JP2024095716A - 充填済シリンジおよび自動注射器 - Google Patents

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Abstract

【課題】充填済シリンジおよび自動注射器の提供。【解決手段】充填済シリンジ１５０を起動させるように構成された自動注射器を適応させる方法において、自動注射器が、一定のばね定数を有する付勢部材を有し、充填済シリンジには一定の体積の治療用流体１６０が充填されており、充填済シリンジがバレル１５１、ストッパ１５７および針１５５を含み、ストッパが一定の進行路を有し、付勢部材がストッパを進行路に沿って移動させるように配設されている、方法。エージングされた充填済シリンジに適応された注射ばねを有する自動注射器。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０１９年９月１９日に出願されており、参照により本明細書に全内容が明示的に見込まれている２０１８年９月２０日出願の米国仮特許出願第６２／７３４，２０９号に対する優先権を主張するものである。
自動注射器は、患者の体内に治療用流体を自動的に注射するためのデバイスである。自動注射器は、近年、さまざまな要因に起因して急速に需要が高まってきている。例えば自動注射器は、介護人および治療用流体を自己投与する患者の両方にとって便利なものである。自動注射器は、治療用流体を投与するのに必要とされるステップ数を減少させる。その上、自動注射器はラベル付けされており、シリンジは薬剤供給業者により予め充填されているため、治療用流体のバイアルを使用してシリンジに手作業で充填する必要がない。充填済シリンジの使用は、投薬量のエラー、薬剤の誤認および汚染の危険性を削減する。
使用中、自動注射器は典型的に、充填済シリンジが装填され、圧縮ばねまたはストッパを押して治療用流体を放出するための他の付勢部材を有する。ボタンまたは他のアクチュエータが、圧縮されたばねを解除して拡張するようにするためのメカニズムに連結されている。ばねは、拡張するにつれてピストンロッドまたはプランジャを駆動し、これが今度はシリンジ内部でストッパを押す。ストッパはこのとき、シリンジバレルから針を通して投与部位で患者の組織内に治療用流体を吐出する。
充填済シリンジおよび自動注射器などの医薬製品を上市する前に、企業は典型的には、米国食品医薬品局または外国内の類似の機関などの政府の規制官庁からの承認を得なければならない。充填済シリンジ内に格納され自動注射器システムを通して送達される医薬品については、製薬会社は、製品の保存可能期間全体を通した適切な性能を実証するさまざまな情報を含む安定性試験報告書を当該官庁に提供する必要がある。提供しなければならない性能特性のいくつかには、製品の保存可能期間全体にわたる予期された注射時間内での用量精度が含まれる。
典型的に、治療用流体を格納する充填済シリンジは、開発プロセスの早期に定義されている。自動注射器が後に選択され、自動注射器内の充填済シリンジの注射時間が、予期された注射時間に合致しなければならない。予期された注射時間に合致させる目的で、注射時間シミュレーションが概して使用される。注射時間シミュレーションは概して事実上数学的なものであり、充填済シリンジの幾何形状に基づいている。充填済シリンジの幾何形状は、なかでも針の長さ、針の直径、およびバレル直径といったパラメータを含む。このようなシミュレーションは同様に概して粘度などの医薬品のパラメータにも基づいている。これらのパラメータは、流体がストッパに対して適用する流体力学的力のシミュレーションを可能にする。ハーゲン・ポアズイユの式は、流体力学的力をモデル化する公式の一例である。送達中の摩擦力が概して、注射期間の開始時点における一定の摺動降伏応力および残りの注射期間における一定の摺動平衡応力をシミュレートするためにステップ状関数（step-wise functions）を用いて近似される。
実際には、充填済シリンジのストッパとバレルの間の摩擦力は、典型的には、注射時間シミュレーションにおいて一定とみなされる。一定の力は典型的に、予期された注射時間に対応する速度に匹敵する速度でストッパが移動させられる場合の空の充填済シリンジ上の測定された押出し力から外挿される。いくつかのより複雑なシミュレーションは、以下の公式を用いて摩擦力を推定することができる；
（１） Ｆfriction＝（（２πμoilｒbｌstopper）／ｄoil）ν
式中、μoilは潤滑剤の粘度であり、ｒbはシリンジバレルの内部半径であり、ｌstopperはシリンジバレルと接触状態にあるストッパの長さであり、ｄoilは潤滑の厚みであり、νは注射速度（経時的な長さ寸法に伴う線形ピストン速度）である。
概して、シリンジバレルを横断しての圧力降下を無視するニュートン流体については、流体力学的力は、ハーゲン・ポアズイユの式を用いて、所与の温度において推定可能である；
（２） Ｆhydrodynamic＝（（８πμＬnｒb 4）／ｒn 4）ν
式中、μは流体の粘度であり、Ｌnは針チャネルの長さであり、ｒbはシリンジバレルの内部半径であり、ｒnは針チャネルの内部半径である。
流入時間シミュレーションは同様に、概して、充填済シリンジバレルのストッパ上に自動注射器が加える送出力などの自動注射器の特徴にも基づいている。送出力は、自動注射器の注射メカニズムの運動に動力供給する自動注射器の注射ばねまたは他の構造のパラメータおよび構成に基づいている。自動注射器の内部の潜在的抵抗力も同様に考慮されてよい。
これらのさまざまな数学的モデルを用いてストッパに加えられる力を計算することにより、注射を遂行するための注射時間をシミュレートすることができる。次に、シミュレートされた注射時間を用いて、注射ばねのパラメータおよび構成が、予期された注射時間を満足させるのに充分な送出力をストッパに対して提供するか否かを確認することができる。
一般的には、本特許文書は、自動注射器のためのばねを決定することに向けられている。別の態様は、決定されたばねを有する自動注射器を決定することに向けられている。
本特許文書の態様は、自動注射器の製造方法である。該方法は、ストッパを有する充填済シリンジをエージングさせるステップ、エージングされた充填済シリンジの内部において、決定された時間内で決定された距離だけストッパを移動させるのに必要とされる力を測定するステップ、およびストッパを決定された時間内で決定された距離だけ移動させる決定されたばね力を有するばねを選択するステップを含む。
本特許文書の１つの態様は、運用充填済シリンジ内に格納された治療用流体を送出するための自動注射器の製造方法において、運用充填済シリンジが、運用バレルおよびこの運用バレル内部に移動可能な形で位置付けされた運用ストッパを含み、運用ストッパは運用進行路に沿って第１の運用位置から第２の運用位置まで移動可能であり、自動注射器が、ばね力を有する注射ばねを含み、注射ばねが、自動注射器の起動時点で運用ストッパに向かってピストンロッドを駆動することによって運用ストッパに対して送出力を加えるように構成されており、送出力がばね力の少なくとも一部分である、方法である。該方法は、充填済シリンジを加速した速度でエージングさせて、基準充填済シリンジを形成するステップであって、基準充填済シリンジが基準バレルおよびこの基準バレル内に位置付けされた基準ストッパを含んでいるステップと；基準充填済シリンジの基準ストッパを基準進行路に沿って少なくとも１つの第１の基準位置から少なくとも１つの第２の基準位置まで移動させるステップと；基準ストッパが基準バレル内部を基準進行路に沿って移動するにつれて、基準ストッパに加えられた複数の作用力を測定し、複数の基準ストッパ位置を測定するステップと；作用力プロファイルを生成するステップであって、作用力プロファイルには、基準ストッパが第１および第２の基準位置の間を移動している間に測定された作用力と基準ストッパ位置のうちの少なくともいくつかが含まれ、測定された作用力の少なくとも１つが測定された基準ストッパ位置の少なくとも１つと相関しているステップと；第１および第２の運用位置の間の運用進行路に沿って移動するにつれて運用ストッパの各位置で運用ストッパに加えられる送出力が、測定された基準ストッパ位置のうちの対応する１つの位置における測定された作用力よりも大きくなるように、注射ばねを選択するステップと；を含む。
本特許文書の別の態様は同様に、エージングされた充填済シリンジ、充填済シリンジ内部のストッパおよび注射ばねを有する自動注射器にも関する。注射ばねはストッパを決定された距離だけ移動させるのに充分な大きさのばね力を有する。
本特許文書の別の態様は、遠位端部と近位端部の間で長手方向軸に沿って延在し、約８．６５ｍｍの内径を有するバレルと、バレルの遠位端部に配置され、約０．２７ｍｍの内径および約１９．５ｍｍ以下の長さを有する針と、バレル内部に保持されフレマネズマブを含み２２℃で約８．８ｃＳｔの粘度を有する、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内の体積の治療用流体と、治療用流体をバレル内部に保定するためにバレル内部に配置されたストッパとを含む充填済シリンジであって、バレルがストッパのための進行路を画定しており、進行路がストッパのための第１の初期位置およびストッパのための第２の初期位置を有し、第１の位置は治療用流体の送達前のストッパの初期位置であり、第２の位置は治療用流体の最大用量送達時点でのストッパの最終位置である充填済シリンジと、を含む自動注射器配設である。自動注射器は、充填済シリンジを保持する。自動注射器は、ピストンロッドをストッパに向かって駆動することによりストッパに対して送出力を加えるように配設された注射ばねを含む。自動注射器が起動されたとき、注射ばねは、ストッパが第１の初期位置に位置付けされている場合には少なくとも約２０Ｎの初期送出力をストッパに対して提供し、ストッパが第２の最終位置に位置付けされている場合には少なくとも１２Ｎの最終送出力をストッパに対して提供するように構成されており、送出力は、注射ばねのばね力の少なくとも一部分である。
本特許文書の別の態様は同様に、エージングされた充填済シリンジ、充填済シリンジ内部のストッパおよび注射ばねを有する自動注射器にも関する。注射ばねはストッパを決定された時間内で決定された距離だけ移動させるのに充分な大きさのばね力を有する。
本特許文書の別の態様は、充填済シリンジを含む自動注射器である。充填済シリンジは、少なくとも部分的にガラスにより形成されているバレルと、バレルと流体連通状態にある針と、バレル内に位置されたストッパとを含み、バレルは内側表面を画定し、バレルが内径を有し、バレルの直径は約８．６５ｍｍであり、バレルはストッパのための進行路を画定し、この進行路はストッパのための第１の位置およびストッパのための第２の位置を有し、針は約０．２７ｍｍの内径および約１９．５ｍｍ以下の長さを有し、治療用流体はバレル内部に保持され治療用流体の粘度は２２℃で約１０ｃＰである。約０．３５ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油がバレルの内側表面を潤滑し、このシリコーン油は、充填済シリンジのエージング前に２５℃で約５００ｃＳｔから２５℃で約１５００ｃＳｔまでの範囲内の粘度を有する。自動注射器が充填済シリンジを保持する。自動注射器は、プランジャおよび注射ばねを含む。プランジャは、ストッパと係合し、注射ばねはプランジャをストッパに向かって付勢する。注射ばねは、第１の位置にある場合に、請求項１に記載のアクションにしたがって決定される力を有し；約２０Ｎ～約３０Ｎの範囲内のばね力を有し；約０．９Ｊ～約２Ｊの範囲内の貯蔵ばねエネルギを有し；約０．２Ｎ／ｍｍ～約０．４Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数、約５０ｍｍ～約１００ｍｍの範囲内の圧縮長を有し；充填済シリンジのエージング前に、第１の位置から第２の位置までストッパを失速せずに移動させるのに必要とされる最小ばねエネルギよりも約２５％大きい貯蔵エネルギを有し；第１の位置から第２の位置まで進行路に沿ってストッパを約５秒～約２５秒以内に移動させるのに充分な力を有する。
本特許文書の別の態様は同様に、フレマネズマブが予め充填されエージングされたシリンジ、充填済シリンジ内部のストッパおよび注射ばねを有する自動注射器にも関する。注射ばねはストッパを決定された距離だけ移動させるのに充分な大きさのばね力を有する。
本特許文書の別の態様は、ストッパおよびフレマネズマブを含む治療用流体を含む充填済シリンジおよび約３０Ｎ以下の力で第１の位置から第２の位置まで約１９秒以下でストッパを移動させるように配設されたピストンロッドと注射ばねを有する自動注射器であって、第１および第２の位置の間の距離が、治療用流体の一用量に対応する、自動注射器である。
図１は、本開示の原理に係る、流体が予め充填された例示的シリンジの概略図である。 図２は、図１に示された充填済シリンジ内に装填され得るフレマネズマブについての配列表を示す。 図３Ａは、未エージング充填済シリンジのストッパに作用する駆動部材の変位に対抗する１組の測定された作用力をプロットするグラフである。 図３Ｂは、さまざまな人工材齢の充填済シリンジについて測定された最大作用力を示す図表である。 図３Ｃは、２４カ月まで人工エージングされた充填済シリンジのストッパに対し作用する駆動部材の変位に対抗する１組の測定された作用力をプロットするグラフである。 図３Ｄは、さまざまな自然および人工材齢の充填済シリンジについて観察された注射時間を示す図表である。 図４Ａは、充填済シリンジを試験するための治具を示す部分断面の側面立面図である。 図４Ｂは、充填済シリンジおよび自動注射器メカニズムを試験するための代替的治具を示す、部分断面の側面立面図である。 図４Ｃは、自動注射器内のばね力を試験するための治具の側面断面図である。 図５は、図４Ａ～４Ｃに例示された治具と共に使用するための充填済シリンジおよび自動注射器の性能を試験することを目的とした計器の側面立面図である。 図６は、自動注射器の注射ばねのためのばね定数を選択できる決定プロセスを例示する流れ図である。 図７は、１つ以上の充填済シリンジを人工エージングさせる上で使用される例示的オーブンの概略図である。 図８は、図６の決定プロセスの試験動作を実装するのに各々好適であるさまざまな試験プロセスを例示する。 図９は、図６の決定プロセスの試験動作を実装するのに各々好適であるさまざまな試験プロセスを例示する。 図１０は、図６の決定プロセスの試験動作を実装するのに各々好適であるさまざまな試験プロセスを例示する。 図１１は、図５の試験機器を用いて図８～１０の試験プロセスの少なくとも移動動作および測定動作を行なうための方法を例示する流れ図である。 図１２は、自動注射器を組立てるための組立てプロセスを例示する流れ図である。 図１３は、見易くするために互いに分解された自動注射器の構成要素を例示する。 図１４は、注射前構成で配置された図１３の自動注射器の横断面図である。 図１５は、注射中構成で図１４の自動注射器を示す。 図１６は、注射終了構成で図１４の自動注射器を示す。 図１７は、９０°回転させた図１６の自動注射器を示す。 図１８は、充填済シリンジおよび選択された注射ばねを伴う自動注射器を使用するための使用プロセスを例示する流れ図である。 図１９は、ユーザにより起動させられている自動注射器を例示する。
図面を参照しながらさまざまな実施形態について説明するが、ここで複数の図を通して類似の参照番号は同様の部品およびアセンブリを表わしている。さまざまな実施形態に言及することで、添付のクレームの範囲が限定されることはない。さらに、本明細書中に記載のいずれの実施例も、限定的であるように意図されておらず、単に添付クレームについての考えられる多くの実施形態のいくつかを明記しているにすぎない。
本特許文書に関して、「ｏｒ（または）」および「ａｎｄ（および）」なる用語は、別段の記述の無いかぎり、またはその使用の文脈により別段の意図が明らかでないかぎり、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」を意味するものとする。該当する場合は常に、単数で用いられている用語は同様に複数をも含み、その逆も同様である。本明細書中での「ａ」の使用は、別段の記述の無いかぎり、あるいは「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ（１つ以上の）」の使用が明らかに不適切である場合を除き、「ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ（１つ以上の）」を意味する。「ｏｒ（または）」の使用は、別段の記述の無いかぎり、「ａｎｄ／ｏｒ（および／または）」を意味する。「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（～を含む）、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」（～を含む）、「ｈａｖｉｎｇ」および「ｈａｓ」（～を有する）の使用は互換的であり、限定するように意図されていない。「ｓｕｃｈ ａｓ（例えば、など）」なる用語も同様に、限定的であるようには意図されていない。例えば、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」なる用語は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ、ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｔｏ（～を非限定的に含む）」を意味するものとする。
本明細書中で提供されている全ての範囲は、明示的に指摘されているのでないかぎり、その範囲上限および下限値を含む。本明細書において、一定の例示的実施形態を開示するときに値が開示されているが、係属クレームの範囲内の他の実施形態は、本明細書中で開示される具体的値または本明細書中で開示されている範囲外にある値を有する可能性がある。
値または構造的要素と共に使用される「実質的に」または「約」などの用語は、材料および機器などの要因の変動または不正確な許容誤差に起因して試験および生産中に通常見られる許容誤差を規定する。これらの用語は同様に、温度および湿度の変化などの要因に起因して自然および環境条件に見られる変動のための許容誤差をも規定する。
本明細書中で使用される「フレマネズマブ」なる用語は、ＡＴＣＣ ＰＴＡ－６８６７およびＡＴＣＣ ＰＴＡ－６８６６の寄託番号を有する発現ベクタによって産生される抗ＣＧＲＰアンタゴニスト抗体を意味するために互換的に使用される。重鎖および軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１および２に示されている。Ｇ１重鎖可変領域のＣＤＲアミノ酸配列は、配列番号７～９に示されている（ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａＣＤＲが標示されている）。Ｇ１軽鎖可変領域のＣＤＲアミノ酸配列は、配列番号１０～１２に示されている。Ｇ１重鎖および軽鎖可変領域をエンコードする例示的ポリヌクレオチドが、配列番号５および配列番号６にそれぞれ示されている。Ｇ１重鎖全長アミノ酸配列は配列番号３に示されている。Ｇ１軽鎖全長アミノ酸配列は配列番号４に示されている。Ｇ１全長重鎖および軽鎖をエンコードする例示的ポリヌクレオチドは、それぞれ配列番号３および配列番号４に示されている。Ｇ１の特徴付けは、参照により本明細書に全体が組込まれている、ＰＣＴ国際公開第２００７／０５４８０９号およびＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ３０（２）：２８０－１（２０１６）中に記載されている。
図１は、注射用の治療用流体１６０を保持するのに好適である充填済シリンジ１５０の例示的実施形態を示す。充填済シリンジ１５０は、バレル１５１、針１５５およびストッパ１５７を含む。バレル１５１は既定量の流体１６０（例えば治療用流体の少なくとも一用量）を保持するようにサイズ決定された内部１５４を画定する。流体１６０は、ストッパ１５７と針１５５の間のバレル１５１の内部１５４内に保持される。充填済シリンジ１５０として使用可能なシリンジの一例は、Ｏｍｐｉ（Ｐｉｏｍｂｉｎｏ Ｄｅｓｅ、Ｉｔａｌｙ）によって供給される２．２５ｍＬ入りＥＺ－Ｆｉｌｌシリンジである。他のタイプのシリンジを使用することができ、他のメーカー製のシリンジも同様に使用可能である。
バレル１５１は、遠位端部１５２と開放近位端部１５３の間に延在する。充填済シリンジ１５０は同様に、遠位端部１５２にチップ１６１を有する。バレル１５１は、バレル１５１とチップ１６１の間に延在する内部１５４の遠位端部１５２に、近位側対面肩部１５１ａを画定する。
シリンジバレル１５１は、約２．２５ｍＬの流体を保持するように構成されている。しかしながら、他のバレルサイズを利用することもできる。例えばバレル１５１は、約１ｍＬの流体を保持するようにサイズ決定され得る。他の実施形態において、バレル１５１は、約１ｍＬ～約３ｍＬ、約１ｍＬ～約２．５ｍＬ、または約２ｍＬ～約２．５ｍＬの範囲内の治療用流体１６０体積に合わせてサイズ決定される。充填済シリンジ１５０の他の実施形態は、他の体積の治療用流体１６０を保持することができる。
さらに、シリンジバレル１５１は、約８．６５ｍｍの内径または他の内側横断寸法を有する。しかしながら変形実施形態において、バレル１５１は、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、または約８．５ｍｍ～約８．８ｍｍの範囲内の内径を有することができる。さらに他の考えられる実施形態は、これらの範囲以外の内径を有することができる。
一部の実施例において、シリンジバレル１５１は、ホウケイ酸ガラスから形成される。一部の実施例において、シリンジバレル１５１は透明なタイプＩホウケイ酸ガラスから形成される。例えば、シリンジバレル１５１は、ＳｉＯ2、Ｂ2Ｏ3、Ａｌ2Ｏ3、Ｎａ2ＯおよびＣａＯの混合物で構成され得る。より具体的な実施例において、シリンジバレル１５１は、７５％のＳｉＯ2、１０．５％のＢ2Ｏ3、５％のＡｌ2Ｏ3、７％のＮａ2Ｏおよび１．５％のＣａＯを用いて形成される。これらの材料の他の混合物を伴う変形実施形態を使用して、シリンジバレル１５１用のガラスを形成することが可能である。他の実施形態では、他のタイプのガラス、さらにはガラス以外の材料を使用してシリンジバレル１５１を形成することが可能である。例えば、シリンジバレル１５１をプラスチックで形成することができる。少なくともいくつかの実施形態において、シリンジバレル１５１は、Ｓｃｈｏｔｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，ＮＹが供給するホウケイ酸ガラスバレルである。他のメーカー製のシリンジバレル１５１も使用可能である。
ストッパ１５７は、進行路Ｐに沿ってバレル１５１の内部１５４内を遠位方向に向かって、軸方向に移動可能である。ストッパ１５７は、実質的に円筒形であるかまたはそうでなければバレル１５１のための内側表面１５６の横断面に類似した断面形状を有する主本体を有する。ストッパ１５７は、主本体から半径方向に延在する１つ以上のフランジまたはリブ１５８を有する。さらに、ストッパ１５７は、圧縮状態と非圧縮状態を有し、ストッパ１５７はシリンジバレル１５１内に挿入された場合に圧縮状態にある。
ストッパ１５７の主本体は、近位方向で充填済シリンジ１５０の外部に面する第１の係合表面１５７ａと、バレル１５１内部に格納された流体１６０に面する第２の係合表面１５７ｂとを有する。第１の係合表面１５７ａは平坦で、ピストンロッドの端部（例えば図１４～１７の１０７）は、使用中、係合表面１５７ａと当接する。変形実施形態において、第１の係合表面１５７ａは、ネジ穴（図示せず）または他の連結構造（図示せず）を含み、こうしてストッパ１５７を自動注射器内のピストンロッドの端部上に螺入させるかまたは他の形で連結することができるようになっている。ストッパ１５７をシリンジバレル１５１内部で遠位に移動させるためには、ストッパ１５７の第１の係合表面１５７ａに送出力を加えて、進行路Ｐに沿ってストッパ１５７を押すことができる。ストッパ１５７の主本体は、約７．７ｍｍの長さを有する。変形実施形態において、ストッパ１５７は、約７．３ｍｍ～約８．１ｍｍまたは約７ｍｍ～約９ｍｍの範囲内の長さを有し得る。ストッパ１５７の変形実施形態は、これらの範囲よりも長いまたは短い長さを有することができる。さらに、圧縮状態にある場合のストッパ１５７の主本体の外径は、約８．９５ｍｍである。いくつかの変形実施形態において、主本体の外径は、約８．８５ｍｍ～約９．０５ｍｍ、または約５．５ｍｍ～約９．５ｍｍの範囲内にある。変形実施形態は、これらの範囲外の外径を伴う主本体を有し得る。さらに、外径は、フランジ１５８基部から主本体を通って主本体の反対側のフランジ１５８の基部まで測定される。
複数の環状フランジ１５８は、シリンジバレル１５１の内側表面１５６と係合する。フランジ１５８は、シリンジバレル１５１の内側表面１５６に対する実質的に気密なシールを創出し、内部１５４内に治療用流体１６０を保持する。ストッパ１５７は、４つのフランジ１５８を含む。変形実施形態において、ストッパ１５７はより多くのまたはより少ない数のフランジ１５８を有し得る。例えば、ストッパ１５７は１つのフランジ、２つのフランジ、３つのフランジまたは４つ超のフランジを有し得ると考えられる。変形実施形態は同様に、第１および第２の係合表面１５７ａ、１５７ｂの間の外側表面１６２全体がシリンジバレル１５１の内側表面１５６と係合するように、いかなるフランジも含まない可能性もあると考えられる。圧縮状態において、ストッパ１５７は、約８．９５ｍｍの外径または横断寸法を有する。変形実施形態において、圧縮状態にあるストッパ１５７の外径は、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、または約６．５ｍｍ～約９．５ｍｍの範囲内にあり得る。いくつかの実施例において、ストッパ１５７の外径は、ストッパ１５７の最大部分を横断する（例えばフランジ１５８の少なくとも１つを横断する）外径であり、ストッパとバレルの間のシールを保証するべくシリンジバレル１５１の内径または内側横断寸法よりも少なくともわずかに大きい。非圧縮状態にある場合、ストッパ１５７の少なくともいくつかの考えられる実施形態は、約９．２５ｍｍ～約９．４５ｍｍの範囲内の外径を有する。
ストッパ１５７は、ブロモブチルゴムなどのゴムから形成されるが、ストッパ１５７の形成のためには、ゴム以外またはブロモブチル以外の材料を使用することができる。ブロモブチルゴムを形成するために使用され得る例示的調合物は、Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＡ，ＵＳＡ製の調合物４０２３／５０／ＧＲＥＹのようなものである。他の実施形態では、他のタイプのゴムまたはゴム以外の材料といった材料が、ストッパ１５７の形成に使用される。さらに、ストッパ１５７は、その外側表面１６２上にフルオロポリマコーティングを有するかまたはラミネート加工された外側表面１６２を有することができる。一実施例において、コーティングは、ストッパ１５７の外側表面１６２全体をカバーすることができる。代替的実施例においては、コーティングは、第２の係合表面１５７ｂの一部または全部、フランジ１５８の一部または全部、シリンジバレル１５１の内側表面１５６と対面する外側表面１６２の一部分の一部または全部、第１の係合表面１５７ａの一部または全部またはこれらの表面の組合せをカバーすることができる。ストッパ１５７をコーティングするのに使用可能であるフルオロポリマ材料の一例はエチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）である。フルオロポリマでストッパ１５７をコーティングすることの利点は、それにより治療用流体１６０の吸収または吸着が防止されるという点にある。
フルオロポリマ以外の材料を用いてストッパ１５７をコーティングまたはラミネート加工することが可能である。代替的材料の一例はシリコーンである。代替的には、ストッパ１５７を２つ以上の材料でコーティングまたはラミネート加工することができる。例えば、ストッパ１５７は、治療用流体１６０と接触するその表面部分にフルオロポリマコーティングを、および治療用流体１６０と接触しないその表面部分にシリコーン油コーティングを有することができる。ストッパ１５７上のコーティングは、潤滑剤として動作し、治療用流体１６０との生物的適合性の増大を提供し、治療用流体１６０またはその構成成分の吸収または吸着を防止するかまたはそれらの組合せをもたらすことができる。さらに他の実施形態では、ストッパ１５７は、いかなるタイプのコーティングもラミネート加工も有さない。
使用中、ストッパ１５７の第２の係合表面１５７ｂは、流体１６０を針１５５に向かって押して、流体１６０を充填済シリンジ１５０から吐出する。ストッパ１５７は、進行路Ｐに沿った第１の位置Ｄ１から進行路Ｐに沿った第２の位置Ｄ２まで移動させられる。例示的実施形態において、第１の位置Ｄ１は、治療用流体１６０の一用量の任意量が送達される前の流体１６０に隣接する位置であり、第２の位置Ｄ２は、治療用流体１６０の全用量の送達が完了した時点の第２の係合表面１５７ｂの場所である。第２の位置Ｄ２にあるとき、ストッパ１５７は、シリンジバレル１５１の肩部１５１ａに直接隣接するかさらにはこの肩部に触れている。変形実施形態においては、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にある場合にストッパ１５７と治療用流体１６０との間に間隙または気泡が存在する可能性があり、あるいはストッパ１５７が第２の位置Ｄ２にある場合に、ストッパ１５７は、シリンジバレル１５１の肩部１５１ａから隔離されている可能性がある。
進行路Ｐは、約２９．６ｍｍであり得、これは時として「３０ｍｍ」進行路と呼ばれる。変形実施形態では、進行路Ｐは、約２５．７ｍｍ～約２８．２ｍｍ、約２５ｍｍ～約２９ｍｍ、または約２５ｍｍ～約４０ｍｍの範囲内にあり得る。いくつかの実施形態において、進行路Ｐは、２９．６ｍｍであり得る。他の実施形態において、進行路Ｐの長さは、これらの範囲外の距離であり得る。充填済シリンジ１５０内でストッパ１５７の第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の間に保持される充填済シリンジ１５０内の治療用流体１６０の体積は、約１．５８５ｍＬであり、これは、第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の間のシリンジバレル１５１の内部体積に直接対応する。変形実施形態において、第１および第２のストッパ１５７位置Ｄ１、Ｄ２の間の流体１６０の体積は、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内にある。変形実施形態は、ストッパ１５７の第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の間に異なる体積の流体１６０を有することができる。流体１６０の体積は、治療用流体１６０の一完全用量、治療用流体１６０の多数回用量、または治療用流体１６０の部分用量に対応し得る。
自動注射器１４０によってストッパ１５７に加えられる力は、送出力である。充填済シリンジ１５０内でストッパ１５７を押すために必要とされる送出力の量は、さまざまな要因に起因して変動し得る。このような要因の例としては、潤滑１５９、シリンジの幾何形状および材料、ストッパの幾何形状および材料、充填済シリンジ１５０内の治療用流体１６０、所望の注射時間およびストッパ１５７の運動に対抗する他の抵抗力が含まれる。さらに、ストッパ１５７は圧縮可能であることから、自動注射器１４０のピストンロッドによりストッパに加えられる送出力の一部を吸収する可能性がある。選択された注射ばねは、吸収が自動注射器１４０の性能に影響を及ぼすのに充分なほど有意になった場合に、この吸収を克服するのに充分な力を有していなければならない。
潤滑１５９は、バレル１５１内部のストッパ１５７の運動を容易にするため、バレル１５１の内側表面１５６に沿って配置されてよい。潤滑１５９は、ストッパ１５７が進行路Ｐに沿って移動するにつれて、バレル１５１の内側表面１５６とストッパ１５７の外側接触表面１６２との間に配置される。潤滑１５９は、ストッパ１５７の外側接触表面１６２とバレル１５１の内側表面１５６との間の摩擦を削減する。
潤滑層１５９を形成するために使用される潤滑剤はシリコーン油である。使用可能なシリコーン油の一例が、ポリジメチルシオキサンである。変形実施形態においては、バレル１５１の内側表面１５６を潤滑するために、シリコーン油以外の潤滑剤、ポリジメチルシオキサン以外のシリコーン油、または他の任意の好適な潤滑剤が使用される。潤滑１５９は、バレル１５１の壁および肩部１５１ａを含めたシリンジバレル１５１の内側表面１５６全体をカバーすることができる。例の実施例では、潤滑１５９は、バレル１５１の壁に沿ってのみ、または進行路Ｐに沿って延在するバレル１５１の壁の部分に沿ってのみ、といったように、充填済シリンジ１５０の全内側表面１５６よりも小さい表面をカバーする。
少なくともいくつかの実施形態において、潤滑層１５９は、進行路Ｐに沿って実質的に均一の厚みを有する。代替的には、潤滑層１５９は、シリンジバレル１５１の実質的に全長に沿って実質的に均一の厚みを有する。さらに、少なくともいくつかの実施形態において、潤滑層１５９は、シリンジバレル１５１の内側周囲の周りで実質的に均一の厚みを有する。他の実施形態において、潤滑層１５９の厚みは、シリンジバレル１５１の長さにわたり、または進行路Ｐに沿って変動する。例えば、潤滑１５９の厚みは、充填済シリンジ１５０の近位端部１５３に比べて、充填済シリンジ１５０の遠位端部１５２に向かって漸進的に薄くなり得る。本明細書中でより詳細に論述されているように、潤滑１５９の厚みは、他の形で変動することができ、同様にシリンジバレル１５１の周囲に持回ることもできる。
考えられる実施形態において、潤滑層１５９の厚みは、約０．５μｍである。他の厚みも可能である。例えば、潤滑層１５９は、進行路Ｐに沿って約０．１μｍ～約１μｍの厚みを有し得る。他の実施例においては、潤滑層１５９は、進行路Ｐに沿って約０．１μｍ～約０．３μｍの厚みを有し得る。
少なくともいくつかの実施形態において、充填済シリンジ１５０は、潤滑層１５９を形成するために約０．７ｍｇのシリコーン油を含む。他の実施形態においては、シリコーン油の量は、約０．４ｍｇ～約１．１ｍｇの範囲内にある。さらに他の実施形態においては、シリコーン油の量は約０．３５ｍｇ～約１．０ｍｇの範囲内にある。
例示的実施形態において、潤滑層１５９を形成する潤滑剤は、２５℃で約１０００ｃＳｔの粘度を有する。変形実施形態において、潤滑剤は、２５℃で約５００ｃＳｔ～約１０００ｃＳｔ、２５℃で約１００ｃＳｔ～約１０００ｃＳｔの範囲内、または２５℃で約１２５０ｃＳｔ未満の粘度を有する。さらに他の実施形態において、潤滑剤は、これらの範囲外の粘度を有する。
針１５５は、バレル１５１の遠位端部１５２に配置され、チップ１６１に連結される。針１５５は、接着剤を用いてチップ１６１に対してしっかり固定される。変形実施形態においては、針１５５は、ハブまたは他の構造を用いてチップ１６１に連結される。
針１５５は、第１の端部と第２の端部の間に延在する。針１５５は、針１５５の第１の端部でまたはこの端部に隣接してシリンジバレル１５１の遠位端部１５２に連結される。針１５５の第２の端部は、ユーザ１９０の注射部位１９８で皮膚１９２を破るのを補助するのに充分なほどに尖っているかまたは鋭利であり得る（図１９参照）。針１５５は、充填済シリンジ１５０の内部１５４と流体連通状態にあるチャネル１５５ａを画定する。動作中、流体１６０はチャネル１５５ａを通って流れ、シリンジバレル１５１から退出する。針１５５のチャネル１５５ａは、周囲上の１点から周囲の反対側の別の点までの距離である内径または横断寸法を有する。内径は、チャネル１５５ａの横断面が円形である場合の横断寸法の一例である。一実施例において、チャネル１５５ａは、針１５５の長さに沿って一定の内径または横断寸法を有する。しかしながら、他の実施形態においては、内径または横断寸法は、チャネル１５５ａの長さに沿って変動し得る。
針１５５は、スロバキアのＣｈｉｒａｎａ Ｔ．Ｉｎｊｅｃｔａ社により供給されているＡＩＳＩ３０４グレードのステンレス鋼針などのステンレス鋼針である。さらに、針１５５は、ＩＳＯ名称４３０１－３０４－００－１およびＩＳＯ呼称Ｘ５ＣｒＮｉ１８－９を有する。針１５５を形成するために、他の材料を使用することができる。他の実施形態は、他のメーカー製の針１５５および代替的ＩＳＯ証明書を有するかまたは全く証明書の無い針１５５を使用し得る。
針１５５は、１９．５ｍｍの長さを有する。変形実施形態において、針１５５は、約１５ｍｍ～約２５ｍｍ、約１８．３ｍｍ～約２０．７ｍｍの範囲内、または１９．５ｍｍ未満の長さを有することができる。他の実施形態は、これらの範囲よりも長いかまたは短い針長を有し得る。さらには、針チャネル１５５ａは、０．２７ｍｍ、約０．１５ｍｍ～約０．３ｍｍ、約０．２５ｍｍ～約０．２９ｍｍ、約０．２１ｍｍ～約０．３ｍｍまたは０．２７ｍｍ未満の内径または内側横断寸法を有する。他の実施形態において、針１５５は、約０．２９ｍｍ以下の内径を有する。他の実施形態は、これらの範囲よりも狭いまたは広い内径を有する。
治療用流体１６０は、薬理学的または他の活性成分、生物製剤、バイオ後続品または身体を治療するための他の任意の組成物を有する医薬品を含有し得る。治療用流体１６０の組成および処方された治療に応じて、治療用流体１６０は、さまざまな異なる体積および粘度のうちの１つを有し得る。例えば、少なくとも、いくつかの考えられる実施形態において、治療用流体１６０は、約１．５８５ｍＬの体積を有する。他の実施形態において、治療用流体１６０の体積は、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内にある。他の実施形態においては、治療用流体１６０の体積は、約１ｍＬ～約２．２５ｍＬの範囲内にある。さらに他の実施形態では、充填済シリンジ１５０内に他の体積の治療用流体１６０が装填されている。
治療用流体１６０は、フレマネズマブ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、ポリソルベート８０、スクロースおよび注射用水を含む液体薬学組成物であってよい。治療用流体１６０の特定の調合法の一例は、約２２５ｍｇのフレマネズマブ、約０．２０４ｍｇのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）、約０．８１５ｍｇのＬ－ヒスチジン、約３．９３ｍｇのＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物、約０．３ｍｇのポリソルベート８０、約９９ｍｇのスクロースおよびｐＨ約５．５の注射用水である。一変形実施形態において、治療用流体１６０は、１６ｍＭのヒスチジン、６．６％のスクロース、０．１３６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、１．２ｍｇ／ｍＬのＰ５８０、ｐＨ５．５で１５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度で調合され得る。いくつかの実施形態において、液体薬学組成物中のフレマネズマブの少なくとも約７０％は、ＩｇＧ２－Ｂジスルフィドイソ型のものである。本明細書中で提供されているいずれかの組成物のいくつかの実施形態において、組成物中の抗体分子の約７２％が、ジスルフィドイソ型Ｂのものであり、ここで組成物中の抗体分子の約２２％がＩｇＧ２－Ａ／Ｂのものであり、組成物中の抗体分子の約６％がＩｇＧ２－Ａジスルフィドイソ型のものである。治療用流体１６０の他の実施形態は、他の構成成分を含む他の調合物であり得る。さらに、治療用流体１６０は、フレマネズマブ以外の医薬品、生物製剤またはバイオ後続品を有し得る。
液体薬学組成物の粘度は、２２℃で約８．８ｃＳｔであってよい。他の粘度も可能である。例えば治療用流体１６０は２２℃で約４ｃＳｔ～２２℃で約１４ｃＳｔの範囲内の粘度を有していてよい。一部の実施例では、治療用流体１６０は、２２℃で約８ｃＰ～２２℃で約１０ｃＰの範囲内の粘度を有する。一部の実施例において、治療用流体１６０は、２２℃で約１０ｃＳｔ未満の粘度を有する。
治療用流体１６０は、さまざまな異なる一過性または慢性疾患、身体条件または他の疾病の治療または予防のために使用可能である。治療用流体１６０は、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）活性またはＣＧＲＰアップレギュレーションに結び付けられるあらゆる疾患または不調の治療または予防のために使用可能である。１つの考えられる実施形態において、治療用流体１６０は、突発性または慢性片頭痛の治療用などの生物製剤を含む。例えば、治療用流体１６０は免疫グロブリＧ2（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体を含み得る。別の実施例では、治療用流体１６０は、ヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体を含む。抗体は同様に、ＣＨＯ細胞中で発現され得る。別の実施例では、治療用流体１６０は、抗－ＣＧＲＰタンパク質を含む。
より具体的な実施例において、図２を参照すると、治療用流体１６０は、アミノ酸配列が配列番号１と少なくとも９０％、任意には９５％、９７％、９９％または１００％同一である重鎖可変領域ＶHドメイン、およびアミノ酸配列が配列番号２と少なくとも９０％、任意には９５％、９７％、９９％または１００％同一である軽鎖可変領域ＶLドメインを含む抗体を含む。一部の実施例において、治療用流体１６０は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－６８６７およびＰＴＡ－６８６６を有する発現ベクタによって産生される抗体を含む。別の実施例では、治療用流体１６０はフレマネズマブを含む。
他の実施例において、治療用流体１６０は、以下のＣＤＲを含む抗体を含む：配列番号３に記載のＣＤＲ Ｈ１；配列番号４に記載のＣＤＲ Ｈ２；配列番号５に記載のＣＤＲ Ｈ３；配列番号６に記載のＣＤＲ Ｌ１；配列番号７に記載のＣＤＲ Ｌ２；および配列番号８に記載のＣＤＲ Ｌ３。
フレマネズマブの治療効果は持続性があり、比較的低頻度での注射により摂取可能である。例えば、一実施形態において、フレマネズマブは、約１カ月に１回以下の頻度で投与され得る。別の実施例では、約２カ月に１回以下の頻度でフレマネズマブを投与することができる。別の実施例では、約３カ月に１回以下の頻度でフレマネズマブを投与することができる。別の実施例では、約４カ月に１回以下の頻度でフレマネズマブを投与することができる。フレマネズマブは、参照により開示全体が本明細書に組込まれている「カルシトニン遺伝子関連ペプチドに対するアンタゴニスト抗体とその使用方法」なる名称の２０１１年８月３０日発効の米国特許第８，００７，７９４号中でより詳細に開示されている。
治療用流体１６０は、群発頭痛、外傷性頭痛、線維筋痛および間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣＢＰＳ）などの他の身体条件の治療または予防のためにも使用可能である。
一部の実装において、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合に約２４カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一実施例において、治療用流体１６０は、５℃で保管された場合に約２年の保存可能期間を有するものと期待されている。他の実施形態において、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合、少なくとも１２カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一部の実施例では、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合に、少なくとも１８カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一部の実施例において、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合に少なくとも３０カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一部の実施例では、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合、少なくとも３６カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一部の実施例では、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合に少なくとも６カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。一部の実施例では、治療用流体１６０は、２℃～８℃で保管された場合に少なくとも９カ月の保存可能期間を有するものと期待されている。
充填済シリンジ１５０の従来の注射時間シミュレーションに複数のデメリットがあることが発見された。例えば、充填済シリンジ１５０の複数の態様が経時的に変化し、充分な時間が経過した場合、これらの変化のいくつかは、充填済シリンジ１５０および充填済シリンジ１５０が組付けられている自動注射器１４０の性能に重大な問題をひき起こす可能性がある。これらの変化の多くは、現在の注射時間シミュレーションでは一般に考慮に入れられておらず、これらには、シリンジバレル１５１内部のストッパ１５７の運動に対抗する抵抗力を増大させる充填済シリンジ１５０に対する変化が含まれる。
抵抗力の増加は、変化が発生する前の充填済シリンジ１５０に比べてシリンジバレル１５１内部のシリンジストッパ１５７の速度を減速させるのに充分な大きさのものであり得る。これらの抵抗力増加に起因する注射速度は、時に患者に不快感を与える場合がある。低速の注射は同様に、治療用流体１６０を自己投与している性急なユーザ１９０が身体から針１５５を時期尚早に引き抜くという結果をもたらし、そのために流体１６０の送達が不完全になる可能性があると考えられる。さらに別の実施形態では、ストッパ１５７の運動が失速する可能性さえあり、そのために用量の一部分しか送達されない結果となり得る。
摩擦および流体力学的力は、ストッパ１５７の運動に対抗する抵抗力の例であり、摺動降伏応力および摺動平衡応力ひいては注射時間および用量精度に影響を及ぼし得る。摺動降伏応力は、ストッパ１５７を動かすのに必要な力の量であり、摺動平衡応力は、ストッパ１５７の運動を持続させるのに必要な力の量である。ストッパ１５７とシリンジバレル１５１の間に摩擦が存在し得る。他のタイプの摩擦も同様に、ストッパ１５７の運動に対抗し得る。流体力学的力は、バレル１５１を通って針１５５の中へ、そして次に針１５５の中を通るように流体１６０を押すのに必要とされる力である。
経時的に発生しストッパ１５７とシリンジバレル１５１の間の摩擦を増大させる可能性のある変化が複数存在する。例えば、シリンジバレル１５１内またはストッパ１５７上の潤滑１５９は、時間に起因するかまたは治療用流体１６０の構成成分との相互作用に起因するかのいずれであれ、劣化または機能停止する可能性がある。潤滑１５９の劣化は、潤滑１５９の粘度を増大させ得る。劣化は同様に、経時的にバレル壁１５６上の潤滑層１５９を薄化させる可能性もある。さらに、潤滑１５９は流体であり、経時的にバレル壁１５６に沿って流動し、これによって、潤滑１５９の厚みの変動がひき起こされる可能性があり、その結果、潤滑層１５９が薄化するまたは完全に消失するために、ストッパの進行路Ｐに沿って摩擦の増大した部域がもたらされる。
流体力学的力を増大させ得る変化の例も複数存在する。例えば、いくつかの治療用流体１６０は経時的に変化し得る。治療用流体１６０は、経時的に凝集または結晶化してより大きな塊を形成し、この塊は、皮下注射針１５５のチャネル１５５ａ内に固着した状態となり得る。これらの塊によって創出される遮断は、針１５５を通して流体１６０を移動させるのに必要とされる流体力学的力を増大させ得る。結果として、ストッパ１５７の運動に対する抵抗が大きくなる。
治療用流体または充填済シリンジの開発者が、自動注射器を設計するためまたは規制承認用に使用するために現在の実環境データを使用することを望む場合、彼らは、少なくとも所望の保存可能期間と同じ程度に長時間にわたりエージングされた充填済シリンジを試験することを選択し得る。現在の実環境データの使用に伴う１つの問題は、多くの治療用流体および充填済シリンジが、長い保存可能期間を有するものと期待されており、中には２４カ月さらにはそれ以上長い保存可能期間を有するものもある、という点にある。
治療用流体の自然な保存可能期間の経過後まで、自動注射器により送出される医薬品についての規制承認に対する申請を提出するのをこれほど長く待つことによって、投薬のための承認プロセスおよび製薬会社が治療用流体を上市できる時期は著しく遅れる可能性がある。その結果、生活を変化させるまたは救明するような潜在力を有する投薬が患者に届くのが遅れることになる。さらに、この遅延により、製薬会社にとっては、成果の高い投薬を研究し発見するのに必要な巨額の投資を回収することがより困難になる。規制承認プロセスを加速するために、製薬会社は、時間効果を複製するべく、エージングのシミュレーションまたは加速化を使用することができる。例えば、製薬会社は、充填済シリンジの一定期間後の性能を近似するために数学モデル化を使用することができる。別の実施例では、製薬会社は、エージングをシミュレーションするために、決定された温度でかつ決定された期間について充填済シリンジを加熱する。充填済シリンジを加熱する時間の長さと実際の加速されていない時間の長さの間の関係は、以下のアレニウスの計算にしたがって定義することができる：
（３） Ｋ＝Ａe -EA/(RT)
式中、「Ｋ」は速度定数、「Ｔ」は絶対温度（ケルビン単位）、「Ａe -EA」は所与の反応についての定数、「Ｒ」は一般気体定数である。
充填済シリンジ１５０または治療用流体１６０の人工エージングは安定性試験中に複雑な問題を発生させる可能性があるということが発見された。例えば、人工エージングを用いた安定性試験中、エージングされた充填済シリンジ１５０および自動注射器（例えば図１３～１７に示されている自動注射器１４０）の組合せが、意図された注射時間内で注射できないことを含め、さまざまな動作不具合を結果としてもたらし得ることが発見された。さらに、充填済シリンジ１５０の人工エージングが、ストッパ１５７に対して予期された以上の抵抗力を導くことが発見された。例えば、進行路Ｐに沿って注射ストロークの終点に向かうストッパ１５７に及ぼされる抵抗力は、予期した以上であった。したがって、標準的な自動注射器デバイス内で使用される注射ばね１０９は、シミュレートされたエージングの増大につれて、人工エージングされた充填済シリンジ１５０で自動注射器を一貫してうまく動作させることができなかった。
詳細には、充填済シリンジ１５０の加熱により、経時的に発生する或る種の変化が誇張されることが発見された。例えば、加熱は、充填済シリンジ１５０に対する変化を、自然エージングに対して等価の時間内に発生するはずの変化よりも速く発生させる。例えば、２４カ月非加速速度で自然エージングされた充填済シリンジ１５０と比較した場合、２４カ月間を加熱によりシミュレートした加速エージングを受けた充填済シリンジ１５０は、より規模の大きい変化、さらにはより多くのタイプの変化、例えば潤滑層１５９の厚みに対する変化、潤滑剤の粘度に対するより大きな減少、潤滑層１５９の厚みのより大きな変動、治療用流体１６０と潤滑剤との間のより多くの相互作用などを示す。
人工エージングまたは加速エージング中に発生するこれらの誇張された変化は全て、自然エージングした充填済シリンジ１５０に比べて摩擦および流体力学的力を不自然に増大させる。ストッパ１５７の運動に対する抵抗が増大した人工エージングされた充填済シリンジ１５０を自動注射器（例えば本明細書中でより詳細に説明される自動注射器１４０）と組合わせた場合、意図された注射時間内に治療用流体１６０を注射できないこと、さらには注射の失速をも含めた動作の不具合が発生する可能性がある。それでも、製薬会社は、自動注射器１４０が妥当な時間内で治療用流体１６０の全用量を送達しかつ失速しないようにストッパ１５７を移動させることができるというデータを示さなければならない。人工エージングを許容し安定性要件を満たすことによって実効性ある規制の道筋を可能にするため、本明細書では、自動注射器１４０を適応させることが提案される。人工エージングされた充填済シリンジ１５０用として受諾可能な送達仕様を満たすのに充分なばね力を有する自動注射器１４０用の注射ばね１０９が使用される。しかしながら、市販の自動注射器内で使用されている充填済シリンジは自然にエージングされることになるという点が指摘される。さらに、ばね力を不必要に増大させることは、概して、幾分かの不快感、痛みを患者に与えるかまたは充填済シリンジの破損を導く可能性があることから、有益ではないということも指摘される。
人工エージングされた充填済シリンジ１５０についてのこの問題の一例が、図３Ａ～３Ｄに示された図表中で例示されている。図３Ａ～３Ｄに示されたデータを生成する目的で、使用された充填済シリンジ１５０は、Ｐｉｏｍｂｉｎｏ Ｄｅｓｅ，ＩｔａｌｙのＯｍｐｉ社が供給するバレル内径約８．６５ｍｍで容量２．２５ｍＬのＥＺ－Ｆｉｌｌシリンジであり、ストッパ１５７は、Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡのＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＰＡ社製のＦｌｕｒｏ Ｔｅｃプランジャであり、針１５５は、内径約０．２７ｍｍ、長さ約１９．５ｍｍのスロバキアのＣｈｉｒａｎａ Ｔ，Ｉｎｊｅｃｔａ社により供給されたＧｒａｄｅ ＡＩＳＩ ３０４のステンレス鋼製針であった。シリンジバレル１５１は、２５℃で約１０００ｃＳｔの粘度を有する０．７ｍｇのシリコーン油で潤滑されていた。充填済シリンジ１５０内に装填された治療用流体１６０は、１６ｍＭのヒスチジン中１５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度で調合されたフレマネズマブ調合物約１．５８５ｍＬ、６．６％のスクロース、０．１３６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡおよび１．２ｍｇ／ｍＬのＰ５８０、ｐＨ５．５で構成されていた。治療用流体１６０は、２２℃で８．８ｃＳｔの粘度を有していた。多数の未エージング充填済シリンジ１５０が試験された。治療用流体１６０の押出しに対応するバレル１５１内のストッパ１５７の進行路Ｐは、約３０ｍｍである。
図３Ａは、ストッパ１５７が一定速度で移動させられている場合のストッパ１５７の変位と、未エージングの充填済シリンジ１５０のシリンジストッパ１５７に対して及ぼされる力の関係をプロットしたグラフである。このグラフは、図４Ａおよび５を参照して説明される試験機器を用いて得ることができる。ｙ軸は、ニュートンＮ単位で測定されたストッパ１５７に対して及ぼされる力を示す。ストッパ１５７は実質的に一定速度で移動させられることから、この作用力は実質的に、ストッパ１５７の運動に対抗して作用する抵抗力に等しい。変位は、注射開始時におけるストッパ１５７の第１の（初期）位置からストッパ１５７の第２の（最終）位置までの変位である。図３Ａ中の図表は、ストッパ１５７がシリンジバレル１５１内の肩部１５１ａに到達しこれを打撃することに対応する約３０ｍｍに変位が達する直前まで、ストッパ１５７の運動中の最大抵抗力が約８Ｎであることを示している。
図３Ｂは、加速エージングを受けた充填済シリンジ１５０のストッパ１５７上に及ぼされる最大力を示す棒図表である。加速エージングに曝露された充填済シリンジ１５０は、所望の自然材齢をシミュレートするために等価の期間にわたり４０℃で加熱された。各々の充填済シリンジ１５０について、ストッパ１５７は、一定速度で治療用流体１６０を押出すように押圧され、ストッパ１５７に対して及ぼされた力が測定された。ストッパ１５７に対して及ぼされた力は、ストッパ１５７の運動に抵抗する力と等価であるかまたはこれに対応する。グラフは、図４および５を参照して説明される試験機器を用いて得られたものである。ｙ軸は、一定速度で治療用流体１６０の一用量を送達するように移動させられている間にシリンジストッパ１５７に対して及ぼされるニュートン単位の最大力を示す。ｘ軸は、加速エージングを受けた後の充填済シリンジ１５０のシミュレートされた材齢を示す。第１の棒は、加速エージング前の最大作用力を示す。第２の棒は、３カ月間（Ｔ３）シミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０についての最大作用力を示す。第３の棒は、６カ月間（Ｔ６）シミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０についての最大作用力を示す。第４の棒は、９カ月間（Ｔ９）シミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０についての最大作用力を示す。第５の棒は、１４カ月間（Ｔ１４）シミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０についての最大作用力を示す。第６の棒は、２４カ月間（Ｔ２４）シミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０についての最大作用力を示す。
ここで分かるように、試験中にストッパ１５７を移動させる間に測定される最大力は、未エージングの充填済シリンジ１５０について測定された８Ｎよりもはるかに大きい約１４Ｎまで、漸進的に増大する。図表上の各棒は、各々のシミュレートされた材齢で試験された充填済シリンジ１５０の群を表わし、その群について測定された最高の最大作用力から測定された最低の最大作用力までの、その群についての測定された作用力の範囲を示す。各棒は同様に、測定された作用力の中央の２つの四分位すなわち中央の５０％を表わすボックスも提示している。
図３Ｃは、２４カ月のシミュレートされた材齢を有する充填済シリンジ１５０のシリンジストッパ１５７に対して及ぼされた力とストッパ１５７の変位の関係をプロットしたグラフである。加速エージングに曝露された充填済シリンジ１５０は、所望の自然エージングをシミュレートするために等価の期間にわたり４０℃で加熱されたものである。各々の充填済シリンジ１５０について、ストッパ１５７は一定速度で治療用流体１６０を押出すために押圧され、ストッパ１５７に対して及ぼされた力が測定された。ストッパ１５７に対抗して及ぼされた力は、ストッパ１５７の運動に抵抗する力と等価であるかまたはこれに対応する。ｙ軸は、ストッパ１５７に対して及ぼされニュートンＮ単位で測定された力を示す。グラフは、図４Ａおよび５を参照して説明されている試験機器を用いて得られたものである。ストッパ１５７は、実質的に一定速度で移動することから、この作用力は、ストッパ１５７の運動に対抗して作用する抵抗力と実質的に等しい。この変位は、注射開始時におけるストッパ１５７の第１の位置からストッパ１５７の終了位置までの変位である。図３Ｃ中の図表は、シリンジバレル１５１内の肩部１５１ａにストッパ１５７が到達しこれを打撃することに対応する３０ｍｍの変位量に達する直前まで、ストッパ１５７の運動中の最大抵抗力が約１４Ｎである、ということを示している。
図３Ｂおよび３Ｃを見れば分かるように、２４カ月のシミュレートされた材齢または加速材齢を有する充填済シリンジ１５０について３０ｍｍの距離だけストッパ１５７を移動させるために必要とされるピーク力または最大力は、約１３Ｎ～約１４Ｎの範囲内であった。加速エージングされた充填済シリンジ１５０についてのピーク力は、図３Ａに示されているような自然エージングされた充填済シリンジ１５０のストッパ１５７を移動させるために必要とされるわずか８Ｎ～９Ｎというピーク力とは著しく対照的である。これらの図表は、自然エージングされた充填済シリンジ１５０と比較して、試験において使用された人工エージングされた充填済シリンジ１５０についてストッパ１５７を移動させるのに必要とされる力が著しく増加することを示している。
図３Ｄは、自然エージングを受けた充填済シリンジ１５０と加速エージングを受けた充填済シリンジ１５０についての、注射時間または第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２までストッパ１５７を移動させるのにかかる時間を示す棒図表である。ｙ軸は、秒単位の注射時間を示し、ｘ軸は、充填済シリンジ１５０の材齢を示す。自然エージングされた充填済シリンジ１５０についてのデータは、斜線の無い棒で示され、加速エージングされた充填済シリンジ１５０についてのデータは斜線付きの棒で示されている。図３Ｄ中のデータを生成するためには、充填済シリンジ１５０を伴う自動注射器１４０を治具内に組付けられ、この治具が自動注射器１４０を、針１５５が下を向いた状態で直立させて保持した。流体１６０が送出されるにつれて流体を収集するためのコンテナを自動注射器１４０の下に設置した。自動注射器１４０を起動させた。自動注射器１４０の起動と同時にストップウォッチを手動で始動させ、治療用流体１６０が針１５５から流れなくなった時点で直ちに停止した。１００分の１秒以内の精度を有するデジタルストップクロックが使用された。自然エージングされた充填済シリンジ１５０の８個のサンプルが、ゼロ月、１カ月、６カ月、９カ月、１３カ月、１９カ月および２４カ月で試験された。加速エージングされた充填済シリンジ１５０の４つのサンプルが、１２カ月、２４カ月および４８カ月で試験された。図表上の各々の棒は、図表にラベル付けされているように自然材齢またはシミュレートされた材齢で試験された充填済シリンジ１５０の一群を表わし、最長注射時間から最短注射時間までの注射時間範囲を各々の群について示している。各々の棒は同様に、注射時間の中央の２つの四分位すなわち中央の５０％を表わすボックスも提示している。
１２カ月で、自然エージングされた充填済シリンジ１５０が、約１８．６ｓ～約２０．８ｓの範囲内の注射時間を有していた一方で、加速エージングされた充填済シリンジ１５０は、約１６．４ｓ～約３９．３ｓの範囲内の注射時間を有していた。２４カ月で、自然エージングされた充填済シリンジ１５０が、約１８ｓ～約２１ｓの範囲内の注射時間を有していた一方で、加速エージングされた充填済シリンジ１５０は、約１９．４ｓ～約４６．３ｓの範囲内の注射時間を有していた。ここで分かるように、自然エージングされた充填済シリンジ１５０の送達時間は、充填済シリンジ１５０の耐用期間全体を通して比較的定常であり続けている。加速エージングされた充填済シリンジ１５０についての送達時間は、充填済シリンジ１５０の材齢が約９カ月になるまで、自然エージングされた充填済シリンジ１５０の送達時間に匹敵するものである。この材齢以降、全用量の送達のための時間は、加速エージングされた充填済シリンジ１５０について急速に増大し始める。シミュレートされたエージング２４カ月で、送達時間は４５秒超に達する可能性があり、これは目標送達時間を超過するものである。
上述の試験および結果は、充填済シリンジ１５０の加速エージングが、注射を完了するのに必要とされる力の増大を結果としてもたらし得ることを示している。一部の事例では、充填済シリンジ１５０の人工エージングが、所望のまたは決定された時間（例えば約５秒から約１９秒まで）内に注射を完了するのに必要とされる力の増大を結果としてもたらし得る。
これらの動作不具合に対する１つの解決法として、自動注射器１４０は、人工エージングされた充填済シリンジ１５０のストッパ１５７上のより高い押出し力に対応するのに充分な強度を有する注射ばね１０９を用いて製造され得る。すなわち、注射ばね１０９は、図３Ｂを見れば分かるように、ストッパ１５７が第２の位置Ｄ２に接近し抵抗力が注射開始時の抵抗力よりも著しく大きくなることから特に注射終了時において、人工エージングされた充填済シリンジ１５０により生成される増大した抵抗力を克服するために充分に高いばね定数Ｋおよび圧縮を必要とし得る。しかしながら、注射ばね１０９の強度の増大は、患者にとっての不快感さらには痛みを導く可能性がある。強度の増大は、同様に、シリンジ１５０の破損を導く可能性もある。したがって、必要以上のパワーを有する注射ばね１０９の使用は望ましくない。
以下で説明する試験は、人工エージングされた充填済シリンジ１５０から治療用流体１６０を注射するために使用される自動注射器１４０の注射ばね１０９のための好適なばねパラメータを決定する上で使用可能である。例えば、試験は、既定の時間内で進行路Ｐ全体に沿ってシリンジストッパ１５７を完全に変位させるのに充分な程度に強い送出力を決定することができる。これらの試験において使用される人工エージングされた充填済シリンジ１５０は、基準バレル１５１、基準ストッパ１５７および基準針１５５を有する基準充填済シリンジ１５０を形成する。患者に治療用流体１６０を送達するための自動注射器１４０において現在使用されている充填済シリンジ１５０は、運用バレル１５１、運用ストッパ１５７および運用針１５５を有する運用充填済シリンジ１５０である。基準充填済シリンジ１５０は、運用中の充填済シリンジ１５０に実質的に類似している。運用中の充填済シリンジ１５０の適正な性能を保証するため、基準充填済シリンジ１５０および運用充填済シリンジ１５０は、実質的に同じ寸法を有し、同じ材料または同じ性能特性を提供する材料で作られている。変形実施形態において、基準充填済シリンジ１５０および運用充填済シリンジ１５０は、異なるパラメータを有することができる。例えば、基準充填済シリンジ１５０は、ストッパ１５７の運動に対抗するより抵抗性のある力を提供するパラメータを有することができ、これにより、設計された注射ばね１０９がなおも全ばね圧縮範囲を通して好適な量の送出力を提供し、こうして自動注射器１４０が、決定された時間内で治療用流体１６０の全用量を注射することになるということが保証される。
図４Ａおよび４Ｂは、充填済シリンジ１５０および自動注射器１４０の規制承認向けの性能基準を満たすのに充分な力を有する注射ばね１０９を決定する目的で、充填済シリンジ１５０の注射を試験するための治具を例示している。図４Ａは、充填済シリンジ１５０を保持するための治具３１５を例示し、同様に試験の原理も例示している。治具３１５は、底部支持体３１６ａ、側方支持体３１６ｂおよび頂部プレート３１６ｃを有するシリンジ支持フレーム３１６を含む。シリンジ支持フレーム３１６は、充分な厚みおよび剛性を有し、こうして試験で使用される力の適用下で屈曲や圧縮しないようになっている。頂部プレート３１６ｃは、孔３１６ｄを画定しており、この孔３１６ｄは、シリンジバレル１５１が孔３１６ｄを通過するのに充分大きくしかも充填済シリンジ１５０の近位端部１５３におけるシリンジフランジ１５８が孔３１６ｄを通り抜けるほどには大きくないものである。このようにして、充填済シリンジ１５０は、針１５５が下を向いた状態で頂部プレート３１６ｃにより支持される。駆動ロッド３１４が、シリンジストッパ１５７の第１の係合表面１５７ａと整列させられ、この係合表面と係合する端部を有する。駆動ロッド３１４の第２の反対側の端部は、実質的に一定速度で駆動ロッド３１４を移動させるように構成された試験用機器に結合されている。駆動ロッド３１４は同様に、移動するにつれて駆動ロッド３１４に加えられる力を測定するように位置付けされたロードセル３１５（例えば図５参照）などの測定用機器にも取付けられている。
針１５５は、充填済シリンジ１５０から放出されるにつれて治療用流体１６０を収集するために、収集コンテナ３１８内またはその上方に位置付けされている。治療用流体１６０を収集することにより、試験前に充填済シリンジ１５０内に装填された流体１６０の量と試験後に充填済シリンジ１５０から放出された流体１６０の量とを比較することが可能になる。代替的には、針１５５のチップ１６１は、患者の体内への注射をシミュレートするため塊内に挿入することができる。塊内に針１５５のチップ１６１を挿入することで、試験装置が、シリンジストッパ１５７の運動に対抗して作用する全抵抗を測定する上で流れに対する抵抗を含み入れることが可能になる。注射をシミュレートすることのできる塊の例としては、死体組織、ブタなどの動物組織および合成組織が含まれる。
試験中、駆動ロッド３１４は、一定速度でかつ決定された距離だけストッパ１５７を押すためにストッパ１５７に対して前進するかまたは押される。少なくともいくつかの考えられる実施形態において、決定された距離は、治療用流体１６０の全用量を送達するため第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２までのストッパ１５７の移動に対応する。駆動ロッド３１４が下向きに押される速度は、自動注射器１４０の内部における充填済シリンジ１５０の注射に所望されるタイミングをシミュレートするように選択される。いくつかの実施形態において、駆動ロッド３１４は、第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで、約５ｓ～約１２ｓの範囲内の時間で前進させられる。
駆動ロッド３１４が、シリンジストッパ１５７に向かって前進させられるにつれて、ロードセル３１５は、駆動ロッド３１４に加えられた力を測定し、駆動ロッド３１４の相対位置が測定される。駆動ロッド３１４の変位は、シリンジストッパ１５７の変位に実質的に等しい。各々の力測定時に、力測定値および駆動ロッド３１４の変位が記録される。
試験中、シリンジストッパ１５７を前進させるかまたは押すために駆動ロッド３１４に加えられる力は、作用力Ｆeである。摩擦、流体力学およびストッパ１５７の運動に抵抗するあらゆる力に起因するストッパ１５７の運動に抵抗する力が、抵抗力Ｆｒである。ストッパ１５７は試験中実質的に一定速度で移動することから、作用力は、実質的に抵抗力に等しくなる。ストッパ１５７の運動に対抗して作用する抵抗力の変化に起因して、作用力は、ストッパ１５７の前進中に変動し得る。
図４Ｂは、自動注射器１４０と組合わせた形で充填済シリンジ１５０を試験するための代替的な治具３１９を例示する。この実施形態は、実質的に図４Ａ中の治具と類似しており、充填済シリンジ１５０を支持するシリンジ支持フレーム３１６を含む。さらに、クランプ３１７がシリンジフレーム３１６の頂部プレート３１６ｃ上に組付けられており、第１および第２の相対するジョー３１７ａ、３１７ｂを含む。第１および第２のジョー３１７ａ、３１７ｂは各々、半円形切欠きなどの相対する輪郭を画定し、これらの輪郭は、ジョー３１７ａ、３１７ｂが閉鎖されたときに自動注射器１４０の一部分を収容ししっかり保持するように整形されている。動作中、自動注射器１４０は、その注射ばね１０９が取外された状態にあり、クランプ３１７内に組付けられ、自動注射器１４０からのピストンロッド１０７がシリンジバレル１５１と軸方向に整列されるように位置付けされている。ピストンロッド１０７は、自動注射器１４０のためのピストンロッド１０７の端部がストッパ１５７の第１の係合表面１５７ａと係合するような形で、シリンジバレル１５１内に挿入される。
本明細書中でより詳細に説明されているように、自動注射器１４０は、注射ばね１０９の圧縮解除に応答して移動するサブアセンブリを含む。サブアセンブリは、ピストンロッド１０７を前進させるための構造を含む。サブアセンブリは同様に、圧縮解除するにつれて注射ばね１０９により同様に移動させられるかまたは駆動される追加の移動構造および二次的ばねメカニズムを含み得る。例示的実施形態においては、駆動ロッド３１４を自動注射器１４０内に挿入してそれがピストンロッド１０７およびピストンロッド１０７の運動に応答して動作する他の自動注射器構成要素と係合しこれを移動させることができるように駆動ロッド３１４を自動注射器１４０内に挿入するためのアクセスが存在することを条件として、注射ばね１０９を除く自動注射器１４０全体を、クランプ３１７の中に組付けることができる。代替的には、サブアセンブリを自動注射器１４０から取外すか、または他の方法で露出させ、注射ばね１０９によって操作されていない自動注射器１４０の構成要素無しでクランプ３１７内に組付けることが可能である。
試験機器に連結された駆動ロッド３１４は、ピストンロッド１０７と係合し、決定された距離だけ一定速度でこれを移動させる。少なくともいくつかの実施形態において、決定された距離は、治療用流体１６０の全用量を送達するためにストッパ１５７が第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで移動する距離に対応する。駆動ロッド３１４に加えられる作用力および駆動ロッド３１４の変位が記録される。この試験設定において、測定された作用力は、充填済シリンジ１５０内の摩擦、流体力学的力、サブアセンブリ内の摩擦、サブアセンブリ内で二次的ばねを圧縮するのに必要とされるあらゆる力、およびストッパ１５７の運動およびサブアセンブリの運動に対抗して作用する他のあらゆる抵抗力を含めた全抵抗力に対応し得る。
図４Ｃは、注射ばね１０９のばね強度を決定する目的で自動注射器１４０を試験するための治具３２０を例示している。これは、自動注射器１４０の動作をシミュレートし、注射ばね１０９が圧縮解除するにつれてピストンロッド１０７の送出力を測定するために使用される。これは、本明細書中でさらに詳細に説明されるように注射ばね１０９が選択された後、自動注射器１４０の適正な動作を確認するために有用である。
治具３２０は、試験中の安定性のための作業台３２４にしっかり固定され得る基部３２１を含む。基部３２１は、ボルト３２６ａ、３２６ｂを用いて作業台３２４にしっかり固定される。管３２７が基部３２１から上向きに延在し、自動注射器１４０を収容するようにサイズ決定されたキャビティ３２３を画定する。キャビティ３２３の長さは、自動注射器１４０用のハウジング１０４とほぼ同じ長さであるが、さまざまな実施形態においてより長いものまたはより短いものであり得る。キャビティ３２３の断面形状および面積は、自動注射器１４０がキャビティ３２３内へ摺動できるようにし、それでもなお自動注射器１４０を捩れやぐらつき無くしっかりと保持するようにサイズ決定される。キャビティ３２３の内部に自動注射器１４０を包み込みしっかり固定するために、管３２７の頂端部上にキャップ３２２がしっかり固定されている。キャップ３２２は、キャビティ３２３と軸方向に整列され、駆動ロッド３１４を収容するようにサイズ決定された孔３２５を画定する。
本明細書中でより詳細に説明されているように、自動注射器１４０は、ハウジング１０２とこのハウジング１０２内に入れ子になるカバースリーブ１０３を有する（例えば図１３～１７を参照のこと）。ハウジング１０２内へとカバースリーブ１０３を摺動させることで、自動注射器１４０はコッキングされ、こうして内部ピストンロッド１０７は自由に移動できるようになる。治具３２０内で自動注射器１４０を試験するために、充填済シリンジ１５０は自動注射器１４０から取外され、ピストンロッド１０７が露出されるようになっている。自動注射器１４０は次にキャビティ３２３内に挿入され、カバースリーブ１０３が上方に向き管３２７の頂部から延在するように配向される。キャップ３２２は、管３２７の端部上に設置される。その後、駆動ロッド３１４は孔３２５の中および自動注射器１４０の中に挿入されて、駆動ロッド３１４の端部がピストンロッド１０７の端部と係合するようになっている。駆動ロッド３１４の第２の反対側の端部は、駆動ロッド３１４を実質的に一定速度で移動させるように構成された試験用機器に結合される。駆動ロッド３１４は同様に、移動するにつれて駆動ロッド３１４に加えられる力を測定するように位置付けされているロードセル３１５などの測定用機器にも取付けられている（例えば図５を参照）。
その後、キャップ３２２は、カバースリーブ１０３がハウジング１０２内にはまり込むまで押し下げられ、これによって自動注射器１４０はコッキングされ、注射ばね１０９が圧縮解除しピストンロッド１０７が自由に移動することになる。キャップ３２２は、所定の場所にとどまるように管３２７の端部上に係止される。キャップ３２２を所定の場所にしっかり固定するために、任意の好適なメカニズムを使用することができる。例えば、キャップ３２２を管３２７の端部上に螺入することができる。代替的には、管３２７は、治具３２０の側面から突出するキーを含むことができ、キャップ３２２は、キーを収容しキャップ３２２を所定の場所に保持するＬ字形スロットを含み得る。本明細書中に開示されている方法および試験用装置は同様に、ばね駆動式自動注射器の変形実施形態を試験するためにも使用可能である。
試験の開始時点で、注射ばね１０９は圧縮され、ピストンロッド１０７は、第１の位置にあるストッパ１５７に対応する位置にある。その後、駆動ロッド３１４は一定速度で、決定された距離だけ上昇させられる。少なくともいくつかの考えられる実施形態において、決定された距離は、治療用流体１６０の全用量を送達するための第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２までのストッパ１５７の移動に対応する。例えば、駆動ロッド３１４を約３０ｍｍ上昇させことができる。さらに、駆動ロッド３１４の上昇速度は、自動注射器１４０の内部での充填済シリンジ１５０の注射用に所望のタイミングをシミュレートするように選択されている。駆動ロッド３１４が上昇させられピストンロッド１０７が前進するにつれて、ロードセル３１５は、駆動ロッド３１４に加えられる力および駆動ロッド３１４の相対位置を測定する。駆動ロッド３１４の変位は、シリンジストッパ１５７の変位に実質的に等しい。各々の力測定の時点で力測定値および駆動ロッド３１４の変位が記録されて、送出力プロファイルを形成する。このような力測定値は、注射ばね１０９がピストンロッド１０７に、ストッパ１５７の第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２に対応する位置の間を前進するにつれて所望の送出力を及ぼさせていることを確認するために使用可能である。
治具３２０は、自動注射器１４０をコッキングしピストンロッド１０７が自由に移動できるようにするための入れ子式スリーブ１０３を有する自動注射器１４０を保持するものとして例示されているが、押しボタン、ノブ、レバーおよび摺動ボタンなどの代替的メカニズムを有する自動注射器１４０を保持しコッキングするようにこれを適応させることが可能である。
図５は、駆動ロッド３１４を動作させ充填済シリンジ１５０の性能を測定するための試験設定における図４Ａに示された治具３１５を例示する。この設定では、汎用試験機３１０は、上下に移動し、一定の決定された速度で移動させることのできるクロスヘッド３１２を有する。治具３１６は汎用試験機３１０内に組付けられ、駆動ロッド３１４がクロスヘッド３１２と軸方向に整列するように位置付けされる。ロードセル３１５が駆動ロッド３１４とクロスヘッド３１２の間に位置付けされ、クロスヘッド３１２が下向きに移動するかまたは他の形でストッパ１５７に向かって前進するにつれて、駆動ロッド３１４に対して及ぼされる力を測定する。さらに、クロスヘッド３１２または駆動ロッド３１４の変位を測定するためのゲージが、クロスヘッド３１２の運動を測定するように位置付けされ構成される。本明細書中で指摘した通り、クロスヘッド３１２および駆動ロッド３１４の線形運動は、実質的にシリンジストッパ１５７の線形運動に等しい。治具３１６は汎用試験機３１０と共に使用されている状態で示されているものの、図４Ｂに例示された治具３１９および図４Ｃに例示された治具３２０を、汎用試験機３１０およびピストンロッド３１４と共に実質的に類似の形で使用することも可能であるということを認識すべきである。
ロードセル３１５、ゲージおよび汎用試験機３１０は、クロスヘッド３１２の運動を制御し、距離を測定するための計器内にロードセル３１５からの出力を記録するコンピュータなどのプログラマブルコントローラ３１１によって動作させられる。ロードセル３１５およびゲージからの測定値は、力測定が行なわれた時点での駆動ロッド３１４／ストッパ１５７の変位に記録された作用力を相関させるような形で同期化される。力および変位測定値は、測定された力を駆動ロッド３１４およびストッパ１５７の変位に相関させる作用力プロファイルを形成する。このデータは、図３Ａ～３Ｃに例示されたものに類似するグラフおよび図表を生成するために使用可能である。コンピュータコントローラ３１１は同様に、行なわれた各測定についての時間的間隔および治療用流体１６０の全用量送達のためにストッパ１５７を完全に変位させるのにかかった合計時間を記録することもできる。
ロードセル３１５は、歪ゲージまたは圧電セルなどの、力を測定する任意のタイプの計器またはセンサであり得る。ゲージは、光、レーザーおよび磁気ベースの測定用計器を含めた距離を測定するための任意のタイプの計器であり得る。ゲージは同様に、クロスヘッド３１２を駆動するモータがステッピングモータであり、モータ上の電機子の回転中のステップ数によって距離が決定されるという点において、仮想ゲージでもあり得ると考えられる。使用可能な汎用試験機３１０の一例は、英国のＭｅｃｍｅｓｉｎから入手可能なＭｕｌｔｉ Ｔｅｓｔ２．５－Ｉ張力計である。ロードセル３１５の一例は、２５Ｎまたは２００Ｎのものであり得る。制御ソフトウェアの一例は、Ｅｍｐｅｒｏｒ ｖ１．１８であり得る。力および変位を測定するために適応可能な他の汎用機を使用することもできる。動作中、本明細書中で論述されているように、プログラマブルコントローラ３１１は、実質的に一定速度でクロスヘッド３１２を移動させるように汎用試験機３１０を制御する。変形実施形態は、クロスヘッド３１２の運動に対し加速または減速を適用することができる。代替的な試験設定では、充填済シリンジ１５０および自動注射器１４０の両方を保持する治具３２０を、汎用試験機３１０と共に使用することができる。
ばね１０９仕様を規制承認プロセスで使用できるように充填済シリンジ１５０が加速エージングに付された場合に、ストッパ１５７に対して送出力を加えると同時に自動注射器１４０内の関連するサブアセンブリを約１９秒といった決定された時間内に動作させるのに充分な力を有する注射ばね１０９を自動注射器１４０用に選択することが望ましい。同様に、特に自然エージングの効果が人工エージングの場合ほど有意でないことから、商品化された自動注射器１４０および充填済シリンジ１５０の組合せにとってばね力が過度に強くなく、過度に急速に治療用流体１６０を送達しないばね１０９を選択することも望ましい。送出力は、自動注射器１４０の動作中にストッパ１５７に対して加えられるばね力の一部分であり、ばね力の残りの部分は、同じく注射ばね１０９によって駆動される任意のサブアセンブリを動作させる。
図６～１１は、（ｉ）決定された時間内で進行路Ｐに沿って所望の距離だけシリンジストッパ１５７を移動させること、（ｉｉ）ストッパ１５７が失速するのを防止するためストッパ１５７が第２の位置Ｄ２に接近するにつれて比較的定常な速度の運動を維持するのに充分な貯蔵エネルギを有すること、および（ｉｉｉ）同様に注射ばね１０９によって動力供給されている、ピストンロッド１０７以外の自動注射器１４０内の構成要素を動作させること、を目的として充分な貯蔵エネルギを有する注射ばね１０９を決定するためのさまざまな方法を例示している。注射ばね１０９によって動力供給されている自動注射器１４０内の構成要素の例としては、ピストンロッド１０７、保持用ピン１０６および保持用スリーブ１０８が含まれ、これらをばね１０９はカバースリーブばね１１０の付勢に対抗して遠位に保持している。さらに他の変形実施形態では、注射ばね１０９の圧縮解除により移動させられる唯一の構造は、シリンジストッパ１５７自体である。ピストンロッド１０７を通してストッパ１５７に加えられるシリンジ力の部分は、送出力である。ピストンロッド１０７以外の自動注射器１４０内のメカニズムを動作させるために使用されるばね力の残りの部分は、動作力である。
図６は、自動注射器１４０の注射ばね１０９についてのパラメータを選択することのできる決定プロセス２００を例示する流れ図である。注射ばね１０９についてのパラメータの例としては、ばね定数、非圧縮ばね長および圧縮ばね長が含まれる。決定プロセス２００には、エージング動作２０２、試験動作２０４および選択動作２０６が含まれる。決定プロセス２００は、任意には、第２の選択動作２０８を含み得る。
エージング動作２０２においては、図１に示されている充填済シリンジ１５０などの１つ以上の充填済シリンジ１５０が、治療用流体１６０および充填済シリンジ１５０に所望される保存可能期間に少なくとも等しいシミュレートされた材齢までエージングされ得る。図７に示されているように、一部の実装において、充填済シリンジ１５０または治療用流体１６０は、熱源を用いて人工エージングされる。例えば、治療用流体１６０が予め充填された１つ以上のシリンジ１５０を、オーブン１８０の内部１８２に配置することができる。いくつかの実装においては、人工エージングプロセス中、湿度は制御されない。他の実装では、人工エージングプロセス中、湿度は制御される。
充填済シリンジ１５０のためのエージングを加速するために、１つ以上の充填済シリンジ１５０が、既定の温度でオーブン１８０内に入れられる。温度が高くなればなるほど速く、充填済シリンジ１５０はシミュレートされた材齢までエージングする。いくつかの実施形態において、充填済シリンジ１５０は、約２０℃～約６０℃の範囲内の温度で加熱される。例えば、充填済シリンジ１５０を、約５℃、約２５℃または約４０℃の温度で加熱することができる。サンプルセット１７０の各々は、異なる期間（例えば、分、日、週、月、年）にわたり既定の温度に保たれる。充填済シリンジ１５０を加熱するための温度および時間の長さは、等式（１）のアレニウムの計算にしたがって決定することができる。エージングを加速するために加熱される充填済シリンジ１５０の数は、注射ばね１０９の選択のために試験すべきサンプルの数によって左右される。試験されるサンプルの数が多ければ多いほど、ばね１０９を選択するのに利用可能なデータの数も多くなる。さらに、充填済シリンジ１５０のセットを異なる温度で加熱するか、または異なる長さの時間にわたり試験することができる。このような形で異なる充填済シリンジ１５０セットを加熱することによって、ばね１０９選択プロセスにおいて、異なる保存可能期間および異なる状況をシミュレートするデータを使用することが可能になる。
試験動作２０４においては、本明細書中でより詳細に例示されている試験技術を含めた任意の好適な試験技術を用いて、エージングされた充填済シリンジ１５０について１つ以上の力試験を行なうことができる（例えば図４Ａ、４Ｂおよび５を参照）。概して、単数または複数の試験には、各々の充填済シリンジ１５０のストッパ１５７が第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで移動するにつれて、および治療用流体１６０が送出されるにつれて、このストッパ１５７に加えられる１つ以上の作用力Ｆeを測定するステップが含まれる。作用力測定値は、進行路Ｐに沿ったストッパ１５７の対応する位置（すなわち変位）と結び付けられる。
いくつかの実施形態においては、充填済シリンジ１５０のストッパ１５７のみを移動させるための作用力が測定される（例えば図４Ａおよび５を参照）。他の実施例では、注射ばねにより動力供給される自動注射器の他の構成要素を同時に動作させるピストンロッドを介してストッパ１５７を移動させるための作用力が測定される（例えば図４Ｂおよび５を参照のこと）。
選択動作２０６においては、好適な量の力を送出するのに充分なエネルギを有し、同時に自動注射器内部で動作するための好適なパラメータを有する注射ばね１０９を決定するために、測定された作用力が分析される。ばね力は、以下のフックの法則にしたがって決定される；
（４） Ｆspring＝Ｋ（ｌ0－ｘ）
式中、Ｆspringはばねの力であり、「Ｋ」は特定の注射ばねのばね定数であり、ｌ0は非圧縮ばね長であり、ｘは現在のばね長である。
以下では、決定された状態におけるばねの圧縮またはばね圧縮なる用語は、前記決定された状態におけるばねの長さとばねの非圧縮長の間の差異に言及するために使用される。自動注射器１４０などの少なくとも一部の実施形態においては、動作の始めにピストンロッド１０７とストッパ１５７の間には間隙が存在する。動作の始めにおいて、注射ばね１０９は、ストッパ１５７に対しピストンロッド１０７を係合するためにわずかに圧縮解除しなければならない。これらの実施形態においては、動作の始め（自動注射器１４０の起動前）におけるばね長は、ピストンロッド１０７がストッパ１５７に接しておりストッパ１５７をその第１の位置Ｄ１から押し始めるときの初期ばね長ｌiよりも短い。これらの実施形態においては、送出力も同様に、以下のようにモデル化され得る：
（５） Ｆd＝Ｋ（Ｃi－ｘstopper）、ここでＣi＝ｌ0－ｌi
式中、Ｃiはばねの初期圧縮であり、ｌiはピストンロッドがストッパと係合しストッパが初期位置にあるときのばねの長さであり、ｘstopperはストッパの第１の初期位置との関係におけるストッパの変位である。さらに、自動注射器内で医薬品を送出するために利用可能な貯蔵エネルギは、以下のようにモデル化され得る：
Figure 2024095716000002
 これらの等式を用いて、少なくとも所望の時間内で治療用流体１６０の全用量を送達するのに充分な長さの変位のために進行路Ｐに沿ってストッパ１５７を正しく移動させるのに充分な送出力をストッパ１５７に提供するように、注射ばね１０９のばね定数および非圧縮ばね長を選択することができる。初期ばね長は、動作の始めにおけるばね長（すなわち組立てられたばね長またはコッキングされた長さ）などの自動注射器１４０の幾何形状および初期位置におけるプランジャロッド１０７とストッパ１５７の間の間隙によって左右される、ということが指摘される。
等式（４）および（５）は一次方程式であることから、注射ばね１０９のためのばね力は図３Ｃ中に示されたグラフにおいては、増大する変位に対して減少する力をプロットする直線によって表わされ得る。考えられる一実施形態においては、好適なばね１０９を決定するために、測定された作用力を使用することができる。この実施形態では、ばね力を計算するために使用される基準力Ｆrefは、試験機器３１０の駆動ロッド３１４がストッパ１５７を第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで移動させるにつれて測定された最大作用力であり得る。本明細書中で開示されているような加速エージングされた充填済シリンジ１５０について、この最大作用力は、図３Ｃに例示されているように、ストッパ１５７が第２の位置Ｄ２に接近するにつれて測定された摺動平衡応力であり得る。他の実施形態または状況において、最大作用力は、ストッパ１５７が進行路Ｐの中間部分に沿って移動するにつれての摺動平衡応力であり得る。さらに他の実施形態または状況において、最大作用力は、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１からの運動を開始するにつれての摺動降伏応力であり得る。
ばねパラメータ（例えばばね定数、圧縮長、非圧縮長）を決定するために用いられ得る１つの追加条件は、最終ばね力が、ピストンロッド１０７が第１の位置Ｄ１で最初にストッパ１５７を係合したときの注射ばね１０９のばね力である初期ばね力の５０％以上でなければならない、ということであり得る。他の実施形態において、最終ばね力は、初期ばね力の６０％、７０％、８０％または９０％以上でなければならない。注射ばね１０９についてのこれらの設計仕様およびパラメータによって、好適なばね１０９のいくつかの代替案が導かれ得る。このとき、注射ばね１０９を選択する場合に、市場の入手可能性および価格などの他の条件が考慮される可能性がある。いくつかの実施形態において、好適なばね１０９の選択ステップには、本明細書中に記載されている条件のうちの１つ以上を含む効用関数を最大限にするステップが関与し得る。いくつかの実施形態において、注射ばね１０９は、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にありピストンロッド１０７により係合されている場合、約２０Ｎ～約４０Ｎの範囲内のばね力を有する。いくつかの実施形態において、注射ばね１０９は、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にありピストンロッド１０７により係合されている場合、約２０Ｎ～約３０Ｎの範囲内のばね力を有する。さらに、いくつかの実施形態において、注射ばね１０９は、ストッパ１５７が第２の位置Ｄ２にある場合、約１４Ｎ～約２０Ｎの範囲内のばね力を有することができる。さらに、いくつかの実施形態において、注射ばね１０９は、ストッパ１５７が第２の位置Ｄ２にある場合、約１５Ｎ～約１８Ｎの範囲内のばね力を有することができる。
いくつかの実施形態において、好適なばね１０９を決定するために、複数の測定された作用力を使用することができる。例えば、進行路Ｐの端部における作用力と併せて好適なばね１０９を決定するために、初期作用力（摺動降伏応力）を使用することができる。別の実施例では、図４～５中に描かれている機器を用いてストッパ１５７を移動させることによって、獲得した測定された力のプロファイルに基づいて、充填済シリンジ１５０内でストッパ１５７を移動させるための基準エネルギを計算することができる。基準エネルギは、１つ以上のエージングされた基準充填済シリンジ１５０内または１つ以上の未エージング充填済シリンジ１５０内で移動するストッパ１５７について計算され得る。少なくともいくつかの実施形態において、選択されたばね１０９は、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にありピストンロッド１０７により係合されている場合、基準貯蔵エネルギよりも約２５％大きい貯蔵エネルギを有することになる。他の考えられる実施形態において、貯蔵エネルギは、基準貯蔵エネルギよりも約２０％、３０％、４０％、５０％または６０％大きい。したがって、いくつかの実施形態についての考えられる設計パラメータは、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にありピストンロッド１０７により係合されている場合に、注射ばね１０９が、未エージング充填済シリンジ１５０内のストッパ１５７を第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで失速せずに移動させるために実際に必要とされるものよりも約２５％大きい貯蔵エネルギを有することである。いくつかの実施形態において、注射ばね１０９内の貯蔵エネルギは、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１にありピストンロッド１０７により係合されている場合、約０．９Ｊ～約２Ｊの範囲内にある。
さらに、ストッパ１５７の適切な運動を保証するためには、ストッパ１５７が第２の位置Ｄ２に達した時の送出力が可能なかぎり高いものであることが有益である。この高い送出力を第２の位置Ｄ２において有することにより、用量送達の終了時における失速の危険性は低くなる。さらに、初期送出力は、高い初期衝撃を回避するべく可能なかぎり低いものであることが有益である。結果として、いくつかの考えられる実施形態は、高いばね定数を有する注射ばね１０９対してむしろより長い初期ばね圧縮長を有する注射ばね１０９を有する。いくつかの実施形態において、ばねパラメータは、注射ばね１０９の初期ばね圧縮長を最大に、ばね定数を最小にするように選択され得る。換言すると、複数のばねパラメータが好適なばね１０９を提供すると考えられる場合には、最低のばね定数と最高の初期圧縮を有するばね１０９が好ましい。
いくつかの実施形態において、初期ばね圧縮長は約５０ｍｍ～約１００ｍｍの範囲内であり、ばね定数は約０．２Ｎ／ｍｍ～約０．４Ｎ／ｍｍの範囲内である。変形実施形態において、初期ばね圧縮長は約７５ｍｍ～約９５ｍｍの範囲内にあり、ばね定数は約０．２８Ｎ／ｍｍ～約０．３２Ｎ／ｍｍの範囲内である。別の実施例においては、ばね定数は約０．３Ｎ／ｍｍである。
ひとたびばねパラメータが決定された時点で、注射ばね１０９が、ストッパ１５７の運動に対抗して作用する全ての抵抗力を克服し決定された時間内にストッパ１５７を第２の位置Ｄ２まで移動させるのに充分な力を有するように、シリンジストッパ１５７に対して最大測定作用力よりも大きい送出力を自動注射器１４０のピストンロッド１０７に及ぼさせることになる注射ばね１０９が選択される。
さらに、いくつかの実施形態においては、注射ばね１０９についてのパラメータが、加速エージングに曝露された充填済シリンジ１５０の試験中に測定された最大作用力に基づいて選択される。他の実施例において、注射ばね１０９のパラメータは、試験中に測定された多数の作用力に基づいて選択される。例えば、多数の作用力に基づいてまたは多数の作用力についてばね定数、非圧縮ばね長および圧縮ばね長を計算することができ、これにより、ばね１０９が圧縮解除するにつれてのばね力のより有利な勾配を提供することができる。
さらに、本明細書中に示されている実施形態は、注射ばね１０９用として螺旋ばねを使用している。螺旋ばねは、線形速度ばねである、他の実施形態は、円錐ばね、定力ばね、可変力ばね、捩りばね、ガススプリング、または油圧ばねなどの他のタイプのばね１０９を使用し得る。ガススプリングおよび油圧ばねなどのばねについてのフックの法則は線形ではない。しかしながら、フックの法則は、ガススプリングまたは油圧ばねの変位の第１の部分全体にわたり実質的に線形であり、ばね力は、等式（４）または類似の直線関係を用いてなおも近似可能である。変形実施形態においては、フックの法則以外の好適な数学的関係およびモデルを用いて、線形および非線形ばねを含めたばねについて力を決定することが可能である。
図８～１０は、各々決定プロセス２００の試験動作２０４を実装するのに好適であるさまざまな試験プロセス２２０、２３０、２４０を例示する。一部の実装において、試験プロセス２２０、２３０、２４０は、図４Ａ、４Ｂおよび５に関連して本明細書中で説明されている試験機器３１０などの自動または半自動試験機器を用いて実装される。試験機器３１０を使用するための好適なプロセスについては、本明細書中で図１１を参照してより詳細に説明される。
試験プロセス２２０、２３０、２４０の各々は、充填済シリンジ１５０に対して単独または自動注射器１４０またはその構成要素と組合せた形のいずれかで行なうことができる。いくつかの実施例において、試験機器３１０は充填済シリンジ１５０のストッパ１５７に対し直接作用する。他の実施例では、試験機器３１０は、シリンジストッパ１５７に対して作動時に結合されている自動注射器１４０の駆動部材３１４（例えばピストンロッド１０７）に対し作用する。
充填済シリンジ１５０は、自然エージングされるかまたは人工エージングされてよい。試験プロセス２２０、２３０、２４０の各々は、未エージング充填済シリンジ１５０について行なうこともできる。いくつかの実施例において、試験プロセス２２０、２３０、２４０は、治療用流体１６０が予め充填された充填済シリンジ１５０について行なわれる。他の実施例では、試験プロセス２２０、２３０、２４０は、他のタイプの流体（例えば生理食塩水または水）が予め充填されたシリンジ１５０について行なわれる。
図８は、決定プロセス２００の試験動作２０４を実装するのに好適である第１の試験プロセス２２０を例示する流れ図である。第１の試験プロセス２２０は、移動動作２２２、測定動作２２４および決定動作２２６を含む。
移動動作２２２において、充填済シリンジ１５０のストッパ１５７は、進行路Ｐに沿って一定速度でシリンジバレル１５１内部を遠位に移動させられる。例えば、ストッパ１５７は、第１の位置（例えば近位位置、初期位置）Ｄ１から第２の位置（例えば遠位位置、ボトムアウト位置）Ｄ２まで進行路Ｐに沿って移動させられ得る。
一部の実装において、一定速度は、ストッパ１５７が第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２まで移動させられ、流体１６０の全用量が第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の間でシリンジバレル１５１内に保持される自動注射器１４０を用いた実際の注射の間のストッパ１５７の変位速度と整合するように選択される。例えば、一定速度は、約５秒～約１９秒の範囲内の所望の注射時間をシミュレートするように選択され得る。別の実施形態では、約５秒～約１２秒の範囲内の注射時間をシミュレートするように一定速度が選択され得る。別の実施形態では、約６秒～約２０秒の範囲内の注射時間をシミュレートするように一定速度が選択され得る。別の実施形態では、約８秒～約１５秒の範囲内の注射時間をシミュレートするように一定速度が選択され得る。別の実施形態では、約１５秒～約２５秒の範囲内の注射時間をシミュレートするように一定速度が選択され得る。一部の実施例では、約１７秒～約２２秒の範囲内の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一実施例では、約１２秒の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一実施例では、約８秒の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一実施例では、約１８秒の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一実施例では、約１９秒の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一実施例では、約２０秒の注射時間をシミュレートするように一定速度を選択することができる。一部の実施例では、約６０ｍｍ／分～約３６０ｍｍ／分となるように一定速度を選択することができる。他の実施形態では、約１５０ｍｍ/分～約２００ｍｍ/分となるように一定速度を選択することができる。一部の実施例では、約８０ｍｍ/分～約９０ｍｍ/分となるように一定速度を選択することができる。一実施例では、約１５０ｍｍ/分となるように一定速度を選択することができる。一実施例では、約８６ｍｍ/分となるように一定速度を選択することができる。一実施例では、約１７５ｍｍ/分となるように一定速度を選択することができる。
測定動作２２４は、ストッパ１５７を進行路Ｐに沿って一定速度で遠位に移動させるためにストッパ１５７に対して加えられる１つ以上の作用力を測定する。一部の実施形態において、シリンジバレル１５１との関係におけるストッパ１５７の運動を開始するために利用される作用力（すなわち摺動降伏応力）が測定される。他の実施形態においては、シリンジバレル１５１内部で進行路Ｐに沿ったストッパ１５７の運動を維持するために利用される作用力（すなわち摺動平衡応力）が測定される。例えば、進行路Ｐに沿ったストッパ１５７の運動中に加えられる最大作用力（すなわち最大摺動平衡応力）を測定することができる。一部の実施例では、作用力の測定と同時にストッパ１５７の変位が測定される。
決定動作２２６では、好適なばね１０９の計算に使用するための基準力が決定される。選択動作２０６の一部の実施形態においては、ばね定数、非圧縮ばね長または圧縮ばね長を選択するために基準力を使用する。
いくつかの実施形態において、基準力は、進行路Ｐに沿って第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の間でストッパ１５７を移動させるために注射ばね１０９が克服する必要のある最大力つまりピーク力である。したがって、基準力は、進行路Ｐに沿ったストッパ１５７の遠位運動に対抗するあらゆる抵抗力を克服するためにストッパ１５７に加えられつつある測定作用力以上である。一部の実施形態において、基準力は、最大測定作用力に等しく、注射ばね１０９のためのパラメータを決定するために使用可能である。他の実施形態において、基準力は、最大測定作用力よりも大きいものであり得る。さらに他の実施形態において、基準力は、最大測定作用力よりも低いものであり得る。例えば、最大測定作用力は、ストッパ１５７について、第１および第２の位置Ｄ１、Ｄ２の範囲外の変位において測定可能であると考えられる。
他の実施形態において、基準力は同様に、自動注射器１４０の構成要素が生成する抵抗力に基づいて決定される。例えば基準力は同様に、自動注射器１４０の２つ以上の構成要素（例えば図１３～１７に示されているピストンロッド１０７、支持部材１０５、インジケータスリーブ１１１および保持用スリーブ１０８）の間の運動によって生成される１つ以上の摩擦力を考慮に入れることもできる。一実施例において、基準力は、同様に、別のばね１０９（例えば図１３～１７のカバースリーブばね１１０）の付勢に対抗して自動注射器１４０の１つ以上の構成要素（例えば保持用ピン１０６、保持用スリーブ１０８）を移動または動作させるために必要とされる力を含み得る。自動注射器１４０によって生成される抵抗力は、別個に測定、計算または他の形で推定され得る。
図９は、決定プロセス２００の試験動作２０４を実装するために好適な第２の考えられる試験プロセス２３０を例示する流れ図である。第２の試験プロセス２３０は、移動動作２３２、測定動作２３４および決定動作２３６を含む。第２の試験プロセス２３０の移動動作２３２は、第１の試験プロセス２２０の移動動作２２２と同じであるかまたは実質的に同じである。
測定動作２３４は、進行路Ｐに沿って多数の作用力測定が行なわれるという点を除いて、第１の試験プロセス２２０の測定動作２２４と実質的に同じである。各々の作用力測定は、進行路Ｐに沿ったストッパ１５７の対応する変位と結び付けられる。いくつかの実装においては、進行路Ｐに沿って２つの（例えば第１の位置Ｄ１および第２の位置Ｄ２において）作用力測定が行なわれる。他の実施形態においては、進行路Ｐに沿って、３つ以上の作用力測定が行なわれる。一部の実施例においては、作用力は、進行路Ｐに沿って一定の間隔で作用力が測定される。一部の実施例においては、作用力は進行路Ｐに沿って連続的に測定される。
一部の実施形態において、プランジャ１５７の変位に対応する駆動ロッド３１４の変位も同様に測定される。変位は、作用力の各測定が行なわれるのと同時に測定され得る。一部の実施形態においては、変位および作用力測定値を相関させて力プロファイルを形成することができる。
決定動作２３６は、２つ以上の基準力が決定されるという点を除いて、第１の試験プロセス２２０の決定動作２２６と同じまたは実質的に同じである。例えば、１つの決定された基準力は、摺動降伏応力に対応し得、別の決定された基準力は、最大測定摺動平衡応力に対応し得る。他の実施形態においては、２つ以上の決定された基準力が異なる測定摺動平衡応力に対応し得る。他の実施形態においては、決定された基準力は、摺動平衡応力または摺動降伏応力に対応し得、別の決定された基準は、ストッパ１５７の変位の範囲外にある自動注射器１４０のためのピストンロッド１０７の変位に対応し得る。例えば、決定された基準力は、ストッパ１５７と係合する前にピストンロッド１０７の運動を開始するために必要とされる力に対応し得る。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの基準力は、シリンジバレル１５１内で第１の位置Ｄ１から第２の位置Ｄ２までストッパ１５７を押すために測定された作用力に基づいて決定され、少なくとも別の基準力が、自動注射器１４０の内部構成要素の移動または動作に関連付けされる測定された力または摩擦に基づいて決定される。さらに別の考えられる実施形態においては、自動注射器１４０の内部構成要素を動作させストッパ１５７を押すために測定された作用力に対応する少なくとも１つの基準力が決定される。
図１０は、決定プロセス２００の試験動作２０４を実装するために好適である第３の試験プロセス２４０を例示する流れ図である。第３の試験プロセス２４０は、決定されたばねパラメータを有する注射ばね１０９が進行路Ｐに沿ってストッパ１５７を首尾よく駆動できるような形でばねパラメータを決定する。第３の試験プロセス２４０は、移動動作２４２、測定動作２４４、決定動作２４６、計算動作２４８、および選択動作２５０を含む。
第３の試験プロセス２４０の移動動作２４２は、第１の試験プロセス２２０の移動動作２２２と同じであるかまたは実質的に同じである。
いくつかの実装において、測定動作２４４は、第１の試験プロセス２２０の測定動作２２４と同じまたは実質的に同じである。他の実施形態において、測定動作２４４は、第２の試験プロセス２３０の測定動作２３４と同じまたは実質的に同じである。
いくつかの実装において、測定動作２４６は、第１の試験プロセス２２０の決定動作２２６と同じまたは実質的に同じである。他の実装において、決定動作２４６は、第２の試験プロセス２３０の決定動作２３６と同じまたは実質的に同じである。
計算動作２４８は、決定動作２４６において決定された１つ以上の基準力の各々について、対応するばね定数、非圧縮バネ長または圧縮バネ長を決定する。これらのばねパラメータは、決定された基準力（これは測定作用力に等しいかまたは他の形でそれに対応するものである）およびストッパ１５７の対応する変位に基づいて計算される。計算されたばねパラメータは、「基準ばねパラメータ」である。
いくつかの実施形態において、非圧縮バネ長および自動注射器幾何形状を仮定して、計算動作２４８は、ストッパ１５７を進行路Ｐに沿って駆動するのに充分なストッパ１５７の対応する変位位置における作用力を生成するために必要とされる最小ばね定数を決定する。他の実施形態では、計算動作２４８は、所要作用力を生成し自動注射器１４０により生成された抵抗力を克服するのに必要とされる最小バネ定数を決定する。いくつかの実施形態において、非圧縮バネ長は同様に、計算動作２４８によって決定される。いくつかの実施形態において、計算動作２４８は、最小ばね定数および最大非圧縮バネ長を決定する。他の実施形態において、計算動作２４８は、最大バネ定数を決定し得る。
第２の決定動作２５０は、計算動作２４８において決定された基準ばねパラメータを比較して、最適なばねパラメータを決定する。最適なばねパラメータは、所望の注射時間、所望のばね力、ばねコストおよび自動注射器１４０の幾何形状などのさまざまな異なる基準に基づいて選択され得る。
図１１は、図４Ａ、４Ｂおよび５の試験機器３１０を用いて試験プロセス２２０、２３０、２４０の移動動作２２２、２３２、２４２および測定動作２２４、２３４、２４４を少なくとも行なうための方法を例示する流れ図２６０である。一部の実装において、試験機器３１０は、張力計またはシリンジストッパ１５７上の作用力を測定するための他のメカニズムを含む。上述のように、試験機器３１０は、充填済シリンジ１５０を保持するためのフレーム３１６を含み得る。
いくつかの実施例において、流れ図２６０の動作および本明細書中で論述されている他の流れ図および動作は、単一の充填済シリンジ１５０について行なわれる。しかしながら、他の実施例では、流れ図２６０の動作は多数の充填済シリンジ１５０について行なわれる。一部の実施例においては、さまざまな材齢（自然材齢または人工材齢）の充填済シリンジ１５０について動作を行なうことができる。一部の実施例では、未エージングの充填済シリンジ１５０に対して動作を行なうことができる。いくつかの実施例においては、流れ図２６０の動作は、充填済シリンジ１５０を単独で用いて実装される。他の実施例では、自動注射器１４０の１つ以上の部品と組合わせた形で充填済シリンジ１５０を用いて動作を実装することができる。
一部の実施例は、自動注射器１４０の一部分（例えば駆動アセンブリの部分）を、図４Ｂに示されているように試験機器３１０に組付けることも可能である。このような実施例においては、フレーム３１６は、自動注射器１４０構成要素を保持するように適応され得る。例えば、自動注射器１４０の駆動部材３１４（例えばピストンロッド１０７）、自動注射器１４０全体またはその一部分を保持するために、フレーム３１６に対し追加のクランプ３１７を組付けることができる。このような実施例においては、試験機器３１０の駆動ロッド３１４は、自動注射器１４０の駆動部材３１４を介して、ストッパ１５７に対して作動可能な形で結合される。
起動動作２６６において、試験機器３１０は、シリンジストッパ１５７上に作用力を生成する。一部の実施例において、起動動作２６６には、ストッパ１５７に向かって試験機器３１０の駆動ロッド３１４を前進させる（例えば下降させる）ステップが含まれる。いくつかの実施例において、駆動ロッド３１４は、自動的に移動させられる。他の実施例において、駆動ロッド３１４は手動で移動させられる。一部の実施例において、駆動ロッド３１４は一定速度で移動させられる。
一実施例において、駆動ロッド３１４は２５Ｎのロードセルに取付けられる。他の実施形態において、駆動ロッド３１４は２００Ｎのロードセルに取付けられる。駆動ロッド３１４に加えられ得る力を測定するのに充分な感度範囲を有する他のロードセルが可能である。
測定動作２６８は、ストッパ１５７が進行路Ｐに沿って移動するにつれてストッパ１５７に対して駆動ロッド３１４により加えられている作用力の１回以上の測定を行なう。例えば、試験機器３１０は、駆動ロッド３１４により加えられる作用力の測定を自動的に行なうことができる。試験機器３１０は同様に、シリンジストッパ１５７の変位に直接関係する駆動ロッド３１４の変位も追跡する。したがって、測定動作２６８は、各々ストッパ１５７の決定された変位と相関される１つ以上の作用力読取り値を結果としてもたらす。
一実施例においては、ストッパ１５７が最初にシリンジバレル１５１との関係において移動した時点で、作用力の測定を行なうことができる。別の実施例では、ストッパ１５７が進行路Ｐの終点に接近または到達した時点で、作用力の測定を行なうことができる。別の実施例では、進行路Ｐに沿って周期的な間隔または距離で、多数の作用力測定を行なうことができる。別の実施例では、進行路Ｐに沿って連続的に作用力測定が行なわれる。
図１２は、図１の充填済シリンジ１５０などの充填済シリンジおよび選択された注射ばね１０９を伴う、図１３～１７の自動注射器１４０などの自動注射器を組立てるための組立てプロセス２８０を例示する流れ図である。組立てプロセス２８０は少なくとも、入手動作２８４、第１の設置動作２８６および第２の設置動作２８８を含む。組立てプロセス２８０は任意には、選択動作２８２を含み得る。
選択動作２８２において、ユーザ１９０は、充填済シリンジ１５０の注射を駆動するために自動注射器１４０内に設置すべき注射ばね１０９のためのばね定数を選択する。ばね定数は、充填済シリンジ１５０がたとえ人工エージングされていた場合であっても充填済シリンジ１５０の注射を駆動するのに充分であるように選択される。ユーザ１９０は、本明細書中に記載の決定プロセス２００または試験プロセス２２０、２３０、２４０のいずれかを用いてばね定数を選択することができる。
入手動作２８４において、ユーザ１９０は、選択されたばねパラメータを有する注射ばね１０９を選択する。選択された注射ばね１０９は、完全に進行路Ｐに沿ってシリンジバレル１５１内部でシリンジストッパ１５７を駆動するのに少なくとも充分である付勢力を生み出す。一部の実施例において、選択された注射ばね１０９は、完全に進行路Ｐに沿ってストッパ１５７を駆動し自動注射器１４０の内部で他の動作を行なうのに充分な付勢力を生み出す。例えば、選択された注射ばね１０９は、保持用ピン１０６および保持用スリーブ１０８を近位位置まで付勢し、カバースリーブばね１１０を装填し、ストッパ１５７を進行路Ｐに沿って駆動するのに充分な強度を有する。
いくつかの実装において、選択された注射ばね１０９は圧縮ばねである。いくつかの実施例において、選択された注射ばね１０９は、リニアレートスプリングである。他の実施例において、選択された注射ばね１０９は、可変レートスプリングである。さらに他の実施例において、選択された注射ばね１０９は、定力ばねである。他の実装において、選択された注射ばね１０９は、機械ガススプリング、空気圧ばねまたは油圧ばねである。
第１の設置動作２８６において、選択された注射ばね１０９が、自動注射器１４０内に設置される。例えば、選択された注射ばね１０９は、駆動アセンブリの一部として自動注射器１４０の外側本体１０２の内部に配置され得る。一部の実施例では、選択された注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７と整列させられている（例えば図１４参照）。一実施例において、選択された注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７と保持用ピン１０６の間で圧縮される（例えば図１４参照）。
第２の設置動作２８８においては、充填済シリンジ１５０が自動注射器１４０内に設置される。例えば、充填済シリンジ１５０を外側本体１０２内部のシリンジホルダ１０１において組付けることができる。
図１３～１７は、図１の充填済シリンジ１５０を注射するために好適な例示的自動注射器１４０を例示する。図１３は、見易くするために互いに分解された自動注射器１４０の構成要素を例示している。図１４は、図１３の自動注射器１４０の断面図であり、自動注射器１４０は注射前構成で配置されている。図１５は、注射中構成で図１４の自動注射器１４０を示す。図１６は、注射終了構成で図１４の自動注射器１４０を示す。図１７は、９０°回転させた図１６の自動注射器１４０を示す。本明細書中では、自動注射器１４０の例示的実施形態が開示され例示されているが、本明細書中で開示されている装置および方法で、任意の好適なばね駆動式自動注射器を使用することができる。
自動注射器１４０は、遠位端部１４１および近位端部１４２を有する（図１４参照）。自動注射器１４０は、注射部位１９８において患者１８０の身体に対して遠位端部１４１を押すことによって起動される。自動注射器１４０は、治療用流体１６０の投薬量が充填済シリンジ１５０から吐出されてしまうまで注射部位１９８に保持される。
自動注射器１４０は、外側ハウジング１０２およびこの外側ハウジング１０２の近位端部１４２に組付けられたエンドキャップ１１２を含む。自動注射器１４０は同様に、外側ハウジング１０２内部に配置されたシリンジホルダ１０１をも含む。シリンジホルダ１０１およびエンドキャップ１１２は、ハウジング１０２との関係において不動である。シリンジホルダ１０１は、図１の充填済シリンジ１５０などの充填済シリンジを保持するように構成されている。
外側ハウジング１０２の遠位端部１４１にカバースリーブ１０３が組付けられている。カバースリーブ１０３は、拡張位置（図１４）と収縮位置（図１５）の間で外側ハウジング１０２との関係において入れ子式に摺動可能である。拡張位置にあるとき、カバースリーブ１０３は充填済シリンジ１５０のシリンジ針１５５を取り囲む。カバースリーブ１０３を収縮位置まで移動させると、シリンジ針１５５が露出される。
カバースリーブばね１１０が第１の端部１１０ａと第２の端部１１０ｂの間に延在する。カバースリーブばね１１０は、カバースリーブ１０３が拡張された時点で第１および第２の端部１１０ａ、１１０ｂの間で第１の長さにわたって延在する。カバースリーブばね１１０は、カバースリーブ１０３が収縮された時点で第１および第２の端部１１０ａ、１１０ｂの間で第２の長さまで圧縮される。第２の長さは第１の長さよりも短い。カバースリーブばね１１０は、カバースリーブ１０３を拡張位置へと付勢する。カバースリーブ１０３は、ばね１１０の付勢に対抗して収縮位置まで移動させられて、ばね１１０を圧縮することができる。示されている実施例において、ばね１１０は螺旋コイルばねである。しかしながら他の実施例において、ばね１１０は、ガス式ばね、空気圧ばね、油圧ばねまたは他の任意のタイプのばねであり得る。
針キャップ取外し具１０４は当初カバースリーブ１０３上に配置され、外部ハウジング１０２と係合する。針キャップ取外し具１０４は、カバースリーブ１０３および外側ハウジング１０２を係合する一方で、カバースリーブ１０３が収縮位置まで移動するのを阻止する。針キャップ取外し具１０４は、当初充填済シリンジ１５０の針１５５の周りに配置されている剛性針シールドを把持する。自動注射器１４０から取外されるときに、針キャップ取外し具１０４は剛性針シールドを同伴して、剛性針シールドをシリンジ針１５５から取外す。
外側ハウジング１０２の内部でシリンジホルダ１０１の近位に、支持部材１０５が配置される。支持部材１０５は、エンドキャップ１１２に対して軸方向に回転固定されている。支持部材１０５の遠位端部は、シリンジホルダ１０１の近位端部に対して当接する。
駆動アセンブリは、シリンジホルダ１０１の近位で外側ハウジング１０２内部に配置される。駆動アセンブリは、注射ばね１０９およびこの注射ばね１０９により付勢されるサブアセンブリを含む。図示された実施例において、注射ばね１０９は、可変力を有する螺旋コイルばねである。しかしながら他の実施例では、注射ばね１０９は、円錐ばね、捩りばね、ガス式ばね、空気圧ばね、油圧ばねまたは他の任意のタイプの可変力または定力ばねであり得る。注射ばね１０９は同様に、ピストンロッド１０７を自動注射器１４０の遠位端部１４１に向かって付勢する任意の他の注射ばね１０９または構造でもあり得る。
駆動機構またはサブアセンブリは、充填済シリンジ１５０のストッパ１５７と整列した少なくとも１つのピストンロッド１０７を含む。ピストンロッド１０７は、コッキング位置とボトムアウト位置との間の走行距離に沿って外側本体１０２の内部で軸方向に移動可能である。コッキング位置にあるとき、ピストンロッド１０７は、充填済シリンジストッパ１５７から近位で離隔されている。ボトムアウト位置にあるとき、ピストンロッド１０７は、充填済シリンジ１５０の内部１５４内で近位に面する肩部１５１ａに対してストッパ１５７を押圧する。
ピストンロッド１０７は、コッキング位置にあるときストッパ１５７から離隔されていることから、注射ばね１０９が、ばね１０９の解除および展開の時点で直ちにストッパ１５７に対して送出力を加えることはない。注射ばね１０９はわずかに圧縮解除し、ピストンロッド１０７がストッパ１５７に係合するまでピストンロッド１０７を短い距離だけ前進させる。ひとたびピストンロッド１０７がストッパ１５７に係合すると、注射ばね１０９は圧縮解除し続けるが、抵抗および流体力学的力などの充填済シリンジ１５０からの抵抗力がストッパ１５７の運動に対抗して、ひいては注射ばね１０９の圧縮解除に対抗して作用する。
注射ばね１０９は、第１の端部１０９ａと第２の端部１０９ｂの間に延在する。注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７がコッキング位置に配置されている場合に第１および第２の端部１０９ａ、１０９ｂの間の第１のコッキング長まで圧縮される（図１４を参照のこと）。注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７がボトムアウト位置に配置されている場合、第１の端部１０９ａと第２の端部１０９ｂの間の第２の長さまで拡張される。第２の長さは第１の長さよりも長い。
注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７をボトムアウト位置に向かって遠位に付勢するため作用力を加える。一実施例として、注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７の中空内部内に配置されている。例えば、注射ばね１０９の第１の端部１０９ａは、ピストンロッド１０７を遠位に付勢するためピストンロッド１０７の内側肩部を押すことができる。第１の長さは約７２ｍｍであり得、第２の長さは約１０６ｍｍであり得る。注射ばね１０９は、約１５７ｍｍの非圧縮長を有し得る。注射ばね１０９の定数は約０．３０Ｎ／ｍｍであり得る。
一部の実施例において、サブアセンブリは同様に保持用ピン１０６を含む。注射ばね１０９は、保持用ピン１０６をエンドキャップ１１２に向かって近位に付勢する。例えば、注射ばね１０９の第２の端部１０９ｂは、保持用ピン１０６の内側肩部を押すことができる。一部の実施例において、注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７と保持用ピン１０６の間に挟まれている。一実施例では、注射ばね１０９は、ピストンロッド１０７を遠位に付勢しながら、保持用ピン１０６を近位に付勢する。
保持用ピン１０６は、係止構成と解除構成を有する。係止構成にある場合、保持用ピン１０６はピストンロッド１０７と係合して、ピストンロッド１０７を注射ばね１０９の付勢に対抗して保持用ピン１０６との関係において軸方向に固定した位置に保持する。一部の実施例において、保持用ピン１０６は、ピストンロッド１０７を、注射ばね１０９の付勢に対抗してコッキング位置に保持する。解除構成にある場合、保持用ピン１０６は、ピストンロッド１０７と保持用ピン１０６の間の相対運動を可能にするべくピストンロッド１０７を解除する。
詳細には、駆動アセンブリの保持用ピン１０６は、固定端部１０６ｄから自由端部１０６ｃまで延在するアーム１０６ａを含む。固定端部１０６ｄは、基部部分１０６ｅに取付けられている。自由端部１０６ｃは、アーム１０６ａが屈曲された場合に半径方向に移動するストッパ部材１０６ｂを画定する。一部の実施例において、基部部分１０６ｅは、ピストンロッド１０７の内部に延在するようにサイズ決定される。一部の実施例において、基部部分１０６ｅは、注射ばね１０９が基部部分１０６ｅの周りで螺旋状に卷回するような形で、注射ばね１０９の少なくとも一部分を通って延在するようにサイズ決定される。
ピストンロッド１０７は、保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂが中に収まることのできる陥凹１０７ａを画定している。したがって、保持用ピン１０６は、アーム１０６ａが半径方向に内向きに屈曲させられた場合に係止構成に配置され、こうしてストッパ部材１０６ｂは陥凹１０７ａと係合してピストンロッド１０７をコッキング位置に保定することになる。保持用ピン１０６は、ストッパ部材１０６ｂを陥凹１０７ａから離れるように移動させるために、アーム１０６ａが半径方向外向きに屈曲した時点で解除構成へと遷移する。
保持用スリーブ１０８は、保持用ピン１０６の一部分を取り囲む。保持用スリーブ１０８は、遠位位置と近位位置の間を軸方向に移動する。遠位位置にある場合、保持用スリーブ１０８は保持用ピン１０６を係止構成に保定する（図１４参照）。詳細には、保持用スリーブ１０８は半径方向にアーム１０６ａと整列し、アーム１０６ａの外向き半径方向屈曲を阻止するのに充分なほど小さい内側横断寸法を有する。したがって、保持用スリーブ１０８は、ピストンロッド１０７の陥凹１０７ａからの保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂの外向き半径方向運動を阻止する。近位位置にあるとき、保持用スリーブ１０８は、ストッパ部材１０６ｂから軸方向にオフセットされ、こうして保持用ピン１０６が解除構成へと遷移できるようにする。
注射に先立って、保持用スリーブ１０８は、第２の長さまで拡張したカバースリーブばね１１０によって遠位位置まで付勢される。一部の実施例において、カバースリーブばね１１０は、保持用スリーブ１０８を通してカバースリーブ１０３を付勢する。例えば、カバースリーブばね１１０の第１の端部１１０ａは保持用スリーブ１０８と当接し、この保持用スリーブはカバースリーブ１０３の近位端部と当接する。収縮位置へのカバースリーブ１０３の運動は保持用スリーブ１０８を近位位置まで押し、カバースリーブばね１１０を第２の長さまで圧縮する。
一部の実装において、保持用スリーブ１０８は入れ子式構成を有する。例えば、保持用スリーブ１０８は、外側本体１０８ａと内側本体１０８ｂを含み得る（図１６参照）。内側本体１０８ｂは、支持部材１０５の周りに配置されている。内側本体１０８ｂは、支持部材１０５に対して回転固定されているものの、この支持部材１０５との関係において軸方向に移動可能である。外側本体１０８ａは、内側本体１０８ｂの周りに配置される。カバースリーブばね１０３の第１の端部１１０ａは外側本体１０８ａと当接して、保持用スリーブ１０８を遠位に付勢する。
外側本体１０８ａおよび内側本体１０８ｂは、共に回転固定されている。外側本体１０８ａと内側本体１０８ｂは互いにスナップフィットして、遠位位置から近位位置まで１つのユニットとして共に軸方向に移動する。例えば、内側本体１０８ｂは傾斜した歯を有し、外側本体１０８ａは、傾斜した歯を収容するようにサイズ決定されたスロットを画定する。傾斜した歯はスロットを通って延在して、近位方向に外側本体１０８ａによって同伴される。傾斜した歯は、外側本体１０８ａが内側本体１０８ｂから遠位に移動させられるにつれて、スロットから外にカミングする。
インジケータスリーブ１１１が、シリンジホルダ１０１の近位の外側ハウジング１０２の内部に配置されている。本明細書中でより詳細に説明されるように、インジケータスリーブ１１１と外側ハウジング１０２内部の他の構成要素との間の相互作用は、注射の段階（例えば注射の開始および注射終了）を可聴標示するノイズ（例えばクリック音）を発生させる。
インジケータスリーブ１１１は、近位位置と遠位位置の間で外側ハウジング１０２との関係において軸方向に移動可能である。例えば、インジケータスリーブ１１１は、インジケータスリーブ１１１と支部部材１０５の間で軸方向運動を制限するために支持部材１０５内に画定されたスロット１０５ａ内を摺動する翼１１１ｂを有する。インジケータスリーブ１１１は、カバースリーブばね１１０によって近位位置へと付勢される。一実施例において、カバースリーブばね１１０の第２の端部１１０ｂはインジケータスリーブ１１１の一部分に当接する。したがって、カバースリーブばね１１０は、保持用スリーブ１０８とインジケータスリーブ１１１の間に挟まれている。一実施例において、カバースリーブばね１１０は、保持用スリーブ１０８の外側本体１０８ａとインジケータスリーブ１１１の翼１１１ｂとの間に挟まれている。
インジケータスリーブ１１１は、外側本体１０２との関係における保持用ピン１０６の軸方向運動を制限する。例えばインジケータスリーブ１１１は、それぞれの遠位位置および近位位置の間での保持用ピン１０６の軸方向運動の間に保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂが乗る溝を画定する。ストッパ部材１０６ｂと溝の間の係合は、インジケータスリーブ１１１との関係における保持用ピン１０６の遠位運動を制限し、これによって、外側本体１０２との関係において軸方向に固定されている支持部材１０５との関係における保持用ピン１０６の遠位運動は制限される。
インジケータスリーブ１１１は選択的にピストンロッド１０７と係合する。例えば、インジケータスリーブ１１１は、自由端部に戻り止め１１１ｄを伴う１つ以上のアーム１１１ｃを有することができる。アーム１１１ｃは、ピストンロッド１０７との関係において半径方向に戻り止め１１１ｄを移動させるように屈曲する。戻り止め１１１ｄは、ピストンロッド１０７内に画定された対応するスロット１０７ｃにスナップインするようにサイズ決定されている。
図１４は、注射前構成にある自動注射器１４０を例示する。針キャップ取外し具１０４および剛性針シールドは取外されている。シリンジストッパ１５７は、充填済シリンジ１５０内部で進行路Ｐに沿って、第１の位置Ｄ１に配置されている。ピストンロッド１０７は、保持用ピン１０６によりシリンジストッパ１５７から近位に離隔された場所に保持される。
保持用ピン１０６およびピストンロッド１０７は、保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂがピストンロッド１０７の陥凹１０７ａと互いとの関係において半径方向に整列するような形で位置付けされる。保持用スリーブ１０８は、保持用スリーブ１０８（例えば保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂ）が保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂと半径方向に整列する遠位位置に配置される。したがって、保持用スリーブ１０８はストッパ部材１０６ｂを陥凹１０７ａ内に押圧し、陥凹１０７ａから外へのストッパ部材１０６ｂの半径方向運動を阻止する。
インジケータスリーブ１１１も同様に、遠位位置内に配置されている。インジケータスリーブ１１１の戻り止め１１１ｄは、ピストンロッド１０７のスロット１０７ｃ内部に配置される。保持用スリーブ１０８（例えば保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂ）は、戻り止め１１１ｄと半径方向に整列する。保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂの内側横断寸法は、戻り止め１１１ｄと半径方向に整列させられた場合に戻り止め１１１ｄをスロット１０７ｃ内部に保定するのに充分なほど小さいものである。
図１５に示されているように、注射は、ハウジング１０２との関係におけるカバースリーブ１０３の収縮位置へ向かう近位運動によって開始される。カバースリーブ１０３の近位端部が保持用スリーブ１０８（例えば保持用スリーブ１０８の外側本体１０８ａ）に当接し、保持用スリーブ１０８をその近位位置まで押す。近位位置にあるとき、保持用スリーブ１０８は保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂと半径方向に整列していない。したがって、ピストンロッド１０７に作用する注射ばね１０９の付勢は、ピストンロッド１０７内の陥凹１０７ａから外へストッパ部材１０６ｂをカミングするのに充分なものである。
したがって、ピストンロッド１０７は、充填済シリンジ１５０のストッパ１５７に向かって、注射ばね１０９の付勢下で自由に遠位に移動することができる。遠位に移動する間、ピストンロッド１０７は、充填済シリンジ１５０のストッパ１５７と係合し、ストッパ１５７をシリンジバレル１５１内部で進行路Ｐに沿って遠位に押す。ストッパ１５７の遠位運動は、充填済シリンジ１５０の遠位端部１５２で針１５５を通して流体１６０を押す。
ピストンロッド１０７の陥凹１０７ａからストッパ部材１０６ｂを解除することによって、ピストンロッド１０７との関係における運動のために保持用ピン１０６も解放される。一部の実装においては、注射ばね１０９は保持用ピン１０６をエンドキャップ１１２に向かって近位に付勢する。
保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂは、保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂの遠位端部と係合する。保持用ピン１０６は、この近位運動中、内側本体１０８ｂが支持部材１０５に当接するまで保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂを同伴する。保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂと支持部材１０５の間の衝撃は、注射が開始したことの可聴標示を提供するノイズ（例えば第１のクリック音）を創出する。
ストッパ部材１０６ｂは、保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂの遠位位置へ戻ろうとする運動を阻止する（図１６参照）。ストッパ部材１０６ｂは、保持用スリーブ１０８の外側本体１０８ａを係合しない。したがって、外側本体１０８ａはストッパ部材１０６ｂ上を遠位に移動することができる（図１６参照）。
ピストンロッド１０７が遠位に移動し始めた場合、ピストンロッド１０７は、戻り止め１１１ｄとスロット１０７ｃの間の係合を介してインジケータスリーブ１１１を同伴する。したがって、ピストンロッド１０７はインジケータスリーブ１１１を、カバースリーブばね１１０の付勢に対抗して遠位位置まで移動させる。インジケータスリーブ１１１の翼１１１ｂと支持部材１０５の間の係合はインジケータスリーブ１１１のさらなる遠位運動を禁ずる。
インジケータスリーブ１１１が遠位位置に配置されている場合、戻り止め１１１ｄは、近位位置に配置されている保持用スリーブ１０８から軸方向にオフセットされている（図１７参照）。したがって、戻り止め１１１ｄは自由にピストンロッド１０７のスロット１０７ｃから外にカミングでき、こうして、ピストンロッド１０７は注射ばね１０９による遠位への移動を継続することが可能となる。半径方向外向きに移動させられると、戻り止め１１１ｄは保持用スリーブ１０８の遠位端部（例えば内側本体１０８ａ）と係合し、こうしてインジケータスリーブ１１１の近位運動を防ぐ。ピストンロッド１０７の本体は、注射中のアーム１１１ｃおよび戻り止め１１１ｄの半径方向内向きの偏向を防止する。
図１６に示されているように、ピストンロッド１０７は、ストッパ１５７がシリンジバレル１５１内部で（例えば近位に面する肩部１５１ａで）ボトムアウト位置に達するまで、シリンジバレル１５１内部でストッパ１５７を移動させる。注射ばね１０９は、ストッパ１５７がボトムアウト位置に配置されているときストッパ１５７に対してピストンロッド１０７を押圧し続ける。
注射が完了した後、自動注射器１４０は、注射部位１９８から離れるように移動させられる。カバースリーブ１０３は、針１５５上で遠位に付勢させる。詳細には、カバースリーブばね１１０は、保持用スリーブ１０８の外側本体１０８ａを遠位に付勢する。保持用ピン１０６のストッパ部材１０６ｂは、保持用スリーブ１０８の内側本体１０８ｂの遠位運動を防止する。したがって、外側本体１０８ａは、内側本体１０８ｂおよび外側本体１０８ａが互いとの関係において軸方向に係止するまで、内側本体１０８ｂとの関係において遠位に移動する。例えば、内側本体１０８ｂ上の戻り止めは、外側本体１０８ａが画定する陥凹にスナップインし得る。
保持用スリーブ１０８の外側本体１０８ａの遠位運動が、カバースリーブ１０３を拡張位置まで押す。外側本体１０８ａは、内側本体１０８ｂによる近位運動に対して係止される。外側本体１０８ａは、収縮位置に戻ろうとするカバースリーブ１０３の近位運動を防止するために、カバースリーブ１０３に当接する。したがって、カバースリーブ１０３は、シリンジ針１５５をカバーする拡張位置に係止される。
図１７に示されているように、ピストンロッド１０７がボトムアウト位置に達した時点で、ピストンロッド１０７の近位端部に画定されたノッチ１０７ｄがインジケータスリーブ１１１の戻り止め１１１ｄと整列する。ノッチ１０７ｄは、戻り止め１１１ｄが半径方向内向きにカミングして保持用スリーブ１０８から係合解除することを可能にする。保持用スリーブ１０８から戻り止め１１１ｄを解除することによって、インジケータスリーブ１１１は、カバースリーブばね１１０の付勢下で近位位置まで戻る運動を行うように解放される。カバースリーブばね１１０はインジケータスリーブ１１１をエンドキャップ１１２に対して近位に押し、これにより、注射が終ったことの可聴標示を提供する別のノイズ（例えば第２のクリック音）が創出される。
本明細書中で開示されている装置、方法および使用と共に用いるのに好適である自動注射器の一例としては、スイス、ＢｕｒｇｄｏｆのＹｙｐｓｏｍｅｄ ＡＧ社から、入手可能なＹｐｓｏＭａｔｅ（登録商標）ブランドの自動注射器が含まれる。充填済シリンジを起動させる上で使用するのに好適である例示的自動注射器に関係するさらなる詳細は、参照により本明細書にその開示が組込まれている米国特許出願公開第２０１６／０００８５４１号中に見い出すことができる。本明細書中で開示されている方法、装置および使用は、充填済シリンジから治療用流体を注射するあらゆるタイプの自動注射器と共に用いることができる。
本明細書中で開示された治療用流体が予め充填されているものを含めた、本明細書中で開示されている自動注射器および充填済シリンジは、偏頭痛ならびに他の疾病、身体条件、慢性疾患および障害を治療または予防するための薬剤として使用するためのもの、および他の治療用途のためのものである。充填済シリンジおよび自動注射器は、すでに自動注射器内に充填済シリンジが挿入された状態で単一のユニットとして販売され得る。代替的には、充填済シリンジおよび自動注射器は、充填済シリンジおよび自動注射器が互いに別個であるものの同じ梱包材料中に組合されているか、または別個のパッケージ内ではあるものの一緒に販売され充填済シリンジが１つのパッケージまたは箱の中に入り自動注射器が異なるパッケージまたは箱の中に入っているか、のいずれかであるキットとして販売可能である。
図１８は、充填済シリンジ１５０および選択された注射ばね１０９と共に自動注射器１４０を使用するための使用プロセス２９０を例示する流れ図である。開示されている方法および装置は、必要に応じて、定期的にあるいは連続的スケジュールに基づいて使用可能である。例えば、一日一回、週一回、月一回、１カ月毎に一回以下、２カ月毎に一回以下、３カ月毎に一回以下または４カ月毎に一回以下のスケジュールで、これらを使用することができる。図１９は、ユーザ１９０が起動している自動注射器１４０を例示する。使用プロセス２９０は、少なくとも整列動作２９４、押圧動作２９６および保持動作２９８を含む。使用プロセス２９０は、任意には、入手動作２９２を含み得る。
入手動作２９２において、ユーザ１９０は、充填済シリンジ１５０を格納する自動注射器１４０を得る。自動注射器１４０は、たとえ充填済シリンジ１５０がエージングされていても充填済シリンジ１５０の注射を駆動するのに充分であるばね定数を有する注射ばね１０９を含む。注射ばね１０９は同様に、ストッパ１５７の付勢に加えて自動注射器１４０内で他の動作（例えばカバースリーブばね１１０の装填）を行なうのに充分な強度を有する。
整列動作２９４においては、自動注射器１４０の遠位端部１４１がユーザ１９０の身体１９２における注射部位１９８と整列させられる。
押圧動作２９６では、自動注射器１４０の遠位端部１４１が、注射部位１９８に対し押圧される（図１９参照）。例えば、ユーザ１９０は、針１５５を露出させるために外側本体１０２内へとカバースリーブ１０３が収縮するにつれて、自動注射器１４０の外側本体１０２を注射部位１９８に向かって遠位に押すことができる。本明細書中に記載の通り、本体１０２内へのカバースリーブ１０３の収縮は、自動的に駆動アセンブリを起動させて、充填済シリンジ１５０の注射をトリガーする。
保持動作２９８においては、ユーザ１９０は、注射終了時までカバースリーブ１０３が外側本体１０２内へと収縮された状態で、自動注射器１４０を注射部位１９８に保持する。一部の実施例では、注射終了は、自動注射器１４０が生成する可聴ノイズ（例えばクリック音）により標示される。
本明細書中で開示されている方法、装置および使用は、以下のものを含めた多くの態様を有する。
１つの態様は、充填済シリンジを起動させるように構成された自動注射器を適応させる方法において、自動注射器が、一定のばね定数を有する注射ばねを有し、充填済シリンジには一定の体積の治療用流体が充填されており、充填済シリンジがバレル、ストッパおよび針を含み、ストッパが一定の進行路を有し、注射ばねがストッパを進行路に沿って移動させるように配設されている、方法であって：加速した速度で充填済シリンジをエージングさせて、エージングされた充填済シリンジを形成するステップと；進行路に沿った少なくとも１つの第１の位置から進行路に沿った少なくとも１つの第２の位置まで既定の速度で、エージングされた充填済シリンジのバレル内部でストッパを移動させるステップと；ストッパが進行路に沿ってバレル内部を移動するにつれて、ストッパ上に及ぼされる複数の作用力を測定するステップと；進行路に沿ったストッパの運動に対抗する抵抗力を決定するステップであって、該抵抗力が複数の作用力に対応しているステップと；注射ばねのためのばね定数を選択するステップであって、ばね定数を選択する行為には、抵抗力に対応するようにばね定数を選択することが含まれているステップと；を含む方法である。
別の態様は、運用充填済シリンジが、運用バレルおよびこの運用バレル内部に移動可能な形で位置付けされた運用ストッパを含み、運用ストッパは運用進行路に沿って第１の運用位置から第２の運用位置まで移動可能であり、自動注射器が、ばね力を有する注射ばねを含み、注射ばねが、自動注射器の起動時点で運用ストッパに向かってピストンロッドを駆動することによって運用ストッパに対して送出力を加えるように構成されており、送出力がばね力の少なくとも一部分である、方法であり：充填済シリンジを加速した速度でエージングさせて、基準充填済シリンジを形成するステップであって、基準充填済シリンジが基準バレルおよびこの基準バレル内に位置付けされた基準ストッパを含んでいるステップと；基準充填済シリンジの基準ストッパを基準進行路に沿って少なくとも１つの第１の基準位置から少なくとも１つの第２の基準位置まで移動させるステップと；基準ストッパが基準バレル内部を基準進行路に沿って移動するにつれて、基準ストッパに加えられた複数の作用力を測定し、複数の基準ストッパ位置を測定するステップと；作用力プロファイルを生成するステップであって、作用力プロファイルには、基準ストッパが第１および第２の基準位置の間で移動していた間に測定された作用力と基準ストッパ位置のうちの少なくともいくつかが含まれ、測定された作用力の少なくとも１つが測定された基準ストッパ位置の少なくとも１つと相関している、ステップと；第１および第２の運用位置の間の運用進行路に沿って移動するにつれて運用ストッパの各位置で運用ストッパに加えられる送出力が、測定された基準ストッパ位置のうちの対応する１つの位置における測定された作用力よりも大きくなるように、注射ばねを選択するステップと；を含む単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、注射ばねを選択するステップが、作用力プロファイルからの測定された作用力を選択するステップおよび少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップを含み、選択された少なくとも１つのばねパラメータが選択された作用力に対応する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、注射ばねのばね定数および注射ばねの非圧縮長を選択するステップを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、基準進行路に沿った第１の基準位置にある基準ストッパに対応する第１の圧縮ばね長およびばね定数を選択するステップを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、作用力プロファイル内の測定された最大作用力に対応する基準進行路に沿った位置にある基準ストッパに対応する第２の圧縮ばね長およびばね定数を選択するステップを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置にあるとき、選択されたばねが、ストッパが第１の初期位置にあるときの送出力の約５０％超の送出力を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、既定の速度が、運用進行路に沿って第１の運用位置から第２の運用位置まで運用ストッパを移動させるのに必要とされる約５秒～約１９秒の範囲内の速度に対応する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、プランジャがストッパに対し作動可能な形で連結されており、ストッパを移動させる行為にはプランジャを移動させるステップが含まれ、ストッパ上に及ぼされる複数の作用力を測定する行為には、プランジャ上に及ぼされる複数の作用力を測定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、摺動平衡応力を決定する行為には、進行路に沿って第１の位置から第２の位置までストッパを決定された時間内に移動させるために必要とされる摺動平衡応力を決定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、第１の抵抗力を決定するステップには、ストッパを第１の位置から移動させるときに第１の抵抗力を測定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、抵抗力を決定するステップには、摺動降伏応力、最大摺動平衡応力またはそれらの組合せの群から選択された抵抗力を決定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、抵抗力を決定するステップには、摺動降伏応力、最大摺動平衡応力またはそれらの組合せからなる群から選択された抵抗力を決定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、抵抗力を決定するステップには、少なくとも第１および第２の抵抗力を決定するステップが含まれており、第１の抵抗力が摺動降伏応力であり、第２の抵抗力が、進行路の始めにある第１の位置から進行路の終りにある第２の位置まで進行路に沿って失速させずにストッパを移動させるための最小摺動平衡応力である、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、決定された時間が約５秒～約２５秒の範囲内にある、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、最小摺動平衡応力を決定する行為には、約５秒～約２５秒以内で第１の位置から第２の位置まで進行路に沿ってストッパを移動させるために必要とされる最小摺動平衡応力を決定するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、エージングされた充填済シリンジが、決定された体積の治療用流体を第１の位置と第２の位置の間に保持し、進行路に沿って第１の位置から第２の位置まで基準ストッパを失速せずに移動させるために必要とされる最小摺動平衡応力を決定する行為には、決定された体積の治療用流体をエージングされた充填済シリンジから放出するステップが含まれる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、決定された体積が、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内にある、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、自動注射器がサブアセンブリを含み、該サブアセンブリが注射ばねの圧縮解除に応答して移動可能であり、かつストッパを選択的に移動させるように配設されており、ばね定数を選択する行為には、少なくとも第１の抵抗力、第２の抵抗力および第３の抵抗力に対応するようにばね定数を選択するステップが含まれ、第３の抵抗力はサブアセンブリの運動に抵抗する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、エージングされた充填済シリンジのバレル内部でストッパを移動させるステップには、自動注射器のサブアセンブリを移動させるステップが含まれている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、自動注射器がサブアセンブリを含み、該サブアセンブリが注射ばねの圧縮解除に応答して動作可能であり、かつサブアセンブリの少なくとも一部分がストッパを選択的に移動させるように配設されており、ばね定数を選択する行為には、サブアセンブリを動作させストッパを第１の位置から第２の位置まで失速せずに移動させるのに充分強い力に対応するようにばね定数を選択するステップが含まれている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、エージングされた充填済シリンジのバレル内部でストッパを移動させるステップには、自動注射器のサブアセンブリを移動させるステップが含まれている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、治療用流体が抗体を含んでいる、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、抗体がヒト化モノクローナル抗体を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、ヒト化モノクローナル抗体が免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ２）抗体を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、ヒト化モノクローナル抗体が抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド抗体を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、治療用流体が２２℃で約４ｃＳｔ～約１４ｃＳｔの範囲内の粘度を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、治療用流体がフレマネズマブを含み、２２℃で約４ｃＳｔ～約１４ｃＳｔの範囲内の粘度を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、充填済シリンジのバレルが内側表面を含み、充填済シリンジがさらに内側表面上に潤滑剤を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、潤滑剤がシリコーン油を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、潤滑剤がポリジメチルシロキサンを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、シリコーン油がバレルの内側表面をコーティングし、充填済シリンジのエージング前のコーティングの厚みが約０．１μｍ～約０．３μｍである、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、潤滑剤が、充填済シリンジのエージング前に約０．３５ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、シリコーン油が、充填済シリンジのエージング前に２５℃で約５００ｃＳｔと約１５００ｃＳｔの間の粘度を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、充填済シリンジをエージングさせるステップが、決定された時間だけ充填済シリンジを加熱するステップを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、決定された時間が、アレニウスの式にしたがって計算される、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、決定された時間が、アレニウスの式にしたがって計算され；決定された時間だけ充填済シリンジを加熱するステップが、約２０℃～約６０℃の範囲内の温度で充填済シリンジを加熱するステップを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、充填済シリンジのバレルが、約１ｍＬおよび約２．２５ｍＬの群から選択された容積を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、充填済シリンジのバレルが、約１ｍＬおよび約２．２５ｍＬからなる群から選択された容積を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、基準ストッパの第１の基準位置と基準ストッパの第２の基準位置の間の距離が約２５．７ｍｍ～約３０ｍｍの範囲内にある、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、ストッパの第１の位置とストッパの第２の位置の間の距離が約３５ｍｍ～約５５ｍｍである、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、針がチャネルを画定し、チャネルが約０．１５ｍｍ～約０．３ｍｍの範囲内の直径を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、針により画定されたチャネルが、約１５ｍｍ～約２５ｍｍの範囲内の長さを有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、バレルがガラスを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、バレルがホウケイ酸ガラスを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、充填済シリンジのバレルが、約６ｍｍ～約１０ｍｍの範囲内の内径を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、ストッパがエチレンテトラフルオロエチレンを含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、注射ばねが、可変力ばね、定力ばね、螺旋ばね、円錐ばね、捩りばね、ガススプリング、油圧ばね、およびそれらの組合せの群から選択されたばねである、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、注射ばねが、可変力ばね、定力ばね、螺旋ばね、円錐ばね、捩りばね、ガススプリング、油圧ばね、およびそれらの組合せからなる群から選択されたばねである、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の方法である。
別の態様は、一投薬量の治療用流体を格納する充填済シリンジを起動させるための自動注射器装置において、治療用流体がフレマネズマブを含み、自動注射器が、以上に記載のアクションの任意の組合せと；選択されたバネ定数を有するばねを選択するステップと、選択されたばねと自動注射器を組立てるステップとを含むプロセスによって製造される、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、自動注射器配設が、遠位端部と近位端部の間で長手方向軸に沿って延在し、約８．６５ｍｍの内径を有するバレルと、バレルの遠位端部に配置され、約０．２１ｍｍの内径および約２０ｍｍ以下の長さを有する針と、バレル内部に保持され２２℃で約１４ｃＳｔ以下の範囲内の粘度を有する治療用流体と、治療用流体をバレル内部に保定するためにバレル内部に配置されたストッパとを含む充填済シリンジであって、バレルがストッパのための進行路を画定しており、進行路がストッパのための第１の位置およびストッパのための第２の位置を有し、治療用流体がフレマネズマブを含んでいる充填済シリンジと；充填済シリンジを保持し、プランジャと注射ばねを含む自動注射器であって、プランジャがストッパと係合し、注射ばねがプランジャをストッパに向かって付勢し、注射ばねは、ストッパが第１の位置に位置付けされた時少なくとも約２０Ｎのバネ力を有する自動注射器と；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、自動注射器の配設が、遠位端部と近位端部の間で長手方向軸に沿って延在し、約８．６５ｍｍの内径を有するバレルと、バレルの遠位端部に配置され、約０．２７ｍｍの内径および約１９．５ｍｍ以下の長さを有する針と、バレル内部に保持されフレマネズマブを含み２２℃で約８．８ｃＳｔの粘度を有する、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内の体積の治療用流体と、治療用流体をバレル内部に保定するためにバレル内部に配置されたストッパと、を含む充填済シリンジであって、バレルがストッパのための進行路を画定しており、進行路がストッパのための第１の初期位置およびストッパのための第２の最終位置を有し、第１の位置は治療用流体の送達前のストッパの初期位置であり、第２の位置は治療用流体の最大用量送達時点でのストッパの最終位置である、充填済シリンジと；充填済シリンジを保持し、ピストンロッドをストッパに向かって駆動することによりストッパに対して送出力を加えるように配設された注射ばねを含む自動注射器であって、ここで自動注射器が起動されたとき、注射ばねは、ストッパが第１の初期位置に位置付けされている場合には少なくとも約２０Ｎの初期送出力をストッパに対して提供し、ストッパが第２の最終位置に位置付けされている場合には少なくとも１２Ｎの最終送出力をストッパに対して提供するように構成されており、送出力は、注射ばねのばね力の少なくとも一部分である、自動注射器と；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置に位置付けされた場合にストッパに対して少なくとも１２．５Ｎの最終送出力を提供するように注射ばねが構成されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置に位置付けされた場合にストッパに対して少なくとも１４Ｎの最終送出力を提供するように注射ばねが構成されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置に位置付けされた場合にストッパに対して少なくとも１２Ｎの最終送出力を提供するように注射ばねが構成されており、充填済シリンジが約２４カ月の加速材齢を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第１の初期位置に位置付けされた場合に約２０Ｎ～約３０Ｎの範囲内のばね力を注射ばねが有している、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置に位置付けされた場合に約１２Ｎ～約２０Ｎの範囲内の最終送出力を提供するように注射ばねが構成されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第２の最終位置に位置付けされた場合に約１２．５Ｎ～約２０Ｎの範囲内の最終送出力を提供するように注射ばねが構成されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが第１の初期位置にあるとき、注射ばねの実際の貯蔵ばねエネルギが、未エージング充填済シリンジを第１の初期位置から第２の最終位置までストッパを失速させずに移動させるのに必要とされる最小貯蔵ばねエネルギよりも少なくとも約２５％大きい、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが第１の位置にある場合に約０．９Ｊ～約２Ｊの範囲内の貯蔵エネルギを注射ばねが有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが、約０．２Ｎ／ｍｍ～約０．４Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数および、第１の初期位置にある場合に約５０ｍｍ～約１００ｍｍの範囲内の圧縮長を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが、約０．２８Ｎ／ｍｍ～約０．３２Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数および、第１の初期位置にある場合に約７５ｍｍ～約９５ｍｍの範囲内の圧縮長を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが、約５秒～約２５秒内で第１の位置から第２の位置まで進行路に沿ってストッパを移動させるのに充分な力を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、充填済シリンジがガラスを含み、内側表面を画定し；かつ充填済シリンジのエージング前に充填済シリンジが内側表面上に約０．４ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油をさらに含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが、第１の初期位置から第２の最終位置まで進行路に沿って約５秒～約１９秒の範囲内でストッパを移動させるように構成されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、充填済シリンジのエージング前に、２５℃で約５００ｃＳｔ～約１５００ｃＳｔの粘度をシリコーン油が有している、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、充填済シリンジのエージング前に、２５℃で約１０００ｃＳｔの粘度をシリコーン油が有している、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが約７．３ｍｍ～約８．１ｍｍの範囲内の長さを有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパが圧縮状態と非圧縮状態を有し、ストッパが；実質的に円筒形でかつ非圧縮状態で約８．８５ｍｍ～約９．０５ｍｍの範囲内の直径を有する主本体と；主本体から半径方向に延在し、かつ非圧縮状態で約９．２５ｍｍ～約９．４５ｍｍの範囲内の外径を有する、少なくとも１つの環状リブと；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパの一部分がエチレンテトラフルオロエチレンでコーティングされており、ストッパの一部分がシリコーンでコーティングされている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、ストッパのための第１の位置とストッパのための第２の位置の間の距離が、約２５．７ｍｍ～約３０ｍｍの範囲内にある、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、基準充填済シリンジが、約１ｍＬおよび約２．２５ｍＬの群から選択された容積を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、充填済シリンジが、約１ｍＬおよび約２．２５ｍＬからなる群から選択された容積を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、治療用流体が２２℃で約４ｃＳｔ～約１０ｃＳｔの粘度を有する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、注射ばねが請求項１に記載のアクションにしたがって決定される、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、自動注射器配設が、少なくとも部分的にガラスにより形成されているバレルと、バレルと流体連通状態にある針と、バレル内に位置されたストッパとを含み、バレルが内側表面を画定し、バレルが内径を有し、バレルが約８．６５ｍｍの直径と２．２５ｍＬの容積を有し、バレルがストッパのための進行路を画定し、この進行路がストッパのための第１の位置およびストッパのための第２の位置を有し、針は約０．２１ｍｍの内径および約２０ｍｍ以下の長さを有し、治療用流体がバレル内部に保持され治療用流体の粘度が２２℃で約１０ｃＰであり、治療用流体がフレマネズマブを含む、充填済シリンジと；バレルの内側表面を潤滑する約０．３５ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油であって、充填済シリンジのエージング前に２５℃で約５００ｃＳｔ～約１５００ｃＳｔの粘度を有するシリコーン油と；充填済シリンジを保持し、プランジャおよび注射ばねを含む自動注射器であって、プランジャはストッパと係合し、注射ばねはプランジャをストッパに向かって付勢し、注射ばねは、第１の位置にある場合に；請求項１に記載のアクションにしたがって決定される力を有し；約２０Ｎ～約３０Ｎの範囲内にあり；充填済シリンジのエージング前に第１の位置から第２の位置までストッパを失速せずに移動させるのに必要とされるばね力よりも約２５％大きく；第１の位置から第２の位置まで進行路に沿って約５秒～約２５秒以内にストッパを移動させるのに充分な力を有する、自動注射器と；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器である。
別の態様は、一投薬量の治療用流体を格納する充填済シリンジを起動させるための自動注射器装置において、治療用流体が免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ２）ヒト化モノクローナル抗体を含み、自動注射器は、充填済シリンジをエージングさせてエージングされた充填済シリンジを形成するステップと；進行路に沿った少なくとも１つの第１の位置から進行路に沿った少なくとも１つの第２の位置まで既定の速度で、エージングされた充填済シリンジのバレル内部でストッパを移動させるステップと；ストッパが進行路に沿ってバレル内部を移動するにつれてストッパ上に及ぼされる複数の作用力を測定するステップと；進行路に沿ったストッパの運動に対抗する少なくとも第１および第２の抵抗力を決定するステップであって、第１および第２の抵抗力が複数の作用力に対応しているステップと；注射ばねのためのばね定数を選択するステップであって、ばね定数を選択する行為が、第１および第２の抵抗力のうちの少なくとも１つに対応するようにばね定数を選択することを含んでいるステップと；選択されたばね定数を有するばねを選択するステップと；自動注射器と選択されたばねを組立てるステップ；という動作を含むプロセスによって製造される、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器装置である。
別の態様は、シリンジからの流体の送達を達成するためにシリンジのバレル内部でストッパを移動させるように構成された自動注射器装置において：空状態と満杯状態を有するシリンジバレルであって、空状態が満杯状態の前に発生し、満杯状態にあるときに、シリンジが一用量の治療用流体を保持し、治療用流体が免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ２）ヒト化モノクローナル抗体を含んでいる、シリンジバレルと；シリンジバレル内に位置付けされ、第１の位置と第２の位置の間に進行路を有するストッパであって、治療用流体の用量が実質的に第１および第２の位置の間に位置付けされているストッパと；第２のばね力よりも少なくとも２５％大きい第１のばね力を伴う注射ばねを提供するばね定数を有する注射ばねであって、第１のばね力は、バレルが満杯状態にあるときに第１の位置から第２の位置までストッパを移動させるのに必要とされる最小ばね力に対応し、第２のばね力は、バレルが空状態にあるときにストッパを第１の位置から第２の位置まで移動させるのに必要とされる最小ばね力に対応している、注射ばねと；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器装置である。
別の態様は、シリンジからの流体の送達を達成するためにシリンジのバレル内部でストッパを移動させるように構成された自動注射器装置において：未エージング状態とエージング状態を有する充填済シリンジであって、充填済シリンジが、満杯状態にあるときに一用量の治療用流体を保持し、治療用流体が免疫グロブリンＧ2（ＩｇＧ２）ヒト化モノクローナル抗体を含んでいる、シリンジバレルと；充填済シリンジ内に位置付けされ、第１の位置と第２の位置の間に進行路を有するストッパであって、治療用流体の用量が実質的に第１および第２の位置の間に位置付けされているストッパと；第２のばね力よりも少なくとも２５％大きい第１のばね力を伴う注射ばねを提供するばね定数を有する注射ばねであって、第１のばね力は、充填済シリンジがエージング状態にあるときに第１の位置から第２の位置までストッパを移動させるのに必要とされる最小ばね力に対応し、第２のばね力は、充填済シリンジが未エージング状態にあるときにストッパを第１の位置から第２の位置まで移動させるのに必要とされる最小ばね力に対応している、注射ばねと；を含む、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の自動注射器装置である。
別の態様は、偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の、充填済シリンジの組合せである。
別の態様は、偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の、フレマネズマブを格納する充填済シリンジである。
別の態様は、偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の、フレマネズマブを含む治療用流体を格納する充填済シリンジである。
別の態様は、偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための充填済シリンジにおいて、フレマネズマブを含みかつ１６ｍＭのヒスチジン、６．６％のスクロース、０．１３６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、１．２ｍｇ／ｍＬのＰ５８０、ｐＨ５．５で１５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度で調合された治療用流体を格納する、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の充填済シリンジである。
別の態様は、偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、自動注射器との任意の組合せの形のフレマネズマブを格納する充填済シリンジにおいて、１６ｍＭのヒスチジン、６．６％のスクロース、０．１３６ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、１．２ｍｇ／ｍＬのＰ５８０、ｐＨ５．５で１５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度で調合された治療用流体が充填されている、単独のまたは本明細書中で開示されている先の実施形態および態様との任意の組合せの形の充填済シリンジである。
別の態様は、単独または先の実施形態および態様との任意の組合せの形のいずれかの、２カ月に１回以下の連続的スケジュールにしたがって偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、フレマネズマブを格納する充填済シリンジである。
別の態様は、単独または先の実施形態および態様との任意の組合せの形のいずれかの、３カ月に１回以下の連続的スケジュールにしたがって偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、フレマネズマブを格納する充填済シリンジである。
別の態様は、単独または先の実施形態および態様との任意の組合せの形のいずれかの、４カ月に１回以下の連続的スケジュールにしたがって偏頭痛を治療または予防する薬剤として使用するための、フレマネズマブを格納する充填済シリンジである。
別の態様は、ストッパおよびフレマネズマブを含む治療用流体を含む充填済シリンジと；約３０Ｎ以下の力で第１の位置から第２の位置までストッパを約１９秒以下で移動するように配設されたピストンロッドおよび注射ばねを有する自動注射器であって、第１の位置と第２の位置の間の距離が治療用流体の一用量に対応している自動注射器と；を含む、単独または先の実施形態および態様との任意の組合せの形のいずれかの自動注射器である。
以上で説明したさまざまな実施形態は、単なる一例として提供されており、添付のクレームを限定するものとみなされるべきではない。当事者であれば、本明細書中で例示され説明されている例示的実施形態および利用分野にしたがうことなく、かつ以下のクレームの真の精神および範囲から逸脱することなく行なうことのできるさまざまな修正および変更を容易に認識するものである。このような修正および等価物はいずれもクレームの範囲内に含められるよう意図されている。
なお、本開示には以下の態様も含まれる。
〔態様１〕
運用充填済シリンジ内に格納された治療用流体を送出するための自動注射器の製造方法において、運用充填済シリンジが、運用バレルおよび前記運用バレル内部に移動可能な形で位置付けされた運用ストッパを含み、前記運用ストッパは運用進行路に沿って第１の運用位置から第２の運用位置まで移動可能であり、前記自動注射器が、ばね力を有する注射ばねを含み、前記注射ばねが、前記自動注射器の起動時点で前記運用ストッパに向かってピストンロッドを駆動することによって前記運用ストッパに対して送出力を加えるように構成されており、前記送出力が前記ばね力の少なくとも一部分である、方法であって：
充填済シリンジを加速した速度でエージングさせて、基準充填済シリンジを形成するステップであって、前記基準充填済シリンジが基準バレルおよび該基準バレル内に位置付けされた基準ストッパを含んでいるステップと；
前記基準充填済シリンジの前記基準ストッパを基準進行路に沿って少なくとも１つの第１の基準位置から少なくとも１つの第２の基準位置まで移動させるステップと；
前記基準ストッパが前記基準バレル内部を前記基準進行路に沿って移動するにつれて、前記基準ストッパに加えられた複数の作用力を測定し、複数の基準ストッパ位置を測定するステップと；
作用力プロファイルを生成するステップであって、前記作用力プロファイルには、前記基準ストッパが前記第１および第２の基準位置の間を移動している間に測定された前記作用力と基準ストッパ位置のうちの少なくともいくつかが含まれ、前記測定された作用力の少なくとも１つが前記測定された基準ストッパ位置の少なくとも１つと相関しているステップと；
前記第１および第２の運用位置の間の運用進行路に沿って移動するにつれて前記運用ストッパの各位置で前記運用ストッパに加えられる前記送出力が、前記測定された基準ストッパ位置のうちの対応する１つの位置における前記測定された作用力よりも大きくなるように、前記注射ばねを選択するステップと；
を含む方法。
〔態様２〕
前記注射ばねを選択するステップが、前記作用力プロファイルからの測定された作用力を選択するステップおよび少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップを含み、選択された前記少なくとも１つのばねパラメータが選択された前記作用力に対応する、態様１に記載の方法。
〔態様３〕
前記少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、前記注射ばねのばね定数および注射ばねの非圧縮長を選択するステップを含む、態様２に記載の方法。
〔態様４〕
少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、前記基準進行路に沿った前記第１の基準位置にある前記基準ストッパに対応する第１の圧縮ばね長およびばね定数を選択するステップを含む、態様２に記載の方法。
〔態様５〕
少なくとも１つのばねパラメータを選択するステップが、前記作用力プロファイル内の測定された最大作用力に対応する前記基準進行路に沿った位置にある前記基準ストッパに対応する第２の圧縮ばね長およびばね定数を選択するステップを含む、態様２に記載の方法。
〔態様６〕
前記選択されたばねは、前記ストッパが第２の位置にあるとき、前記ストッパが第１の位置にあるときの送出力の約５０％超の送出力を有する、態様５に記載の方法。
〔態様７〕
既定の速度が、前記運用進行路に沿って前記第１の運用位置から前記第２の運用位置まで前記運用ストッパを移動させるのに必要とされる約５秒～約１９秒の範囲内の速度に対応する、態様１に記載の方法。
〔態様８〕
前記基準充填済シリンジが、決定された体積の治療用流体を前記第１の基準位置と前記第２の基準位置の間に保持し、前記基準進行路に沿って前記第１の基準位置から前記第２の基準位置まで前記基準ストッパを移動させる行為が、前記決定された体積の治療用流体を前記基準充填済シリンジから放出するステップを含む、態様１に記載の方法。
〔態様９〕
前記基準シリンジ内の前記決定された体積の治療用流体が、前記運用充填済シリンジ内に保持された決定された体積の治療用流体と実質的に等しい、態様８に記載の方法。
〔態様１０〕
前記決定された体積が、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内にある、態様８に記載の方法。
〔態様１１〕
前記治療用流体がフレマネズマブを含む、態様１に記載の方法。
〔態様１２〕
前記基準充填済シリンジの前記基準バレルが内側表面を含み、前記基準充填済シリンジがさらに前記内側表面上に潤滑剤を含む、態様１に記載の方法。
〔態様１３〕
前記基準充填済シリンジ内の前記潤滑剤は、前記基準充填済シリンジのエージング前に約０．３５ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油を含む、態様１２に記載の方法。
〔態様１４〕
前記シリコーン油は、前記基準充填済シリンジのエージング前に２５℃で約５００ｃＳｔと２５℃で約１５００ｃＳｔの間の粘度を有する、態様１３に記載の方法。
〔態様１５〕
前記基準充填済シリンジをエージングさせるステップが、決定された時間だけ前記基準充填済シリンジを加熱するステップを含む、態様１に記載の方法。
〔態様１６〕
前記決定された時間が、アレニウスの式にしたがって計算され；
決定された時間だけ前記基準充填済シリンジを加熱するステップが、約２０℃～約６０℃の範囲内の温度で前記基準充填済シリンジを加熱するステップを含む、態様１５に記載の方法。
〔態様１７〕
前記基準充填済シリンジの前記基準バレルが、約１ｍＬおよび約２．２５ｍＬの群から選択された容積を有する、態様１に記載の方法。
〔態様１８〕
前記基準ストッパの前記第１の基準位置と前記基準ストッパの第２の基準位置の間の距離が約２５．７ｍｍ～約３０ｍｍの範囲内にある、態様１に記載の方法。
〔態様１９〕
前記基準充填済シリンジが基準針を含み、前記基準針がチャネルを画定し、前記チャネルが約０．１５ｍｍ～約０．３ｍｍの範囲内の直径を有する、態様１に記載の方法。
〔態様２０〕
前記基準針により画定された前記チャネルが、約１５ｍｍ～約２５ｍｍの範囲内の長さを有する、態様１９に記載の方法。
〔態様２１〕
前記基準バレルがガラスを含む、態様１に記載の方法。
〔態様２２〕
前記基準ストッパがエチレンテトラフルオロエチレンを含む、態様１に記載の方法。
〔態様２３〕
前記運用充填済シリンジが前記基準充填済シリンジと実質的に類似している、態様１に記載の方法。
〔態様２４〕
前記注射ばねが、可変力ばね、定力ばね、螺旋ばね、円錐ばね、捩りばね、ガススプリング、油圧ばね、およびそれらの組合せの群から選択されたばねである、態様１に記載の方法。
〔態様２５〕
一投薬量の治療用流体を格納する運用充填済シリンジを起動させるための自動注射器装置において、前記治療用流体がフレマネズマブを含み、前記自動注射器が、
態様１に記載のアクションと；
選択された前記注射ばねと前記自動注射器を組立てるステップと；
を含むプロセスによって製造される、自動注射器装置。
〔態様２６〕
遠位端部と近位端部の間で長手方向軸に沿って延在し、約８．６５ｍｍの内径を有するバレルと、前記バレルの前記遠位端部に配置され、約０．２７ｍｍの内径および約１９．５ｍｍ以下の長さを有する針と、前記バレル内部に保持されフレマネズマブを含み２２℃で約８．８ｃＳｔの粘度を有する、約１．５１ｍＬ～約１．６６ｍＬの範囲内の体積の治療用流体と、前記治療用流体を前記バレル内部に保定するために前記バレル内部に配置されたストッパとを含む充填済シリンジであって、前記バレルが前記ストッパのための進行路を画定しており、前記進行路が前記ストッパのための第１の初期位置および前記ストッパのための第２の最終位置を有し、前記第１の位置は前記治療用流体の送達前の前記ストッパの初期位置であり、前記第２の位置は前記治療用流体の最大用量送達時点でのストッパの最終位置である、充填済シリンジと；
前記充填済シリンジを保持し、ピストンロッドを前記ストッパに向かって駆動することにより前記ストッパに対して送出力を加えるように配設された注射ばねを含む自動注射器であって、ここで前記自動注射器が起動されたとき、前記注射ばねは、前記ストッパが第１の初期位置に位置付けされている場合には少なくとも約２０Ｎの初期送出力を前記ストッパに対して提供し、前記ストッパが前記第２の最終位置に位置付けされている場合には少なくとも１２Ｎの最終送出力を前記ストッパに対して提供するように構成されており、前記送出力は、前記注射ばねのばね力の少なくとも一部分である、自動注射器と；
を含む自動注射器装置。
〔態様２７〕
前記注射ばねは、前記ストッパが前記第２の最終位置に位置付けされた場合に前記ストッパに対して少なくとも１２．５Ｎの最終送出力を提供するように構成されている、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様２８〕
前記注射ばねは、前記ストッパが前記第２の最終位置に位置付けされた場合に前記ストッパに対して少なくとも１４Ｎの最終送出力を提供するように構成されている、態様２７に記載の自動注射器装置。
〔態様２９〕
前記注射ばねは、前記ストッパが前記第２の最終位置に位置付けされ、前記充填済シリンジが約２４カ月の加速材齢を有する場合に、前記ストッパに対して少なくとも１２Ｎの最終送出力を提供するように構成されている、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３０〕
前記注射ばねは、前記ストッパが前記第１の初期位置に位置付けされた場合に約２０Ｎ～約４０Ｎの範囲内の初期送出力を提供するように構成されている、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３１〕
前記注射ばねは、前記ストッパが前記第２の最終位置に位置付けされた場合に約１２Ｎ～約２０Ｎの範囲内の最終送出力を提供するように構成されている、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３２〕
前記ストッパが前記第１の位置にあるとき、前記注射ばねの実際の貯蔵ばねエネルギが、前記ストッパを前記第１の初期位置から前記第２の最終位置まで未エージング充填済シリンジを失速させずに移動させるのに必要とされる最小貯蔵ばねエネルギよりも少なくとも２５％大きい、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３３〕
前記注射ばねは、前記注射ばねが前記第１の初期位置にある場合に約０．９Ｊ～約２Ｊの範囲内の貯蔵エネルギを有する、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３４〕
前記注射ばねが、約０．２Ｎ／ｍｍ～約０．４Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数および、前記第１の初期位置にある場合に約５０ｍｍ～約１００ｍｍの範囲内の圧縮長を有する、態様３３に記載の自動注射器装置。
〔態様３５〕
前記注射ばねが、約０．２８Ｎ／ｍｍ～約０．３２Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数および、前記第１の初期位置にある場合に約７５ｍｍ～約９５ｍｍの範囲内の圧縮長を有する、態様３４に記載の自動注射器装置。
〔態様３６〕
前記注射ばねが、前記第１の初期位置から前記第２の最終位置まで前記進行路に沿って前記ストッパを約５秒～約１９秒の範囲内で移動させるように構成されている、態様３５に記載の自動注射器装置。
〔態様３７〕
前記充填済シリンジがガラスを含み、内側表面を画定し；かつ
前記充填済シリンジは、前記充填済シリンジのエージング前に前記内側表面上に約０．４ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油をさらに含む、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様３８〕
前記シリコーン油は、前記充填済シリンジのエージング前に２５℃で約１０００ｃＳｔの粘度を有する、態様３７に記載の自動注射器装置。
〔態様３９〕
前記ストッパが約７．３ｍｍ～約８．１ｍｍの範囲内の長さを有する、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様４０〕
前記ストッパが圧縮状態と非圧縮状態を有し、前記ストッパが：
実質的に円筒形でかつ非圧縮状態で約８．８５ｍｍ～約９．０５ｍｍの範囲内の直径を有する主本体と；
前記主本体から半径方向に延在し、かつ非圧縮状態で約９．２５ｍｍ～約９．４５ｍｍの範囲内の外径を有する、少なくとも１つの環状リブと；
を含む、態様３９に記載の自動注射器装置。
〔態様４１〕
前記ストッパの一部分がエチレンテトラフルオロエチレンでコーティングされており、前記ストッパの一部分がシリコーンでコーティングされている、態様３９に記載の自動注射器装置。
〔態様４２〕
前記ストッパのための前記第１の位置と前記ストッパのための前記第２の最終位置の間の距離が、約２５．７ｍｍ～約３０ｍｍの範囲内にある、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様４３〕
前記注射ばねが、態様１に記載のアクションにしたがって決定される、態様２６に記載の自動注射器装置。
〔態様４４〕
少なくとも部分的にガラスにより形成されているバレルと、前記バレルと流体連通状態にある針と、前記バレル内に位置されたストッパとを含み、前記バレルが内側表面を画定し、前記バレルが内径を有し、前記バレルの直径が約８．６５ｍｍであり、前記バレルが前記ストッパのための進行路を画定し、この進行路が前記ストッパのための第１の位置および前記ストッパのための第２の位置を有し、前記針は約０．２７ｍｍの内径および約１９．５ｍｍ以下の長さを有し、治療用流体が前記バレル内部に保持され前記治療用流体の粘度が２２℃で約１０ｃＰである充填済シリンジと；
前記バレルの前記内側表面を潤滑する約０．３５ｍｇ～約１．１ｍｇのシリコーン油であって、前記充填済シリンジのエージング前に２５℃で約５００ｃＳｔから２５℃で約１５００ｃＳｔまでの範囲内の粘度を有するシリコーン油と；
前記充填済シリンジを保持し、プランジャおよび注射ばねを含む自動注射器であって、前記プランジャは前記ストッパと係合し、前記注射ばねは前記プランジャを前記ストッパに向かって付勢し、前記注射ばねは、前記第１の位置にある場合に；
態様１に記載のアクションにしたがって決定される力を有し；
約２０Ｎ～約３０Ｎの範囲内のばね力を有し；かつ、
前記ストッパが前記第１の位置に位置付けされた場合に；
約０．９Ｊ～約２Ｊの範囲内の貯蔵ばねエネルギを有し；
約０．２Ｎ／ｍｍ～約０．４Ｎ／ｍｍの範囲内のばね定数、約５０ｍｍ～約１００ｍｍの範囲内の圧縮長を有し；
前記充填済シリンジのエージング前に、前記第１の位置から前記第２の位置まで前記ストッパを失速せずに移動させるのに必要とされる最小ばねエネルギよりも約２５％大きい貯蔵エネルギを有し；
前記第１の位置から前記第２の位置まで前記進行路に沿って前記ストッパを約５秒～約２５秒以内に移動させるのに充分な力を有する、自動注射器と；
を含む自動注射器装置。
〔態様４５〕
ストッパとフレマネズマブを含む治療用流体とを含む、充填済シリンジ；及び
約３０Ｎ以下の力で第１の位置から第２の位置まで約１９秒以下で前記ストッパを移動させるように配設されたピストンロッドと注射ばねとを有する自動注射器であって、前記第１および第２の位置の間の距離が、前記治療用流体の一用量に対応する、自動注射器；
を含む自動注射器装置。

Claims (20)

  1. 充填済シリンジであって、該充填済シリンジは、
    近位端部および遠位端部を画定し、前記近位端部と前記遠位端部との間の長手方向軸に沿って延在するバレルであって、８．５ｍｍ～８．８ｍｍの間の内径を有するバレルと、
    前記バレルの前記遠位端部に配置された針であって、０．１５ｍｍ～０．３ｍｍの間の内径および１９．５ｍｍ以下の長さを有する針と、
    前記バレル内部に保持され、フレマネズマブを含む治療用流体であって、１．５１ｍＬ～１．６６ｍＬの間の体積および２２℃で４ｃＳｔ～１４ｃＳｔの間の粘度を有する、治療用流体と、
    前記バレル内部に配置されたストッパであって、該ストッパは、第１の位置と第２の位置との間の進行路に沿って前記バレル内部で軸方向に移動して、前記充填済シリンジから前記治療用流体の体積の少なくとも一部を吐出するように構成され、前記第１の位置は前記治療用流体の送達前の前記ストッパの初期位置であり、前記第２の位置は前記治療用流体の送達後の前記ストッパの最終位置である、ストッパと、含む、充填済シリンジと；
    前記充填済シリンジを保持する自動注射器であって、該自動注射器は、
    前記ストッパに隣接するように構成されたピストンロッドと、
    前記ピストンロッドを前記ストッパに当接させて前記ストッパに対して送出力を加えるように構成された、注射ばねと、を含む、自動注射器と；
    を含む、自動注射器装置であって、
    前記自動注射器が起動されたとき、前記注射ばねは、前記ストッパが第１の初期位置に位置付けされている場合には少なくとも２０Ｎの初期送出力を前記ピストンロッドを介して前記ストッパに対して提供し、前記ストッパが前記第２の位置に位置付けされている場合には少なくとも１２Ｎの最終送出力を前記ピストンロッドを介して前記ストッパに対して提供するように構成されており、前記送出力は前記注射ばねのばね力の少なくとも一部分である、自動注射器装置。
  2. 前記最終送出力が少なくとも１２．５Ｎである、請求項１に記載の自動注射器装置。
  3. 前記最終送出力が少なくとも１４Ｎである、請求項２に記載の自動注射器装置。
  4. 前記充填済シリンジが２４カ月の加速材齢を有する、請求項１に記載の自動注射器装置。
  5. 前記初期送出力が２０Ｎ～４０Ｎの間である、請求項１に記載の自動注射器装置。
  6. 前記最終送出力が１２Ｎ～２０Ｎの間であり、かつ
    前記初期送出力は前記最終送出力よりも大きい、請求項５に記載の自動注射器装置。
  7. 前記充填済シリンジは未エージングであり、
    前記ストッパが前記第１の位置にあるとき、前記注射ばねの実際の貯蔵ばねエネルギが、前記ストッパを前記第１の位置から前記第２の位置まで前記充填済シリンジを失速させずに移動させるのに必要とされる最小貯蔵ばねエネルギよりも少なくとも２５％大きい、請求項１に記載の自動注射器装置。
  8. 前記注射ばねは、前記ストッパが前記第１の位置にあるとき、０．９Ｊ～２Ｊの間の貯蔵エネルギを有する、請求項１に記載の自動注射器装置。
  9. 前記ストッパが前記第１の位置にあるとき、前記注射ばねが、０．２Ｎ／ｍｍ～０．４Ｎ／ｍｍの間のばね定数および、５０ｍｍ～１００ｍｍの間の圧縮長を有する、請求項８に記載の自動注射器装置。
  10. 前記ばね定数が、０．２８Ｎ／ｍｍ～０．３２Ｎ／ｍｍの間であり、かつ、前記圧縮長が、７５ｍｍ～９５ｍｍの間である、請求項９に記載の自動注射器装置。
  11. 前記注射ばねが、前記ピストンロッドを介して前記第１の位置から前記第２の位置まで前記進行路に沿って前記ストッパを５秒～１９秒の期間内で移動させるように構成されている、請求項１０に記載の自動注射器装置。
  12. 前記充填済シリンジは未エージングであり、前記充填済シリンジのバレルがガラスを含み、内側表面を画定し；かつ
    前記充填済シリンジは、前記内側表面上に０．４ｍｇ～１．１ｍｇのシリコーン油をさらに含む、請求項１に記載の自動注射器装置。
  13. 前記シリコーン油は、２５℃で１０００ｃＳｔの粘度を有する、請求項１２に記載の自動注射器装置。
  14. 前記ストッパが７．３ｍｍ～８．１ｍｍの間の長さを有する、請求項１に記載の自動注射器装置。
  15. 前記ストッパは、圧縮状態に圧縮され、かつ非圧縮状態に弛緩するように構成され、前記ストッパが：
    実質的に円筒形でかつ非圧縮状態で８．８５ｍｍ～９．０５ｍｍの間の直径を有する主本体と；
    前記主本体から半径方向に延在し、かつ非圧縮状態で９．２５ｍｍ～９．４５ｍｍの間の外径を有する、少なくとも１つの環状リブと；
    を含む、請求項１４に記載の自動注射器装置。
  16. 前記ストッパの一部分がエチレンテトラフルオロエチレンでコーティングされており、前記ストッパの他の部分がシリコーンでコーティングされている、請求項１４に記載の自動注射器装置。
  17. 前記第１の位置と前記第２の位置の間の距離が、２５．７ｍｍ～３０ｍｍの間である、請求項１に記載の自動注射器装置。
  18. 前記注射ばねによって提供される前記初期送出力および前記最終送出力はそれぞれ、対応する測定されたストッパ基準位置で測定された作用力よりも大きく、
    前記測定された作用力および対応する測定された前記ストッパ基準位置は、前記治療用流体で予め充填された加速エージングを受けたシリンジの基準バレル内部で、基準ストッパが基準進行路に沿って、少なくとも第１の基準位置から少なくとも第２の基準位置まで移動するにつれて、測定される、請求項１に記載の自動注射器装置。
  19. ストッパとフレマネズマブを含む治療用流体とを含む、充填済シリンジ；及び
    第１の位置から第２の位置まで１９秒以下で前記ストッパを移動させるように構成されたピストンロッドと注射ばねとを有する自動注射器であって、
    前記自動注射器が起動されたとき、前記注射ばねは、前記ストッパが第１の初期位置に位置付けされている場合には少なくとも２０Ｎの初期送出力を前記ピストンロッドを介して前記ストッパに対して提供するように、前記ストッパが前記第２の位置に移動するように少なくとも１２Ｎの最終送出力を前記ピストンロッドを介して前記ストッパに対して提供するように構成されており、
    前記第１および第２の位置の間の距離が、前記治療用流体の一用量に対応する、自動注射器；
    を含む自動注射器装置。
  20. 前記初期送出力は、２０Ｎ～４０Ｎの間であり、
    前記最終送出力は、１２Ｎ～２０Ｎの間であり、
    前記初期送出力は前記最終送出力よりも大きい、請求項１９に記載の自動注射器装置。
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