＩＣ５０）をグラフの下に示す。 示されるようなヒトコロナウイルス抗原と共にインキュベートされたＭａｂ＃２５のバイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）トレースを示す。ＢＬＩ実験を、３０℃で５００～１０００ｒｐｍで振とうしつつ、Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ機器上で行った。全てのロードステップは、３００秒間、その後、ＫＢ緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、００１％ＢＳＡ、及び０．００５％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）中で６０秒間のベースライン、次いで、３００秒間の会合段階、及びＫＢ中の３００秒間の解離段階であった。結合ＢＬＩ実験のために、ｍＡｂを、ＰＢＳ中２０ｍｇ／ｍＬの濃度で、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ捕捉（ＡＨＣ）バイオセンサ上にロードした。ベースライン後、プローブを、会合段階のために２～０．５ｍＭの濃度で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＤ、Ｓ－２Ｐ、Ｓ１、Ｓ１ ＮＴＤ、又はＳ２）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶタンパク質（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－ＲＢＤ又はＳ－２Ｐ）、あるいはヒトコロナウイルススパイクタンパク質（ＨＣｏＶ２－ＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＮＬ６３、又は２２９）のいずれかに浸漬した。成熟ＶＲＣ０１の結合を陰性対象として使用して、これらの全ての実験において、ベースライン結合を減算した。 ＥＬＩＳＡによって測定される、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の残基１１３３～１１７１に及ぶ１１アミノ酸によって重複する１５量体ペプチドに対する、また、ＨＩＶ－１ Ｅｎｖタンパク質に由来する１５量体ペプチドに対する、Ｍａｂ＃２５の結合を示すグラフである。ＭａｘｉＳｏｒｐ（登録商標）マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号４６４７１８）を、３００ｎｇ／ウェルのストレプトアビジン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓカタログ番号Ｎ７０２１Ｓ）を用いて、室温で一晩コーティングした。プレートを、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含むＰＢＳ（洗浄緩衝液）で４回洗浄し、次いで、ＰＢＳ中の６０μＬ／ウェルの３％ＢＳＡ及び０．０２％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０（遮断緩衝液）と共に３７℃で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液で４回洗浄した後、遮断緩衝液で希釈した３８０ｎｇ／ウェルのビオチン化ペプチドを３７℃で１時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、次いで、Ｍａｂ＃２５を遮断緩衝液で連続希釈し、プレートに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、二次抗体ヤギ抗ヒトＩｇ－ＨＲＰ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号２０１０－０５）を添加し、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、次いで、３０μＬ／ウェルのＳｕｒｅＢｌｕｅ（登録商標）Ｒｅｓｅｒｖｅ ＴＭＢ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｓｅｒａｃａｒｅ ＫＰＬ、カタログ番号５１２０－００８０）を添加し、３分間インキュベートした後、３０μＬの１Ｎ Ｈ２ＳＯ４を添加して反応を停止させた。４５０ｎｍでの光学密度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）ｉ３ｘプレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。全ての洗浄ステップは、ＢｉｏＴｅｋ４０５／ＴＳ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｗａｓｈｅｒを使用して行った。 Ｍａｂ＃２５が結合するステムヘリックス領域のアラニンスキャニングプロットである。各アミノ酸がアラニンによって置換された、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクのアミノ酸１１５３～１１６７に対応する直鎖ペプチドに対するＭａｂ＃２５結合をＥＬＩＳＡによって測定した。１．２５μｇのＭａｂ＃２５を添加して得られた４５０ｎｍでの吸光度を示している。各点は、複製物で行われた３つの独立した実験からの技術的複製を表す。 ＥＬＩＳＡによって測定される、多様なベータコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１／２／ＷＩＶ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、及びＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）からの直鎖ステムヘリックスペプチドに対するＭａｂ＃２５の結合を示すグラフである。
本発明を記載する文脈（特に、続く特許請求の範囲の文脈において）における、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する」という用語は、別段注釈が付かない限り、オープンエンド用語（すなわち、「限定されないが含む」を意味する）として解釈されるものである。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる各個別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各個別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み込まれる。範囲内の値の全てのサブセットもまた、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供されるありとあらゆる例、又は例示的な用語（例えば、「～等」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、本発明の範囲の限定を提示するものではない。
本明細書におけるいかなる言語も、あらゆる特許請求されていない要素を、本発明の実施に不可欠であることを示すものとして解釈すべきではない。
本明細書では、「約」という用語は、その通常の意味を有する。「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために用いられるデバイス若しくは方法の誤差についての固有の偏差を含むか、又は列挙された値に近い値、例えば、列挙された値（又は値の範囲）の１０％以内又は５％以内を包含することを示すために使用される。
本明細書で使用される場合、「個体」、「患者」、又は「対象」という用語は、記載の組成物及び方法が治療に有用である少なくとも１つの疾患を有すると診断されたか、罹患している疑いがあるか、又は発症するリスクがある個体を指す。特定の実施形態では、個体は、哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラマ、アルパカ、又はヤクである。特定の実施形態では、個体は、ヒトである。
本明細書に記載されるように、重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、呼吸困難又は持続的な胸部圧迫感若しくは疼痛を発症するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体を指す。重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、入院、酸素補給、及び又は人工呼吸を必要とする場合がある。多くの個体は、高齢者、糖尿病、又は既存の心血管疾患を有する者を含め、重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のリスクが高い。
本明細書に記載されるように、急性呼吸窮迫症（ＡＲＤｓ）は、外傷又は感染の結果としての肺胞の液体蓄積を指す。ＡＲＤｓは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む多くのウイルス感染の重大な生命を脅かす合併症である。本明細書に記載の抗体及び方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連ＡＲＤｓに罹患している個体の予後を予防又は改善することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、マウス、モルモット、ウマ、ウシ、ヒツジ及びヒト等の温血動物を意味すると解釈される。一実施形態では、対象は、哺乳動物であり、より具体的には、ヒトである。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に結合し、例えば、これを中和する抗体及びその抗原結合断片が本明細書に開示される。
本開示は、抗体又はその抗原結合断片であって、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の組み合わせ：
（ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号８０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号８２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＴＳＳ（配列番号７７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなる重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列ＶＶＧＳＧＮ（配列番号７８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＰＳＣＳＧＧＲＣＹＤＧＦＤＩ（配列番号７９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｂ）配列ＲＡＳＱＴＩＳＳＷＬＡ（配列番号８６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＴＬＥＳ（配列番号８７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＳＹＰＷＴ（配列番号８８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＤＹ（配列番号８３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＧＳＳＧＳＳ（配列番号８４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＳＹＧＤＹＶＲＧＹ（配列番号８５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｃ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＶＶＳ（配列番号９２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＷＶＶと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＤＳＴＳＡＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号９１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｄ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＳＹＴ（配列番号１００）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＳＳＹと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＨＰＴＦＳＧＹＥＹＹＦＤＨ（配列番号９７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｅ）配列ＲＡＳＱＳＶＮＮＹＬＡ（配列番号２１４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＨＲＡＴ（配列番号２１５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＲＳＮＷＰＬＴ（配列番号２１６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＮＨＧＧＳ（配列番号１０１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＳＤＴＡＭＶＰＹＮＷＦＤＰ（配列番号１０２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｆ）配列ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号２１７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＹＷＰＰＹＴ（配列番号２１８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＬＮＮＹ（配列番号２１９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＨＳＧＳ（配列番号２２０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＬＦＬＶＹＹＧＳＧＬＧＧＦＤＹ（配列番号２２１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｇ）配列ＲＡＳＱＤＩＳＳＡＬＡ（配列番号１０６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号１０３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＴＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１０５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｈ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＴＹＬＡ（配列番号１１１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＮＲＡＴ（配列番号１１２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＬＴ（配列番号１１３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＩＹ（配列番号１０９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＰＴＹＳＹＭＤＶ（配列番号１１０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｉ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＮＬＰＬＴ（配列番号１１９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＹＹ（配列番号１１４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＧＳＧＳＮ（配列番号１１５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＱＲＮＡＹＤＳＦＤＦ（配列番号１１６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｊ）配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ（配列番号１２３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％の同一性アミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号１２４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＧＴＷＤＳＳＬＳＶＶＬ（配列番号１２５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＧＤＹ（配列番号１２０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＲＳＫＡＹＧＧＴ（配列番号１２１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＤＹＹＤＳＳＧＹＹＰＴＹＩＤＹ（配列番号１２２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｋ）配列ＴＧＳＧＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２２２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＮＮＮＲＰＳ（配列番号２２３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＰＶＶ（配列番号２２４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＮＹ（配列番号１２６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＡＹＹＤＦＬＳＧＹＩＰＴＹＮＷＦＤＰ（配列番号２２５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｌ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号２２６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＤＮＬＰＹＴ（配列番号２２７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＴＹ（配列番号２２８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＹＳＳＳＹＹＹＦＹＹＭＤＶ（配列番号１２８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｍ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（配列番号１３２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＤＮＬＰＴＴ（配列番号１３３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号１２９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＬＹＤＧＳＮ（配列番号１３０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＰＹＣＧＧＧＳＣＷＡＨＹＦＤＹ（配列番号１３１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｎ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＩＹＬＡ（配列番号１３６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＳＴＳＳＲＡＶ（配列番号１３７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＨＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号１３８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＮＹ（配列番号１３４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＦＳＬ（配列番号１３５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｏ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＷＰＰＷＴ（配列番号１４４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＩＦＳＲＹ（配列番号１３９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＳＴＳＦ（配列番号１４０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＷＩＧＧＤＳＳＧＹＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号１４１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｐ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＹＬＡ（配列番号２２９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＬＹＴ（配列番号２３０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＳＹ（配列番号１４５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＴＧＳ（配列番号１４６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＧＹＮＳＧＷＹＧＧＹＦＥＹ（配列番号１４７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｑ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＫＷＰＰＩＴ（配列番号１５０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＩＮ（配列番号１４８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＭＹＳＧＳＹＬＧＹＦＤＹ（配列番号１４９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｒ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２１２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＧＮＳＦＰＹＴ（配列番号２１３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＴＦＴＲＹ（配列番号２０９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＰＧＤＳＤ（配列番号２１０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＰＱＹＣＳＮＧＶＣＱＲＷＦＤＰ（配列番号２１１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｓ）配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号１５４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＮＲＰＳ（配列番号１５５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＨＶＶ（配列番号１５６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＴＦＳＮＹ（配列番号１５１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＩＰＩＦＧＩ（配列番号１５２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＷＷＦＧＥＬＥＴＹＹＦＤＹ（配列番号１５３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｔ）配列ＰＧＤＫＬＧＤＫＦＡＣ（配列番号１６０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＮＫＲＰＳ（配列番号１６１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＨＳＳＴＶＶ（配列番号１６２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＬＮＳＧＹ（配列番号１５７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＫＬＶＰＴＡＰＦＤＹ（配列番号１５９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｕ）配列ＳＧＴＳＳＤＶＧＲＹＮＹＶＳ（配列番号１６５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＳＤＲＰＳ（配列番号１６６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＴＳＨＴＳＳＴＩＳＹＶＶ（配列番号１６７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１６３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＰＨＩＶＶＶＰＡＡＭＲＦＥＡ（配列番号１６４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｖ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＦＴ（配列番号１７２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１６８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％若しくは９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＡＰＧＡＴＹＳＳＧＷＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１６９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｗ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＩＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＷＴ（配列番号１７７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＰＦＲＮＹ（配列番号１７３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＲＧＤＴ（配列番号１７４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＱＳＧＦＳＹＧＹＧＦＤＹ（配列番号１７５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｘ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号１７９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＹＶＶ（配列番号１８０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＡＶＡＴＧＰＧＹＦＹＦＹＭＤＶ（配列番号１７８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｙ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１８２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＧＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１８１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｚ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＳＴＰＬＴ（配列番号２３１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＧＹＮＴＦＦＤＹ（配列番号１８３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ａａ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＦＬＮ（配列番号１８６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＨＹＴＴ（配列番号１８７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＲＳＹＳＨ（配列番号１８４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＴＩＰＴＹＤＤＩＬＴＧＹＱＦＤＹ（配列番号１８５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｂｂ）配列ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＶＣ（配列番号１９０）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＴＫＲＰＳ（配列番号１９１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＤＳＳＴＧＶ（配列番号１９２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＫＱＤＧＳＥ（配列番号１８８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＧＬＳＳＷＹＦＥＹ（配列番号１８９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｃｃ）配列ＴＧＳＳＳＤＶＧＧＹＤＦＶＳ（配列番号１９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＴＮＲＰＳ（配列番号１９７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ（配列番号１９８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＩＦＴＤＹ（配列番号１９３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＰＮＳＧＧ（配列番号１９４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＡＳＬＮＲＳＲＹＹＳＳＧＧＴＶＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１９５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｄｄ）配列ＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧ（配列番号２３２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＬＱＹＮＳＹＰＲＴ（配列番号２３３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＩＳＳＧＹ（配列番号１９９）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＨＧＳＹＤＦＷＳＧＹＳＲＤＡＦＤＩ（配列番号２００）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、
（ｅｅ）配列ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ（配列番号２３４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＳＬＥＳ（配列番号２３５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＴＹＳＦＴ（配列番号２３６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＳＶＳＳＮ（配列番号２０１）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＳＧＧＳ（配列番号２０２）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＹＧＤＳＱＲ（配列番号２０３）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、又は
（ｆｆ）配列ＲＡＳＱＳＩＮＮＹＬＮ（配列番号２０６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＳＹＳＰＹＴ（配列番号２０８）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＶＳＳＤＮＹ（配列番号２０４）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＦＶＡＴＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０５）と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％若しくは１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、若しくはそれからなるＣＤＲ－Ｈ３、のうちの１つを含む、抗体又はその抗原結合断片を提供する。
本明細書で使用される「抗体又はその抗原結合断片」という用語は、所望な抗原特異性／結合活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、キメラ抗体、及び抗体断片を含む任意の種類の抗体／抗体断片を指す。抗体断片は、全長抗体の一部分、一般に抗原結合又はその可変領域を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、洗浄抗体、一本鎖抗体分子（例えば、一本鎖ＦＶ、ｓｃＦＶ）、単一ドメイン抗体（例えば、ラクダ科由来）、サメＮＡＲ単一ドメイン抗体、並びに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体断片はまた、限定されないが、ＶＨ領域（ＶＨ、ＶＨ－ＶＨ）、アンチカリン、ペプボディ（ＰｅｐＢｏｄｉｅｓ）、抗体－Ｔ－細胞エピトープ融合物（トロイボディ（Ｔｒｏｙｂｏｄｉｅｓ））、又はペプチボディ（Ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）を含む、ＣＤＲ又は抗原結合ドメインを含む結合部分を指し得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団からの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、モノクローナル抗体の産生中に生じ得る可能性のあるバリアントを除き、実質的に類似しており、同じエピトープに結合し、かかるバリアントは、一般に少量で存在する。かかるモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合する可変領域を含む抗体を含み、この抗体は、複数の抗体からの抗体の選択を含むプロセスによって得られた。例えば、選択プロセスは、複数のクローン、例えば、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組換えＤＮＡクローンのプールからの固有のクローンの選択であり得る。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を改善するため、抗体をヒト化するため、細胞培養におけるその産生を改善するため、インビボでのその免疫原性を低減するため、多重特異性抗体を作製するため等のために、更に改変されてもよく、改変された可変領域配列を含む抗体もまた、本開示のモノクローナル抗体であることが理解されるべきである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、それらが典型的に他の免疫グロブリンによって汚染されないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均質な抗体集団から得られるものであるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要としないと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３－６８１，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７（１９９１）、Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）、Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ１０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４を参照されたい）、並びにヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物からヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ９６／３４０９６、ＷＯ９６／３３７３５、及びＷＯ９１／１０７４１、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５－２５８（１９９３）、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ，７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５９１，６６９号（ＧｅｎＰｈａｒｍの全て）、同第５，５４５，８０７号、ＷＯ９７／１７８５２、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９－７８３（１９９２）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：８５６－８５９（１９９４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，３６８：８１２－８１３（１９９４）、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４：８４５－８５１（１９９６）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１４：８２６（１９９６）、及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３：６５－９３（１９９５を参照されたい）を含む、様々な技術によって作製され得る。
本明細書のモノクローナル抗体は、具体的には、軽鎖及び／又は重鎖の一部分が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体のクラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又はそれに対して相同性であるが、鎖の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体の腐る若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、又はそれに対して相同性である、「キメラ」又は「組換え」抗体、並びにかかる抗体の断片を、これらが所望の生物学的活性を示す限り、含む（米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））。本明細書における目的のキメラ抗体としては、「ヒト化」抗体が挙げられる。一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体、好ましくはヒト抗体である。
本開示の抗体は、任意のクラス又はアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、又はＩｇＥのものであり得る。一実施形態では、本開示の抗体は、ＩｇＡである。一実施形態では、本開示の抗体は、ＩｇＧである。ＩｇＧは、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４等の任意のサブクラスのものであり得る。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１である。
一実施形態では、本開示の抗体は、多重特異性抗体又はその抗原結合断片、例えば、二重特異性抗体又はその抗原結合断片である。かかる多重特異性（例えば、二重特異性）抗体又はその抗原結合断片では、抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つは、本明細書に記載のＣＤＲ又は可変領域の組み合わせのうちの１つを含む。一実施形態では、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体又はその抗原結合断片は、本明細書に記載のＣＤＲ又は可変領域の組み合わせのうちの２つを含む。例えば、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体又はその抗原結合断片は、抗体Ｍａｂ＃１からのＣＤＲ又は可変領域の組み合わせを含む第１の部分と、抗体Ｍａｂ＃２５からのＣＤＲ又は可変領域の組み合わせを含む第２の部分と、を含み得る。多重特異性（例えば、二重特異性）抗体又はその抗原結合断片はまた、別の抗原（すなわち、ベータコロナウイルスからのスパイクタンパク質以外）に結合する結合ドメイン、例えば、ＡＣＥ２に結合する結合ドメインを含み得る。二重特異性抗体又は抗原結合断片フォーマットの例としては、二重特異性モノクローナル抗体（ｍａｂ）２、「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）」ＩｇＧ、クロスＭａｂ、オルト－Ｆａｂ ＩｇＧ、ＤＶＤ－Ｉｇ、ツー・イン・ワン（ｔｗｏ ｉｎ ｏｎｅ）ＩｇＧ、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ２－Ｆｃ、二重特異性Ｆ（ｍａｂ’）２、クアドローマ、二重特異性ダイアボディ（ＢｓＤｂ）、一本鎖二重特異性ダイアボディ（ｓｃＢｓＤｂ）、一本鎖二重特異性タンデム可変ドメイン（ｓｃＢｓＴａＦｖ）、ドック－アンド－ロック三価Ｆａｂ（ＤＮＬ－（Ｆａｂ）３）、二重特異性単一ドメイン抗体（ＢｓｓｄＡｂ）、タンデムＡｂ、タンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ）、及びタンデムＳｃＦｖが挙げられる（例えば、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，ＭＡｂｓ．２０１７ Ｆｅｂ－Ｍａｒ；９（２）：１８２－２１２を参照されたい）。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が抗体間で配列において大きく異なること、及びその特定の抗原に対する各特定の抗体の結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体に均一に分布していない。軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方において、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々４つのＦＲ領域を含み、これらは主にβ－シート構造を採用し、３つのＣＤＲによって接続され、β－シート構造を接続するループを形成し、場合によってはβ－シート構造の一部を形成する。各鎖のＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接した状態で一緒に保持され、他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。定常ドメインは、抗体の抗原への結合には直接関与しないが、様々なエフェクタ機能（例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）における抗体の参加）を呈する。Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖及び重鎖可変領域の両方は、以下のように、交互にＦＲ及びＣＤＲを含む。ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。各領域へのアミノ酸の割り当ては、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９９７；２７３（４）：９２７－４８）、又はＩＭＧＴ（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１８，５０９（１９９７））の定義に従って行われてもよい。「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体断片である。二本鎖Ｆｖ種では、この領域は、密な非共有結合性会合による、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ種では、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖と重鎖が二本鎖Ｆｖ種と類似した「二量体」構造で会合することができるように、可撓性のペプチドリンカーによって共有結合され得る。この構成において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を画定する。まとめると、６つのＣＤＲは、抗体に抗原結合特異性を付与することに関与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識し、結合する能力を有する。
「超可変領域」又は「ＨＶＲ」は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈＥｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））及び／又は「超可変ループ」からの残基を含む（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．、上記）。
本明細書で使用される場合、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、特定のリガンドと接触し、その特異性を決定する免疫学的受容体の部分を指す。免疫学的受容体のＣＤＲは、受容体タンパク質の最も可変性の部分であり、受容体に多様性を与え、受容体の可変ドメインの遠位端にある６つのループ上に保有され、３つのループが受容体の２つの可変ドメインの各々から生じる。
本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」という用語は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記）又はＣｈｏｔｈｉａ（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．、上記）によって定義されるような、単一の種において異なる免疫グロブリン間で比較的保存されている免疫グロブリン軽鎖及び重鎖可変領域の部分（すなわち、ＣＤＲ以外）を指す。本明細書で使用される場合、「ヒトフレームワーク領域」は、天然に存在するヒト抗体のフレームワーク領域と実質的に同一であるフレームワーク領域である。
本明細書で定義されるＣＤＲ及びＦＲの配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキームに従って定義される。しかしながら、当業者は、本明細書で定義される抗体の配列中のＣＤＲ及びＦＲ領域を形成するアミノ酸が、使用される番号付けスキームに応じて変化し得ることを理解するであろう。他の番号付けスキームには、ＡｂＭ、Ｋａｂａｔ、Ｃｏｎｔａｃｔ、及びＩＭＧＴスキームが挙げられる。
一実施形態では、上述のＣＤＲ配列中の１つ又は２つの残基が置換される。更なる実施形態では、上述のＣＤＲ配列中の１つの残基が置換される。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上述のＣＤＲ配列を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽鎖ＦＲ１の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖ＦＲ１を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽鎖ＦＲ２の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖ＦＲ２を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽鎖ＦＲ３の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖ＦＲ３を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽鎖ＦＲ４の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる軽鎖ＦＲ４を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される重鎖ＦＲ１の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖ＦＲ１を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される重鎖ＦＲ２の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖ＦＲ２を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される重鎖ＦＲ３の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖ＦＲ３を含む。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽重ＦＲ４の１つの配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むか、又はこれらからなる重鎖ＦＲ４を含む。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、以下のアミノ酸配列：配列番号：１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、及び６３（図７Ａ～７Ｋ）のうちの１つと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の同一性を有する配列を含む重鎖と、以下のアミノ酸配列：配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、及び６４（図７Ａ～７Ｋ）のうちの１つと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％の同一性を有する配列を含む軽鎖と、を含む。一実施形態では、参照可変軽鎖又は重鎖配列に対する差は、図７Ａ～７Ｋに示されるＦＲのうちの１つ以上の中にある。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上に定義される配列のうちの１つを含むか、又はそれからなる可変軽（ＶＬ）鎖を含む。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、上に定義される配列のうちの１つを含むか、又はそれからなる可変重鎖（ＶＨ）を含む。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～７Ｋに示される軽鎖及び重鎖可変領域の対のうちの１つを含む。
いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５３のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む。
本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片の変異は、例えば、米国特許第５，３６４，９３４号に示される保存的変異及び非保存的変異についての技術及びガイドラインのいずれかを使用して行うことができる。変異は、天然配列抗体と比較して、アミノ酸配列の変化をもたらす抗体をコードする１つ以上のコドンの置換、欠失、又は挿入であり得る。任意選択的に、変異は、抗体又はその抗原結合断片のドメインのうちの１つ以上の中の任意の他のアミノ酸による、少なくとも１つのアミノ酸の置換によるものである。所望の活性に悪影響を及ぼすことなく、どのアミノ酸残基を挿入、置換又は欠失し得るかを決定する際の誘導は、抗体又はその抗原結合断片の配列と、相同な既知のタンパク質分子の配列とを比較して、高い相同性の領域で起こるアミノ酸配列変化の数を最小限に抑えることによって見出すことができる。アミノ酸置換は、あるアミノ酸を、同様の構造特性及び／又は化学特性を有する別のアミノ酸に置き換えること、例えば、ロイシンをセリンに置き換えること（すなわち、保存的アミノ酸置き換え）の結果であり得る。挿入又は欠失は、任意選択的に、約１～５個のアミノ酸の範囲であり得る。許容される変異は、配列中のアミノ酸の挿入、欠失、又は置換を系統的に作製し、得られたバリアントを、完全長又は成熟天然配列によって示される活性について試験することによって決定され得る。実施形態では、バリアントは、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片の配列と少なくとも５０％、５５％又は６０％、好ましくは少なくとも６５、７０、７５、８０、９０、９５、９６、９７、９８又は９９％の配列同一性を示し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に特異的に結合し、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を中和する能力を維持する。
「同一性」は、２つのポリペプチド間の配列同一性を指す。参照ポリペプチド配列に関して、パーセント（％）配列同一性は、配列をアラインメントさせ、必要に応じてギャップを導入して、（配列同一性の一部としていかなる保存的置換を考慮せずに）最大のパーセント配列同一性を達成した後、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基の割合である。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等の公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して、既知の様々な方式で達成され得る。比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要なアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書の目的のために、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して、アミノ酸配列同一性％値が生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって作成され、ソースコードは、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０５５９にユーザ文書と共に提出されており、Ｕ．Ｓ．Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｎｏ．ＴＸＵ５１００８７で登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．から公的に入手可能であるか、又はソースコードからコンパイルされ得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標） Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム上で使用するためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定され、変動しない。
ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較のために用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ａの、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、又はそれに対してのアミノ酸同一性％（代替的に、所与のアミノ酸配列Ｂに対する、それとの、又はそれに対しての特定のアミノ酸配列同一性％を有するか、又は含む所与のアミノ酸配列Ａとして表現することができる）は、以下のように計算される。１００×分数Ｘ／Ｙ、式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２によって、Ａ及びＢのプログラムのアラインメントの同一のマッチとしてスコアリングされたアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂ中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さが、アミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、Ｂに対するＡのアミノ酸配列同一性％は、Ａに対するＢのアミノ酸配列同一性％と等しくないことが理解されるであろう。特に明記されない限り、本明細書で使用される全てのアミノ酸配列同一性％値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して直前の段落で説明されるように得られる。
抗体又はその抗原結合断片の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合修飾は、抗体又はその抗原結合断片の標的アミノ酸残基を、抗体又はその抗原結合断片の選択された側鎖又はＮ若しくはＣ末端残基と反応することができる有機誘導体化剤と反応させることを含む。他の翻訳後修飾としては、それぞれ、グルタミニル及びアスパラギニル残基からの対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα－アミノ基のメチル化（Ｔ．Ｅ．Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ｐｐ．７９－８６（１９８３））、Ｎ末端アミンのアセチル化、及び任意のＣ末端カルボキシル基のアミド化が挙げられる。
本開示の範囲内に含まれる抗体又はその抗原結合断片の他の種類の共有結合修飾には、抗体又はその抗原結合断片の天然のグリコシル化パターンを変化させること（Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：４８２－５０１，２００８、Ｗａｌｓｈ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ １５：７７３－７８０，２０１０）、及び米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、又は同第４，１７９，３３７号に示される様式で、抗体又はその抗原結合断片を、多様な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンのうちの１つに連結させることが含まれる。
抗体又はその抗原結合断片は、プロテアーゼ耐性、血漿タンパク質結合、血漿半減期の増加、細胞内への透過等の抗原性ポリペプチドに追加の生物学的特性を付与する１つ以上の修飾を更に含み得る。かかる修飾としては、例えば、抗体又はその抗原結合断片に対する脂肪酸（Ｃ６－Ｃ１８）等の分子／部分の共有結合、アルブミン等のタンパク質の結合（例えば、米国特許第７，２６８，１１３号を参照されたい）、糖／多糖（グリコシル化）、ビオチン化又はＰＥＧ化（例えば、米国特許第７，２５６，２５８号及び同第６，５２８，４８５号を参照されたい）が挙げられる。抗原性ペプチドの修飾の上の説明は、アプローチの範囲、又は操作することができる可能性のある修飾を限定するものではない。したがって、別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片と、１つ以上の追加の分子又は薬剤（以下、二次分子又は薬剤）と、を含む、コンジュゲートを提供する。抗原性ペプチドは、ペプチド、タンパク質、糖類／多糖類、脂質、天然に存在するか又は合成のポリマー／コポリマー等の任意の種類の合成又は天然の二次分子又は薬剤にコンジュゲートして、抗体又はその抗原結合断片の１つ以上の特性を改変し得る。
一実施形態では、コンジュゲートは、抗原性ペプチドと、それに対してコンジュゲートした分子との間の共有結合又は結合を含む。分子は、抗原性ペプチドに直接コンジュゲートされ得るか、又はリンカーを介して間接的にコンジュゲートされ得る。リンカーは、１つ以上のアミノ酸又は別の種類の化学リンカー（例えば、炭水化物リンカー、脂質リンカー、脂肪酸リンカー、ポリエーテルリンカー、ＰＥＧ等）を含むポリペプチドリンカーであり得る。
別の実施形態では、分子は、抗体又はその抗原結合断片の１つのアミノ酸の側鎖にコンジュゲート／接続され得る。部分をアミノ酸の側鎖にコンジュゲートするための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、リジン残基の側鎖に存在する一級アミン（－ＮＨ２）と反応する化学基、例えば、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、ＮＨＳエステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボネート、ハロゲン化アリール、イミドエステル、カルボジイミド、無水物、及びフルオロフェニルエステルを使用して、抗原性ペプチドに分子をコンジュゲートし得る。これらの基のほとんどは、アシル化又はアルキル化のいずれかによってアミンにコンジュゲートする。抗体又はその抗原結合断片に存在するシステイン残基も、分子に接続するために使用してもよい。
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の部分で標識又はコンジュゲートされる。抗体又はその抗原結合断片は、ビオチン標識、蛍光性標識、酵素標識、コエンザイム標識、化学発光性標識、又は放射性同位体標識等の１つ以上の標識で標識されてもよい。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、検出可能な標識、例えば、蛍光性部分（フルオロフォア）で標識される。有用な検出可能な標識としては、蛍光性化合物（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）色素等）、放射性標識、酵素（例えば、セイヨウワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、及びタンパク質検出アッセイで一般的に使用される他のもの）、ストレプトアビジン／ビオチン、並びにコロイド金、着色ガラス又はプラスチックビーズ（例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等）等の比色標識が挙げられる。化学発光性化合物も使用され得る。そのような標識された抗体又はその抗原結合断片は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学等によって、例えば、インビボ又はインビトロでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞の検出に有用であり得る。抗体又はその抗原結合断片はまた、抗体又はその抗原結合断片の検出及び／又は精製を容易にする検出可能タグ又は親和性タグにコンジュゲートされ得る。そのようなタグは、当該技術分野で周知である。検出可能タグ又は親和性タグの例としては、ポリヒスチジンタグ（Ｈｉｓ－タグ）、ポリアルギニンタグ、ポリアスパラギン酸タグ、ポリシステインタグ、ポリフェニルアラニンタグ、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）タグ、カルモジュリン結合ペプチド（ＣＢＰ）タグ、ストレプトアビジン／ビオチン系タグ、ＨａｌｏＴａｇ（登録商標）、Ｐｒｏｆｉｎｉｔｙ ｅＸａｃｔ（登録商標）タグ、エピトープタグ（例えば、ＦＬＡＧ、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ＨＳＶ、Ｓ／Ｓ１、ｃ－ｍｙｃ、ＫＴ３、Ｔ７、Ｖ５、Ｅ２、及びＧｌｕ－Ｇｌｕエピトープタグ）、レポータータグ、例えば、β－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、及びセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）タグが挙げられる（例えば、Ｋｉｍｐｌｅ ｅｔ ａｌ．、Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２０１３；７３：Ｕｎｉｔ－９．９を参照されたい）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルスエンベロープスパイクタンパク質（Ｓ）中のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）中のエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＲＢＤの外側であるエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ウイルス及び細胞膜の融合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＳ１サブユニットに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＳ２サブユニットに結合する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、少なくとも２つのベータコロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳタンパク質にも結合する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からの全長スパイクタンパク質のアミノ酸配列（武漢株、ＮＣＢＩ参照配列ＹＰ＿００９７２４３９０．１、配列番号２３７）を以下に示す。
残基１～１２は、シグナルペプチドに対応し、残基１３～６８５は、スパイクタンパク質サブユニットＳ１に対応し、残基６８６は、スパイクタンパク質サブユニットＳ２に対応する。受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）は、残基３１９～５４１によって定義される（受容体結合モチーフ＝残基４３７～５０８）。残基８１６～８３７は、融合ペプチド１を画定し、残基８３５～８５５は、融合ペプチド２を画定し、残基９２０～９７０は、ヘプタド反復１を画定し、残基１１６３～１２０２は、ヘプタド反復２を画定する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２バリアントは、Ｌ５Ｆ、Ｓ１３Ｉ、Ｌ１８Ｆ、Ｔ１９Ｒ、Ｔ２０Ｎ、Ｐ２６Ｓ、Ａ６７Ｖ、ｄｅｌ６９－７０、Ｇ７５Ｖ、Ｔ７６Ｉ、Ｄ８０Ｙ、Ｄ８０Ａ、Ｔ９５Ｉ、Ｓ９８Ｆ、Ｒ１０２Ｉ、Ｄ１３８Ｙ、Ｇ１４２Ｄ、ｄｅｌ１４２－１４４、ｄｅｌ１４４、Ｗ１５２Ｃ、Ｅ１５４Ｋ、ＥＦＲ１５６－１５８Ｇ、Ｆ１５７Ｌ、Ｒ１９０Ｓ、ｉｎｓ２１４ＥＰＥ、Ｄ２１５Ｇ、Ａ２２２Ｖ、ｄｅｌ２４６－２５２、Ｄ２５３Ｇ、Ｗ２５８Ｌ、Ｎ３５４Ｄ、Ｆ３４２Ｌ、Ｖ３６７Ｆ、Ｋ４１７Ｎ、Ｋ４１７Ｔ、Ａ４３５Ｓ、Ｗ４３６Ｒ、Ｎ４３９Ｋ、Ｎ４４０Ｋ、Ｇ４４６Ｖ、Ｌ４５２Ｒ、Ｙ４５３Ｆ、Ｋ４５８Ｒ、Ｇ４７６Ｓ、Ｓ４７７Ｎ、Ｓ４７７Ｇ、Ｔ４７８Ｋ、Ｖ４８３Ａ、Ｅ４８４Ｋ、Ｅ４８４Ｑ、Ｆ４９０Ｓ、Ｎ５０１Ｙ、Ｎ５０１Ｓ、Ｎ５０１Ｔ、Ａ５７０Ｄ、Ｑ６１３Ｈ、Ｄ６１４Ｇ、Ａ６２６Ｓ、Ａ６５３Ｖ、Ｈ６５５Ｙ、Ｑ６７７Ｈ、Ｑ６７７Ｐ、Ｐ６８１Ｈ、Ｐ６８１Ｒ、Ａ７０１Ｖ、Ｔ７１６Ｉ、Ｄ７９６Ｈ、Ｄ７９６Ｙ、Ｔ８５９Ｎ、Ｆ８８８Ｌ、Ｄ９５０Ｎ、Ｓ９８２Ａ、Ｔ１０２７Ｉ、Ｑ１０７１Ｈ、Ｅ１０９２Ｋ、Ｈ１１０１Ｙ、Ｄ１１１８Ｈ、Ｖ１１７６Ｆ、Ｇ１２１９Ｖ、及びＶ１１２２Ｌを含む、スパイクタンパク質中の変異を含む。
デルタバリアントは、以下のスパイクタンパク質変異を含む：Ｔ１９Ｒ、（Ｖ７０Ｆ＊）、Ｔ９５Ｉ、Ｇ１４２Ｄ、Ｅ１５６－、Ｆ１５７－、Ｒ１５８Ｇ、（Ａ２２２Ｖ＊）、（Ｗ２５８Ｌ＊）、（Ｋ４１７Ｎ＊）、Ｌ４５２Ｒ、Ｔ４７８Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｐ６８１Ｒ、Ｄ９５０Ｎ。
オミクロンバリアントは、以下のスパイクタンパク質変異を含む：Ａ６７Ｖ、ｄｅｌ６９－７０、Ｔ９５Ｉ、ｄｅｌ１４２－１４４、Ｙ１４５Ｄ、ｄｅｌ２１１、Ｌ２１２Ｉ、ｉｎｓ２１４ＥＰＥ、Ｇ３３９Ｄ、Ｓ３７１Ｌ、Ｓ３７３Ｐ、Ｓ３７５Ｆ、Ｋ４１７Ｎ、Ｎ４４０Ｋ、Ｇ４４６Ｓ、Ｓ４７７Ｎ、Ｔ４７８Ｋ、Ｅ４８４Ａ、Ｑ４９３Ｒ、Ｇ４９６Ｓ、Ｑ４９８Ｒ、Ｎ５０１Ｙ、Ｙ５０５Ｈ、Ｔ５４７Ｋ、Ｄ６１４Ｇ、Ｈ６５５Ｙ、Ｎ６７９Ｋ、Ｐ６８１Ｈ、Ｎ７６４Ｋ、Ｄ７９６Ｙ、Ｎ８５６Ｋ、Ｑ９５４Ｈ、Ｎ９６９Ｋ、Ｌ９８１Ｆ。
一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２バリアントからのスパイクタンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２デルタバリアントからのスパイクタンパク質に結合する。一実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２オミクロンバリアントからのスパイクタンパク質に結合する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の少なくとも２つの抗体又はその抗原結合断片の組み合わせを提供する。一実施形態では、組み合わせは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＳ１サブユニット（例えば、ＲＢＤ中）に結合する第１の抗体又はその抗原結合断片と、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＲＢＤの外側に結合する（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＳ２サブユニットに結合する）第２の抗体又はその抗原結合断片と、を含む。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＲＢＤに結合する抗体の例としては、Ｍａｂ＃１、Ｍａｂ＃７、Ｍａｂ＃１７、及びＭａｂ＃４３（図５Ａ～Ｅ）が挙げられ、したがって、第１の抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～Ｋに示されるようなこれらの抗体のＣＤＲと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Ｍａｂ＃１のＣＤＲのアミノ酸配列を含む（図７Ａ）。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Ｍａｂ＃１の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む（配列番号１及び２、図７Ａ）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質のＲＢＤの外側に結合する抗体の例としては、Ｍａｂ＃２、Ｍａｂ＃３、Ｍａｂ＃５、Ｍａｂ＃６、Ｍａｂ＃８、Ｍａｂ＃１１、Ｍａｂ＃１２、Ｍａｂ＃１３、Ｍａｂ＃２０、Ｍａｂ＃２１、Ｍａｂ＃２２、Ｍａｂ＃２３、Ｍａｂ＃２５、Ｍａｂ＃３７、Ｍａｂ＃３８、Ｍａｂ＃３９、Ｍａｂ＃４２、Ｍａｂ＃４４、Ｍａｂ＃４５、Ｍａｂ＃４６、Ｍａｂ＃４７、及びＭａｂ＃４８（図５Ａ～Ｅ）が挙げられ、したがって、第１の抗体又はその抗原結合断片は、図７Ａ～Ｋに示されるようなこれらの抗体のＣＤＲと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Ｍａｂ＃２５のＣＤＲのアミノ酸配列を含む（図７Ｆ）。更なる実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、抗体Ｍａｂ＃２５の重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む（配列番号３５及び３６、図７Ｆ）。
本開示の更なる態様は、例えば、抗体又は抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を提供する。単離された核酸は、例えば、合成ＤＮＡ、ｍＲＮＡ（例えば、天然に存在しないｍＲＮＡ）、又はｃＤＮＡであってもよい。核酸は、プラスミド、ベクター、又は転写若しくは発現カセット内に挿入され得る。本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を作製してもよく、記載の発現された抗体又は抗原結合断片を、当該技術分野で周知の従来の技術を使用して試験してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を、宿主細胞中のベクターの中で維持し得る。別の態様では、配列番号１～６４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列をコードする配列を含む核酸が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、核酸は、発現ベクターである。いくつかの実施形態では、抗体をコードする核酸配列を、宿主細胞中のベクターの中で維持し得る。実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸（ＤＮＡ、ｍＲＮＡ）は、脂質ナノ粒子（例えば、リポソーム）等の小胞又は任意の他の好適な小胞内に含まれる。一実施形態では、核酸は、ｍＲＮＡであり、ナノ粒子送達ビヒクルに封入されている（例えば、Ｖａｎ Ｈｏｅｃｋｅ ａｎｄ Ｒｏｏｓｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌｕｍｅ １７，Ａｒｔｉｃｌｅ ｎｕｍｂｅｒ：５４（２０１９）、Ｓａｎｚ ａｎｄ Ａｌｖａｒｅｚ－Ｖａｌｌｉｎａ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０２１ Ｓｅｐ ２６；１０（４）：３７を参照されたい）。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗体又は抗原結合断片を発現する細胞、例えば、組換え宿主細胞を提供する。抗体又は抗原結合断片を調製する方法は、抗体又は抗原結合断片を産生する条件下で、宿主細胞中でコード核酸を発現させることと、抗体又は抗原結合断片を回収することと、を含む。抗体又は抗原結合断片を回収するプロセスは、抗体又は抗原結合断片の単離及び／又は精製を含み得る。製造方法は、抗体又は抗原結合断片を、薬学的に許容される賦形剤等の少なくとも１つの追加の構成要素を含む組成物に製剤化することを含み得る。別の態様では、本開示の１つ以上の抗体を発現する細胞が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、細胞は、配列番号１～６４のうちのいずれか１つのアミノ酸配列をコードする１つ以上の核酸配列を含む。
「組換え宿主細胞」（又は単に「宿主細胞」）という用語は、本明細書で使用される場合、外因性ＤＮＡが導入された細胞を指すよう意図されている。かかる用語が、特定の対象細胞のみならず、かかる細胞の子孫も指すよう意図されていることを理解されたい。変異又は環境影響のいずれかにより特定の修飾が後世で生じ得るため、かかる子孫は、実際には親細胞と同一ではない場合があるが、依然として本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲内に含まれる。好ましくは、宿主細胞は、生命界のいずれかから選択される原核細胞及び真核細胞を含む。組換えによって抗体又はその抗原結合断片を産生するために、抗体又はその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする核酸又は複数の核酸を、組換え抗体を産生することができる細胞に導入する。その例としては、ＣＨＯ－Ｋ１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－６１）、ＤＵｋＸＢ１１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－９０９６）、Ｐｒｏ－５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１７８１）、ＣＨＯ－Ｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（登録商標）、カタログ番号１１６１９）、ラット骨髄腫細胞ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０（ＹＢ２／０とも呼ばれる）、マウス骨髄腫細胞ＮＳＯ、マウス骨髄腫細胞ＳＰ２／０－Ａｇ１４（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５８１）、マウスＰ３－Ｘ６３－Ａｇ８６５３細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５８０）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子が欠損しているＣＨＯ細胞、レクチン抵抗性を獲得したＬｅｃ１３、α１，６－フルコシルトランスフェラーゼ遺伝子が欠損しているＣＨＯ細胞、ラットＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１６６２）、ＣＨＯ－３Ｅ７細胞（末端切断されているがＥＢＮＡ１の機能的形態、米国特許第８，６３７，３１５号）等が挙げられる。発現ベクターの導入後、Ｇ４１８サルフェート等の薬剤を含有する動物細胞培養のための培地中で培養することによって、組換え抗体を安定して発現する形質転換体を選択する。動物細胞培養のための培地の例としては、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）によって製造）、ＧＩＴ培地（Ｎｉｈｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ（登録商標）によって製造）、ＥＸ－ＣＥＬＬ３０１（登録商標）培地（ＪＲＨ（登録商標）によって製造）、ＩＭＤＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）によって製造）、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ－ＳＦＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）によって製造）、これらの培地にＦＢＳ等の様々な添加剤を添加することによって得られる培地等が挙げられる。得られた形質転換体を培地中で培養することにより、組換え抗体を産生し、培養上清中に蓄積させることができる。培養上清中の組換え抗体の発現レベル及び抗原結合活性は、ＥＬＩＳＡ等により測定することができる。また、形質転換体においては、ＤＨＦＲ増幅系等を使用することにより、組換え抗体の発現レベルを増加させることができる。組換え抗体は、タンパク質Ａカラムを使用することにより、形質転換体の培養上清から精製することができる。加えて、組換え抗体は、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、限外濾過等のタンパク質精製方法を組み合わせることによって精製することができる。精製された組換え抗体又は抗体分子のＨ鎖又はＬ鎖の全体としての分子量は、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ウェスタンブロッティング等により決定される。
プロモーター配列、ターミネーター配列、ポリアデニル化配列、エンハンサー配列、マーカー遺伝子、及び適切な場合に他の配列を含め、適切な調節配列を含有する、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片をコードする核酸を含む好適なベクターを、選択又は構築することができる。ベクターは、例えば、プラスミド、ファージ、ファージミド、アデノウイルス、ＡＡＶ、レンチウイルスであり得る。例えば、核酸構築物の調製、変異誘発、配列決定、細胞へのＤＮＡ導入、及び遺伝子発現における核酸の操作のための技術及びプロトコルは、当該技術分野で周知である。
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すことを意図している。１つの種類のベクターは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す「プラスミド」である。別の種類のベクターは、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。
特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自己複製することができる（例えば、細菌性複製起源を有する細菌ベクター及びエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それによって、宿主ゲノムと共に複製され得る。更に、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書で「組換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法で有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態にある。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドがベクターの最も一般に使用されている形態であるため、相互に置き換え可能に使用され得る。しかしながら、本開示は、ウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルス）等の同等の機能を果たす発現ベクターのこのような他の形態を含むよう意図されている。
そのような核酸を宿主細胞に導入することは、当該技術分野で周知の技術を使用して達成することができる。真核細胞の場合、好適な技術は、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン、電気穿孔、リポソーム媒介性トランスフェクション、及びレトロウイルス又は他のウイルスを使用した形質導入を含み得る。細菌細胞については、好適な技術は、塩化カルシウム形質転換、エレクトロポレーション、及びバクテリオファージを使用するトランスフェクションを含み得る。導入に続いて、例えば、遺伝子の発現のための条件下で宿主細胞を培養することによって、核酸から発現を起こさせるか、又はそれを可能にすることができる。一実施形態では、本発明の核酸は、宿主細胞のゲノム、例えば、染色体に組み込まれる。組み込みは、標準的な技術に従って、ゲノムとの組換えを促進する配列を含めることによって促進され得る。
別の態様では、本開示は、本明細書に定義される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸を含む、組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、上述の抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸と、担体又は賦形剤、更なる実施形態では、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を更に含む。かかる組成物は、好適な純度を有する、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸と、１つ以上の任意選択的な薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合することによって、製薬分野において周知の様式で調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ，２０１２，２２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｂｙ Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）。担体／賦形剤は、任意の従来の投与経路、例えば、経口投与、静脈内投与、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼内投与、脳室内投与、嚢内投与、髄腔内投与、鞘内投与、硬膜外投与、大槽内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与又は肺（例えば、エアロゾル）投与による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に好適であり得る。一実施形態では、担体／賦形剤は、静脈内又は皮下経路による、抗体又はその抗原結合断片の投与に適合される。一実施形態では、担体／賦形剤は、静脈内経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。別の実施形態では、担体／賦形剤は、皮下経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。一実施形態では、担体／賦形剤は、肺経路による、抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸の投与に適合される。
本明細書で使用される「賦形剤」は、当該技術分野においてその通常の意味を有し、活性成分（薬物）自体ではない任意の成分である。賦形剤としては、例えば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、充填剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、バリア層製剤、潤滑剤、安定剤、放出遅延剤及び他の構成要素が挙げられる。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、活性成分（抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸）の生物学的活性の有効性を妨げず、対象に対して毒性ではなく、すなわち、賦形剤の一種であり、及び／又は対象に対して毒性ではない量で使用するためのものである、任意の賦形剤を指す。賦形剤は、当該技術分野で周知であり、本発明の系は、これらの観点で限定されない。特定の実施形態では、剤形の１つ以上の製剤は、例えば、限定されないが、１つ以上の結合剤（結合薬剤）、増粘剤、界面活性剤、希釈剤、放出遅延剤、着色剤、香味剤、充填剤、崩壊剤／溶解促進剤、潤滑剤、可塑剤、シリカ流動調整剤、流動促進剤、結合防止剤、粘着防止剤、安定化剤、帯電防止剤、膨張剤、及びこれらの任意の組み合わせを含む、賦形剤を含む。当業者が認識するように、単一の賦形剤は、一度に２つより多い機能を果たすことができ、例えば、結合剤及び増粘剤の両方として作用することができる。当業者も認識するであろうように、これらの用語は、必ずしも相互に排他的ではない。一般的に使用される賦形剤の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。薬学的に許容される物質の追加の例は、湿潤剤、あるいは貯蔵寿命又は有効性を増加させる、乳化剤、防腐剤、又は緩衝剤等の補助物質である。一実施形態では、本明細書に定義される抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸は、小胞又は小胞様粒子、例えば、脂質小胞（例えば、リポソーム）に封入される。本明細書で使用される「脂質小胞」（又は「脂質系小胞」）という用語は、主成分として脂質又は脂質誘導体を含む巨大分子構造を包含する。その好適な例は、洗剤ミセル／脂質エマルション、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリンから調製されるリポソーム、水素化大豆ホスファチジルコリン、及びステリン酸又はトリパルミチンから調製される固体脂質ナノ粒子を含む、リポソーム及びミセルである。リポソームという用語は、リン脂質の二重層又は内部水性媒体を封入する任意の類似の両親媒性脂質から構成される顕微鏡的脂質小胞を指し、その通常の意味に従って本明細書で使用される。リポソームは、典型的には０．２μｍ未満（例えば、０．０２～０．２μｍ）の直径を有する小さな単層小胞（ＳＵＶ）、及び大きな単層小胞（ＬＵＶ）等の単層小胞、並びに典型的には０．４５μｍを超える直径（場合によっては１μｍを超える）を有する多層小胞（ＭＬＶ）であり得る。本開示において、リポソーム膜構造に特に限定は課されない。リポソーム膜という用語は、内部水性媒体を外部水性媒体から分離するリン脂質の二重層を指す。
組成物はまた、標的とされる疾患／状態の治療のための、又は標的とされる疾患／状態の症状の管理のための１つ以上の追加の活性薬剤（例えば、鎮痛剤、嘔吐抑制剤、抗炎症剤、免疫療法剤等）を含み得る。
別の態様では、本開示は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は関連疾患（コロナウイルス病２０１９、ＣＯＶＩＤ－１９）を予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、本方法が、対象に、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を予防するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を予防するための医薬の製造のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、本開示は、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の重症度を低減することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、本方法が、対象に、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の重症度を低減するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示はまた、対象においてベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患、例えば、サルベコウイルス関連疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の重症度を低減する際の使用のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、細胞（例えば、ＡＣＥ２発現細胞）におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を遮断するための（インビトロ又はインビボでの）方法であって、細胞及び／又はウイルスと、有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物とを接触させることを含む、方法を提供する。本開示は、細胞（例えば、ＡＣＥ２発現細胞）におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を遮断するための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示は、細胞（例えば、ＡＣＥ２発現細胞）におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を遮断するための医薬の製造のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物の使用を提供する。本開示は、細胞（例えば、ＡＣＥ２発現細胞）におけるベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入を遮断する際の使用のための抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患又は障害を予防又は治療する方法であって、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる疾患若しくは障害を罹患するリスクがあるか、又はその疾患若しくは障害を罹患している人に、治療有効量の抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を投与することによる、方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を個々に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物を、本開示の１つ以上の他の抗体、抗原結合断片、又は核酸と組み合わせて、例えば、１つより多い抗体、抗体断片、又は核酸を含むカクテルとして、投与し得る。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＯＶＩＤ－１９と命名される。抗体又はその抗原結合断片、抗体その抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸、又は本明細書に記載の薬学的組成物（例えば、モノクローナル抗体）、又はこれらの組み合わせを、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和するのに十分な用量で投与し得る。いくつかの実施形態では、本方法はまた、抗ウイルス薬、ウイルス侵入阻害剤、又はウイルス付着阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は、レムデシビル（ＲＥＭＤＥＳＩＶＩＲ）である。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露の前又は後に投与され得る。
一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株による感染の予防、治療及び／又は管理のためのものである。別の実施形態では、本明細書に定義される方法及び使用は、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアント、例えば、Ｂ．１．１．７（ＶＯＣ－２０２０１２／０１又はアルファ（α）としても知られる）、５０１Ｙ．Ｖ２（Ｂ．１．３５１又はベータ（β）としても知られる）、Ｐ．１（Ｂ．１．１．２８．１又はガンマ（γ）としても知られる）、Ｂ．１．６１７．２（デルタ（δ）としても知られる）、又はＢ．１．１．５２９（オミクロン）バリアント、並びに他の懸念されるバリアント（ＶＯＣ）、例えば、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．５２５、及びＡ．２３．１による感染の予防、治療、及び／又は管理のためのものである（例えば、ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ／２０１９－ｎｃｏｖ／ｃａｓｅｓ－ｕｐｄａｔｅｓ／ｖａｒｉａｎｔ－ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ／ｖａｒｉａｎｔ－ｉｎｆｏ．ｈｔｍｌを参照されたい）。一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２デルタ（δ）バリアントによる感染の予防、治療及び／又は管理のためのものである。一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２オミクロンバリアントによる感染の予防、治療及び／又は管理のためのものである。
一実施形態では、本明細書で定義される方法及び使用は、抗体又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）の混合物、組み合わせ、又はカクテル、例えば、上に定義される組み合わせの投与又は使用を含む。
本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、経鼻又は経口投与に好適な抗体又は抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）にするために１つ以上の賦形剤を含み得る。本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、経口投与（例えば、噴霧）に好適なものにするために１つ以上の賦形剤を含み得る。かかる製剤は、抗体又は抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）を、鼻咽頭、気管、及び／又は肺に沿って特定の作用部位に送達することを可能にする。
特定の実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体の呼吸器系に対する、本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）を含む組成物、又はそれらの混合物の送達方法であって、本方法が、本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）を含む噴霧化製剤、又はそれらの混合物を個体に投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した個体の呼吸器系に抗体若しくは抗原結合断片、又はそれらの混合物を送達するための本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片を含む噴霧化抗体若しくは抗原結合断片製剤、又はそれらの混合物の使用が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療する方法であって、個体に対し、噴霧によって個体の呼吸器系に、本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又はこれらの混合物を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療するための本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又はこれらの混合物を含む噴霧化製剤であって、製剤が、個体の呼吸器系への抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）の送達のためのものである、製剤の使用が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連するＡＲＤを治療する方法であって、個体に対し、噴霧によって個体の呼吸器系に、本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又はこれらの混合物を投与することを含む、方法が本明細書に記載される。
特定の実施形態では、個体においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連するＡＲＤを治療するための本明細書（図７Ａ～７Ｋ）で定義されるＣＤＲ又はＶＨ／ＶＬ領域のうちのいずれか１つ以上を含む、抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又はこれらの混合物を含む噴霧化製剤であって、製剤が、個体の呼吸器系への抗体若しくは抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）の送達のためのものである、製剤の使用が本明細書に記載される。
本明細書に記載の抗体若しくはその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、ジェットネブライザ（すなわち、噴霧器）、軟霧吸入器、超音波ネブライザ、又は振動メッシュネブライザ等の任意の好適な手段を使用して噴霧され得る。
所与の疾患又は状態（ＣＯＶＩＤ－１９等のウイルス性疾患）の予防、治療、又は重症度の低減のために、適切な投薬量の本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物は、治療される疾患若しくは状態の種類、疾患若しくは状態の重症度及び経過、抗体、その抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物が、予防目的又は治療目的で投与されるかどうか、以前の治療、患者の臨床歴、及び抗体、その抗原結合断片、又は薬学的組成物に対する応答、並びに主治医の裁量に基づくであろう。本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物を、一度に、又は一連の治療にわたって、患者に好適に投与してもよい。好ましくは、ヒトにおける試験の前に、インビトロで、次いで有用な動物モデルで用量応答曲線を決定することが望ましい。本開示は、抗体、又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物の投薬量を提供する。例えば、疾患の種類及び重症度に応じて、１日当たりの体重１ｋｇ当たり約１μｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ）。更に、有効用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ／２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇであってもよく、最大１０００ｍｇ／ｋｇまで２５ｍｇ／ｋｇ増分ずつ増加させてもよく、又は上述の値の任意の２つの間の範囲であってもよい。典型的な１日投薬量は、上述の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であってもよい。数日間以上にわたる反復投与については、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療は継続される。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニタリングされる。
一実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、１ｍｇ～３０ｍｇである。更なる実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、２ｍｇ～２０ｍｇである。更なる実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、５ｍｇ～１５ｍｇである。更なる実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４ｍｇである。更なる実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片、又はこれらの組み合わせの投薬量は、約１０ｍｇである。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染又は疾患に関して「治療すること」又は「治療」という用語は、上述のウイルス性疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）と関連する１つ以上の症状又は病理学的特徴の低減／改善につながる感染後の薬剤の投与を指すことを意味する。非限定的な例としては、ウイルス負荷の減少、咳、発熱、疲労感、息切れの低減、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の低減／予防、多臓器不全、敗血症性ショック、及び血栓、入院の低減／予防等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染又は疾患に関して「予防する」又は「予防」という用語は、感染からの保護、又はウイルス疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の発症からの保護、疾患の発症の遅延、又はウイルス疾患と関連する１つ以上の症状若しくは病理学的特徴の低減につながる、感染前の薬剤の投与を指すことを意味する。
一実施形態では、本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物の投与／使用は、ベータコロナウイルス又はサルベコウイルスによって引き起こされる感染、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の１つ以上の症状の発生を遅らせる。
本明細書に記載の抗体、その抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）、又は薬学的組成物は、単独で、又は抗ウイルス薬、抗炎症剤、ワクチン、免疫療法等の他の予防薬剤と組み合わせて使用され得る。活性薬剤の組み合わせは、及び／又はそれを含む組成物を、任意の従来の剤形で投与又は同時投与（例えば、連続して、同時に、異なる時間に）し得る。本開示の文脈における同時投与は、改善された臨床転帰を達成するように調整された治療の過程における、１つより多い療法の投与を指す。かかる共投与はまた、共広範囲であってもよく、すなわち、重複した期間中に行ってもよい。例えば、第１の薬剤（例えば、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片、リポソーム、薬学的組成物又はワクチン）を、第２の活性薬剤（例えば、抗ウイルス薬又は抗炎症剤）が投与される前、同時、前及び後、又は後に患者に投与してもよい。一実施形態では、薬剤は、単一の組成物中で組み合わせ／製剤化され、したがって、同時に投与されてもよい。別の実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片は、１つ以上の追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）と組み合わせて使用される。更なる実施形態では、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）と、１つ以上の追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、同じ組成物中、例えば、抗体カクテル中に存在する。
一実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露前に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露後に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への曝露前及び曝露後に投与するためのものである。
一実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、ウイルス性疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の発症前に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、ウイルス性疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の発症後に投与するためのものである。別の実施形態では、抗体、又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）は、ウイルス性疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）の発症前及び発症後に投与するためのものである。
別の態様では、試料においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を検出する方法であって、試料と、本開示の抗体又はその抗原結合断片とを接触させ、抗体－抗原複合体の有無を検出し、それによって、試料においてベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存在を検出することによる、方法が本明細書で提供される。任意の好適な試料を本開示の方法で使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液、頬擦り又はスワブ、鼻スワブ、唾液、生検、尿、糞便、痰、鼻吸引、又は精液から得ることができる。いくつかの実施形態では、試料は、血液から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、唾液、血液、血漿、又は血清である。いくつかの実施形態では、試料は、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２で汚染されている疑いがある表面から収集された試料であり得る。一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、フルオロフォア、放射性標識、コロイド金粒子、磁性粒子、量子ドット等の検出可能な標識に結合する。
別の態様では、ベータコロナウイルス、例えば、サルベコウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる感染（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９等の重症急性呼吸器症候群）の１つ以上の症状の発生を遅らせる方法であって、かかる感染に罹患するリスクがある人に、治療有効量の本明細書に開示される抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。
別の態様では、本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のウイルスエンベロープスパイクタンパク質（Ｓ２Ｐ）中のエピトープに特異的なモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述のモノクローナル抗体若しくはその抗原結合断片をコードする１つ以上の核酸を含む抗原結合組成物であって、中和抗体又はその抗原結合断片が、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１及び６３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２及び６４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖と、を含む、抗原結合組成物を提供する。
一実施形態では、対象又は患者は、免疫系が弱体化し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染等のウイルス感染と闘う能力が低下している。別の実施形態では、対象又は患者は、免疫抑制されたか、又は免疫不全状態の対象又は患者である。免疫抑制は、ＡＩＤＳ、がん、糖尿病、栄養失調、及び特定の遺伝性障害等の特定の疾患又は状態、あるいは抗がん薬、放射線療法、及び幹細胞又は臓器移植等の特定の薬物又は治療によって引き起こされ得る。一実施形態では、対象又は患者は、高齢の対象又は患者であり、例えば、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、又は８０歳以上の対象又は患者であり、典型的に、ワクチン及び感染に対してより弱い免疫応答になっている。
別の態様では、本開示は、本開示の１つ以上の抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸を含むキットを提供する。キットは、例として、限定されないが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に特異的な１つ以上の抗体若しくはその抗原結合断片、又は上述の抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、又はこれらの組み合わせを含む１つ以上の容器と、本開示の方法のいずれかに従って使用するための説明書と、を含む。キットのいくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、検出可能な標識に結合する。フルオロフォア、放射性標識、コロイド金粒子、磁性粒子、量子ドット等の任意の好適な検出可能な標識を使用することができる。
一般に、説明書は、投与の説明、又はアッセイの実施に関する説明書を含む。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）、又は副単位用量であり得る。本開示のキットに供給される説明書は、典型的には、ラベル又は添付文書（例えば、キットに含まれる紙シート）に書かれた説明書であるが、機械可読説明（例えば、磁気ディスク又は光学記憶ディスク上に保有される説明書）も許容される。
キットは、好適な包装で提供される。好適な包装には、限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えば、密封マイラー又はプラスチックバッグ）等が含まれる。キットは、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。容器はまた、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことが可能なストッパを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。キットは、任意選択的に、緩衝液及び解説情報等の追加の構成要素を提供することができる。通常、キットは、容器と、容器上にあるか、又は容器と関連付けられたラベル又は添付文書と、を含む。一実施形態では、キットは、ネブライザ、定量吸入器、又は乾燥粉末吸入器等の抗体又はその抗原結合断片（又はそれをコードする核酸）の肺内投与のためのデバイスを含む。
以下の実施例は、本開示を限定するためではなく、更に例示するために提供される。
実施例１：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抗体応答の特性決定
本願発明者らは、Ｂ細胞応答のクローン性を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抗体応答の詳細な特性決定を行った。この研究は、中和抗体応答の発現が、臨床症状の重症度及び感染の制御と関連しているかどうか、またどのように関連しているかを明らかにする。
ヒト対象の特性決定及び利用可能な生物標本。Ｂ細胞及び血漿を、陽性診断後にＭｏｎｔｒｅａｌ，ＱＣ，ＣａｎａｄａからのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染対象から得た。生物標本を以下のように収集した。血液をＡＣＤチューブに収集し、処理し、血漿及び生存可能な末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、将来の分析のために凍結保存した。この研究は、ＩＲＢの承認を受けており、全ての参加者が、生物医学研究における生物標本の使用についてインフォームドコンセントに署名した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エンベロープ糖タンパク質の発現及び精製。コロナウイルス表面エンベロープ糖タンパク質は、中和抗体の標的である（５～８）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エンベロープ糖タンパク質は、他のコロナウイルスと同様に、エクトドメイン、膜貫通領域、及び短い細胞内ドメインを含む、表面に露出したクラスＩ融合タンパク質である。エクトドメインは、受容体結合ドメインサブユニット（Ｓ１）及び膜融合サブユニット（Ｓ２）といった２つの非共有結合的に会合したサブユニットからなる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エンベロープ糖タンパク質の高解像度の構造が近年公開された（９、１０）。ベクター及び発現プラットフォームを使用して、２９３細胞において、大量のウイルス糖タンパク質の２つの異なる態様を産生した。本発明者らは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２エンベロープの２つの形態である：Ｓ２Ｐ及び受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）を発現させるためのプラスミドを保有する。Ｓ２Ｐは、エクトドメイン全体を表し、残基１～１２０８をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ：ＭＮ９０８９４７）（９、１１）。ＲＢＤ形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓの残基３１９～５９１のみをコードし、ＨＲＶ３Ｃプロテアーゼ切断部位によって分離される単量体Ｆｃの上流でクローニングされる（９）。ベクターは、安定化された融合前ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイク糖タンパク質の最初の原子レベルの構造を公開したＤｒ．ＭｃＬｅｌｌａｎから得た（９）。２つのプラスミドを２９３細胞においてトランスフェクトし、発現されたタンパク質を、親和性精製、次いでサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して精製した（図１）。２ｍｇのＳ２Ｐ及び１２ｍｇのＲＢＤを精製し、血清学的評価及びＢ細胞単離のために用いた（以下を参照されたい）。
血清学的分析。２つの精製されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２Ｓタンパク質（Ｓ２Ｐ及びＲＢＤ）を、３つのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２血清陽性試料（ＣＯＶＩＤ１９（＋））、２つの血清陰性対照血清（陰性対照）、及びシアトル都市圏における風土病性ＣｏＶウイルスに感染した９名の対象からの血清（Ｅ＿ＣＯＶ＿１－８、１０）を用いてＥＬＩＳＡアッセイに使用した（図２）。３名のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者からの血清は、Ｓ２Ｐ及びＲＢＤの両方に対する反応性を示した。風土病性ＣｏＶ血清も、陰性対照血清も、いずれのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に対して反応性を示さなかった。これらの結果は、本発明者らが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＥｎｖに対する血清抗体の存在を特異的に特定する試薬を有することを示す。
中和アッセイ。ポリクローナル血清の中和活性、及びＳ２Ｐ及びＲＢＤ特異的Ｂ細胞から単離されたｍＡｂの中和活性を評価するために、擬ウイルス中和アッセイを用いた。ＨＩＶ骨格上の擬似型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の全長Ｓタンパク質が侵入時に標的細胞（ＡＣＥ２を発現する２９３細胞）にルシフェラーゼレポーター遺伝子を送達する擬似ウイルス粒子を産生した。以前の報告と一致して、擬似ウイルス感染は、抗ＡＣＥ２抗体によって阻害された（１２）が、対照抗ＥＢＶ対照ｍＡｂでは阻害されなかった（図３Ａ）（１３）。ＣＯＶＩＤ－１９感染が確認されたドナーからの血漿も、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２擬似ウイルスを中和したが、一方で、感染していないドナーからの対照血漿は、中和しなかった（図３Ｂ）。
実施例２：ＣＯＶＩＤ－１９感染患者からの強力な中和モノクローナル抗体の単離
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和抗体によって標的とされるエピトープを特定するために、（血清中和活性が確認されたら）患者のＰＢＭＣからのＳ２Ｐ特異的Ｂ細胞及びＲＢＤ特異的Ｂ細胞を単離した。前述の方法論（１３、１６、１７）を使用して、本発明者らは、個々のＢ細胞からＶＨ／ＶＬ遺伝子を配列決定し、それらをモノクローナル抗体（ｍＡｂ）として発現させた。次いで、それらの結合（Ｓ２Ｐ特異的、ＲＢＤ特異的、又は二重特異的）親和性及び中和効力を決定する。
抗原特異的Ｂ細胞の単離。１名のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者（感染からおよそ３週間後）からのメモリーＢ細胞を、Ｓ２Ｐ及びＲＢＤで染色し、標準的なＢ細胞単離プロトコルを使用して単一細胞を選別した（図４）。ＩｇＧ＋Ｂ細胞を、まず、細胞を、２つの異なるフルオロフォアで別個に標識されたＳ２Ｐで染色し、二重陽性細胞を選択することによって、特異的に選別した（ゲート、左パネルを参照されたい）。この集団内で、異なるフルオロフォアで標識された（右パネル）、ＲＢＤに特異的であった細胞を特定した。ＩｇＧ＋Ｂ細胞の約６％が、ＲＢＤ及びＳ２Ｐの両方に結合した。合計で、７６８のエンベロープ特異的Ｂ細胞を単離し、そのＶＨ／ＶＬ遺伝子の配列決定を完了した。不完全なＶＨ／ＶＬ配列を除去し、ＶＨ／ＶＬ対を特定した。それらの各々をＩｇＧとして発現させ、結合及び中和について試験した。
ＭＡｂ結合。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ Ｓ２Ｐ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ ＲＢＤ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ１ Ｓ２Ｐに対する、ＣＯＶＩＤ－１９感染患者から単離されたいくつかのｍＡｂの結合を、図４の戦略を使用して評価した。以下のＣＯＶＩＤ－１９由来のｍＡｂを、抗ヒトＦｃプローブにロードし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２組換えエンベロープタンパク質に浸漬して、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）を使用して結合を測定した。ＲＢＤ（受容体結合ドメイン）及びＳ２Ｐ（三量体エンベロープスパイクの細胞外部分）。試験したｍＡｂのうち、いくつかがＳ２Ｐに結合した。結合結果を図５Ａ～図５Ｅに示す。いくつかのｍＡｂ（Ｍａｂ＃１～Ｍａｂ＃９、Ｍａｂ＃１１～Ｍａｂ＃１３、Ｍａｂ＃１７、Ｍａｂ＃２０～Ｍａｂ＃２３、Ｍａｂ＃２５、Ｍａｂ＃２７、Ｍａｂ＃３５～Ｍａｂ＃３９、及びＭａｂ＃４１～Ｍａｂ＃４８として特定される）が試験されている。
例示的な抗ＣｏＶ２モノクローナル抗体の中和活性。ルシフェラーゼレポーター遺伝子を送達することができるＳＡＲＳ ＣｏＶ－２スパイク（Ｓ）タンパク質によるＨＩＶ－１由来レンチウイルス粒子擬似型を、示されるモノクローナル抗体（Ｍａｂ＃１、Ｍａｂ＃７、Ｍａｂ＃２５、及びＭａｂ＃４３）と混合し、１時間インキュベートし、次いで、これをＡＣＥ２（ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２受容体）を安定に発現する細胞に添加した。細胞表面ＡＣＥ２に対するスパイク結合の競合阻害剤として作用する、ＩｇＧ１ Ｆｃ（ＡＣＥ２－Ｆｃ）に融合したＡＣＥ２エクトドメイン、及び抗ＥＢＶ ｇＨ／ｇＬ抗体ＡＭＭＯ１は、それぞれ陽性対照及び陰性対照として含まれていた。４８時間後、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性を測定した。中和活性は、ｍＡｂの不在下での感染性と比較して、ｍＡｂの存在下での感染性の低下として報告される。ウイルス粒子及び細胞株を、Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（Ｖｉｒｕｓｅｓ２０２０，１２（５），５１３）に記載されるように生成した。結果を図６に示す。
実施例３：中和抗体Ｍａｂ＃１及びＭａｂ＃２５の更なる特性決定
Ｍａｂ＃２５が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の追加の懸念されるバリアント（ＶＯＣ）であるアルファ（Ｂ．１．１．７）、デルタ（Ｂ．１．６１７．２）、及びガンマ（Ｐ．１）、並びにＡＣＥ２を侵入受容体として使用し、ヒト細胞株を感染させることができる（したがって、パンデミックの可能性を有するコウモリＣｏＶを表す）より関連性が遠いＳＡＲＳ様コウモリコロナウイルスＷＩＶ１を中和する能力を評価した。Ｍａｂ＃２５は、全てのバリアント及びＷＩＶ１を、同等の効力で中和した（図８Ａ）。対照的に、ＲＢＤ指向性ｍＡｂ（Ｍａｂ＃３０）は、ベータ及びガンマＶＯＣ（両方とも４１７位でＲＢＤに変異を有する）に対する効力の低下を示し（図８Ｂ）、ＷＩＶ１に対する中和活性を示さなかった。抗ＥＢＶ ｇＨ／ｇＬ抗体ＡＭＭＯ１（陰性対照）は、中和活性を有していなかった。細胞染色実験により、Ｍａｂ＃１及びＭａｂ＃２５は、Ｄ６１４Ｇ変異体Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．１．７ Ｅ４８４Ｋ、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．４２９、Ｂ．１．５２６、Ｂ．１．６１７．２、及びＢ．１．６１７．２を含むいくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＶＯＣからのスパイクタンパク質に結合する能力を有することが明らかになり、擬似ウイルスを使用する感染性アッセイは、これら２つの抗体が、Ｍａｂ＃１について約０．００４～約０．０１４μｇ／ｍｌ、Ｍａｂ＃２５について約０．０５～約０．２μｇ／ｍｌのＩＣ５０で、野生型Ｗｕｈａｎ－Ｈｕ－１株、並びにＤ６１４Ｇ、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｐ．１、Ｂ．１．５２６、及びＢ．１．６１７．２バリアントを中和することができることを示した。追加の中和実験を、いくつかの変異を含むオミクロンバリアントを含む様々なＶＯＣからの擬似ウイルスを発現するスパイスタンパク質について、Ｍａｂ＃１及びＭａｂ＃２５を使用して行った。図８Ｃ及び８Ｄに示すように、Ｍａｂ＃１は、様々なバリアントを中和する能力を維持するが、いくつかのバリアント、特にオミクロンについて効力が低下し、一方で、Ｍａｂ＃２５は、同様の効力で異なるバリアント（オミクロンを含む）を中和することができた。
図８Ｅに示される結果は、Ｍａｂ＃２５が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１から、並びに一般的な風邪を引き起こす２つの風土病性ヒトベータコロナウイルスＯＣ４３及びＨＫＵ１からのＳタンパク質のＳ２ドメインにも結合することができることを示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からのステムヘリックス領域（１１４３～１１６２）に及ぶ重複する１５量体直鎖ペプチドを使用するＥＬＩＳＡは、Ｍａｂ＃２５が、アミノ酸１１４９～１１６３及び１１５３～１１６７を包含する２つのペプチドに結合することができ、後者に対する結合の方が強いが、他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ペプチドのいずれか又はＨＩＶ－１ Ｅｎｖからの対照ペプチドには結合することができないことを明らかにした（図８Ｆ）。ステムヘリックスペプチドのアラニンスキャニングを実施して、Ｍａｂ＃２５に対する結合に対する様々な残基の相対的な寄与を評価した。図８Ｇに示されるように、Ｌｙｓ１１５７、Ｔ１１６０、Ｓ１１６１、Ｐ１１６２、Ｄ１１６３、Ｖ１１６４、又はＬｅｕ１１６６を変異させると、Ｍａｂ＃２５結合が有意に低下する。Ｍａｂ＃２５接触残基のいくつかは、ベータコロナウイルス中で保存されるため、Ｍａｂ＃２５が、ステムヘリックス領域に及ぶ追加のベータコロナウイルスに由来するペプチドに結合する能力を、ＥＬＩＳＡによって試験した。Ｍａｂ＃２５は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１／２／ＷＩＶ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３に由来するペプチドに対して等しく十分に結合し、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１に由来するペプチドに対して、わずかに弱い程度で結合することが示された（図８Ｈ）。しかしながら、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、及びＨＣｏＶ－ＨＫＵ１からのステムヘリックスペプチドに対する結合にもかかわらず、Ｍａｂ＃２５は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、及びＨＣｏＶ－ＨＫＵからの細胞表面で発現するスパイクを認識せず、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ擬似ウイルス又は本物のＨＣｏＶ－ＯＣ４３を中和することができず、このことは、エピトープが存在するが、様々なコロナウイルス間でスパイクタンパク質の天然の立体配置に等しく接近可能ではないことを示唆している。これらの結果は、Ｍａｂ＃２５が、ベータコロナウイルス間で保存されるＳ２上の線状エピトープに結合し、サルベコウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＷＩＶ１）を中和することができ、その結合が、いくつかのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアント中に見出される変異によって影響を受けないことを示す。
変異誘発実験は、残基Ｇ４８５、Ｆ４８６、又はＮ４８７のいずれかにおける変異がＭａｂ＃１結合に影響を及ぼしたため、Ｍａｂ＃１が、Ｓ１の受容体結合モチーフ（ＲＢＭ）内の先端領域（４８５－ＧＦＮ－４８７ループ）に結合することを示した。４８５－ＧＦＮ－４８７ループ内の変異も、ＡＣＥ２結合を損なわせるため、これらの位置でのエスケープ変異は、ウイルスについての高い適合コストをもたらす可能性が高い。
本発明は、本明細書の上記の特定の実施形態によって説明されてきたが、添付の特許請求の範囲で定義される主題発明の趣旨及び性質から逸脱することなく、変更され得る。特許請求の範囲では、「含む」という単語は、「限定されないが、含む」という語句と実質的に等価である、オープンエンド用語として使用される。「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別段文脈が明らかに指示しない限り、対応する複数の対象物を含む。
参考文献
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５．Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｗａｎｇ Ｇ，Ｌｉ Ｊ，Ｎｉｅ Ｙ，Ｓｈｉ Ｘ，Ｌｉａｎ Ｇ，Ｗａｎｇ Ｗ，Ｙｉｎ Ｘ，Ｚｈａｏ Ｙ，Ｑｕ Ｘ，Ｄｉｎｇ Ｍ，Ｄｅｎｇ Ｈ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉｇｅｎｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｓ２ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００４；７８（１３）：６９３８－４５．Ｅｐｕｂ２００４／０６／１５．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．７８．１３．６９３８－６９４５．２００４．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１５１９４７７０；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ４２１６６８．
６．Ｒｏｃｋｘ Ｂ，Ｃｏｒｔｉ Ｄ，Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ Ｅ，Ｓｈｅａｈａｎ Ｔ，Ｓｔａｄｌｅｒ Ｋ，Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ Ａ，Ｂａｒｉｃ Ｒ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｐｏｔｅｎｔ ｃｒｏｓｓ－ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ ｌｅｔｈａｌ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｚｏｏｎｏｔｉｃ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２００８；８２（７）：３２２０－３５．Ｅｐｕｂ２００８／０１／１８．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．０２３７７－０７．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１８１９９６３５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２２６８４５９．
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８．Ｗａｌｌｓ ＡＣ，Ｘｉｏｎｇ Ｘ，Ｐａｒｋ ＹＪ，Ｔｏｒｔｏｒｉｃｉ ＭＡ，Ｓｎｉｊｄｅｒ Ｊ，Ｑｕｉｓｐｅ Ｊ，Ｃａｍｅｒｏｎｉ Ｅ，Ｇｏｐａｌ Ｒ，Ｄａｉ Ｍ，Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ Ａ，Ｚａｍｂｏｎ Ｍ，Ｒｅｙ ＦＡ，Ｃｏｒｔｉ Ｄ，Ｖｅｅｓｌｅｒ Ｄ．Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｍｉｃｒｙ Ｅｌｕｃｉｄａｔｅｓ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｆｕｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．２０１９；１７６（５）：１０２６－３９ ｅ１５．Ｅｐｕｂ ２０１９／０２／０５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．１２．０２８．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３０７１２８６５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６７５１１３６．
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１１．Ｐａｌｌｅｓｅｎ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｎ，Ｃｏｒｂｅｔｔ ＫＳ，Ｗｒａｐｐ Ｄ，Ｋｉｒｃｈｄｏｅｒｆｅｒ ＲＮ，Ｔｕｒｎｅｒ ＨＬ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ ＣＡ，Ｂｅｃｋｅｒ ＭＭ，Ｗａｎｇ Ｌ，Ｓｈｉ Ｗ，Ｋｏｎｇ ＷＰ，Ａｎｄｒｅｓ ＥＬ，Ｋｅｔｔｅｎｂａｃｈ ＡＮ，Ｄｅｎｉｓｏｎ ＭＲ，Ｃｈａｐｐｅｌｌ ＪＤ，Ｇｒａｈａｍ ＢＳ，Ｗａｒｄ ＡＢ，ＭｃＬｅｌｌａｎ ＪＳ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ａ ｒａｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｐｒｅｆｕｓｉｏｎ ＭＥＲＳ－ＣｏＶ ｓｐｉｋｅ ａｎｔｉｇｅｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１７；１１４（３５）：Ｅ７３４８－Ｅ５７．Ｅｐｕｂ２０１７／０８／１６．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１７０７３０４１１４．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２８８０７９９８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５５８４４４２．
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１３．Ｓｎｉｊｄｅｒ Ｊ，Ｏｒｔｅｇｏ ＭＳ，Ｗｅｉｄｌｅ Ｃ，Ｓｔｕａｒｔ ＡＢ，Ｇｒａｙ ＭＤ，ＭｃＥｌｒａｔｈ ＭＪ，Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｖｅｅｓｌｅｒ Ｄ，ＭｃＧｕｉｒｅ ＡＴ．Ａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｆｕｓｉｏｎ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｓ Ｄｕａｌ－Ｔｒｏｐｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｆｉｎｅｓ ａ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｎ Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１８；４８（４）：７９９－８１１ ｅ９．Ｅｐｕｂ２０１８／０４／１９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１８．０３．０２６．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２９６６９２５３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５９０９８４３．
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２１．Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｄｒｕｚ Ａ，Ｇｅｏｒｇｉｅｖ ＩＳ，Ｓｏｔｏ Ｃ，Ｇｏｒｍａｎ Ｊ，Ｈｕａｎｇ Ｊ，Ａｃｈａｒｙａ Ｐ，Ｃｈｕａｎｇ ＧＹ，Ｏｆｅｋ Ｇ，Ｓｔｅｗａｒｔ－Ｊｏｎｅｓ ＧＢ，Ｓｔｕｃｋｅｙ Ｊ，Ｂａｉｌｅｒ ＲＴ，Ｊｏｙｃｅ ＭＧ，Ｌｏｕｄｅｒ ＭＫ，Ｔｕｍｂａ Ｎ，Ｙａｎｇ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｂ，Ｃｏｈｅｎ ＭＳ，Ｈａｙｎｅｓ ＢＦ，Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｌ，Ｍｕｎｒｏ ＪＢ，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ ＳＣ，Ｍｏｔｈｅｓ Ｗ，Ｃｏｎｎｏｒｓ Ｍ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｍｅｒｉｃ ｐｒｅ－ｆｕｓｉｏｎ ＨＩＶ－１ Ｅｎｖ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１４；５１４（７５２３）：４５５－６１．Ｅｐｕｂ２０１４／１０／０９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３８０８．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２５２９６２５５；ＰＭＣＩＤ：４３４８０２２．
２２．Ｋｉｓａｌｕ ＮＫ，Ｉｄｒｉｓ ＡＨ，Ｗｅｉｄｌｅ Ｃ，Ｆｌｏｒｅｓ－Ｇａｒｃｉａ Ｙ，Ｆｌｙｎｎ ＢＪ，Ｓａｃｋ ＢＫ，Ｍｕｒｐｈｙ Ｓ，Ｓｃｈｏｎ Ａ，Ｆｒｅｉｒｅ Ｅ，Ｆｒａｎｃｉｃａ ＪＲ，Ｍｉｌｌｅｒ ＡＢ，Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｊ，Ｍａｒｃｈ Ｓ，Ｌｉａｏ ＨＸ，Ｈａｙｎｅｓ ＢＦ，Ｗｉｅｈｅ Ｋ，Ｔｒａｍａ ＡＭ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＫＯ，Ｇｌａｄｄｅｎ ＭＡ，Ｍｏｎｒｏｅ Ａ，Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｉ Ｍ，Ｋａｎｅｋｉｙｏ Ｍ，Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＡＫ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ＡＢ，Ｆａｒｎｅｙ ＳＫ，Ｃｈｕａｎｇ ＧＹ，Ｚｈａｎｇ Ｂ，Ｋｃ Ｎ，Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ Ｓ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ，Ｓｉｎｎｉｓ Ｐ，Ｂｈａｔｉａ ＳＮ，Ｋａｐｐｅ ＳＨＩ，Ｓｉｍ ＢＫＬ，Ｈｏｆｆｍａｎ ＳＬ，Ｚａｖａｌａ Ｆ，Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｓｅｄｅｒ ＲＡ．Ａ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍａｌａｒｉａ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｓｉｔｅ ｏｆ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｒａｓｉｔｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８；２４（４）：４０８－１６．Ｅｐｕｂ２０１８／０３／２０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．４５１２．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２９５５４０８３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５８９３３７１．
２３．Ｄｕｂｒｏｖｓｋａｙａ Ｖ，Ｔｒａｎ Ｋ，Ｏｚｏｒｏｗｓｋｉ Ｇ，Ｇｕｅｎａｇａ Ｊ，Ｗｉｌｓｏｎ Ｒ，Ｂａｌｅ Ｓ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ ＣＡ，Ｔｕｒｎｅｒ ＨＬ，Ｓｅａｂｒｉｇｈｔ Ｇ，Ｏ’Ｄｅｌｌ Ｓ，Ｔｏｒｒｅｓ ＪＬ，Ｙａｎｇ Ｌ，Ｆｅｎｇ Ｙ，Ｌｅａｍａｎ ＤＰ，Ｖａｚｑｕｅｚ Ｂｅｒｎａｔ Ｎ，Ｌｉｂａｎ Ｔ，Ｌｏｕｄｅｒ Ｍ，ＭｃＫｅｅ Ｋ，Ｂａｉｌｅｒ ＲＴ，Ｍｏｖｓｅｓｙａｎ Ａ，Ｄｏｒｉａ－Ｒｏｓｅ ＮＡ，Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｈｅｄｅｓｔａｍ ＧＢ，Ｚｗｉｃｋ ＭＢ，Ｃｒｉｓｐｉｎ Ｍ，Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｗａｒｄ ＡＢ，Ｗｙａｔｔ ＲＴ．Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃａｎ－Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＨＩＶ ＮＦＬ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ Ｔｒｉｍｅｒ－Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ Ｅｌｉｃｉｔｓ Ｂｒｏａｄｌｙ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｉｔｅｓ ｏｆ Ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１９；５１（５）：９１５－２９ ｅ７．Ｅｐｕｂ２０１９／１１／１７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１９．１０．００８．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３１７３２１６７；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６８９１８８８．
２４．Ｂｉａｎｃｈｉ Ｍ，Ｔｕｒｎｅｒ ＨＬ，Ｎｏｇａｌ Ｂ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ ＣＡ，Ｏｙｅｎ Ｄ，Ｐａｕｔｈｎｅｒ Ｍ，Ｂａｓｔｉｄａｓ Ｒ，Ｎｅｄｅｌｌｅｃ Ｒ，ＭｃＣｏｙ ＬＥ，Ｗｉｌｓｏｎ ＩＡ，Ｂｕｒｔｏｎ ＤＲ，Ｗａｒｄ ＡＢ，Ｈａｎｇａｒｔｎｅｒ Ｌ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎ－Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ－Ｂａｓｅｄ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｄｅｆｉｎｅｓ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｅｌｉｃｉｔｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ＨＩＶ－１ ＢＧ５０５ Ｅｎｖｅｌｏｐｅ Ｔｒｉｍｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２０１８；４９（２）：２８８－３００ ｅ８．Ｅｐｕｂ２０１８／０８／１２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１８．０７．００９．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３００９７２９２；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６１０４７４２．
２５．Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｋｗｏｎ ＹＤ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｗｕ Ｘ，Ｏ’Ｄｅｌｌ Ｓ，Ｃａｖａｃｉｎｉ Ｌ，Ｈｅｓｓｅｌｌ ＡＪ，Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｔａｎｇ Ｍ，Ｘｕ Ｌ，Ｙａｎｇ ＺＹ，Ｚｈａｎｇ ＭＹ，Ａｒｔｈｏｓ Ｊ，Ｂｕｒｔｏｎ ＤＲ，Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ＤＳ，Ｎａｂｅｌ ＧＪ，Ｐｏｓｎｅｒ ＭＲ，Ｓｏｄｒｏｓｋｉ Ｊ，Ｗｙａｔｔ Ｒ，Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｅｖａｓｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｓｉｔｅ ｏｆ ＣＤ４ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｏｎ ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９；３２６（５９５６）：１１２３－７．Ｅｐｕｂ２００９／１２／０８．ｄｏｉ：３２６／５９５６／１１２３［ｐｉｉ］１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１７５８６８．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１９９６５４３４．
２６．Ｌｉ Ｆ，Ｌｉ Ｗ，Ｆａｒｚａｎ Ｍ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＳＣ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｓｐｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５；３０９（５７４２）：１８６４－８．Ｅｐｕｂ２００５／０９／１７．ｄｏｉ：３０９／５７４２／１８６４［ｐｉｉ］１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１１６４８０．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１６１６６５１８．
２７．Ｓｏｎｇ Ｗ，Ｇｕｉ Ｍ，Ｗａｎｇ Ｘ，Ｘｉａｎｇ Ｙ．Ｃｒｙｏ－ＥＭ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｓｐｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＡＣＥ２．ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１８；１４（８）：ｅ１００７２３６．Ｅｐｕｂ２０１８／０８／１４．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００７２３６．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３０１０２７４７；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６１０７２９０．
２８．Ｙａｎ Ｒ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｌｉ Ｙ，Ｘｉａ Ｌ，Ｇｕｏ Ｙ，Ｚｈｏｕ Ｑ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｂｙ ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈ ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０；３６７（６４８５）：１４４４－８．Ｅｐｕｂ２０２０／０３／０７．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａｂｂ２７６２．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３２１３２１８４．
２９．Ｗａｎｇ Ｑ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｗｕ Ｌ，Ｎｉｕ Ｓ，Ｓｏｎｇ Ｃ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ｌｕ Ｇ，Ｑｉａｏ Ｃ，Ｈｕ Ｙ，Ｙｕｅｎ ＫＹ，Ｗａｎｇ Ｑ，Ｚｈｏｕ Ｈ，Ｙａｎ Ｊ，Ｑｉ Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｎｔｒｙ ｂｙ Ｕｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２．Ｃｅｌｌ．２０２０．Ｅｐｕｂ２０２０／０４／１１．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０３．０４５．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３２２７５８５５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７１４４６１９．
３０．ＭｃＬｅｌｌａｎ ＪＳ，Ｃｈｅｎ Ｍ，Ｊｏｙｃｅ ＭＧ，Ｓａｓｔｒｙ Ｍ，Ｓｔｅｗａｒｔ－Ｊｏｎｅｓ ＧＢ，Ｙａｎｇ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｂ，Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｓｒｉｖａｔｓａｎ Ｓ，Ｚｈｅｎｇ Ａ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｇｒａｅｐｅｌ ＫＷ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ｍｏｉｎ Ｓ，Ｂｏｙｉｎｇｔｏｎ ＪＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＧＹ，Ｓｏｔｏ Ｃ，Ｂａｘａ Ｕ，Ｂａｋｋｅｒ ＡＱ，Ｓｐｉｔｓ Ｈ，Ｂｅａｕｍｏｎｔ Ｔ，Ｚｈｅｎｇ Ｚ，Ｘｉａ Ｎ，Ｋｏ ＳＹ，Ｔｏｄｄ ＪＰ，Ｒａｏ Ｓ，Ｇｒａｈａｍ ＢＳ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｆｕｓｉｏｎ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｖａｃｃｉｎｅ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３；３４２（６１５８）：５９２－８．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２４３２８３．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２４１７９２２０；ＰＭＣＩＤ：４４６１８６２．
３１．ＭｃＬｅｌｌａｎ ＪＳ，Ｃｈｅｎ Ｍ，Ｌｅｕｎｇ Ｓ，Ｇｒａｅｐｅｌ ＫＷ，Ｄｕ Ｘ，Ｙａｎｇ Ｙ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｂａｘａ Ｕ，Ｙａｓｕｄａ Ｅ，Ｂｅａｕｍｏｎｔ Ｔ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ｍｏｄｊａｒｒａｄ Ｋ，Ｚｈｅｎｇ Ｚ，Ｚｈａｏ Ｍ，Ｘｉａ Ｎ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ，Ｇｒａｈａｍ ＢＳ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＲＳＶ ｆｕｓｉｏｎ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒｉｍｅｒ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ａ ｐｒｅｆｕｓｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３；３４０（６１３６）：１１１３－７．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２３４９１４．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２３６１８７６６；ＰＭＣＩＤ：４４５９４９８．
３２．Ｌｅｅ ＪＥ，Ｆｕｓｃｏ ＭＬ，Ｈｅｓｓｅｌｌ ＡＪ，Ｏｓｗａｌｄ ＷＢ，Ｂｕｒｔｏｎ ＤＲ，Ｓａｐｈｉｒｅ ＥＯ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｂｏｌａ ｖｉｒｕｓ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｂｏｕｎｄ ｔｏ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｒｏｍ ａ ｈｕｍａｎ ｓｕｒｖｉｖｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ．２００８；４５４（７２０１）：１７７－８２．Ｅｐｕｂ２００８／０７／１１．ｄｏｉ：ｎａｔｕｒｅ０７０８２［ｐｉｉ］１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０７０８２．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１８６１５０７７．
３３．Ｅｋｉｅｒｔ ＤＣ，Ｂｈａｂｈａ Ｇ，Ｅｌｓｌｉｇｅｒ ＭＡ，Ｆｒｉｅｓｅｎ ＲＨ，Ｊｏｎｇｅｎｅｅｌｅｎ Ｍ，Ｔｈｒｏｓｂｙ Ｍ，Ｇｏｕｄｓｍｉｔ Ｊ，Ｗｉｌｓｏｎ ＩＡ．Ａｎｔｉｂｏｄｙ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｅｐｉｔｏｐｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９；３２４（５９２４）：２４６－５１．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１７１４９１．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：１９２５１５９１；ＰＭＣＩＤ：２７５８６５８．
３４．Ｗｅｉ ＣＪ，Ｃｒａｎｋ ＭＣ，Ｓｈｉｖｅｒ Ｊ，Ｇｒａｈａｍ ＢＳ，Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｎａｂｅｌ ＧＪ．Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖａｃｃｉｎｅｓ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２０．Ｅｐｕｂ２０２０／０２／１６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５７３－０１９－００５６－ｘ．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：３２０６０４１９．
３５．ＭｃＬｅｌｌａｎ ＪＳ，Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｃａｒｒｉｃｏ Ｃ，Ｇｏｒｍａｎ Ｊ，Ｊｕｌｉｅｎ ＪＰ，Ｋｈａｙａｔ Ｒ，Ｌｏｕｄｅｒ Ｒ，Ｐｅｊｃｈａｌ Ｒ，Ｓａｓｔｒｙ Ｍ，Ｄａｉ Ｋ，Ｏ’Ｄｅｌｌ Ｓ，Ｐａｔｅｌ Ｎ，Ｓｈａｈｚａｄ－ｕｌ－Ｈｕｓｓａｎ Ｓ，Ｙａｎｇ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｂ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｚｈｕ Ｊ，Ｂｏｙｉｎｇｔｏｎ ＪＣ，Ｃｈｕａｎｇ ＧＹ，Ｄｉｗａｎｊｉ Ｄ，Ｇｅｏｒｇｉｅｖ Ｉ，Ｋｗｏｎ ＹＤ，Ｌｅｅ Ｄ，Ｌｏｕｄｅｒ ＭＫ，Ｍｏｑｕｉｎ Ｓ，Ｓｃｈｍｉｄｔ ＳＤ，Ｙａｎｇ ＺＹ，Ｂｏｎｓｉｇｎｏｒｉ Ｍ，Ｃｒｕｍｐ ＪＡ，Ｋａｐｉｇａ ＳＨ，Ｓａｍ ＮＥ，Ｈａｙｎｅｓ ＢＦ，Ｂｕｒｔｏｎ ＤＲ，Ｋｏｆｆ ＷＣ，Ｗａｌｋｅｒ ＬＭ，Ｐｈｏｇａｔ Ｓ，Ｗｙａｔｔ Ｒ，Ｏｒｗｅｎｙｏ Ｊ，Ｗａｎｇ ＬＸ，Ａｒｔｈｏｓ Ｊ，Ｂｅｗｌｅｙ ＣＡ，Ｍａｓｃｏｌａ ＪＲ，Ｎａｂｅｌ ＧＪ，Ｓｃｈｉｅｆ ＷＲ，Ｗａｒｄ ＡＢ，Ｗｉｌｓｏｎ ＩＡ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０ Ｖ１／Ｖ２ ｄｏｍａｉｎ ｗｉｔｈ ｂｒｏａｄｌｙ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＰＧ９．Ｎａｔｕｒｅ．２０１１；４８０（７３７７）：３３６－４３．Ｅｐｕｂ２０１１／１１／２５．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０６９６．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２２１１３６１６；ＰＭＣＩＤ：３４０６９２９．
３６．Ｐａｎｃｅｒａ Ｍ，Ｍａｊｅｅｄ Ｓ，Ｂａｎ ＹＥ，Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｈｕａｎｇ ＣＣ，Ｋｏｎｇ Ｌ，Ｋｗｏｎ ＹＤ，Ｓｔｕｃｋｅｙ Ｊ，Ｚｈｏｕ Ｔ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＪＥ，Ｓｃｈｉｅｆ ＷＲ，Ｓｏｄｒｏｓｋｉ Ｊ，Ｗｙａｔｔ Ｒ，Ｋｗｏｎｇ ＰＤ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｇｐ１２０ ｗｉｔｈ ｇｐ４１－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｒｅｇｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ｌａｙｅｒｅｄ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｍｏｂｉｌｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０；１０７（３）：１１６６－７１．Ｅｐｕｂ２０１０／０１／１９．ｄｏｉ：０９１１００４１０７［ｐｉｉ］１０．１０７３／ｐｎａｓ．０９１１００４１０７．ＰｕｂＭｅｄ ＰＭＩＤ：２００８０５６４；ＰＭＣＩＤ：２８２４２８１．

Claims (47)

  1. 抗体又はその抗原結合断片は、以下の相補性決定領域（ＣＤＲ）の組み合わせ：
    （ａ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号８０）と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｌ１）、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含む軽鎖ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｌ２）、配列ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号８２）を含む軽鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｌ３）、配列ＧＦＴＦＴＳＳ（配列番号７７）を含む重鎖ＣＤＲ１（ＣＤＲ－Ｈ１）、配列ＶＶＧＳＧＮ（配列番号７８）を含む重鎖ＣＤＲ２（ＣＤＲ－Ｈ２）、及び配列ＰＳＣＳＧＧＲＣＹＤＧＦＤＩ（配列番号７９）を含む重鎖ＣＤＲ３（ＣＤＲ－Ｈ３）、
    （ｂ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＧＮＳＦＰＹＴ（配列番号２１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＴＦＴＲＹ（配列番号２０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＰＧＤＳＤ（配列番号２１０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＰＱＹＣＳＮＧＶＣＱＲＷＦＤＰ（配列番号２１１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｃ）配列ＲＡＳＱＴＩＳＳＷＬＡ（配列番号８６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＴＬＥＳ（配列番号８７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＳＹＰＷＴ（配列番号８８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＤＹ（配列番号８３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＧＳＳＧＳＳ（配列番号８４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＳＹＧＤＹＶＲＧＹ（配列番号８５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｄ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＶＶＳ（配列番号９２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＷＶＶ（配列番号９４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＤＳＴＳＡＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号９１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｅ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＳＹＴ（配列番号１００）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＳＳＹ（配列番号９５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＨＰＴＦＳＧＹＥＹＹＦＤＨ（配列番号９７）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｆ）配列ＲＡＳＱＳＶＮＮＹＬＡ（配列番号２１４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＨＲＡＴ（配列番号２１５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＲＳＮＷＰＬＴ（配列番号２１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＮＨＧＧＳ（配列番号１０１）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＳＤＴＡＭＶＰＹＮＷＦＤＰ（配列番号１０２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｇ）配列ＲＡＳＱＳＶＲＳＮＬＡ（配列番号２１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＹＷＰＰＹＴ（配列番号２１８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＬＮＮＹ（配列番号２１９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＨＳＧＳ（配列番号２２０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＬＦＬＶＹＹＧＳＧＬＧＧＦＤＹ（配列番号２２１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｈ）配列ＲＡＳＱＤＩＳＳＡＬＡ（配列番号１０６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＲＹ（配列番号１０３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＴＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１０５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｉ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＴＹＬＡ（配列番号１１１）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＮＲＡＴ（配列番号１１２）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＰＰＬＴ（配列番号１１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＩＹ（配列番号１０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＰＴＹＳＹＭＤＶ（配列番号１１０）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｊ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＮＬＰＬＴ（配列番号１１９）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＹＹ（配列番号１１４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＧＳＧＳＮ（配列番号１１５）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＱＲＮＡＹＤＳＦＤＦ（配列番号１１６）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｋ）配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＮＮＹＶＳ（配列番号１２３）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＫＲＰＳ（配列番号１２４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＧＴＷＤＳＳＬＳＶＶＬ（配列番号１２５）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＧＤＹ（配列番号１２０）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＲＳＫＡＹＧＧＴ（配列番号１２１）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＤＹＹＤＳＳＧＹＹＰＴＹＩＤＹ（配列番号１２２）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｌ）配列ＴＧＳＧＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号２２２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＮＮＮＲＰＳ（配列番号２２３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＰＶＶ（配列番号２２４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＮＹ（配列番号１２６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＡＹＹＤＦＬＳＧＹＩＰＴＹＮＷＦＤＰ（配列番号２２５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｍ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１１７）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＶＡＳＮＬＥＴ（配列番号２２６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＤＮＬＰＹＴ（配列番号２２７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＧＴＹ（配列番号２２８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＴＳＧＳ（配列番号１２７）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＹＳＳＳＹＹＹＦＹＹＭＤＶ（配列番号１２８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｎ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＫＹＬＮ（配列番号１３２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＤＮＬＰＴＴ（配列番号１３３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＮＹ（配列番号１２９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＬＹＤＧＳＮ（配列番号１３０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＰＹＣＧＧＧＳＣＷＡＨＹＦＤＹ（配列番号１３１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｏ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＩＹＬＡ（配列番号１３６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＳＴＳＳＲＡＶ（配列番号１３７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＨＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号１３８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＮＹ（配列番号１３４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＦＳＬ（配列番号１３５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｐ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＮＷＰＰＷＴ（配列番号１４４）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＩＦＳＲＹ（配列番号１３９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＳＴＳＦ（配列番号１４０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＷＩＧＧＤＳＳＧＹＹＰＤＡＦＤＩ（配列番号１４１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｑ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＹＬＡ（配列番号２２９）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＳＳＬＹＴ（配列番号２３０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＤＳＩＳＳＹ（配列番号１４５）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＴＧＳ（配列番号１４６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＧＹＮＳＧＷＹＧＧＹＦＥＹ（配列番号１４７）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｒ）配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号１４２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号１４３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＫＷＰＰＩＴ（配列番号１５０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＩＮ（配列番号１４８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＭＹＳＧＳＹＬＧＹＦＤＹ（配列番号１４９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｓ）配列ＴＧＳＳＳＮＩＧＡＧＹＤＶＨ（配列番号１５４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＮＮＮＲＰＳ（配列番号１５５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＳＹＤＳＳＬＳＧＳＨＶＶ（配列番号１５６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＴＦＳＮＹ（配列番号１５１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＩＰＩＦＧＩ（配列番号１５２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＷＷＦＧＥＬＥＴＹＹＦＤＹ（配列番号１５３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｔ）配列ＰＧＤＫＬＧＤＫＦＡＣ（配列番号１６０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＮＫＲＰＳ（配列番号１６１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＨＳＳＴＶＶ（配列番号１６２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＬＮＳＧＹ（配列番号１５７）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＫＬＶＰＴＡＰＦＤＹ（配列番号１５９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｕ）配列ＳＧＴＳＳＤＶＧＲＹＮＹＶＳ（配列番号１６５）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＳＤＲＰＳ（配列番号１６６）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＴＳＨＴＳＳＴＩＳＹＶＶ（配列番号１６７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＴＹ（配列番号１６３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＰＨＩＶＶＶＰＡＡＭＲＦＥＡ（配列番号１６４）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｖ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＦＴ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＳＳＹ（配列番号１６８）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＡＰＧＡＴＹＳＳＧＷＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１６９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｗ）配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＩＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号１７１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＭＱＡＬＱＴＰＷＴ（配列番号１７７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＰＦＲＮＹ（配列番号１７３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＳＲＧＤＴ（配列番号１７４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＱＳＧＦＳＹＧＹＧＦＤＹ（配列番号１７５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｘ）配列ＴＧＴＳＳＤＶＧＳＹＮＬＶＳ（配列番号１７９）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＥＶＳＫＲＰＳ（配列番号９３）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＣＳＹＡＧＳＳＴＳＹＶＶ（配列番号１８０）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＧＳＧＧＳ（配列番号９０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＧＡＶＡＴＧＰＧＹＦＹＦＹＭＤＶ（配列番号１７８）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｙ）配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＡＬＡ（配列番号１８２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＳＬＥＳ（配列番号１０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＦＮＮＹＰＬＴ（配列番号１０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＬＥＹＹＧＳＧＳＹＳＬＦＤＹ（配列番号１８１）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｚ）配列ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号９８）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号９９）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＹＳＴＰＬＴ（配列番号２３１）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＳＹＤＧＳＮ（配列番号１０４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＧＧＧＹＮＴＦＦＤＹ（配列番号１８３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ａａ）配列ＱＡＳＱＤＩＳＮＦＬＮ（配列番号１８６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＡＳＮＬＥＴ（配列番号１１８）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＨＹＴＴ（配列番号１８７）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＩＲＳＹＳＨ（配列番号１８４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＴＩＰＴＹＤＤＩＬＴＧＹＱＦＤＹ（配列番号１８５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｂｂ）配列ＳＧＤＫＬＧＤＫＹＶＣ（配列番号１９０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＱＤＴＫＲＰＳ（配列番号１９１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＡＷＤＳＳＴＧＶ（配列番号１９２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号８９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＫＱＤＧＳＥ（配列番号１８８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＶＧＬＳＳＷＹＦＥＹ（配列番号１８９）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｃｃ）配列ＴＧＳＳＳＤＶＧＧＹＤＦＶＳを含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＤＶＴＮＲＰＳ（配列番号１９７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶ（配列番号１９８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＩＦＴＤＹ（配列番号１９３）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＮＰＮＳＧＧ（配列番号１９４）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＥＡＳＬＮＲＳＲＹＹＳＳＧＧＴＶＹＹＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号１９５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｄｄ）配列ＲＡＳＱＧＩＲＮＤＬＧ（配列番号２３２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＬＱＹＮＳＹＰＲＴ（配列番号２３３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＳＩＳＳＧＹ（配列番号１９９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＨＳＧＳ（配列番号１５８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＤＨＧＳＹＤＦＷＳＧＹＳＲＤＡＦＤＩ（配列番号２００）を含むＣＤＲ－Ｈ３、
    （ｅｅ）配列ＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡ（配列番号２３４）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＫＡＳＳＬＥＳ（配列番号２３５）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＮＴＹＳＦＴ（配列番号２３６）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＳＶＳＳＮ（配列番号２０１）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＳＧＧＳ（配列番号２０２）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＹＧＤＳＱＲ（配列番号２０３）を含むＣＤＲ－Ｈ３、又は
    （ｆｆ）配列ＲＡＳＱＳＩＮＮＹＬＮ（配列番号２０６）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＳＹＳＰＹＴ（配列番号２０８）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＧＳＶＳＳＤＮＹ（配列番号２０４）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＹＳＧＳ（配列番号９６）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＧＦＶＡＴＹＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０５）を含むＣＤＲ－Ｈ３、のうちの１つを含む。
  2. 以下のＣＤＲの組み合わせ：配列ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２０７）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＧＮＳＦＰＹＴ（配列番号２１３）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＹＴＦＴＲＹ（配列番号２０９）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＹＰＧＤＳＤ（配列番号２１０）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＬＰＱＹＣＳＮＧＶＣＱＲＷＦＤＰ（配列番号２１１）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  3. 以下のＣＤＲの組み合わせ：配列ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＹＬＡ（配列番号８０）を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号８１）を含むＣＤＲ－Ｌ２、配列ＱＱＹＧＴＳＰＷＴ（配列番号８２）を含むＣＤＲ－Ｌ３、配列ＧＦＴＦＴＳＳ（配列番号７７）を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列ＶＶＧＳＧＮ（配列番号７８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列ＰＳＣＳＧＧＲＣＹＤＧＦＤＩ（配列番号７９）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  4. 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：
    （ｉ）配列番号３５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｉｉ）配列番号１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｉｉｉ）配列番号３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｉｖ）配列番号５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｖ）配列番号７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｖｉ）配列番号９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｖｉｉ）配列番号１１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｖｉｉｉ）配列番号１３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｉｘ）配列番号１５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘ）配列番号１７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号１８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｉ）配列番号１９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｉｉ）配列番号２１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｉｉｉ）配列番号２３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｉｖ）配列番号２５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｖ）配列番号２７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｖｉ）配列番号２９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｖｉｉ）配列番号３１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｖｉｉｉ）配列番号３３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｉｘ）配列番号３７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘ）配列番号３９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｉ）配列番号４１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｉｉ）配列番号４３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｉｉｉ）配列番号４５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｉｖ）配列番号４７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号４８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｖ）配列番号４９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｖｉ）配列番号５１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｖｉｉ）配列番号５３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｖｉｉｉ）配列番号５５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｉｘ）配列番号５７の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｘ）配列番号５９の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
    （ｘｘｘｉ）配列番号６１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、又は
    （ｘｘｘｉｉ）配列番号６３の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６４の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  5. 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：配列番号３５の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号３６の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項４に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  6. 以下の重鎖及び軽鎖可変領域の組み合わせ：配列番号１の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２の配列と少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項４に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  7. 完全ヒト抗体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  8. ＩｇＧ抗体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  9. 組換え抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を含む、コンジュゲート。
  11. 請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖及び重鎖をコードする配列を含む核酸；又は請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の軽鎖をコードする配列を含む第１の核酸、及び請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片の重鎖をコードする配列を含む第２の核酸。
  12. 請求項１１に記載の核酸を含む、宿主細胞。
  13. 請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片のうちの少なくとも２つを含む、混合物。
  14. 請求項２に記載の抗体又はその抗原結合断片と、請求項３に記載の抗体又はその抗原結合断片とを含む、請求項１３に記載の混合物。
  15. 請求項５に記載の抗体又はその抗原結合断片と、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合断片とを含む、請求項１３に記載の混合物。
  16. 前記少なくとも２つの抗体が、完全ヒト抗体である、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の混合物。
  17. 請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１０に記載のコンジュゲート、請求項１１に記載の核酸、又は請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  18. 前記薬学的組成物が、エアロゾル又は注射可能溶液の形態である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 前記薬学的組成物が、吸入による投与のために製剤化される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  20. 前記薬学的組成物が、ネブライザによる投与のために製剤化される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. ベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療することを必要とする対象においてそれを行うための方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  22. 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための方法であって、前記方法が、前記対象に、有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  23. ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための方法であって、前記方法が、前記細胞及び／又は前記ウイルスと、有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物とを接触させることを含む、方法。
  24. 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  30. 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療するための医薬の製造のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  31. 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  32. 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減するための医薬の製造のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  33. ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  34. ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断するための医薬の製造のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
  35. 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、請求項３６に記載の使用。
  38. 前記抗体、その抗原結合断片、核酸、混合物、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の使用。
  39. 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の使用。
  40. 対象においてベータコロナウイルス感染又は関連疾患を予防又は治療する際の使用のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  41. 対象においてベータコロナウイルス関連疾患を発症するリスク又はベータコロナウイルス関連疾患の重症度を低減する際の使用のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  42. ＡＣＥ２発現細胞におけるベータコロナウイルスの侵入を遮断する際の使用のための請求項１～９のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、請求項１１に記載の核酸、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の混合物、又は請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  43. 前記ベータコロナウイルスが、サルベコウイルスである、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
  44. 前記サルベコウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項４３に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
  45. 前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が、武漢起源のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株のバリアントである、請求項４４に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
  46. 前記抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物が、（ｉ）少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片、又は前記少なくとも１つの追加の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合断片をコードする核酸、及び／あるいは（ｉｉ）少なくとも１つの抗ウイルス薬又は抗炎症薬と共に投与されるためのものである、請求項４０～４５のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物、又は薬学的組成物。
  47. 前記対象が、免疫抑制された対象又は免疫不全状態の対象である、請求項４０～４６のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その抗原結合断片、混合物若しくはカクテル、又は薬学的組成物。
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