JP2024501103A - 血液から物質を除去するためのフィルタ - Google Patents

Abstract

血小板回収を伴う白血球減少の増強のための血液フィルタが開示される。フィルタは、アセトン共重合体溶液でコーティングされた不織布の多孔質フィルタを含む。【選択図】図３

Description

本開示は、一般的に、血液などの体液から選択された成分および／または不純物などの物質を除去するためのフィルタに関する。より特定的には、本開示は、血小板などの望ましい血液成分の効果的な回収を可能にしながら、白血球などの望ましくない成分を効果的に除去する血液フィルタを対象とする。さらにより具体的には、本開示は、そのようなフィルタを含む血液フィルタアセンブリ、およびそのようなフィルタおよびフィルタアセンブリを作製するための方法を対象とする。

様々な手動および自動システムおよび方法を使用して、全血が収集され、しばしばその臨床成分（典型的には赤血球、血小板、および血漿）に分離される。全血または収集された成分は通常、個別に保存され、さまざまな特定の状態や病状を治療するために使用される。

血液または採取された血液成分（「血液製剤」）を成分を必要とする受容者に輸血する前に、受容者に望ましくない副作用を引き起こす可能性のある不純物または他の物質の存在を最小限に抑えることがしばしば望ましい。例えば、起こり得る反応のために、保存前、または少なくとも輸血前に、血液製剤中の白血球の数を減少させることが望ましいと一般に考えられている（すなわち、「白血球減少」）。

フィルタは、今日、血液製剤の白血球減少を達成するために広く使用されている（例えば、全血、赤血球、および／または血小板製剤からの白血球の温濾過および冷濾過）。フィルタは、通常、フィルタハウジングの合わせ壁の間に配置された濾過媒体を含む。ハウジングに関連付けられた入口ポートおよび出口ポートは、フィルタの内部への、およびフィルタの内部からの流路を提供する。ハウジングの壁は、剛性の、典型的にはプラスチックの材料、または柔軟な材料（典型的にはＰＶＣ）で作ることができる。血液または血液成分を濾過することの重要性のために、生物学的流体フィルタの構造および性能を改善したいという継続的な要望が存在する。

一態様では、本開示は、血液から物質を除去するための濾過媒体に関する。濾過媒体は、血液から選択された成分を除去し、他の選択された成分を回収するための多孔質の高分子不織材料を含む。濾過媒体は、多孔性高分子材料に塗布されたコーティングを含む。

別の態様では、本開示は、入口および出口を有するハウジング、前フィルタ、後フィルタ、ならびに前フィルタと後フィルタとの間に配置された濾過媒体を含み、濾過媒体は、上述の濾過媒体の１枚以上のシートを含む、血液フィルタアセンブリを対象とする。

さらなる態様において、本開示は、血液から物質を除去するためのフィルタを作製する方法を対象とする。この方法は、ポリエーテル－エステル共重合体を含む材料で作られた布シートを形成すること、および布シートの少なくとも片面を酢酸ビニルとビニルピロリドンの共重合体であるコーティング溶液でコーティングすることを含む。

本開示による代表的なフィルタアセンブリの正面図である。

図１のフィルタアセンブリの２－２線に沿った側断面図である。

本開示のフィルタアセンブリの分解図である。

本開示は、一般的に、血液から選択された成分を除去するためのフィルタに関する。「血液」という用語は、全血および全血から分離された赤血球などの血液成分を含む。本明細書に記載のフィルタは、全血の濾過に特に適している（しかしそれに限定されない）。

図１は、本開示によるフィルタアセンブリの一実施形態を示す。フィルタ１０は、血液などの生物学的流体から選択された成分および／または不純物を除去するのに適している。フィルタアセンブリ１０は、外壁１４，１６を含むハウジング１２を含む（図２）。ハウジング１２および実際にはフィルタ１０は、オートクレーブ、ガンマ線および／または電子ビームなどの使い捨て血液処理セットの組み立てに一般的に使用される従来の滅菌技術を使用して滅菌することもできる生体適合性材料で作られることが好ましい。一実施形態では、ハウジング壁１４，１６は、その周囲またはその近くで密閉された剛性の高分子材料でできていてもよい。壁１４，１６の密閉は、接着剤、溶接、または他の形態の密閉取り付けによって達成することができる。

好ましい実施形態では、図１および図２に示すように、ハウジング壁１４，１６は、柔軟で可撓性の高分子材料で作ることができる。ハウジング壁１４，１６に適した高分子材料の例には、ポリ塩化ビニルおよび／またはポリオレフィンが含まれる。図１および図２に示されるように、ハウジング壁１４，１６は、シール１８を形成するためにそれらの周縁に沿って結合され得る。図１および図２の実施形態では、内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２／０１１３００３号に記載されているように、追加の内周シール２０を設けることもできる。シール１８，２０は、緩衝された周辺部分を画定する。

通常、本明細書に記載のタイプのフィルタアセンブリは、使い捨て流体処理セットまたはキットの一部として含めることができ、その最も基本的な形態では、生物学的流体は、接続された、または事前に接続された供給源から導入され、フィルタ１０を通過し、膜を通過した後、事前に取り付けられた容器に収集され、望ましくない成分が濾過媒体によって捕捉される。したがって、壁１４，１６は、流体の導入および排出を可能にするために、入口ポート２４および出口ポート２６をそれぞれ含むことができる。ポート２４，２６は、ハウジング壁１４，１６によって画定される内部室と連通する。ポート２４，２６は、図１および図２に示されるように、壁１４，１６によって担持され得る。ポート２４，２６は、ハウジング壁１４，１６に別々に取り付けるか、またはハウジング壁１４，１６と一体成形することができる。図１および図２に示されるように、入口ポート２４および出口ポート２６は、壁１４，１６上で正反対の関係で配置され得る。したがって、例えば、入口ポート２４は、壁１４上のフィルタ１０の「上」周縁１３により近く配置されてもよく、出口ポート２６は、フィルタ１０および壁１６の「下」周縁１５により近く配置されてもよい。もちろん、ポート１４，１６の相対的な位置は、別の方法で修正または提供されてもよいことが理解されるであろう。ポート２４，２６は、フィルタ１０が含まれる使い捨て処理セットの他の容器または部品につながる、内部室とチューブ２７との間の流体連通を確立する内部流路を画定する。

図２～図３に示されるように、ハウジング壁１４，１６は、濾過媒体３０を収容する。一実施形態では、フィルタ３０は、白血球の通過を防止する一方で、赤血球および血小板などの他の望ましい血液成分の通過を可能にするサイズの細孔を有する複数の積み重ねられたシートを含むパッドとして提供され得る。一実施形態では、図２に示すように、フィルタ３０は複数のシート３１を含むことができ、各シート３１は所望の直径および／またはサイズおよび分布の細孔を含む。一実施形態では、シート３１は、メルトブローン不織繊維でできていてもよい。本開示によれば、繊維は、以下でより詳細に説明される適切な高分子材料から作製され得る。

図３に示すように、フィルタ３０は、複数のメルトブローン不織繊維シートで作ることができる。さらに、シートのグループは、特定の機能を実行するように選択されたフィルタ部分を備えた濾過媒体を提供することができる。例えば、フィルタ３０は、複数のシートから構成されるフィルタ部分を含むことができ、フィルタ部分３２および／またはハウジング壁１４および入口ポート２４に隣接または最も近い部分３２を構成するシートは、微小凝集体およびより小さいサイズの粒子の除去を提供する選択された気孔率を有する。図３は２枚のシートを示しているが（例示の目的のみのため）、部分３２は１枚以上のシートを含むことができ、典型的には「前フィルタ」を提供するために１枚から５枚のシートを含むことができるが、これらに限定されない。

濾過媒体３４は、一次または主フィルタを提供することができ、同様に、選択された多孔度の複数のシートを含むことができる。５枚しか示していないが（例示の目的のみのため）、一次または主フィルタを構成するシートの数は、１０から４０枚のいずれでもよく、各シートは約１０μｍから約５００μｍの厚さを有する。一実施形態では、約３０枚のシートが濾過媒体３４に含まれてもよい。

フィルタ部分３６は、追加の成分の濾過を提供し、および／または濾過媒体３４とハウジング壁１６との間のスペーサ要素として機能し得る。複数のシートを含むこともできるフィルタ部分３６（例示の目的のためだけに１つのシートのみが示されているが）は、ハウジング壁１６および出口ポート２６により近い濾過媒体３４の下流に配置され、「後フィルタ」と呼ばれることがある。図２に見られるように、フィルタ部分３２，３４，３６を一緒にして、一緒に密封して、単一のフィルタパッドを提供することができる。あるいは、図２に示すように、フィルタ部分３２，３４，３６のそれぞれの個々のシートの一部またはすべてを一緒にして、ハウジング壁１４，１６とともに、内側シール２０でシールすることができる。

濾過媒体３４は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，７３６，５１６号に記載されているように、メルトブローン繊維から作られた不織布材料であってもよい。そこに記載されているように、濾過媒体３４の各シートは、ポリエーテル－エステル共重合体（ＰＥＣ）などの適切な高分子材料で作ることができる。

ポリエーテル－エステル共重合体は、少なくとも１つのアルキレングリコール、少なくとも１つの芳香族ジカルボン酸またはそのエステル、およびポリアルキレンオキシドグリコールの溶融物中での重縮合によって得ることができる。アルキレングリコールは２～４個の炭素原子を含むことができ、好ましいグリコールはブチレングリコールである。

適切な芳香族ジカルボン酸には、テレフタル酸、１，４－ナフタレンジカルボン酸および４，４’－ジフェニルジカルボン酸が含まれる。

好ましいポリアルキレンオキシドグリコールには、ポリブチレンオキシドグリコール、ポリプロピレンオキシドグリコールおよびポリエチレンオキシドグリコール、またはそれらの組み合わせが含まれる。特に好ましいのは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）／ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のブロック共重合体である。

得られた高分子は、アルキレングリコール（好ましくは１，４－ブタンジオール）および芳香族ジカルボン酸（好ましくはテレフタル酸またはジメチルテレフタレート）から誘導された繰り返し単位の剛性のセグメント（疎水性）から構築された骨格を有し、ポリアルキレンオキシドグリコールから誘導された柔軟な親水性セグメントを有する。

得られる好ましい高分子構造は次の通りである。

適切なポリアルキレンオキシドグリコールは、市販されている。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ＰＥ６００２（商標）は、Ｂａｓｆ製のエチレンオキシドグリコールでエンドキャップされたポリプロピレンオキシドである（エチレンオキシド：プロピレンオキシド＝３６／６４重量比）。

本明細書に記載のコポリエーテルエステルは、商業的に入手可能であるか、または既知の重縮合プロセスに従って、好ましくは参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，４４１，１２５号に記載のプロセスに従って、単一化合物中のチタンと二価金属との組み合わせ、またはチタンと二価金属を含む化合物の組み合わせに基づく触媒であって、二価金属に対するチタンの分子比が、好ましくは１．５未満である触媒の存在下での上記成分の溶融物中の重縮合によって調製することができる。

二価金属は、好ましくはアルカリ土類金属であり、好ましくはマグネシウムである。チタンは、好ましくは、チタンアルコキシドまたはチタンエステルなどの金属有機化合物の形態である。

本開示によれば、本明細書に記載のコポリエーテル－エステルは、メルトブローによって加工して、６μｍ未満、好ましくは３μｍ未満の範囲の直径を有する繊維を得ることができる。好ましい平均直径は１．８から２．２μｍの範囲である。

コポリエーテルエステル中のポリアルキレンオキシドグリコールの量は、好ましくは０．１～２０重量％の範囲、または、ポリエチレンオキシドの０．０３～６重量％である。

濾過媒体３４（またはその各シート）の表面をコーティング溶液でコーティングすることによって、濾過媒体による白血球減少および／または血小板回収をさらに促進することができる。コーティング溶液は、疎水性および親水性モノマーの重反応によって得られる高分子であってもよい。

コーティング溶液に使用できる適切な疎水性モノマーの例には、酢酸ビニルなどのビニルエステル；エチレン、プロピレン、ヘキサン－１、ヘプテン－１、ビニルシクロヘキサン、３，３－ジメチル－１－プロペン、３－メチル－１－ジイソブチレン、４－メチルペンテン－１等のアルケン；および飽和アルコールから誘導されるアルキル（メタ）アクリレート、例えば、メチルアクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ－ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ－ブチル（メタ）アクリレート、メタクリレートおよびアクリレートを組み込んだメタアクリレート、ならびに両方の混合物を含む。

適切な親水性モノマーの例には、酸基を有するモノマー、例えばビニルホスホン酸、ビニルスルホン酸、アクリル酸およびメタクリル酸；塩基性基を有するモノマー、特にビニルピリジン、３－ビニルピリジン、２－メチル－５－ビニルピリジン、３－エチル－４－ビニルピリジン、２，３－ジメチル－５－ビニルピリジン、Ｎ－ビニルピロリドン、２－ビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリジン、３－ビニルピロリジン；２－メタクリルオキシエチルホスホリルコリン、ビニルアルコールなどの極性基を持つモノマを含み、ビニルアルコールは、ビニルエステルをケン化することによる重合後に得ることができる。

適切なコーティング高分子／共重合体のより具体的な例としては、限定ではなく、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニル（ＶＡｃ）、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）と酢酸ビニル（ＶＡｃ）、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと２－エトキシエチルメタクリレート（２－ＥＭＭＡ）、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン（ＮＶＰ）とメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ビニルアルコール（ＶＡ）と酢酸ビニル（ＶＡｃ）を含む。

一実施形態では、コーティング溶液は、選択された高分子または共重合体のアセトン溶液であってもよい。より特定の実施形態では、コーティング溶液は、酢酸ビニルおよびビニルピロリドン（ＶＡ／ＶＰ）統計共重合体の溶液であり得る。酢酸ビニル対ビニルピロリドンの重量比は、１０：１と４：１の間、より好ましくは９：１と５：１の間、さらにより好ましくは８：１と６：１の間であり得る。一実施形態では、酢酸ビニルとビニルピロリドンの重量比（ＶＡ／ＶＰ）は７：１であってもよい。例えば、コーティング溶液は、８７．５重量％の酢酸ビニルおよび１２．５重量％のビニルピロリドンを含むことができる。濾過媒体３０をコーティングし、白血球減少および血小板回収の一方または両方を増強するために、他の共重合体溶液を使用することもできる。上述のコーティング溶液のさらなる特性は、米国特許第７，７７５，３７６号に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

不織布の濾過媒体のシートは、濾過媒体３４の両面をコーティングするのに十分な時間、アセトンコーティング溶液の槽に浸漬することができる。コーティング溶液は、好ましくは約１～５％の高分子を含み、より好ましくは１～３％の高分子溶液、またはより好ましくは２％（９５％～９９重量％のアセトン、より好ましくは９７～９９％またはより好ましくは９８重量％のアセトン）である。浸漬後、余分なコーティング溶液を媒体の表面から垂らす過剰なコーティング溶液が除去されると、濾過媒体は、選択された時間および／または選択された乾燥温度で乾燥される。乾燥は、当業者によって認識される方法で、オーブン内で、または乾燥ドラムを使用することによって行うことができる。一実施形態では、濾過媒体は、５４℃～１１１℃の温度で、約３～７秒間、好ましくは約５秒間乾燥させることができる。

コーティングされた濾過媒体（布）のロールが乾燥された後、ロールは個々のシート３１に切断されてもよい。複数のこれらの個々のシートを積み重ねて、前フィルタおよび／または後フィルタのシートと組み合わせて、図１に示すようにフィルタアセンブリに含めるためのフィルタパッドに到達することができる。上記の方法に従って作製されたコーティングされたフィルタは、白血球減少および血小板回収をさらに増強する。以下に示すのは、本明細書に記載のコーティングされたフィルタの改善された白血球減少および血小板回収特性を実証する試験結果である。

小規模フィルタ（柔らかいハウジング、正方形、表面積１５ｃｍ^２）は、２０層の布（２０層の濾過媒体、３層の前フィルタおよび１層の後フィルタで製造され、前フィルタには１層のスパンボンドＰＥＴと２層の不織メルトブローンＰＢＴが含まれ、後フィルタには１層のスパンボンドＰＥＴが含まれた）を用いて製造された。以下に記載する２つの異なる濾過媒体、「対照」および「ＰＥＣ試料」を比較した。対照は、ＶＡＶＰコーティング高分子（ＶＡ／ＶＰ重量比７、０．２２％ｗ／ｗアセトン溶液）と組み合わせた標準的なＰＢＴで作製され、ＰＥＣ試料は、ＶＡＶＰコーティング高分子（ＶＡ／ＶＰ重量比７、２％ｗ／ｗアセトン溶液）と組み合わせたＰＥＣ布を含んだ。

７０ｍＬのＣＰＤ（５００ｍＬ±１０％、ＣＰＤを除く）を含むＰＶＣバッグに、情報提供を受けたドナーから血液ユニットを採取した。採集後、血液バッグをブタン－１，４－ジオール冷却プレート上で室温で２４時間まで保存した。濾過する前に、収集した血液をフィルタシステムに接続した。各バッグについて３回の濾過を行った（各フィルタにつき１６０ｇの血液を採取）。濾過は重力によって行われた。

白血球（ＷＢＣ）の除去および血小板（ＰＬＴ）の回収（シスメックスＫＸ－２１Ｎ自動血液学分析器による細胞計数）を評価するために、血液バッグから濾過の前後に試料を収集した。濾過した血液中の白血球をフローサイトメトリーで計数した。１６０ｇの採血時の総濾過時間も測定された。結果を以下の表１に示す。

表１に示されるように、コーティングされたＰＥＣを布材料として使用すると、本明細書に記載のコーティング溶液でコーティングされた他の布地と比較して、血小板を回収する能力が向上すると同時に、適切な白血球除去が可能になり、濾過時間が短縮される。

上述の実施形態は、本主題の原理の応用例のいくつかを例示するものであることが理解されるであろう。本明細書で個別に開示または請求された特徴の組み合わせを含む、請求された主題の精神および範囲から逸脱することなく、当業者によって多数の修正がなされ得る。これらの理由から、本発明の範囲は上記の説明に限定されず、特許請求の範囲に記載されている。

濾過媒体３４（またはその各シート）の表面をコーティング溶液でコーティングすることによって、濾過媒体による白血球減少および／または血小板回収をさらに促進することができる。コーティング溶液は、疎水性および親水性モノマーの重合反応によって得られる高分子であってもよい。

Claims (16)

1. 血液から選択された成分を除去し、他の選択された成分を回収するための多孔性の高分子の不織布の布であって、親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有する不織布材料を含む前記布と、
   多孔性の高分子の前記布に塗布されたコーティングとを備える、血液から物質を除去するための濾過媒体。
2. 多孔性の高分子の前記布がポリエーテル－エステル共重合体を含む、請求項１に記載のフィルタ。
3. 多孔性の高分子の前記布は、以下の高分子構造を含む、請求項１または請求項２に記載のフィルタ。
   

   
4. 前記疎水性セグメントは、アルキレングリコールおよび少なくとも１つの芳香族ジカルボン酸またはエステルに由来する繰り返し単位を含む、請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載のフィルタ。
5. 前記親水性セグメントは、少なくとも１つのポリアルキレンオキシドグリコールに由来する、請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載のフィルタ。
6. 前記コーティング溶液は、疎水性モノマーおよび親水性モノマーの重反応によって得られる、請求項１から請求項５までのいずれか一項に記載のフィルタ。
7. 前記疎水性モノマーは、ビニルエステル、アルケンおよびアルキルメタクリレートからなる群から選択され、
   前記親水性モノマーは、酸基を有するモノマー、塩基性基を有するモノマーおよび極性基を有するモノマーからなる群から選択される、請求項６に記載のフィルタ。
8. 前記コーティングは、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体を含むアセトン溶液を含む、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載のフィルタ。
9. 酢酸ビニル対ビニルピロリドンの比が１０：１～４：１である、請求項８に記載のフィルタ。
10. 入口および出口を含むハウジングと、
    前フィルタと、
    後フィルタと、
    前記前フィルタと前記後フィルタとの間に位置する濾過媒体であって、前記濾過媒体は、請求項１から請求項７までのいずれか一項に記載のフィルタの１枚以上のシートを含む、血液フィルタアセンブリ。
11. 前記濾過媒体は複数の前記フィルタの前記シートの積層を含む、請求項１０に記載の血液フィルタアセンブリ。
12. ポリエーテル－エステル共重合体を含む布シートを形成し、
    酢酸ビニルとビニルピロリドンとの共重合体を含むコーティング溶液で前記布シートの少なくとも片面をコーティングする工程とを含む、血液から物質を除去するためのフィルタを作製する方法。
13. 前記コーティングは、前記布を前記コーティング溶液の浴に浸漬することを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記布シートから余分なコーティング溶液を除去することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
15. コーティングされた前記布シートを５４～１１１℃の温度で乾燥させることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
16. 前記ポリエーテル－エステル共重合体から作製されたメルトブローン繊維から前記布を形成することを含む、請求項１０から請求項１５までのいずれか一項に記載の方法。
    
    

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