JP2024500880A - ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト - Google Patents

ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４（ｍＡＣｈＲ Ｍ４）のアンタゴニストとして有用な式（ＩＩＩ）の化合物を本明細書において開示する。また、化合物、化合物を含む医薬組成物を作製する方法、並びに化合物及び組成物を使用して神経変性障害を処置する方法も本明細書において開示する。【化１】TIFF2024500880000233.tif37170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６３／１２９，１９６号、２０２１年４月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１７０，８９９号、及び２０２１年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２８４，７５０号に対する優先権を主張し、これらの各々の出願は、その全体が参照により組み込まれる。
政府の利益についての声明
本発明は、国防総省（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｆｅｎｓｅ）から交付された助成金Ｗ８１ＸＷＨ－１９－１－０３５５の下で、政府の支援を受けて実施された。政府は本発明に関して一定の権利を有する。
技術分野
本開示は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
パーキンソン病（ＰＤ）は、年齢の関数として有病率が増加する、２番目に最も一般的な神経変性疾患である。さらに、早期発症ＰＤも増加している。ＰＤの顕著な特徴は、黒質（ＳＮ）及び基底核（ＢＧ）におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性変性及び損失であり、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定を含む顕著な運動症状をもたらす。現在、レボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ）は、運動症状を治療するための標準治療であるが、それは、治癒的ではなく、長期使用によりＬ－ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を引き起こす可能性がある。
Ｌ－ＤＯＰＡ以前には、抗コリン作動性を有する化合物が好ましいＰＤ治療方法であった。コリン作動性ニューロンは、ＢＧ運動回路の重要な神経調節制御を提供する。基底核経路に対するコリン作動性経路の作用は、複雑であるが、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化は、一般に、ドーパミン（ＤＡ）シグナル伝達に対抗する作用を有する。例えば、ｍＡＣｈＲアゴニストは、ＤＡ放出を阻害し、ＤＡレベル及びシグナル伝達を増加させる薬物の複数の行動効果を阻害する。興味深いことに、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）アンタゴニストは、ＰＤのための最初に利用可能な治療であり、この障害の治療のために依然として広く使用されている。ｍＡＣｈＲアンタゴニストの作用に関する多くの研究は、ランダム化比較試験が導入される前に実施されたが、最近の十分に制御された二重盲検クロスオーバー設計研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストを受けている患者での運動機能の複数の局面における有意な改善を実証する。残念ながら、ｍＡＣｈＲアンタゴニストは、多数の末梢性有害作用並びに錯乱及び重度の認知障害を含む、それらの臨床的有用性を厳しく制限する多数の用量制限有害作用を有する。
ｍＡＣｈＲアンタゴニストに関連した有害作用は、許容され得る用量を制限するため、以前の臨床研究は、ｍＡＣｈＲアンタゴニストの用量が、これらの薬剤の抗パーキンソン病効果に関与する特異的ｍＡＣｈＲサブタイプのより完全な遮断を達成するために増加され得る場合に達成され得る効力を過小評価し得る。ｍＡＣｈＲは、Ｍ１～Ｍ５と呼ばれる５つのサブタイプを含む。スコポラミンなどの利用可能なｍＡＣｈＲアンタゴニストは、これらのサブタイプにわたって非選択的であり、それらの有害作用の多くは、抗パーキンソン病活性に関与しないｍＡＣｈＲサブタイプによって媒介される可能性が高い。したがって、個々のｍＡＣｈＲに対してより選択的なプロファイルを有する化合物は、ＰＤ及びジストニアなどの関連障害において利点を提供し得る。例えば、いくつかの研究は、Ｍ４ ｍＡＣｈＲサブタイプが基底核運動機能のｍＡＣｈＲ調節において支配的な役割を果たし得ることを示している。
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2024500880000002
又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中：
Ｇ１は、
Figure 2024500880000003
であり、
Ｇ１ａは、
Figure 2024500880000004
であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、又は－ＯＣ１～４フルオロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、Ｃ３～７アルキル、又はＣ３～７ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレン又はＣ１～５フルオロアルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合しているＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１３は、２個のＲ１３が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ３であり、代わりに、２個のＲ１４は、２個のＲ１４が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｇ３は、フェニル、単環式５～６員ヘテロアリール、単環式４～８員ヘテロシクリル、又は単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ１５、及び－Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１５は、２個のＲ１５が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2024500880000005
又は薬学的に許容されるその塩を提供し、式中：
Ｇ１は、
Figure 2024500880000006
であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジフルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、Ｃ３～７アルキル、又はＣ３～７ハロアルキルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合しているＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１３は、２個のＲ１３が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ３であり、代わりに、２個のＲ１４は、２個のＲ１４が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｇ３は、フェニル、単環式５～６員ヘテロアリール、単環式４～８員ヘテロシクリル、又は単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ１５、及び－Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１５は、２個のＲ１５が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗から利益を受ける対象の障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、上記対象に投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を、それが必要な対象に投与する工程を含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療方法に使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗に使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患、運動障害、又は脳障害の治療を目的とする医薬の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するための医薬の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは組成物、及び使用説明書を含むキットを提供する。
化合物番号６１のＸ線結晶構造分析からのＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ Ｐｌｏｔ（ＯＲＴＥＰ）を示す。
詳細な説明
１．定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、当業者によって普通に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が定義を含めて優先される。好ましい方法及び材料が以下に記載されるが、本明細書に記載したものと類似の又は均等な方法及び材料を本明細書の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示した材料、方法及び実施例は、実例に過ぎず、限定的であることを意図されない。
用語「含む」、「含まれる」、「有すること」、「有する」、「することができる」、「含有する」及びその異形は、本明細書で使用する場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない、制約のない移行する句、用語又は単語であることが意図される。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈によって他に明確に指示しない限り複数の指示内容が含まれる。本開示は、明確に説明してもしなくても、本明細書で提供される実施形態又は要素を「含む」、「それからなる」及び「それから本質的になる」他の実施形態も意図する。
量に関連して使用される修飾語句「約」は、表示された値を含んでおり、文脈によって決まる意味を有する（例えば、これは、特定の量の測定に伴う最小の程度の誤差を含む）。修飾語句「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を明らかにするものとみなされるべきである。例えば、表現「約２～約４」は、範囲「２～４」も開示する。用語「約」は、示された数のプラスマイナス１０％を指すことができる。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示すことができ、「約１」は、０．９～１．１を意味することができる。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味することができる。
具体的な官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則並びに具体的な官能基及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（これらのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシの代表例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。用語「低級アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。用語「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖を意味する。
用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルコキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りのアルコキシ基を指す。
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素に由来する二価の基を指す。アルキレンの代表例としては、限定はされないが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）（Ｈ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（Ｄ）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアミノ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアルキル基を意味する。
用語「アミド」は、本明細書で使用する場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又はＮＲＣ（Ｏ）－（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。
用語「アミノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のアミノ基を意味する。
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、－ＮＲｘＲｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）を意味する。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を共に付加するいずれかの他の部分の場合、アミノは、－ＮＲｘ－（式中、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る）であり得る。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、フェニル、又は親分子部分に付加され、且つシクロアルカン基と縮合した（例えば、アリールは、インダン－４－イルであり得る）、６員アレン基と縮合した（即ち、アリールは、ナフチルである）、又は非芳香族複素環と縮合した（例えば、アリールは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルであり得る）フェニルを指す。用語「フェニル」は、置換基を指す場合に用いられ、用語「６員アレン」は、縮合環を指す場合に用いられる。６員アレンは、単環式（例えば、ベンゼン又はベンゾ）である。アリールは、単環式（フェニル）又は二環式（例えば、９～１２員融合二環系）であり得る。
用語「シアノアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シアノフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＣＮ基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。
用語「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、０個の二重結合を含む飽和環系を指す。用語「シクロアルキル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルカンを指すために用いられる。シクロアルキルは、単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、縮合二環式シクロアルキル（例えば、デカヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルキル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）であり得る。シクロアルキルの代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、及びビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」は、本明細書で使用する場合、環員として全て炭素原子と、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有し、且つ、環ごとに５～１０個の炭素原子を好ましくは有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「シクロアルケニル」は、本明細書では、置換基として存在する場合のシクロアルケンを指すために用いられる。シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル（例えば、シクロペンテニル）、縮合二環式（例えば、オクタヒドロナフタレニル）、又は架橋シクロアルケニル（環の２つの非隣接原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋により連結されている）（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）であり得る。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「カルボシクリル」は、「シクロアルキル」又は「シクロアルケニル」を意味する。用語「炭素環」は、「シクロアルカン」又は「シクロアルケン」を意味する。用語「カルボシクリル」は、置換基として存在する場合の「炭素環」を指す。
用語「１，１－カルボシクリレン」は、シクロアルキルに由来するジェミナル二価基を指す。代表例として、１，１－Ｃ３～６シクロアルキレン（即ち、
Figure 2024500880000007
）がある。別の例は、１，１－シクロプロピレン（即ち、
Figure 2024500880000008
）である。
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定はされないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロプロピル（３，３，３－トリフルオロプロピルなど）が挙げられる。
用語「ジフルオロアルキル」は、本明細書において使用する場合、２個の水素原子がフッ素によって置き換えられている本明細書に定義されているようなアルキル基を意味する。ジフルオロアルキルの代表例は、ジフルオロメチル及びジフルオロエチルを含む。
用語「フルオロアルキレン」は、本明細書において使用する場合、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個若しくは８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている本明細書に定義されているようなアルキレン基を意味する。フルオロアルキレンの代表例には、これらに限定されないが、－ＣＦ２－、－ＣＨ２ＣＦ２－、１，２－ジフルオロエチレン、１，１，２，２－テトラフルオロエチレン、１，３，３，３－テトラフルオロプロピレン、１，１，２，３，３－ペンタフルオロプロピレン、及びペルフルオロプロピレン、例えば、１，１，２，２，３，３－ヘキサフルオロプロピレンが含まれる。
用語「フルオロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のフルオロアルキル基を意味する。フルオロアルコキシの代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用する場合、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義する通りの少なくとも１個のハロアルキル基を意味する。
用語「ハロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書で定義する通りのシクロアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義する通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定はされないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド及び硫化アルキルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環式ヘテロ原子含有環（単環式ヘテロアリール）又は少なくとも１つの単環式ヘテロ芳香環を含む二環式環系（二環式ヘテロアリール）を指す。用語「ヘテロアリール」は、本明細書では、置換基として存在する場合のヘテロアレンを指すために用いられる。単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立して選択される１、２、３若しくは４個のヘテロ原子）を含有する５又は６員環である。５員の芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員の芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、８～１２員環系であり、そうしたものとして、縮合二環式ヘテロ芳香環系（即ち、１０π電子系）、例えば、６員アレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、キノリン－４－イル、インドール－１－イル）、単環式ヘテロアレンと縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、ナフチリジニル）、及び単環式ヘテロアレンと縮合したフェニル（例えば、キノリン－５－イル、インドール－４－イル）が挙げられる。二環式ヘテロアリール／ヘテロアレン基は、４つの二重結合を有し、且つ、完全芳香族１０π電子系に孤立電子対を付与する少なくとも１つのヘテロ原子を有する９員縮合二環式ヘテロ芳香環系、例えば、環接合部に窒素原子を有する環系（例えば、イミダゾピリジン）及びベンゾオキサジアゾリルなどを含む。二環式ヘテロアリールはまた、１つのヘテロ芳香環と１つの非芳香環からなる縮合二環系、例えば、単環式炭素環に縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル）、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリール環（例えば、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジニル）なども含む。二環式ヘテロアリールは、芳香環原子において親分子部分に付着される。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、限定はされないが、インドリル（例えば、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－４－イル）、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルが含まれる）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル（例えば、ピラゾール－４－イル）、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル（例えば、トリアゾール－４－イル）、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イル）、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル（例えば、インダゾール－４－イル、インダゾール－５－イル）、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、及びチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。
用語「複素環」又は「複素環の」は、本明細書で使用する場合、単環式複素環、二環式複素環、又は三環式複素環を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、本明細書では、置換基として存在する場合の複素環を指すために用いられる。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７又は８員環である。３又は４員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含有する。５員環は、０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。６員環は、０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。７及び８員環は、０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子とを含有する。単環式複素環の代表例としては、限定はされないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、６員アレンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環と縮合した単環式複素環、又は単環式ヘテロアレン、若しくはスピロ複素環基、若しくは架橋単環式複素環系（ここで、環の２個の非隣接原子は、１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）と縮合した単環式複素環である。二環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子（例えば、インドリン－１－イル）において親分子部分に結合されている。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、限定はされないが、クロマン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾチン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル、イソインドリン－２－イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、及び３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルが挙げられる。三環式複素環は、６員アレンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルカンと縮合した二環式複素環、又は単環式シクロアルケンと縮合した二環式複素環、又は単環式複素環と縮合した二環式複素環、又は二環式環の２個の非隣接原子が１、２、３若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。これらの単環式、二環式及び三環式ヘテロシクリルは、非芳香環原子において親分子部分に連結される。
用語「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのアルキレン基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
用語「ヒドロキシフルオロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義する通りのフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加される少なくとも１個の－ＯＨ基を意味する。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルキレン」などの用語は、具体的な事例において当該基に存在する原子の数を示す記号（例えば、「Ｃ１～４アルキル」、「Ｃ３～６シクロアルキル」、「Ｃ１～４アルキレン」）がその前に置かれる場合がある。これらの記号は、当業者により一般に理解されているのと同様に使用される。例えば、添え字の数字が続く「Ｃ」という表現は、それに続く基に存在する原子の数を示す。従って、「Ｃ３アルキル」は、３つの炭素原子を含むアルキル基である（即ち、ｎ－プロピル、イソプロピル）。「Ｃ１～４」のように、範囲が付与される場合には、それに続く基のメンバーは、示される範囲内の任意の数の炭素原子を有し得る。「Ｃ１～４アルキル」は、例えば、どのような構成（即ち、直鎖又は分岐）であっても、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
用語「置換される」は、水素ではない１個以上の置換基でさらに置換される可能性がある基を指す。置換基としては、限定はされないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート及びアシルが挙げられる。
本明細書に記載した化合物について、原子及び置換基の認められた価数に従って、選択及び置換により、安定な化合物（例えば、これは、再編成、環化、脱離などによるものなどの転換を自然発生的に受けない）がもたらされるように、その基及び置換基を選択することができる。
本明細書で使用される用語「ｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体アンタゴニスト」は、例えば、動物、特に哺乳動物（例えば、ヒト）において、ｍＡＣｈＲ Ｍ４に直接的又は間接的に拮抗する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。
本明細書の数値範囲の列挙について、それぞれその間にある数が同じ程度の精度で明確に意図される。例えば、６～９の範囲について、６及び９に加えて、数値７及び８が意図され、範囲６．０～７．０について、数値６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９及び７．０が明確に意図される。
２．化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１及びＧ１ａは、本明細書に定義される通りである。以下に記載されるように、式（Ｉ）は、部分式：（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ１）、（ＩＩ－Ａ２）、（ＩＩ－Ｂ１）、又は（ＩＩ－Ｂ２）のいずれかを有し得、それらのすべては式（ＩＩＩ）の部分式である。式（ＩＩＩ）もまた部分式、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｃ１）、（Ｉ－Ｃ２）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（ＩＩＩ－Ａ）、（ＩＩＩ－Ｂ）、（ＩＩＩ－Ａ１）、（ＩＩＩ－Ｂ１）、（ＩＩＩ－Ａ２）、（ＩＩＩ－Ｂ２）、（ＩＶ）、（ＩＶ－Ａ）、（ＩＶ－Ａ１）、（ＩＶ－Ａ２）、（ＩＶ－Ｂ）、（ＩＶ－Ｂ１）、（ＩＶ－Ｂ２）、（Ｖ）、（Ｖ－Ａ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ－Ａ）、及び（ＶＩ－Ｂ）のいずれかを有し得る。
アリール、ヘテロアリールなど、置換されていないか、又は置換された環（即ち、置換されていてもよい）は、環系と環系の任意の置換基から構成される。従って、環系は、その置換基とは独立して定義され得るため、環系のみを再定義することによって、以前のあらゆる任意の置換基が存在したまま残るようにする。例えば、任意の置換基を有する５～１２員ヘテロアリールは、５～１２員ヘテロアリールの環系が、５～６員ヘテロアリール（即ち、５～６員ヘテロアリール環系）であることを明示することによってさらに定義することができ、この場合、別に指示のない限り、５～１２員ヘテロアリールの任意の置換基は、５～６員ヘテロアリールに依然として存在している。
Ｇ１基
Figure 2024500880000009
において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、不特定の付着点と共に示し、置換に利用可能であるいずれかの環炭素原子において付着し得、すなわち、
Figure 2024500880000010
である。
下記において、本発明の番号付けされた実施形態を開示する。第１の実施形態は、Ｅ１ａと表示し、それに続く実施形態は、Ｅ１ｂ、Ｅ１．１、Ｅ２などと表示する。
Ｅ１ａ。式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024500880000011
又は薬学的に許容されるその塩（式中：
Ｇ１は、
Figure 2024500880000012
であり、
Ｇ１ａは、
Figure 2024500880000013
であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、又は－ＯＣ１～４フルオロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、Ｃ３～７アルキル、又はＣ３～７ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレン又はＣ１～５フルオロアルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合しているＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１３は、２個のＲ１３が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ３であり、代わりに、２個のＲ１４は、２個のＲ１４が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｇ３は、フェニル、単環式５～６員ヘテロアリール、単環式４～８員ヘテロシクリル、又は単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ１５、及び－Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１５は、２個のＲ１５が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成する）。
Ｅ１ｂ。式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2024500880000014
又は薬学的に許容されるその塩（式中：
Ｇ１は、
Figure 2024500880000015
であり、
Ｇ１ａは、
Figure 2024500880000016
であり、
Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２ａは、出現する毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、又は－ＯＣ１～４フルオロアルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ３は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、Ｃ３～７アルキル、又はＣ３～７ハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレン又はＣ１～５フルオロアルキレンであり；
Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
Ｇ２は、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、４～１２員ヘテロシクリル、又は６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合しているＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１３は、２個のＲ１３が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｒ１４は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ３であり、代わりに、２個のＲ１４は、２個のＲ１４が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
Ｇ３は、フェニル、単環式５～６員ヘテロアリール、単環式４～８員ヘテロシクリル、又は単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ１５、及び－Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１５は、２個のＲ１５が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成する）。
Ｅ１．１。式（ＩＩＩ－Ａ）のＥ１ａ若しくはＥ１ｂに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000017
Ｅ１．２。式（ＩＩＩ－Ｂ）のＥ１ａ若しくはＥ１ｂに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000018
Ｅ１．３。式（ＩＩＩ－Ａ１）のＥ１．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000019
Ｅ１．４。式（ＩＩＩ－Ｂ１）のＥ１．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000020
Ｅ１．５。式（ＩＩＩ－Ａ２）のＥ１．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000021
Ｅ１．６。式（ＩＩＩ－Ｂ２）のＥ１．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000022
Ｅ２。式（Ｉ）のＥ１ａ若しくはＥ１ｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
Figure 2024500880000023
（式中：
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジフルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレンである）。
Ｅ２．１。式（Ｉ－Ａ）のＥ１ａ、Ｅ１ｂ、若しくはＥ２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000024
Ｅ２．２。式（Ｉ－Ａ１）のＥ２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000025
Ｅ２．３。式（Ｉ－Ａ２）のＥ２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000026
Ｅ２．４。式（Ｉ－Ｂ）のＥ１ａ、Ｅ１ｂ、若しくはＥ２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000027
Ｅ２．５。式（Ｉ－Ｂ１）のＥ２．４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000028
Ｅ２．６。式（Ｉ－Ｂ２）のＥ２．４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000029
Ｅ２．７。式（Ｉ－Ｃ）のＥ１ａ若しくはＥ１ｂに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000030
Ｅ２．８。式（Ｉ－Ｃ１）のＥ２．７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000031
Ｅ２．９。式（Ｉ－Ｃ２）のＥ２．７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000032
Ｅ２．１０。式（Ｉ－Ｄ）のＥ１ａ若しくはＥ１ｂに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000033
Ｅ２．１１。式（Ｉ－Ｄ１）のＥ２．１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000034
Ｅ２．１２。式（Ｉ－Ｄ２）のＥ２．１０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000035
Ｅ３。Ｒ３が、－Ｌ１－Ｇ２である、Ｅ１ａ～Ｅ２．１２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４。Ｒ３が、Ｇ２である、Ｅ１ａ～Ｅ２．１２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５。Ｇ２が、任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルである、Ｅ１ａ～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、４～８員単環式ヘテロシクリル環系、６～１０員架橋二環式ヘテロシクリル環系、７～１２員縮合二環式ヘテロシクリル環系、又は７～１２員スピロヘテロシクリル環系であり、ここで、ヘテロシクリル環系が、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、Ｅ５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．１。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、４～８員単環式ヘテロシクリル環系である、Ｅ６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．２。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、７～１２員縮合二環式ヘテロシクリル環系である、Ｅ６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．３。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、６～１０員架橋二環式ヘテロシクリル環系である、Ｅ６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．４。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、７～１２員スピロヘテロシクリル環系である、Ｅ６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ６．５。Ｇ２におけるヘテロシクリル環系が、１～２個の環酸素原子を含有する、Ｅ５～Ｅ６．４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、又は５－オキサスピロ［３．５］ノナニルである、Ｅ５若しくはＥ６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．１。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、又は２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニルである、Ｅ５、Ｅ６、若しくはＥ７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．２。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、又は６－オキサスピロ［２．５］オクタニルである、Ｅ７．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．３。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、又は６－オキサスピロ［２．５］オクタニルである、Ｅ７．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．４。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニルである、Ｅ７．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．５。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、又はオクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニルである、Ｅ７．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．６。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル又は２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニルである、Ｅ７．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ７．７。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、５－オキサスピロ［３．５］ノナニルである、Ｅ７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセパン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－イル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル、又は２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル、又は５－オキサスピロ［３．５］ノナン－８－イルである、Ｅ５～Ｅ７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．１。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセパン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－イル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル、又は２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イルである、Ｅ５～Ｅ７．１若しくはＥ８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．２。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセパン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－イル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、又はテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである、Ｅ８．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．３。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オキセタン－３－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセパン－４－イル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－イル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル、６－オキサスピロ［２．５］オクタン－１－イル、又はテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イルである、Ｅ８．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．４。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イルである、Ｅ８．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．５。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、オキセパン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３－イル、又はオクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イルである、Ｅ８．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．６。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル又は２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イルである、Ｅ８．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ８．７。Ｇ２における任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、５－オキサスピロ［３．５］ノナン－８－イルである、Ｅ８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ９。Ｇ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ５～Ｅ８．７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ９．１。Ｇ２が、フルオロ及びメチルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている、Ｅ９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０。Ｇ２が、
Figure 2024500880000036
である、Ｅ１ａ～Ｅ９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．１。Ｇ２が、
Figure 2024500880000037
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．２。Ｇ２が、
Figure 2024500880000038
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０．１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．３。Ｇ２が、
Figure 2024500880000039
ある、Ｅ１ａ～Ｅ１０．２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．４。Ｇ２が、
Figure 2024500880000040
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０．２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．５。Ｇ２が、
Figure 2024500880000041
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０．１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１０．６。Ｇ２が、
Figure 2024500880000042
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１。Ｇ２が、
Figure 2024500880000043
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．１。Ｇ２が、
Figure 2024500880000044
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０．１若しくはＥ１１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．２。Ｇ２が、
Figure 2024500880000045
である、Ｅ１ａ～Ｅ１１．１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．３。Ｇ２が、
Figure 2024500880000046
である、Ｅ１ａ～Ｅ１０．３若しくはＥ１１～Ｅ１１．２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．４。Ｇ２が、
Figure 2024500880000047
である、Ｅ１１．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１１．５。Ｇ２が、
Figure 2024500880000048
である、Ｅ１１．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２。Ｇ２が、
Figure 2024500880000049
である、Ｅ１ａ～Ｅ１１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．１。Ｇ２が、
Figure 2024500880000050
である、Ｅ１ａ～Ｅ１１．１若しくはＥ１２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．２。Ｇ２が、
Figure 2024500880000051
である、Ｅ１ａ～Ｅ１１．２若しくはＥ１２．１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．３。Ｇ２が、
Figure 2024500880000052
である、Ｅ１２．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．４。Ｇ２が、
Figure 2024500880000053
である、Ｅ１２．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．５。Ｇ２が、
Figure 2024500880000054
である、Ｅ１２～Ｅ１２．４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１２．６。Ｇ２が、
Figure 2024500880000055
である、Ｅ１２～Ｅ１２．４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１３。Ｇ２が、
Figure 2024500880000056
である、Ｅ１ａ～Ｅ１２．３のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１４。Ｇ２における
Figure 2024500880000057
が、
Figure 2024500880000058
である、Ｅ１３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１５。Ｇ２が、任意選択で置換されている６～１２員アリールである、Ｅ１ａ～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１６。Ｇ２が、任意選択で置換されている５～１２員ヘテロアリールである、Ｅ１ａ～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１７。Ｇ２が、６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合している任意選択で置換されているＣ３～１２カルボシクリルである。Ｅ１ａ～Ｅ４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１８。６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合している任意選択で置換されているＣ３～１２カルボシクリルの環系が、単環式Ｃ３～８シクロアルキルである、Ｅ１ａ～Ｅ４若しくはＥ１７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１８．１。６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合している任意選択で置換されているＣ３～１２カルボシクリルの環系が、シクロヘキシルである、Ｅ１８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ１９。Ｇ２が、シクロヘキシルである、Ｅ１ａ～Ｅ４若しくはＥ１７～Ｅ１８．１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２０。Ｌ１が、Ｃ１～５アルキレンである、Ｅ１ａ～Ｅ３若しくはＥ５～Ｅ１９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２１。Ｌ１が、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、又はＣ（ＣＨ３）（Ｈ）である、Ｅ１ａ～Ｅ３若しくはＥ５～Ｅ２０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２２。Ｌ１が、ＣＨ２である、Ｅ２１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２３。Ｌ１におけるＣＨ２が、ＣＤ２である、Ｅ２２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２３．１。Ｌ１におけるＣＨ２が、ＣＨＤである、Ｅ２２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２４。Ｌ１が、ＣＨ２ＣＨ２である、Ｅ２１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２５。Ｌ１におけるＣＨ２ＣＨ２が、ＣＤ２ＣＨ２である（すなわち、－Ｌ１－Ｇ２が、－ＣＤ２ＣＨ２－Ｇ２である）、Ｅ２４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２６。Ｌ１が、Ｃ１～５フルオロアルキレンである、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ２．１～Ｅ３、若しくはＥ５～Ｅ１９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２７。Ｌ１が、ＣＨ２ＣＦ２である（すなわち、－Ｌ１－Ｇ２が、－ＣＨ２ＣＦ２－Ｇ２である）、Ｅ２６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２８。Ｌ１におけるＣＨ２ＣＦ２が、ＣＤ２ＣＦ２である（すなわち、－Ｌ１－Ｇ２が、－ＣＤ２ＣＦ２－Ｇ２である）、Ｅ２７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ２９。Ｒ１ａが、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジフルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、Ｅ１ａ～Ｅ２８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３０。Ｒ１ａが、水素、－ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３、５－フルオロ－２－メチルフェニル、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、１－トリフルオロメチルシクロプロピル、又はシクロブチルであり；Ｒ１ｂが、水素、シアノ、ＣＨ３、又はＣＦ３である、Ｅ１ａ～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３０．１。Ｒ１ａが、水素、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、又はシクロプロピルであり；Ｒ１ｂが、水素、シアノ、ＣＨ３、又はＣＦ３である、Ｅ３０に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３０．２。Ｒ１ｂが、水素である、Ｅ３０．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３１。Ｇ１が、
Figure 2024500880000059
である、Ｅ１ａ～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３２。Ｇ１が、
Figure 2024500880000060
である、Ｅ１ａ～Ｅ２９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３３。Ｇ１が、
Figure 2024500880000061
である（すなわち、Ｇ１ａ－Ｇ１－が、
Figure 2024500880000062
である）、Ｅ１ａ～Ｅ３２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３３．１。Ｇ１が、
Figure 2024500880000063
である、Ｅ３３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３４。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、水素である（すなわち、Ｇ１が、
Figure 2024500880000064
である）、Ｅ１ａ～Ｅ３３のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３４．１。式（ＩＩ）
Figure 2024500880000065
を有する、Ｅ３４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３４．２。式（ＩＩ－Ａ）のＥ３４．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000066
Ｅ３４．３。式（ＩＩ－Ａ１）のＥ３４．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000067
Ｅ３４．４。式（ＩＩ－Ａ２）のＥ３４．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000068
Ｅ３４．５。式（ＩＩ－Ｂ）のＥ３４．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000069
Ｅ３４．６。式（ＩＩ－Ｂ１）のＥ３４．５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000070
Ｅ３４．７。式（ＩＩ－Ｂ２）のＥ３４．５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000071
Ｅ３４．８。式（ＩＶ）
Figure 2024500880000072
を有する、Ｅ３４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３４．９。式（ＩＶ－Ａ）のＥ３４．８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000073
Ｅ３４．１０。式（ＩＶ－Ａ１）のＥ３４．９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000074
Ｅ３４．１１。式（ＩＶ－Ａ２）のＥ３４．９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000075
Ｅ３４．１２。式（ＩＶ－Ｂ）のＥ３４．８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000076
Ｅ３４．１３。式（ＩＶ－Ｂ１）のＥ３４．１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000077
Ｅ３４．１４。式（ＩＶ－Ｂ２）のＥ３４．１２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000078
Ｅ３５。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されている、Ｅ１ａ～Ｅ２８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３６。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが付着している原子と一緒に、非置換若しくは置換５員不飽和複素環式環を形成する、Ｅ３５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３７。非置換若しくは置換５員不飽和複素環式環の環系が、チオフェンである、Ｅ３６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３８。Ｇ１が、
Figure 2024500880000079
である、請求項３７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ３９。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが付着している原子と一緒に、非置換若しくは置換６員不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環を形成する、Ｅ３５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４０。Ｇ１が、
Figure 2024500880000080
である、Ｅ３９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４１。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000081
である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ３～Ｅ３４、若しくはＥ３５～Ｅ４０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４１．１。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000082
である、Ｅ４１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４２。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000083
である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ３～Ｅ３４、若しくはＥ３５～Ｅ４０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４３。ｎが、０である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ３～Ｅ３４、若しくはＥ３５～Ｅ４２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４３．１。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000084
である、Ｅ４３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４３．２。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000085
である、Ｅ４３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４４。ｎが、１である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ３～Ｅ３４、若しくはＥ３５～Ｅ４２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４５。Ｒ２ａが、ＣＦ３である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６、Ｅ３～Ｅ３４、若しくはＥ３５～Ｅ４４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４６。Ｒ２が、ＣＦ３である、Ｅ１ａ～Ｅ４５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４６．１。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000086
である、Ｅ４６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４６．２。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000087
である、Ｅ４６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４６．３。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000088
である、Ｅ４６に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４７。Ｒ２が、ＣＨＦ２である、Ｅ１ａ～Ｅ４５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４７．１。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000089
である、Ｅ４７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４７．２。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000090
である、Ｅ４７に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４８。Ｒが、水素である、Ｅ１ａ～Ｅ４７．２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９。Ｒ４が、水素である、Ｅ１ａ～Ｅ１．６若しくはＥ３～Ｅ４８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１。式（Ｖ）のＥ４９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000091
Ｅ４９．１ａ。Ｇ１が、
Figure 2024500880000092
であり、
Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000093
であり、
Ｒが、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、炭素環式環若しくは複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
Ｒ２が、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２ａが、出現する毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、又は－ＯＣ１～４フルオロアルキルであり；
ｎが、０、１、又は２であり、
Ｒ３が、－Ｌ１－Ｇ２であり；
Ｌ１が、ＣＨ２であり；
Ｇ２が、
Figure 2024500880000094
である、Ｅ４９．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｂ。式（Ｖ－Ａ）：
Figure 2024500880000095
を有する、Ｅ４９．１ａに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｃ。Ｌ１におけるＣＨ２が、ＣＤ２である、Ｅ４９．１ａ若しくは４９．１ｂに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｄ。Ｇ１が、
Figure 2024500880000096
である、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｃのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｅ。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000097
である、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｄのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｆ。Ｇ１ａが、
Figure 2024500880000098
である、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｄのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｇ。ｎが、０である、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｆのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｈ。Ｒが、水素である、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｇのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｉ。
Figure 2024500880000099
である、Ｅ４９．１ａに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｊ。
Figure 2024500880000100
である、Ｅ４９．１ａに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｋ。キラル炭素原子において９０％と等しいか若しくはそれより多い鏡像体過剰率を有する形態の、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｊのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｍ。そのエナンチオマーが実質的に非含有である形態の、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｊのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．１ｎ。各重水素標識において少なくとも５０％の重水素取り込みを有する形態の、Ｅ４９．１ａ～Ｅ４９．１ｍのいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．２。式（Ｖ－Ａ）のＥ４９．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000101
Ｅ４９．３。式（Ｖ－Ｂ）のＥ４９．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Figure 2024500880000102
Ｅ４９．４。式（Ｖ）が、式（ＶＩ）
Figure 2024500880000103
を有する、Ｅ４９．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．５。式（Ｖ－Ａ）が、式（ＶＩ－Ａ）
Figure 2024500880000104
を有する、Ｅ４９．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ４９．６。式（Ｖ－Ｂ）が、式（ＶＩ－Ｂ）
Figure 2024500880000105
を有する、Ｅ４９．３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５０。Ｒ４が、メチルである、Ｅ１ａ～Ｅ１．６若しくはＥ３～Ｅ４８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５１。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（シクロヘキシルメチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（オキセパン－４－イルメチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（３ａＲ，６ａＲ）－ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３ａ－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－３ａＨ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３ａ－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（３ａＳ，８ａＲ）－オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（３ａＲ，８ａＳ）－オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン；
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（２’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（オキセパン－４－イルメチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（５－オキサスピロ［３．５］ノナン－８－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンからなる群から選択される、Ｅ１ａに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５２。同位体的に標識されている、Ｅ１ａ～Ｅ５１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５２．１。各重水素標識において少なくとも５０％の重水素取り込みを有する、Ｅ１ａ～Ｅ５２のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５２．２。各重水素標識において少なくとも７５％の重水素取り込みを有する、Ｅ５２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５２．３。各重水素標識において少なくとも９０％の重水素取り込みを有する、Ｅ５２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。

Ｅ５２．４。各重水素標識において少なくとも９９％の重水素取り込みを有する、Ｅ５２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５２．５。各重水素標識において少なくとも９９．５％の重水素取り込みを有する、Ｅ５２．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５３。キラル炭素原子において９０％と等しいか若しくはそれより多い鏡像体過剰率を有する形態の、Ｅ１ａ～Ｅ５２．５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５３．１。キラル炭素原子において９５％と等しいか若しくはそれより多い鏡像体過剰率を有する形態の、Ｅ５３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５３．２。キラル炭素原子において９８％と等しいか若しくはそれより多い鏡像体過剰率を有する形態の、Ｅ５３．１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５３．３。キラル炭素原子において９９％と等しいか若しくはそれより多い鏡像体過剰率を有する形態の、Ｅ５３．２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５４。そのエナンチオマーが実質的に非含有である形態の、Ｅ１ａ～Ｅ５２．５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
Ｅ５５。Ｅ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
Ｅ５６。対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４をアンタゴナイズする方法であって、対象に治療的有効量のＥ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ５７。対象において障害を処置する方法であって、対象は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受け、哺乳動物に治療的有効量のＥ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ５８。障害が、神経変性障害、運動障害、又は脳障害である、Ｅ５７に記載の方法。
Ｅ５９。障害が、運動障害である、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６０。障害が、パーキンソン病、薬物によって誘発されるパーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症と関連する認知欠損、過剰日中睡眠症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺、及び進行性核上性麻痺から選択される、Ｅ５８に記載の方法。
Ｅ６１。対象において運動症状を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療的有効量のＥ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
Ｅ６２。対象が、パーキンソン病、薬物によって誘発されるパーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア、統合失調症、統合失調症と関連する認知欠損、過剰日中睡眠症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病、脳性麻痺、及び進行性核上性麻痺から選択される障害を有する、Ｅ６１に記載の方法。
Ｅ６３。神経変性障害、運動障害、又は脳障害の処置において使用するための、Ｅ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物。
Ｅ６４。神経変性障害、運動障害、又は脳障害の処置のための医薬の調製のための、Ｅ１ａ～Ｅ５４のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又はＥ５５に記載の医薬組成物の使用。
本発明の化合物の実施形態及び記載内容を通して、ハロアルキルの全ての実例は、フルオロアルキルであり得る（例えば、任意のＣ１～４ハロアルキルは、Ｃ１～４フルオロアルキルであり得る）。
化合物名及び／又は構造は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡの部分としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当て／決定することができる。
化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。化合物は、鏡像異性的に濃縮された形態を含めた立体化学的に濃縮された形態で存在し得る。化合物の鏡像異性的に濃縮された形態は、特定のエナンチオマーの鏡像体過剰率パーセントによって定義し得る。鏡像異性的に濃縮された化合物は、そのエナンチオマーが実質的に非含有であり得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用する用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０内、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を意図し、これらは、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には、鏡像異性体及びジアステレオマー並びに鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が含まれる。この化合物のそれぞれの立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販品として入手可能な出発材料から、合成によって又はラセミ混合物の調製、それに続く当業者に周知の分割の方法によって調製することができる。これらの分割の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助剤への付着、再結晶又はクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマーの混合物の分離及び補助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離（Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り）、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学的鏡像異性体の混合物の直接的な分離、又は（３）分別再結晶方法によって例示される。
化合物は、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロールコア構造を有し、これは、以下の２つの代表的な構造に示すように対称面を有し得る。
Figure 2024500880000106
これらの構造は、Ａ及びＢが、それぞれの鏡像と重ね合わせ可能であることから、メソとみなされる。Ａ及びＢタイプの対称構造について、環縮合と５位との間の相対立体化学を示すために、本明細書では、３ａ、５、及び６ａの立体化学記号を使用する。従って、上に示した方向で描かれる場合、３ａＲ，５ｓ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のトランス相対立体化学を指し、３ａＲ，５ｒ，６ａＳは、５位の置換基と環縮合との間のシス相対立体化学を指す。５位の小文字のｓ及びｒ記号は、Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），６８（１２）２１９３－２２２２内の“Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）”においてＧ．Ｐ．Ｍｏｓｓにより記載される通り、偽不斉を指す。当業者は、構造Ａ及びＢが鏡像として描かれている場合、化学命名プログラムは、プログラムに応じて、３ａ及び６位の立体化学記号をＲからＳへ、ＳからＲへとそれぞれ反転し得るが、優先規則及びＲ及びＳ記号を有する炭素の反転に従って、ＲはＳよりも優先されるために、５位の偽不斉は不変のままであることを理解されよう。式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物は、トランス配置又はシス配置の５位置換基を有してもよいし、又はトランス及びシスの混合物として調製することもできる。
この化合物が互変異性型並びに幾何異性体を有し得ること、またこれらも本開示の実施形態を構成することを理解するべきである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）、及び任意の部分式の化合物において、任意の「水素」又は「Ｈ」は、明示的であろうと、又は構造において暗に示されていようと、水素同位体１Ｈ（プロチウム）及び２Ｈ（重水素）を包含する。
本開示はまた、同位体的に標識された化合物（例えば、重水素標識された）を含み、ここで、同位体的に標識された化合物における原子は、原子の特定の同位体として特定される。本発明の化合物への包含に適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素、例えば、限定はされないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長又は投薬量の必要性の低下をもたらすことができるため、状況によっては好ましい可能性がある。この化合物は、受容体の分布を決定するために、医用画像及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究のための陽電子放射同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）の、又は任意の部分式の化合物の同位体的に濃縮された形態は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、又は非同位体的に濃縮された試薬の代わりに適当な同位体的に濃縮された試薬を使用した、添付の実施例において記載されているものと類似のプロセスによって調製し得る。同位体濃縮の程度は、同位体標識された原子における特定の同位体の取り込みパーセント（例えば、重水素標識における重水素取り込み％）として特性決定することができる。
薬学的に許容される塩
開示する化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、且つその意図される使用に有効な、必要以上の毒性、刺激性及びアレルギー反応なしの障害の治療に適した、水若しくは油溶性又は分散可能であるこの化合物の塩又は双性イオンを指す。これらの塩は、この化合物の最終の単離及び精製中に又は別途この化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物は、限定はされないが、メタノール及び水などの適切な溶媒に溶解し、塩酸のような少なくとも１種の酸均等物で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。代わりに、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して、塩を提供することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。この化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化及びヨウ化アルキルで四級化することもできる。
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は一級、二級若しくは三級有機アミンなどの適切な塩基との反応により、開示する化合物の最終の単離及び精製中に調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどに由来するものなどの四級アミン塩も調製することができる。
ｂ．一般的合成
式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによるこの化合物の調製には、ヒト又は動物体内で（インビボで）起こるもの又はインビトロで起こるプロセスが含まれる。
略語：ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＭＳは、ボランジメチルスルフィド錯体であり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓは、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルであり；ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノイオウであり；ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり；ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；ＤＩＥＡ及びＤＩＰＥＡはいずれも、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；Ｅｔ３ＳｉＣｌは、クロロトリエチルシランであり；ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３は、水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムであり；ｍ－ＣＰＢＡは、メタ－クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｓＣｌは、塩化メタンスルホニルであり；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＳＴＡＢはいずれも、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指し；ｒｔ又はｒ．ｔ．は、室温であり；ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；Ｓｅｌｅｃｔｆｕｏｒ（商標）は、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）であり；ｔ－ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールであり；ｔ－ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり；ＴＢＡＩは、テトラブチルアンモニウムヨージドであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴｏｓＭＩＣは、トルエンスルホニルメチルイソシアニドである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物は、以下のスキームに示すように合成することができる。
Figure 2024500880000107
スキーム１に示すように、シス－ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ａ；ＣＡＳ＃１４６２３１－５４－１，Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，カタログ♯Ｂ８２５３）を還元して（例えば、水素化リチウムトリ－ｔ－ブトキシアルミニウム）、化合物Ｂを形成することができ、これを、対応するアジド化合物Ｃに変換することができる。アミンへの還元によって化合物Ｄが得られ、これを３，６－ジクロロピリダジンと反応させて化合物Ｅを生成することができる。好適なボロン酸又はエステルとのカップリングにより、化合物Ｆを取得し、これを脱保護して（例えば、塩酸を用いて）、化合物Ｇを生成し得る。化合物Ｇを、Ｒ３に対応する好適なアルデヒド又はケトンと反応させて、還元的アミノ化により、Ｈを得ることができ、ここで、Ｒ３は、Ｇ２’、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｇ２’は、Ｇ２のカルボシクリル又はヘテロシクリルである。
化合物Ａはまた、重水素化ホウ素ナトリウムで還元して、ヒドロキシル基の付着点におけるＢへと重水素を導入し得る。
Figure 2024500880000108
スキーム２は、式Ｈの化合物への代替の合成経路を例示し、ここで、還元的アミノ化及びボロン酸カップリングステップは逆転する。酸条件下での化合物Ｅの脱保護は、化合物Ｉを提供し、これは還元的アミノ化によってＲ３に対応する適切なアルデヒド又はケトンと反応して、化合物Ｊ（式中、Ｒ３は、Ｇ２’、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルである）を提供し得る。そして次に、適切なボロン酸又はエステルとの化合物Ｊの反応は、化合物Ｈを提供し得る。中間体Ｊはまた、スキーム４のアルキル化プロセスを使用して調製し得る。
Figure 2024500880000109
スキーム３に示すように、標準的なアミド結合形成条件下で、化合物Ｇをカルボン酸Ｒ２０ＣＯ２Ｈと反応させて、アミドＭを得ることができる。好適な反応条件は、室温で、ＤＭＥ中のＤＩＰＥＡ（３当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）の存在下、Ｇ（１当量）をカルボン酸（１．２当量）と反応させることを含む。アミドＭは、エチルグリニャール及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（クーリンコビッチ・デ・メイエール（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ－ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ）反応）からインサイチュで生成されたチタンシクロプロパン（ｔｉｔａｎａｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）と反応して、式Ｎのシクロプロピル化合物をもたらすことができる。好適な反応条件は、不活性雰囲気下、－７８℃で、ＴＨＦ中の臭化エチルマグネシウム（５当量、１．０Ｍ溶液）の溶液とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．１当量）を３０分反応させ、化合物Ｍ（ＴＨＦ中１当量）を添加した後、室温まで昇温させてから、還流下で１ｈ攪拌することを含む。スキーム３において、Ｒ２０は、Ｇ２、－Ｌ１－Ｇ２、アルキル基（例えば、Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２であり、ここで、Ｇ２、Ｌ１、及びＲ１３は、本明細書に定義される通りである。
Figure 2024500880000110
スキーム４に示すように、標準的な第２級アミンアルキル化条件を用いて、式Ｇの化合物をアルキル化して、第３級アミンＨを得ることができ、ここで、Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７ハロアルキルであり；Ｌ３は、Ｃ２～６アルキレン基であり；ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、トリフレート）であり；Ｒ３ａ、Ｌ１、及びＧ２は、本明細書に定義される通りである。アルキル化のための例示的な一連の条件は、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中で、反応物質を約７０℃℃まで加熱するものである。別の例示的な一連のアルキル化条件は、ＤＩＰＥＡなどの第３級塩基の存在下、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒を用いて、マイクロ波反応器内の密閉容器中、約＞１００℃まで反応物質を加熱するものである。
スキーム４のアルキル化プロセスは、化合物Ｉに適応し得る。Ｉのアルキル化に続いて、鈴木反応によって化合物Ｈを提供し得る。適切な鈴木反応条件は、スキーム１及び２において一般に概要を述べられており、且つ本明細書の実施例において記載されているものを含む。
Figure 2024500880000111
スキーム５に示すように、第２級アミン化合物Ｇを塩基性条件下でエポキシドと反応させて、ヒドロキシ化合物Ｐを得ることができ、ここで、Ｒ３０は、合わせて２～４個の炭素を有するアルキル基であるか、又は２つのＲ３０は、それらが結合する炭素と一緒に、Ｇ２のカルボシクリル又はヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル、シクロへキシル）を形成する。
Figure 2024500880000112
スキーム６に示すように、化合物Ｇを適切なカルボン酸と反応させて、アミド化合物Ｒを形成することができ、これを還元して、化合物Ｓを生成することができ、ここで、Ｒ４は、Ｇ２、－Ｃ１～２アルキレン－Ｇ２、－Ｃ１～５アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ２～６アルキルであり、ここで、Ｇ２及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである。アミドカップリング条件は、当技術分野で公知であり、ＤＭＦ若しくはＤＣＭなどの溶媒中、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＨＡＴＵなどのカップリング剤で反応物質を処理することを含む。アミド還元条件は、当技術分野で公知であり、ＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ又はＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４のような還元剤でアミド基質を処理することを含む。反応は、－７８℃から室温までのいずれで実施してもよい。また、化合物ＲをＬｉＡｌＤ４で処理して、カルボニルの代わりに重水素原子を導入してもよい。
スキーム６のアミド結合工程は、Ｒ２置換ピリジン置換基がクロロにより置換される化合物（化合物Ｉ）に使用することができる。クロロ置換中間体を鈴木反応に付す前、又は付した後、カルボニル還元を実施してもよい。好適な鈴木反応条件は、スキーム１及び２で概略的に描いたもの、並びに本明細書の実施例に記載されるものを含む。
Figure 2024500880000113
スキーム７に示すように、７，３－アミノ－６－クロロピリダジンをシス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールと反応させて、化合物Ｔを生成することができ、これを適切なボロン酸又はエステルとカップリングして、化合物Ｕを形成することができる。脱保護（例えば、塩酸を用いて）により、化合物Ｖが生成され、好適なアルデヒド又はケトンとの反応により、化合物Ｗが生成される（Ｒ３は、Ｇ２’（上に定義される通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである）。
Figure 2024500880000114
スキーム８は、中間体Ｘ及びＹを調製する工程、還元的アミノ化によるＹからＺへの変換、それに続く鈴木カップリングを示す。Ｙの還元的アミノ化は、好適なアルデヒド又はケトンとの反応を含み得る（Ｒ３は、Ｇ２’（上に定義される通り）、－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、又はＣ３～７アルキルであり、Ｌ１、Ｇ２、及びＲ３ａは、本明細書に定義される通りである）。或いは、中間体Ｘをスキーム１に従って処理して、最終化合物Ｚを得ることもできる。また、化合物Ｘをスキーム１及び３～６に従って処理して、本発明のさらに別の化合物を得ることもできる。
Figure 2024500880000115
スキーム９は、ラセミ体の中間体ＡＧ、ＡＨ、及びＡＪを調製するプロセス、並びにスキーム１のプロセスを使用したＡＫへのＡＪの変換を示す。化合物ＡＧはまた、スキーム２～７によって処理して、本発明のさらなる化合物を得てもよい。
スキーム１～９のプロセスを使用して、市販であるか、又は公知の文献の手順を使用して調製し得る適当な置換ピリジン試薬を選択することによって、式（ＩＩＩ）のさらなる化合物（式中、Ｇ１ａは、
Figure 2024500880000116
のいずれかである）を調製し得る。例えば、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（又は対応するエステル試薬）は、本明細書に記載されているスキーム及び合成プロセスにおいて使用して、本発明の化合物、例えば、表１における化合物３９～５７を調製し得る。
Figure 2024500880000117
様々な置換ジクロロピリダジン中間体は、スキーム１０において概略を述べたミニッシ反応を使用して調製して、置換基Ｒ１ａを導入し得、ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジフルオロアルキル、又は任意選択で置換されているＣ３～６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂは、本明細書に定義されている通りである。
Figure 2024500880000118
スキーム１１において示すように、化合物Ｄは２－クロロ－５－ヨードピリジンとカップリングして、化合物ＡＬを提供し得、これはボロン酸Ｇ１ａＢ（ＯＨ）２（又は対応するエステル）との鈴木カップリングに供して、化合物ＡＭ（式中、Ｇ１ａは、本明細書に定義されている通りである）を定義し得る。化合物ＡＭは、スキーム１又は３～６において記載される方法によって処理して、Ｒ３基を付加し、一般式ＡＮの化合物を提供し得る。
本発明の化合物を調製するのに使用し得る置換ピリダジン試薬
Figure 2024500880000119
は、３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，６－ジクロロピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン、３，６－ジクロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン、３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル、３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン、及び３，６－ジクロロ－４－（メチルスルホニル）ピリダジン、４，７－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン、１，４－ジクロロフタラジン、及び１，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジンを含む。置換ピリダジン試薬は市販であるか、文献において公知であるか、又は本明細書に記載されている合成プロセスを使用して調製し得る。
スキーム１～９のプロセスで使用するのに好適な還元的アミノ化条件は、当技術分野で公知である。アルデヒド還元的アミノ化のための例示的な反応条件は、任意選択で塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＭｅＯＨ、並びにそれらの混合物などの溶媒中で、反応物質をＮａＢＨ（ＯＡ）３で処理することを含む。アルデヒド還元的アミノ化はまた、加熱しながら（例えば、約８０℃まで）ＥｔＯＨ中のＮａＢＨ３ＣＮで処理することにより実施してもよい。ケトン還元的アミノ化は、溶媒混合物（例えば、ＤＣＭ－ＴＨＦ）への酢酸などの酸の添加及び４０℃までの約１時間の加熱により促進することができる。ＤＣＭ：ＴＨＦ：ＡｃＯＨの代表的な溶媒比は、（３：３：０．５）である。また、ケトン還元的アミノ化は、室温から８０℃までの温度で、ＥｔＯＨ中のＴｉ（ＯｉＰｒ）４及びＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ４で処理することにより実施してもよい。ＮａＢＨ３ＣＮの代わりにＮａＢＤ３ＣＮを用いて、重水素を取り込み、プロチウムに対して重水素が豊富な化合物を取得することができる。
ボロン酸及びエステル試薬
Figure 2024500880000120
は、公知の手順を使用して対応するハライド（例えば、ブロミド）から調製し得る。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定はされないが、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ及びＴａｔｃｈｅｌｌ、ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通りの活性炭での任意選択の前処理を伴う、高温又は低温での再結晶によってアルキルシラン基を用いて誘導体化されたシリカゲル、アルミナ又はシリカなどの固形状支持体上でのクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空中での昇華及び研和（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）を挙げることができる。
開示する化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素（それにより、この化合物が酸で処理されて所望の塩を形成することができる）を有し得る。例えば、化合物を室温又は室温を超える温度で酸と反応させて、所望の塩（これは、沈殿し、冷却後に濾過によって収集される）を提供することができる。この反応に適した酸の例としては、限定はされないが、酒石酸、乳酸、コハク酸並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素のリン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などが挙げられる。
それぞれ個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物及び使用される反応物内に存在する置換基に応じて変動し得る。実施例セクションにおいて、具体的な手順を提供する。反応は、従来の方式で、例えば、残留物から溶媒を取り除くことによって後処理し、限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなど、当技術分野で一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市販品として入手可能であるか、又は化学文献に記載されている方法を使用して、市販品として入手可能な材料から当業者によって調製することができる。市販品として入手可能ではない場合、出発材料は、標準の有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似の技術、上に記載したスキーム又は合成例セクションに記載されている手順と類似の技術から選択される手順によって調製することができる。
反応条件、試薬及び合成経路の順序、反応条件に適合する可能性がないいずれかの化学的官能性の保護及びその方法の反応順序における適切な時点での脱保護の適切な操作を含めた通例の実験法は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにこうした適切な保護基を使用して様々な置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈｅｄ．）という名称のＧｒｅｅｎｅの書籍におけるＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）で参照することができる。本発明の化合物の合成は、上で及び具体例において記載した合成スキームに記載された方法と類似の方法によって実現することができる。
光学活性型の開示する化合物が必要とされる場合、これは、光学活性な出発材料（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する本明細書に記載した手順の１つを実施することにより、又は標準の手順（クロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割など）を使用する化合物又は中間体の立体異性体の混合物の分割により得ることができる。
同様に、この化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、これは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用する上の手順の１つを実施することにより、又はクロマトグラフィー分離などの標準の手順を使用する化合物又は中間体の幾何異性体の混合物の分割により得ることができる。
記載した合成スキーム及び具体例は、例示的であり、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解され得る。合成方法及び具体例のすべての代替形態、改変形態及び均等物が特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４活性
Ｍ４は、線条体において最も高度に発現されるｍＡＣｈＲサブタイプであり、その発現は、げっ歯類及び霊長類において類似している。選択的Ｍ４アンタゴニストがないため、Ｍ４のメカニズムの解明は、生化学的及び遺伝学的研究並びに高度に選択的なＭ４ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の使用によって導かれてきた。高度に選択的なＭ４ ＰＡＭは、線条体ＤＡレベルを増加させることによって作用する精神運動刺激薬に対する行動応答の強力な減少を誘導する。さらに、Ｍ４の遺伝的欠失は、探索的自発運動活性を増加させ、アンフェタミン及び他の刺激物質に対する自発運動応答を増強し、自発運動活性に対するＭ４ ＰＡＭの効果を排除し、これらの効果はまた、ＤＡ受容体のＤ１サブタイプ（Ｄ１－ＳＰＮ）を発現する線条体脊髄投射ニューロンからのＭ４の選択的欠失と共に観察される。インビボ微小透析研究は、Ｍ４ ＰＡＭの投与が背側及び腹側線条体におけるアンフェタミン誘発ＤＡ放出を減少させることを明らかにし、ｆＭＲＩ研究は、Ｍ４ ＰＡＭが線条体及び他の基底核における脳血流（ＣＢＶ）のアンフェタミン誘発増加を逆転させることを示す。さらに、近年、高速走査サイクリックボルタンメトリー（ＦＳＣＶ）及び遺伝子研究は、Ｍ４ ＰＡＭが少なくとも部分的に、線条体脊髄突起ニューロン（ＳＰＮ）からのエンドカンナビノイドの放出及びＤＡ末端上のＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化を通して、線条体におけるシナプス前ＤＡ末端からのＤＡ放出の抑制によって作用することを実証した。
Ｍ４は、ＤＡ受容体（Ｄ１ＤＲ）のＤ１サブタイプも発現するＳＰＮのサブセットにおいて強く発現され、これは、黒質網状部（ＳＮｒ）に阻害投射を送る直接経路（Ｄ１－ＳＰＮ）を形成する。興味深いことに、Ｄ１ＤＲは、Ｄ１－ＳＰＮ中の特異なＧＴＰ結合タンパク質を活性化し、これは、Ｄ１Ｒをアデニル酸シクラーゼの活性化、ｃＡＭＰの生成及びプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性化に結合するＧαｏｌｆと称される。このシグナル伝達経路は、運動活性のＤＡ介在性活性化の多くの行動にとって重要である。興味深いことに、Ｍ４は、アデニリルシクラーゼを阻害し、Ｄ１受容体シグナル伝達及び運動機能に対する効果を直接的に阻害する能力を有するＧαｉ／ｏＧタンパク質に結合する。これらの研究は、ＤＡ放出の阻害に加えて、Ｍ４ ＰＡＭがｃＡＭＰ形成の直接阻害によりＤ１－ＳＰＮにおけるＤ１Ｒ媒介シグナル伝達を直接阻害する可能性を提起し、これは、基底核におけるＤＡシグナル伝達の選択的Ｍ４活性化の強力な阻害作用にも寄与し得る。これと一致して、Ｍ４ ＰＡＭは、直接作用性Ｄ１アゴニストの自発運動刺激効果を阻害する。さらに、一連の薬理学的、遺伝学的及び分子／細胞学的研究は、この反応がＤ１－ＳＰＮにおけるＤ１ＤＲシグナル伝達の阻害によって媒介されることを明らかにしている。したがって、Ｄ１ＤＲシグナル伝達に対するＭ４ ＰＡＭの主な作用は、線条体ではなく、ＳＮｒにおけるＤ１－ＳＰＮのＧＡＢＡ作動性末端であり、ここで、Ｄ１ＤＲの活性化は、ＧＡＢＡ放出の強力な増加を誘導する。これは、線条体機能のコリン作動性調節が持続的に活性な線条体コリン作動性介在ニューロン（ＣｈＩ）から放出されるＡＣｈを介してほとんど排他的に媒介されるという広範な見解に挑戦し、脚橋核からのコリン作動性投射からのＳＮｒのコリン作動性神経支配が基底核直接経路の運動活性及び他の機能の調節でも重要な役割を果たし得る可能性を高める。総合すると、これらのデータは、ＤＡ放出を阻害することに加えて、Ｍ４活性化がＤ１発現ＳＰＮにおいてシナプス後に作用して運動機能も阻害することを示唆する。
運動機能の調節に関与する主要なｍＡＣｈＲサブタイプとしてのＭ４の顕著な役割と一致して、ｍＡＣｈＲアンタゴニストスコポラミンの自発運動活性化作用は、Ｍ４ノックアウトマウスでは劇的に低下するが、他の４つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１～３、５）では低下しないことが多数の報告で示されている。さらに、ハロペリドール誘発性カタレプシー（パーキンソン運動障害の模型）は、野生型対照と比較してＭ４ノックアウトマウスにおいて減少する。ＤＡ受容体アンタゴニストハロペリドールによって誘導されるカタレプシーに対するこの化合物の効果を評価することによるスコポラミンの抗パーキンソン作用の評価は、ＷＴマウスにおいてスコポラミンによって完全に逆転された強力なカタレプシーを示す。スコポラミンによる逆転は、代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体ｍＧｌｕ４又はｍＧｌｕ５、Ａ２Ａアデノシン受容体及びＮＭＤＡ受容体を含む、潜在的な抗パーキンソン作用について評価されている他の多くの標的を標的とする薬剤で観察されるものよりも並外れて強固であり、より顕著であった。重要なことに、スコポラミンは、Ｍ４ＫＯマウスにおけるカタレプシーを減少させるのに効果がなく、スコポラミンの抗カタレプシー作用がｍＡＣｈＲ Ｍ４に対する作用を必要とすることを示唆している。基底核及び運動機能のＭ４調節に関する広範な研究と合わせて、これらの研究は、Ｍ４が非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストの抗パーキンソン作用に関与する優勢なｍＡＣｈＲサブタイプであることの説得力のあるエビデンスを提供し、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害のような神経変性疾病の治療のための選択的Ｍ４アンタゴニストの発見及び発展のための支持を提供する。
ｍＡＣｈＲリサーチの進歩にもかかわらず、Ｍ４ ｍＡＣｈＲの強力で有効で選択的なアンタゴニストである化合物は、依然として不足している。高度に選択的なＭ４アンタゴニストは、ＰＤ、ジストニア、遅発性ジスキネジア及び他の運動障害を含む神経変性疾患の治療のための新しい治療的手法であり、パン－ｍＡＣｈＲ阻害によって媒介される有害作用なしにスコポラミンの臨床的利益を提供し得る。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４のアンタゴニストである。このような活性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性の拮抗作用は、Ｃａ２＋感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ－４）を負荷した細胞におけるアゴニスト、例えばアセチルコリンに反応するカルシウムフラックスの計測及びキメラ又は乱雑（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇタンパク質の共発現によって決定することができる。いくつかの実施形態では、カルシウムフラックスは、蛍光静止比の増加として測定することができる。いくつかの実施形態では、アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答（すなわち最大応答の８０％を生じるアセチルコリン濃度でのｍＡＣｈＲ Ｍ４の応答）の濃度依存性増加として分析することができる。
いくつかの実施形態では、開示する化合物は、化合物の非存在下での同等のＣＨＯ－Ｋ１細胞の反応と比較して、化合物の存在下でのｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるカルシウム蛍光の低下としてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗する。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ヒトｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、ラットｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。いくつかの実施形態では、ｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞は、イヌ又はカニクイザル由来のｍＡＣｈＲ Ｍ４でトランスフェクトされる。
開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞の１つ以上に対するＩＣ５０未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗し得る。すなわち開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体の１つ以上に対して、ｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に対する選択性を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ２に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ３に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５に対するものよりも約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。いくつかの実施形態では、開示する化合物は、Ｍ２～Ｍ５受容体に対するものよりも５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体に対するものよりも約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗することができる。
開示する化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０でＭ４トランスフェクトＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるｍＡＣｈＲ Ｍ４反応に拮抗し、ｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体の１つ以上に対してＭ４受容体に対する選択性を示すことができる。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ１に対するものより約５倍低い、１０倍低い、２０倍低い、３０倍低い、５０倍低い、１００倍低い、２００倍低い、３００倍低い、４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ２に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ３に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、ｍＡＣｈＲ Ｍ５に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又は約５００倍超低いＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有することができ；化合物は、Ｍ２～Ｍ５受容体に対するものより約５倍低い、約１０倍低い、約２０倍低い、約３０倍低い、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５に対するものより約５０倍低い、約１００倍低い、約２００倍低い、約３００倍低い、約４００倍低い、又はｍＡＣｈＲ Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５受容体に対するものより約５００倍超低いＩＣ５０で、ｍＡＣｈＲ Ｍ４反応にも拮抗することができる。
抗パーキンソン病活性を予測するモデルにおける、開示する化合物のインビボ効力は、多数の前臨床ラットモデルにおいて測定することができる。例えば、開示する化合物は、マウス又はラットにおけるドーパミン受容体アンタゴニストによって誘導される運動機能の欠損を逆転させ得る。また、これらの化合物は、ドーパミンニューロンの選択的病変など、ドーパミン作動性シグナル伝達を低下させる他の操作で観察される運動機能の欠損を逆転させることができる。さらに、これらの化合物は、ジストニアの動物モデルにおいて効力を有し、動物モデルにおける注意力、認知機能及び動機付けの尺度を増加させ得ることが可能である。
３．医薬組成物及び製剤
開示する化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであり得る患者など）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。開示する化合物は、噴霧乾燥分散製剤などの製剤として提供することもできる。
これらの医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。この組成物の治療有効量は、当業者によって決定することができ、個人の疾患状態、年齢、性別及び体重並びにこの組成物が個人における所望の反応を引き出す能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物）のいずれかの治療的に有益な影響が毒性又は有害な影響を上回る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防的結果を達成するのに必要な投薬量及び期間で有効な量を指す。一般的に、予防的用量は、疾患よりも前又は初期段階の対象に使用されるため、予防有効量は、治療有効量よりも低いであろう。
例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ及び約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
この医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、あらゆる種類の非毒性の不活性な固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、封入材料或いは製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、糖、例えば、限定はされないが、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、限定はされないが、トウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、限定はされないが、カカオ脂及び座剤用ワックス；油、例えば、限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、限定はされないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝薬、例えば、限定はされないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液であり、また、他の非毒性の適合性のある滑沢剤、例えば、限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤及び酸化防止剤も調剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
したがって、この化合物及びその生理学的に許容される塩を、例えば固体投薬、点眼薬、油を基剤とする局所用製剤中、注射、（口若しくは鼻を通した）吸入、植込錠による投与又は経口、頬側、非経口若しくは直腸内投与のために製剤化することができる。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）で参照することができる。治療用組成物は、一般的に無菌であり、且つ製造及び保管の条件下で安定でなければならない。
開示する化合物が投与される経路及びその組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。この組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、植込若しくは非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、目、リポソーム送達系若しくはイオントフォレーシス）に適した様々な形態であり得る。
全身投与のための担体としては、一般的に、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動化剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどの少なくとも１種挙げられる。すべての担体は、組成物内で任意選択である。
適切な希釈剤としては、糖、例えばグルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロース；ジオール、例えばプロピレングリコール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；糖アルコール、例えばグリセリン；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所用組成物中の希釈剤の量は、一般的に約５０～約９０％である。
適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びに液体滑沢剤、例えばポリエチレングリコール及び植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオの油が挙げられる。全身又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、一般的に約５～約１０％である。
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；デンプン、例えばトウロモロコシデンプン及びバレイショデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、一般的に約５～約５０％である。
適切な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポピドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、一般的に約０．１～約１０％である。
適切な着色料としては、ＦＤ＆Ｃ色素などの着色料が挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中の着色料の量は、一般的に約０．００５～約０．１％である。
適切なフレーバーとしては、メントール、ペパーミント及び果実フレーバーが挙げられる。使用される場合、全身又は局所用組成物中のフレーバーの量は、一般的に約０．１～約１．０％である。
適切な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所用組成物中の甘味料の量は、一般的に約０．００１～約１％である。
適切な酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所用組成物中の酸化防止剤の量は、一般的に約０．１～約５％である。
適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の保存剤の量は、一般的に約０．０１～約５％である。
適切な流動化剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所用組成物中の流動化剤の量は、一般的に約１～約５％である。
適切な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水酸化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０～約１００％である。
適切な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡより）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所用組成物中の懸濁化剤の量は、一般的に約１～約８％である。
適切な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、及びＴＷＥＥＮＳ（登録商標）（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅより）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７；及びＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ１，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、一般的に約０．１％～約５％である。
全身用組成物中の構成成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて変動し得るが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性な化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物）と、５０％～９９．９９％の１種以上の担体とを含む。非経口投与のための組成物は、一般的に、０．１％～１０％の活性物質と、９０％～９９．９％の担体（希釈剤及び溶媒が含まれる）とを含む。
経口投与のための組成物は、様々な剤形を有し得る。例えば、固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒ）が挙げられる。これらの経口用剤形は、安全且つ有効な量の、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％～約５０％の活性物質を含む。これらの経口投薬組成物は、約５０％～約９５％、より具体的には約５０％～約７５％の担体を含む。
錠剤は、圧縮、湿製錠剤化（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、腸溶コーティング、糖衣コーティング、フィルムコーティング又は多重圧縮することができる。錠剤は、一般的に、活性な成分と、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、着色料、フレーバー、甘味料、流動化剤及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。具体的な着色料は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ色素である。咀嚼錠は、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料若しくはメントール、ペパーミント、果実フレーバーなどのフレーバー又はそれらの組み合わせを含有することが好ましい。
カプセル剤（植込錠、徐放性及び持続製剤が含まれる）は、一般的に、活性な化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル剤中の上で開示した１種以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒剤は、一般的に、開示する化合物と、好ましくは流動特性を向上させるための二酸化ケイ素などの流動化剤とを含む。植込錠は、生分解性又は非生分解性型のものであり得る。
経口用組成物のための担体中の成分の選択は、本発明の目的にとって重要でない味、費用及び貯蔵安定性のような補助的考慮事項に依存する。
固体組成物は、所望の作用を継続するために、開示する化合物が胃腸管内若しくは所望の適用場所付近で又は様々な場所及び時点で放出されるように、一般的にｐＨ又は時間依存性のコーティングで従来の方法によってコーティングすることができる。コーティングは、一般的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ｏｆ Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、ワックス及びセラックからなる群から選択される１種以上の構成成分を含む。
経口投与のための組成物は、液体形態をとることができる。例えば、適切な液体形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液、非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁液、発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体の経口投与される組成物は、一般的に、開示する化合物と、担体、すなわち希釈剤、着色料、フレーバー、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体とを含む。経口液体組成物は、着色料、フレーバー及び甘味料から選択される１種以上の成分を含むことが好ましい。
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、頬側及び経鼻剤形が挙げられる。こうした組成物は、一般的に、スクロース、ソルビトール及びマンニトールを含めた希釈剤；並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤などの１種以上の可溶性の充填物質を含む。こうした組成物は、滑沢剤、着色料、フレーバー、甘味料、酸化防止剤及び流動化剤をさらに含み得る。
開示する化合物は、局所的に投与することができる。皮膚に局部的に適用することができる局所用組成物は、固形物、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、洗い流さない及び洗い流すヘアコンディショナー、乳状液、洗浄剤（ｃｌｅａｎｓｅｒ）、保湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含めたあらゆる形態であり得る。局所用組成物は、開示する化合物（例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はそのいずれかの部分式の化合物）と、担体とを含む。局所用組成物の担体は、化合物の皮膚への浸透を促進することが好ましい。この担体は、１種以上の任意選択の構成成分をさらに含み得る。
開示する化合物と共に用いられる担体の量は、この化合物の単位用量あたりの、投与に有用な量の組成物を提供するのに十分である。本発明の方法において有用な剤形を作るための技術及び組成物は、次の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。
担体は、単一の成分又は２種以上の成分の組み合わせを含み得る。局所用組成物では、この担体には局所用担体が含まれる。適切な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１種以上の成分が挙げられる。より具体的には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらに具体的には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール及び対称性アルコールが挙げられる。
局所用組成物の担体としては、皮膚軟化薬、噴射剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤、散剤、香料、色素及び保存剤（これらはすべて任意選択である）から選択される１種以上の成分をさらに挙げることができる。
適切な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための具体的な皮膚軟化薬としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚対応の局所用組成物中の皮膚軟化薬の量は、一般的に約５％～約９５％である。
適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピック（ｈｏｍｏｔｏｐｉｃ）アルコールが挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な湿潤剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の湿潤剤の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物中の増粘剤の量は、一般的に約０％～約９５％である。
適切な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機変性モンモリロナイト粘土、ケイ酸アルミニウム水和物、フュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコール及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、一般的に０％～９５％である。
局所用組成物香料の量は、一般的に約０％～約０．５％、特に約０．００１％～約０．１％である。
適切なｐＨ調整添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。医薬組成物又は製剤は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗することができる。
ａ．噴霧乾燥分散製剤
開示する化合物は、噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）として製剤化することができる。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相の非晶質分子分散である。これは、固体マトリックスに分子的に「溶解」された化合物を含む固体溶液である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いでこの溶液を噴霧乾燥させることによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ（高透過性、低溶解度）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解度）薬物の溶解度が増大された非晶質分散をもたらすことができる。配合及び操作条件は、溶媒が液滴から急速に蒸発することにより、与えられる時間が相分離又は結晶化に不十分となるように選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を示す。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、限定はされないが、水に溶けにくい化合物の経口的バイオアベイラビリティの増進、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用する送達、再現可能、制御可能、且つ拡大縮小可能な製造工程並びに幅広い物性を有する構造的に異なる不溶性化合物への広い適用可能性が挙げられる。
したがって、一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物を含む噴霧乾燥分散製剤を提供することができる。
４．使用方法
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、ムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全に関連する、神経障害及び／又は精神障害などの障害の治療のための方法において使用することができる。開示する化合物及び医薬組成物は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させるための方法でも使用することができる。本方法は、治療結果を改善するための共治療方法をさらに含む。本明細書に記載された使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。
ａ．障害の治療
開示する化合物、医薬組成物及び製剤は、患者がｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう様々な障害又は障害の症状を治療、予防、改善、制御、軽減又はそのリスクを低減するための方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、障害は、神経変性障害、運動障害又は脳障害であり得る。本方法は、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
患者がｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害には、神経変性障害及び運動障害が含まれ得る。例えば、例示的な障害には、パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、ジストニア、トゥレット症候群、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア又はレボドパ誘発性ジスキネジア）、統合失調症、統合失調症に関連する認知障害、過剰な日中の眠気（例えば、ナルコレプシー）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ハンチントン病、舞踏病（例えば、ハンチントン病に関連する舞踏病）、脳性麻痺及び進行性核上性麻痺が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、パーキンソン病を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、運動症状は、寡動、振戦、硬直、歩行機能障害及び姿勢不安定から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ジストニアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、ジストニアを有する対象における筋肉収縮又は痙攣を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。例えば、治療は、遅発性ジスキネジアを有する対象における不随意運動を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、遅発性ジスキネジアを発症する危険性のある対象において遅発性ジスキネジアを予防又は遅延させる方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、対象は、神経遮断薬物（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）、ドーパミンアンタゴニスト又は制吐薬で治療されている対象であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、統合失調症に罹患している対象においてカタレプシーを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、統合失調症に罹患している対象は、神経遮断薬（例えば、典型的な抗精神病薬又は非典型的な抗精神病薬）によって誘導されるカタレプシーを有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けることができるドーパミン及びコリン作動性シグナル伝達の変化を特徴とする脳障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、治療は、統合失調症及び他の脳障害のような、目標指向行動に対するモチベーションの低下を特徴とする障害に罹患している患者におけるモチベーション又は目標指向行動を増加させることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、覚醒の増加及び／又は過剰な日中の眠気の減少を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ナルコレプシーに罹患している対象である。
いくつかの実施形態では、本開示は、注意の増大を、それを必要とする対象（例えば、ＡＤＨＤなどの注意欠陥障害を患っている対象）において行う方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、薬物誘発運動障害を有する対象において運動症状を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は治療有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、薬物誘発運動障害は、薬物誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、アカシジア、ミオクローヌス及び振戦から選択される。本方法は、対象における運動症状を治療し、運動症状を制御し、且つ／又は運動症状を減少させることができる。
この化合物及び組成物は、本明細書に言及した疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下においてさらに有用であり得る。この化合物及び組成物は、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下のための方法においてさらに有用であり得る。
ｍＡＣｈＲ Ｍ４の拮抗作用から恩恵を受けるであろう状態などの状態の治療において、適切な投与量レベルは、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり得、これは、単回又は多回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、約０．１～約２５０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な投与量レベルは、約０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５～０．５、０．５～５又は５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のために、組成物は、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００又は１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供されて、治療される患者への投薬量を症候的に調節することができる。化合物は、１日に１～４回、好ましくは１日に１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。しかしながら、任意の特定の患者に対する投与量の特定の用量レベル及び頻度は、変化させることができ、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度並びに治療を受けている宿主を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう。
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗する方法であって、少なくとも１つの細胞においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するのに有効な量で、少なくとも１つの細胞を少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物と接触させる工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に対象から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、対象への投与を介する。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗する方法であって、対象においてｍＡＣｈＲ Ｍ４受容体に拮抗するのに有効な投与量及び量で、少なくとも１つの開示する化合物又は開示する方法の少なくとも１つの産物を対象に投与する工程を含む方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用が必要であると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用を必要とする対象を同定する工程をさらに含む。
ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用
いくつかの実施形態では、本開示は、哺乳動物においてｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満のＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。いくつかの実施形態では、投与される化合物は、約１０μＭ～約１ｎＭ、約１μＭ～約１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ｎＭ又は約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でｍＡＣｈＲ Ｍ４に拮抗する。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態では、哺乳動物は、投与工程前にムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要があると診断されている。いくつかの実施形態では、この方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性を低下させる必要がある哺乳動物を同定する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体活性に関連する障害を治療する。いくつかの実施形態では、ムスカリン性アセチルコリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４である。
いくつかの実施形態では、哺乳動物におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の拮抗作用は、ムスカリン性受容体機能不全に関連する障害、例えば本明細書に開示される障害の治療に関連する。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体は、ｍＡＣｈＲ Ｍ４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中のムスカリン性アセチルコリン受容体に拮抗するための方法であって、細胞を有効量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態では、細胞は、接触工程前に哺乳動物から単離されている。いくつかの実施形態では、接触は、哺乳動物への投与を介する。
共治療方法
本発明は、治療結果を改善するための、選択的ｍＡＣｈＲ Ｍ４アンタゴニストなどのｍＡＣｈＲ Ｍ４アンタゴニストの投与にさらに関する。すなわち、いくつかの実施形態では、本開示は、有効量及び用量の少なくとも１つの開示する化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与する工程を含む共治療方法に関する。
いくつかの実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法との関連で治療結果を改善する。認知又は行動療法に関連した投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、療法中及び／又は療法後であり得る。例えば、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知又は行動療法は、化合物の投与前又は後の１、２、３又は４週以内に提供することができる。なおもさらなる例として、認知又は行動療法は、投与する化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の時間以内において投与前又は後に提供することができる。
いくつかの実施形態では、投与は、理学療法又は作業療法の状況下で治療結果を改善することができる。理学療法又は作業療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、療法と同時である必要はなく、療法前、その間及び／又はその後であり得る。例えば、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、理学療法又は作業療法は、化合物の投与前又は投与後１、２、３又は４週間以内に提供することができる。なおさらなる例として、理学療法又は作業療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内において投与前又は後に提供することができる。
開示する共治療方法は、開示する化合物、組成物、キット及び使用に関連して使用され得ることが理解される。
併用療法
本明細書に記載される使用方法において、さらなる治療剤は、開示する化合物及び組成物と同時に又は連続して投与され得る。連続投与は、開示する化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、開示する化合物と同じ組成物で投与され得る。他の実施形態では、追加の治療薬の投与と、開示する化合物の投与との間に時間隔があり得る。いくつかの実施形態では、開示する化合物との追加の治療薬の投与は、より低い用量の他の治療薬及び／又はより少ない頻度の間隔での投与を可能にし得る。１つ以上の他の活性成分と併用される場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩＩ）又はいずれかの部分式の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
開示する化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単一の薬剤として又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、ここで、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効である。他の薬物は、開示する化合物と同時に又は連続して、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示する化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物及び開示する化合物を含む単位剤形の医薬組成物が使用され得る。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。また、１つ以上の活性成分と、開示する化合物との組み合わせは、単一の薬剤としてのいずれよりも有効であり得ることも想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と併用される場合、開示する化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用され得る。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
上記の組み合わせには、開示する化合物と、１種の他の活性な化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性な化合物との組み合わせも含まれる。同様に、開示する化合物は、開示する化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善又はリスクの低下において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時に使用される場合、開示する化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、この医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
開示する化合物と第２の活性成分との重量比は、変動する可能性があり、各成分の有効な用量に依存する。一般に、それぞれの有効な用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わせられる場合、開示する化合物と他の薬剤との重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００、好ましくは約２００：１～約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせはまた、一般に、前述の範囲の範囲内となるが、その都度、有効な用量の各活性成分が使用されるべきである。
こうした組み合わせでは、開示する化合物と他の活性な薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の要素の投与は、他の薬剤の投与前、それと同時又はその後であり得る。
したがって、開示する化合物は、単独で、或いは対象適応症において有益であることが公知である他の薬剤又は開示する化合物の有効性、安全性、利便性を増大させるか、又は所望されない副作用若しくは毒性を低下させる、受容体若しくは酵素に影響を与える他の薬物と組み合わせて使用することができる。対象化合物及び他の薬剤は、併用療法で又は一定量の組み合わせで同時投与することができる。
いくつかの実施形態では、化合物は、本明細書に記載される障害を治療するために使用される任意の他の薬剤、例えば本明細書に記載される障害のような、ｍＡＣｈＲ Ｍ４拮抗作用から恩恵を受けるであろう障害のための標準治療療法と組み合わせて使用され得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は、パーキンソン病薬（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はカルビドパ／レボドパ）、ｍＧｌｕ４ポジティブアロステリックモジュレーター、ｍＧｌｕ５ネガティブアロステリックモジュレーター、Ａ２Ａインヒビター、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＶＭＡＴ２インヒビター、筋弛緩薬（例えば、バクロフェン）、抗コリン薬、制吐薬、典型的又は非典型的な神経遮断薬（例えば、リスペリドン、ジプラシドン、ハロペリドール、ピモジド、フルフェナジン）、抗高血圧薬（例えば、クロニジン又はグアンファシン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン又はトリミプラミン）、細胞外ドーパミン濃度を上昇させる薬剤（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート又はリスデキサンフェタミン）、過剰な日中の眠気を治療する薬剤（例えば、ナトリウムオキシベート又はアルモダフィニル若しくはモダフィニルなどの覚醒促進剤）及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤（選択的ＮＲＩ、例えばアトモキセチン及び非選択的ＮＲＩ、例えばブプロピオンを含む）と併用することができる。
投与の様式
治療方法は、開示する組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与の様式には、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性、脂質、油性若しくは他の溶液、水中油型エマルジョンなどのエマルジョン、リポソーム、水性若しくは油性懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末が含まれ得る。経口投与のための医薬組成物の調製のために、薬剤は、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性若しくは非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル性油）、溶解度増強剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）又はバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））など、一般に知られており使用されているアジュバント及び賦形剤と混合することができる。医薬組成物において、薬剤は、微粒子、例えばナノ粒子組成物中にも分散され得る。
非経口投与のために、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば水、緩衝液、可溶化剤を含む又は含まない油、界面活性剤、分散剤又は乳化剤に溶解又は懸濁され得る。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、薬剤は、水性、脂質、油性若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得るか、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態で投与され得る。
用語「非経口的」は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与様式を指す。
５．キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は少なくとも１つの開示する化合物若しくはその薬学的に許容される塩と、以下の１つ以上を含む医薬組成物とを含むキットを提供する：
（ａ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｂ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤；
（ｃ）ｍＡＣｈＲ Ｍ４に関連する障害（例えば、本明細書に記載される障害）を処置することが知られている少なくとも１つの薬剤；及び
（ｄ）化合物を投与するための説明書。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時製剤化される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の開示する化合物と少なくとも１種の薬剤とは、同時包装される。これらのキットは、他の構成成分と共に同時包装、同時製剤化及び／又は同時送達される化合物及び／又は生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物販売代理店、医師、調剤店又は薬剤師は、開示する化合物及び／又は生成物と、患者への送達のための別の成分とを含むキットを提供することができる。
開示するキットは、開示する使用の方法と共に用いることができる。
これらのキットは、キットの使用が、哺乳類（特にヒト）における身体疾患に対する治療を提供するという情報、説明又はその両方を含み得る。これらの情報及び説明は、言葉、画像又はその両方などの形態であり得る。キットは、さらに又は選択的に、哺乳類（例えば、ヒト）における身体疾患を治療又は予防するという利点を好ましくは有する化合物、組成物又はその両方；及び化合物又は組成物の適用の方法に関する情報、説明又はその両方を含み得る。
本発明の化合物及びプロセスは、本発明の範囲の例示を目的とするが限定を目的としない以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。
６．実施例
すべてのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化された溶媒を内部標準として用いて、ｐｐｍ（低磁場）におけるδ値で報告する。データは、次の通りに報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｓ＝広い一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ＡＢｑ＝ＡＢ四重線）、結合定数、積分値。逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、デガッサを備え付けたバイナリポンプ、高性能オートサンプラー、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤから構成される、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００システムを使用して実施した。グラジエント条件は、１．４分かけて５％から９５％までのアセトニトリル（水相は、０．１％ ＴＦＡ（水中））であった。試料を、カラム及び溶媒温度を５５℃に維持しながら、０．５ｍＬ／分においてＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で分離した。ＤＡＤを、１９０～３００ｎｍでスキャンするように設定し、使用したシグナルは、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（いずれも４ｎｍの幅のバンドを用いる）であった。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定し、低分解能マススペクトルを、０．１３サイクル／秒での０．２ＡＭＵのステップサイズ及び０．００８分のピーク幅を用いて１４０～７００ＡＭＵでスキャンすることによって得た。乾燥ガス流（ｄｒｙｉｎｇ ｇａｓ ｆｌｏｗ）は、３００℃で１３リットル／分に設定し、ネブライザー圧力は、３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧は、３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧は、１００Ｖに設定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
下記の実施例において使用し得る略語は、以下である：
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
ＢＩＮＡＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルであり；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり；
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４７０３７２－５９－８）であり；
ｔＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールであり；
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、珪藻土であり；
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ｅｑ、ｅｑ．、又はｅｑｕｉｖは、当量であり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；
ＨＡＴＵは、２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ｈ又はｈ．は、時間であり；
ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法であり；
ＬｉＡｌＤ４は、重水素化リチウムアルミニウムであり；
ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３は、リチウムスルフェートトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリドであり；
ｍ－ＣＰＢＡは、メタクロロ過安息香酸であり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＭｅＭｇＢｒは、臭化メチルマグネシウムであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭｅＯＤは、重水素化メタノールであり；
ｍｉｎ又はｍｉｎ．は、分であり；
ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり；
ＮＭＰは、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであり；
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；
ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；
ＲＰ－ＨＰＬＣは、逆相高速液体クロマトグラフィーであり；
ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＣＡＳ番号１４４５０８５－７７－７）であり；
ｒｔ、ＲＴ、又はｒ．ｔ．は、室温であり；
ｓａｔ．は、飽和であり；
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；
ｓｏｌｎ．は、溶液であり；
ＴＥＳＣｌは、クロロトリエチルシランであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ｔｏｓｙｌは、トルエンスルホニルである。
実施例１．ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2024500880000121
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。－７８℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水素化リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム溶液（５３．３ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。得られた溶液を－７８℃で２ｈ攪拌した後、反応混合物を０℃まで昇温させて、Ｈ２Ｏ（１７．０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１７．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５１．０ｍＬ）の順次のゆっくりとした添加によりクエンチングした。混合物を０℃で１ｈ攪拌した後、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）を用いた濾過により固形分を除去した。濾過物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物の粗混合物を黄色の油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ｄ．ｒ．＝９７：３；ＥＳＩ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝１７２．０．
Figure 2024500880000122
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１０．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（４．１２ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。完了後、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチングした後、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メシレート中間体の粗混合物を油として取得し、これをそれ以上精製せずに次のステップに送った。ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝２５０．０．
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３．６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．２ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で攪拌した。一晩攪拌した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で１×逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を透明な油として得た（６．９ｇ、３ステップで６２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ＝［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝１９７．０．
Figure 2024500880000123
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アジド－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（６．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解させてから、２０％ｗｔ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２（バルーン）下、０℃で８ｈ攪拌し、続いてｒ．ｔ．までゆっくりと昇温させ、一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと一緒にセライト（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１））により精製して、標題化合物を個体として得た（５．３ｇ、９３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０．
Figure 2024500880000124
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。３，６－ジクロロピリダジン（３．９５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及びＤＩＰＥＡ（４．６２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をマイクロ波バイアル内のｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）に懸濁させ、１５０℃のマイクロ波照射下で２ｈ加熱した。反応物を真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（９６７ｍｇ、３２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋（－ｔ－ブチル）＝２８３．４．
実施例１．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンジヒドロクロリド
Figure 2024500880000125
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．２２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン溶液（１６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下で加えた。このように得られた混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌し、この時間の後で、溶媒を減圧下で濃縮し、このように得られた白色の固体を真空下で乾燥させ、それ以上精製することなく直接使用した（２．０４ｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．４。
実施例１．２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000126
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンジヒドロクロリド（２．０４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２．０５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を１０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．１７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることによってクエンチし、水層を３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、このように得られた黄色の固体をそれ以上精製することなく使用した（１．７５ｇ、７９％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２．
実施例２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000127
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート。重水素化リチウムアルミニウム（２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に０℃にて加えた。このように得られた溶液を不活性雰囲気下に置き、それに続いてメチルスルフェートテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下で加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．へと２ｈ温めている間に撹拌し、この時間の後で、反応物を０℃に冷却し、２ｍＬの水及び５ｍＬのＮａＯＨ溶液を加えるまで、０．０５ｍＬの水及び０．１５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ溶液をゆっくりと繰返し加えることによってクエンチした。次いで、混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、アルミニウムスルフェート沈殿物を濾別し、ＴＨＦ及びＤＣＭで数回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した（２．４６ｇ、１００％）。このように得られたアルコールをＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁させ、それに続いてトリエチルアミン（６．４ｍＬ、２．２ｅｑ）及び塩化トシル（５．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、４０℃に一晩加熱した。溶媒を除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、表題化合物を白色の結晶性固体（２ステップに亘り３．５５ｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．２．
Figure 2024500880000128
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン溶液（１７ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下で加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、溶媒を減圧下で濃縮し、ＨＣｌ塩を白色の固体として得て、これを真空下で乾燥させ、さらなる精製を伴わずに使用した（６２０ｍｇ、１００％）。ＨＣｌアミンをＴＨＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、それに続いてＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（６５０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、７ｅｑ）をゆっくりと加えた。溶液をｒ．ｔ．にて５ｍｉｎ間撹拌し、それに続いて（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート（１８００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液を密封し、８０℃に１８ｈ加熱した。溶媒を除去し、このように得られた固体をＥｔＯＡｃで複数回洗浄した。有機層を濃縮し、このように得られた粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ．に亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の２０～５５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体（３９５ｍｇ、５２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２．
Figure 2024500880000129
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２．５０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１．００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をフラスコに加え、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で４０ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた溶液を１００℃にて４ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０分に亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の固体（６１４ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．４．
実施例２．１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（代替の合成）
Figure 2024500880000130
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタン－ｄ２－オール。重水素化リチウムアルミニウム（１．４５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（５．００ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下で０℃にて不活性雰囲気下で加えた。このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．に温め、１．５ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物を０℃に再び冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を逐次的に加えた。反応混合物をｒ．ｔ．に温め、５ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、ＭｇＳＯ４をさらに撹拌しながら加えた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してＥｔＯＡｃと共に濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物を僅かに黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した（４．１０ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０２－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．１，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024500880000131
４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタン－ｄ２－オール（４．１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、四臭化炭素（１５．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．に温め、不活性雰囲気下で一晩撹拌し、この時間の後で、Ｈ２Ｏを加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を濾過し、除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の液体（４．６１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024500880000132
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．０２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（８５９ｍｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて一晩撹拌し、この時間の後で、溶媒を濃縮し、残渣をＤＣＭ及びＨ２Ｏに溶解した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、濃縮し、表題化合物を黄褐色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した（１．０４ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．２２－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２．
実施例３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000133
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をフラスコに加え、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１０ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた溶液を１００℃にて２．５ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（６６９ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３９４．２。
Figure 2024500880000134
（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６６９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン溶液（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下で加えた。このように得られた濁った混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、溶媒を減圧下で濃縮し、このように得られたＨＣｌ塩を真空下で乾燥させ、それ以上精製することなく使用した（６２９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２。ＨＣｌアミン（３５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシ－２，２，６，６－ｄ４酸（１３３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、それに続いてＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の１０～５０％ＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、表題化合物を無色の油（２７４ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
Figure 2024500880000135
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、重水素化リチウムアルミニウム（１１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。このように得られた黄色の反応混合物をｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ（０．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を逐次的に加えた。反応混合物をｒ．ｔ．に温め、ＭｇＳＯ４を加え、それに続いて１５ｍｉｎ撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１ＴＦＡ水溶液中の５～２５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、濃縮し、表題化合物を僅かに黄色の固体（１２３ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．３，Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例４．テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシ－２，２，６，６－ｄ４酸
Figure 2024500880000136
（Ｅ）－ジエチル３－スチリルペンタンジオエート。ピリジン（２１０ｍＬ）中のシンナムアルデヒド（６０ｇ、４５６ｍｍｏｌ、５７．４ｍＬ、１ｅｑ）、３－エトキシ－３－オキソプロパン酸（３０１．４ｇ、２２８１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、及びＤＭＡＰ（１１．２ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、混合物を不活性雰囲気下で６０℃にて２０ｈ撹拌した。次いで、混合物を１４０℃にて４８ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ピリジンを除去した。次いで、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１５％）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物を黄色の固体（２７ｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．３７（ｍ，４Ｈ）７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）３．２３（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．５２（ｑｄ，Ｊ＝１５．４，７．１Ｈｚ，４Ｈ）１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
Figure 2024500880000137
１，１，５，５－テトラジュウテリオ－３－［（Ｅ）－スチリル］ペンタン－１，５－ジオール。重水素化リチウムアルミニウム（７．６０ｇ、１８０．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の（Ｅ）－ジエチル３－スチリルペンタンジオエート（３５ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃にて滴下で加えた。このように得られた混合物を２０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物に、Ｈ２Ｏ（７６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（７６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２７ｍＬ）を撹拌しながら逐次的に加えた。ＭｇＳＯ４を撹拌しながら加え、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体（２０．４ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．３７（ｍ，４Ｈ）７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）２．５４（ｑｔ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ）１．５２－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024500880000138
２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－［（Ｅ）－スチリル］テトラヒドロピラン。トルエン（１４０ｍＬ）中の１，１，５，５－テトラジュウテリオ－３－［（Ｅ）－スチリル］ペンタン－１，５－ジオール（１４ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、及びＴｓＯＨ（２．２９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の混合物を、ディーンスタークトラップを伴って１４０℃にて１２ｈ加熱還流させた。このように得られた残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）によって精製し、表題化合物を無色の油（７．２３ｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８－７．４１（ｍ，４Ｈ）７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．３４－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．７５（ｍ，２Ｈ）１．５２－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024500880000139
２，２，６，６－テトラジュウテリオテトラヒドロピラン－４－カルバルデヒド。オゾンを２，２，６，６－テトラジュウテリオ－４－［（Ｅ）－スチリル］テトラヒドロピラン（６．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８ｍＬ）溶液中に－７８℃にて３０ｍｉｎ間泡立てた。過剰なＯ３をＮ２によってパージした後、Ｍｅ２Ｓ（２２ｍＬ）を２０℃にて２ｈ加えた。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、表題化合物を無色の油（３．０５ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）２．４３－２．５５（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．１Ｈｚ，２Ｈ）１．６３－１．７１（ｍ，２Ｈ）．
Figure 2024500880000140
２，２，６，６－テトラジュウテリオテトラヒドロピラン－４－カルボン酸。２，２，６，６－テトラジュウテリオテトラヒドロピラン－４－カルバルデヒド（３．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＣｌＯ２（６．８９ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＮａＨ２ＰＯ４（９．１４ｇ、７６．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２－メチルブタ－２－エン（１４．２ｇ、２０３ｍｍｏｌ、２１．５ｍＬ、８ｅｑ）を加えた。このように得られた混合物を２５℃にて１２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃にてＨ２Ｏを加えることによってクエンチし、次いで、１ＭのＨＣｌによってｐＨ２に調節し、抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体（２．１ｇ、６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７６－１２．２８（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）１．８３－１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７３－１．８３（ｍ，２Ｈ）．
実施例５．代表的な合成手順
代表的な合成１。
Figure 2024500880000141
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン二塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３７０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１ｈ攪拌した後、反応物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯに溶解させてから、ＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで２０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を取得した（１３８ｍｇ、４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．３．
代表的な合成２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000142
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（５３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４－オキサン酸（２２．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８２．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した後、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中２５～６５％ＭｅＣＮで１０ｍｉｎ）により直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、標題の化合物を無色の油として取得した（３９ｍｇ、６１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．０．
Figure 2024500880000143
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。－７８℃で、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の臭化エチルマグネシウム（０．０６２ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ溶液）の溶液に、０．１ｍＬのＴＨＦ中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００８ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を不活性雰囲気下、－７８℃で３０ｍｉｎ攪拌した後、（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ（ＴＨＦ中０．３ｍＬ））を滴下しながら添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．まで昇温させた後、還流で１ｈ攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷却させてから、さらに２．５ｅｑの臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ溶液、計５ｅｑ）及び１．０５ｅｑのチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１ｍＬ ＴＨＦ中、計２．１ｅｑ）を滴下しながら添加した。得られた褐色の溶液をｒ．ｔ．まで昇温させ、１ｈ攪拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチングし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で希釈した。水層を３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中６５～９５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製し、生成物を含有する画分を濃縮して、黄褐色の固体として標題化合物を取得した（１．１ｍｇ、１０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，５Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４．
代表的な合成３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）－２－（３－メトキシプロピル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000144
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（２０．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて１－ブロモ－３－メトキシプロパン（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で一晩攪拌した後、固形分をシリンジ濾過により除去し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、白色の固体として標題化合物を取得した（３．２ｍｇ、１６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．４．
代表的な合成４．１－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
Figure 2024500880000145
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン塩酸塩（１９．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてイソブチレンオキシド（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃で４ｈ攪拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却させてから、溶媒を濃縮した。粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮで５ｍｉｎ）により精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、３：１のクロロホルム／ＩＰＡ（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器により濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の固体として取得した（１１ｍｇ、５１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．４．
代表的な合成５．Ｎ－［４－［６－［［（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－２－（３，３－ジメチルブチル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］アミノ］ピリダジン－３－イル］フェニル］アセトアミド
Figure 2024500880000146
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。シス－Ｎ－Ｂｏｃ－５－オキソ－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解させた後、３－アミノ－６－クロロピリダジン（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃に加熱してから、一晩攪拌し、その後、反応物をＤＣＭ及び３：１クロロホルム／ｉＰＡ溶液で希釈し、水層を３：１クロロホルム／ＩＰＡ溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した後、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出し、合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色の油として得た（１５．１ｍｇ、１０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３．
Figure 2024500880000147
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４－アセチルアミノフェニルボロン酸（９．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を密閉バイアル内で合わせ、不活性雰囲気下に置いた。次に、シリンジを介して、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（０．６ｍＬ、脱気済）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で、１２０℃に３０分間加熱した後、反応物をｒ．ｔ．まで冷却してから、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を相分離器で濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の油として得た（３．９ｍｇ、２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．４．
Figure 2024500880000148
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－５－（（６－（４－アセトアミドフェニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３．９ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させてから、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。得られた溶液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた白色固体をそれ以上精製せずに直接使用した（３．９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．４．
Figure 2024500880000149
Ｎ－（４－（６－（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェニル）アセトアミドジヒドロクロリド（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びＤＣＥ（０．２５ｍＬ）に溶解させてから、３，３－ジメチルブチルアルデヒド（４．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で６ｈ攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌し、その後、溶媒を濃縮し、粗残留物をＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精製した。生成物を含む画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化してから、３：１クロロホルム／ｉＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．８ｍｇ、４９％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．４４（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４．
代表的な合成６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル）－Ｎ－（６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000150
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタン－１－オン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液を４５℃にて２ｈ撹拌し、この時間の後で、ＮａＢＨ４（５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（５ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、３：１のクロロホルム／ＩＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（１．９ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４。
実施例６．３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ジシクロプロピルピリダジン
Figure 2024500880000151
水（９０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（３０００ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロパンカルボン酸（２７７０ｍｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、硝酸銀（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び硫酸（１．６ｍＬ、１．５ｅｑ）を７２℃に加熱し、それに続いて過硫酸アンモニウム（６８９０ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。２０ｍｉｎ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、それに続いてＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５ＮＨ４ＯＨ水溶液中の２０～６０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。主要な生成物：（１６６５．４ｍｇ、４４％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．４、微量な生成物：（３５５．１ｍｇ、８％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．４．
実施例７．３，６－ジクロロ－４－シクロプロピル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2024500880000152
３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１０００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロパンカルボン酸（６００ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（１１００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、及び硝酸銀（２３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を７２℃に加熱し、それに続いて硫酸（０．３７ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。１ｈ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の５０～８０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の油（６３９．２ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０．
実施例８．４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３，６－ジクロロピリダジン
Figure 2024500880000153
水（３０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ピバル酸（１３７０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（２８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、７２℃にて硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。１ｈ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ溶液中の３０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（７５３．７ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．２．
実施例９．３，６－ジクロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ビス（１，１－ジフルオロエチル）ピリダジン
Figure 2024500880000154
水（４０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２－ジフルオロプロパン酸（１２９３ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．７５ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．３５ｅｑ）に、７２℃にて硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。３０ｍｉｎ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ溶液中の３０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物を両方とも白色の固体として得た。主要な生成物：（７６７．２ｍｇ、５４％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．０．、微量な生成物：（１５３．３ｍｇ、８％）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０。
実施例１０．３，６－ジクロロ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリダジン
Figure 2024500880000155
水（３０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２０７０ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、過硫酸アンモニウム（２３００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、及び硝酸銀（２８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、７２℃にて硫酸（０．５４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。１ｈ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ中の３０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（４７４．１ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０．
実施例１１．３，６－ジクロロ－４－（２，２－ジフルオロシクロプロピル）ピリダジン
Figure 2024500880000156
水（１８ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（７９０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、及び硝酸銀（１７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）に、硫酸（０．５３ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を７２℃に加熱し、それに続いて水（６ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（１３８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。３０ｍｉｎ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の２５～６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物（２６１．２ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０。
実施例１２．３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ビス（ジフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2024500880000157
３，６－ジクロロピリダジン（３０００ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（１２０ｍＬ）及び硫酸（１．６ｍＬ）に溶解し、それに続いて過硫酸アンモニウム（６９００ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、硝酸銀（２０００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、０．５８ｅｑ）、及びジフルオロ酢酸（２．４ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。このように得られた灰色の溶液を７２℃にて４５ｍｉｎ．間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５ＮＨ４ＯＨ水溶液中の３０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物を得た。主要な生成物（朽葉色の油）：（８４８．４ｍｇ、２１％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９９．２．微量な生成物（茶色の固体）：（３３１．８ｍｇ、７％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．０７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０．
実施例１３．３，６－ジクロロ－４－シクロブチルピリダジン及び３，６－ジクロロ－４，５－ジシクロブチルピリダジン
Figure 2024500880000158
水（９０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（２０００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロブタンカルボン酸（１６１３ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、硝酸銀（２２８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、及び硫酸（１．６ｍＬ、１．５ｅｑ）を７２℃に加熱し、それに続いて過硫酸アンモニウム（４５９５ｍｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。３０ｍｉｎ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、それに続いてＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５ＮＨ４ＯＨ水溶液中の２５～７５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。主要な生成物：（１５８３．５ｍｇ、５８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２．微量な生成物：（３７７．８ｍｇ、１１％）、１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８５－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．３７（ｍ，８Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．２．
実施例１４．３，６－ジクロロ－４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリダジン
Figure 2024500880000159
水（４０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１５００ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸（１２４５ｍｇ、２０．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、硝酸銀（３５２．３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）、及び過硫酸アンモニウム（２３６６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を７２℃に加熱し、それに続いて硫酸（０．５５ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。１ｈ後、反応物を冷却し、１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の２５～６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、濃縮し、表題化合物（８０７．２ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６７－２．６４（ｍ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．０．
実施例１５．３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル
Figure 2024500880000160
３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸。メチル３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＬｉＯＨ（１３５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で合わせ、このように得られた混合物を４５℃に２ｈ加熱し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄褐色の固体（６９１ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．４。
３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボニトリル。撹拌した３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボン酸（６９１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（３５７ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９１ｍＬ、１６．７０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を滴下で、それに続いてＨＡＴＵ（３．８１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて７２ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色の油として得て、これをそれ以上精製することなく直接使用した（６８８ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２。撹拌した３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－カルボキサミド（６８８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．６２ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、反応混合物をＨ２Ｏでゆっくり希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（２ステップに亘り２５１ｍｇ、４０％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．２。
実施例１６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000161
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－シクロプロピルピリダジン（８１４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（２０４４ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、及びラセミＢＩＮＡＰ（２６８．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置き、それに続いてトルエン（１４ｍＬ）を加えた。反応物を１１０℃にて一晩加熱し、熱から取り出し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通してＤＣＭ及びＥｔＯＡｃと共に濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。主要な生成物：（５４２．８ｍｇ、５０％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３２３．４。微量な生成物：（７５ｍｇ、７％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３２３．４．
Figure 2024500880000162
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（５４２．８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ジオキサン（７．２ｍＬ、２０ｅｑ）中の４ＭのＨＣｌを滴下で加えた。ｒ．ｔ．にて１．５ｈ後、反応物を減圧下で濃縮し、それ以上精製することなく使用した（４５２ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の塩酸塩（４５２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（２３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、５ｅｑ）を加え、それに続いてＨＡＴＵ（８１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。２ｈ後、反応物をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ溶液中の５～６０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ）２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．５．
Figure 2024500880000163
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－シクロプロピルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３８．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で３ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて３ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、相分離器を通過させた。濃縮した粗製物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（４２ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２．
Figure 2024500880000164
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－シクロプロピル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（４２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃にて重水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。このように得られた黄色－オレンジ色の溶液をｒ．ｔ．へと温める間に１ｈ撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）でクエンチした。１５ｍｉｎ．後、水性混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＤＣＭですすぎ、濃縮した。濃縮した残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（４ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の１０～４０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．２．
実施例１７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000165
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（２５２０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）、炭酸セシウム（７２００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１２５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及びラセミＢＩＮＡＰ（１０００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル中に密封し、不活性雰囲気下に置いた。トルエン（４０ｍＬ）をシリンジによって加えた。１１０℃にて一晩加熱した後、反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してＥｔＯＡｃと共に濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄褐色の固体として得た。主要な生成物：（２５９．７ｍｇ、２２％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０（ｓ，１Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１８－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－］＋－ｔ－ブチル＝２９７．４．微量な生成物：（４３．５ｍｇ、４％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝２９７．４．
Figure 2024500880000166
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１２００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２８００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（１４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で１５ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて４ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を黄褐色の固体（１０８７ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１．
Figure 2024500880000167
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－メチル－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、２１ｅｑ）を滴下で加えた。ｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ．後、溶媒を減圧下で濃縮し、このように得られた白色の固体をそれ以上精製することなく使用した（７７６ｍｇ、１００％）。１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の塩酸塩（７７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、それに続いてＨ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁させたＮａＯＨ（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を滴下で加えた。１００℃にて１８ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎ．に亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の３～３３％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（５７０ｍｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２．
実施例１８．Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン及びＮ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン
Figure 2024500880000168
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４，７－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン（４５３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）のｔ－ブタノール（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をマイクロ波照射下で１５０℃にて２ｈ加熱し、この時間の後で、溶媒を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、クロロチエノピリダジン位置異性体の混合物を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー（４．６×２５０ｍｍのＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４カラム；エタノール共溶媒を伴う２５％の無勾配（isocratic gradient）、４０℃にて８０ｍＬ／ｍｉｎ）によってさらに分離し、両方の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。主要な生成物：（１８３ｍｇ、４２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．４．微量な生成物：（９２ｍｇ、２１％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．４．
Figure 2024500880000169
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で４ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて４ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１２ｍｉｎ．に亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で遊離塩基に変換し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（２２．３ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．９０（ｄｑ，Ｊ＝８．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２．
Figure 2024500880000170
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（７－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－４－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２２．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサンｓｏｌｎ．（０．３３ｍＬ、３０ｅｑ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した後、溶媒を除去し、それ以上精製することなく使用した（１９．５ｍｇ、１００％）。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の塩酸塩（１９．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、それに続いてＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を滴下で加えた。１００℃にて一晩撹拌した後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（５ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の３～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２．
Figure 2024500880000171
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で４ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて４ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１２ｍｉｎ．に亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２０～７０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（２８．９ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．１．
Figure 2024500880000172
Ｎ－（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリダジン－７－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２８．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン溶液（０．４３ｍＬ、３０ｅｑ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した後、溶媒を除去し、それ以上精製することなく使用した（２５．３ｍｇ、１００％）。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の塩酸塩（１９．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、それに続いてＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を滴下で加えた。１００℃にて一晩撹拌した後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（５ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ溶液中の５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（１０．９ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ １Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２．
実施例１９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000173
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．５５ｍｏｌ．、１ｅｑ）、３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン（２９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ラセミ－ＢＩＮＡＰ（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を密封バイアル中で合わせ、不活性雰囲気下に置いた。次いで、トルエン（７ｍＬ）をシリンジによって加え、このように得られた混合物を真空下で５ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、反応混合物を不活性雰囲気下に置き、１１０℃にて一晩撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通してＤＣＭと共に濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（２６０ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３１３．４。
Figure 2024500880000174
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン溶液（７．６ｍＬ、３０ｅｑ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。３０ｍｉｎ後、溶媒を除去し、このように得られた白色の固体をそれ以上精製することなく使用した（３０９ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の塩酸塩に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５ｅｑ）、それに続いてＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ｒ．ｔ．にて１ｈ後、粗製物をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の５～６０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、表題化合物を白色の固体（３１９．１ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔｔ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．２．
Figure 2024500880000175
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（４３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中に密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で４ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて４ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体（１７３．８ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．
Figure 2024500880000176
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－メトキシ－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。重水素化リチウムアルミニウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ）を加えた。１ｈ後ｒ．ｔ．へと温める間に、反応物をＨ２Ｏ（５０μＬ）でクエンチし、それに続いて１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭですすぎ、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１２ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を淡黄色の固体（２５．４ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．０，Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２
実施例２０．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000177
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び３，６－ジクロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン（７７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）のｔ－ブタノール（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をマイクロ波照射下で１５０℃にて４ｈ加熱し、この時間の後で、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、両方の表題化合物を赤茶色の油として得た。主要な生成物：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．４（ｔ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ １Ｈ），４．９２－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝ ３３３．２．微量な生成物：（３８３．８ｍｇ、３２％）１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．６（ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３３３．２．
Figure 2024500880000178
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。Ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中で密封し、不活性雰囲気下に置いた。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で４ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。１００℃にて４ｈ後、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。粗残渣を順相クロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を淡黄色－緑色の固体（１５３．２ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２．
Figure 2024500880000179
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、ジオキサン（１．４ｍＬ、２１ｅｑ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。ｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ後、溶媒を除去し、このように得られたオフホワイト色の固体をそれ以上精製することなく使用した（１２０ｍｇ、１００％）。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。１００℃にて一晩撹拌した後、粗製物をＲＰ－ＨＰＬＣ（６ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～４５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物をオフホワイト色の固体（５．７ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．２．
実施例２１．２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2024500880000180
２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート。重水素化リチウムアルミニウム（２０８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）酢酸（４７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ間撹拌し、次いで、ｒ．ｔ．に温めた。２ｈ後、反応混合物をＨ２Ｏ（０．０５ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチした。さらに３０ｍｉｎ撹拌した後、沈殿物を濾過によって除去し、ＴＨＦですすいだ。約１０ｍＬの溶液が残存するまで溶媒を殆ど濃縮乾燥させた。この溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びトリメチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を撹拌しながら加えた。次いで、塩化トシル（５９７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（２ステップに亘り３６２ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，４Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０．
実施例２２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000181
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２～３２％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（１１ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２．
実施例２３．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000182
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４２３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（６２０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１３４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１０ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて２２ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機溶媒を濃縮した。化合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の２０～５０％ＭｅＣＮ）によるさらなる精製に供した。生成物を含有する画分をＤＣＭで抽出し、有機溶媒を濃縮し、表題化合物を白色の固体（１６５．６ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２．
実施例２４．（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000183
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メタノン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（３１０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸（２２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、次いで、ＨＡＴＵ（７４１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を反応混合物に加え、ｒ．ｔ．にて２ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を濃縮し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２～２２％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機溶媒を濃縮し、表題化合物を白色の固体（４５８．２ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．１。
Figure 2024500880000184
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メタノン（１７２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。重水素化リチウムアルミニウム（９３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌した。逐次的に、Ｈ２Ｏ（９２μＬ）、１ＭのＮａＯＨ（９２μＬ）、Ｈ２Ｏ（９２μＬ）それに続いてＭｇＳＯ４を混合物に加え、これをさらに５ｍｉｎ間撹拌した。固体をＥｔ２Ｏで複数回洗浄し、溶媒を濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（１６６．１ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
Figure 2024500880000185
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（１６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で３ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて５日間撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２～２７％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、有機溶媒を濃縮し、表題化合物を白色の固体（２３．６ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，８．２Ｈｚ，２Ｈ），ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１．
実施例２５．（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン及び（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000186
ｔｅｒｔ－ブチル５－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１７．８ｍＬ）溶液に、クロロトリエチルシラン（０．８９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下で加えた。次いで、トリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を不活性雰囲気下にて滴下で加えた。反応は８０℃にて一晩進行し、この時間の後で、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１～１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（７２３．６ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝２８４．４。
Figure 2024500880000187
ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。撹拌したｔｅｒｔ－ブチル５－（（トリエチルシリル）オキシ）－３，３ａ，４，６ａ－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（７２４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５３１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物をオープンエアで２ｈ撹拌し、この時間の後で、過剰な触媒をシリンジ濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を茶色の結晶性固体（４２２ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝３４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝３５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝１６８．４。
Figure 2024500880000188
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。撹拌したＣｕＩ（７１９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に、－７８℃にてＥｔ２Ｏ中のＭｅＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液（１．９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を不活性雰囲気下にて滴下で加えた。このように得られた溶液を－７８℃にて３０ｍｉｎ．間撹拌し、この時間の後で、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－３，３ａ，４，５－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下で加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物をｒ．ｔ．に温め、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（５．０ｍＬ）でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、次いで、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（３１０ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝１８４．４．
Figure 2024500880000189
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－ヒドロキシ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。撹拌した立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物のＴＨＦ（６．４ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、－７８℃にてＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）の溶液をシリンジによって滴下で加えた。このように得られた溶液を－７８℃にて１ｈ撹拌し、この後で、反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、それに続いて１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を－７８℃にてゆっくりと加えてクエンチした。反応物をｒ．ｔ．に温め、１５ｍｉｎ間撹拌した。ＭｇＳＯ４を加え、スラリーを生じさせた。さらに１５ｍｉｎ．の撹拌後、スラリーをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。次いで、濾液をＤＣＭ及びｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、濃縮し、無色の粗液体を得て、これはさらなる精製を必要としなかった。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝１８４．４。
Figure 2024500880000190
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）－５－ヒドロキシ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｓ，６ａＲ）－５－ヒドロキシ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４３３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（７７２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物のＴＨＦ（５．０ｍＬ、０．４５Ｍ）溶液に、０℃にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下で加えた。フラスコを氷浴から取り出し、ｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）でクエンチし、有機物を減圧下で蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（４２２ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝３１５．２。
Figure 2024500880000191
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。撹拌した立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物のＥｔＯＨ（６ｍＬ、０．１９Ｍ）溶液に、ｒ．ｔ．にてヒドラジン（０．１８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。次いで、反応物を８０℃にて１ｈ還流させ、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却した。固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を粗液体として得て、これをそれ以上精製することなく使用した（２２８ｍｇ、８３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．４。
Figure 2024500880000192
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－アミノ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－アミノ－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物のｔＢｕＯＨ（３．２ｍＬ）溶液に、固体３，６－ジクロロピリダジン（２３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。反応槽を１５０℃での４ｈのマイクロ波照射に供した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体（１５３ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋－ｔ－ブチル＝２９７．４
Figure 2024500880000193
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。撹拌棒を有する丸底フラスコに、立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）－３ａ－メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１５３．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９８．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステル（３５５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、及び炭酸カリウム（０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の混合物を加えた。フラスコを密封し、次いで、固体を脱気した１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で３．６ｍＬ）に懸濁させた。次いで、反応物を１００℃にて２ｈ．撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）で希釈した。有機層を、相分離器を通して濾過し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～９０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色／茶色の固体（９４．５ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．４。
Figure 2024500880000194
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド及び（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド。撹拌した立体異性体であるｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート／ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（９４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、ジオキサン（０．６８ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。このように得られた濁った混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ．撹拌し、この時間の後で、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、このように得られたＨＣｌ塩を真空下で乾燥させ、表題化合物を白色の固体（８８．０ｍｇ、１００％収率）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．０。
Figure 2024500880000195
（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メタノン及び（（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メタノン。撹拌した立体異性体である（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド／（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド（１１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２，２，６，６－テトラジュウテリオテトラヒドロピラン－４－カルボン酸（４１．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ｒ．ｔ．にてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、それに続いてＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物をｒ．ｔ．にて１ｈ．撹拌し、この時間の後で、反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎ．に亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～４０％ＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体（５５．２ｍｇ、４５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄｑ，Ｊ＝１８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｑｔ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．６，７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０．
Figure 2024500880000196
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン及び（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。立体異性体である（（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メタノン／（（３ａＳ，５Ｒ，６ａＲ）－３ａ－メチル－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－２，２，６，６－ｄ４）メタノン（５５．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の混合物の撹拌した溶液に、ｒ．ｔ．にて重水素化リチウムアルミニウム（２１．９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を１回で加えた。反応物をｒ．ｔ．にて２０ｍｉｎ．間撹拌を続け、この時間の後で、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、１ＭのＮａＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ４を加え、スラリーを生じさせた。さらに１５ｍｉｎ．の撹拌後、スラリーをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、このように得られた粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎ．に亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～４０％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体（１９．２ｍｇ、３６％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．１１－２．１８（ｍ，８Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．１．
実施例２６．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000197
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（８１９ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１２ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて４ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（６２０ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３。
Figure 2024500880000198
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２）－Ｎ－（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン溶液（４．６ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下で加えた。このように得られた黄色の溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、溶媒を濃縮し、ＨＣｌ塩を黄色の固体として得て、これを乾燥させ、それ以上精製することなく使用した（３４３ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１。ＨＣｌアミン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，２－ジフルオロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ ４－メチルベンゼンスルホネート（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、それに続いてＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を滴下で加えた。反応混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌し、次いで、マイクロ波照射下で１８０℃にて４ｈ撹拌し、この時間の後で、溶媒を除去し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（５ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物（１．３ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．０．
実施例２７．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000199
５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン。５－ブロモ－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸カリウム（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）をシリンジによって加えた。このように得られた反応混合物を１５０℃にてマイクロ波照射下で１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通してＤＣＭと共に濾過し、溶媒を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物をオレンジ色の油（５０ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．６（ボロン酸の質量が観察される）。
Figure 2024500880000200
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（４，６－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）をフラスコ中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で１ｍＬ、真空下で脱気）を加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて４ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をｒ．ｔに冷却し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（５ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の５～３５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を濾過し、除去し、表題化合物（４．９ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３．
実施例２８．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000201
（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をＨ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、残渣を得て、これを真空下で乾燥させ、さらなる精製を伴わずに使用した（６９ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
Figure 2024500880000202
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、重水素化リチウムアルミニウム（３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．に温め、２ｈ撹拌し、この時間の後で、Ｈ２Ｏ（３４μＬ）、１ＭのＮａＯＨ（３４μＬ）及びＨ２Ｏ（３４μＬ）を逐次的に加えた。Ｎａ２ＳＯ４を加え、このように得られた混合物を５ｍｉｎ間撹拌した。固体をジエチルエーテルと共に濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これを真空下で乾燥させ、さらなる精製を伴わずに使用した（６７ｍｇ、１００％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
Figure 2024500880000203
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加え、このように得られた反応混合物を１００℃にて１５ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の３４～６９％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を３：１のクロロホルム／ＩＰＡ溶液（ｖ／ｖ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物（３ステップに亘り５．５ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２．
実施例２９．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（２’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000204
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。２－クロロ－５－ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２４６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、及び炭酸セシウム（５４８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、不活性雰囲気下で密封した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、それに続いて２－イソブチリルシクロヘキサノン（２８．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。ｒ．ｔ．にて８０ｈ後、反応混合物を濾過し、有機相をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮した粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（１９４．３ｍｇ、６９％）として得た１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ｔｅｒｔ－ブチル］＋＝２８２．０。
Figure 2024500880000205
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２９５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）、炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をバイアル中で合わせ、不活性雰囲気下で密封した。５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（全部で４ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加え、このように得られた混合物を１００℃に加熱した。２ｈ後、反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに希釈し、ＤＣＭで抽出した。濃縮した後、このように得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の油（２０６ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１．
Figure 2024500880000206
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（２’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（２’－（トリフルオロメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、ジオキサン溶液（１．６７ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに懸濁させた。このように得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、溶媒を濃縮し、塩酸塩を白色の固体（８５．８ｍｇ、１００％）として得た。塩酸塩（８５．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び４－（ブロモメチル－ｄ２）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。このように得られた反応混合物を１００℃にて１６ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（１１ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の３～３３％ＭｅＣＮ）によって直接精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３ｓｏｌｎ．で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、表題化合物を白色の固体（５．２ｍｇ、５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３４－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１．
実施例３０．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン及び（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000207
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３８．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（４７．２ｇ、３３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（４２．８ｇ、２２４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１５．３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）をフラスコ中で合わせ、１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。このように得られた反応混合物を真空下で撹拌し、Ｎ２でパージした。反応混合物を１００℃に加熱し、５ｈ撹拌し、この時間の後で、これをｒ．ｔ．に冷却し、固体を濾過によってＤＣＭと共に除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏに溶解した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で除去し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡褐色の固体（２５．８ｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２（－ｔ－ブチル）。
Figure 2024500880000208
（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン。ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートを１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン溶液（２００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃にて加えた。このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．に温め、２ｈ撹拌し、この時間の後で、固体を濾過によって集め、それに続いてジエチルエーテルで洗浄し、（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンのＨＣｌ塩を黄褐色の固体として得て、これを真空下で乾燥させ、それ以上精製することなく使用した（２９．１ｇ、９９％；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２）。ＨＣｌ塩（３．４６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１．５６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、それに続いてＨＡＴＵ（４．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌し、この時間の後で、これをｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色のスポンジ状の固体（３．０２ｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．１．
Figure 2024500880000209
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン及び（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－５－（（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３．０２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（７０２ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた溶液をｒ．ｔ．にて２０ｍｉｎ間撹拌し、この時間の後で、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（０．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を逐次的に滴下で加えた。このように得られた混合物をｒ．ｔ．に温め、ＭｇＳＯ４を加え、それに続いて１０ｍｉｎ間撹拌した。固体を濾過によってＤＣＭ及びジエチルエーテルと共に除去し、濾液を減圧下で濃縮し、ラセミ表題化合物を黄色の固体として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１。
ラセミ材料を、分取超臨界流体（ＳＦＣ）キラルクロマトグラフィー（４．６×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム、０．１％ジエチルアミン調節剤を伴うＭｅＯＨ共溶媒；４０℃にて２０％の無勾配）を使用して精製し、各エナンチオマーを＞９８％ｅｅで白色の固体として得た。早期の溶出ピークのＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中で成長した結晶を、Ｘ線結晶解析によって（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンとして同定した（図）。
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（９３７ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１．
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ２）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（９０６ｍｇ、３１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１。
実施例３１．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル－ｄ）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000210
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、反応混合物が均質となるまでＴＨＦ及びＤ２Ｏを加えた。次いで、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて１ｈ撹拌し、この時間の後で、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、このように得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（２０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の１５～５５％ＭｅＣＮ）によって精製した。画分を濃縮し、表題化合物を白色の固体（２９ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３．
実施例３２．（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン
Figure 2024500880000211
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミンヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（１１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。このように得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて１．５ｈ撹拌し、この時間の後で、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．１％ＴＦＡ水溶液中の２～２５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物（１４４ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．４。
Figure 2024500880000212
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－Ｎ－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン。（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）－Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２－（（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－アミン（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ．、１ｅｑ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）をバイアル中で合わせ、これを密封し、不活性雰囲気下に置いた。次いで、５：１の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ溶液（全部で１ｍＬ、真空下で脱気）をシリンジによって加え、このように得られた反応混合物を１００℃にて２ｈ撹拌し、この時間の後で、反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ及びＨ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（１０ｍｉｎに亘り０．０５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の３０～６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。生成物を含有する画分を３：１のクロロホルム／ＩＰＡ溶液（ｖ／ｖ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、相分離器を通して濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体（２．６ｍｇ、２％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
表１において示す化合物は、適当な出発材料を伴って上記の化合物と同様に調製し得る。本発明の化合物を調製するために使用し得るさらなる出発材料は、３－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）ピリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド、（Ｓ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｒ）－（１，４－ジオキサン－２－イル）メタノール）、（Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、（Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－カルボン酸、（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸、（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸、４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸、２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、４－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、３，３－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－カルボン酸、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－カルボン酸、（Ｒ）－（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノール、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド、４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－２－（ブロモメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ｒａｃ－（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－３ａ－カルボン酸、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラン－３ａ－カルボン酸、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、１－メチル－２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン－４－カルボン酸、５－オキサスピロ［３．５］ノナン－８－カルボン酸、２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン、１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロヘプタンカルバルデヒド、シクロヘキサノン、ピコリンアルデヒド、６－メチルピコリンアルデヒド、６－メトキシピコリンアルデヒド、４－クロロピコリンアルデヒド、６－クロロピコリンアルデヒド、５－フルオロピコリンアルデヒド、６－フルオロピコリンアルデヒド、３－メチルピコリンアルデヒド、１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－カルバルデヒド、２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－カルバルデヒド、ピリダジン－４－カルバルデヒド、１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸、２－フルオロベンズアルデヒド、２，３－ジフルオロベンズアルデヒド、２，４－ジフルオロベンズアルデヒド、２，６－ジフルオロ安息香酸及び３，３－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を含む。
生物活性
Ａ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を発現している細胞株
ヒト又はラットＭ４ ｃＤＮＡを、キメラＧタンパク質Ｇｑｉ５と共に、リポフェクタミン２０００を用いて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ－Ｋ１）細胞にトランスフェクトした。Ｍ４／Ｇｑｉ５／ＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８スルフェート及び２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを含むＨａｍ’ｓ Ｆ－１２培地で増殖させた。
Ｂ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４活性の細胞ベースの機能的アッセイ
細胞内カルシウムのアゴニスト誘発増加のハイスループット測定のために、ムスカリン受容体を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル黒壁組織培養（ＴＣ）処理透明底プレート（ＶＷＲ）中の１５，０００細胞／２０μＬ／ウェルで、Ｇ４１８及びハイグロマイシンを欠く増殖培地中にプレーティングした。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、ＥＬＸ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を用いてアッセイ緩衝液で細胞を洗浄し、次いで最終容量を２０μＬまで吸引した。次に、ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭストックとして調製し、１０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と１：１の比で混合し、アッセイ緩衝液で希釈したＦｌｕｏ－４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の２．３μＭストック２０μＬをウェルに加え、細胞プレートを３７℃及び５％ ＣＯ２で５０分間インキュベートした。ＥＬＸ４０５で洗浄することによって色素を除去し、最終容量を２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートを、ＢＲＡＶＯ液体ハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、１０又は１ｍＭの出発濃度を有する１００％ ＤＭＳＯ中の１０点濃度－応答曲線（ＣＲＣ）フォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、試験化合物ＣＲＣを、Ｅｃｈｏアコースティックプレート再フォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してドータープレート（２４０ｎＬ）に移し、次いでＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して、アッセイ緩衝液（４０μＬ）に希釈して２×ストックとした。
カルシウム流入を静的蛍光比の増大として、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００又は７０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して測定した。化合物は、ＦＤＳＳの自動システムを使用して、プロトコルのうちの２秒で細胞に適用し（２０μＬ、２×）、データを１Ｈｚで収集した。１４３秒で１０μＬのＥＣ２０濃度のムスカリン受容体アゴニスト・アセチルコリンを添加し（５×）、続いて２６８秒時点で１２μＬのＥＣ８０濃度のアセチルコリンを添加した（５×）。アゴニスト活性は、化合物添加時のカルシウム動員の濃度依存的増大として分析した。ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、ＥＣ２０アセチルコリン反応の濃度依存的増大として分析した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答における濃度依存性の減少として分析された。本明細書の表の目的のために、ＩＣ５０（阻害濃度５０）は、アセチルコリンのＥＣ８０濃度によって誘発される応答の濃度依存性の減少として計算された。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）又はＤｏｔｍａｔｉｃｓソフトウェアプラットフォーム（Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ，Ｂｉｓｈｏｐ’ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）のためのＸＬＦｉｔ曲線適合ソフトウェア（ＩＤＢＳ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）における４パラメータロジスティック方程式を使用して、濃度応答曲線を生成した。
上記のアッセイは、蛍光ベースラインの確立後、約３秒間、適切な固定濃度の本発明の化合物を細胞に加え、細胞における応答を測定する第２のモードでも操作した。１４０秒後、漸増濃度のアゴニストからなる全濃度－応答範囲を加え、カルシウム応答（最大－極小応答）を測定した。試験化合物の存在下又は非存在下でのアゴニストのＥＣ５０値を非線形曲線適合によって決定した。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ５０値の低下（アゴニスト濃度－反応曲線の左へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性ポジティブアロステリック調節の程度の指標である。本発明化合物の濃度増大に伴うアゴニストのＥＣ５０値の増大（アゴニスト濃度－反応曲線の右へのシフト）は、本発明化合物の所与の濃度でのムスカリン性アンタゴニズムの程度の指標である。第２の様式は、本発明化合物がムスカリン受容体のアゴニストへの最大反応に影響を与えるかどうかも示す。
Ｃ．ｍＡＣｈＲ Ｍ４細胞ベースのアッセイにおける化合物の活性
化合物を上記のように合成した。活性（ＩＣ５０及びＥｍｉｎ）は、上記のようにｍＡＣｈＲ Ｍ４細胞に基づく機能的アッセイで測定した。データを表２に示す。
Ｄ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１を発現している細胞系
ｈＭ１ ｃＤＮＡはＭｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅから購入し、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用してアメリカ培養細胞系統保存機関から購入したＣＨＯ－Ｋ１細胞を安定にトランスフェクトするために使用した。１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び５０μｇ／ｍＬのＧ４１８スルフェートを含有するＨａｍのＦ－１培地中でｈＭ１細胞を成長させた。
Ｅ．ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ１活性のセルベース機能アッセイ
細胞内カルシウムにおけるアゴニストが誘起する増加のハイスループット測定のために、ムスカリン受容体を安定に発現しているＣＨＯ－Ｋ１細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルブラックウォール組織培養（ＴＣ）処理したクリアボトムプレート（ＶＷＲ）においてＧ４１８及びハイグロマイシンを欠いている成長培地中に１５，０００個の細胞／２０μＬ／ウェルで蒔いた。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、細胞をアッセイ緩衝液の４回の洗浄（８０μＬ）を伴うＥＬＸ４０５（ＢｉｏＴｅｋ）を使用して洗浄し、次いで、２０μＬまで吸引した。次に、２０μＬの１６μＭのＦｌｕｏ－４／アセトキシメチルエステル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）（ＤＭＳＯ中の２．３ｍＭのストックとして調製し、１０％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７と１：１比で混合し、アッセイ緩衝液に希釈）をウェルに加え、細胞プレートを３７℃及び５％ＣＯ２で５０ｍｉｎ間インキュベートした。染料は、ＥＬＸ４０５（アッセイ緩衝液の４回の洗浄（８０μＬ））による洗浄によって除去し、次いで、２０μＬまで吸引した。化合物マスタープレートは、ＢＲＡＶＯリキッドハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して１０ｍＭの開始濃度を伴う１００％ＤＭＳＯ中で１１ポイントＣＲＣフォーマット（１：３希釈）でフォーマットした。次いで、試験化合物ＣＲＣを、Ｅｃｈｏアコースティックプレートリフォーマッター（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して娘プレート（２４０ｎＬ）に移し、次いで、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用してアッセイ緩衝液（４０μＬ）中で２×ストックへと希釈した。
カルシウム流を、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）６０００（浜松ホトニクス、東京、日本）を使用して蛍光静態比率（fluorescent static ratio）における増加として測定した。３００秒のプロトコルの４秒目にＦＤＳＳ６０００の自動システムを使用して化合物を細胞に加え（２０μＬ、２×）、データを１Ｈｚで収集した。３００秒のプロトコルの１４４秒目に、１０μＬのＥＣ２０濃度のムスカリン受容体アゴニストであるアセチルコリンを加え（５×）、それに続いて１２μＬのＥＣ８０濃度のアセチルコリンを２３０秒の時点において加えた（５×）。アゴニスト活性を、化合物添加によるカルシウム動員における濃度依存的増加として分析した。アゴニスト活性についてのＥｍａｘ値は、アセチルコリンについての最大に対して表す。ポジティブアロステリックモジュレーター活性を、ＥＣ２０アセチルコリン応答における濃度依存的増加として分析した。アンタゴニスト活性は、ＥＣ８０アセチルコリン応答における濃度依存的減少として分析した；本明細書において表の目的のために、ＩＣ５０（阻害濃度スルフェート５０）は、アセチルコリンのＥＣ８０濃度によって誘発される応答の濃度依存的減少として計算した。濃度応答曲線は、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、Ｒｅｄｍｏｎｄ、ＷＡ）又はＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のためのＸＬｆｉｔ曲線の当てはめソフトウェア（ＩＤＢＳ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）において４パラメーターロジスティック方程式（logistical equation）を使用して作製した。
上記のアッセイはまた第２のモードで動作したが、ここで、約３秒間の蛍光ベースラインの確立の後に、適当な固定濃度の本化合物を細胞に加えた、細胞における応答を測定した。１４０秒後、適当な濃度のアゴニストを加え、読み取り値をさらに１０６秒間取得した。データを上記のように換算し、試験化合物の存在下でのアゴニストについてのＥＣ５０値を非線形曲線の当てはめによって決定した。増加する濃度の本化合物によるアゴニストのＥＣ５０値における増加（アゴニスト濃度応答曲線の右へのシフト）は、所与の濃度の本化合物でのムスカリン拮抗作用の程度の指標である。第２のモードはまた、本化合物がまたアゴニストへのムスカリン受容体の最大応答に影響を与えるかどうかを示す。
Ｆ．ｍＡＣｈＲ Ｍ１セルベースアッセイにおける化合物の活性
活性（ＩＣ５０及びＥｍｉｎ）を上記のようなｍＡＣｈＲ Ｍ１セルベース機能アッセイにおいて決定し、データを表３において示す。表３におけるデータは、化合物６１が化合物６２より少ないヒトｍＡＣｈＲ Ｍ１アンタゴニスト活性を有することを示す。
上記の詳細な記載内容及び添付の実施例は単に例示であり、添付の特許請求の範囲及びそれらの同等物によってのみ定義される本発明の範囲に対する制限としては見なさないことが理解される。
開示された実施形態への様々な変更及び修正は当業者には明らかであろう。これらに限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、配合物、又は本発明の使用の方法に関するものを含めたこのような変更及び修正は、その精神及び範囲を逸脱することなく行い得る。

Claims (22)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2024500880000225
    又は薬学的に許容されるその塩（式中：
    Ｇ１は、
    Figure 2024500880000226
    であり、
    Ｇ１ａは、
    Figure 2024500880000227
    であり、
    Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり；
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、前記フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり；
    或いは代わりに、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、前記炭素環式環若しくは複素環式環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＨＦ２であり；
    Ｒ２ａは、出現する毎に独立に、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、又は－ＯＣ１～４フルオロアルキルであり；
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｒ３は、－Ｌ１－Ｇ２、Ｇ２、－Ｌ２－Ｇ２、－Ｌ２－Ｌ１－Ｇ２、－Ｃ２～６アルキレン－Ｒ３ａ、Ｃ３～７アルキル、又はＣ３～７ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    Ｌ１は、Ｃ１～５アルキレン又はＣ１～５フルオロアルキレンであり；
    Ｌ２は、１，１－シクロプロピレンであり；
    Ｇ２は、４～１２員ヘテロシクリル、６～１２員アリール、５～１２員ヘテロアリール、又は６員芳香族炭化水素に任意選択で縮合しているＣ３～１２カルボシクリルであり、ここで、Ｇ２は、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１３）２、－Ｃ１～３アルキレン－ＯＲ１３、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｎ（Ｒ１３）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ３ａは、－ＯＲ１４又は－Ｎ（Ｒ１４）２であり；
    Ｒ１３は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１３は、前記２個のＲ１３が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
    Ｒ１４は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｇ３、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｇ３であり、代わりに、２個のＲ１４は、前記２個のＲ１４が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成し；
    Ｇ３は、フェニル、単環式５～６員ヘテロアリール、単環式４～８員ヘテロシクリル、又は単環式Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで、Ｇ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、オキソ、－ＯＲ１５、及び－Ｎ（Ｒ１５）２からなる群から独立に選択される１～５個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ１５は、出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～４シクロアルキル、又は－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルであり、ここで、代わりに、２個のＲ１５は、前記２個のＲ１５が付着している窒素と一緒に、ハロゲン及びＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている４～６員複素環式環を形成する）。
  2. Ｒ３が、－Ｌ１－Ｇ２である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｇ２が、任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルである、請求項１若しくは２に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｇ２における前記任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、４～８員単環式ヘテロシクリル環系、６～１０員架橋二環式ヘテロシクリル環系、７～１２員縮合二環式ヘテロシクリル環系、又は７～１２員スピロヘテロシクリル環系であり、ここで、前記ヘテロシクリル環系が、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立に選択される１～２個のヘテロ原子を含有する、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｇ２における前記任意選択で置換されている４～１２員ヘテロシクリルの環系が、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオピラニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，４－ジオキサニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラニル、オクタヒドロ－３ａＨ－シクロヘプタ［ｂ］フラニル、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、２－オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカニル、６－オキサスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、２－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、又は５－オキサスピロ［３．５］ノナニルである、請求項３若しくは４に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｇ２が、Ｃ１～４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、及び－ＯＣ１～４アルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１～５のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｇ２が、
    Figure 2024500880000228
    である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｌ１が、Ｃ１～５アルキレンである、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｌ１が、ＣＨ２である、請求項８に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｌ１における前記ＣＨ２が、ＣＤ２である、請求項９に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１ａが、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ジフルオロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、－ＯＣ１～４フルオロアルキル、－ＯＣ３～６シクロアルキル、－ＯＣＨ２Ｃ３～６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、前記フェニル及び各Ｃ３～６シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、－ＯＣ１～４アルキル、及び－ＯＣ１～４ハロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で任意選択で置換されており；
    Ｒ１ｂが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｇ１が、
    Figure 2024500880000229
    である、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが付着している原子と一緒に、５員若しくは６員の不飽和若しくは部分不飽和の炭素環式環若しくは複素環式環を形成し、前記炭素環式環若しくは複素環式環が、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４フルオロアルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及び－Ｃ１～３アルキレン－Ｃ３～４シクロアルキルからなる群から独立に選択される１～４個の置換基で置換されている、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｇ１が、
    Figure 2024500880000230
    である、請求項１３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｇ１ａが、
    Figure 2024500880000231
    である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｇ１ａが、
    Figure 2024500880000232
    である、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  17. ｎが、０である、請求項１～１６のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Ｒ２が、ＣＦ３である、請求項１～１７のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  19. Ｒが、水素である、請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  20. Ｒ４が、水素である、請求項１～１９のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  21. 請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  22. 神経変性障害、運動障害、又は脳障害の処置において使用するための、請求項１～２０のいずれかに記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項２１に記載の医薬組成物。
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