JP2024046744A - レーザシステムならびに情報を検出および処理するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】石灰化した血管の修正に適したレーザシステムを提供する。【解決手段】レーザ源１０１と、レーザ源のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ１０６と、変調レーザ光を血管内の生体内の対象物に導くように構成されたカテーテル１０３と、生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素１０５と、を備え、フィードバックコントローラが、領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関するリアルタイム検出情報をリアルタイムで処理するように構成され、リアルタイム検出情報に基づいてレーザ源のドシメトリをリアルタイムで調節するように構成される。【選択図】図１

Description

本開示は、医療用レーザ技術の分野に関する。特に、本開示は、血管内手術に適用され得るレーザシステムに関する。

冠動脈心疾患は、世界的に最も高い死亡率を有する。米国の２０歳以上の成人約２０１０万人が冠動脈疾患（ＣＡＤ）を患っている。今日、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）は、冠動脈心疾患の治療のための重要な方法である。この疾患の最も重要な原因の１つは、加齢による血管壁の構造変化であり、血管をより硬直にする。これは、石灰化プラークの形成をもたらす。現代の心臓病学の主な課題は、大動脈および動脈のコンプライアンスを高めるための部分脱灰である。現代の治療的および外科的方法は、一時的な効果しかもたらさず、しばしば望ましくない副作用を伴う。末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の人口負担は、米国では８５０万、世界中では２億を超えると推定されている。したがって、ＰＡＤの治療は、特別な関連性を有する。

石灰化動脈を治療するための現代の方法は、高圧の不適合バルーン（１０ａｔｍまでの圧力を発生させる）、超高圧バルーン（４０ａｔｍまでの圧力を発生させる）、切断バルーン、および様々な形態の粥腫切除術を含み、これらは、全て、重度に石灰化した冠動脈におけるＰＣＩを容易にするように設計されている。バルーン血管形成術に適用されることが多いバルーンベースの技術は、カルシウムを除去しないが、プラーク弾性を増加させ、石灰化プラークを１つまたは複数の領域に割ることによってステント拡張を可能にすることを目的とする。血管内砕石術（ＩＶＬ）システム（Ｓｈｏｃｋｗａｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）は、拍動性機械エネルギーを利用して石灰化病変を破壊する新規なバルーンカテーテルベースの装置である。ＩＶＬの欠点は、高圧による血管壁の断裂および動脈の再石灰化の可能性に起因する副作用に関連しており、これは、治療後６ヶ月を超えて起こる可能性がある。解決すべき課題の１つは、慢性完全閉塞（ＣＴＯ）、特に末梢動脈のＣＴＯの治療である。大腿膝窩慢性完全閉塞（ＦＰ－ＣＴＯ）は、症候性末梢動脈疾患の血管内管理のために呈する患者の４０％から５０％において遭遇する。しかしながら、経験豊富な臨床医であっても、カルシウム負荷が大きい長い閉塞は、ＦＰ－ＣＴＯの横断を困難にする可能性があり、これは、彼らが３０％もの高い横断失敗率に関連する理由である。

再狭窄は、治療の箇所における組織成長の結果として生じ、血管形成術の局所的な外傷後の治療の結果として見ることができる。２０２０Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｇｉｓｔｒｙの報告によれば、冠動脈内ステント再狭窄（ＩＣＳ）は、ＰＣＩ手順の１０．６％において生じる。再狭窄を防止するために、薬物溶出ステント（ＤＥＳ）が使用されるが、それらは、迅速な（６ヶ月未満の）経過観察の場合にのみ役立ち、後期の経過観察（１８ヶ月）では、再狭窄率がより高い。再石灰化および再狭窄の理由の１つは、通常は以下の２つの因子に起因する残留応力である：（ｉ）血管壁の構造および組成の病理学的変化、ならびに（ｉｉ）ステント留置、心肺筋収縮および他の血管内治療の過程で進行する塑性変形。したがって、残留応力は、ステント留置を含む多くの心臓介入後の再狭窄の重要な因子の１つである。

石灰化した血管を治療するために、レーザとバルーンとの組み合わせが使用されることが知られている。例えば、血管内の石灰化プラークのサイズを小さくするために光学穿孔が使用され、狭窄した経路を広げるためにバルーンが拡張される。

従来の方法は、侵襲的レーザ／超音波条件（例えば、３００℃を超える局所温度を発生させるレーザ）を使用し、石灰化プラークだけでなく血管内の他の組織も損傷する可能性がある。さらに、従来の方法では、石灰化プラークは未処理で剛性であるため、バルーンの大きな圧力が必要であり、血管をさらに損傷する危険性が高まる。さらに、手術後に血管壁に残留応力が発生し、これは、血管の再石灰化をもたらす。技術的な観点では、従来の方法の破壊的性質のために、単一の手術後に理想的な効果が達成されることができず、それによって治療のリソース効率を低下させる。

特許文献１は、撮像、組織アブレーション、および組織除去能力の組み合わせを含む、冠動脈慢性完全閉塞（ＣＴＯ）を有する患者を治療するための装置を開示している。

特許文献２は、レーザとバルーンとの組み合わせを使用して患者の動脈内のカルシウムを破砕するための装置、システム、および方法を開示している。

特許文献３は、空間的および時間的変調レーザ光を発生させるための方法を開示している。

非特許文献１は、レーザ誘起微細孔構造形成を開示している。

国際公開第２０１９／０７０７８２号 米国特許出願公開第２０２２／０１８３７５６号明細書 欧州特許第１６６５９９７号明細書

Ｓｏｂｏｌ，Ｅｍｉｌら「Ｌａｓｅｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｈｅａｌｉｎｇ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｏｐｔｉｃｓ ２２．９（２０１７）：０９１５１５

本開示の目的は、従来技術の上述した課題の１つまたは複数を解決する装置および方法を提供することである。本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

本開示の第１の態様は、石灰化した血管の修正に適したレーザシステムであって、レーザ源と、レーザ源のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラと、第１の光送達要素を備えるカテーテルであって、第１の光送達要素が、変調レーザ光を血管内の生体内の対象物に導くように構成されたカテーテルと、生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素と、を備え、フィードバックコントローラが、領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関するリアルタイム検出情報をリアルタイムで処理するように構成され、フィードバックコントローラが、生体内の対象物内の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの制御された形成のために、リアルタイム検出情報に基づいてレーザ源のドシメトリをリアルタイムで調節するようにさらに構成される、レーザシステムを提供する。

石灰化プラークをアブレーションするための従来の方法は、通常、石灰化プラークに及ぼされるレーザまたは超音波エネルギーの総出力を制御するだけであり、完全な石灰化プラークである初期状態、およびアブレーションされた石灰化プラークである最終状態のみを観察する。この方法は、非効率的であり、人体に余計な損傷を与える。本開示では、リアルタイム調節レーザシステムは、ローカル環境を監視し、リアルタイムフィードバック方法を使用し得る。これは、周囲組織への悪影響が低減されたまたは悪影響がない血管の特定の特性（血管のコンプライアンスおよび弾性など）の制御された修正を容易にし得る。石灰化プラークをアブレーションする必要がない一実施形態では、治療は、石灰化プラークを軟化させ得て、その結果、より低い圧力で石灰化プラークが変形され得、および／または石灰化プラークの急激な破砕なく変形され得る。例えば、この効果は、血管管腔領域がバルーンまたはステントによって拡張されている間に達成され得る。多孔質構造は、薬物輸送をさらに増加させることができ、血管の再石灰化および再狭窄を防止することができる。例えばＣＴＯの場合、石灰化プラークが破壊されるべき別の実施形態では、本開示は、血管への損傷をより少なくして、より効率的なレーザアブレーションを容易にし得る。多孔質構造は水によって満たされることができ、これは、多孔質構造内の強化した含水量のため、石灰化プラークと変調レーザ光との間の相互作用を強化し得る。これは、石灰化プラークのレーザアブレーション効率を高めることができる。さらに別の実施形態では、本方法は、血管壁上の残留応力を低減するためにさらに適用されることができる。この実施形態では、変調レーザ光は、分子間結合破壊を誘起し得て、多孔質構造形成の代わりに／またはそれに加えて、線維組織の変性をもたらし得る。リアルタイムのフィードバック調節により、手順全体がより滑らかになり、異なる条件に最適化されることができる。新たな方法は、効率的で制御可能であり得て、より少ない環境への損傷を生み出し得て、広範囲の用途を有し得る。

例えば、医師や医療施術者は、手動でカテーテルを治療対象の血管領域の近傍に導入し得る。次いで、医師または施術者は、例えば、レーザアブレーションを実行するかまたはレーザ誘起応力緩和を実行するかを決定し、レーザ治療を開始するために、レーザシステムの機能を選択し得る。レーザ治療が開始された後、例えば、生体内の対象物の応力が所定値まで低下したときや、生体内の対象物の大きさが所定値まで低下したときに、検出情報が所定の閾値に達するまで自動的に実行することができる。そのような閾値に達すると、レーザシステムは、レーザ治療を停止するか、または一時停止して医師または施術者の次の指示を待つことができる。

結論として、本開示は、治療環境を反映するフィードバック情報に基づいてリアルタイム制御レーザを使用する解決策を提供し得て、非侵襲的で穏やかなレーザ治療条件を実現し得る。これは、血管への損傷を低減し得る。

本開示は、例として血管内または血管壁における石灰化プラークに対処するが、生体内の対象物は、血管内の任意の他の対象物、例えば、血管内の体積を減少させるべき対象物、または機械的応力を緩和するべき対象物を指し得ることが理解される。

本開示の文脈において、多孔質構造は、分布した複数の構造欠陥を有する構造を指し得る。このような多孔質構造の孔は、従来のような丸みを帯びた形状である必要はなく、亀裂、クリーク、空洞、変位、または別の形態の構造欠陥とすることができる。さらに、多孔質構造はまた、破壊の集合体と区別されるべきであり、多孔質構造は、巨視的レベルで本質的に無傷であり得る。典型的な構成では、多孔質構造は、微孔性構造であってもよい。すなわち、この構成における構造欠陥の大部分は、５マイクロメートル未満のサイズを有することができる。そのような微孔性構造の形成の初期段階では、形成は、患部の物理的特性を修正するだけでよく、巨視的外観を大きく変化させなくてもよい。

いくつかの実施形態では、生体内の対象物は、レーザ誘起多孔質形成の前に既に多孔質であってもよい。これらの実施形態では、多孔質構造は、未処理の生体内の対象物よりも多孔性が増加した構造を指す。いくつかの実施形態では、多孔質構造の形成は、多孔度の増加および／または細孔径の増加を指し得る。これは、石灰化プラークの機械的特性、特にそれらの引張強度および降伏強度を制御することを可能にする。

本開示の文脈において、「リアルタイム」は、一般に、生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性が、修正を受けている生体内の対象物の領域から検出され、その後処理される時間尺度を指し得て、時間尺度は、石灰化血管の進行中の修正中に、検出および処理された情報に基づくフィードバックによってレーザ源のドシメトリを意図的に調節することを可能にするのに十分に短い。

本開示の文脈において、「リアルタイム」は、数分未満の時間尺度を指し得る。例えば、リアルタイムで検出することは、数分の期間にわたって連続的に検出すること、またはそのような効果を評価するために外部効果の数分後に検出することを指し得る。リアルタイムの処理とは、計算開始から数分後に結果が計算されることができる処理を指し得る。それにもかかわらず、より小さい時間尺度も同様に可能である。

特に、リアルタイムは、１０分未満、特に５分未満または３分未満または１分未満または３０秒未満または１０秒未満または１秒未満の時間尺度を指し得る。

本開示の文脈において、「レーザのドシメトリを調節する」または「レーザを調節する」は、動作中のレーザを調節することを指し得る。しかしながら、それらはまた、レーザ治療を開始するためのレーザの適切な初期パラメータを選択することを含み得る。その場合、リアルタイムで検出することは、レーザが機能し始める前の最大数分の時間スパン内に特性が検出される状況を指し得る。レーザは、治療対象の血管の正確な状況に応じて異なる初期条件で開始され得る。

第１の態様のレーザシステムの実装では、レーザは、以下のレーザパラメータ、すなわち、レーザパルス繰り返し率、レーザパルスの持続時間、時間領域におけるレーザ信号の形状、周波数領域におけるレーザ信号の形状、レーザ波長、パルスエネルギー、レーザ信号の強度、パルス系列におけるパルスの数、系列間の間隔持続時間、全系列の数、レーザ照射強度の空間分布、照射面積の寸法、隣接する照射領域間の距離、および第１の光送達要素内の伝播による距離シフト、のうちの少なくとも１つを調整することによって調節され得る。

これらのパラメータの１つまたは複数を調整することは、環境特性に基づいて微調整を容易にし得て、これは、レーザ光変調の精度および適用範囲を高め得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、以下のうちの少なくとも１つを備え得る：Ｘ線装置、ＣＴ装置、超音波診断装置（ＵＳ）、ドップラーＵＳ装置、ＭＲＩ装置、血管内超音波装置（ＩＶＵＳ）、ＯＣＴ装置、（マルチスペクトル）光音響トモグラフィ装置（ＭＳＯＴ）、蛍光分子断層撮影装置（ＦＭＴ）、音響トモグラフィ装置。

これらの種類の検出要素は、生体内の対象物または局所環境の高解像度モニタリングを提供し得るが、大量のデータを生成し得る。複数の異なる種類の検出要素を強力な（内蔵または外部の）コンピュータ、例えば量子コンピュータと組み合わせることによって、本開示は、レーザ調節の正確なリアルタイム制御を容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、光コヒーレントエラストグラフィ装置および／または光音響診断装置であってもよい。

ＯＣＥおよび／または光音響診断装置は、生体内の対象物または環境上の機械的応力のリアルタイムの高分解能検出を容易にし得る。これは、レーザ光変調の精度を高め得る。

本開示の文脈において、フィードバックループ内の生体内の対象物のその後の修正のために生体内の対象物の状態を評価するための情報を導出することを可能にする生体内の対象物の領域または生体内の対象物自体に関する任意の特性は、生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性と考えられ得る。

特に、寸法的特性は、生体内の対象物（の領域）のサイズおよび／または形状、および／または細孔のサイズおよび／または変性領域のサイズに関連し得る。

レーザシステムのさらなる実装では、１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性は、以下のうちの１つを含み得る：生体内の対象物の位置、生体内の対象物の組成物、生体内の対象物の寸法、生体内の対象物および／または生体内の対象物の環境の温度、生体内の対象物の領域の応力分布、血管の血管壁付近の応力分布、生体内の対象物領域によって誘起される光散乱、生体内の対象物の導電率、生体内の対象物領域のヤング率、生体内の対象物上の多孔質構造および／または変性組織のゾーンに関する特性、血管の管腔領域、血管のコンプライアンス、生体内の対象物の強度、生体内の対象物の可塑性閾値。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、レーザシステムは、サーボ要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、サーボ要素は、検出要素の検出された領域の位置、第１の光送達要素の位置、および／またはカテーテルの位置を変更するように構成され得る。

これは、フィードバックコントローラにより多くの情報を提供し得る空間分解分布情報を容易にし得て、これは、レーザ光変調の精度を高め得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、リアルタイム検出情報に基づいて、照射の過程でカテーテルと生体内の対象物との間の距離を制御するように構成され得る。

これは、レーザ治療中の照射領域の変更を容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、受光要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、受光要素は、散乱光を受光するように構成され得る。

散乱光は、空間的および／または時間的変調レーザ光から生じ得る。光散乱は、微孔性構造、または顕微鏡レベルでの他の欠陥の形成に敏感であり得る。異なる波長の散乱光を検出および分析することは、ミー散乱およびレイリー散乱の法則を使用して、多孔質構造形成中に生成され得る生体内の対象物または潜在的な気泡の細孔または欠陥のサイズ分布を決定することを可能にする。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、第２の光送達要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、光送達要素は、光散乱分析のためのプローブ光信号を送達するように構成され得る。

散乱光はまた、プローブ光信号から生じ得る。プローブ光信号は、細孔または組織変性を形成するように生体内の対象物と相互作用する必要はなく、レーザの初期状態を決定するためにレーザ動作の前に使用されることができる。これは、生体内の対象物またはその環境に対する破壊的な副作用をほとんどまたは全く伴わずに、レーザの初期状態を容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、第１の光送達要素は、光ファイバの束を備え、および／または第１の光送達要素の入力においてレーザ源の複数のレーザ出力を１つのファイバに多重化するように構成される。

これは、レーザ光の空間的変調および上述した散乱光検出の柔軟性を向上させ得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、検出要素は、導電率検出要素を備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、導電率検出要素は、血管壁上の導電率を検出するように構成され得る。

いくつかの実施形態では、安定化多孔質構造を形成することが有益であり得る。これは、安定した気泡発生によって実現されることができる。空間および／または時間的変調レーザ光は、環境内の液体から溶解したガスからマイクロバブルを発生させることができる。これらの気泡は、それらの表面上の正電荷によって安定化され得る。したがって、導電率情報は、気泡形成の状態を反映し得る。この情報を考慮してレーザ光を変調することは、安定化された気泡の制御された生成を容易にし得る。それは、安定化多孔質構造の制御された形成をさらに容易にし得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、レーザシステムは、バルーンを備え得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、バルーンは、血管内で膨張および／または収縮するように構成され得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、バルーン内のガス圧を制御するように、および／またはリアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムでバルーンの所望の位置決めを実装するようにさらに構成され得る。

バルーンが使用されるいくつかの実施形態では、本開示は、バルーンを制御する際の最適化を容易にし得て、これは、バルーンに必要な圧力を低減し得て、したがって血管に対する破壊的影響を低減し得る。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、（遠隔）高性能コンピュータ、（遠隔）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（遠隔）量子コンピュータを備えてもよく、またはそれらに結合されてもよい。

第１の態様のレーザシステムのさらなる実装では、フィードバックコントローラは、治療のためのオフライン設定テーブルを記憶する記憶装置を備えてもよく、および／または記憶装置に接続されてもよく、設定テーブルは、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータによって計算される。

本開示にかかるレーザ患部のフィードバックされた検出情報に基づくレーザのリアルタイム調節は、複雑なフィードバック最適化問題である。レーザ効果のより良好な評価およびレーザの正確な調節は、多次元の大量の検出情報に依存する。量子アルゴリズムまたは変分量子固有ソルバなどのハイブリッド量子アルゴリズムがこの文脈において使用され得て、多次元のパラメータを有する系を最適化する際に従来のアルゴリズムよりも優れ得る。したがって、量子コンピュータおよび／またはハイブリッド計算設備を使用することは、レーザシステムのより良好な制御を容易にし得る。

本開示の第２の態様は、情報を検出および処理するための方法であって、
ａ）石灰化血管内の生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することと、
ｂ）物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報を処理して、生体内の対象物における多孔質構造および／または変性組織のゾーンの形成の特性を取得することと、を含む、方法を提供する。

生体内の対象物上の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの特性は、生体内の対象物内の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの評価に使用される孔径、安定性、品質、または特性を指し得る。

第２の態様の方法の実装では、生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報が処理されて、生体内の対象物内の多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成の特性を取得し得る。

生体内の対象物における多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成の特性は、生体内の対象物における多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成の評価に使用される形成速度、安定性、品質、または特性を指し得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報は、多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成中にリアルタイムで検出され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成は、レーザ源によって発生された時間的および／または空間的変調レーザ光によって誘起され得る。

異なる多孔質構造形成機構は、異なる温度を必要とし得る。温度は、どの種類の多孔質構造が形成されるか、例えば、形成された多孔質構造が一時的であるか安定化されているかを反映し得る。応力分布を監視することは、既に低減された応力の割合およびまだ低減されなければならない応力の割合を明らかにし得る。それはまた、多孔質構造または変性組織のゾーンにおける細孔または変性組織のサイズ分布に関する情報を提供し得る。また、生体内の対象物の機械的応力は、内部の機械的応力である必要はない。レーザによって生成され得るこの領域内の温度勾配に起因して、生体内の対象物の領域内に応力が生じる場合もある。例えば、検出された応力は、レーザ照射効果のより正確な評価を提供し得るため、検出された温度にマッピングされ得る。温度検出と機械的応力検出との組み合わせは、生体内の対象物の異なる態様を反映し得て、レーザ効果の正確な評価を容易にし得る。生体内の対象物の領域の他の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性は、生体内の対象物領域およびレーザ効果のより良好な評価のための情報を提供し得る。

本開示は、自動フィードバック制御レーザシステム、例えば第１の態様にかかるレーザシステムを提供し得るが、第２の態様にかかる方法は、レーザシステム自体の調節を包含する必要はないことが理解される。例えば、第２の態様にかかる方法は、レーザを操作する医師または施術者に必要な情報を提供することができ、それに基づいて医師または施術者は、その後、生体内の対象物および／またはレーザ効果を評価し得る。

第２の態様にかかる方法を実行するように構成された評価システムは、インジケータ、例えば表示ＬＥＤ電球を備え得る。実施例では、評価システムが、治療対象の血管領域が高い残留応力を示すか、または大きく石灰化プラークを含むと決定した場合、それは、医師または施術者に、例えば緑色光を示すことによってレーザ治療を実行するように指示し得る。別の実施例では、評価システムが、治療対象の血管内の検出情報が所定の値に達したと決定した場合、例えば、応力が十分に小さい場合、または温度が高すぎる場合、それは、医師または施術者に、例えば赤色光を示すことによってレーザ治療を停止するように指示し得る。本方法はまた、例えばレーザのドシメトリを変更するために、他の動作を実行するように医師に指示を提供し得る。閾値、所定の値および／または他の評価基準は、具体的な事例に基づいて医師または施術者によって予め決定されてもよく、または治療のためのオフライン設定テーブルに記憶されてもよく、設定テーブルは、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典的計算設備、および／または遠隔量子コンピュータによって計算されてもよい。閾値、所定の値、および／または他の評価基準は、医師または施術者によって使用されるレーザに基づいて予め決定されてもよく、これは、本開示の第１の態様にかかるレーザシステム内のレーザであってもよい。レーザはまた、ドシメトリが手動で調整されることができるレーザであってもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、生体内の対象物領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報に基づいて、リアルタイムでレーザ源のドシメトリの値を生成することを含み得る。

本開示の第１の態様にかかるレーザシステムなどの自動レーザシステムでは、レーザのドシメトリの生成値は、人間の干渉なしにレーザドシメトリを調節するためにフィードバックコントローラによって直接使用されてもよい。値はまた、医師または施術者に置き換えられてもよく、その結果、医師または施術者は、レーザドシメトリを手動で調整するか、またはレーザ治療を停止するかどうかを決定するためにそれを使用することができる。情報の検出および処理がリアルタイムで、例えば数分以内に実行されることができる限り、医師または施術者は、たとえ医師または施術者が手動でレーザドシメトリを変更することを選択したとしても、リアルタイムのレーザ効果のために時間内にレーザドシメトリを変更するように反応するのに十分な時間を有し得る。従来の監視および評価システムと比較して、第２の態様にかかる方法を採用する評価システムは、石灰化血管系のためのレーザシステムを操作する医師または施術者に、より有益で正確なフィードバックを提供する。

第２の態様の方法のさらなる実装では、値は、多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成中にリアルタイムで生成され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、血管内の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することは、領域内の温度を検出することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、温度が所定の範囲内にある場合、レーザ源のドシメトリのための値が生成され得る。

本開示にかかるレーザアブレーションでは、低温砕石の場合、検出された温度が閾値よりも上に維持されることができるようにパラメータが調整され得る。これは、レーザ効果の効率を高め得て、エネルギーの浪費を低減し得る。したがって、リソースの効率的な使用を容易にし得る。安定化された多孔質構造形成のために、パラメータは、検出された温度が所定の範囲内で閾値未満に維持されることができるように調整され得る。より低温域において気泡が安定化されることができる。典型的な構成では、閾値は、４０℃以上および／または９０℃以下の値であるように決定され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性は、散乱光の特性を含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、散乱光に基づいて多孔質構造の細孔径分布を計算することをさらに含み得る。

多孔質構造の孔径分布が使用されて、この領域の含水量を決定し得る。含水量の知識は、熱機械的応力およびアブレーション効率を高めるためにレーザ光を変調するために使用され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、レーザ源のドシメトリのための値を生成することは、多孔質構造形成後に流体が多孔質構造を満たすのにかかる時間よりも長い２つのレーザパルス間の時間間隔を生成することを含み得る。

流体は、血液、水、またはレーザ治療の環境内の任意の他の生物学的流体とすることができる。低温砕石の場合、２つのレーザパルス間の時間間隔を制御することは、流体によって満たされた多孔質構造とレーザ放射との間の相互作用の断面積をパルスごとに増加させ得る。これは、レーザエネルギーの効率的な使用を容易にし得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、時間間隔は、多孔質構造の細孔径分布に基づいて生成され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、生体内の対象物の領域の熱機械的勾配を分析することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、生体内の対象物の領域内の応力分布および／または温度分布を計算することをさらに含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、応力分布を温度分布にマッピングすること、および／または応力分布と温度分布との間の相関を評価することを含み得る。

空間分解分布は、レーザ効果に関するより多くの情報を提供し得て、これは、レーザ調節の精度を高め得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、多孔質構造の形成および／または生体内の対象物の変性組織のゾーンの形成の前、間および／または後に、石灰化血管内の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することを含み得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、多孔質構造の形成および／または生体内の対象物の変性組織のゾーンの形成の前および／または後に、石灰化血管内の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報を処理して、応力が所定の値よりも高い場所を識別することを含み得る。

この場所は、治療される必要がある領域または残留応力がある場所に対応し得る。例えば、応力を低減するために多孔質構造を生成するために、この場所にレーザ放射が使用されることができる。

第２の態様の方法のさらなる実装では、生体内の対象物は、血管壁であり得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、血管壁が機械的作用を受ける前および／または後に、血管壁上の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することをさらに含み得る。

血管壁上の残留応力を検査し、例えばレーザ治療によって血管壁を弛緩させることは、血管の再石灰化および再狭窄の可能性および／または将来の手術のリスクを低減し得る。これは、レーザ放射の動作ごとの出力を効果的に増加させ得て、リソースの使用を最適化し得る。機械的作用は、拡張されたバルーン、挿入されたステントによって、または血管に対して行われる別の治療ステップの過程におけるレーザ照射の熱機械的効果によって生成され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、レーザは、血管内の液体に溶解したガス分子から気泡を生成するように構成され得る。

これは、安定化された微孔性構造の形成を容易にし得て、これは、生体内の対象物を破壊することなく生体内の対象物への応力を低減し得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、（内蔵または遠隔の）高性能コンピュータ、（内蔵または遠隔の）ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または（内蔵または遠隔の）量子コンピュータにおいて実行され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、第２の態様の方法は、高性能コンピュータ、ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または量子コンピュータ用に設計されたアルゴリズムに包含され得る。

第２の態様の方法のさらなる実装では、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータは、中央サーバに配置されてもよい。

第２の態様の方法のさらなる実装では、中央サーバは、複数のレーザシステムを調節するように構成される。

本開示の第３の態様は、治療ステップを含む時間および／または空間的変調レーザ光を使用して石灰化血管を治療する方法であって、治療ステップが、
ａ）血管内の生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出し、物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報をリアルタイムでフィードバックコントローラにフィードバックすることと、
ｂ）検出情報に基づいてフィードバックコントローラによってリアルタイムでレーザ光を変調することであって、生体内の対象物における多孔質構造および／または変性組織のゾーンの制御された形成に適した変調することと、を含む、方法を提供する。

第３の態様の方法の実装では、リアルタイムでレーザ光を変調することは、検出情報の値が所定の閾値を達成するか、または所定の範囲内に位置するときにレーザを破壊することをさらに含み得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、血管を診断し、必要な初期レーザ放射パラメータの対応する調整を行う第１のステップ、血管内の石灰化プラークを治療する第２のステップ、および／または第２のステップが終了した後に血管壁を治療する第３のステップを含み得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、第２または第３のステップのうちの少なくとも一方は、治療ステップを含み得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、３つのステップ全てが本開示の第２の態様の方法を含み得る。

本開示では、ステップの番号付けは、異なるステップを区別し得る。ステップが実行されるべき順序を課す必要はない。例えば、第３のステップを評価するために第３のステップが終了した後に、血管を診断する第１のステップが実行されてもよい。

第３の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、多孔質構造および／または変性組織が治療ステップにおいて生体内の対象物内に形成されるゾーンの後に血管管腔領域を拡張する第４のステップを含み得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、血管管腔領域を拡張することは、バルーンおよび／またはステントを介して実現され得る。

第３の態様の方法のさらなる実装では、バルーンおよび／またはステントによって及ぼされるべき圧力は、フィードバックコントローラによって決定され得る。

本開示の第４の態様は、アテローム性動脈硬化心臓血管の管腔領域およびコンプライアンスを増加させるための方法であって、
ａ）動脈の応力分布、プラーク位置、構成、組成および寸法、ヤング率、ならびにコンプライアンスを含む、アテローム性動脈硬化心臓血管に関する情報を検出することと、
ｂ）コンピュータアルゴリズムによって検出情報を処理して、石灰化プラークの軟化および成形、応力緩和、慢性の完全閉塞の低温砕石術を含む、アテローム性動脈硬化心臓血管の治療のための初期レーザドシメトリを画定することと、
ｃ）アテローム性動脈硬化心臓血管のレーザ照射により、石灰化プラークの軟化および成形、アテローム性動脈硬化心臓血管の応力緩和、ならびに慢性の完全閉塞の低温砕石脈動を生み出すことと、を含む、方法を提供する。

第４の態様の方法の実装では、様々な動作手順は、これらに限定されるものではないが、応力緩和、微小欠陥の生成、微小亀裂、成形、および空間および時間的変調レーザビームの効果から生じる低温砕石を含み得る。それらは、様々な組み合わせで同時にまたは段階的に適用され得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、石灰化プラークの軟化および成形、および／または応力緩和、および／または慢性完全閉塞の低温砕石症は、時間的および／または空間的変調レーザ光によって誘起されるような多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成によって生成され得て、パラメータは、応力緩和、多孔質構造形成、および／または変性組織のゾーンの形成による血管の管腔領域およびコンプライアンスの増加中にリアルタイムで調整され得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、石灰化動脈の成形は、カルシウムプラークを軟化させ、続いて石灰化血管に対する機械的作用によって生成され得て、機械的作用は、石灰化血管に挿入されたバルーンの膨張によって、および空間的変調レーザ放射によって誘起される熱機械的効果を使用して達成され得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、血管内の生体内の対象物の領域の温度および応力を検出することは、生体内の対象物の領域の温度分布および応力分布を検出することと、
成形および／または低温砕石術後の残留応力を検出および緩和することと、を含み得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、生体内の対象物の領域内の温度および応力分布、ならびに細孔径分布を計算することをさらに含み得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、パラメータを調整することは、２つのレーザパルス間の時間間隔を、水が多孔質構造を満たすのにかかる時間よりも長くなるように調整することを含み得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、血管壁内の残留応力を安定化させることは、レーザ治療の最終段階の過程で達成される最適温度を確立することによって制御され得る。

第４の態様の方法のさらなる実装では、プラーク内の微細孔を含む構造的微小欠陥のレーザ生成が使用されて、動脈の再石灰化および再狭窄を防ぐために、カルシウム線維構造を通る血管壁への薬物の送達を高め得る。

本開示の第５の態様は、情報を検出および処理するための方法であって、
ａ）石灰化血管内の生体内の対象物の領域の物理化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することと、
ｂ）生体内の対象物領域の物理化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報を処理して、血管の重要な特徴、コンプライアンス、強度および可塑性閾値、血管の管腔領域および生体内の対象物の領域の応力分布を変更し、生体内の対象物における多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成の特性を取得することであって、生体内の対象物領域の物理化学的、機械的および／または寸法的特性に関する情報が、多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成中にリアルタイムで検出される、取得することと、を含む、方法を提供する。

第５の態様の方法の実装では、本方法は、生体内の対象物領域の特性に関する検出情報に基づいてリアルタイムでレーザのパラメータを調整することを含み得て、多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成は、レーザによって発生された時間および／または空間的変調レーザ光によって誘起される。

第５の態様の方法のさらなる実装では、レーザのパラメータは、血管の重要な特徴、コンプライアンス、強度および可塑性閾値、血管の管腔領域および生体内の対象物の面積の応力分布、多孔質構造の形成および／または変性組織のゾーンの形成と同時に、または段階的に調整され得る。

第５の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、血管の石灰化プラークの強度および可塑性閾値の調節と、それに続く石灰化プラークの形状および粗さを変更するための機械的作用とを含み得て、機械的作用は、石灰化血管に挿入されたバルーンの膨張および／または空間的変調レーザ光によって誘起される熱機械的効果によって達成される。

第５の態様の方法のさらなる実装では、石灰化血管内の生体内の対象物の領域の物理化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することは、管腔領域の変更の前および／または間の生体内の対象物の領域の温度分布および応力分布、ならびに血管のコンプライアンス、石灰化プラークの形状および粗さを検出することと、その後、プラークおよび血管壁における応力分布を検出することと、を含み得る。

第５の態様の方法のさらなる実装では、検出情報を処理することは、生体内の対象物の領域内の温度分布、応力分布、および／または細孔径分布を計算することをさらに含み得る。

第５の態様の方法のさらなる実装では、パラメータを調整することは、２つのレーザパルス間の時間間隔を、水が多孔質構造を満たすのにかかる時間よりも長くなるように調整することを含み得る。

第５の態様の方法のさらなる実装では、多孔質構造の形成および／または生体内の対象物上の変性組織のゾーンの形成の間に生体内の対象物領域上に所定の温度を確立し、続いて血管内の応力場を調節するように、レーザのパラメータが調整され得る。

第５の態様の方法のさらなる実装では、本方法は、多孔質構造が形成されている生体内の対象物領域に薬物を送達することをさらに含む。

本開示の実施形態の技術的特徴をより明確に説明するために、実施形態を説明するために提供される添付の図面が以下に簡単に紹介される。以下の説明における添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態にすぎず、これらの実施形態の修正は、特許請求の範囲に定義される本開示の範囲から逸脱することなく可能である。
実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。 実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。 実施形態にかかるカテーテルの概略図である。 実施形態にかかる動作中のレーザシステムの概略図である。 実施形態にかかる情報を検出および処理する方法を示すフローチャートである。 実施形態にかかる時間的および／または空間的変調レーザ光を使用して石灰化血管を治療する方法を示すフローチャートである。 実施形態にかかる石灰化プラーク（低温砕石症）を破壊するための方法の概略図である。 実施例における石灰化プラークを破壊する方法の間の温度の空間的変化を示すグラフである。 実施例における石灰化プラークを破壊する方法の間の石灰化プラーク表面のプロファイル変化を示すグラフである。 実施形態にかかる微孔性構造を安定化させるための安定化気泡の機構の概略図である。 実施例における動脈プラーク中の気泡の表面を覆うＣａ^＋２イオンを示すＳＩＭ画像である。 実施例における正常コラーゲン線維間の血管壁に生じた巣を示すＡＦＭ画像である。 実施例における連続レーザ照明下での血管壁の導電率の時間依存性を示すグラフである。 実施例におけるレーザ強度とフィードバック信号の強度との時間依存性を示すグラフである。 実施形態にかかる血管壁上の残留応力を低減するための方法の概略図である。 実施例における相対弾性エネルギーと相対マトリックス質量との時間依存性を示すグラフである。

以下の説明は、本開示の実装の例および本開示の範囲を提示するが、本開示は、提示された例に限定されるものではない。任意の変形または置換が当業者によって容易に行われることができる。したがって、本開示の保護の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

図１は、本開示によって開示されるレーザシステムの概略図である。レーザシステムは、石灰化血管２０１の修正に適している。レーザシステムは、レーザ源１０１と、レーザ源１０１のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ１０６と、第１の光送達要素１０２を備えるカテーテル１０３であって、第１の光送達要素１０２が、変調レーザ光を血管２０１内の生体内の対象物２０２に導くように構成されたカテーテルと、
生体内の対象物２０２の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素１０５と、を備え、
フィードバックコントローラ１０６は、リアルタイムで領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関するリアルタイム検出情報を処理するように構成され、
フィードバックコントローラ１０６は、生体内の対象物内の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの制御された形成のために、リアルタイム検出情報に基づいてレーザ源１０１のドシメトリをリアルタイムで調節するように構成される。

図２は、実施形態にかかるレーザシステムの概略図である。

レーザシステムは、検出情報を受信し、検出情報を処理するように構成された診断要素１０６ａを備え得る。診断要素１０６ａは、検出情報をユーザ、例えば研究者または医師に提示するように構成されたユーザインターフェースを備える。例えば、ユーザインターフェースは、生体内の対象物２０２の領域の応力分布を提示するように構成され得る。診断要素１０６ａは、未処理の検出情報を、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄに送信し得る。診断要素１０６ａは、検出情報を前処理するようにさらに構成され得る。例えば、診断要素１０６ａは、散乱光に関する検出情報を分析し、多孔質構造内の細孔のサイズ分布を決定するように構成され得る。レーザシステムは、レーザシステム内のデータフローを管理するように構成されたフィードバック制御要素１０６ｂをさらに備え得る。データフローは、生体内の対象物の領域の温度および機械的特性に関するリアルタイム検出情報のフロー、処理／前処理された検出情報のフロー、レーザ源１０１のドシメトリを調節するために生成されたコマンドを含み得る。フィードバック制御要素１０６ｂは、リアルタイム検出情報に基づいてレーザ源１０１の照射がリアルタイムで変調されることができるように、データフローの方向およびシーケンスを制御するように構成され得る。レーザシステムは、レーザ１０１源の放射線を時間的および空間的変調するように構成された放射線変調要素１０６ｃをさらに備え得る。放射線変調要素１０６ｃは、レーザ１０１の放射線を変調するために生成されたコマンドを受信し、レーザ源１０１のドシメトリを調節するように構成されて得るか、または放射線変調要素１０６ｃは、外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄから直接ドシメトリを受信するように構成され得る。レーザシステムは、検出情報または前処理された検出情報を処理して、レーザ源１０１の放射線を変調するためのコマンドを生成するか、またはレーザ源１０１のドシメトリを調節するように構成された外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄをさらに備え得る。外部高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６は、本開示にかかる石灰化血管を治療するための方法が連続的に実行されることができるように、小さな時間間隔内、例えばミリ秒から数分以内で、熱方程式、熱機械方程式、機械方程式、および運動方程式を解くように構成され得る。診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃおよび高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄは、図１のフィードバックコントローラ１０６の一部であってもよい。図２は、診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃ、および遠隔超高速コンピュータ１０６ｄの分離を示しているが、この分離は、物理的分離として解釈されるべきではなく、むしろそれらの論理機能の分離として解釈されるべきである。フィードバックコントローラ１０６はまた、診断要素１０６ａ、フィードバック制御要素１０６ｂ、放射線変調要素１０６ｃおよび高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄのうちの１つまたは複数の組み合わせを指してもよい。例えば、フィードバックコントローラ１０６が、生体内の対象物上の多孔質構造および変性組織のゾーンに関する特性を取得するためにプロセッサによって温度および応力に関する検出情報を処理するようにのみ構成されている場合である。診断要素１０６ａ単独、または診断要素１０６ａと高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄとの組み合わせは、フィードバックコントローラ１０６として見ることができる。この場合、フィードバックコントローラ１０６は、生体内の対象物上の多孔質構造および変性組織のゾーンの評価、ならびにレーザ源１０１のパラメータの初期化を容易にする。例えば、フィードバックコントローラ１０６が、多孔質構造の形成中およびレーザ源１０１の時間的および空間的に変調された放射線によって誘起される変性組織のゾーンの形成中にリアルタイムで検出情報を処理するようにさらに構成されている場合である。フィードバック制御要素１０６ｂと診断要素１０６ａとの組み合わせは、フィードバックコントローラ１０６として見ることができる。この場合、フィードバックコントローラ１０６は、レーザによって誘起される応力緩和および石灰化プラークの成形または慢性完全閉塞（ＣＴＯ）の砕石術（アブレーション）の監視を容易にする。例えば、多孔質構造の孔の大きさの分布が所定の閾値に達しているか否かに応じて、レーザ照射を中断する時期を医師が自ら決定することができる。

レーザシステムは、その放射がフィードバックコントローラ１０６によって空間的および時間的に変調されるように構成されたレーザ１０１を備え得る。空間的変調は、レーザビームおよびレーザ照射領域の場所、形状、ならびにレーザ照射領域内のレーザ誘起光の特定の強度分布を変化させることを指し得る。そのような空間的変調を実現するために、レーザシステムは、１つまたは複数のレーザ源１０１を備え得る。図２は、２つのレーザ源１０１のみを示しているが、本開示にかかるレーザシステムは、より多くのレーザ源１０１を備え得る。複数のレーザ１０１は、レーザ照射の複雑な空間的変調を容易にし得る。空間的変調はまた、１つまたは複数のレーザと、レンズ、ミラー、光学スプリッタ、およびそれらの他の光学系などの他の補助受動要素との組み合わせによって実現されてもよい。レーザ１０１のそれぞれは、独立した時間的に変調された照射を実装し得る。時間的変調レーザ照射は、通常、可変パルス繰り返し率、パルス持続時間、パルス強度、またはレーザパルスの他の可変属性を有するレーザ照射の一連のパルスである。時間的変調レーザ放射はまた、時間領域における可変形状および周波数領域における可変形状を有する非パルスレーザ放射を指し得る。レーザ源１０１の照射は、リアルタイムで変調され得る。リアルタイム変調は、レーザ源１０１のドシメトリを絶えず調節すること、フィードバックコントローラ１０６から信号を受信したときにドシメトリを調節すること、またはシーケンス内の一定数のパルス後にレーザドシメトリを更新することに対応し得る。本開示におけるレーザ源１０１は、固体レーザ（例えば、ＮｄＹａｇレーザまたはホルミウムレーザ）および／またはダイオードレーザを含むいくつかの種類のレーザの組み合わせであってもよい。

レーザシステムは、変調レーザ放射またはレーザ光をターゲットに送達するように構成された光送達システム１０２をさらに備え得る。光送達システム１０２は、光ファイバ、光ファイバの束、または他の種類の光送達要素とすることができる。光送達システム１０２はまた、他のレーザ信号、例えば血管２０１内の特定の特性を検出するためのプロービングレーザ信号を送達するように構成され得る。典型的な一実施形態では、レーザ変調は、レーザ送達システム１０２内の伝播に起因するレーザ信号の可能な歪みを考慮に入れ、対応する補償を実装し得る。光送達システム１０２は、レーザ信号をレーザ照射の形態でターゲットに送達するための光アウトカプラを備え得る。実施形態では、例えば、後に詳細に説明するように、低温砕石法では、光アウトカプラは、生体内の対象物２０２に損傷を与えることなく、それらに物理的に接触するように構成され得る。

レーザシステムは、１つまたは複数の検出要素１０５をさらに備え得る。検出要素１０５は、血管２０１内の生体内の対象物２０２の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出するように構成される。１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性は、温度、応力、細孔のサイズおよび数、熱機械的特性、光学的特性、電気的特性、ならびに生体内の対象物２０２の環境および生体内の対象物自体の状態を特徴付ける他の特性を含み得る。特性は、直接的および間接的な方法で検出され得る。例えば、検出要素１０５は、血管の導電率を測定するように構成された導電率測定要素を備え得る。次いで、この特性は、電気信号としてフィードバックされることができる。別の実施例では、検出要素１０５は、散乱光を受光するように構成された受光要素を備えてもよい。散乱光は、光信号としてフィードバックされ、光信号の特性、例えば、限定されるものではないが、波長分布および角度強度分布に基づいて、温度、応力、気泡のサイズ分布、および細孔のサイズ分布に関する情報を送達するように処理されることができる。典型的な一実施形態では、検出要素１０５は、以下のうちの１つなどの従来の診断装置を備え得る：Ｘ線、ＣＴ、超音波検査（ＵＳ）、ドップラーＵＳ、ＭＲＩ、血管内超音波（ＩＶＵＳ）、ＯＣＴ、ＯＣＥ、マルチスペクトル光音響トモグラフィ（ＭＳＯＴ）、蛍光分子断層撮影（ＦＭＴ）、および音響トモグラフィ。特に、ＩＶＵＳは、カルシウムを検出することを可能にし、ＯＣＴは、ターゲットの寸法を測定することを可能にし、ＯＣＥは、応力および機械的特性を測定する。ＩＶＵＳは、経皮的介入および管腔内イメージングを誘導するための広く利用可能な臨床ツールである。ＩＶＵＳは、２０ＭＨｚから４０ＭＨｚの周波数を使用し、かなりの浸透深さを提供するが、シンキャップ血栓、アテローム病変、および脈管構造の他の可能な微細な詳細を研究するために必要な約１２０μｍに制限された分解能を有する十分な分解能を欠いている。逆に、ＯＣＴは、冠動脈の断層撮影視覚化のために約２から２０μｍの高分解能を提供するが、その最大浸透深さは僅か約２～３ｍｍである。ＩＶＵＳ波は、中膜および外膜により深く浸透するため、ＯＣＴは、生体内の対象物の特性の定量的分析を有意に向上および改善するＩＶＵＳモダリティと組み合わせられ得る。この実施形態から、血管内の生体内の対象物および生体内の対象物の環境のより詳細な画像を取得するために、従来の診断装置を備える異なる種類の検出要素１０５を組み合わせることが有利であり得ることが理解される。この改善は、処理されるデータ量の増加につながる可能性がある。典型的な一実施形態では、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ１０６ｄの性能は、レーザ照射のリアルタイム変調を確実に実装するのに十分に高くなければならない。

レーザシステムは、血管２０１内の光送達要素１０２および検出要素１０５の端部を生体内の対象物２０２の近傍まで運ぶように構成されたカテーテル１０３をさらに備える。カテーテル１０３は、血管２０１内の精密な位置調整を行い、ターゲットに及ぼされるレーザ光の位置または検出要素１０５によって検出情報の位置を記録するように構成され得て、それにより、レーザ信号の正確な空間的変調および検出情報の空間分布の取得が実現される。典型的な一実施形態では、カテーテル１０３は、精密な位置制御のためにサーボ要素をさらに備え、サーボ要素に取り付けられ得る。導電率を測定する検出要素を備えたカテーテル１０３の例が図３に示されている。カテーテル１０３は、コーティング３０１、導電性接着剤３０２、および金属チップ３０３を含み得る。

レーザシステムは、血管２０１内の管腔領域を拡張するために膨張するように構成されたバルーン１０４をさらに備え得る。バルーン１０４は、コントローラ１０６によっても調整されるように構成され得る。例えば、バルーン１０４は、レーザ治療中に膨張するように構成され得る。バルーン１０４は、レーザ誘起応力緩和後に膨張するように構成され得る。コントローラは、異なる目的のためにバルーン１０４およびレーザ１０１を同時に変調するように構成され得る。例えば、石灰化プラークを成形するために、レーザ照射中にバルーンが同時に膨張され得る。別の実施例では、バルーン１０４に必要な最小圧力では、石灰化プラークのレーザ軟化後にのみバルーンが膨張されてもよい。

図４は、実施形態にかかる動作中のレーザシステムの概略図である。治療対象の血管２０１は、課された石灰化プラーク２０２ｂを患っている。石灰化プラーク２０２ｂは、血管壁２０２ａに付着または位置すると予想される。石灰化プラーク２０２ｂは、血管２０１の管腔領域をさらに大幅に制限することがあり、その結果、血流に利用可能な経路が減少する。図４に示す場合、右側の石灰化プラーク２０２ｂは、血流の経路を完全に遮断し、これはＣＴＯに典型的である。血管２０１を治療および治癒するためには、図４の右側の石灰化プラーク２０２ｂの大きな断片が破壊される必要がある。本開示によれば、調節されたレーザ源１０１が使用されて、石灰化プラーク２０２ｂ内に時間的多孔質構造を生成し、石灰化プラーク２０２ｂのより効率的なレーザアブレーションを容易にすることができる。このアプローチは、「低温砕石」と呼ばれる。完全閉塞を引き起こす石灰化プラーク２０２ｂが破壊された後、または低温砕石術を実施することによってその体積が減少した後、変調放射線を有するレーザ源１０１は、石灰化プラーク２０２ｂを軟化させ、それを破壊することなくその中に発生する機械的応力を低減するために、血管壁２０２ａに付着した石灰化プラーク２０２ｂ内に安定化された多孔質構造および変性組織のゾーンを形成するようにさらに構成され得る。血管壁２０２ａに付着した石灰化プラーク２０２ｂの機械的応力緩和および軟化の後またはその間に、バルーン１０４が膨張されて血管２０１の管腔領域を拡張することができる。従来の方法と比較して、レーザが石灰化プラーク２０２ｂの軟化および応力緩和を誘起した後に使用されるバルーン１０４は、必要とする圧力がより少なく、血管壁２０２ａを含む環境への損傷がより少なくなり得る。レーザ治療が終了した後、レーザ源１０１の変調放射は、血管壁２０２ａ上の残留応力を低減するようにさらに構成され得る。これは、血管２０１の再石灰化および再狭窄の可能性を最小限に抑えることができる。

図５は、実施形態にかかる情報を検出および処理する方法を示すフローチャートである。この実施形態では、本方法は、
ａ）石灰化血管内の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することと、
ｂ）生体内の対象物上の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの特性を取得するために、物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報を処理することと、を含む。

上記概説したように、図５に示す方法が使用されて、多孔質構造および変性組織のゾーンを評価し得る。この構造評価は、レーザの作動状態を初期化するために実行され得る。この方法は、生体内の対象物に対する変調レーザ放射の効果を監視および評価するためにさらに使用され得る。このレーザ効果評価は、生体内の対象物に対するレーザ効果またはレーザによって誘起される損傷を制御するために実行され得る。

図６は、実施形態にかかる、時間的および／または空間的変調レーザ放射を使用して石灰化血管を治療する方法を示すフローチャートである。この実施形態では、本方法は、治療ステップを含み、治療ステップが、
ａ）血管内の生体内の対象物の領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出し、物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する検出情報をリアルタイムでフィードバックコントローラにフィードバックすることと、
ｂ）検出情報に基づいてフィードバックコントローラによってリアルタイムでレーザ光を変調することであって、生体内の対象物における多孔質構造および／または変性組織のゾーンの制御された形成に適した変調することと、を含む。

図６の方法の代表的な実装では、本方法は、
ｉ）血管を診断し、レーザの作動状態を開始する第１のステップと、
ｉｉ）血管内の石灰化プラークを治療する第２のステップと、
ｉｉｉ）第２のステップが終了した後に血管壁を治療する第３のステップであって、第２または第３のステップのうちの少なくとも一方が治療ステップを含み得る、第３のステップと、を含む。

特に、第２のステップは、石灰化プラークの軟化および成形ステップ、
石灰化プラークに対する低温砕石ステップおよびレーザ誘起応力緩和ステップを含み得る。第３のステップは、血管壁上のレーザ誘起応力緩和ステップを含み得る。３つのステップは、全て、図５の方法を含み得る。以下では、石灰化プラークおよび血管壁に対して行われる成形、低温砕石、およびレーザ誘起応力緩和について詳細に説明する。

石灰化プラークの軟化および成形
実施形態では、生体内の対象物は、不均一な厚さの石灰化プラークである。本開示は、石灰化プラークを破壊することなく成形する、すなわち平滑化することによって、血管の管腔およびコンプライアンスを高めることを可能にする。成形プロセスは、２つのステップ、すなわち、（ｉ）微細孔を含む微細構造欠陥の形成によるその引張強度および降伏強度の低下を意味する石灰化プラークを軟化することと、（ｉｉ）機械的力を加えることによって、石灰化プラークの形状を変化させ、滑らかにすることと、を含む。

典型的な一実施形態では、この機械的効果は、バルーンもしくはステントを通して、または空間的変調レーザ放射の熱機械的作用によって実現されることができる。特に、バルーンに加えられる圧力は、５～１２ａｔｍであり得て、これは、血管壁の機械的強度（１５～２０ａｔｍ）よりも低く、ＦＤＡ承認の衝撃波結石破砕を含む従来の方法のほとんどを使用する場合に加えられる圧力４０～５０ａｔｍよりもはるかに低い。

これは、血管壁の引き裂きまたは破裂につながらないため、成形技術の安全性を保証する。

低温砕石
実施形態では、生体内の対象物は、厚く十分に発達した石灰化プラーク、例えばＣＴＯの場合は石灰化プラークである。そのような場合、石灰化プラークの成形または軟化は、印加された電力が管腔領域を拡張し、血管内の血流を正常化するのに十分でないように見えることがあるため、生じないことがある。しかしながら、４０ａｔｍを超える高温および高圧を必要とする従来の砕石術を使用する石灰化プラークの従来の破壊は、血管壁の断裂または破裂につながる可能性がある。ＣＴＯは、治療が特に困難である鼠径下末梢動脈の血管内治療を受けている全患者のほぼ５０％に存在する。これらの場合、本開示は、硬化の問題の安全な解決を可能にする石灰化プラークの部分的な破壊に使用されることができる。

図７ａは、実施形態にかかる石灰化プラークを破壊するための方法の概略図である。この実施形態では、石灰化プラーク内のヒドロキシアパタイトの多孔質構造形成に起因して、石灰化プラーク上に多孔質構造の領域が形成される。多孔質構造は、
の深さを有し得て、式中、ｋ＝Ｗ_０ａは、有効吸収係数であり、ａは吸水係数であり、Ｗ_０は、石灰化プラークの初期多孔度であり、Ｗは、初期多孔質構造形成後の石灰化プラークの領域の多孔質構造の多孔度である。生体内の対象物は、異なる材料を含み得て、異なる物理的特性を有し得る。例えば、レーザがＴｍレーザである場合、シュウ酸カルシウムについて、Ｗ_０＝９％および
、尿酸について、Ｗ_０＝１２％、
である。ベゴストーンの空隙率は、調製条件に応じて変化することができる。Ｔｍレーザを用いた生体内の対象物のレーザアブレーション（Ｆ）のエネルギー密度の閾値は、シュウ酸カルシウムについては２０．８Ｊ／ｃｍ^２、尿酸については７Ｊ／ｃｍ^２であり得る。これは、多孔質構造中のＣａシュウ酸塩についてはΔＴ＝Ｆｋ／ｃ＝７０℃、尿酸については４０℃の温度上昇を与え得る。

は、熱容量である。

水膨張による熱応力は、シュウ酸カルシウムについては
であり、尿酸についてはσ＝８ＭＰａである。ここで、Ｇ＝２ＧＰａは、剪断弾性率であり、
は、熱膨張係数である。引張強度は、シュウ酸Ｃａについてはσ＝３～５ＭＰａ、尿酸についてはσ＝２～４ＭＰａ、ベゴストーンについてはσ＝３～１６ＭＰａである。

レーザ誘起多孔質構造形成後、多孔質構造中の多孔性は、２倍または３倍増加し得る。多孔質構造が水によって満たされると、この領域と石灰化プラークの残りの部分との間の熱機械的応力は、多孔質構造の除去をもたらし得る。図７ｂは、照射された多孔質構造と生体内の対象物の周辺領域との間の温度勾配を示している。水分濃度が高められた領域とその周辺領域との境界は、δとして示されている。

このシナリオにおいてアブレーション速度を計算するために、水が多孔質構造を満たすのに必要な時間を最初に考慮し得る。厚さｄの多孔質構造の場合、充填時間は、
であり、ここで、
は、多孔質構造の水拡散係数であり、Ｌは、多孔質構造の空間尺度である。例えば、変調レーザ光が半径Ｒの断面を有する円形光ファイバを介して送達されると仮定する。アブレーション速度は、
であり、ここで、ｇは、石灰化プラークの密度である。Ａの値は、温度および平均出力密度とともに成長するＤとともに増加する。

であり、ｋ＝Ｗ_０αが有効吸収係数であり、αが吸水係数であり、Ｗ_０が石灰化プラークの初期多孔度であり、Ｗが多孔質構造形成後の多孔質構造の多孔度である場合、充填時間は、
であり、次いでアブレーション速度は、
である。Ａの値は、線維径の増大に伴って、また、光吸収係数の増大に伴って大きくなる。Ｒ＝３００μｍの場合、Ｔｍレーザの場合はＡ≒１２０μｇ／ｓ、Ｈｏレーザの場合はＡ≒３０μｇ／ｓである。ｄ＞Ｒの場合、
であり、アブレーション速度Ａ＝ｇπＤ／４ｋは、線維半径に依存せず、光吸収係数とともに減少する。Ｒ＝１００μｍの場合、Ｔｍレーザの場合はＡ≒９０μｇ／ｓ、Ｈｏレーザの場合はＡ≒３６０μｇ／ｓである。エルビウムガラスファイバレーザを用いた石灰化プラークの治療について：
であり、Ｗ_０＝０．３、およびＡ≒５００μｇ／ｓである。図７ｃは、本開示にかかるレーザシステムによって治療されたベゴストーンのクレータ領域のプロファイルを示している。レーザ波長１．４４μｍ、侵入深さδ＝２００μｍ、出力１０Ｗ、線維径１５０μｍ、パルス持続時間１ｍｓ、パルス数１００、パルス繰り返し率ｆ＝８０Ｈｚ（上の曲線の場合）、下の曲線の場合は４Ｈｚである。

２つのレーザパルス間の時間間隔が、水が多孔質構造を満たすのにかかる時間よりも長い場合、より低いパルス繰り返し率で有意な体積減少が観察される。

準最適な実装では、パルスレーザは、より短いパルス持続時間、高いパルス繰り返し率、および高いピーク出力で実行され得る。短いパルス持続時間および高いピーク出力は、アブレーション温度の劇的な上昇をもたらし、激しい水蒸発をもたらす。パルス繰り返し率が高すぎて水が多孔質構造を満たすことができない場合、効率が低下することがある。この実施形態では、レーザ放射は、上述した効果を拡大するために時間的に変調され得る。例えば、２つのパルス間の時間（パルスレーザの繰り返し率の逆数）が最適化されて、レーザ効率を高め得る。特に、２つのパルス間の時間は、水が多孔質構造を満たすのに十分な長さであるべきであるが、温度勾配の連続的な生成に十分な短さであるべきである。

したがって、本開示は、ＣＴＯにおける石灰化血管を含む重度の石灰化血管を治療するための有効な方法を提供する。

レーザ誘起応力緩和
本開示は、巨視的レベルでそれらの構造を破壊することなく、石灰化プラークまたは血管壁に対する機械的応力を低減するために使用されることができる。

血管内の生体内の対象物の機械的応力は、血管の低弾力性および低コンプライアンスの原因の１つである。したがって、応力緩和は、血管治療の有効な方法の１つである。応力緩和は、生体内の対象物の領域内のいくつかの要素が別の要素に対して移動する能力を獲得し、弾性エネルギーが熱エネルギー、相転移、表面エネルギーなどの他の種類のエネルギーに散逸または変換するときに生じる。例えば、応力緩和は、多孔質構造の形成により応力エネルギーが細孔の表面エネルギーに変換される際に、多孔質構造の形成により達成されることができる。

生体組織では、例えば、血管壁において、タンパク質および核酸の二次および三次構造は、それらの構造組成の基本要素として分子間水素結合を含む。温度の上昇および機械的応力の存在下では、分子間結合の破壊は、構造のいくつかの要素の他の要素に対する移動をもたらし得る。この相対移動は、システムの一般的なエネルギーを減少させ、応力の緩和をもたらす。破壊された分子間結合の領域では、構造的欠陥、特に変性組織および多孔質構造、例えば細孔が組織液に溶解したガス、主に二酸化炭素、酸素および窒素によって満たされた微孔性構造の領域が現れる。この場合、２つの種類の欠陥が形成される：変性組織のゾーンであるデンス（ｄｅｎｓ）、およびナノバブルと呼ばれることが多い気泡によって満たされた微細孔。圧力を増加させることは、ガスの溶解度を低下させ、ガスはその溶解状態に変化し、大きな気泡が崩壊し、デンスの数が増加する。図８ｃは、実施例における正常コラーゲン線維間の血管壁に生じた巣を示すＡＦＭ画像を示している。

巨視的規模では、生体内の対象物における分子間結合のレーザ誘起性切断は、組織の変性、すなわち、規則的なタンパク質構造の妨害、および変化しない構造を有するゾーン間の多孔質構造または他の欠陥の形成をもたらす可能性がある。デンスと気泡との相互作用は、変性、塑性変形、または形成多孔質構造のプロセスを阻害することができる。多孔質構造または他の欠陥は、血管内のプロセスにおいて多様な役割を果たすことができる。特に、多孔質構造は、石灰化プラークの機械的強度を低下させることができ、石灰化プラークを介した血管壁への薬物の送達を高めることができる。それは、血管の治癒を容易にし、再石灰化および再狭窄を防止する。一方、デンスおよび多孔質構造の制御されない成長は、血管壁の変性および引き裂きのプロセスの発生につながることがあり、これは、それらの機械的特性にとって有害である可能性がある。

図８ａは、Ｃａ^２＋イオンによって覆われた安定化された気泡を示し、図８ｂは、動脈プラーク中のＣＯ_２気泡の表面を覆うＣａ^２＋イオンを示すＳＩＭ画像を示している。

多孔質構造は、一時的であるかまたは安定化されることができ、したがって長寿命とすることができる。多孔質構造、特に微孔性構造は、気泡、例えばナノバブルおよびそれらの凝集体によって安定化されることができ、その表面は、カルシウムイオンなどの正イオンによって覆われている。気泡は、温度に依存する溶解度でガスが溶解される液体中に生じる。液体中での加熱中に発生および成長する気泡は、通常不安定であり、急速に崩壊する。組織液中のカルシウムイオンの存在は、気泡を安定化させることができる。気泡の表面に位置するイオン同士が反発し、気泡の崩壊を防止する。さらに、気泡の表面のイオンは、気泡の動きを遅くする。特定の温度で生じる安定気泡の形成およびそれらの不安定化に関連する特徴は、電流の温度依存性に現れる。図９は、死体の石灰化動脈の電気伝導度σ（ｔ）の時間依存性を示している。この例では、検出要素は、約２０度の鋭角で切り取られた２つの同軸円筒の形態の電極を備える導電率検出要素を備える。第１の電極は、アルミニウムシースによって覆われた直径６００μｍの石英ライトガイドである。光ガイドの近位端は、導電性接着剤によって接着され、次いで電気絶縁性アクリルワニスの薄層によって覆われる。３ｍｍの長さの線維の遠位端が剥離される。円筒形の金属チップが、この端部に置かれる。レーザ照射の開始時には、温度上昇により導電率が上昇する。照射約３秒後、気泡の形成によって導電性が低下する。約７秒の照射後、これらの気泡は、６０～７０℃を超える温度までの加熱および安定化イオンの漏出により消失する。

光散乱はまた、変性組織の多孔質構造またはゾーンの形成に非常に敏感である。異なる波長の光の散乱の測定は、ミー散乱およびレイリー散乱の法則を使用して、優勢な欠陥サイズを決定することを可能にする。光散乱の時間依存性を測定することは、気泡、多孔質構造、または変性組織のゾーンの安定性を研究し、レーザについての治療作動状態の境界を確立することを可能にする。コントローラは、検出された光散乱を処理し、レーザ治療中にレーザを変調し得る。例えば、フィードバックコントローラは、散乱光に関する検出情報によって予め設定された閾値に達した場合に、照射を停止する。図１０は、実施例における変調レーザの時間依存性強度（バーで示される）および検出された散乱光の強度（線で示される）を示し、検出情報に基づいてレーザ強度がどのように変調されることができるかを示している。この例では、ブタの石灰化動脈が、いくつかの一連のレーザパルスを使用して治療される。

フィードバックコントローラは、第１の一連の８パルスの後にレーザ出力を２５％以上減少させ、第２の一連の後に出力を２０％増加させた。次いで、それぞれ１２パルスの３つの系列が印加された。散乱光の強度が各後続パルス後に有意に減少したとき、照射は、第６の系列中に終了した。これは、個々の欠陥（多孔質構造または変性組織のゾーン）が過度に成長する傾向を反映している。そのようなコントローラの信頼性は、ＯＣＴおよび組織学を使用して試験される。

石灰化血管の応力緩和は、内側および内膜石灰化領域におけるヒドロキシアパタイトの領域における多孔質構造形成を含み得る。

応力の排除はまた、血管壁と石灰化プラークとの間の境界における過剰な拡張応力の原因となり得る病理学的に配向されたコラーゲン線維などの組織の局所変性に起因して起こり得る。石灰化領域の近くでは、主に円周方向から主に長手方向または厚さの応力分布の顕著な変化が観察されることができる。異常な配向コラーゲン線維の局所変性により、応力が緩和されることができる。

レーザ誘起応力緩和のためには、温度が一定の範囲内に制御される必要がある。レーザ誘起性の応力緩和の機構は、（ｉ）組織水の結合から自由への移行、（ｉｉ）血管壁と石灰化プラークとの間の境界領域におけるコラーゲン構造の再組織化（局所変性および異常なコラーゲン線維および架橋の破壊を含む）、（ｉｉｉ）生体内の対象物における低下したエネルギーをもたらす構造的欠陥（変性組織および多孔質構造のゾーンを含む）の形成および移動を含み得る。上記のプロセスは、全て、大きなゾーン（５０ミクロンよりも大きい）の変性に必要な時間間隔よりも短い時間間隔で４５～７０℃の温度に加熱する必要がある。

したがって、本開示にかかるレーザシステムは、変性組織のゾーンのレーザ誘起多孔質構造形成およびレーザ誘起形成を制御し、レーザ治療の安全性を提供することを可能にする。

血管壁上の残留応力の治療
別の実施形態では、レーザシステムは、第２のステップが終了した後に血管壁を治療する第３のステップにおいて使用される。第３のステップはまた、血管の成形、伝統的な砕石術、またはステント留置を含む他の心臓介入の後に実行されてもよい。

実施形態では、生体内の対象物は、残留応力を有する石灰化プラークまたは血管壁である。残留応力は、例えば、血管内の石灰化プラークを治療する第２のステップにおける成形または砕石中に発生する塑性変形プロセス後に発生する可能性がある。

例えば、石灰化プラークの多孔質構造の形成および応力緩和は、播種された外力の後に残留応力の形成をもたらす塑性変形を伴う。塑性変形後の残留応力もまた、ステント術後に不可避である。残留応力振幅は、石灰化血管における塑性変形のモデルを使用して計算されることができ、ＯＣＥ法を使用して測定されることができる。残留応力の除去は、本開示にかかる石灰化血管のレーザ治療の最終ステップであり得る。実施例では、この手順は、１０６０ｎｍの波長、１ｍｓのパルス持続時間、２Ｗの出力、１０Ｈｚのパルス繰り返し率を有するレーザの照射を使用して実行されることができ、レーザ信号は、それぞれが１０秒の間の周期を有する１０パルスの３つの一連のレーザパルスを含む。

血管壁または血管壁に付着した石灰化プラーク層上の残留応力を除去することは、塑性変形を伴う任意の物理的治療後の血管の二次的効果および長期の生物学的応答を減少させる重要な手順である。さらに、多孔質構造の形成は、血管壁への薬物の拡散を容易にし、血管内の再石灰化、石灰化および再狭窄も防止する。図１１に示すように、血管内の石灰化プラークを治療する第２のステップの後、石灰化プラークの体積が減少されることができ、管腔領域が拡張されることができる（血管の状態が図１１の左に示す状態から図１１の中央に示す状態に変化する）。次いで、血管壁および血管壁に付着した石灰化プラークは、レーザ誘起応力緩和ステップによって治療され得て、これは、長期安定性をもたらす（図１１の右下に示す状態）。このような応力緩和がなければ、治療の数ヶ月後（図１１の右上に示す状態）に再石灰化が起こり得る。

血管の機能的剛性は、血管管腔領域、血管半径ｒ、および形態と疾患の組み合わせである血管壁ｈの厚さによって特徴付けられるそれらの材料剛性および幾何学的形状によって支配される。導管血管の大部分を表す筋動脈の平滑筋緊張の増加は、これらの血管の圧力対体積の関係を変化させ、動脈コンプライアンスまたは弾性の低下をもたらす。レーザ誘起応力緩和は、動脈の平滑筋緊張を減少させ、それらのコンプライアンスを増加させることを可能にする。血管壁内の残留応力のレーザ誘起低減はまた、再石灰化プロセスの速度を低下させ、石灰化プラークの形成プロセスを破壊または逆転させる。

リアルタイムレーザ変調についての数学的モデル
以下では、石灰化プラークにおけるレーザによって誘起される分子間結合破壊を考慮した熱的、熱機械的および機械的方程式に基づく、多孔質構造および変性組織のゾーンのレーザによって誘起される形成の数学的モデルを詳述する。数学的モデルを用いて、当業者は、例えば、数学的モデルをフィードバックアルゴリズムに包含することによって、リアルタイム検出情報に基づいて、多孔質構造および変性組織のゾーンの制御された形成のためのレーザのリアルタイム変調を実現および最適化することに困難を見出すことはない。

レーザ放射の下で連続媒体内で生じるプロセスは、多層媒体の運動を記述するラグランジュ方程式の形式の媒体の運動方程式によって記述されることができ、その特性は、界面を通過するときに変化する。連続媒体の３次元運動のラグランジュ方程式を考える。ラグランジュ変数の連続方程式は、以下の形式を有する：
Ｖ＝Ｖ_０Δ（１）

ここで、
は、オイラー座標（ｘ_ｅ，ｙ_ｅ，ｚ_ｅ）からラグランジュ座標（ｘ_１，ｙ_１，ｚ_１）への遷移のヤコビンである。

は、初期比容積であり、
は、現在の比容積である。明示的な形式では、連続式は、以下のように記述されることができる。

そして、ラグランジュ形式の運動方程式は、以下である。

ここで、
は、単位質量当たりの力ベクトルであり、以下、０に等しいと仮定されることができ、すなわち、Ｘ＝Ｙ＝Ｚ＝０である。

オイラー座標を変更するための方程式の明示的な形式を考慮する。

系（３）～（５）は、以下の形式を取得する。

に関して方程式（７）～（９）を分解し、連続性方程式（２）の明示的な形式を考慮すると、以下の運動方程式系をもたらす。

状態方程式を近似するためのその２項形式のミー－グリュナイゼン方程式は、以下のように記述され得る。

ここで、Ｐ_ＴおよびＰ_Ｘは、圧力Ｐの熱成分および低温成分であり、
は、グリュナイゼン係数であり、βは、体積膨張係数であり、ｃ_Ｖは、熱容量であり、ｕ_０は、媒体内の音速である。

媒体の温度の変化は、以下の熱伝導方程式を解くことから見出すことができる：

式（１４）におけるＱ_Ｓの値は、エネルギー放出源によって決定される：Ｑ_Ｓ＝Ｉ（ｘ_ｅ，ｙ_ｅ，ｚ_ｅ，ｔ）κ、式中、Ｉ（ｔ，ｘ_ｅ，ｙ_ｅ，ｚ_ｅ）＝Ｉ_０ｆ_ｔ（ｔ）ｆ_ｘｙｚ（ｘ_ｅ，ｙ_ｅ，ｚ_ｅ）は、座標（ｘ_ｅ，ｙ_ｅ，ｚ_ｅ）を有する空間内の点における瞬間ｔにおける光線の強度であり、κは、媒体の吸収係数である。

パルス周期関数ｆ＝ｆ_ｔ（ｔ）は、以下の形式の１つまたは組み合わせをとり得るが、これらに限定されるものではない：
（ａ）ｓｉｎ（ωｔ）、
（ｂ）ステップ関数：パルスｆ＝１の間、およびパルスｆ＝０または
の間の時間の間、τ_ｐは、パルス持続時間である。

（ｃ）系列間にいくらかの遅延を有するいくつかの一連のレーザパルス。

系（１）～（１４）の解決策は、連続媒体の物理的パラメータの変化に対する熱および音響機構の寄与を評価するために、圧力、温度、密度、および速度の空間－時間依存性を計算することを可能にする。

同時に吸収および散乱する媒体中のガウス光ビームの強度の分布関数を決定するために、その振幅および空間形状の変化を考慮して、光ビーム減衰の以下の法則が使用されることができる。

式中、ｋ_ａｂｓおよびｋ_ｓｃａｔは、それぞれ、吸収係数および散乱係数である。光ビームの半径は、以下の法則にしたがって媒体を透過するにつれて変化する：
、散乱に起因して指数関数的に広がり、断面のガウス形状を維持する。式（１５）を使用して、式（１４）のエネルギー放出関数は、以下の形式を取得する：

結果として、レーザ波長、パルス持続時間、パルス繰り返し率、パワー密度の空間分布を含む広範囲のレーザパラメータを有するパルス周期的レーザ照射の影響下で生体組織に発生する熱応力および歪みの３Ｄ場が得られる。このようにして、変調レーザの作動状態を定義するパラメータは、温度および機械的応力に関する検出情報に基づいて、照射領域に所望の効果を達成するように調整されることができる。

さらに、第２の数学的モデルが考えられることができる。上記概説したように、生体内の対象物のレーザ誘起応力緩和は、多孔質構造および変性組織のゾーンの形成に起因する。変性組織の多孔質構造およびゾーンは、分子間結合のレーザ誘起切断に起因して形成される。より詳細には、レーザ誘起応力緩和の機構は、より弱い中間層によって分離された比較的強いドメインを含む領域内の構造および機械的特性の不均一な分布から生じると見なすことができ、その破壊は、別のドメインに対して領域の１つのドメインに移動度を与える。レーザ加熱は、水素分子間結合の破壊をもたらす。分子間結合の破壊エネルギーは、外部応力に依存する。したがって、変形した領域では、分子間結合がより激しく破壊される。結合エネルギーが低下した領域は、より変形する。生体内の対象物の構造および機械的特性の不均一性は、レーザ照射によって誘起される加熱中に増加する可能性があり、これは、変形の不均一性が低負荷で変形が大きい領域に現れる可能性がある。

化学結合の熱活性化破壊のプロセスを記述するモデルによって、構造を変更し、系の要素の形状および位置を再分配することによって弾性エネルギーを最小化する変分問題を解決することが可能になる。後者のプロセスは、系における応力緩和の動態を決定する。この場合、多孔質構造形成プロセスは、結合破壊の確率についてのアレニウスの式における特徴的な結合破壊エネルギーのみに本質的に依存するが、このパラメータの値は、異なる場所および異なる時間で異なることができる。それは、温度、温度勾配、および結合エネルギーの空間分布の所与の関数である。

分子間結合の密度を変化させることは、２つのプロセス、すなわち、分子間結合の密度を減少させるプロセス、および、その内部エネルギーを最小にするための生体内の対象物中の物質の傾向に起因する変形のプロセスを同時に生じることを含み得る。分子間結合破壊のポテンシャル障壁は十分に高く、単位時間当たりの分子間結合破壊の確率は、アレニウスの法則によって定義される。

ここで、ｐ_０は、前指数係数であり、Ｕは、障壁の高さであり、Ｔは、温度である。例えば、レーザによって誘起された放射線によって組織が常温を超えて短時間加熱されると、式（１７）によって与えられる分子間結合の熱破壊の速度が増加する可能性があり、加熱期間中に分子間結合のかなりの部分が破壊される可能性がある。その結果、領域の剛性が低下する。組織が外力および制約によって変形される場合、または内部応力を有する場合、ポテンシャル障壁の高さＵは、減少することがある。

必ずしも唯一可能ではないが、典型的な説明は、点ｘ付近の組織の全ての弾性特性が、「分子間結合密度」と呼ばれ得る１つのパラメータａ（ｘ）に依存するという仮定に基づいている。値ａ＝１は、その最大強度を有する無傷の組織に対応し、ａ＝０は、完全に破壊された構造を有する組織に対応し、実質的にいかなる強度も有さず、したがって剪断弾性率はゼロに等しい。組織の全ての不均一性は、場所に応じたパラメータａの変動によって記述され、ａ＝ａ（ｘ）である。

自由状態、すなわち外力のない組織は、３次元ドメインＭ_０を占有し得て、その結合密度は、関数ａ（ｘ）、ｘ∈Ｍ_０によって与えられ得る。変形した組織は、別のドメインＭ_１を占有し得て、その構成は、Ｍ_０からＭ_１へのマッピングｘ→ｙ（ｘ）によって定義されることができる。この写像は、１対１の写像であり、十分に滑らかであり、逆写像ｙ→ｘ（ｙ）も十分に滑らかであると仮定する。

行列
は、純粋な変形、すなわち、対称行列Ｄによって表される変換と、回転行列Ｒによって表される回転との積として常に表されることができる：Ｔ＝ＲＤ。この表現は独特である。変形体（またはその要素）を回転させてもその弾性エネルギーは変化しないため、エネルギー密度関数εは、回転Ｒに依存しない。さらに、対称行列Ｄは、３つの直交する変形軸および３つの正の固有値λ_１、λ_２、λ_３を有するため、適切な直交基底で固有値λ_ｊを有する対角形式に変換されることができる。組織の局所的等方性に基づく仮定とは、関数Ｅが固有値λ_ｊのみに依存することを意味する。

、σ_ｉは、変形行列Ｄの固有値の対称な組み合わせである。

自由エネルギーは、以下の積分によって定義される。

ここで、ε（ｘ，ａ，Ｎ）＝Ｆ（ｘ，ａ，σ_１，σ_２，σ_３）である。

心血管応力を含む生体組織に使用されたムーニー－リブリンモデルに従う：
σ_１＝λ_１＋λ_２＋λ_３，σ_２＝λ_１λ_２＋λ_２λ_３＋λ_３λ_１，σ_３＝λ_１λ_２λ_３（１９）

ここで、μおよびνは、体積および剪断弾性率である。

弾性体の平衡を記述する微分方程式は、以下の変分問題のオイラー方程式である：

式（１８）～（２０）は、熱機械的分子間結合の破壊および化学結合の破壊による多孔質構造の形成に影響を及ぼす変形を表す。

歪みは、分子間結合破壊のためのポテンシャル障壁Ｕを減少させ、その結果、Ｕの代わりにポテンシャル障壁はＵ－ΔＵになる。差ΔＵは、１つの分子間結合の破壊の結果として放出される弾性エネルギーに比例する：

ここで、Ｅは弾性エネルギーであり、変分導関数は、以下のように定義される。

ここで、
は、エネルギー最小化構成ｙ（ｘ）のエネルギー密度である。

点ｘおよび時間ｔにおける単位時間当たりの分子間結合破壊の確率は、アレニウスの法則によって与えられる。

ここで、

結合密度ａ（ｘ，ｔ）の時間発展を定義する式は、以下のようになる。

ここで、ｐ＝ｐ（ｘ，ｔ）は、式（２４）で定義される。（２４）の右辺は、この瞬間によって得られた関数ａ（ｘ，ｔ）を有する変分問題の解、ならびに所与の境界条件および温度場によって定義される。ここで、ａは、分子間結合の活性化エネルギーの減少と組織の自由エネルギーの変分微分との間の比例係数である。パラメータａ_０は、残留分子間結合密度であり、長時間の加熱後に組織内に残存する強度（約５～１０％）を表す。全体積は、全てのパラメータが一定であると考えられる小さな基本体積（立方体）に分割される。

レーザの作動状態を定義するパラメータを含むレーザのパラメータを決定する逆問題を解決することは、血管の弾性の増加、石灰化プラークまたは血管壁の軟化、または石灰化プラークの破壊を容易にし、望ましくない血管壁の変性などの負の結果を最小限に抑える。図１２は、実施例のシステムの総エネルギーおよび破壊されていない結合の数の経時変化を示している。

さらに、アテローム性動脈硬化血管に対応する環境に適用する場合、理論モデルから他の重要な結論が引き出されることができる。（１）変形は、特定の領域に集中するが、生体内の対象物のかなりの部分は実際には変形を経験しない。（２）分子間結合の破壊および応力緩和は、生体内の対象物の圧縮された領域および伸張された領域の両方で起こる。したがって、本開示における緩和された応力は、圧縮の減少および延伸の減少の両方を指し得る。（３）応力緩和のためには、分子間結合の１０～２０％のみを破壊するのに十分である。（４）３段階の応力緩和が存在し得る：遅い、速い、および再び遅い。（５）弾性エネルギーの急激な変化は、生体内の対象物における非結晶性ポリマーの構造的不均一性の発生の特徴である。

開示されている例では、情報処理のための検出情報は、１ｍｍの深さの血管を貫通するコヒーレント音響波を放射し、石灰化プラークの構造および寸法に関する正確な情報を与える、刺激放射による音響増幅（ＳＡＳＥＲ）に基づいて、ＣＴ、ＯＣＴおよびＵＳ顕微鏡検査の組み合わせを使用して検出される。レーザ治療中、検出情報は、フィードバックコントローラによってリアルタイムで処理される。フィードバックコントローラは、レーザ治療中にレーザパラメータを調整し、所定の閾値が達成されたときに放射を停止する。

成功した治療の例
本開示は、以下に開示される２つの予備実験において実装されている。それにもかかわらず、本開示は、これらの例で実装されている。これらの例は、本開示を限定するものと見なされるべきではない追加のステップを含み得る。

第１の実施例
４匹のブタの８つの腸骨動脈におけるアテローム性動脈硬化変化を、糖尿病／高コレステロール（ＤＭ／ＨＣ）法によってモデル化した。実験開始後６ヶ月で２匹のブタを屠殺し、９ヶ月で残りの２匹を屠殺した。動脈中の石灰化プラークの存在および寸法を、コンピュータ断層撮影法およびＩＶＵＳを使用して確立した。動脈の直径は３．６＋／－０．４ｍｍ、血管壁厚は３８０＋／－１０μｍであった。それぞれＤＭ／ＨＣ誘導の６ヶ月後および９ヶ月後に得られた厚さ０．６＋／－０．２および１．０＋／－０．４ｍｍの石灰化プラークの発生が実証された。

血管壁と石灰化プラークとの間の境界のゾーンにおけるヤング率および応力を含む機械的特性を、ＯＣＥを使用して測定した。初期ヤング率は、２０および２４ＧＰａであった。血管壁と石灰化プラークとの境界での最大応力は、１５．４ａｔｍであった。

動脈コンプライアンスのさらなる低下は、０．１％リボフラビンの注射および３ｍＷ／ｃｍ^２の強度のＵＶＡ光（３５０～４００ｎｍ）での２分間の照射を使用して、石灰化プラーク中のコラーゲン線維とエラスチン線維との間に架橋を形成することによって得られた。

ＯＣＴカテーテルを用いて動脈コンプライアンスを測定した。動脈断面積は、４０から２００ｍｍＨｇの圧力範囲で測定した。１４０／９０ｍｍＨｇで測定されたコンプライアンスは、３．６～５．４％１００ｍｍＨｇの範囲であった。

多孔質構造のレーザ支援形成は、２つのレーザ源、検出および変調システム、搬送器具、カテーテル、光ファイバ、および３つの検出要素を含むレーザシステムを使用して実行された。レーザシステムを治療対象の動脈に挿入した。空間および時間的変調は、遠隔コンピュータをコントローラとして使用してレーザ波長、出力、パルス持続時間および繰り返し率を調整することによって行った。（ｉ）４１０～２５００ｎｍの調整可能な波長、０．１～２ｍｍの調整可能なレーザスポット直径、５～７ｎｓの調整可能なパルス持続時間、および１０Ｈｚのパルス繰り返し率を有するＯＰＯＴＥＫレーザ、および（ｉｉ）１～２００ｍｓの調整可能なパルス持続時間、１～１００Ｈｚの調整可能なパルス繰り返し率、および５０～６００μｍの調整可能なレーザスポット直径を有する１５６０ｎｍダイオードレーザの２つのレーザ源を使用した。

初期レーザ作動状態は、上記概説したように、加熱、熱膨張、熱機械応力伝播、化学結合破壊、応力緩和動力学、ガスナノバブルおよび変性マイクロゾーンの形成および発達に関する逆数学問題の解に基づいて確立された。以下のパラメータが調整されている：レーザ波長、パルス持続時間、パルス繰り返し率、パルスのエネルギー、１つの系列の持続時間（系列あたりのパルス数）、系列間の間隔持続時間、効果の総持続時間（系列数）、レーザ照明にさらされる領域の寸法、レーザ照明にさらされる隣接領域間の距離。計算は、１４５０ｎｍの波長、６ｎｓのパルス持続時間、３ｍＪのパルスエネルギー、０．２ｍｍのレーザスポット半径、１０Ｈｚのパルス繰り返し率、１０秒の時間露光を有するレーザが、４００～１０００ｎｍのナノバブルの発生、および直径２００～６００ｎｍのデンスを容易にすることを示した。

３種類の検出要素、（ｉ）レーザ放射の後方散乱の検出、（ｉｉ）電気伝導率の検出、および（ｉｉｉ）光音響（ＯＡ）信号の検出を含むフィードバックコントローラおよび検出要素を使用して、温度上昇を測定し、ナノ気泡、マイクロ細孔およびマイクロデンスの形成を確立した。

これらの非侵襲的方法の感度および分解能は、ＳＥＭ、ＴＥＭ、ＳＩＭ、ＯＡ顕微鏡およびラマン分光法を使用して証明された。

フィードバック制御は、レーザ治療中にレーザパラメータを調整し、所定の閾値が達成されたときに照射を停止することを容易にした。

６ｎｓのレーザパルスによる５秒間の照射において、レーザ源を変更した。０．８ｍｍの平均厚さを有する石灰化プラークについて、同じ波長１４５０ｎｍで動作するダイオードレーザによるその後の照射を１０ｍｓのパルスで行い、一連の６秒間の間隔で一連の８パルスを動作させた。総照射時間は２８秒であった。血管壁と石灰化プラークとの境界の最高温度は４６℃であった。

１．９ｍｍの平均厚さを有する石灰化プラークについて、１４５０ｎｍの波長で動作するダイオードレーザによるその後の照射は、１０ｍｓのパルスで行われ、一連の１０秒の間隔で一連の１０パルスを動作させた。総照射時間は３４秒であった。血管壁と石灰化プラークとの境界の最高温度は４８℃であった。

レーザ治療後、サイズが０．５～３μｍの凝集した気泡、ならびにサイズが１～５μｍの破壊された架橋および変性コラーゲン線維の領域の存在が実証された（共焦点二光子励起蛍光および第二高調波発生マイクロコピーを使用）。血管壁と石灰化プラークとの間の界面での応力（ＯＣＥによって測定）は、３０～５０％減少した。コンプライアンスは、レーザ治療前よりも７０～９０％高い７．０～９．８％１００ｍｍＨｇの範囲内であった。

次いで、動脈サンプルを凍結し、６ヶ月後にゆっくり（８時間以内に）解凍して、得られた効果の安定性を確認した。動脈のコンプライアンスは、６．０～８．２％１００ｍｍＨｇであった。ミクロンおよびサブミクロンサイズの細孔のレーザ誘起形成は、マイクロバブルおよびその凝集体の表面に蓄積する傾向があるカルシウムイオンによる小さなマイクロバブルの安定化のために、コンプライアンスの増加の効果を永続的にした。カルシウムイオンの反発は、それらの収縮を防ぎ、細孔を安定化させる。

共焦点顕微鏡法および構造化照明顕微鏡法を使用して、０．５～３μｍのサイズの微細孔および気泡凝集体を含む多孔質構造の存在を確立した。

正の効果の安定性は、中程度の温度（６０℃未満）で気泡表面を覆う正イオン（Ｃａ^＋＋）によって長期安定性が提供されるガス（ＣＯ_２）ナノバブルの形成によって達成された。Ｃａ^＋＋イオンの効果を証明するために、マーカーＦｌｕｏ－４ Ｃａ色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）を適用した。超解像顕微鏡、光学顕微鏡実験システムｖ３．０（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いて画像を得た。蛍光励起には５３２ｎｍレーザを使用し、対物液浸油の屈折率は１．５１４であった。ｓｏｆｔＷｏＲｘ ２．０（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を使用して、超解像度蛍光画像を再構成した。画像は、図８ｂに示すように、微孔性構造および気泡凝集体の表面を覆う白色のカルシウム層を明確に示した。

したがって、このエクスビボ実験は、石灰化プラークのマクロフラクチャリングの代わりに制御された空間的および時間的調整を伴うレーザ照射下での石灰化プラークにおける微小欠陥（微孔性構造、変性組織のゾーン、気泡、およびそれらの凝集体）の形成を実証した。これらの微小欠陥は、異常なコラーゲン線維を破壊し、石灰化プラークと血管壁との間の境界で架橋し、応力緩和および動脈のコンプライアンスの増加をもたらす。

第２の実施例
治療前
患者は、高血圧、左脚に対する中程度の閉塞および右脚に対する重度の閉塞の病歴を有していた。生涯の間、この患者は、死亡後の教育および研究目的のために自分の身体を使用するための書面によるインフォームドコンセントを与えた。浅大腿動脈の選択的血管造影図は、４＋／－０．５ｍｍの長さを有する膝の上の右大腿膝窩動脈におけるＣＴＯおよび高度に石灰化した病変を示した。

ＩＶＵＳを用いて動脈の断面積を測定した。膝の上の動脈の直径は６．２＋／－０．５ｍｍであり、石灰化プラークが混在し、石灰化のレベルは様々であり、長さ４．３ｍｍおよび高度に石灰化した病変を含む。画像は、２．５ｍｍの先端を有するＥａｇｌｅ Ｅｙｅ Ｐｌａｔｉｎｕｍカテーテルを使用して取得した。

ＯＣＴシステムの周波数領域は、毎秒４０フレームの速度で取得された立体画像を提供する。再構成時間は約０．５秒であった。ＯＣＴは、管腔領域内のコラーゲンを均一な後方散乱領域として同定し、ＣＴＯ内の微小石灰化を特定の影を有する高反射ドットとして同定した。ＯＣＴは、管腔領域を占める広範囲に石灰化した壁および高密度コラーゲンを示した。壁厚は０．４８＋／－０．０２ｍｍであり、ＣＴＯ未満の石灰化プラークの厚さは１．４＋／－０．５ｍｍであり、したがって石灰化層の粗さは約１ｍｍであった。

レーザ治療
バルーンを有する本開示にかかるレーザシステムを、慢性の完全閉塞（ＣＴＯ）の治療に使用した。バルーンの直径は３ｍｍであった。

低温砕石を使用してＣＴＯを治療した。これは、波長１５５０ｎｍのレーザ放射を吸収する石灰化プラークの異なる多孔度に起因して異なる含水量のゾーン間に生じる温度勾配に起因する熱機械的応力によって制御された。石灰化プラーク中の水の含有量が異なる領域は、以下のレーザ放射のドシメトリによって形成される：波長１５５０ｎｍ、パルス持続時間１０ｍｓ、周波数１０Ｈｚ、光ファイバ直径６００ｍｍ、露光時間は、多孔質構造形成の長い伝播および変性組織のゾーンの形成による血管壁の損傷を防ぐために、細孔のサイズおよび組織変性ダイナミクスの計算に関するリアルタイム検出情報に基づいて制御システムによって設定された。細孔の寸法は、ＯＣＴによるレーザ治療中に測定した。最終的な長さは４．２＋／－０．２ｍｍ、最大幅は３．０ｍｍ、平均アブレーション速度は１．５ｍｇ／秒であった。

その後、石灰化プラークの成形を２段階で進めた。血管壁の長さ３０ｍｍに沿った石灰化プラーク上の最初の多孔質構造の形成を、レーザシステムを用いて達成した。検出情報は、１００ｍｓのパルス持続時間および１０Ｈｚの周波数での照射中の細孔径のＯＣＴ測定に基づいた。システムは、３ｍｍのレーザスポット間の距離で、各スポットにおいて３つの一連の６つのパルスを実行した。平均レーザ出力は、３分の露光時間中にフィードバックコントローラによって２．５Ｗから１．８Ｗに徐々に減少した。第２の段階では、バルーンを使用して管腔領域を拡張した。バルーン内の圧力を１２ａｔｍまで２分間上昇させた。次いで、バルーンを部分的に収縮させ、動脈のより深い領域に移動させ、レーザ照射を繰り返し、続いてバルーンを１２ａｔｍまで膨張させた。

レーザ治療後
ＯＣＴは、ＣＴＯ内の微細な長い亀裂、２．５から３．６ｍｍへの平均内腔径の増加、および動脈の残りの部分における石灰化プラークの平滑化を示した。石灰化プラークの平均粗さは、１ｍｍから０．２ｍｍに減少した。したがって、この実施例は、管腔領域を増加させ、石灰化血管壁の粗さを減少させるために、治療ＣＴＯおよび末梢動脈の高度に石灰化した病変において、低温砕石およびレーザ成形がどれほど効果的であるかを実証した。開発された理論モデルは、そのような手順のための最適なレーザドシメトリを予測することを可能にし、リアルタイムフィードバックは、効果的且つ安全なレーザ治療を保証する。

第３の実施例
治療前
手術準備は第１の実施例と同様に行った。２匹のブタの腸骨動脈のアテローム性動脈硬化変化を、糖尿病／高コレステロール（ＤＭ／ＨＣ）法によってモデル化した。動脈中の石灰化プラークの存在およびサイズを、コンピュータ断層撮影法およびＩＶＵＳを使用してＤＭ／ＨＣの誘導の６ヶ月後に決定した。動脈の直径は４．９±０．３ｍｍであり、血管壁の厚さは４１０±１０μｍであり、石灰化プラークの厚さは０．９±０．３ｍｍであった。血管壁と石灰化プラークとの境界での最大応力は１２．５ａｔｍであった。測定されたコンプライアンスは６．８＋／－３ｍｍ^２／ｍｍＨｇ×１０^－３であった。管腔領域は、３０ＭＨｚ血管内超音波カテーテルおよび自動エッジ検出プログラムによって４０ミリ秒ごとに測定した。同時の高精度圧力測定を、腸骨動脈の起点に配置されたカテーテル先端圧力マイクロトランスデューサによって得た。面積／圧力回帰直線の傾きを動脈コンプライアンスの指標とした。

レーザ治療
初期レーザ設定は、加熱、熱膨張、熱機械応力伝播、化学結合破壊、応力緩和動力学、変性マイクロゾーンの形成、および発達を考慮した逆数学問題の解に基づいて確立された。以下のパラメータが変更されている：レーザ波長、パルス持続時間、パルス繰り返し率、パルスのエネルギー、１つの系列の持続時間（１つの系列あたりのパルスの数）、系列間の間隔持続時間、効果の総持続時間（系列の数）、効果にさらされる領域の寸法、効果にさらされる隣接領域間の距離。計算は、２０１０ｎｍのレーザ波長、パルス持続時間１ｍｓ、パルスエネルギー０．２Ｊ、レーザスポット０．４ｍｍ、パルス繰り返し率２５Ｈｚ、系列の６つのパルス、一連の５秒間の間隔が、２０～４０ａｔｍの熱機械的応力、０．５～３．０μｍの微細孔、およびサイズが３μｍ未満の変性組織のゾーンを得ることを可能にすることを示した。

診断および制御システムの光ファイバおよびセンサを維持する装置カテーテルを備えた直径３ｍｍのバルーンを動脈に挿入した。レーザシステムは、初期パラメータで動作し始め、初期パラメータは、温度ダイナミクスおよびミクロ孔サイズのリアルタイム測定および計算に基づいてコントローラによって調整された。２６秒の照射後、フィードバックコントローラは、レーザパラメータを自動的に調整し、レーザシステムは、２００ｍｓのパルス持続時間、２Ｈｚのパルス繰り返し率、１．２Ｊのパルスエネルギーで照射を継続した。

４２秒後、１～５μｍの孔径を有する多孔質構造のサイズがレーザスポットサイズの５０％に達し、石灰化プラークのヤング率が２２ＧＰａから１０ＧＰａに低下したときに照射を停止した。レーザ照射中に温度分布を測定して、最高温度が６０℃を超えず、レーザ誘起応力緩和のプラスの効果の安定性が確保されたことを証明した。その後、光ファイバを動脈に沿って自動的に３ｍｍ移動させ、次の区間について上記の操作を全て繰り返した。合計５つのゾーンを動脈において２１ｍｍにわたって照射した。レーザ曝露の合計時間は５分４０秒であった。次の段階で、膨張したバルーン内の圧力を１０ａｔｍまで３分間上昇させた。

レーザ治療後
レーザ治療の直後および６ヶ月後に、動脈の以下の特徴を測定した：石灰化プラークの厚さおよび動脈コンプライアンスを表１に示す。

したがって、この実施例は、微細孔を生成するレーザ放射の熱機械的作用と膨張したバルーンとの複合効果下での石灰化プラークの成形がコンプライアンスを有意に増加させることができ、このプラスの効果が少なくとも６ヶ月間持続することを示す。血管壁の境界に対する機械的応力の有害な影響は、レーザ誘起応力緩和によって排除された。この実施例は、石灰化血管におけるレーザ誘起応力緩和に起因する生体内での応力再分布の安定性を実証した。レーザシステムは、レーザ治療の安全性および有効性を確保するために、複数の検出要素および遠隔量子コンピュータによる高速リアルタイムデータ処理を使用した。

第４の実施例
患者は６２歳であった。ドップラー超音波は、血流の有意な加速（４．９＋／－０．４ｍ／秒）を伴う左総腸骨動脈の部分閉塞を示した。ＣＴは、８．６ｍｍの血管直径および８２ｍｍの長さのアテローム性動脈硬化病変を示した。標準的なステント留置治療を蛍光透視ガイド下で行い、患者を意識的に鎮静させ、２％リドカインを局所麻酔薬として使用した。Ｅｐｉｃ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｅｌｆ－Ｅｘｐａｎｄｉｎｇステントシステム（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、米国）を使用した。直径９ｍｍのバルーン拡張型ステントを８－Ｆガイディングカテーテルを通して導入した。

次いで、レーザシステムの器具をカテーテルを通して血管に導入した。ＯＣＥを用いて測定したステントのエッジ付近の血管壁における残留応力は、１．９ａｔｍ（１９２ｋＰａ）であり、血管壁における通常の応力の５倍であった。

遠隔コンピュータは、応力緩和のためのレーザドシメトリ：１０６０ｎｍのレーザ波長、５．４Ｗの出力、１ｍｓのパルス持続時間、２０Ｈｚのパルス繰り返し率を確立した。残留応力は、ＯＣＥの照射中に測定した。フィードバックコントローラは、治療中にレーザ出力を制御し、残留応力が動脈壁の通常の応力である０．３５ａｔｍ（３５ｋＰａ）に減少したときにレーザを停止した。総照射時間は１７０秒であった。

温度場の動態および応力分布を、ＯＣＥ法およびＯＡ法を用いてリアルタイムで監視した。４５～５８℃の温度範囲は、構造的微小欠陥の安定化をもたらす。

治療後のドップラーＵＳ検査は、１．１＋／－０．２ｍ／ｓの正常な血流速度を示した。

１２ヶ月後の検査は、レーザ治療の結果として達成された正の効果の安定性を実証した。ＣＴは、ステントの縁付近の血管壁の眼に見える再石灰化および再狭窄を明らかにしなかった。ドップラー超音波は、正常な流れ（１．３＋／－０．２ｍ／秒のピーク収縮速度）を有する移植されたステントの開存性を明らかにした。

したがって、この実施例は、残留応力のレーザ緩和が、ステント留置後の動脈の再石灰化および再狭窄を防止することを可能にすることを示す。フィードバック制御および遠隔高性能コンピュータを備えたレーザシステムは、正の効果を長時間安定させる。

残留応力のレーザ除去は、ステント留置および石灰化動脈の他の種類の治療のための最終手順とすることができる。残留応力の除去は、塑性変形を伴う任意の治療後の動脈の二次的効果および長期の生物学的応答を減少させる重要な手順である。

特定の実施形態および図面の説明は、本開示の技術およびそれに関連する有利な効果を説明するために役立つにすぎず、いかなる限定も暗示すべきではない。本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲から推測されるべきである。

１０１ レーザ
１０２ 光送達要素
１０３ カテーテル
１０４ バルーン
１０５ 検出要素
１０６ コントローラ
１０６ａ 診断要素
１０６ｂ フィードバック制御要素
１０６ｃ 放射線変調要素
１０６ｄ 遠隔超高速コンピュータ
２０１ 血管
２０２ 生体内の対象物
２０２ａ 血管壁
２０２ｂ 石灰化プラーク
３０１ コーティング
３０２ 導電性接着剤
３０３ 金属チップ

Claims (15)

1. 石灰化血管（２０１）の修正に適したレーザシステムであって、
   レーザ源（１０１）と、
   前記レーザ源（１０１）のドシメトリを調節して、空間的および／または時間的変調レーザ光を発生させるように構成されたフィードバックコントローラ（１０６）と、
   第１の光送達要素（１０２）を備えるカテーテル（１０３）であって、前記第１の光送達要素（１０２）が、前記変調レーザ光を前記血管（２０１）内の生体内の対象物（２０２）に導くように構成されたカテーテル（１０３）と、
   前記生体内の対象物の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性をリアルタイムで検出するように構成された検出要素（１０５）と、
   を備え、
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記領域の前記１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する前記リアルタイム検出情報をリアルタイムで処理するように構成され、
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記生体内の対象物（２０２）内の多孔質構造および／または変性組織のゾーンの制御された形成のために、前記リアルタイム検出情報に基づいて前記レーザ源（１０１）の前記ドシメトリをリアルタイムで調節するようにさらに構成される、
   レーザシステム。
2. 前記１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性が、
   前記生体内の対象物（２０２）の位置、
   前記生体内の対象物（２０２）の組成、
   前記生体内の対象物（２０２）の寸法、
   前記生体内の対象物（２０２）および／または前記生体内の対象物（２０２）の環境の温度、
   前記生体内の対象物（２０２）の前記領域の応力分布、
   前記血管（２０１）の血管壁（２０２ａ）付近の応力分布、
   前記生体内の対象物（２０２）の前記領域によって誘起される光散乱、
   前記生体内の対象物（２０２）の導電率、
   前記生体内の対象物（２０２）の前記領域のヤング率、
   前記生体内の対象物（２０２）上の多孔質構造および／または変性組織のゾーンに関する特性、
   前記血管（２０１）の管腔領域、
   前記血管（２０１）のコンプライアンス、
   前記生体内の対象物（２０２）の強度、および
   前記生体内の対象物（２０２）の可塑性閾値、のうちの少なくとも１つを含む、
   請求項１に記載のレーザシステム。
3. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいて、前記レーザ源による照射の過程における前記光送達要素（１０２）と前記生体内の対象物（２０２）との間の距離を制御するように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
4. 前記第１の光送達要素（１０２）が、光ファイバの束を備え、および／または前記第１の光送達要素（１０２）の入力において前記レーザ源（１０１）の複数のレーザ出力を１つのファイバに多重化するように構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
5. 前記血管（２０１）内で膨張および収縮されるように構成されたバルーン（１０４）をさらに備え、
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、前記リアルタイム検出情報に基づいてリアルタイムで前記バルーン（１０４）内のガス圧を制御するように、および／または前記バルーン（１０４）の所望の位置決めを実装するようにさらに構成される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
6. 前記フィードバックコントローラ（１０６）が、遠隔高性能コンピュータ、ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または量子コンピュータ（１０６ｄ）を含み、および／または前記遠隔高性能コンピュータ、ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または量子コンピュータに結合され、および／または
   前記フィードバックコントローラ（１０６）が、記憶装置を備え、および／または前記記憶装置に接続され、前記記憶装置が、オフライン設定テーブルを記憶し、前記設定テーブルが、遠隔高性能コンピュータ、遠隔ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または遠隔量子コンピュータ（１０６ｄ）によって計算される、
   請求項１または２に記載のレーザシステム。
7. 情報を検出および処理するための方法であって、
   ａ）石灰化血管（２０１）内の生体内の対象物（２０２）の領域の１つまたは複数の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することと、
   ｂ）前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する前記検出情報を処理して、前記生体内の対象物（２０２）における多孔質構造形成および／または変性組織のゾーンの形成の特性を取得することと、
   を含み、
   前記生体内の対象物（２０２）領域の前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する前記情報が、前記多孔質構造の形成および／または前記変性組織のゾーンの前記形成中にリアルタイムで検出および処理される、
   方法。
8. 前記検出情報を前記処理することが、
   前記生体内の対象物（２０２）領域の前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する前記検出情報に基づいてリアルタイムでレーザ源（１０１）のドシメトリのための値を生成することであって、前記多孔質構造の形成および／または前記変性組織のゾーンの前記形成が、前記レーザ源（１０１）によって発生された時間的および／または空間的変調レーザ光によって誘起される、生成することを含む、
   請求項７に記載の方法。
9. レーザ源（１０１）の前記ドシメトリのための前記値を前記生成することが、
   ２つのレーザパルス間の時間間隔を、多孔質構造形成後に流体が前記多孔質構造を満たすのにかかる時間よりも長く生成することであって、前記時間間隔が、前記多孔質構造の細孔径分布に基づいて生成される、生成することを含む、
   請求項８に記載の方法。
10. 前記生体内の対象物の前記領域の前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を前記検出することが、
    前記領域内の温度を検出することであって、前記レーザ源（１０１）の前記ドシメトリのための前記値が、前記温度が所定の範囲内にある場合に生成される、検出することを含む、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性が散乱光の特性を含み、
    前記検出情報を前記処理することが、
    前記散乱光に基づいて、前記多孔質構造体の細孔径分布を算出することをさらに含む、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記検出情報を前記処理することが、
    前記生体内の対象物（２０２）の前記領域内の応力分布および／または温度分布を計算すること、および／または
    応力分布を温度分布にマッピングすること、および／または応力分布と温度分布との間の相関を評価すること、
    をさらに含む、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記多孔質構造の形成および／または前記生体内の対象物（２０２）内の前記変性組織のゾーンの前記形成の前、間、および／または後に、前記石灰化血管（２０１）内の前記生体内の対象物（２０２）の前記領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することと、
    前記多孔質構造の形成および／または前記生体内の対象物（２０２）内の前記変性組織のゾーンの前記形成の前、間および／または後に、前記石灰化血管（２０１）内の前記生体内の対象物（２０２）の前記領域の前記物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性に関する前記検出情報を処理して、応力が所定の値よりも高い場所を識別することと、
    をさらに含む、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記血管壁（２０２ａ）が機械的作用を受けた後に、前記血管壁（２０２ａ）上の前記生体内の対象物（２０２）の前記領域の物理的、化学的、機械的および／または寸法的特性を検出することをさらに含む、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記検出情報を前記処理することが、遠隔高性能コンピュータ、ハイブリッド量子－古典計算設備、および／または量子コンピュータ（１０６ｄ）を使用してリアルタイムで実行される、
    請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。

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