JP2024048185A - 軟カプセル剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】活性成分の吸収を制御し、活性成分の血中濃度を長期間維持するのに有用な溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を提供する。【解決手段】２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含み、更に薬学的に許容できる溶媒を含む、胃腸吸収用溶液及び溶液を含む軟カプセル剤とする。【選択図】なし
Description
本発明は、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ａ」と称する）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（以下、「化合物Ｂ」と称する）、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及びグリコール誘導体を含む、胃腸吸収用溶液に関する。本発明は、前記溶液が内部溶液であり、カプセル剤の外殻が内部溶液を封入している二層の軟カプセル剤、又は内部溶液と外殻の間に中間層を有する三層の軟カプセル剤にも関する。さらに、本発明は、機能性フィルム層により被覆された前記軟カプセル剤に関する。本発明は、この溶液、この軟カプセル剤、及びこの機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の使用に関する。
セレキシバグ、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）は、優れたプロスタグランジンＩ２（以下「ＰＧＩ２」と称する）受容体アゴニスト作用を有し、様々な薬効、例えば血小板凝集阻害作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着阻害作用、及び白血球活性化阻害作用を示す（例えば、特許文献１～特許文献６を参照のこと）ことが公知である。現在、化合物Ａを活性成分として含む製剤が、通常の錠剤の形態で肺動脈性肺高血圧症の治療剤として使用されている（特許文献７）。
化合物Ａ及び水溶性ポリマーを含む放出制御組成物が報告されている（特許文献１４及び特許文献１５）。さらに、化合物Ａは、アセトニトリル、酢酸、エタノール、メタノールなどの溶媒及び水溶液の両方で溶解性が低い（非特許文献１）。
Ｕｐｔｒａｖｉ Ｔａｂｌｅｔｓ ０．２ｍｇ，Ｕｐｔｒａｖｉ Ｔａｂｌｅｔｓ ０．４ｍｇ，医薬品インタビューフォーム，２０２１年８月改訂（第８版），５頁
Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００７，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１，ｐｐ．１５９－１６９
ＰｕｂＭｅｄ：Ｎｉｈｏｎ Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，２００１，Ｆｅｂ，１１７（２），ｐｐ．１２３－１３０，要約
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Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．５，ｐｐ．４０９－４１４，１９９３
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Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．１０，ｐｐ．２２４４－２２４９，２００９
Ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１，ｐｐ．８１－９０，１９８７
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Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４４９，ｐｐ．１６７－１７６，２００２
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Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２９６：Ｌ６４８－Ｌ６５６，２００９
本発明の目的は、活性成分の吸収を制御し、活性成分の血中濃度を長期間維持するのに有用な溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を提供することである。
上記目的を達成するために鋭意検討した結果、本発明者らは、セレキシバグ及び水溶性ポリマーを含む放出制御組成物は、化合物Ａの血中濃度を経口投与後４時間しか維持できないという課題があることを見出した。
本発明者らは、化合物Ａ及びグリコール誘導体を含む溶液が軟カプセル剤の内部溶液に好適であり、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤が活性成分の吸収を制御し、活性成分の血中濃度を長期間維持するのに有用であることも見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、活性成分の吸収を制御し、活性成分の血中濃度を長期間維持するのに有用な溶液、軟カプセル剤、及び本発明の機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
［１］
活性成分として、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含み、
更に薬学的に許容できる溶媒を含む、胃腸吸収用溶液。
［２］
薬学的に許容できる溶媒が、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを溶解することができる、［１］に記載の溶液。
［３］
内部溶液及び外殻を含み、前記内部溶液が［１］若しくは［２］に記載の溶液からなり、前記外殻が前記内部溶液を封入している、二層の軟カプセル剤、又は前記二層の軟カプセル剤の前記内部溶液と前記外殻の間に中間層を更に含む、三層の軟カプセル剤。
［４］
前記中間層が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ショ糖脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つを含み、前記カプセル剤の前記外殻がゼラチンを含む、［３］に記載の軟カプセル剤。
［５］
前記中間層において、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルとの質量比が１５：８５である、［３］又は［４］に記載の軟カプセル剤。
［６］
前記外殻において、ゼラチンと、濃グリセリンと、Ｄ－ソルビトールとの質量比が１００：１０：１０である、［３］～［５］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［７］
前記外殻が機能性フィルム層により被覆されている、［３］～［６］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［８］
前記機能性フィルム層の質量が、前記カプセル剤の質量の１０％～１００％である、［７］に記載の軟カプセル剤。
［９］
前記機能性フィルム層が、ｐＨ依存性ポリマー及び水不溶性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、［８］に記載の軟カプセル剤。
［１０］
前記ｐＨ依存性ポリマーと前記水不溶性ポリマーとの質量比が１００：０～３０：７０である、［８］又は［９］に記載の軟カプセル剤。
［１１］
前記機能性フィルム層が、可塑剤及び付着防止剤をさらに含む、［８］～［１０］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１２］
化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを結腸に送達するために使用される、［３］～［１１］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１３］
ｐＨ１．２の試験溶液（ＪＰ１）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの２時間後の放出率が１０％以下である、［３］～［１２］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１４］
ｐＨ７．５の試験溶液（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの放出率が２～２４時間後に５０％以上である、［３］～［１３］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１５］
［３］～［１４］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤を含む、肺動脈性肺高血圧症の治療用経口医薬組成物。
［１６］
タダラフィル及び／又はマシテンタンと組み合わせて使用するための、［１５］に記載の経口医薬組成物。
活性成分として、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含み、
更に薬学的に許容できる溶媒を含む、胃腸吸収用溶液。
［２］
薬学的に許容できる溶媒が、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを溶解することができる、［１］に記載の溶液。
［３］
内部溶液及び外殻を含み、前記内部溶液が［１］若しくは［２］に記載の溶液からなり、前記外殻が前記内部溶液を封入している、二層の軟カプセル剤、又は前記二層の軟カプセル剤の前記内部溶液と前記外殻の間に中間層を更に含む、三層の軟カプセル剤。
［４］
前記中間層が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ショ糖脂肪酸エステル、及びグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１つを含み、前記カプセル剤の前記外殻がゼラチンを含む、［３］に記載の軟カプセル剤。
［５］
前記中間層において、中鎖脂肪酸トリグリセリドと、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル又はグリセリン脂肪酸エステルとの質量比が１５：８５である、［３］又は［４］に記載の軟カプセル剤。
［６］
前記外殻において、ゼラチンと、濃グリセリンと、Ｄ－ソルビトールとの質量比が１００：１０：１０である、［３］～［５］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［７］
前記外殻が機能性フィルム層により被覆されている、［３］～［６］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［８］
前記機能性フィルム層の質量が、前記カプセル剤の質量の１０％～１００％である、［７］に記載の軟カプセル剤。
［９］
前記機能性フィルム層が、ｐＨ依存性ポリマー及び水不溶性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、［８］に記載の軟カプセル剤。
［１０］
前記ｐＨ依存性ポリマーと前記水不溶性ポリマーとの質量比が１００：０～３０：７０である、［８］又は［９］に記載の軟カプセル剤。
［１１］
前記機能性フィルム層が、可塑剤及び付着防止剤をさらに含む、［８］～［１０］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１２］
化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを結腸に送達するために使用される、［３］～［１１］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１３］
ｐＨ１．２の試験溶液（ＪＰ１）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの２時間後の放出率が１０％以下である、［３］～［１２］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１４］
ｐＨ７．５の試験溶液（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの放出率が２～２４時間後に５０％以上である、［３］～［１３］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤。
［１５］
［３］～［１４］のいずれか１つに記載の軟カプセル剤を含む、肺動脈性肺高血圧症の治療用経口医薬組成物。
［１６］
タダラフィル及び／又はマシテンタンと組み合わせて使用するための、［１５］に記載の経口医薬組成物。
［１］～［１６］の主題は、単独で又は組み合わせて使用され得る。
本発明は、（１）活性成分、例えば２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び（２）薬学的に許容できる溶媒を含む、胃腸吸収用溶液に関する。本発明は、前記溶液が（１）内部溶液であり、（３）カプセル剤の外殻が内部溶液を封入している二層の軟カプセル剤、又は（２）内部溶液と外殻の間に中間層を有する三層の軟カプセル剤にも関する。さらに、本発明は、（１）ｐＨ依存性ポリマー、（２）水不溶性ポリマー、及び任意選択で（３）添加剤を含む機能性フィルム層により被覆された前記軟カプセル剤に関する。本発明は、この溶液、この軟カプセル剤、及びこの機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の使用に関する。
１．溶液
本発明の一実施形態は、（１）活性成分及び（２）グリコール誘導体、並びに（３）任意選択で抗酸化剤を含む、胃腸吸収用溶液である。
本発明の一実施形態は、（１）活性成分及び（２）グリコール誘導体、並びに（３）任意選択で抗酸化剤を含む、胃腸吸収用溶液である。
本明細書で使用される「胃腸吸収」という用語は、胃腸管、例えば小腸、大腸、及び結腸からの薬物の吸収を指す。
本発明の一実施形態では、（１）活性成分と（２）グリコール誘導体との質量比は、特に限定されないが、例えば溶液中．０．０１：２．０～０．１：１．０である。
（１）活性成分
本発明の一実施形態では、活性成分は、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの薬学的に許容できる塩などである。
本発明の一実施形態では、活性成分は、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、並びに化合物Ａ及び化合物Ｂの薬学的に許容できる塩などである。
本発明の一実施形態では、化合物Ａは、その光学異性体、その薬学的に許容できる塩、その非晶質形態（国際公開第２０１７／０２９５９４号、国際公開第２０１７／０４２７３１号、国際公開第２０１８／０１５９７５号などを参照のこと）、若しくはその結晶形態、又はそれらの混合物であってもよい。
本発明の一実施形態では、化合物Ｂは、その光学異性体、その薬学的に許容できる塩、その非晶質形態（国際公開第２０１７／０２９５９４号、国際公開第２０１７／０４２７３１号、国際公開第２０１８／０１５９７５号などを参照のこと）、若しくはその結晶形態、又はそれらの混合物であってもよい。
本発明の一実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂの薬学的に許容できる塩は、その光学異性体、その薬学的に許容できる塩、その非晶質形態（国際公開第２０１７／０２９５９４号、国際公開第２０１７／０４２７３１号、国際公開第２０１８／０１５９７５号、国際公開第２０２１／０３３７０２号などを参照のこと）、若しくはその結晶形態、又はそれらの混合物であってもよい。
本発明の一実施形態では、追加の活性成分は、
（１）マシテンタン、ボセンタン、及びアンブリセンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニストと、
（２）エポプロステノール、ベラプロスト、トレプロスチニル、及びイロプロストなどのプロスタグランジン剤（又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）と、
（３）シルデナフィル及びタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ－５阻害剤と、
（４）リオシグアトなどの可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬と、
（５）ニフェジピン、ジルチアゼム、及びアムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬と、
（６）ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤と、
（７）イマチニブ及びソラフェニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤と、
（８）ワルファリン及びアスピリンなどの抗凝固薬と、
（９）フロセミド及びスピロノラクトンなどの利尿薬と、
（１０）ドーパミン及びジゴキシンなどの強心剤とからなる群から選択される肺動脈性肺高血圧症の治療のための少なくとも１つの医薬から選択され得る。
（１）マシテンタン、ボセンタン、及びアンブリセンタンなどのエンドセリン受容体アンタゴニストと、
（２）エポプロステノール、ベラプロスト、トレプロスチニル、及びイロプロストなどのプロスタグランジン剤（又はプロスタサイクリン受容体アゴニスト）と、
（３）シルデナフィル及びタダラフィルなどのホスホジエステラーゼ－５阻害剤と、
（４）リオシグアトなどの可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬と、
（５）ニフェジピン、ジルチアゼム、及びアムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬と、
（６）ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤と、
（７）イマチニブ及びソラフェニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤と、
（８）ワルファリン及びアスピリンなどの抗凝固薬と、
（９）フロセミド及びスピロノラクトンなどの利尿薬と、
（１０）ドーパミン及びジゴキシンなどの強心剤とからなる群から選択される肺動脈性肺高血圧症の治療のための少なくとも１つの医薬から選択され得る。
本発明の一実施形態では、本発明の溶液の活性成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩の含有量は、特に限定されないが、好ましくは、溶液の総重量に対して０．０５ｗｔ％～２．０ｗｔ％の範囲内である。
本発明の一実施形態では、本発明の溶液中の追加の活性成分、及びその薬学的に許容できる塩は、特に限定されないが、薬学的に許容できる量であり得る。
（２）薬学的に許容できる溶媒
本発明の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は限定されないが、当技術分野で使用され得るものであり、特に活性成分を溶解することができ、単独で又は組み合わせて使用され得るものである。
本出願の一実施形態では、溶媒への活性成分の溶解性は、活性成分を溶解することができれば特に限定されず、例えば０．２５ｗｔ％以上、好ましくは０．５ｗｔ％以上、より好ましくは１．０ｗｔ％以上であり、上限は、例えば、溶液の総重量に対して２ｗｔ％、５ｗｔ％、又は１０ｗｔ％であり、下限は、例えば、溶液に対して０．２５ｗｔ％、１ｗｔ％、又は０．５ｗｔ％である。上限及び下限は、例えば、溶液の総重量に対して０．２５ｗｔ％～１０ｗｔ％の範囲内で組み合わせて使用され得る。溶解性は、溶媒に活性成分を添加し、超音波処理し、一晩撹拌し、溶媒中に不溶性残留物がないことを目視で確認することにより決定される。
本出願の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒のＨＬＢ値は、活性成分を溶解することができれば特に限定されず、例えば１～２０、特に５～２０である。
本出願の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、大豆油、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖モノ／ジグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール４００など、又はそれらの混合物、好ましくはモノカプリル酸プロピレングリコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール４００など、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は、グリコール誘導体であり、ここでそれはグリコール単位を有する化合物であってもよい。
本発明の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は限定されないが、当技術分野で使用され得るものであり、特に活性成分を溶解することができ、単独で又は組み合わせて使用され得るものである。
本出願の一実施形態では、溶媒への活性成分の溶解性は、活性成分を溶解することができれば特に限定されず、例えば０．２５ｗｔ％以上、好ましくは０．５ｗｔ％以上、より好ましくは１．０ｗｔ％以上であり、上限は、例えば、溶液の総重量に対して２ｗｔ％、５ｗｔ％、又は１０ｗｔ％であり、下限は、例えば、溶液に対して０．２５ｗｔ％、１ｗｔ％、又は０．５ｗｔ％である。上限及び下限は、例えば、溶液の総重量に対して０．２５ｗｔ％～１０ｗｔ％の範囲内で組み合わせて使用され得る。溶解性は、溶媒に活性成分を添加し、超音波処理し、一晩撹拌し、溶媒中に不溶性残留物がないことを目視で確認することにより決定される。
本出願の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒のＨＬＢ値は、活性成分を溶解することができれば特に限定されず、例えば１～２０、特に５～２０である。
本出願の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、大豆油、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖モノ／ジグリセリド、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール４００など、又はそれらの混合物、好ましくはモノカプリル酸プロピレングリコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール４００など、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、薬学的に許容できる溶媒は、グリコール誘導体であり、ここでそれはグリコール単位を有する化合物であってもよい。
本発明の一実施形態では、グリコール誘導体は、ＮＩＫＫＯＬ Ｓｅｆｓｏｌ－２１８などのモノカプリル酸プロピレングリコール、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（登録商標）などのカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、コリフォー（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬなどのポリオキシル３５ヒマシ油、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０ＭＶなどのポリソルベート８０、化学用マクロゴール４００（ナカライテスク株式会社）などのマクロゴール４００を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、グリコール誘導体は、モノカプリル酸プロピレングリコール、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート８０、及びマクロゴール４００からなる群から選択される少なくとも１つであり、好ましくはモノカプリル酸プロピレングリコールである。
（３）抗酸化剤
本発明の一実施形態では、溶液に抗酸化剤が添加され得る。抗酸化剤は、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、溶液に抗酸化剤が添加され得る。抗酸化剤は、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及びブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含むが、これらに限定されない。
２．軟カプセル剤
本発明の一実施形態は、胃腸吸収、例えば小腸吸収及び／又は大腸吸収、好ましくは結腸吸収のための溶液を含む軟カプセル剤である。
本発明の一実施形態は、胃腸吸収、例えば小腸吸収及び／又は大腸吸収、好ましくは結腸吸収のための溶液を含む軟カプセル剤である。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤は、二層又は三層の軟カプセル剤である。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤は、上記の胃腸吸収のための溶液が（１）内部溶液であり、（３）軟カプセル剤の外殻が内部溶液を封入している二層の軟カプセル剤であってもよい。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤は、上記の胃腸吸収のための溶液が（１）内部溶液であり、（３）軟カプセル剤の外殻が内部溶液を封入しており、（２）内部溶液と外殻の間に中間層を有する三層の軟カプセル剤であってもよい。
本発明の一実施形態では、（１）内部溶液と、（２）中間層と、（３）外殻との質量比は、特に限定されないが、二層又は三層の軟カプセル剤を形成する範囲であり得る。
（１）内部溶液
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の内部溶液は、上記の胃腸吸収のための溶液である。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の内部溶液は、上記の胃腸吸収のための溶液である。
（２）中間層
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の中間層は、内部溶液と外殻が互いに接触するのを防ぐことができ、限定されるものではないが、（ｉ）中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８１０などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、硬化油、部分硬化油、植物油、合成油など、又はそれらの混合物、（ｉｉ）ショ糖酢酸イソ酪酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノラウレートなどのグリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、又はそれらの混合物、並びに任意選択で（ｉｉｉ）ビタミンＥ、ＢＨＴ、及びＢＨＡなどの抗酸化剤を含む。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の中間層は、内部溶液と外殻が互いに接触するのを防ぐことができ、限定されるものではないが、（ｉ）中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）８１０などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、硬化油、部分硬化油、植物油、合成油など、又はそれらの混合物、（ｉｉ）ショ糖酢酸イソ酪酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノラウレートなどのグリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など、又はそれらの混合物、並びに任意選択で（ｉｉｉ）ビタミンＥ、ＢＨＴ、及びＢＨＡなどの抗酸化剤を含む。
本発明の一実施形態では、（ｉ）中鎖脂肪酸トリグリセリドと、（ｉｉ）ショ糖脂肪酸エステル及び／又はグリセリン脂肪酸エステルとの質量比は、特に限定されないが、内部溶液と外殻が互いに接触するのを防ぐ範囲、例えば１９：１～１：１、好ましくは９：１～７：３であり得る。
（３）外層
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の外層は、（ｉ）ゼラチン、（ｉｉ）グリセリン、及び（ｉｉｉ）Ｄ－ソルビトールを含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、軟カプセル剤の外層は、（ｉ）ゼラチン、（ｉｉ）グリセリン、及び（ｉｉｉ）Ｄ－ソルビトールを含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、（ｉ）ゼラチンと、（ｉｉ）グリセリンと、（ｉｉｉ）Ｄ－ソルビトールとの質量比は、特に限定されないが、二層又は三層の軟カプセル剤を形成する範囲であり得る。
本発明の一実施形態では、本発明の軟カプセル剤の活性成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩は、特に限定されないが、軟カプセル剤の総重量に対して好ましくは０．０２ｗｔ％～１．２ｗｔ％の範囲内である。
３．機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤
本発明の一実施形態は、外殻が機能性フィルム層によりさらに被覆された軟カプセル剤である。機能性フィルム層は、軟カプセル剤からの活性成分のｐＨ依存性放出の特性を有する軟カプセル剤を提供することができ、特に活性成分の放出率をｐＨ５．０では２４時間で４０％以下、ｐＨ７．５では２～２４時間で５０％以上とすることができる。
本発明の一実施形態は、外殻が機能性フィルム層によりさらに被覆された軟カプセル剤である。機能性フィルム層は、軟カプセル剤からの活性成分のｐＨ依存性放出の特性を有する軟カプセル剤を提供することができ、特に活性成分の放出率をｐＨ５．０では２４時間で４０％以下、ｐＨ７．５では２～２４時間で５０％以上とすることができる。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層は、胃腸管、例えば小腸及び／又は大腸、好ましくは結腸などの大腸で分解可能である。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層は、（１）ｐＨ依存性ポリマー、（２）水不溶性ポリマー、及び任意選択で（３）添加剤を含む。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、（１）ｐＨ依存性ポリマーと（２）水不溶性ポリマーとの質量比は、１００：０～３０：７０である。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、（１）ｐＨ依存性ポリマー及び（２）水不溶性ポリマーの合計と、（３）添加剤との質量比は、１００：１０～１００：１００である。
（１）ｐＨ依存性ポリマー
本発明の一実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ５．５以上で溶解することができる。
本発明の一実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、ｐＨ５．５以上で溶解することができる。
本発明の一実施形態では、ｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸とメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレートの共重合体、メタクリル酸とエチルアクリレートの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、好ましくはメタクリル酸とメタクリレートの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、より好ましくは、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、例えばオイドラギット（登録商標）Ｌ１００－５５、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００など、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
（２）水不溶性ポリマー
本発明の一実施形態では、水不溶性ポリマーは実質的に不溶性、又は第十八改正日本薬局方で定義される不溶性である。
本発明の一実施形態では、水不溶性ポリマーは実質的に不溶性、又は第十八改正日本薬局方で定義される不溶性である。
本発明の一実施形態では、水不溶性ポリマーは、エトセル（ＥＴＨＯＣＥＬ）（登録商標）ＳＴＤ７Ｐなどのエチルセルロース、並びにオイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ及びオイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯｑなどのアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーを含むが、これらに限定されない。
（３）添加剤
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、添加剤が任意選択で使用され得る。添加剤は、例えば、（ｉ）可塑剤及び（ｉｉ）付着防止剤を含み得る。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、添加剤が任意選択で使用され得る。添加剤は、例えば、（ｉ）可塑剤及び（ｉｉ）付着防止剤を含み得る。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、（１）ｐＨ依存性ポリマー及び（２）水不溶性ポリマーの合計と、（ｉ）可塑剤との質量比は、１００：５～１００：５０である。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層において、（１）ｐＨ依存性ポリマー及び（２）水不溶性ポリマーの合計と、（ｉｉ）付着防止剤との質量比は、１００：５～１００：５０である。
本発明の一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、及びＰＥＧ６０００を含むが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態では、付着防止剤は、タルク、グリセリン脂肪酸エステルを含むが、これらに限定されない。
＜機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤からの活性成分の放出率＞
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、酸性域ではなくアルカリ性域で化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを放出することができる。
本発明の一実施形態では、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、酸性域ではなくアルカリ性域で化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを放出することができる。
本発明の一実施形態では、ｐＨ１．２の試験溶液（ＪＰ１）を使用した溶出試験法の条件での、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの２時間後の放出率は１０％以下である。
本発明の一実施形態では、ｐＨ５．０の試験溶液（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を使用した溶出試験法の条件下での、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの２４時間後の放出率は４０％以下である。
本発明の一実施形態では、ｐＨ７．５の試験溶液（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を使用した溶出試験法の条件下での、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの放出率は２～２４時間後に５０％以上である。
本発明の一実施形態では、本発明の機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の活性成分である化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩の含有量は、特に限定されないが、機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の総重量に対して好ましくは０．０１ｗｔ％～１．０ｗｔ％の範囲内である。
４．本発明の薬物送達
本発明の一実施形態は、活性成分、例えば化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩を、胃腸管、例えば小腸、大腸、及び結腸、好ましくは結腸へ送達するための薬物送達システムである。
本発明の一実施形態は、活性成分、例えば化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩を、胃腸管、例えば小腸、大腸、及び結腸、好ましくは結腸へ送達するための薬物送達システムである。
本発明の一実施形態は、活性成分、例えば化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩の血中濃度を長期間維持するための薬物送達システムである。
本発明の一実施形態では、薬物送達システムは、上記の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤それぞれ単独、又はこれらの組合せである。
本発明の一実施形態では、薬物送達システムは、活性成分、例えば化合物Ａ、化合物Ｂ、及び薬学的に許容できる塩の吸収及び／又は血中濃度を、経口投与後２４時間、特に１６時間維持することができる。
５．本発明の医学的使用
化合物Ａ、化合物Ｂ、及びその薬学的に許容できる塩は、優れたＰＧＩ２受容体アゴニスト作用を有し、様々な薬効、例えば血小板凝集阻害作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着阻害作用、及び白血球活性化阻害作用を示す（例えば、特許文献１～特許文献６を参照のこと）。
化合物Ａ、化合物Ｂ、及びその薬学的に許容できる塩は、優れたＰＧＩ２受容体アゴニスト作用を有し、様々な薬効、例えば血小板凝集阻害作用、血管拡張作用、気管支平滑筋拡張作用、脂質沈着阻害作用、及び白血球活性化阻害作用を示す（例えば、特許文献１～特許文献６を参照のこと）。
本発明の一実施形態では、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、糖尿病性神経障害（例えば、非特許文献２を参照のこと）、糖尿病性壊疽（例えば、非特許文献２を参照のこと）、末梢循環障害［例えば、慢性動脈閉塞症（例えば、非特許文献３を参照のこと）、間欠性跛行（例えば、非特許文献４を参照のこと）、末梢動脈塞栓症、振動病、又はレイノー病］（例えば、非特許文献５及び非特許文献６を参照のこと）、膠原病［例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症（例えば、特許文献９及び非特許文献７を参照のこと）、混合性結合組織病、又は血管炎症候群］、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再閉塞／再狭窄、動脈硬化症、血栓症（例えば、急性期脳血栓症又は肺塞栓症）（例えば、非特許文献６及び非特許文献８を参照のこと）、高血圧症、肺高血圧症、虚血性疾患［例えば、脳梗塞又は心筋梗塞（例えば、非特許文献９を参照のこと）］、狭心症（例えば、安定狭心症又は不安定狭心症）（例えば、非特許文献１０を参照のこと）、糸球体腎炎（例えば、非特許文献１１を参照のこと）、糖尿病性腎症（例えば、非特許文献２を参照のこと）、慢性腎不全（例えば、特許文献１０を参照のこと）、アレルギー、気管支喘息（例えば、非特許文献１２を参照のこと）、潰瘍、蓐瘡（床ずれ）、アテレクトミー及びステント留置などの冠動脈インターベンション後の再狭窄、透析による血小板減少症、臓器又は組織の線維化が関与する疾患［例えば、腎臓疾患｛例えば、尿細管間質性腎炎（例えば、特許文献１１を参照のこと）｝、呼吸器疾患｛例えば、間質性肺炎（肺線維症）（例えば、特許文献１１を参照のこと）、慢性閉塞性肺疾患（例えば、非特許文献１３を参照のこと）、消化器疾患（例えば、肝硬変、ウイルス性肝炎、慢性膵炎、又はスキルス胃癌）、心血管疾患（例えば、心筋線維症）、骨・関節疾患（例えば、骨髄線維症又は関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、手術後の瘢痕、熱傷性瘢痕、ケロイド、又は肥厚性瘢痕）、産科疾患（例えば、子宮筋腫）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症）、他の疾患（例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、Ｉ型糖尿病、及び、手術後臓器癒着）］、勃起不全（例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、又は加齢や動脈硬化症に伴う血管性勃起不全）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、又はベーチェット病に伴う腸潰瘍）（例えば、特許文献１２を参照のこと）、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼疾患（例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、又は虚血性視神経症）、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ジクロフェナク、メロキシカム、オキサプロジン、ナブメトン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、又はセレコキシブ）の投与に伴う腸管障害（例えば、十二指腸、小腸、又は大腸で生じる障害である限り特に限定されないが、例えば、十二指腸、小腸、又は大腸で生じるびらん等の粘膜障害や潰瘍）、又は脊柱管狭窄症（例えば、頸部脊柱管狭窄症、胸部脊柱管狭窄症、腰部脊柱管狭窄症、広範脊柱管狭窄症、又は仙骨脊柱症（ｓａｃｒａｌ ｓｐｉｎａｌ ｓｔｅｎｏｓｉｓ））に伴う症状（例えば、麻痺、知覚鈍麻、疼痛、しびれ、又は、歩行能力の低下）（特許文献１３を参照のこと）の予防剤又は治療剤として使用され得る。
さらに、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、遺伝子治療若しくは血管新生療法、例えば自家骨髄移植の促進剤、又は末梢動脈の修復若しくは血管新生療法における血管新生の促進剤としても有用である。
特に、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、強皮症、血栓症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、気管支喘息、間質性肺炎（肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患、尿細管間質性腎炎、炎症性腸疾患、又は脊柱管狭窄症に伴う症状の治療又は予防のための医薬として有用である。
６．本発明の投与レジメン
本発明の一実施形態では、本発明の効果を阻害しない限り、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の用量は、投与される対象の症状、年齢、性別などを考慮して決定され得るが、経口投与の場合、成人１人１日あたり、通常、化合物Ａ、化合物Ｂ、及びその薬学的に許容できる塩およそ０．０５ｍｇ～５．０ｍｇであり、用量は１回又は２～４回に分けて投与され得、好ましくは１日に１回である。
本発明の一実施形態では、本発明の効果を阻害しない限り、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の用量は、投与される対象の症状、年齢、性別などを考慮して決定され得るが、経口投与の場合、成人１人１日あたり、通常、化合物Ａ、化合物Ｂ、及びその薬学的に許容できる塩およそ０．０５ｍｇ～５．０ｍｇであり、用量は１回又は２～４回に分けて投与され得、好ましくは１日に１回である。
本発明の一実施形態では、本発明の効果を阻害しない限り、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤の用量は、経口投与の場合、成人１人１日あたりの肺動脈性肺高血圧症の治療のための医薬と一緒に投与される対象の症状、年齢、性別などを考慮して決定することができ、用量は１回又は２～４回に分けて投与することができ、好ましくは１日に１回である。
本発明の一実施形態では、本発明の効果を阻害しない限り、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、上記の治療若しくは予防のための追加の活性成分又は治験用新規活性成分と組み合わせて使用され得る。
本発明の一実施形態は、本発明の溶液、軟カプセル剤、又は機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を含む、肺動脈性肺高血圧症の治療に使用するための経口医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、上記の肺動脈性肺高血圧症の治療のための少なくとも１つの医薬と組み合わせて肺動脈性肺高血圧症の治療に使用するための、本発明の溶液、軟カプセル剤、又は機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を含む経口医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び／又はホスホジエステラーゼ－５阻害剤、特にタダラフィル及び／又はマシテンタンなどの肺動脈性肺高血圧症の治療のための少なくとも１つの医薬と組み合わせて肺動脈性肺高血圧症の治療に使用するための、本発明の溶液、軟カプセル剤、又は機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を含む経口医薬組成物である。
本発明の一実施形態は、本発明の溶液、軟カプセル剤、又は機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤をそれを必要とする対象に投与することにより肺動脈性肺高血圧症を治療する方法である。
本発明の一実施形態は、本発明の溶液、軟カプセル剤、又は機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤を、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び／又はホスホジエステラーゼ－５阻害剤、特にタダラフィル及び／又はマシテンタンなどの上記の肺動脈性肺高血圧症の治療のための少なくとも１つの医薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することにより肺動脈性肺高血圧症を治療する方法である。
以下、実施例及び比較例を参照して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例の範囲に限定されない。
試験例１：溶液中の化合物Ａの安定性
化合物Ａ０．５質量部を各溶媒９９．５質量部に溶解させることにより溶液を得た。この溶液をガラス瓶に入れ、４０℃で１ヶ月間保存した。その後、化合物Ａの量をＨＰＬＣにより測定した。
化合物Ａ０．５質量部を各溶媒９９．５質量部に溶解させることにより溶液を得た。この溶液をガラス瓶に入れ、４０℃で１ヶ月間保存した。その後、化合物Ａの量をＨＰＬＣにより測定した。
化合物Ａ０．１質量部を各溶媒９９．９質量部に溶解させることにより溶液を得た。この溶液をガラス瓶に入れ、４０℃で１ヶ月間保存した。その後、化合物Ａの量をＨＰＬＣにより測定した。
試験例２：イヌにおける化合物Ａの結腸吸収
＜イヌにおけるインビボ試験＞
０．４質量部の化合物Ａを１００質量部のＮＩＫＫＯＬ Ｓｅｆｓｏｌ－２１８に溶解させることにより化合物Ａの溶液を得た。試験カプセル（４号ゼラチンカプセル、クオリカプス株式会社）に化合物Ａの溶液１００．４ｍｇを充填した。
２８時間絶食させた雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、肛門から約３０ｃｍ挿入したカテーテルを通して、０．４ｍｇ／１００ｍｇ Ｓｅｆｓｏｌ－２１８溶液／カプセル剤／体の用量レベルで試験カプセル剤を投与した。スチール棒を使用してカプセル剤をカテーテルから押し出した。投与０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、及び２４時間後に橈側皮静脈から血液試料（０．６ｍＬ）を得て、ヘパリン処理したチューブに入れ、試料を直ちに氷上で冷却した。チューブを遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、血漿を試料チューブに移し、解析まで－２５℃～－６４．５℃で保存した。血漿試料中の化合物Ａの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定した。
＜イヌにおけるインビボ試験＞
０．４質量部の化合物Ａを１００質量部のＮＩＫＫＯＬ Ｓｅｆｓｏｌ－２１８に溶解させることにより化合物Ａの溶液を得た。試験カプセル（４号ゼラチンカプセル、クオリカプス株式会社）に化合物Ａの溶液１００．４ｍｇを充填した。
２８時間絶食させた雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、肛門から約３０ｃｍ挿入したカテーテルを通して、０．４ｍｇ／１００ｍｇ Ｓｅｆｓｏｌ－２１８溶液／カプセル剤／体の用量レベルで試験カプセル剤を投与した。スチール棒を使用してカプセル剤をカテーテルから押し出した。投与０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、及び２４時間後に橈側皮静脈から血液試料（０．６ｍＬ）を得て、ヘパリン処理したチューブに入れ、試料を直ちに氷上で冷却した。チューブを遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、血漿を試料チューブに移し、解析まで－２５℃～－６４．５℃で保存した。血漿試料中の化合物Ａの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定した。
薬物動態解析
血漿濃度を、体重１０ｋｇの場合の血漿濃度にＥｘｃｅｌ２０１６を用いて換算した。
薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．３．３３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いて計算した。
血漿濃度を、体重１０ｋｇの場合の血漿濃度にＥｘｃｅｌ２０１６を用いて換算した。
薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．３．３３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いて計算した。
試験例３：軟カプセル剤の調製
（ａ）内部溶液用の溶液
０．４質量部の化合物Ａを９９．６質量部のＮＩＫＫＯＬ Ｓｅｆｓｏｌ ２１８に分散させることにより内部溶液用の溶液を調製した。
（ｂ）中間層用の溶液
８５質量部のショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）と１５質量部のミグリオール（登録商標）８１０を混合することにより中間層用の溶液を調製した。
（ｃ）外殻用の溶液
ゼラチンＲＳＢ１００質量部と、濃グリセリン１０質量部と、７０％Ｄ－（－）－ソルビトール水溶液１４．９質量部と、精製水３５６質量部とを混合することにより溶液を調製した。
（ａ）内部溶液用の溶液
０．４質量部の化合物Ａを９９．６質量部のＮＩＫＫＯＬ Ｓｅｆｓｏｌ ２１８に分散させることにより内部溶液用の溶液を調製した。
（ｂ）中間層用の溶液
８５質量部のショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）と１５質量部のミグリオール（登録商標）８１０を混合することにより中間層用の溶液を調製した。
（ｃ）外殻用の溶液
ゼラチンＲＳＢ１００質量部と、濃グリセリン１０質量部と、７０％Ｄ－（－）－ソルビトール水溶液１４．９質量部と、精製水３５６質量部とを混合することにより溶液を調製した。
軟カプセル剤は、同心三重ノズルの内側のノズルから内部溶液用の溶液を、外側の中間ノズルから中間層溶液を、及び最も外側のノズルから外殻溶液用の溶液を冷却した流動油中に同時に滴下することにより調製した。得られた軟カプセル剤を、２０℃で２０時間風乾した。
軟カプセル剤中の内容物の比（理論値）：
内部溶液：中間層：外殻は、１０ｍｇ：３．７ｍｇ：５．７ｍｇであり、カプセル剤の大きさは、約３ｍｍであり、質量は、１９．４ｍｇであった。
内部溶液：中間層：外殻は、１０ｍｇ：３．７ｍｇ：５．７ｍｇであり、カプセル剤の大きさは、約３ｍｍであり、質量は、１９．４ｍｇであった。
上記で得られた軟カプセル剤を、下記の組成の被覆用分散液を使用することにより、１カプセル剤あたり４ｍｇの機能性フィルム層で被覆し、機能性フィルム層で被覆した軟カプセル剤を得た。錠剤コーティング装置ＤＲＣ－２００（株式会社パウレック製）を、給気温度２５～３０℃、噴霧速度３～６ｇ／分、及びドラム回転速度２０ｒｐｍで被覆工程に使用した。
試験例４：インビトロでの化合物Ａの放出プロファイル
＜溶出試験法＞
（１）機能性フィルム層で被覆した軟カプセル剤１０個を第十七改正日本薬局方（以下、「ＪＰ」と称する）のバスケットの中に入れ、ＪＰ溶出試験法１（バスケット法）にしたがって溶出試験法を実施した。
（２）溶出試験法のために、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５又はｐＨ５．０）又は溶出試験第１液（ｐＨ１．２、第十七改正日本薬局方）９００ｍＬを使用して、回転速度２００ｒｐｍで溶出試験法を実施した。
（３）この試験は液体温度３７℃で実施した。
（４）化合物Ａの放出率を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
＜溶出試験法＞
（１）機能性フィルム層で被覆した軟カプセル剤１０個を第十七改正日本薬局方（以下、「ＪＰ」と称する）のバスケットの中に入れ、ＪＰ溶出試験法１（バスケット法）にしたがって溶出試験法を実施した。
（２）溶出試験法のために、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５又はｐＨ５．０）又は溶出試験第１液（ｐＨ１．２、第十七改正日本薬局方）９００ｍＬを使用して、回転速度２００ｒｐｍで溶出試験法を実施した。
（３）この試験は液体温度３７℃で実施した。
（４）化合物Ａの放出率を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
試験例５：化合物Ａのインビボでの薬物動態（イヌ）
＜イヌのインビボ試験＞
２８時間絶食させた雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、化合物Ａ１．６ｍｇ／体の用量レベルで水５０ｍｌと共に試験カプセル剤を経口投与した。
投与前、投与１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０及び２４時間後に橈側皮静脈から血液試料（０．６ｍＬ）を得て、ヘパリン処理したチューブに入れ、試料を直ちに氷上で冷却した。チューブを遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、血漿を試料チューブに移し、解析まで－２５℃～－６４．５℃で保存した。
血漿試料中の化合物Ａの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定した。
＜イヌのインビボ試験＞
２８時間絶食させた雄ビーグル犬（ｎ＝６）に、化合物Ａ１．６ｍｇ／体の用量レベルで水５０ｍｌと共に試験カプセル剤を経口投与した。
投与前、投与１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０及び２４時間後に橈側皮静脈から血液試料（０．６ｍＬ）を得て、ヘパリン処理したチューブに入れ、試料を直ちに氷上で冷却した。チューブを遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１０分）し、血漿を試料チューブに移し、解析まで－２５℃～－６４．５℃で保存した。
血漿試料中の化合物Ａの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により決定した。
薬物動態解析
血漿濃度を、体重１０ｋｇの場合の血漿濃度にＥｘｃｅｌ２０１６を用いて換算した。
薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．３．３３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いて計算した。
血漿濃度を、体重１０ｋｇの場合の血漿濃度にＥｘｃｅｌ２０１６を用いて換算した。
薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３．３．３３（Ｃｅｒｔａｒａ Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いて計算した。
このように、本発明の溶液、軟カプセル剤、及び機能性フィルム層により被覆された軟カプセル剤は、活性成分の吸収を制御し、活性成分の血中濃度を長期間維持するのに有用である。
Claims (13)
- 活性成分として、２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（化合物Ａ）、若しくは２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（化合物Ｂ）、又はそれらの薬学的に許容できる塩を含み、
更に薬学的に許容できる溶媒を含む、胃腸吸収用溶液。 - 薬学的に許容できる溶媒が、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを溶解することができる、請求項１に記載の溶液。
- 内部溶液及び外殻を含み、
前記内部溶液が請求項１又は２に記載の溶液からなり、前記外殻が前記内部溶液を封入している、軟カプセル剤。 - 前記内部溶液と前記外殻の間に中間層を更に含む、請求項３に記載の軟カプセル剤。
- 前記外殻が機能性フィルム層により被覆されており、前記機能性フィルム層は、前記軟カプセル剤からの前記活性成分の放出率をｐＨ５．０では２４時間で４０％以下、ｐＨ７．５では２～２４時間で５０％以上とすることができる、請求項３又は４に記載の軟カプセル剤。
- 前記機能性フィルム層が、ｐＨ依存性ポリマー及び水不溶性ポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項５に記載の軟カプセル剤。
- 前記ｐＨ依存性ポリマーと前記水不溶性ポリマーとの質量比が１００：０～３０：７０である、請求項６に記載の軟カプセル剤。
- 前記機能性フィルム層が、可塑剤及び付着防止剤を含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを結腸に送達するために使用される、請求項３～８のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- ｐＨ１．２の試験溶液（ＪＰ１）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの２時間後の放出率が１０％以下である、請求項３～９のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- ｐＨ７．５の試験溶液（薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）を使用した溶出試験法の条件下で、化合物Ａ及び／又は化合物Ｂの放出率が２～２４時間後に５０％以上である、請求項３～１０のいずれか一項に記載の軟カプセル剤。
- 請求項３～１１のいずれか一項に記載の軟カプセル剤を含む、肺動脈性肺高血圧症の治療用経口医薬組成物。
- エンドセリン受容体アンタゴニスト及び／又はホスホジエステラーゼ－５阻害剤と組み合わせて使用するための、請求項１２に記載の経口医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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2022
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