JP2024054323A - 非経口栄養製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】小児患者のための非経口栄養製剤が開示される。【解決手段】栄養製剤は、水相及び油相を含む脂質製剤を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態である。第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第3のチャンバに存在する脂質製剤を含む、非経口栄養投与のためのマルチチャンバ容器も、開示される。【選択図】なし
Description
[0001]本開示は、使用準備が整った3つ組の非経口栄養製剤を含む、非経口栄養製剤を対象とする。より詳細には、本開示は、詳細には小児患者での使用のための、脂質製剤、並びに脂質製剤、炭水化物製剤及びアミノ酸製剤を含有するマルチチャンバ容器を対象とする。
[0002]小児の栄養のための医薬溶液は、早産児、新生児、乳児、小児及び青年の必要性を念頭に製剤化される必要がある。早産児は実質的なエネルギー及び脂肪の貯蔵がなく、例えば、非経口栄養を介する適切な脂質摂取を提供することが重要となる。脂質、特に長鎖多価不飽和脂肪酸は、他の機能の中でも、成長、視覚発達、神経発達、及び長期の健康に関与することが見出されている。
[0003]ドコサヘキサエン酸(DHA)(C22:6 n-3)は、α-リノレン酸(ALA)から合成される長鎖多価不飽和脂肪酸である。DHAは、脳及び目の網膜の細胞膜についての主な構造脂質であり、心臓の重要な成分である。非経口栄養の使用が肝疾患(例えば肝不全、脂肪肝及び肝硬変)と関連する一方で、DHAは、脂肪肝に対して有益な影響を有することが見出された。
[0004]アラキドン酸(ARA)(C20:4 n-6)は、リノール酸(LA)からの生合成により形成される長鎖多価不飽和脂肪酸である。ARAは、脳で最も豊富な脂肪酸であり、細胞分裂、シグナル伝達及び多数の基礎的な細胞機能において重要な役割を果たす。
[0005]したがって、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする、早産児、新生児、乳児、小児及び青年を含む小児患者のための改善された非経口栄養製品が必要とされている。
[0006]本開示に照らし、及び本発明の範囲をけっして限定するものではないが、別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第1の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第3のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を有し、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、油相は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。油相では、DHAは、油相100gあたり0.1g~5.0gの濃度で存在する。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、水溶性形態のコリン及び/又はアラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。
[0007]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第2の態様では、DHAは、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する。
[0008]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第3の態様では、DHAは、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する。
[0009]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第4の態様では、DHAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0010]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第5の態様では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸(EPA)を含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~1000:1(w/w)である。
[0011]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第6の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~200:1である。
[0012]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第7の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、20:1~150:1である。
[0013]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第8の態様では、DHA及び/又はEPAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0014]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第9の態様では、脂質製剤は、EPAを本質的に含まない。
[0015]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第10の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー(Crypthecodinium cohnii)又はシゾキトリウム属種(Schizochytrium sp)であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
[0016]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第11の態様では、脂質製剤は、油相100gあたり約15mg~約35mgのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む。
[0017]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第12の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
[0018]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第13の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
[0019]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第14の態様では、脂質製剤は、1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
[0020]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第15の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
[0021]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第16の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
[0022]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第17の態様では、脂質製剤は、約6~約9の範囲のpH、好ましい一実施形態では、約7~約8のpHを有する。
[0023]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第18の態様では、炭水化物製剤及び/又はアミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも1つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む。
[0024]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第19の態様では、少なくとも1つのコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり20mg~2000mgのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり30mg~1000mgのコリン等価物の濃度で存在する。
[0025]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第20の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法は、脂質製剤を含むマルチチャンバ容器の内容物を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を有し、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、油相は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。油相では、DHAは、油相100gあたり0.1g~5.0gの濃度で存在する。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、水溶性形態のコリン及び/又はアラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。
[0026]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第21の態様では、患者は、小児患者である。
[0027]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第22の態様では、非経口投与のための脂質製剤は、水相及び油相を含む。脂質製剤は、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)を含む。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。
[0028]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第23の態様では、DHAは単細胞供給源から得られ、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。
[0029]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第24の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
[0030]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第25の態様では、DHAは、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する。
[0031]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第26の態様では、DHAは、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する。
[0032]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第27の態様では、DHAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0033]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第28の態様では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸(EPA)を含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~1000:1(w/w)である。
[0034]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第29の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~200:1(w/w)である。
[0035]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第30の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、20:1~150:1(w/w)である。
[0036]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第31の態様では、DHA及び/又はEPAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0037]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第32の態様では、脂質製剤は、EPAを本質的に含まない。
[0038]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第33の態様では、脂質製剤は、油相100gあたり15mg~35mgのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む。
[0039]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第34の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
[0040]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第35の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
[0041]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第36の態様では、脂質製剤は、1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
[0042]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第37の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
[0043]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第38の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
[0044]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第39の態様では、脂質製剤は、約6~約9の範囲のpH、好ましい一実施形態では、約7~約8のpHを有する。
[0045]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第40の態様では、少なくとも1つのコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである。
[0046]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第41の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~12gのコリン等価物、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~0.5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~1gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり1g~2gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり2g~3gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり4g~5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり5g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり6g~7gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり7g~8gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり8g~9gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり9g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり10g~11gのコリン等価物、及び/又は脂質エマルション1リットルあたり11g~12gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0047]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第42の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0048]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第43の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0049]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第44の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法は、脂質製剤を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)を含む。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。
[0050]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第45の態様では、患者は、小児患者である。
[0051]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第46の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第3のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)を含む。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、アラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。
[0052]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第47の態様では、非経口投与のための脂質製剤は、水相及び油相を含む。脂質製剤は、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)及びアラキドン酸(ARA)を含み、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、10:1~1:5(w/w)である。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含む。
[0053]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第48の態様では、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、1:1~1:3(w/w)である。
[0054]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第49の態様では、DHAは単細胞供給源から得られ、単一の供給源は、微細藻類の抽出物である。
[0055]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第50の態様では、微細藻類は、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である。
[0056]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第51の態様では、ARAは、単細胞供給源から得られ、細胞供給源は、菌類である。
[0057]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第52の態様では、菌類は、モルティエレラ・アルピーナ(Mortierella alpina)である。
[0058]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第53の態様では、DHA及び/又はARAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0059]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第54の態様では、ARAは、油相100gあたり0.1g~15gの範囲の濃度で存在する。
[0060]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第55の態様では、ARAは、油相100gあたり1.5g~7.5gの範囲の濃度で存在する。
[0061]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第56の態様では、DHAは、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する。
[0062]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第57の態様では、DHAは、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する。
[0063]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第58の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~1000:1(w/w)である。
[0064]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第59の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~200:1(w/w)である。
[0065]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第60の態様では、脂質製剤は、EPAを含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、20:1~150:1(w/w)である。
[0066]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第61の態様では、DHA及び/又はEPAは、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する。
[0067]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第62の態様では、脂質製剤は、EPAを本質的に含まない。
[0068]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第63の態様では、脂質製剤は、油相100gあたり15mg~35mgのフィトステロール、好ましい一実施形態では、油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む。
[0069]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第64の態様では、脂質製剤は、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。
[0070]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第65の態様では、リン脂質は、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される。
[0071]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第66の態様では、脂質製剤は、1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む。
[0072]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第67の態様では、薬学的に許容できる等張剤は、グリセロールである。
[0073]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第68の態様では、脂質製剤は、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む。
[0074]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第69の態様では、脂質製剤は、約6~約9の範囲のpH、好ましい一実施形態では、約7~約8のpHを有する。
[0075]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第70の態様では、少なくとも1つの水溶性形態のコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される。
[0076]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第71の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~12gのコリン等価物、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~0.5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~1gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり1g~2gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり2g~3gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり4g~5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり5g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり6g~7gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり7g~8gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり8g~9gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり9g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり10g~11gのコリン等価物、及び/又は脂質エマルション1リットルあたり11g~12gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0077]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第72の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0078]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第73の態様では、少なくとも1つのコリンは、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0079]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第74の態様では、コリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物の濃度で存在する。
[0080]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第75の態様では、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする小児患者を処置する方法は、脂質製剤を非経口投与するステップを含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)及びアラキドン酸(ARA)を含み、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、10:1~1:5(w/w)である。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含む。
[0081]別段の定めがない限り本明細書に列挙されている任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第76の態様では、非経口投与のためのマルチチャンバ容器は、第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び第3のチャンバに存在する脂質製剤を含む。脂質製剤は、水相及び油相を含み、脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。さらに、水相は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含む。油相は、ドコサヘキサエン酸(DHA)及びアラキドン酸(ARA)を含み、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、10:1~1:5(w/w)である。脂質製剤は、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含む。
[0082]本明細書に記載の開示及び態様を考慮すると、小児患者についての必要性により良好に適合する非経口栄養製剤を提供することが、したがって本開示の利点である。
[0083]視覚、身体、及び/又は神経発達に対する有益な影響をもたらすことは、本開示の別の利点である。
[0084]肝不全、脂肪肝及び肝硬変に関連する非経口栄養関連肝障害(PNALD)を低減することは、本開示のさらなる利点である。
[0085]非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を低減することは、本開示のなお別の利点である。
[0086]慢性肝疾患を低減することは、本開示のなおさらなる利点である。
[0087]フィトステロールを枯渇させることは、本開示のまたさらに他の利点である。
[0088]開示される製剤のさらなる特性及び利点は、以下の詳細な説明及び図面に記載されており、それらから明らかとなる。本明細書に記載されている特性及び利点は、包括的なものではなく、特に、図面及び説明を鑑みて、多数のさらなる特性及び利点が当業者に明らかとなるであろう。また、いかなる特定の実施形態も、本明細書に列挙されている利点のすべてを必ずしも有する必要はない。さらに、本明細書で使用されている言語は、可読性及び教授目的のために主に選択されており、発明の主題の範囲を限定するものではないことに留意すべきである。
[0089]図面は本発明の典型的な実施形態のみを示しているに過ぎず、本開示の範囲を限定するものであると考えられるべきではないことを理解した上で、本開示を、添付の図面を使用することによって、さらに特定的且つ詳細に記載及び説明する。
[0096]本明細書に記載のある特定の実施形態は、一般的に、非経口栄養の分野に関する。より詳細には、本明細書に記載の一部の実施形態は、非経口投与のための脂質製剤に関し、脂質製剤は水相及び油相を含み、脂質製剤は水中油型エマルションの形態で存在する。本明細書に記載の関連する実施形態は、非経口投与のためのマルチチャンバ容器に関し、容器は、第1のチャンバに炭水化物製剤を、第2のチャンバにアミノ酸製剤を、及び第3のチャンバに脂質製剤を含む。
[0097]本明細書で使用される場合、「小児」という用語は、早産、妊娠満期、及び1カ月の年齢までの過期の新生児を含む新生児;1カ月から1歳の間の乳児;1歳から12歳までの間の小児、並びに13歳から21歳までの青年を表し得る。
[0098]本明細書で使用される場合、「長鎖多価不飽和脂肪酸」という用語は、分子の脂肪酸部分(すなわち、エステル部分を形成するいかなる炭素原子も除外した分子の部分)に少なくとも18個の炭素原子を有する、例えば分子の脂肪酸部分に少なくとも20個の炭素原子、少なくとも22個の炭素原子、又は少なくとも24個の炭素原子を有する、多価不飽和脂肪酸を表し得る。
[0099]本明細書で使用される場合、「本質的に含まない」という用語は、5%未満の特定の成分、例えば、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、0.05%未満、0.02%未満、0.01%未満、0.005%未満、0.002%未満、及び/又は0.001%未満の特定の成分を含有する組成物を表し得る。例えば、「EPAを本質的に含まない」組成物は、5%未満のEPA、例えば、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満、0.05%未満、0.02%未満、0.01%未満、0.005%未満、0.002%未満、及び/又は0.001%未満のEPAを含有する組成物を表し得る。
[00100]「肝疾患」「肝傷害」及び「肝損傷」という表現は、本明細書において互換的に使用される。該表現は、増大したアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性、組織学的に決定された空胞形成、並びに体重あたりの肝臓の重量の比の増大により定義される肝臓の状態を表す。詳細には、該表現は、上のマーカーの手段により診断することができる脂肪肝を表す。より詳細には、該表現は、NAFLDを表す。さらにより詳細には、該表現は、コリン欠乏、特に長期の完全非経口栄養により引き起こされるコリン欠乏により引き起こされるNAFLDを表す。
脂質製剤
[00101]本開示は、非経口投与のための脂質製剤を提供する。本明細書で開示されている脂質製剤は、水相及び油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。典型的には、脂質製剤は、水相、及び脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含む。例えば、脂質製剤の油相は、脂質製剤の総重量に対して約10重量%~約20重量%、約10重量%~約15重量%、約15重量%~約20重量%、約12重量%~約17重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、及び/又は約19重量%の量で存在する。
[00101]本開示は、非経口投与のための脂質製剤を提供する。本明細書で開示されている脂質製剤は、水相及び油相を含み、水中油型エマルションの形態で存在する。典型的には、脂質製剤は、水相、及び脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含む。例えば、脂質製剤の油相は、脂質製剤の総重量に対して約10重量%~約20重量%、約10重量%~約15重量%、約15重量%~約20重量%、約12重量%~約17重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、及び/又は約19重量%の量で存在する。
[00102]脂質製剤の水相は、水を含む。一部の場合では、脂質製剤の水相は、少なくとも1つの水溶性形態のコリンを含む。本明細書で使用される場合、「水溶性形態のコリン」は、(1)N,N,N-トリメチルエタノールアンモニウムカチオンを含有する水溶性塩、及び(2)コリン部分、例えばシチジン二リン酸コリン又はグリセロホスホコリンを含有する水溶性化合物を表す。水溶性形態のコリンは、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、又は分子内塩)及びグリセロホスホコリンからなる群から選択されてもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~12gのコリン等価物、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~0.5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~1gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり1g~2gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり2g~3gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり4g~5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり5g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり6g~7gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり7g~8gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり8g~9gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり9g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり10g~11gのコリン等価物、及び/又は脂質エマルション1リットルあたり11g~12gのコリン等価物の濃度で存在する。さらに好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~15.0g、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.1g~6.0g、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~2.0g、脂質エマルション1リットルあたり0.2g~0.9g、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~6.0g、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~5.0g、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~4.0g、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~3.0g、脂質エマルション1リットルあたり1.0g~12.0g、脂質エマルション1リットルあたり1.0g~10.0g、脂質エマルション1リットルあたり1.0g~5.0g、脂質エマルション1リットルあたり2.0g~12.0g、脂質エマルション1リットルあたり2.0g~9.0g、脂質エマルション1リットルあたり2.0g~4.0g、脂質エマルション1リットルあたり4.0g~11.0g、脂質エマルション1リットルあたり4.0g~10.0g、又は脂質エマルション1リットルあたり5.0g~12.0gの濃度のグリセロホスホコリンである。
[00103]脂質製剤の油相は、多価不飽和脂肪酸、例えば長鎖多価不飽和脂肪酸を含み、多価不飽和脂肪酸は、遊離酸として、遊離酸のイオン形態若しくは塩形態として、及び/又はエステル形態で存在し得る。多価不飽和脂肪酸/長鎖多価不飽和脂肪酸の好適なエステルには、限定されないが、アルキルエステル(例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、又はそれらの組合せ)及びトリグリセリドエステルが挙げられる。一部の場合では、長鎖多価不飽和脂肪酸は、構造R(C=O)OR’を有し、Rは、少なくとも17個の炭素原子、少なくとも19個の炭素原子、少なくとも21個の炭素原子、又は少なくとも23個の炭素原子を有するアルケニル基であり、R’は、存在しないか、H、対イオン、アルキル基(例えばメチル、エチル、若しくはプロピル)、又はグリセリル基(例えば、R(C=O)OR’は、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである)である。本明細書で開示されている脂質製剤における使用のための多価不飽和脂肪酸には、限定されないが、リノール酸(LA)、アラキドン酸(ARA)、α-リノール酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ステアリドン酸(SDA)、γ-リノール酸(GLA)、ジホモ-γ-リノール酸(DPA)、及びドコサペンタエン酸(DPA)、特に、DHA、ARA、及びEPAが挙げられ、これらの各々は、遊離酸形態、イオン形態又は塩形態、アルキルエステル形態、及び/又はトリグリセリド形態で存在し得る。一部の場合では、多価不飽和脂肪酸及び/又は長鎖脂肪酸は、トリグリセリド形態で存在する。
[00104]一部の場合では、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸(例えば長鎖多価不飽和脂肪酸)は、単一の供給源から得られる。一部の場合では、単一の供給源は、微細藻類の抽出物である。好適な微細藻類供給源には、限定されないが、クリプテコディニウム・コーニー及びシゾキトリウム属種が挙げられる。一部の場合では、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種は、長鎖多価不飽和脂肪酸であるDHAの単一の供給源である。一部の場合では、シゾキトリウム属種から単離された油のDHAの量は、油の約250~約700mg/g、例えば油の約300~約600mg/g、約350~約550mg/g、及び/又は約400~約500mg/gとなる。
[00105]脂質製剤が、多価不飽和脂肪酸の単一の供給源としてシゾキトリウム属種を含むとき、脂質製剤は、DHAを、EPA又はARAよりも比較的多い量で含む。例えば、シゾキトリウム属種が、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるとき、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、典型的には少なくとも10:1(w/w)、例えば約10:1~約1000:1(w/w)、約20:1~約1000:1(w/w)、約50:1~約1000:1(w/w)、約100:1~約1000:1(w/w)、約10:1~約200:1(w/w)、約20:1~約150:1(w/w)、少なくとも約50:1(w/w)、少なくとも約100:1(w/w)、少なくとも約500:1(w/w)、及び/又は少なくとも約1000:1(w/w)である。さらに、シゾキトリウム属種が、脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるとき、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、典型的には少なくとも20:1(w/w)、例えば約20:1~約1000:1(w/w)、約50:1~約1000:1(w/w)、約100:1~約1000:1(w/w)、少なくとも約50:1(w/w)、少なくとも約100:1(w/w)、少なくとも約500:1(w/w)、及び/又は少なくとも約1000:1(w/w)である。
[00106]一部の場合では、油相は、単細胞供給源から得られたDHAを含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物である。一部の場合では、DHAは、油相100gあたり0.1g~5.0g、例えば油相100gあたり0.25g~3.0g、及び/又は油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する。一部の場合では、脂質製剤は、エイコサペンタエン酸(EPA)を含み、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、10:1~1000:1(w/w)、例えば10:1~200:1(w/w)及び/又は20:1~150:1(w/w)である。
[00107]一部の場合では、脂質製剤は、EPAを本質的に含まない。
[00108]一部の場合では、脂質製剤は、水溶性形態のコリン、例えばN,N,N-トリメチルエタノールアンモニウムカチオンを含有する水溶性塩、及び/又はコリン部分を含有する水溶性化合物を本質的に含まない。
[00109]一部の場合では、脂質製剤は、ARAを本質的に含まない。
[00110]一部の場合では、油相は、微細藻類であるシゾキトリウム属種及び菌類であるモルティエレラ・アルピーナに由来する油のブレンドを含む。そのようなブレンドの油は、限定されないが、ミリスチン酸(C14:0)、パルミチン酸(C16:0)、パルミトレイン酸(C16:1)、ステアリン酸(C18:0)、オレイン酸(C18:1)、リノール酸(C18:2 n-6)、ガンマ-リノール酸(C18:3、n-6)、アルファ-リノール酸(C18:3、n-3)、アラキジン酸(C20:0)、ARA(C20:4、n-6)、EPA(C20:5、n-3)、ベヘン酸(C22:0)、DPA(C22:5、n-3)、DHA(C22:6、n-3)、及びリグノセリン酸(C24:0)を含む。一部の場合では、ブレンドは、ARA、DHA及びEPAを含む。
[00111]一部の場合では、ARAは、脂質製剤に含まれる。ARAが脂質製剤に添加されるとき、製剤は、典型的には、シゾキトリウム属種が脂質製剤の多価不飽和脂肪酸の単一の供給源であるときよりもより多い量のARAを含有する。一部の場合では、脂質製剤中のDHAとARAとの比は、約10:1~約1:5(w/w)、例えば、約5:1~約1:5(w/w)、約3:1~1:3(w/w)、約1:1~約1:3(w/w)、約1:1.5~約1:2.5(w/w)、例えば約1:2(w/w)である。さらに、ARAが脂質製剤に添加されるとき、脂質製剤中のDHAとEPAとの比は、少なくとも10:1(w/w)、例えば約10:1~約1000:1(w/w)、約20:1~約1000:1(w/w)、約50:1~約1000:1(w/w)、約100:1~約1000:1(w/w)、約10:1~約200:1(w/w)、約20:1~約150:1(w/w)、少なくとも約50:1(w/w)、少なくとも約100:1(w/w)、少なくとも約500:1(w/w)、及び/又は少なくとも約1000:1(w/w)であることができる。
[00112]一部の場合では、油相は、単細胞供給源から得られたARAを含み、単細胞供給源は、菌類、例えば菌類の抽出物である。好ましい一実施形態では、菌類は、モルティエレラ・アルピーナである。一部の場合では、ARAは、油相100gあたり0.1g~15g、例えば油相100gあたり1.5g~7.5gの濃度で存在する。
[00113]本明細書で開示されている脂質製剤は、典型的には、低減されたレベルのフィトステロールを含む。特に、脂質製剤に使用される油は、典型的には、最初から油に存在するフィトステロールの総量の少なくとも25%の量のフィトステロールが枯渇しており、例えば、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、及び/又は少なくとも75%が枯渇している。一部の場合では、脂質製剤は、油相100gあたり70mg以下のフィトステロール、例えば油相100gあたり約15mg~約35mgのフィトステロール、及び/又は油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む。フィトステロールの除去又は枯渇は、例えば、短行程蒸留、活性炭処理に続く濾過、超臨界CO2クロマトグラフィー、又はクロマトグラフ的精製により実行することができる。
[00114]本明細書で開示されている脂質製剤は、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸を、さらに含んでもよい。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、油相100gあたり95g~99.1g、例えば油相100gあたり97g~99.75、及び/又は油相100gあたり97.5g~98.5gの濃度で存在する。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、動物及び/又は植物供給源から得てもよい。一部の場合では、飽和、一価不飽和、及び多価不飽和脂肪酸は、主にトリグリセリドとして存在してもよい。
[00115]本明細書で開示されている脂質製剤は、さらなる成分、例えば界面活性剤(乳化剤とも称される)、補助界面活性剤、等張剤、pH調節剤、及び抗酸化剤をさらに含んでもよい。一般的に、界面活性剤は、油相と水相との間の界面張力を低減することにより、エマルションを安定化させるために添加される。界面活性剤は、典型的には、疎水部及び親水部を含み、製剤に含まれる界面活性剤/乳化剤の量は、エマルションの安定化の所望のレベルを達成するために必要とされる量に基づいて決定される。典型的には、脂質製剤の界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して、約0.01重量%~約3重量%、例えば約0.01重量%~約2.5重量%、約0.01重量%~約2.3重量%、約0.02重量%~約2.2重量%、約0.02重量%~約2.1重量%、約0.02重量%~約2重量%、約0.05重量%~約1.8重量%、約0.1重量%~約1.6重量%、約0.5重量%~約1.5重量%、約0.8重量%~約1.4重量%、約0.9重量%~約1.3重量%、約1重量%~約1.2重量%、及び/又は約1.2重量%である。好適な界面活性剤及び補助界面活性剤には、非経口での使用について承認された界面活性剤が挙げられ、限定されないが、リン脂質(例えば、卵ホスファチド及び大豆レシチン)、オレイン酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。例示的な界面活性剤はレシチンであり、天然の及び合成のレシチンの両方、例えば卵、トウモロコシ又は大豆に由来するレシチン又はそれらの混合物が挙げられる。一部の場合では、レシチンは、脂質製剤の総重量に対して約1.2%の量で含まれる。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、補助界面活性剤を含む。典型的には、脂質製剤の補助界面活性剤の量は、界面活性剤の量未満であり、典型的には、製剤の補助界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して約0.001重量%~約0.6重量%、例えば、約0.001重量%~約0.55重量%、約0.001重量%~約0.525重量%、約0.001重量%~約0.5重量%、約0.005重量%~約0.5重量%、約0.01重量%~約0.4重量%、約0.02重量%~約0.3重量%、約0.03重量%~約0.2重量%、約0.04重量%~約0.1重量%、及び/又は約0.05重量%~約0.08重量%である。例示的な補助界面活性剤は、オレイン酸塩、例えばオレイン酸ナトリウムである。一部の場合では、脂質製剤は、界面活性剤及び補助界面活性剤として、レシチン及びオレイン酸塩を、例えば1.2%のレシチン及び0.03%のオレイン酸塩の量で含む。一部の場合では、オレイン酸ナトリウムは、脂質製剤の総重量に対して約0.03重量%の量で含まれる。
[00116]等張剤は、脂質エマルション製剤のモル浸透圧濃度を、所望のレベル、例えば生理学的に許容できるレベルに調節するために、脂質製剤に添加することができる。好適な等張剤には、限定されないが、グリセロールが挙げられる。典型的には、脂質エマルション製剤は、約180~約300ミリオスモル/リットル、例えば約190~約280ミリオスモル/リットル、及び/又は約200~約250ミリオスモル/リットルのモル浸透圧濃度を有する。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、等張剤を、脂質製剤の総重量に対して、約1重量%~約10重量%、例えば約1重量%~約5重量%、約1重量%~約4重量%、及び/又は約2重量%~約3重量%の量で含む。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、約2重量%~約3重量%のグリセロールを含む。
[00117]pH調節剤は、pHを、所望のレベル、例えば非経口での使用について生理学的に許容できるpHに調節するために、脂質製剤に添加することができる。好適なpH調節剤には、限定されないが、水酸化ナトリウム及び塩酸が挙げられる。典型的には、脂質エマルション製剤は、約6~約9、例えば約6.1~約8.9、約6.2~約8.8、約6.3~約8.7、約6.4~約8.6、約6.5~約8.5、約6.6~約8.4、約6.7~約8.3、約6.8~約8.2、約6.9~約8.1、約7~約8、約7.1~約7.9、約7.2~約7.8、約7.3~約7.7、約7.4~約7.6、約7、約7.5、及び/又は約8のpHを有する。
[00118]脂質製剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。好適な抗酸化剤は、薬学的に許容できる抗酸化剤であり得、限定されないが、トコフェロール(例えばガンマトコフェロール、デルタトコフェロール、アルファトコフェロール)、パルミチン酸アスコルビル又はそれらの組合せを挙げることができる。一部の場合では、脂質エマルション製剤は、抗酸化剤を、約0~約200mg/L、例えば約10~約200mg/L、約40~約150mg/L、約50~約120mg/L、約75~約100mg/Lの抗酸化剤、例えばビタミンEの量で含む。
[00119]すべての静脈脂質エマルションの水性(又は水)相は、静脈脂質エマルションを注入に好適なものとする薬局方要件に従わなければならず、すなわち、水は、注入のための滅菌水でなければならない。
[00120]コリン供給源(例えばGPC)が、存在する場合、患者への投与前に、例えば医療用ポートを通して使用準備が整った脂質エマルション又は再構成された溶液に添加される脂質エマルションも、本開示に含まれる。コリン供給源(例えばGPC)は、例えばバイアル中又は好適な可撓性若しくは剛性容器中の好適な溶液の形態で用意することができ、又は、例えばガラスバイアル中の凍結乾燥形態で用意することができ、凍結乾燥されたコリン供給源(例えばGPC)は、コリン供給源を脂質エマルション又は再構成された溶液に添加する前に、好適な溶媒に溶解される。コリン供給源(例えばGPC)は、脂質エマルション若しくは再構成された溶液への添加のためのそのような溶液若しくは凍結乾燥物の単一の活性成分として存在することができ、又は少なくとも1つのさらなる活性成分、例えば、ビタミン、微量元素、DHA、EPA及び/若しくはARAと組み合わせて存在することができる。したがって、本発明の別の実施形態によると、コリン供給源(例えばGPC)を患者に提供する方法が提供され、コリン供給源(例えばGPC)は、投与前に、非経口栄養のための製剤を提供するMCBから使用準備が整った脂質エマルション又は再構成された溶液に添加される。
[00121]本開示による第1の脂質製剤は、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸(DHA)を含む油相を含み、単細胞供給源は、微細藻類の抽出物であり、DHAは、油相100gあたり0.1g~5.0gの濃度で存在する。さらに、第1の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。加えて、第1の脂質製剤は、水溶性形態のコリン及び/又はアラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第1の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
[00122]本開示による第2の脂質製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリン、及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む油相を含む。さらに、第2の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。加えて、脂質製剤は、アラキドン酸(ARA)を本質的に含まない。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第2の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
[00123]本開示による第3の脂質製剤は、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリン、並びにドコサヘキサエン酸(DHA)及びアラキドン酸(ARA)を含む油相を含む。第3の脂質製剤は、10:1~1:5(w/w)である、脂質製剤中のDHAとARAとの比を有する。さらに、第3の脂質製剤に提供される油は、脂質製剤が油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含むように、フィトステロールが枯渇している。本明細書でさらなる詳細を論ずるように、第3の脂質製剤は、水相及び脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、脂質製剤は、水中油型エマルションの形態で存在する。
[00124]一部の場合では、本開示による油相は、DHA及び少量のEPAからなるオメガ-3脂肪酸、並びにオメガ-6脂肪酸、例えばARAを含む。
[00125]本明細書で開示されている脂質エマルションは、一般的に周知の工程により調製することができる(例えばHippalgaonkarら、AAPS PharmSciTech 2010年、11巻(4号)、1526~1540頁を参照されたい)。一般的に、水溶性及び油溶性成分は、それぞれ、水相及び油相に溶解する。したがって、コリン供給源は、存在する場合、水相に溶解する。乳化剤、例えばホスファチドは、油又は水相のいずれかに分散され得る。両方の相は、十分に加熱及び撹拌され、成分を分散させる又は溶解する。脂質相は、次いで、一般的に、制御された温度及び(高せん断ミキサーを使用した)撹拌下で水相に添加され、均質に分散した粗又はプレエマルションを形成する。20μmより小さな液滴径を有するプレエマルションは、一般的に、単峰性及び生理学的に安定な微細エマルションをもたらす。プレエマルションは、次いで、最適化された圧力、温度、及びサイクル数で(マイクロフルイダイザー又は高圧ホモジナイザーを使用して)均質化され、液滴径をさらに低減させ、微細エマルションを形成する。油相及び界面活性剤の種類及び濃度、操作温度、圧力、サイクル数等のような因子は、高圧均質化及び顕微溶液化中の平均液滴径に影響を与えることがある。エマルションの貯蔵寿命を通して、注入可能な微細エマルションの平均液滴径及びPFAT5(5μm以上の脂肪球の容積加重割合(volume-weighted percentage))は、それぞれ500nm以下及び0.05%以下であるべきである。結果として生じた微細エマルションのpHは、次いで、所望の値に調節され、エマルションは、1~5μmフィルターを通して濾過される。微細エマルションは、次いで、好適な容器へと移される。酸素透過性がある及び/又は油溶性の可塑剤を含有するプラスチック容器は、通常避けられる。全体の工程(濾過/粗及び微細エマルションの調製)は、通常、可能なときはいつでも、及び特に脂質エマルションの賦形剤及び特定の成分が酸素感受性である場合には、窒素雰囲気下で実行される。脂質製剤の滅菌は、最終熱滅菌により、又は無菌ろ過により、達成することができる。最終滅菌は、一般的に、より確実な最終生成物の無菌性をもたらす。しかし、エマルションの成分が熱不安定性である場合、滅菌濾過を使用することができる。濾過による滅菌は、エマルションの液滴径が200nmを下回ることを必要とする。代わりに、無菌処理を採用してもよい。しかし、この工程は比較的設備及び労働集約的であり、承認申請においてさらなる工程検証データ及び正当な理由を必要とする。
[00126]したがって、本発明による脂質エマルションは、以下を含むステップ:
a.油相及び水相を、撹拌下で、約70℃~約80℃の温度に個別に加熱するステップ;
b.コリン供給源、例えばグリセロホスホコリンを水相に添加するステップ;
c.油相を撹拌下で水相に移すことによりプレエマルションを調製するステップ;
d.プレエマルションを、圧力下、約40℃~60℃の温度で均質化するステップ;
e.任意選択で、水を添加して必要とされる容積及び濃度を調節するステップ;
f.任意選択で、pHを約7.8~8.8の範囲に調節するステップ;並びに
g.任意選択で、脂質エマルションを滅菌するステップ
により調製することができる。
a.油相及び水相を、撹拌下で、約70℃~約80℃の温度に個別に加熱するステップ;
b.コリン供給源、例えばグリセロホスホコリンを水相に添加するステップ;
c.油相を撹拌下で水相に移すことによりプレエマルションを調製するステップ;
d.プレエマルションを、圧力下、約40℃~60℃の温度で均質化するステップ;
e.任意選択で、水を添加して必要とされる容積及び濃度を調節するステップ;
f.任意選択で、pHを約7.8~8.8の範囲に調節するステップ;並びに
g.任意選択で、脂質エマルションを滅菌するステップ
により調製することができる。
[00127]滅菌は、当該技術分野で周知の方法により、例えば加熱により、行うことができる。通常、ステップ(a)から(d)は、いかなる酸化反応をも避けるために、不活性ガス、例えばN2の存在下で実施される。プレエマルションの均質化のために使用される圧力は、広い範囲にわたり変動し得る。一般的に、圧力は、100~1300バール、200~1000バール、300~800バール、又は400~1100バールの範囲となる。
アミノ酸製剤
[00128]アミノ酸製剤は、1つ又は複数のアミノ酸及び1つ又は複数の電解質の滅菌水溶液を含む。典型的には、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤100mLあたり約2グラム~約10グラムのアミノ酸、例えばアミノ酸製剤100mLあたり約3グラム~約9グラム、約4グラム~約8グラム、及び/又は約5グラム~約7グラムを含む。アミノ酸製剤は、一般的に、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、オルニチン及びタウリンを含む。さらに、チロシンの含有量は、例えばグリシル-チロシンジペプチド又はアセチル-チロシン(Ac-Tyr)を添加することにより増大させることができる。しかし、典型的には、グリシル-チロシンジペプチドはAc-Tyrと比較して改善された薬物動態を有し、腎臓によりより速やかに排出され、結果として血中へのチロシンの放出は減少する。
[00128]アミノ酸製剤は、1つ又は複数のアミノ酸及び1つ又は複数の電解質の滅菌水溶液を含む。典型的には、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤100mLあたり約2グラム~約10グラムのアミノ酸、例えばアミノ酸製剤100mLあたり約3グラム~約9グラム、約4グラム~約8グラム、及び/又は約5グラム~約7グラムを含む。アミノ酸製剤は、一般的に、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、アルギニン、ヒスチジン、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、オルニチン及びタウリンを含む。さらに、チロシンの含有量は、例えばグリシル-チロシンジペプチド又はアセチル-チロシン(Ac-Tyr)を添加することにより増大させることができる。しかし、典型的には、グリシル-チロシンジペプチドはAc-Tyrと比較して改善された薬物動態を有し、腎臓によりより速やかに排出され、結果として血中へのチロシンの放出は減少する。
[00129]アミノ酸製剤は、電解質、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び/又はリン酸イオンをさらに含む。例えば、アミノ酸製剤は、アミノ酸製剤100mLあたり約0.1mmol~約10mmolのナトリウム(例えば約3.75mmol~約10mmolのナトリウム)、約0.1mmol~約10mmolのカリウム(例えば約3.75mmol~約6.90mmolのカリウム)、約0.05mmol~約1.0mmolのマグネシウム(例えば約0.05mmol~約0.11mmol及び/又は約0.38mmol~約0.65mmolのマグネシウム)、約0.1mmol~約10mmolのカルシウム(例えば約1.13mmol~約5.10mmolのカルシウム)、約0.1mmol~約10mmolのリン酸(例えば約0.94mmol~約5.10mmolのリン酸)及び10mmol以下の塩化物(例えば5.6mmol以下の塩化物)を含むことができる。カルシウム及びリン酸が同一の加熱滅菌溶液にともに存在するとき、不溶性のリン酸カルシウム沈殿が発生することがある。リン酸の有機塩、例えばグリセロリン酸ナトリウム五水和物又はグリセロリン酸カルシウムを使用すると、溶解性の問題なしに、及び過剰のナトリウム又は塩化物をもたらすことなく、カルシウム及びリン酸の量を増大させることができる。アミノ酸製剤では、ナトリウムは塩化ナトリウムの形態で用意することができ、カルシウムは塩化カルシウム二水和物又はグルコン酸カルシウムの形態で用意することができ、マグネシウムは酢酸マグネシウム四水和物又は塩化マグネシウムの形態で用意することができ、カリウムは酢酸カリウムの形態で用意することができる。
[00130]アミノ酸製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含んでもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり20mg~2000mgのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり30mg~1000mgのコリン等価物の濃度で存在する。
炭水化物製剤
[00131]炭水化物製剤は、典型的にはグルコースの形態で、カロリーの供給を提供する。特に、炭水化物製剤は、有害作用、例えば非経口栄養を受けている患者に観察される高血糖症を避けるために十分な量の炭水化物を提供する。典型的には、炭水化物製剤は、炭水化物製剤100mLあたり約20~50グラムのグルコースを含む。
[00131]炭水化物製剤は、典型的にはグルコースの形態で、カロリーの供給を提供する。特に、炭水化物製剤は、有害作用、例えば非経口栄養を受けている患者に観察される高血糖症を避けるために十分な量の炭水化物を提供する。典型的には、炭水化物製剤は、炭水化物製剤100mLあたり約20~50グラムのグルコースを含む。
[00132]炭水化物製剤は、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される水溶性形態のコリンをさらに含んでもよい。好ましい一実施形態では、水溶性形態のコリンは、再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり20mg~2000mgのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり30mg~1000mgのコリン等価物の濃度で存在する。
マルチチャンバ容器
[00133]本開示は、栄養製剤の非経口投与のためのマルチチャンバ容器を提供する。例えば、容器は、複数の区画又はチャンバを有するバッグの形態であってもよい。容器、例えばバッグは、少なくとも2つのチャンバ、例えば3つ、4つ、又は5つのチャンバを含み、好ましい一実施形態では、3つのチャンバを含む。バッグを含む好適な容器は、典型的には、滅菌された、非発熱性の、単回使用の、及び/又は使用準備が整ったものである。マルチチャンバ容器は、小児及び/又は新生児用非経口栄養製品を保持するために特に有用であり、一般的に、容器の第1のチャンバに本明細書で開示されているような炭水化物製剤を、第2のチャンバに本明細書で開示されているようなアミノ酸製剤を、及び第3のチャンバに本明細書で開示されているような脂質製剤を提供する。
[00133]本開示は、栄養製剤の非経口投与のためのマルチチャンバ容器を提供する。例えば、容器は、複数の区画又はチャンバを有するバッグの形態であってもよい。容器、例えばバッグは、少なくとも2つのチャンバ、例えば3つ、4つ、又は5つのチャンバを含み、好ましい一実施形態では、3つのチャンバを含む。バッグを含む好適な容器は、典型的には、滅菌された、非発熱性の、単回使用の、及び/又は使用準備が整ったものである。マルチチャンバ容器は、小児及び/又は新生児用非経口栄養製品を保持するために特に有用であり、一般的に、容器の第1のチャンバに本明細書で開示されているような炭水化物製剤を、第2のチャンバに本明細書で開示されているようなアミノ酸製剤を、及び第3のチャンバに本明細書で開示されているような脂質製剤を提供する。
[00134]マルチチャンバ容器、例えば3チャンババッグは、縦チャンバを含んでもよい。好適なマルチチャンバ容器は、その全体を参照により組み込む、米国特許出願公開第2007/0092579号に開示されている。例えば、マルチチャンバ容器は、3つの隣接するチャンバ又は区画を含むバッグとして構成されてもよい。所望の場合、マルチチャンバ容器のチャンバを分離するために、脆弱境界部(frangible barrier)又は開封性シール(例えば剥離シール又は脆弱シール)が使用される。開封性シールは、製剤が、別個に保存され、投与の直前に混合されることを可能とし、それにより混合物として長期間保存するべきでない製剤の、単一の容器での保管を可能とする。シールの開封は、チャンバ間の連通及びそれぞれのチャンバの内容物の混合を可能とする。マルチチャンバ容器の外側のシールは、チャンバ間のより弱い剥離シール又は脆弱シールの開封のためにもたらされる流体圧力下では開封しない強力なシールである。
[00135]マルチチャンバ容器は、構成される液体が所望の順序で混合されるように、剥離シールを開封する所望の順序を説明する指示書とともに提供されてもよい。2つ以上の剥離シールの開封強度は、所望の順序でシールを開封することを容易とするために、変動してもよい。例えば、最初に開封するべき剥離シールの開封強度は、2番目に開封するべき剥離シールを開封するのに必要とされる開封強度の1/3~1/2であってもよい。
[00136]図1は、本発明のマルチチャンバ容器の一実施形態を例示する。好ましくは、バッグとして構成された容器10は、3つの隣接したチャンバ又はチャンバ(複数)12、14及び16を含む。チャンバ12は、横方向端部又は側端部18に位置し、チャンバ16は、反対側の横方向端部又は側端部20に位置する。3つのチャンバ12、14及び16は、好ましくは、水溶液及び/又は脂質エマルションを保持するように設計される。好ましくは、脆弱境界部又は開封性シール22及び24は、チャンバを分離するために使用される。容器10は、好ましくは、チャンバ12、14及び16とのそれぞれの連通をもたらすためのポート26、28及び30を含む。容器10は、好ましくは掛け部36をも設け、掛け部36は、図1に示される実施形態においては、容器を掛けるための中心に位置する孔38を有するフラップである。フラップ36は、すべてのチャンバ12、14及び16の上端の境界40を画定する。
使用の方法
[00137]本開示は、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法を提供する。本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器及び脂質製剤を使用するステップを伴う。特に、本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器の内容物及び/又は脂質製剤を患者に非経口投与するステップを伴う。好ましい一実施形態では、患者は、小児患者である。
[00137]本開示は、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法を提供する。本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器及び脂質製剤を使用するステップを伴う。特に、本方法は、本明細書で開示されているマルチチャンバ容器の内容物及び/又は脂質製剤を患者に非経口投与するステップを伴う。好ましい一実施形態では、患者は、小児患者である。
[00138]一部の場合では、本明細書で開示されている脂質エマルション及び同一のものを含む組成物は、脂肪肝を避ける及び/又は処置するために使用される。脂肪肝は、肝臓の重量の少なくとも5%である肝内脂肪として定義される。肝臓のトリアシルグリセロールの単純な蓄積は、肝保護的(hepatoprotective)なものであり得るが、肝脂質の長期の貯蔵は、肝臓の代謝不全、炎症及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の進行した形態につながるおそれがある。NAFLDには、単純な脂肪症から非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)までの範囲の疾患が含まれ、NAFLDは肝硬変及び肝細胞癌に進行するおそれがある。組織学的には、NASHは、大滴性の脂肪症、小葉の炎症、及び肝細胞の風船様拡大の存在により定義される(Kneeman、Secondary Causes of nonalcoholic fatty liver disease、Therap Advgastroenterol 2012年;5巻:199~207頁)。長期の完全非経口栄養(TPN)は、NAFLDについての多数の原因の1つであり得る。TPNは、遊離脂肪酸をベータ酸化のために肝臓の細胞質からミトコンドリアへと移すのに必要な化合物である、カルニチンの枯渇をもたらすことがある。前に言及したように、コリンの細胞質ソル濃度も低減し、肝細胞の脂質貯蔵を促進する。そのような脂質貯蔵は、主な組織学的所見が、脂肪症、肝内胆汁うっ滞及び胆嚢管重複であるという事実につながる。したがって、TPNのコリン補充の効果は、肝臓の組織学的特性を検証することにより決定することもできる。そのような組織学的分析は、空胞形成の程度を分析することによる脂肪症の度合いの評価を可能とする。実施例3は、動物試験において行われたそのような病理組織学的調査の結果を提供する。実施例3では、メチオニン及びコリン欠乏食に続けた非経口栄養に起因する肝損傷が、PN溶液のグリセロホスホコリンの存在により有効に対処され得ることが示されている。実施例3は、GPCが、他のコリン誘導体、詳細には塩化コリン及びCDP-コリンよりも有意により良好な効果をもたらすというエビデンスも提供する。DHA及びARAのさらなる存在も、さらなる相乗的利益を有するようである。
[00139]血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)アッセイは、肝疾患の検出のための最も一般的な臨床検査である。集団における酵素の濃度は連続分布を形成するため、健康な肝臓と罹患している肝臓とを区別するカットオフ濃度は、明白に定義されない。しかし、血清アラニンアミノトランスフェラーゼの正常値上限は、平均40IU/l、30~50IU/lの範囲に設定される(Kimら、BMJ 2004年、328巻:983頁)。前記上限は、本発明の文脈において、正常な血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(本明細書において「アミノトランスフェラーゼ」又は「ALT」とも称される)濃度として使用される。Kimらは、アミノトランスフェラーゼ濃度と肝疾患からの死亡率との関連が有意であることも記載している。したがって、血清アミノトランスフェラーゼ濃度は、本発明の文脈において、例えば非経口栄養により生じた肝損傷の処置のためのグリセロホスホコリンの有効性を、いかなるコリンも含有していない脂質エマルションと比較するが、塩化コリン及びCDP-コリンを含む他のコリン供給源を有するものとも比較して決定するために使用された。図1及び2は、GPCのALT濃度の低下に対する有意により良好な効果を実証している。
[00140]ALT活性は、国際臨床化学連合(IFCC)により推奨される改良法により決定され、実施例2も参照されたい。ALTは、アルファ-ケトグルタル酸とL-アラニンとの、L-グルタミン酸及びピルビン酸を形成する反応を触媒する。LDHの作用下では、ピルビン酸は乳酸に変換し、NADHはNADに変換される。340nm(第2波長は700nmである)で測定されたNADHの吸光度の低減は、ALTの血清活性と直接比例する。このことは、運動学的反作用である。一般に、血清は、分析のために使用される。血清は、採取の2時間以内に細胞から分離され、アッセイされるまで-70℃で保存される。動物モデルにおける経時的なALT活性のモニタリングは、肝疾患、詳細にはコリン欠乏食により引き起こされる肝損傷の処置におけるGPCの有効性を決定するための1つの平易且つ決定的な手段として本明細書で使用される(実施例1及び2、図2及び3)。
[00141]血漿遊離型コリン濃度は、当該技術分野で周知のプロトコールによる、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)及びガスクロマトグラフィー質量分析により決定することができる(Pomfretら:measurement of choline and choline metabolite concentrations using high pressure liquid chromatography and gas chromatography-mass spectrometry.Anal Biochem.1989年;180巻:85~90頁)。
[00142]油から、詳細には植物由来の油、例えばオリーブ又は大豆油からフィトステロールを枯渇させる方法は、周知である。例えば、フィトステロールは、Ostlundら、Am J Clin Nutr 2002年、75巻、1000~1004頁に記載されているように、又は米国特許第6303803 B1号に記載されているように、除去することができる。
実施例1:動物モデル
[00143]肝損傷、詳細には脂肪肝を避ける及び/又は処置及び改善するための非経口栄養溶液、詳細には脂質エマルションにおける使用のために最も有効なコリン誘導体を特定及び確認するために、動物試験を実施した。試験は、最も有効であると見出されたコリン誘導体と多価不飽和脂肪酸、詳細にはDHA及びARAとの何らかの潜在的な代謝的相互作用を特定するためにさらに役割を果たした。
[00143]肝損傷、詳細には脂肪肝を避ける及び/又は処置及び改善するための非経口栄養溶液、詳細には脂質エマルションにおける使用のために最も有効なコリン誘導体を特定及び確認するために、動物試験を実施した。試験は、最も有効であると見出されたコリン誘導体と多価不飽和脂肪酸、詳細にはDHA及びARAとの何らかの潜在的な代謝的相互作用を特定するためにさらに役割を果たした。
[00144]GPC並びにDHA、ARA及びGPCの組合せの効果を、罹患動物モデルで調査し、コリン及びメチオニン欠乏(MCD)食(SSNIFF MCDペレット状コリン/メチオニン欠乏食(SSNIFF Spezialdiaten GmbH、Soest、Germany、製品番号E15653-94))により誘導された脂肪症を有する雄Sprague-Dawleyラットに、非経口栄養を続けた。脂肪症を、病理組織学によりそれぞれの群で確認した(実施例3)。
[00145]MCD食下14日後に、非経口栄養を開始した。5日間の非経口栄養の後に第1の測定を行い、続いて9日後及び17日後に測定を行った。毎日の脂質摂取量は2.31g/kg/dとした。ラットを、以下の表1に記載するように、いくつかの群に分けた。
[00146]2つの群を対照群とし、第1の群を、生理食塩水(注入のための、水中0.90% w/vのNaCl)で処置した。第2の群に、注入のための、水中に精製されたオリーブ油(80.0g/L)及び精製された大豆油(20.0g/L)を含有し、pH6~8である脂質エマルション(「LE 10%」)を投与し、LE 10%は、卵レシチン(6.0g/L)、グリセロール(11.25g/L)及びオレイン酸ナトリウム(0.15g/L)をさらに含有した。LE 10%は、100g/Lの脂質を含有した。ある特定の実験では、脂質エマルション「LE」を、異なる濃度で、例えば「LE 13%」又は「LE 20%」として使用し、「LE 13%」又は「LE 20%」は、上記の濃度がしたがってより高いことを示す。
[00147]塩化コリン、グリセロホスホコリン(GPC)及びシチジン二リン酸-コリン(CDP-コリン)からなる群から選択される多様なコリン誘導体を、それぞれ2つの濃度(低/高)でLE 10%に添加し、表I(ステップ番号2)を参照されたい。「低」は、15mmol/Lである脂質エマルションの濃度を表し、「高」は、31mmol/Lの脂質エマルションの濃度を表す。薬学的な二次標準である塩化コリン(2-ヒドロキシエチル)トリメチルアンモニウムクロリドを、Sigma-Aldrich(Merck KGaA、Germany)から購入した。CDP-コリン(発酵により調製)は、TCI Europe N.V.(Antwerp、Belgium)からのものであった。卵ホスファチドから鹸化により調製されたグリセロホスホコリンを、Lipoid GmbH、Germanyにより供給した。DHA(藻類であるシゾキトリウム属種由来)及びARA(菌類であるモルティエレラ・アルピーナ由来)を、BASF AG、Germanyから購入した。ビタミンEを、ADM(IL、U.S.A.)から購入した。
[00148]コリン誘導体を補充した「LE」脂質エマルションを、以下のように調製した。第1のステップでは、未加工の相を加熱する。油相の場合では、大豆及びオリーブ油並びに卵ホスファチドと、ステップ番号3実験の場合にはDHA及びARA油並びにビタミンEを、Ultra Turraxを使用して連続して撹拌しながら、N2保護下で、イノックスビーカー中で75℃に加熱した。水相を、グリセロール、オレイン酸ナトリウム及びMilli-Q水を混合することにより調製し、N2保護下で、イノックスビーカー中で約75℃に連続して加熱した。必要とされる場合、コリン誘導体を、一定の撹拌下で添加する。第2のステップでは、プレエマルションを、ペリスタルティックポンプを使用して、連続した撹拌下で油性相を水相に添加することにより調製し、次いで、高せん断インライン分散機(例えばディスパックスリアクター(Dispax Reactor)(登録商標)DR)に移す。収納容器を閉じ、窒素を流す。第3のステップでは、プレエマルションを、600バール、約50℃の温度、N2雰囲気下で、高圧ホモジナイザーに数回通過させることにより均質化する。
[00149]エマルションを、次いで、Milli-Q水を用いて必要とされる容積(2L)に調節し、およそ18~28℃、好ましくは20℃~25℃の温度に冷却する。pHを、0.1N NaOHを用いて、7.8~8.8、好ましくは約8.3~8.8の範囲に調節する。エマルションを、4.5μmフィルターを用いて濾過し、100mLバッグに移し、次いでその100mLバッグを、後の使用のために、酸素吸収剤/指示薬を利用して、オーバーパウチに入れた(overpouched)。脂質エマルションを、次いで、121℃で高圧蒸気滅菌し、少なくとも15分のF0を達成する。
実施例2:アミノトランスフェラーゼ(ALT)発現
[00150]GPCの、実施例1において記載されているように試験された動物の肝臓の状態に対する効果を評価するために、ステップ番号2及びステップ番号3設定の両方において、試験された動物の血漿のアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性を、5及び17日間の非経口栄養の後に試験した。前に記載されているように、肝損傷(胆汁うっ滞)は、増大したアミノトランスフェラーゼレベルにより決定することができる。ALT活性を、前に記載されているような標準プロトコールにより、ADVIA 1800血液生化学分析装置/IFCC改良(Siemens)を用いて決定した。
[00150]GPCの、実施例1において記載されているように試験された動物の肝臓の状態に対する効果を評価するために、ステップ番号2及びステップ番号3設定の両方において、試験された動物の血漿のアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性を、5及び17日間の非経口栄養の後に試験した。前に記載されているように、肝損傷(胆汁うっ滞)は、増大したアミノトランスフェラーゼレベルにより決定することができる。ALT活性を、前に記載されているような標準プロトコールにより、ADVIA 1800血液生化学分析装置/IFCC改良(Siemens)を用いて決定した。
[00151]実験の結果を概説するために、図2は、試験されたラットにおけるALT活性の発現を示す。図2で見られるように、LE 10%を用いた17日にわたる非経口栄養に際し、ALT活性の予期された増大が存在する。比較して、脂質エマルションにコリン供給源が存在する試験群においては、ALT活性は増大しない。しかし、効果は、GPCの存在下で最も顕著であり、ALT活性の明白な下落が決定され得る。対照的に、塩化コリン及びCDP-コリンはむしろ、ALT活性が有意に増大も低減もしない安定な状況をもたらす。とりわけ、LE脂質エマルション(複数可)に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようであり、コリンが、脂質エマルションにホスファチジルコリンの形態で供給されたコリンを利用することができないことを確認するものである。
[00152]GPCを、ALT活性及びよって肝損傷の減少について非常に有効なコリン誘導体として特定した後、別の実験では、GPCとPUFAであるDHA及びARAとの相乗効果に焦点を当てた。実施例1において記載されているような脂質エマルションを、表IIIにさらに示されるように使用した。
[00153]図3は、正常値の活性における変化の観点からの、ALT活性についての結果を概説する。本試験は、脂質エマルションのフィトステロール含有量が、ステップ番号3設定により図3に示されているように低減された組成物を用いた1つの実験を含む。結果は、生理食塩水、並びにコリン供給源及び正常のフィトステロール含有量を有しない脂質エマルション(「LE」)の両方は、ALT活性の増大をもたらし、肝臓の進行性の悪化を証拠づけることをも実証している。対照的に、フィトステロール含有量に関わらずGPC(40mmol/L)を有する脂質エマルションの両方は、ALT活性の有意な低減をもたらす。フィトステロール用量を図3に示す。フィトステロールは、LE 13%脂質エマルションに、40μg/mL~120μg/Lの濃度で含有された。とりわけ、ここで使用された脂質エマルション(複数可)に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようであり、身体が、脂質エマルションにホスファチジルコリンの形態で供給されたコリンを利用することができないことを確認するものである。
実施例3:病理組織学的グレードの決定
実施例3.1:組織学的スライドの調製
[00154]肝臓の一部を緩衝ホルマリン中で保存し、注入部位及び試料採取された肉眼病変を、該当する場合はRITAガイドラインによって整え(Ruehl-Fehlertら、Exp Toxic Pathol 2003年;55巻、91~106頁)、パラフィンワックスに包埋し、およそ4ミクロンの厚さに切片を作製し、ヘマトキシリン-エオシンで染色した。凍結肝臓試料を、およそ5ミクロンのスライドに凍結切片を作製し、オイルレッドOにより染色した。組織の処理を、Citoxlab、Franceで実施した。
実施例3.1:組織学的スライドの調製
[00154]肝臓の一部を緩衝ホルマリン中で保存し、注入部位及び試料採取された肉眼病変を、該当する場合はRITAガイドラインによって整え(Ruehl-Fehlertら、Exp Toxic Pathol 2003年;55巻、91~106頁)、パラフィンワックスに包埋し、およそ4ミクロンの厚さに切片を作製し、ヘマトキシリン-エオシンで染色した。凍結肝臓試料を、およそ5ミクロンのスライドに凍結切片を作製し、オイルレッドOにより染色した。組織の処理を、Citoxlab、Franceで実施した。
実施例3.2:顕微鏡検査
[00155]顕微鏡検査を、試験のすべての動物由来の、肝臓の両方のスライド(ヘマトキシリンエオシン及びオイルレッドO)、注入部位及び肉眼病変に対して実施した。ピアレビューを、高用量群からの動物の少なくとも30%に対して、及び特定された標的器官由来の十分な数のスライドに対して実施し、試験の病理医により記録された所見が一定且つ正確であることを確認した。病理学的ピアレビューの完了後、すべての組織スライドを、完了させるためにCitoxlab Franceに返却した。顕微鏡検査中、代表的な写真を、病理医の裁量で作製した。
[00155]顕微鏡検査を、試験のすべての動物由来の、肝臓の両方のスライド(ヘマトキシリンエオシン及びオイルレッドO)、注入部位及び肉眼病変に対して実施した。ピアレビューを、高用量群からの動物の少なくとも30%に対して、及び特定された標的器官由来の十分な数のスライドに対して実施し、試験の病理医により記録された所見が一定且つ正確であることを確認した。病理学的ピアレビューの完了後、すべての組織スライドを、完了させるためにCitoxlab Franceに返却した。顕微鏡検査中、代表的な写真を、病理医の裁量で作製した。
実施例3.3:平均の組織学的空胞形成
[00156]8及び15日後に採取した肝臓試料をそれぞれ、上記のように検査し、肝細胞の空胞形成の5つのグレードへと割り当てた。空胞形成は、グレード5について、一般的にびまん性であり、すべての領域に発症する。より低いグレードについては、門脈周囲の領域では発症しにくく、空胞は、サイズがより小さい。グレードは、以下の定義により割り当てた:
グレード1=最小/極めて少ない/非常に小さな空胞が点在。
グレード2=僅か/少ない/小さな空胞、小葉中心性~中間帯。
グレード3=中等度/中等度の数/中等度のサイズの空胞、小葉中心性~中間帯。
グレード4=明白な/多数/巨大な空胞、小葉中心性~門脈周囲。
グレード5=重度/多数/巨大な空胞、びまん性、すべての肝臓領域に発症。
[00156]8及び15日後に採取した肝臓試料をそれぞれ、上記のように検査し、肝細胞の空胞形成の5つのグレードへと割り当てた。空胞形成は、グレード5について、一般的にびまん性であり、すべての領域に発症する。より低いグレードについては、門脈周囲の領域では発症しにくく、空胞は、サイズがより小さい。グレードは、以下の定義により割り当てた:
グレード1=最小/極めて少ない/非常に小さな空胞が点在。
グレード2=僅か/少ない/小さな空胞、小葉中心性~中間帯。
グレード3=中等度/中等度の数/中等度のサイズの空胞、小葉中心性~中間帯。
グレード4=明白な/多数/巨大な空胞、小葉中心性~門脈周囲。
グレード5=重度/多数/巨大な空胞、びまん性、すべての肝臓領域に発症。
[00157]各グレードについての例示的な写真を、図6に示す。示された組織学的スライドは、ヘマトキシリン-エオシン(HE)で染色される。
[00158]8日後、生理食塩水の投与の結果、4匹の動物中4匹が、グレード5による空胞形成の観点からの肝損傷の徴候を示す(表IVを参照されたい)。DHA及びARAの存在下でのLE 13%を用いた非経口栄養は、既に肝臓の病理組織学に対して良好な効果を生じている。5匹の動物の中から、2匹がグレード5の空胞形成をなお示す。しかし、5匹の動物のうち3匹の肝臓は、グレード4に割り当てることができる。DHA及びARAに加えたGPCの存在下では、肝臓の空胞形成は、さらにより改善される。5匹の動物のうち1匹のみが肝損傷のグレード5の徴候を示し、一方で別の2匹のラットはグレード4の症状を示し、2匹はグレード3の症状を示す。最終的に、GPCのみを脂質エマルションに添加する場合、5匹のラットのうち、肝臓のグレード5の損傷を示すものはいない。3匹がグレード4を示し、1匹がグレード3を示し、1匹はさらにグレード2の空胞形成を示す。
[00159]非経口栄養を開始して15日後、上記の効果はさらにより顕著であった。生理食塩水を投与された動物の肝臓の状態は、予期され得るように依然として重度であった一方、脂質エマルション中のGPCの存在、並びにDHA、ARA及びGPCのすべての存在は、動物の肝臓の状態の、明白且つ有意な改善をもたらす。15日後、GPCに加えてある特定の濃度範囲内のDHA及びARAが存在することが、相乗的に改善された結果をさらにもたらすことも明らかとなる。図4Bは、DHA、ARA及びGPCの、上で定義されたグレードの観点からの、肝臓の空胞形成の発症に対する効果を概説する。グラフは、すべてのDHA、ARA及びGPCの存在下で、肝臓の状態の有意な改善を示し、GPCは、脂質エマルション中、既に有益なDHA及びARAの存在下で、さらなる驚くべき影響を有するようである。
[00160]コリン誘導体単独の、すなわちDHA及びARAの非存在下での効果を比較するために、同じ病理組織学試験を実施した。図4Aは、動物試験群の肝臓の病理組織学検査の結果を概説する。GPCの効果は、高(31mmol/L)及び低(15mmol/L)GPC濃度の両方において、有意により良好である。CDP-コリン(低濃度、15mmol/L)も、効果を有した。高濃度(31mmol/L)のCDP-コリン群に割り当てることのできたグレードは存在しなかった。塩化コリンを脂質エマルションの一部として投与された(高及び低濃度)群は、生理食塩水のみ又はいかなるコリン誘導体も有しない脂質エマルションを用いたものよりも優れていた。しかし、前記塩化コリンを補充した脂質エマルションでは、適切な程度まで肝損傷に対処することができなかった。
実施例4:体重に対する肝臓の発達
[00161]実施例1において記載されているような試験群を、体重に対する肝臓の重量の発達に関してさらに評価した。体重の増大と比例しない肝臓の重量の増大は、肝損傷、詳細には前に記載されているような脂肪症の発症について典型的である。図5は、さらに、生理食塩水のみ、LE 10%、及びコリン誘導体を前に記載されているような濃度(「高」:31mmol/L)で添加された同じ脂質エマルションを投与された動物の群について、パーセント単位での肝臓対体重比についての結果を示す。見られるように、脂質エマルション単独の投与は、前記比の増大をもたらし、肝損傷(脂肪症)に起因する肝臓の重量の増加を示す。塩化コリン又はCDP-コリンの添加は、両方とも、比の低減をもたらし、よって、肝臓の状態の改善をもたらす。しかし、比の最も顕著な低減は、再び、GPCで達成される。また、脂質エマルション(複数可)に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようである。
[00161]実施例1において記載されているような試験群を、体重に対する肝臓の重量の発達に関してさらに評価した。体重の増大と比例しない肝臓の重量の増大は、肝損傷、詳細には前に記載されているような脂肪症の発症について典型的である。図5は、さらに、生理食塩水のみ、LE 10%、及びコリン誘導体を前に記載されているような濃度(「高」:31mmol/L)で添加された同じ脂質エマルションを投与された動物の群について、パーセント単位での肝臓対体重比についての結果を示す。見られるように、脂質エマルション単独の投与は、前記比の増大をもたらし、肝損傷(脂肪症)に起因する肝臓の重量の増加を示す。塩化コリン又はCDP-コリンの添加は、両方とも、比の低減をもたらし、よって、肝臓の状態の改善をもたらす。しかし、比の最も顕著な低減は、再び、GPCで達成される。また、脂質エマルション(複数可)に含有されるホスファチジルコリンは、いかなる効果も有しないようである。
実施例5:コリン誘導体の存在下での脂質エマルションの安定性
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例1において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した(表VIを参照されたい)。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はCDP-コリンと比較して、GPCの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びCDP-コリンは、滅菌(加熱)中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はCDP-コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。GPCの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例1において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した(表VIを参照されたい)。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はCDP-コリンと比較して、GPCの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びCDP-コリンは、滅菌(加熱)中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はCDP-コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。GPCの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
[00152]GPCを、ALT活性及びよって肝損傷の減少について非常に有効なコリン誘導体として特定した後、別の実験では、GPCとPUFAであるDHA及びARAとの相乗効果に焦点を当てた。
[00158]8日後、生理食塩水の投与の結果、4匹の動物中4匹が、グレード5による空胞形成の観点からの肝損傷の徴候を示す(表IIIを参照されたい)。DHA及びARAの存在下でのLE 13%を用いた非経口栄養は、既に肝臓の病理組織学に対して良好な効果を生じている。5匹の動物の中から、2匹がグレード5の空胞形成をなお示す。しかし、5匹の動物のうち3匹の肝臓は、グレード4に割り当てることができる。DHA及びARAに加えたGPCの存在下では、肝臓の空胞形成は、さらにより改善される。5匹の動物のうち1匹のみが肝損傷のグレード5の徴候を示し、一方で別の2匹のラットはグレード4の症状を示し、2匹はグレード3の症状を示す。最終的に、GPCのみを脂質エマルションに添加する場合、5匹のラットのうち、肝臓のグレード5の損傷を示すものはいない。3匹がグレード4を示し、1匹がグレード3を示し、1匹はさらにグレード2の空胞形成を示す。
実施例5:コリン誘導体の存在下での脂質エマルションの安定性
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例1において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した(表Vを参照されたい)。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はCDP-コリンと比較して、GPCの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びCDP-コリンは、滅菌(加熱)中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はCDP-コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。GPCの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
[00162]コリン誘導体の肝損傷への対処における有効性を調査することに加えて、実施例1において記載されているように調製された脂質エマルションを、滅菌後の脂質エマルションのそれぞれの安定性についてさらに評価した(表Vを参照されたい)。脂質エマルションの安定性は、塩化コリン又はCDP-コリンと比較して、GPCの存在下で改善されることが見出された。事実、塩化コリン及びCDP-コリンは、滅菌(加熱)中、脂質エマルションを不安定化することが見出された。塩化コリン又はCDP-コリンのいずれかを含有する脂質エマルションは、滅菌中、脂質エマルションの相の分離をもたらした。GPCの存在下では、脂質エマルションは依然として安定であった。
Claims (76)
- (i)第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、
(ii)第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
(iii)第3のチャンバに存在する脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器であって、
前記脂質製剤が、水相、及び前記脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記油相が、単細胞供給源から得られたドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物であり、DHAが、油相100gあたり0.1g~5.0gの濃度で存在し、
前記脂質製剤が、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、水溶性形態のコリン及び/又はアラキドン酸(ARA)を本質的に含まない、マルチチャンバ容器。 - DHAが、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する、請求項1に記載のマルチチャンバ容器。
- DHAが、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する、請求項1又は2に記載のマルチチャンバ容器。
- DHAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項1、2又は3に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、エイコサペンタエン酸(EPA)を含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~1000:1(w/w)である、請求項1、2、3又は4に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~200:1である、請求項1、2、3、4又は5に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、20:1~150:1である、請求項1、2、3、4、5又は6に記載のマルチチャンバ容器。
- DHA及び/又はEPAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項5、6又は7に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、EPAを本質的に含まない、請求項1、2、3又は4に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、又は9に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、油相100gあたり約15mg~約35mgのフィトステロール、好ましくは油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は11に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項12に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は13に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項14に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記脂質製剤が、約6~約9の範囲のpH、好ましくは約7~約8のpHを有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は16に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記炭水化物製剤及び/又は前記アミノ酸製剤が、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択される少なくとも1つの水溶性形態のコリン、好ましくはグリセロホスホコリンを含む、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17に記載のマルチチャンバ容器。
- 前記少なくとも1つの水溶性形態のコリンが、再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり20mg~2000mgのコリン等価物の濃度、例えば再構成されたマルチチャンバ容器1リットルあたり30mg~1000mgのコリン等価物の濃度で存在する、請求項18に記載のマルチチャンバ容器。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、又は19に記載のマルチチャンバ容器を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項20に記載の方法。
- 非経口投与のための脂質製剤であって、
水相、及び
前記脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記水相が、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含み、
前記油相が、ドコサヘキサエン酸(DHA)を含み、
前記脂質製剤が、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含み、
前記脂質製剤が、アラキドン酸(ARA)を本質的に含まない、脂質製剤。 - 前記DHAが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物である、請求項22に記載の脂質製剤。
- 前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項23に記載の脂質製剤。
- DHAが、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する、請求項22、23、又は24に記載の脂質製剤。
- DHAが、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する、請求項22、23、24、又は25に記載の脂質製剤。
- DHAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項22、23、24、25、又は26に記載の脂質製剤。
- エイコサペンタエン酸(EPA)を含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~1000:1(w/w)である、請求項22、23、24、25、26、又は27に記載の脂質製剤。
- EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~200:1(w/w)である、請求項22、23、24、25、26、27、又は28に記載の脂質製剤。
- EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、20:1~150:1(w/w)である、請求項22、23、24、25、26、27、28、又は29に記載の脂質製剤。
- DHA及び/又はEPAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項28、29、又は30に記載の脂質製剤。
- EPAを本質的に含まない、請求項22、23、24、25、26、又は27に記載の脂質製剤。
- 油相100gあたり15mg~35mgのフィトステロール、好ましくは油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、又は32に記載の脂質製剤。
- リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、又は33に記載の脂質製剤。
- 前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項34に記載の脂質製剤。
- 1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、又は35に記載の脂質製剤。
- 前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項36に記載の脂質製剤。
- トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、又は37に記載の脂質製剤。
- 約6~約9の範囲のpH、好ましくは約7~約8のpHを有する、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、又は38に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~12gのコリン等価物、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~0.5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~1gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり1g~2gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり2g~3gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり4g~5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり5g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり6g~7gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり7g~8gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり8g~9gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり9g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり10g~11gのコリン等価物、及び/又は脂質エマルション1リットルあたり11g~12gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、又は40に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、又は41に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、又は42に記載の脂質製剤。
- 請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、又は43に記載の脂質製剤を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする患者を処置する方法。
- 前記患者が、小児患者である、請求項44に記載の方法。
- (i)第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、
(ii)第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
(iii)第3のチャンバに存在する、請求項22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、又は43に記載の脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器。 - 非経口投与のための脂質製剤であって、
水相、及び
前記脂質製剤の総重量に対して約5重量%~約35重量%の油相を含み、
前記脂質製剤が、水中油型エマルションの形態で存在し、
前記水相が、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性形態のコリンを含み、
前記油相が、ドコサヘキサエン酸(DHA)及びアラキドン酸(ARA)を含み、
前記脂質製剤中のDHAとARAとの比が、10:1~1:5(w/w)であり、
前記脂質製剤が、油相100gあたり約70mg以下のフィトステロールを含む、脂質製剤。 - 前記脂質製剤中のDHAとARAとの比が、1:1~1:3(w/w)である、請求項47に記載の脂質製剤。
- DHAが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、微細藻類の抽出物である、請求項47又は48に記載の脂質製剤。
- 前記微細藻類が、クリプテコディニウム・コーニー又はシゾキトリウム属種であり、好ましくはシゾキトリウム属種である、請求項49に記載の脂質製剤。
- ARAが、単細胞供給源から得られ、前記単細胞供給源が、菌類である、請求項47、48、49、又は50に記載の脂質製剤。
- 前記菌類が、モルティエレラ・アルピーナである、請求項51に記載の脂質製剤。
- DHA及び/又はARAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項47、48、49、50、51、又は52に記載の脂質製剤。
- ARAが、油相100gあたり0.1g~15gの範囲の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、又は53に記載の脂質製剤。
- ARAが、油相100gあたり1.5g~7.5gの範囲の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、又は54に記載の脂質製剤。
- DHAが、油相100gあたり0.25g~3.0gの濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、又は55に記載の脂質製剤。
- DHAが、油相100gあたり1.5g~2.5gの濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、又は56に記載の脂質製剤。
- EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~1000:1(w/w)である、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、又は57に記載の脂質製剤。
- EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、10:1~200:1(w/w)である、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、又は58に記載の脂質製剤。
- EPAを含み、前記脂質製剤中のDHAとEPAとの比が、20:1~150:1(w/w)である、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、又は59に記載の脂質製剤。
- DHA及び/又はEPAが、トリグリセリド形態又はエチルエステル形態で、好ましくはトリグリセリド形態で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、又は60に記載の脂質製剤。
- EPAを本質的に含まない、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、又は57に記載の脂質製剤。
- 油相100gあたり15mg~35mgのフィトステロール、好ましくは油相100gあたり約25mg以下のフィトステロールを含む、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、又は62に記載の脂質製剤。
- リン脂質、オレイン酸塩及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる界面活性剤を含む、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、又は63に記載の脂質製剤。
- 前記リン脂質が、卵ホスファチド及び大豆レシチンからなる群から選択される、請求項64に記載の脂質製剤。
- 1つ又は複数の薬学的に許容できる等張剤を含む、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、又は65に記載の脂質製剤。
- 前記薬学的に許容できる等張剤が、グリセロールである、請求項66に記載の脂質製剤。
- トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル及びそれらの組合せからなる群から選択される、1つ又は複数の薬学的に許容できる抗酸化剤を含む、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、又は67に記載の脂質製剤。
- 約6~約9の範囲のpH、好ましくは約7~約8のpHを有する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、又は68に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、塩化コリン、重酒石酸コリン、クエン酸コリン、グルコン酸コリン、リンゴ酸コリン、コリンシチジン二リン酸コリン(CDP)塩及びグリセロホスホコリンからなる群から選択され、好ましくはグリセロホスホコリンである、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~12gのコリン等価物、例えば脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.1g~0.5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~1gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり1g~2gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり2g~3gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり3g~4gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり4g~5gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり5g~6gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり6g~7gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり7g~8gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり8g~9gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり9g~10gのコリン等価物、脂質エマルション1リットルあたり10g~11gのコリン等価物、及び/又は脂質エマルション1リットルあたり11g~12gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、又は70に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり0.2g~10gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、又は71に記載の脂質製剤。
- 少なくとも1つの前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり3g~6gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、又は72に記載の脂質製剤。
- 前記コリンが、脂質エマルション1リットルあたり0.5g~4gのコリン等価物の濃度で存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、又は73に記載の脂質製剤。
- 請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74に記載の脂質製剤を用いて、経口及び経腸栄養が不可能であるか、不十分であるか又は禁忌であるときに非経口栄養を必要とする小児患者を処置する方法。
- (i)第1のチャンバに存在する炭水化物製剤、
(ii)第2のチャンバに存在するアミノ酸製剤、及び
(iii)第3のチャンバに存在する、請求項47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、又は74に記載の脂質製剤
を含む、非経口投与のためのマルチチャンバ容器。
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