KR20240041831A - 정보를 검출하고 처리하기 위한 레이저 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20240041831A
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laser
vivo
mechanical
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vivo object
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발레리 비노쿠어
에밀 소볼
Original Assignee
테라 퀀텀 아게
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Abstract

본 개시는 석회화된 혈관의 수정에 적합한 레이저 시스템을 제공하며, 이 레이저 시스템은: 레이저 소스; 공간적으로 및/또는 시간적으로 변조된 레이저 광을 생성하기 위해 레이저 소스의 선량 측정을 조절하도록 구성된 피드백 제어기; 제1 광학 전달 요소를 포함하는 카테터 - 제1 광학 전달 요소는 변조된 레이저 광을 혈관에 있는 생체내 대상물(in-vivo object)로 안내하도록 구성됨 -; 및 생체내 대상물의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 실시간으로 검출하도록 구성된 검출 요소를 포함하며, 여기서 피드백 제어기는 실시간으로 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 실시간 검출된 정보를 처리하도록 구성되고, 여기서 피드백 제어기는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성을 위해 실시간 검출된 정보에 기초하여 레이저 소스의 선량 측정을 실시간으로 조절하도록 추가로 구성된다.

Description

정보를 검출하고 처리하기 위한 레이저 시스템 및 방법{LASER SYSTEM AND METHOD FOR DETECTING AND PROCESSING INFORMATION}
본 개시는 의료용 레이저 기술 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 혈관내 수술(endovascular surgery)에서 적용될 수 있는 레이저 시스템에 관한 것이다.
관상 동맥 심장 질환은 세계 최고의 사망률을 갖는다. 미국 내 20세 이상 성인 약 2,010만 명이 관상 동맥 질환(coronary artery disease, CAD)을 앓고 있다. 요즘에는, 경피적 관상 동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)이 관상 동맥 심장 질환의 치료를 위한 주요 방법이다. 이 질병의 가장 중요한 원인들 중 하나는 노화로 인한 혈관벽의 구조적 변화이며, 이는 혈관이 더욱 경직되게 한다. 이로 인해 석회화된 플라크가 형성된다. 현대 심장학의 주요 과제는 대동맥과 동맥의 순응도(compliance)를 높이기 위한 부분적인 탈석회화(decalcification)이다. 현대의 치료 및 수술 방법은 일시적인 효과만을 제공하며 종종 바람직하지 않은 부작용을 동반한다. 말초 동맥 질환(peripheral artery disease, PAD)의 인구 부담(population burden)은 미국에서 850만 명, 전 세계적으로 2억 명 이상으로 추산된다. 따라서, PAD의 치료는 특별한 관련성이 있다.
석회화된 동맥을 치료하는 현대적인 방법은 고압 비순응성 풍선(high-pressure non-compliant balloon)(최대 10 atm의 압력을 생성함), 초고압 풍선(ultrahigh-pressure balloon)(최대 40 atm의 압력을 생성함), 절단 풍선(cutting balloon), 및 다양한 형태의 죽종 절제술(atherectomy)을 포함하며, 이들 모두는 심각하게 석회화된 관상 동맥에서 PCI를 용이하게 하도록 설계되었다. 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)에 흔히 적용되는 풍선 기반 기술은 칼슘을 제거하지는 않지만 하나 또는 다수의 부위에 있는 석회화된 플라크를 파쇄하는 것에 의해 플라크 탄력성을 높이고 스텐트 확장(stent expansion)을 허용하는 것을 목표로 한다. 혈관내 쇄석술(intravascular lithotripsy, IVL) 시스템(Shockwave Medical)은 박동성 역학적 에너지를 활용하여 석회화된 병변을 파괴하는 새로운 풍선 카테터 기반 디바이스이다. IVL의 단점은 치료 6개월 초과 후에 발생할 수 있는, 동맥의 높은 압력과 재석회화로 인해 혈관벽이 찢어질 가능성으로 인한 부작용과 연관되어 있다. 해결해야 할 문제들 중 하나는 만성 완전 폐색(chronic total occlusion, CTO), 특히 말초 동맥의 CTO의 치료이다. 대퇴 슬와 만성 완전 폐색(FP-CTO)은 유증상 말초 동맥 질환의 혈관내 관리를 위해 내원하는 환자의 40% 내지 50%에서 나타난다. 그렇지만, 경험 많은 임상의라도, 칼슘 부담이 심한 긴 폐색(long occlusion)은 FP-CTO를 관통(cross)하는 것을 어렵게 만들 수 있으며, 이는 30%에 달하는 관통 실패율(crossing failure rate)과 연관되어 있는 이유이다.
재협착(restenosis)은 치료 부위에서의 조직 성장의 결과로서 발생하며, 혈관 성형술의 국소 외상(localized trauma)에 따른 치료의 결과로 볼 수 있다. 2020년 National Cardiovascular Registry 보고서에 따르면, 관상동맥내 스텐트 재협착(intracoronary stent restenosis, ICS)은 PCI 시술의 10.6%에서 발생한다. 재협착을 예방하기 위해, 약물 방출 스텐트(drug-eluting stent, DES)가 사용되지만, 이는 단기 추적 관찰(fast follow-up)(6개월 미만)의 경우에만 도움이 되며, 장기 추적 관찰(late follow-up)(18개월)의 경우 재협착률이 더 높다. 재석회화 및 재협착의 원인들 중 하나는 일반적으로 다음 두 가지 요인: (i) 혈관벽의 구조 및 조성의 병리학적 변화, (ii) 스텐트 삽입(stenting), 심장 쇄석술(cardio lithotripsy) 및 다른 혈관내 시술 동안 발생하는 소성 변형(plastic deformation)으로 인한 잔류 응력(residue stress)이다. 따라서 잔류 응력은, 스텐트 삽입을 포함한, 많은 심장 중재술(cardio intervention) 이후 재협착의 중요한 요인들 중 하나이다.
레이저와 풍선의 조합이 석회화된 혈관을 치료하는 데 사용되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 혈관에 있는 석회화된 플라크의 크기를 줄이기 위해 광학적 천공(optical boring)이 사용되고, 좁아진 경로를 넓히기 위해 풍선이 확장된다.
종래의 방법은 침습적인 레이저/초음파 조건(예를 들어, 300°C 초과의 국소 온도를 생성하는 레이저)을 사용하여, 석회화된 플라크뿐만 아니라 혈관에 있는 다른 조직에도 손상을 줄 수 있다. 더욱이, 종래의 방법의 경우, 석회화된 플라크가 치료되지 않고 경직되며, 따라서 큰 압력의 풍선이 필요하여, 혈관을 더욱 손상시킬 위험을 증가시킨다. 게다가, 수술 후에, 혈관벽에 대한 잔류 응력이 발생되어, 혈관이 재석회화되게 한다. 기술적인 측면에서, 종래의 방법의 파괴적인 특성으로 인해, 한 번의 수술 후에 이상적인 효과가 달성될 수 없음으로써, 치료의 자원 효율성을 감소시킨다.
WO 2019/070782 A1은, 이미징, 조직 절제, 및 조직 제거 능력의 조합을 포함하는, 관상 동맥 만성 완전 폐색(CTO) 환자를 치료하기 위한 디바이스를 개시한다.
US 2022/0 183 756 A1은 레이저와 풍선의 조합을 사용하여 환자의 동맥에 있는 칼슘을 파열시키기 위한 장치, 시스템 및 방법을 개시한다.
EP1665997B1은 공간적으로 및 시간적으로 변조된 레이저 광을 생성하기 위한 방법을 개시한다.
Sobol, Emil, et al. "Laser-induced micropore formation and modification of cartilage structure in osteoarthritis healing." Journal of biomedical optics 22.9 (2017): 091515는 레이저 유도 미세기공(micropore) 구조 형성을 개시하고 있다.
본 개시의 목적은 위에서 언급된 종래 기술의 문제점들 중 하나 이상을 해결하는 디바이스 및 방법을 제공하는 것이다. 본 개시는 첨부된 청구항들에 의해 규정된다.
본 개시의 제1 양태는 석회화된 혈관의 수정에 적합한 레이저 시스템을 제공하며, 이 레이저 시스템은: 레이저 소스; 공간적으로 및/또는 시간적으로 변조된 레이저 광을 생성하기 위해 레이저 소스의 선량 측정을 조절하도록 구성된 피드백 제어기; 제1 광학 전달 요소를 포함하는 카테터 - 제1 광학 전달 요소는 변조된 레이저 광을 혈관에 있는 생체내 대상물(in-vivo object)로 안내하도록 구성됨 -; 및 생체내 대상물의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 실시간으로 검출하도록 구성된 검출 요소를 포함하며, 여기서 피드백 제어기는 실시간으로 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 실시간 검출된 정보를 처리하도록 구성되고, 여기서 피드백 제어기는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성을 위해 실시간 검출된 정보에 기초하여 레이저 소스의 선량 측정을 실시간으로 조절하도록 추가로 구성된다.
석회화된 플라크를 절제하기 위한 전통적인 방법은 일반적으로 석회화된 플라크에 가해지는 레이저 또는 초음파 에너지의 총 출력(total power)만을 제어하고, 완전히 석회화된 플라크인 초기 상태와 절제된 석회화된 플라크인 최종 상태만을 관찰한다. 이 방법은 비효율적이며 인체에 추가 손상을 초래한다. 본 개시에서, 실시간 조절된 레이저 시스템은 국소 환경을 모니터링하고 실시간 피드백 방법을 사용할 수 있다. 이것은 주변 조직에 대한 부정적인 영향이 감소되거나 전혀 없이 혈관의 특정 특성들(예컨대, 혈관의 순응도 및 탄력성)의 제어된 수정을 용이하게 할 수 있다. 석회화된 플라크가 절제될 필요가 없는 일 실시예에서, 치료는 석회화된 플라크를 연화시킴으로써, 석회화된 플라크가 더 작은 압력 하에서 변형될 수 있고/있거나 석회화된 플라크의 갑작스러운 파열 없이 변형될 수 있다. 예를 들어, 이러한 효과는 풍선이나 스텐트에 의해 혈관 내강 면적이 확장되면서 달성될 수 있다. 다공성 구조는 약물 수송을 더욱 증가시킬 수 있으며 혈관의 재석회화 및 재협착을 방지할 수 있다. 석회화된 플라크가 파괴되어야 하는 다른 실시예에서, 예를 들어 CTO의 경우에, 본 개시는 혈관에 대한 손상을 줄이면서 보다 효율적인 레이저 절제를 용이하게 할 수 있다. 다공성 구조는 수분으로 채워질 수 있으며, 이는 다공성 구조에서의 향상된 수분 함량으로 인해 석회화된 플라크와 변조된 레이저 광 사이의 상호 작용을 향상시킬 수 있다. 이것은 석회화된 플라크의 레이저 절제 효율을 향상시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 이 방법은 혈관벽에 대한 잔류 응력을 감소시키기 위해 추가로 적용될 수 있다. 이 실시예에서, 변조된 레이저 광은 분자간 결합 파괴(intermolecular bond breaking)를 유도할 수 있고, 다공성 구조 형성 대신에/또는 그에 추가적으로 섬유 조직의 변성을 유발할 수 있다. 실시간 피드백 조절을 통해, 전체 절차가 더욱 원활해질 있고 상이한 조건들에 최적화될 수 있다. 새로운 방법은 효율적이고 제어 가능할 수 있으며, 환경에 대해 더 적은 피해를 야기할 수 있고, 넓은 적용 범위를 가질 수 있다.
예를 들어, 의사 또는 의료 실무자는 치료할 혈관 부위 부근에 카테터를 수동으로 삽입할 수 있다. 이어서 의사 또는 실무자는, 예를 들어, 레이저 절제를 수행할지 레이저 유도 응력 완화를 수행할지를 결정하고 레이저 치료를 시작하기 위해, 레이저 시스템의 기능을 선택할 수 있다. 레이저 치료가 시작된 후에, 검출된 정보가 미리 결정된 임계값에 도달할 때까지, 예를 들어, 생체내 대상물의 응력이 미리 결정된 값으로 감소될 때 또는 생체내 대상물의 크기가 미리 결정된 값으로 감소될 때, 이는 자동으로 실행될 수 있다. 그러한 임계값에 도달할 때, 레이저 시스템은 레이저 치료를 중지할 수 있거나 일시 중지하고 의사 또는 실무자의 다음 명령을 기다릴 수 있다.
결론적으로, 본 개시는 치료 환경을 반영하는 피드백 정보에 기초하여 실시간 제어된 레이저를 사용한 해결책을 제공할 수 있으며, 비침습적인 약한 레이저 치료 조건을 실현할 수 있다. 이것은 혈관에 대한 손상을 감소시킬 수 있다.
본 개시가 예로서 혈관 내에 또는 혈관벽에 있는 석회화된 플라크를 다루고 있지만, 생체내 대상물이 혈관 내의 임의의 다른 대상물, 예를 들어 혈관 내에서 체적이 감소되어야 하거나 역학적 응력이 완화되어야 하는 대상물을 지칭할 수 있다는 것이 이해된다.
본 개시의 맥락에서, 다공성 구조는 분산된 복수의 구조적 결함들을 갖는 구조를 지칭할 수 있다. 그러한 다공성 구조에서의 기공(pore)은 통상적인 의미에서처럼 둥근 형상일 필요는 없고, 균열(crack), 크릭(creek), 공동(cavity), 치환(displacement), 또는 다른 형태의 구조적 결함일 수도 있다. 그러나 다공성 구조는 또한 파열들의 집합체와 구별되어야 하며, 여기서 다공성 구조는 거시적 수준(macroscopic level)에서 여전히 본질적으로 온전할 수 있다. 예시적인 구성에서, 다공성 구조는 미세다공성 구조(microporous structure)일 수 있다. 즉, 이 구성에서 대부분의 구조적 결함들은 5 마이크로미터 미만의 크기를 가질 수 있다. 그러한 미세다공성 구조의 형성의 초기 단계에서, 형성은 영향을 받은 부위의 물리적 특성만을 변형시킬 수 있으며, 거시적 외관을 크게 변화시키지는 않을 수 있다.
일부 실시예들에서, 생체내 대상물은 레이저 유도 다공성 형성 이전에 이미 다공성일 수 있다. 이러한 실시예들에서, 다공성 구조는 치료되지 않은 생체내 대상물에 비해 증가된 다공도를 갖는 구조를 지칭한다. 일부 실시예들에서, 다공성 구조 형성은 다공도의 증가 및/또는 기공 크기의 증가를 지칭할 수 있다. 이것은 석회화된 플라크의 역학적 특성, 특히 그의 인장 강도 및 항복 강도를 제어하는 것을 가능하게 한다.
본 개시의 맥락에서, "실시간"은 일반적으로 생체내 대상물의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성이 수정되고 있는 생체내 대상물의 영역으로부터 검출되고 후속적으로 처리되는 시간 스케일(time scale)을 지칭할 수 있으며, 여기서 시간 스케일은 석회화된 혈관의 지속적인 수정 동안 검출되어 처리된 정보에 기초한 피드백을 통해 레이저 소스의 선량 측정을 의도적으로 조절될 수 있게 하기에 충분히 짧다.
본 개시의 맥락에서, "실시간"은 몇 분보다 더 작은 시간 스케일을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 실시간으로 검출하는 것은 몇 분의 시간 기간에 걸쳐 연속적으로 검출하는 것 또는 외부 효과를 평가하기 위해 외부 효과 몇 분 후에 검출하는 것을 지칭할 수 있다. 실시간으로 처리하는 것은 계산이 시작된 몇 분 후에 결과가 계산될 수 있는 처리를 지칭할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 더 작은 시간 스케일이 마찬가지로 가능하다.
특히, 실시간은 10분 미만, 특히 5분 미만 또는 3분 미만 또는 1분 미만 또는 30초 미만 또는 10초 미만 또는 1초 미만의 시간 스케일을 지칭할 수 있다.
본 개시의 맥락에서, "레이저의 선량 측정을 조절하는 것" 또는 "레이저를 조절하는 것"은 작동 중인 레이저를 조절하는 것을 지칭할 수 있다. 그러나, 이들은 레이저 치료를 시작하기 위한 레이저의 적절한 초기 파라미터를 선택하는 것을 또한 포함할 수 있다. 그 경우에, 실시간으로 검출하는 것은 레이저가 작동하기 시작하기 전 최대 몇 분의 시간 스팬(time span) 내에 특성이 검출되는 상황을 지칭할 수 있다. 레이저는 치료할 혈관의 정확한 상황에 따라 상이한 초기 조건들에서 시작될 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 구현에서, 레이저는 다음과 같은 레이저 파라미터들: 레이저 펄스 반복률; 레이저 펄스의 지속기간; 시간 도메인에서의 레이저 신호의 형상; 주파수 도메인에서의 레이저 신호의 형상; 레이저 파장; 펄스 에너지; 레이저 신호의 강도; 펄스 시리즈(pulse series)에서의 펄스 수; 시리즈들 사이의 간격 지속기간; 전체 시리즈 수; 레이저 조사 강도의 공간적 분포; 조사 부위(irradiated area)의 치수; 인접한 조사 부위들 사이의 거리; 및 제1 광학 전달 요소에서의 전파로 인한 거리 변화(distance shift) 중 적어도 하나를 조정함으로써 조절될 수 있다.
이러한 파라미터들 중 하나 이상을 조정하는 것은 환경 특성에 기초한 미세 튜닝(fine tuning)을 용이하게 할 수 있으며, 이는 레이저 광 변조의 정밀도와 적용 범위를 증가시킬 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 검출 요소는: X선 디바이스; CT 디바이스; 초음파 검사 디바이스(US); 도플러 US 디바이스; MRI 디바이스; 혈관내 초음파 디바이스(IVUS); OCT 디바이스; (다중 스펙트럼) 광음향 단층 촬영 디바이스(MSOT); 형광 분자 단층 촬영 디바이스(FMT); 및 음향 단층 촬영 디바이스 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
이러한 유형의 검출 요소는 생체내 대상물 또는 국소 환경의 고해상도 모니터링을 제공할 수 있지만 대량의 데이터를 생성할 수 있다. 복수의 상이한 유형의 검출 요소들을 강력한(내장 또는 외부) 컴퓨터, 예를 들어 양자 컴퓨터와 결합함으로써, 본 개시는 레이저 조절의 정확한 실시간 제어를 용이하게 할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 검출 요소는 광 간섭 탄성 영상 장비(optical coherent elastography equipment), 및/또는 광음향 진단 디바이스일 수 있다.
OCE 및/또는 광음향 진단 디바이스는 생체내 대상물에 대한 또는 환경에서의 역학적 응력의 실시간 고해상도 검출을 용이하게 할 수 있다. 이것은 레이저 광 변조의 정밀도를 증가시킬 수 있다.
본 개시의 맥락에서, 피드백 루프에서 생체내 대상물의 후속 수정에 대한 생체내 대상물의 상태를 평가하기 위한 정보를 도출할 수 있게 하는 생체내 대상물의 영역 또는 생체내 대상물 자체에 관련된 임의의 특성은 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성으로 간주될 수 있다.
특히, 치수적 특성은 생체내 대상물(의 영역)의 크기 및/또는 형상 및/또는 기공의 크기 및/또는 변성된 부위의 크기에 관련될 수 있다.
레이저 시스템의 추가 구현에서, 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성은: 생체내 대상물의 위치; 생체내 대상물의 조성; 생체내 대상물의 치수; 생체내 대상물 및/또는 생체내 대상물의 환경의 온도; 생체내 대상물의 영역의 응력 분포; 혈관의 혈관벽 부근의 응력 분포; 생체내 대상물 영역에 의해 유도된 광 산란; 생체내 대상물의 전도도; 생체내 대상물 영역의 영률(Young's modulus); 생체내 대상물의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위에 관한 특성; 혈관의 내강 면적; 혈관의 순응도; 생체내 대상물의 강도; 및 생체내 대상물의 가소성 임계값 중 하나를 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 레이저 시스템은 서보 요소(servo element)를 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 서보 요소는 검출 요소의 검출된 영역의 위치, 제1 광학 전달 요소의 위치 및/또는 카테터의 위치를 변경하도록 구성될 수 있다.
이것은 피드백 제어기에 더 많은 정보를 제공할 수 있는 공간 분해된 분포 정보(spatial resolved distribution information)를 용이하게 할 수 있으며, 이는 레이저 광 변조의 정밀도를 증가시킬 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 피드백 제어기는 실시간 검출된 정보에 기초하여 조사(irradiation) 동안 카테터와 생체내 대상물 사이의 거리를 제어하도록 구성될 수 있다.
이것은 레이저 치료 동안 조명된 부위의 변경을 용이하게 할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 검출 요소는 광학 수신 요소를 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 광학 수신 요소는 산란 광을 수신하도록 구성될 수 있다.
산란 광은 공간적으로 및/또는 시간적으로 변조된 레이저 광에서 비롯될 수 있다. 광 산란은 미세다공성 구조의 형성, 또는 미시적 수준(microscopic level)에서의 다른 결함에 민감할 수 있다. 상이한 파장들의 산란 광을 검출하고 분석하는 것은 Mie 및 Rayleigh 산란 법칙을 사용하여, 다공성 구조 형성 동안 생성될 수 있는, 생체내 대상물에서의 기공들 또는 결함들 또는 잠재적인 기체 버블들의 크기 분포들을 결정하는 것을 가능하게 한다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 검출 요소는 제2 광학 전달 요소를 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 광학 전달 요소는 광 산란 분석을 위한 프로빙 광 신호(probing light signal)를 전달하도록 구성될 수 있다.
산란 광은 프로빙 광 신호에서 비롯될 수도 있다. 프로빙 광 신호는 기공들 또는 조직 변성을 형성하기 위해 생체내 대상물과 상호 작용할 필요가 없으며, 레이저 작동 이전에 레이저의 초기 조건을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이것은 생체내 대상물 또는 그의 환경에 파괴적인 부작용이 거의 또는 전혀 없이 레이저의 초기 조건을 용이하게 할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 제1 광학 전달 요소는 광섬유 다발을 포함하고/하거나 레이저 소스의 복수의 레이저 출력들을 제1 광학 전달 요소의 입력에서 하나의 섬유로 다중화하도록 구성된다.
이것은 레이저 광의 공간 변조의 유연성은 물론 위에서 언급된 산란 광 검출을 향상시킬 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 검출 요소는 전도도 검출 요소를 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 전도도 검출 요소는 혈관벽에서의 전도도를 검출하도록 구성될 수 있다.
일부 실시예들에서, 안정화된 다공성 구조를 형성하는 것이 유리할 수 있다. 이것은 안정화된 기체 버블 생성을 통해 실현될 수 있다. 공간 및/또는 시간 변조된 레이저 광은 환경에서의 액체에 용해된 기체로부터 미세버블을 생성할 수 있다. 이러한 버블은 그의 표면 상의 양전하에 의해 안정화될 수 있다. 따라서 전도도 정보는 버블 형성의 상태를 반영할 수 있다. 이 정보를 고려하여 레이저 광을 변조하는 것은 안정화된 기체 버블의 제어된 생성을 용이하게 할 수 있다. 이는 안정화된 다공성 구조의 제어된 형성을 추가로 용이하게 할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 레이저 시스템은 풍선을 포함할 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 풍선은 혈관 내에서 팽창 및/또는 수축되도록 구성될 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 피드백 제어기는 풍선 내의 기체 압력을 제어하고/하거나, 실시간 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 풍선의 원하는 위치 결정을 구현하도록 추가로 구성될 수 있다.
풍선이 사용되는 일부 실시예들에서, 본 개시는 풍선을 제어하는 데 있어서의 최적화를 용이하게 할 수 있으며, 이는 풍선에 필요한 압력을 감소시킬 수 있고 따라서 혈관에 대한 파괴적인 효과를 감소시킬 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 피드백 제어기는 (원격) 고성능 컴퓨터, (원격) 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 (원격) 양자 컴퓨터를 포함할 수 있거나 이에 결합될 수 있다.
제1 양태의 레이저 시스템의 추가 구현에서, 피드백 제어기는 저장 디바이스를 포함할 수 있고/있거나 이에 연결될 수 있으며, 저장 디바이스는 치료에 대한 오프라인 설정 테이블(offline settings table)을 저장하며, 여기서 설정 테이블은 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터에 의해 계산될 수 있다.
본 개시에 따른 레이저 영향을 받는 부위의 피드백된 검출된 정보에 기초한 레이저의 실시간 조절은 복잡한 피드백 최적화 문제이다. 레이저 효과에 대한 더 나은 평가와 레이저의 정확한 조절은 다차원으로 이루어진 대량의 검출된 정보에 의존한다. 양자 알고리즘 또는, 변동 양자 고유 솔버(variational quantum eigensolver)와 같은, 하이브리드-양자 알고리즘이 이와 관련하여 이용될 수 있으며, 다차원의 파라미터들을 사용하여 시스템을 최적화하는 데 종래의 알고리즘보다 성능이 뛰어날 수 있다. 따라서, 양자 컴퓨터 및/또는 하이브리드 계산 설비를 사용하는 것은 레이저 시스템의 더 나은 제어를 용이하게 할 수 있다.
본 개시의 제2 양태는 정보를 검출하고 처리하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은:
a) 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계; 및
b) 생체내 대상물에 있는 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 속성을 획득하기 위해 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보를 처리하는 단계
를 포함한다.
생체내 대상물 상의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 속성은 기공 크기, 안정성, 품질, 또는 생체내 대상물에 있는 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 평가에 사용되는 속성을 지칭할 수 있다.
제2 양태의 방법의 구현에서, 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 속성을 획득하기 위해 처리될 수 있다.
생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 속성은 형성 속도, 안정성, 품질, 또는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 평가에 사용되는 속성을 지칭할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보는 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 동안 실시간으로 검출될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성은 레이저 소스에 의해 생성되는 시간적으로 및/또는 공간적으로 변조된 레이저 광에 의해 유도될 수 있다.
상이한 다공성 구조 형성 메커니즘들은 상이한 온도들을 필요로 할 수 있다. 온도는 어떤 종류의 다공성 구조가 형성되는지, 예를 들어, 형성된 다공성 구조가 일시적인지 안정화되는지를 반영할 수 있다. 응력 분포를 모니터링하면 이미 감소된 응력의 비율과 여전히 감소되어야 하는 응력의 비율을 알 수 있다. 이는 또한 다공성 구조 또는 변성된 조직 부위에서의 기공들 또는 변성된 조직들의 크기 분포에 대한 정보를 제공할 수 있다. 추가적으로, 생체내 대상물의 역학적 응력은 내부 역학적 응력일 필요는 없다. 생체내 대상물의 영역에도 레이저에 의해 생성될 수 있는 이 영역에서의 온도 구배(temperature gradient)로 인해 응력이 발생할 수 있다. 예를 들어, 검출된 응력이 검출된 온도에 매핑될 수 있는데, 그 이유는 그것이 레이저 조사 효과에 대한 보다 정확한 평가를 제공할 수 있기 때문이다. 온도 검출과 역학적 응력 검출의 조합은 생체내 대상물의 상이한 측면들을 반영할 수 있으며 레이저 효과의 정확한 평가를 용이하게 할 수 있다. 생체내 대상물의 영역의 다른 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들은 생체내 대상물 영역과 레이저 효과의 더 나은 평가를 위한 정보를 제공할 수 있다.
본 개시는 자동 피드백 제어 레이저 시스템, 예를 들어 제1 양태에 따른 레이저 시스템을 제공할 수 있지만, 제2 양태에 따른 방법이 레이저 시스템 자체의 조절을 포함할 필요는 없다는 것이 이해된다. 예를 들어, 제2 양태에 따른 방법은 레이저를 작동시키는 의사 또는 실무자에게 필요한 정보를 제공할 수 있으며, 이 정보에 기초하여 의사 또는 실무자는 후속적으로 생체내 대상물 및/또는 레이저 효과를 평가할 수 있다.
제2 양태에 따른 방법을 수행하도록 구성된 평가 시스템은 표시기, 예를 들어 표시 LED 전구를 포함할 수 있다. 예를 들어, 평가 시스템이 치료할 혈관 부위가 높은 잔류 응력을 나타내거나 큰 석회화된 플라크를 포함한다고 결정하는 경우, 평가 시스템은, 예를 들어 녹색 불빛을 보여주는 것을 통해, 의사 또는 실무자에게 레이저 치료를 수행하도록 지시할 수 있다. 다른 예에서, 평가 시스템이 치료할 혈관에서의 검출된 정보가 미리 결정된 값에 도달한 것으로 결정하는 경우, 예를 들어 응력이 충분히 작거나 온도가 너무 높은 경우, 평가 시스템은, 예를 들어 적색 불빛을 보여주는 것을 통해, 의사 또는 실무자에게 레이저 치료를 중지하도록 지시할 수 있다. 이 방법은 또한 다른 액션들을 수행하라는, 예를 들어 레이저의 선량 측정을 변경하라는 지시를 의사에게 제공할 수 있다. 임계값, 미리 결정된 값 및/또는 다른 평가 기준은 구체적인 사례에 기초하여 의사 또는 실무자에 의해 미리 결정되거나, 치료에 대한 오프라인 설정 테이블에 저장될 수 있으며, 여기서 설정 테이블은 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터에 의해 계산될 수 있다. 임계값, 미리 결정된 값 및/또는 다른 평가 기준은 의사 또는 실무자에 의해 사용되는 레이저에 기초하여 미리 결정될 수 있으며, 이 레이저는 본 개시의 제1 양태에 따른 레이저 시스템에서의 레이저일 수 있다. 레이저는 또한 선량 측정이 수동으로 조정될 수 있는 레이저일 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 생체내 대상물 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 레이저 소스의 선량 측정에 대한 값을 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시의 제1 양태에 따른 레이저 시스템과 같은 자동 레이저 시스템에서, 레이저의 선량 측정에 대한 생성된 값은 사람의 개입 없이 레이저 선량 측정을 조절하기 위해 피드백 제어기에 의해 직접 사용될 수 있다. 이 값은 또한 의사 또는 실무자에게 전달될 수 있음으로써, 이들은 레이저 선량 측정을 수동으로 조정하거나 레이저 치료를 중단할지 여부를 결정하는 데 이를 사용할 수 있다. 정보의 검출 및 처리가 실시간으로, 예를 들어 몇 분 내에 수행될 수 있는 한, 의사 또는 실무자가 레이저 선량 측정을 수동으로 변경하기로 선택한 경우에도, 의사 또는 실무자는 실시간 레이저 효과를 위해 적시에 레이저 선량 측정을 변경하기 위해 반응할 충분한 시간을 가질 수 있다. 종래의 모니터링 및 평가 시스템과 비교하여, 제2 양태에 따른 방법을 채택한 평가 시스템은 석회화된 혈관계에 대한 보다 유익하고 정확한 피드백을 레이저 시스템을 작동시키는 의사 또는 실무자에게 제공한다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 동안 실시간으로 값이 생성될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들을 검출하는 단계는: 영역에서의 온도를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 온도가 미리 결정된 범위 내에 있는 경우 레이저 소스의 선량 측정에 대한 값이 생성될 수 있다.
본 개시에 따른 레이저 절제에 대해, 저온 쇄석술(cold lithotripsy)의 경우, 검출된 온도가 임계값 초과로 유지될 수 있는 방식으로 파라미터가 조정될 수 있다. 이것은 레이저 효과의 효율성을 증가시킬 수 있고 에너지 낭비를 감소시킬 수 있다. 따라서 이는 자원의 효율적인 사용을 용이하게 할 수 있다. 안정화된 다공성 구조 형성을 위해, 검출된 온도가 미리 결정된 범위 내에서 임계값 미만으로 유지될 수 있도록 파라미터가 조정될 수 있다. 기체 버블들은 더 낮은 온도 범위에서 안정화될 수 있다. 예시적인 구성에서, 임계값은 40℃ 이상 및/또는 90℃ 이하의 값으로 결정될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들은 산란 광의 특성을 포함할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 산란 광에 기초하여 다공성 구조의 기공 크기 분포를 계산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
다공성 구조의 기공 크기 분포는 이 영역에서의 수분 함량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 수분 함량에 대한 지식은 열역학적 응력과 절제 효율을 증가시키기 위해 레이저 광을 변조하는 데 사용될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 레이저 소스의 선량 측정에 대한 값을 생성하는 단계는 2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격을 다공성 구조 형성 이후 유체가 다공성 구조를 채우는 데 걸리는 시간보다 길게 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
유체는 레이저 치료의 환경에 있는 혈액, 물 또는 임의의 다른 체액(biological fluid)일 수 있다. 저온 쇄석술의 경우, 2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격을 제어하는 것은 모든 펄스에 대해 유체로 채워진 다공성 구조와 레이저 방사선 사이의 상호 작용의 단면적(cross section)을 증가시킬 수 있다. 이것은 레이저 에너지의 효율적인 사용을 용이하게 할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 시간 간격은 다공성 구조의 기공 크기 분포에 기초하여 생성될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는: 생체내 대상물의 영역의 열역학적 구배를 분석하는 단계를 포함할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 생체내 대상물의 영역에서의 응력 분포 및/또는 온도 분포를 계산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 응력 분포를 온도 분포에 매핑하고/하거나 응력 분포와 온도 분포 사이의 상관 관계를 평가하는 단계를 포함할 수 있다.
공간 분해된 분포는 레이저 효과에 관한 더 많은 정보를 제공할 수 있으며, 이는 레이저 조절의 정밀도를 증가시킬 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 이전, 동안 및/또는 이후 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 응력이 미리 결정된 값보다 높은 위치를 식별하기 위해 생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 이전 및/또는 이후 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보를 처리하는 단계를 포함할 수 있다.
이 위치는 치료할 필요가 있는 부위 또는 잔류 응력이 있는 위치에 대응할 수 있다. 예를 들어, 다공성 구조를 생성하여 응력을 감소시키기 위해 이 위치에 대해 레이저 방사선이 사용될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 생체내 대상물은 혈관벽일 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 혈관벽이 역학적 작용을 겪기 이전 및/또는 이후 혈관벽 상의 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계를 더 포함할 수 있다.
혈관벽에 대한 잔류 응력을 검사하고 예를 들어 레이저 치료를 통해 이를 완화시키는 것은 혈관의 재석회화 및 재협착 가능성 및/또는 향후 수술의 위험을 감소시킬 수 있다. 이것은 레이저 방사선의 작동당 출력(per-operation output)을 효과적으로 증가시킬 수 있으며 자원 사용을 최적화할 수 있다. 역학적 작용은 확장된 풍선, 삽입된 스텐트에 의해 또는 혈관에 대해 수행되는 다른 치료 단계 동안의 레이저 방사선의 열역학적 효과에 의해 생성될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 레이저는 혈관 내의 액체에 용해된 기체 분자들로부터 기체 버블들을 생성하도록 구성될 수 있다.
이것은 안정화된 미세다공성 구조의 형성을 용이하게 할 수 있으며, 이는 생체내 대상물을 파괴하지 않고 생체내 대상물에 대한 응력을 감소시킬 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 (내장 또는 원격) 고성능 컴퓨터, (내장 또는 원격) 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 (내장 또는 원격) 양자 컴퓨터에서 수행될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 제2 양태의 방법은 고성능 컴퓨터, 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 양자 컴퓨터를 위해 설계된 알고리즘에 포함될 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터는 중앙 서버에 위치할 수 있다.
제2 양태의 방법의 추가의 구현에서, 중앙 서버는 복수의 레이저 시스템들을 조절하도록 구성된다.
본 개시의 제3 양태는 치료 단계를 포함하는 시간 및/또는 공간 변조된 레이저 광을 사용하여 석회화된 혈관을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서 치료 단계는:
a) 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 하나 이상 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하고, 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 검출된 정보를 실시간으로 피드백 제어기에 피드백하는 단계; 및
b) 검출된 정보에 기초하여 피드백 제어기에 의해 실시간으로 레이저 광을 변조하는 단계 - 변조는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성에 적합함 -
를 포함한다.
제3 양태의 방법의 구현에서, 실시간으로 레이저 광을 변조하는 단계는 검출된 정보의 값이 미리 정의된 임계값에 도달하거나 미리 정의된 범위 내에 위치할 때 레이저를 차단하는 단계를 더 포함할 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 혈관을 진단하고 필요한 초기 레이저 방사선 파라미터를 그에 대응하여 튜닝하는 제1 단계; 혈관 내의 석회화된 플라크를 치료하는 제2 단계; 및/또는 제2 단계가 종료된 후에 혈관벽을 치료하는 제3 단계를 포함할 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 제2 단계 또는 제3 단계 중 적어도 하나는 치료 단계를 포함할 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 3개의 단계 모두는 본 개시의 제2 양태의 방법을 포함할 수 있다.
본 개시에서, 단계들에 번호를 부여하는 것은 상이한 단계들을 구별해 줄 수 있다. 이 번호 부여가 단계들이 수행되어야 하는 순서를 부과할 필요는 없다. 예를 들어, 제3 단계를 평가하기 위해 제3 단계가 종료된 후에 혈관을 진단하는 제1 단계가 또한 수행될 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 치료 단계에서 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위가 생체내 대상물에 형성된 후에 혈관 내강 면적을 확장시키는 제4 단계를 포함할 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 혈관 내강 면적을 확장시키는 단계는 풍선 및/또는 스텐트를 통해 실현될 수 있다.
제3 양태의 방법의 추가의 구현에서, 풍선 및/또는 스텐트에 의해 가해지는 압력은 피드백 제어기에 의해 결정될 수 있다.
본 개시의 제4 양태는 죽상동맥경화성 심혈관(atherosclerotic cardio vessels)의 내강 면적 및 순응도를 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은:
a) 동맥의 응력 분포, 플라크 위치, 구성, 조성 및 치수, 영률, 및 순응도를 포함하여, 죽상동맥경화성 심혈관에 관한 정보를 검출하는 단계;
b) 석회화된 플라크를 연화 및 성형하는 것, 응력 완화, 만성 완전 폐색의 저온 쇄석술을 포함하여, 죽상동맥경화성 심혈관의 치료를 위한 초기 레이저 선량 측정을 정의하기 위해 계산 알고리즘에 의해 검출된 정보를 처리하는 단계; 및
c) 석회화된 플라크의 연화와 성형, 및 죽상경화성 심혈관에서의 응력 완화, 및 만성 완전 폐색의 저온 쇄석술을 달성하기 위해 죽상동맥경화성 심혈관에 레이저를 조사하는 단계
를 포함한다.
제4 양태의 방법의 구현에서, 다양한 동작 절차들은 응력 완화, 미세 결함들을 생성하는 것, 미세 균열, 성형, 및 공간 및 시간 변조된 레이저 빔의 효과로 인한 저온 쇄석술을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 이들은 동시에 적용될 수 있거나 단계별로 다양한 조합으로 적용될 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 석회화된 플라크의 연화 및 성형, 및/또는 응력 완화, 및/또는 만성 완전 폐색의 저온 쇄석술은 시간 및/또는 공간 변조된 레이저 광에 의해 유도되는 바와 같은 다공성 구조의 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성으로 인해 달성될 수 있고, 응력 완화, 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성으로 인해 혈관의 내강 면적 및 순응도가 증가하는 동안 실시간으로 파라미터들이 조정될 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 석회화된 동맥의 성형은 칼슘 플라크를 연화시키는 것과 뒤이어서 석회화된 혈관에 대한 역학적 작용에 의해 달성될 수 있으며, 여기서 역학적 작용은 석회화된 혈관에 삽입되는 풍선의 팽창에 의해 그리고 공간적으로 변조된 레이저 방사선에 의해 유도되는 열역학적 효과를 사용하여 달성될 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 온도 및 응력을 검출하는 단계는 생체내 대상물의 영역의 온도 분포 및 응력 분포를 검출하는 단계; 및 성형 및/또는 저온 쇄석술 절차들 이후 잔류 응력을 검출하고 완화시키는 단계를 포함할 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 생체내 대상물의 영역에서의 온도 분포, 응력 분포, 및 기공 크기 분포를 계산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 파라미터를 조정하는 단계는 2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격을 수분이 다공성 구조를 채우는 데 걸리는 시간보다 길게 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 혈관벽에서의 잔류 응력의 안정화는 레이저 치료의 최종 단계 동안 달성되는 최적의 온도들을 설정하는 것에 의해 제어될 수 있다.
제4 양태의 방법의 추가의 구현에서, 칼슘-섬유 형성을 통해 혈관벽으로의 약물의 전달을 향상시켜 동맥의 재석회화 및 재협착을 방지하기 위해, 플라크들에서의 미세기공들을 포함한, 구조적 미세결함들의 레이저 생성이 사용될 수 있다.
본 개시의 제5 양태는 정보를 검출하고 처리하기 위한 방법을 제공하며, 이 방법은:
a) 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계;
b) 생체내 대상물에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 속성을 획득하기 위해, 생체내 대상물 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 검출된 정보를 처리하여 혈관의 바이탈 특징(vital feature)들, 순응도, 강도 및 가소성 임계값, 혈관의 내강 면적 및 생체내 대상물의 영역의 응력 분포를 수정하는 단계
를 포함하며, 여기서 생체내 대상물 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 정보는 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 동안 실시간으로 검출된다.
제5 양태의 방법의 구현에서, 이 방법은 생체내 대상물 영역의 특성들에 관한 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 레이저의 파라미터를 조정하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성은 레이저에 의해 생성되는 시간 및/또는 공간 변조된 레이저 광에 의해 유도된다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 레이저의 파라미터는 혈관의 바이탈 특징들, 혈관의 순응도, 강도 및 가소성 임계값, 내강 면적 및 생체내 대상물의 영역의 응력 분포, 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 수정과 동시에 또는 단계별로 조정될 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 혈관의 석회화된 플라크의 강도 및 가소성 임계값을 조절하는 것 및 이에 뒤이은 석회화된 플라크의 형상과 거칠기를 수정하는 역학적 작용을 포함할 수 있으며, 여기서 역학적 작용은 석회화된 혈관에 삽입되는 풍선의 팽창 및/또는 공간적으로 변조된 레이저 광에 의해 유도되는 열역학적 효과에 의해 달성될 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들을 검출하는 단계는 혈관의 내강 면적 및 순응도의 수정 이전 및/또는 동안의 생체내 대상물의 영역의 온도 분포 및 응력 분포, 석회화된 플라크의 형상 및 거칠기를 검출하는 단계; 이어서 플라크와 혈관벽에서의 응력 분포를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 검출된 정보를 처리하는 단계는 생체내 대상물의 영역에서의 온도 분포, 응력 분포, 및/또는 기공 크기 분포를 계산하는 단계를 더 포함할 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 파라미터를 조정하는 단계는 2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격을 수분이 다공성 구조를 채우는 데 걸리는 시간보다 길게 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 생체내 대상물에 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성 동안 생체내 대상물 영역에 미리 결정된 온도를 설정하고 뒤이어서 혈관에서의 응력장(stress field)을 조절하기 위해 레이저의 파라미터가 조정될 수 있다.
제5 양태의 방법의 추가의 구현에서, 이 방법은 다공성 구조가 형성되는 생체내 대상물 영역에 약물을 전달하는 단계를 더 포함한다.
본 개시의 실시예들의 기술적 특징들을 보다 명확하게 예시하기 위해, 실시예들을 설명하기 위해 제공되는 첨부 도면들이 이하에서 간략하게 소개된다. 이하의 설명에서의 첨부된 도면들은 본 개시의 일부 실시예들일 뿐이며, 청구범위에 규정된 바와 같은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 이러한 실시예들의 수정들이 가능하다.
도 1은 실시예에 따른 레이저 시스템의 개략적인 예시이다.
도 2는 실시예에 따른 레이저 시스템의 개략적인 예시이다.
도 3은 실시예에 따른 카테터의 개략적인 예시이다.
도 4는 실시예에 따른 작동 중인 레이저 시스템의 개략적인 예시이다.
도 5는 실시예에 따른 정보를 검출하고 처리하기 위한 방법을 예시하는 플로차트이다.
도 6은 실시예에 따른 시간 및/또는 공간 변조된 레이저 광을 사용하여 석회화된 혈관을 치료하기 위한 방법을 예시하는 플로차트이다.
도 7a는 실시예에 따른 석회화된 플라크를 파괴하기 위한 방법(저온 쇄석술)의 개략적인 예시이다.
도 7b는 예에서 석회화된 플라크를 파괴하기 위한 방법 동안 온도의 공간적 변화를 예시하는 그래프이다.
도 7c는 예에서 석회화된 플라크를 파괴하기 위한 방법 동안 석회화된 플라크 표면의 프로파일 변화를 예시하는 그래프이다.
도 8a는 실시예에 따른 미세다공성 구조를 안정화시키기 위한 안정화된 기체 버블의 메커니즘의 개략적인 예시이다.
도 8b는 예에서 동맥 플라크에서의 기체 버블의 표면을 덮고 있는 Ca+2 이온들을 예시하는 SIM 이미지이다.
도 8c는 예에서 정상적인 콜라겐 섬유들 사이의 혈관벽에 발생하는 굴(den)을 예시하는 AFM 이미지이다.
도 9는 예에서 연속적인 레이저 조명 하에서 혈관벽의 전도도의 시간 의존성을 예시하는 그래프이다.
도 10은 예에서 레이저 강도와 피드백 신호의 강도의 시간 의존성을 예시하는 그래프이다.
도 11은 실시예에 따른 혈관벽에 대한 잔류 응력을 감소시키기 위한 방법의 개략적인 예시이다.
도 12는 예에서 상대 탄성 에너지(relative elastic energy)와 상대 매트릭스 질량(relative matrix mass)의 시간 의존성을 예시하는 그래프이다.
이하의 설명은 본 개시의 구현의 예들, 및 본 개시의 범위를 제시하지만, 본 개시는 제시된 예들로 제한되지 않는다. 임의의 변형들 또는 교체들이 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이루어질 수 있다. 그에 따라, 본 개시의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 규정된다.
도 1은 본 개시에 의해 개시되는 레이저 시스템의 개략적인 예시이다. 레이저 시스템은 석회화된 혈관(201)의 수정에 적합하다. 레이저 시스템은: 레이저 소스(101); 공간적으로 및/또는 시간적으로 변조된 레이저 광을 생성하기 위해 레이저 소스(101)의 선량 측정을 조절하도록 구성된 피드백 제어기(106); 제1 광학 전달 요소(102)를 포함하는 카테터(103) - 제1 광학 전달 요소(102)는 변조된 레이저 광을 혈관(201)에 있는 생체내 대상물(202)로 안내하도록 구성됨 -; 및 생체내 대상물(202)의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 실시간으로 검출하도록 구성된 검출 요소(105)를 포함하며, 여기서 피드백 제어기(106)는 실시간으로 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 실시간 검출된 정보를 처리하도록 구성되고, 여기서 피드백 제어기(106)는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성을 위해 실시간 검출된 정보에 기초하여 레이저 소스(101)의 선량 측정을 실시간으로 조절하도록 구성된다.
도 2는 실시예에 따른 레이저 시스템의 개략적인 예시이다.
레이저 시스템은 검출된 정보를 수신하고 검출된 정보를 처리하도록 구성된 진단 요소(106a)를 포함할 수 있다. 진단 요소(106a)는 검출된 정보를 사용자, 예를 들면 연구자 또는 의사에게 제시하도록 구성된 사용자 인터페이스를 포함한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 생체내 대상물(202) 영역의 응력 분포를 제시하도록 구성될 수 있다. 진단 요소(106a)는 처리되지 않은 검출된 정보를 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)로 송신할 수 있다. 진단 요소(106a)는 검출된 정보를 전처리하도록 추가로 구성될 수 있다. 예를 들어, 진단 요소(106a)는 산란 광에 관한 검출된 정보를 분석하고 다공성 구조에서의 기공들의 크기 분포를 결정하도록 구성될 수 있다. 레이저 시스템은 레이저 시스템에서의 데이터 흐름을 관리하도록 구성된 피드백 제어 요소(106b)를 더 포함할 수 있다. 데이터 흐름은 생체내 대상물의 영역의 온도 및 역학적 특성에 관한 실시간 검출된 정보의 흐름; 처리/전처리된 검출된 정보의 흐름; 레이저 소스(101)의 선량 측정을 조절하기 위해 생성되는 명령을 포함할 수 있다. 피드백 제어 요소(106b)는, 레이저 소스(101)의 조사가 실시간 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 변조될 수 있도록, 데이터 흐름의 방향과 순서를 제어하도록 구성될 수 있다. 레이저 시스템은 레이저 소스(101)의 방사선을 시간적으로 및 공간적으로 변조하도록 구성된 방사선 변조 요소(106c)를 더 포함할 수 있다. 방사선 변조 요소(106c)는 레이저(101)의 방사선을 변조하기 위해 생성되는 명령을 수신하고 레이저 소스(101)의 선량 측정을 조절하도록 구성될 수 있거나, 방사선 변조 요소(106c)는 외부 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)로부터 직접 선량 측정 값을 수신하도록 구성될 수 있다. 레이저 시스템은 레이저 소스(101)의 방사선을 변조하기 위한 명령을 생성하기 위해 또는 레이저 소스(101)의 선량 측정을 조절하기 위해 검출된 정보 또는 전처리된 검출 정보를 처리하도록 구성된 외부 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)를 더 포함할 수 있다. 외부 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106)는, 본 개시에 따른 석회화된 혈관을 치료하기 위한 방법이 연속적으로 수행될 수 있도록, 열 방정식, 열역학 방정식, 역학 방정식, 및 운동 방정식을 작은 시간 간격 내에, 예를 들어, 1 밀리초 내지 최대 몇 분 내에 풀도록 구성될 수 있다. 진단 요소(106a), 피드백 제어 요소(106b), 방사선 변조 요소(106c), 및 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)는 도 1에서의 피드백 제어기(106)의 부분들일 수 있다. 도 2가 진단 요소(106a), 피드백 제어 요소(106b), 방사선 변조 요소(106c) 및 원격 초고속 컴퓨터(106d)의 분리를 도시하지만, 이러한 분리는 물리적 분리가 아니라 오히려 그들의 논리적 기능들의 분리로 해석되어야 한다. 피드백 제어기(106)는 또한 진단 요소(106a), 피드백 제어 요소(106b), 방사선 변조 요소(106c) 및 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d) 중 하나 이상의 조합을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 피드백 제어기(106)가 생체내 대상물 상의 다공성 구조 및 변성된 조직 부위에 관한 특성을 획득하기 위해 프로세서에 의해 온도 및 응력에 관한 검출된 정보만을 처리하도록 구성되는 경우. 진단 요소(106a) 단독 또는 진단 요소(106a)와 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)의 조합은 피드백 제어기(106)로 볼 수 있다. 이 경우에, 피드백 제어기(106)는 생체내 대상물 상의 다공성 구조 및 변성된 조직 부위의 평가 및 레이저 소스(101)에 대한 파라미터들의 초기화를 용이하게 한다. 예를 들어, 피드백 제어기(106)가 레이저 소스(101)의 시간 및 공간 변조된 방사선에 의해 유도되는 다공성 구조 형성 및 변성된 조직 부위의 형성 동안 검출된 정보를 실시간으로 처리하도록 추가로 구성되는 경우. 피드백 제어 요소(106b)와 진단 요소(106a)의 조합은 피드백 제어기(106)로 볼 수 있다. 이 경우에, 피드백 제어기(106)는 레이저 유도 응력 완화 및 석회화된 플라크의 성형 또는 만성 완전 폐색(CTO)의 쇄석술(절제)의 모니터링을 용이하게 한다. 예를 들어, 다공성 구조에서의 기공들의 크기 분포가 미리 결정된 임계값에 도달하는지 여부에 따라 레이저 조사를 언제 중단할지를 의사가 스스로 결정할 수 있다.
레이저 시스템은, 레이저(101)의 방사선이 피드백 제어기(106)에 의해 공간적으로 및 시간적으로 변조되는 방식으로 구성된, 레이저(101)를 포함할 수 있다. 공간 변조는 레이저 빔과 레이저 조명된 부위의 위치, 형상, 그리고 레이저 조명된 부위에서의 레이저 유도 광의 특정 강도 분포를 변경하는 것을 지칭할 수 있다. 그러한 공간 변조를 실현하기 위해, 레이저 시스템은 하나 이상의 레이저 소스(101)를 포함할 수 있다. 도 2는 2개의 레이저 소스(101)만을 도시하지만, 본 개시에 따른 레이저 시스템은 더 많은 레이저 소스들(101)을 포함할 수 있다. 복수의 레이저들(101)은 레이저 조사의 복잡한 공간 변조를 용이하게 할 수 있다. 공간 변조는 또한 하나 이상의 레이저와, 렌즈, 미러, 광학 스플리터 및 그의 다른 광학 시스템들과 같은, 다른 보조 수동 요소들의 조합을 통해 실현될 수 있다. 레이저들(101) 각각은 독립적인 시간 변조된 조사(independent temporally modulated irradiation)를 구현할 수 있다. 시간적으로 변조된 레이저 조사는 일반적으로 가변적인 펄스 반복률, 펄스 지속기간, 펄스 강도 또는 레이저 펄스의 다른 가변적인 속성들을 갖는 레이저 조사 펄스 시퀀스이다. 시간 변조된 레이저 방사선은 또한 시간 도메인에서 가변적인 형상을 갖고 주파수 도메인에서 가변적인 형상을 갖는 비펄스(non-pulsed) 레이저 방사선을 지칭할 수 있다. 레이저 소스들(101)의 조사는 실시간 변조될 수 있다. 실시간 변조는 레이저 소스(101)의 선량 측정을 지속적으로 조절하는 것, 피드백 제어기(106)로부터 신호를 수신할 시에 선량 측정을 조절하는 것, 또는 시퀀스에서의 특정 수의 펄스 후에 레이저 선량 측정을 업데이트하는 것에 대응할 수 있다. 본 개시에서의 레이저 소스(101)는, 솔리드 스테이트 레이저(예를 들어 NdYag 레이저 또는 홀뮴(Holmium) 레이저) 및/또는 다이오드 레이저를 포함한, 여러 유형의 레이저들의 조합일 수 있다.
레이저 시스템은 변조된 레이저 방사선 또는 레이저 광을 타깃에 전달하도록 구성된 광학 전달 시스템(102)을 더 포함할 수 있다. 광학 전달 시스템(102)은 광섬유, 광섬유 다발, 또는 다른 유형의 광학 전달 요소들일 수 있다. 광학 전달 시스템(102)은 또한 다른 레이저 신호들, 예를 들어 혈관(201)에서의 특정 속성을 검출하기 위한 프로빙 레이저 신호를 전달하도록 구성될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 레이저 변조는 레이저 전달 시스템(102)에서의 전파로 인해 레이저 신호의 가능한 왜곡을 고려하고 대응하는 보상을 구현할 수 있다. 광학 전달 시스템(102)은 레이저 조사의 형태의 레이저 신호들을 타깃에 전달하기 위한 광학 아웃 커플러(optical out-coupler)를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 예를 들어 나중에 상세히 예시될 것인 바와 같은 저온 쇄석술 방법에서, 광학 아웃 커플러는 생체내 대상물(202)에 손상을 가하지 않고 생체내 대상물(202)과 물리적으로 접촉하도록 구성될 수 있다.
레이저 시스템은 하나 이상의 검출 요소(105)를 더 포함할 수 있다. 검출 요소(105)는 혈관(201) 내의 생체내 대상물(202)의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하도록 구성된다. 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성은 온도, 응력, 기공들의 크기 및 수, 열역학적 특성, 광학적 특성, 전기적 특성, 및 생체내 대상물(202)의 환경 및 생체내 대상물 자체의 상태를 특징짓는 다른 특성을 포함할 수 있다. 이 특성들은 직접적인 방식과 간접적인 방식으로 검출될 수 있다. 예를 들어, 검출 요소(105)는 혈관의 전도도를 측정하도록 구성된 전도도 측정 요소를 포함할 수 있다. 이 특성은 이어서 전기 신호로서 피드백될 수 있다. 다른 예에서, 검출 요소(105)는 산란 광을 수신하도록 구성된 광학 수신 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어 파장 분포와 각도 강도 분포와 같은 그러나 이에 제한되지 않는 광학 신호의 특성들에 기초하여, 온도, 응력, 기체 버블들의 크기 분포, 및 기공들의 크기 분포에 관한 정보를 전달하기 위해 산란 광이 광학 신호로서 피드백되고 처리될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 검출 요소(105)는, X선; CT; 초음파 검사(US); 도플러 US; MRI; 혈관내 초음파(IVUS); OCT; OCE; 다중 스펙트럼 광음향 단층 촬영(MSOT); 형광 분자 단층 촬영(FMT); 및 음향 단층 촬영 중 하나와 같은, 종래의 진단 디바이스를 포함할 수 있다. 특히, IVUS는 칼슘을 검출할 수 있고, OCT는 타깃의 치수를 측정할 수 있으며, OCE는 응력과 역학적 특성을 측정할 수 있다. IVUS는 경피적 중재술 및 관내 이미징(intraluminal imaging)을 안내하기 위해 널리 이용가능한 임상 도구이다. IVUS는 20 내지 40MHz의 주파수를 사용하고 상당한 침투 깊이를 제공하지만, 해상도가 ~120μm로 제한되어, 얇은 캡 혈전(thin-cap thrombus), 죽상 병변(atheroma lesion), 및 맥관구조의 다른 가능한 미세한 세부 사항을 연구하는 데 필요한 충분한 해상도를 갖지 않는다. 반대로, OCT는 관상 동맥의 단층 촬영 시각화를 위한 약 2 내지 20μm의 고해상도를 제공하지만, 그의 최대 침투 깊이는 약 2 내지 3mm에 불과하다. IVUS 파는 매질과 외막(adventitia)에 더 깊이 침투하기 때문에, OCT는 생체내 대상물의 특성에 대한 정량적 분석을 크게 향상시키고 개선시키는 IVUS 모달리티와 조합될 수 있다. 이 실시예로부터, 생체내 대상물과 혈관 내의 생체내 대상물의 환경에 대한 보다 상세한 사진을 획득하기 위해 종래의 진단 디바이스를 포함하는 상이한 유형의 검출 요소들(105)을 조합하는 것이 유리할 수 있다는 것이 이해된다. 이러한 개선은 처리될 데이터 양의 증가를 가져올 수 있다. 예시적인 실시예에서, 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)의 성능은 레이저 조사의 실시간 변조를 구현하는 것을 보장하도록 충분히 높아야 한다.
레이저 시스템은 혈관(201)에서 생체내 대상물(202) 부근으로 광학 전달 요소(102)의 단부 및 검출 요소(105)를 운반하도록 구성된 카테터(103)를 더 포함한다. 레이저 신호의 정확한 공간 변조 및 검출된 정보의 공간적 분포의 획득이 실현되도록, 카테터(103)는 혈관(201) 내에서 미세한 위치 조정을 하고, 타깃에 가해지는 레이저 광의 위치 또는 검출 요소(105)에 의해 검출되는 정보의 위치를 기록하도록 구성될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 카테터(103)는 정확한 위치 제어를 위해 서보 요소를 더 포함하고 이에 부착될 수 있다. 전기 전도도를 측정하는 검출 요소를 포함하는 카테터(103)의 예가 도 3에 예시되어 있다. 카테터(103)는 코팅(301), 전도성 접착제(302) 및 금속 팁(303)을 포함할 수 있다.
레이저 시스템은 혈관(201)에서의 내강 면적을 확장시키기 위해 팽창되도록 구성된 풍선(104)을 더 포함할 수 있다. 풍선(104)은 제어기(106)에 의해서도 변조되도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 풍선(104)은 레이저 치료 동안 팽창되도록 구성될 수 있다. 풍선(104)은 레이저 유도 응력 완화 후에 팽창되도록 구성될 수 있다. 제어기는 상이한 목적을 위해 풍선(104)과 레이저(101)를 동시에 변조하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 석회화된 플라크의 성형의 경우, 레이저 조사 동안 동시에 풍선이 팽창될 수 있다. 다른 예로서, 풍선(104)에 필요한 최소 압력을 위해, 석회화된 플라크의 레이저 연화 이후에만 풍선이 팽창될 수 있다.
도 4는 실시예에 따른 작동 중인 레이저 시스템의 개략적인 예시이다. 치료 대상 혈관(201)은 부과된 석회화된 플라크(202b)로 인해 고통받는다. 석회화된 플라크(202b)는 예상대로 혈관벽(202a)에 부착되거나 위치한다. 석회화된 플라크(202b)는 게다가 혈관(201)의 내강 면적을 상당히 제한할 수 있음으로써, 혈류에 이용 가능한 경로가 감소된다. 도 4에 예시된 경우에, 오른쪽의 석회화된 플라크(202b)는 혈류의 경로를 완전히 차단하며, 이는 CTO에서 전형적이다. 혈관(201)을 치료 및 치유하기 위해서는, 도 4의 오른쪽에 있는 석회화된 플라크(202b)의 큰 조각이 파괴될 필요가 있다. 본 개시에 따르면, 조절된 레이저 소스(101)는 석회화된 플라크(202b) 내의 일시적인 다공성 구조를 생성하여 석회화된 플라크(202b)의 보다 효율적인 레이저 절제를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 이 접근 방식은 "저온 쇄석술"이라고 불린다. 완전 폐색을 야기하는 석회화된 플라크(202b)가 파괴되거나 저온 쇄석술을 구현하는 것을 통해 그 체적이 감소된 후에, 변조된 방사선을 갖는 레이저 소스(101)는 석회화된 플라크(202b)를 연화시켜 이를 파괴하지 않고 그 내부에 나타나는 역학적 응력을 감소시키기 위해 혈관벽(202a)에 부착되는 안정화된 다공성 구조 및 변성된 조직 부위를 석회화된 플라크(202b) 내에 형성하도록 추가로 구성될 수 있다. 혈관벽(202a)에 부착되는 석회화된 플라크(202b)의 역학적 응력 완화 및 연화 이후 또는 동안, 혈관(201)의 내강 면적을 확장시키기 위해 풍선(104)이 팽창될 수 있다. 종래의 방법과 비교하여, 석회화된 플라크(202b)의 레이저 유도 연화 및 응력 완화 이후에 사용되는 풍선(104)은 더 적은 압력을 필요로 하여, 혈관벽(202a)을 포함한, 환경에 대한 더 적은 손상을 야기할 수 있다. 레이저 치료가 종료된 후에, 레이저 소스(101)의 변조된 방사선은 혈관벽(202a)에 대한 잔류 응력을 감소시키도록 추가로 구성될 수 있다. 이것은 혈관(201)의 재석회화 및 재협착의 가능성을 최소화할 수 있다.
도 5는 실시예에 따른 정보를 검출하고 처리하기 위한 방법을 예시하는 플로차트이다. 이 실시예에서, 이 방법은:
a) 석회화된 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계;
b) 생체내 대상물 상의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 속성을 획득하기 위해 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 검출된 정보를 처리하는 단계
를 포함한다.
위에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 도 5에 예시된 방법은 다공성 구조 및 변성된 조직 부위를 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 구조적 평가는 레이저의 작동 조건을 초기화하기 위해 수행될 수 있다. 이 방법은 추가로 생체내 대상물에 대한 변조된 레이저 방사선의 효과를 모니터링하고 평가하는 데 사용될 수 있다. 이러한 레이저 효과 평가는 생체내 대상물에 대한 레이저 효과 또는 레이저에 의해 유발되는 손상을 제어하기 위해 수행될 수 있다.
도 6은 실시예에 따른 시간적으로 및/또는 공간적으로 변조된 레이저 방사선을 사용하여 석회화된 혈관을 치료하기 위한 방법을 예시하는 플로차트이다. 이 실시예에서, 이 방법은: 처리 단계를 포함하며, 여기서 처리 단계는:
a) 혈관에 있는 생체내 대상물의 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하고, 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 검출된 정보를 실시간으로 피드백 제어기에 피드백하는 단계; 및
b) 검출된 정보에 기초하여 피드백 제어기에 의해 실시간으로 레이저 광을 변조하는 단계 - 변조는 생체내 대상물에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성에 적합함 -
를 포함한다.
도 6의 방법의 전형적인 구현에서, 이 방법은:
i) 혈관을 진단하고 레이저의 작동 조건을 초기화하는 제1 단계;
ii) 혈관 내의 석회화된 플라크를 치료하는 제2 단계; 및
iii) 제2 단계가 종료된 후에 혈관벽을 치료하는 제3 단계
를 포함할 수 있으며, 여기서 제2 단계 또는 제3 단계 중 적어도 하나는 치료 단계를 포함할 수 있다.
특히, 제2 단계는 석회화된 플라크를 연화시키고 성형하는 단계, 저온 쇄석술 단계 및 석회화된 플라크에 대한 레이저 유도 응력 완화 단계를 포함할 수 있다.
제3 단계는 혈관벽에 대한 레이저 유도 응력 완화 단계를 포함할 수 있다. 3개의 단계 모두는 도 5의 방법을 포함할 수 있다. 이하에서는, 석회화된 플라크와 혈관벽에 대해 수행되는 성형, 저온 쇄석술, 및 레이저 유도 응력 완화가 상세히 설명될 것이다.
석회화된 플라크의 연화 및 성형
실시예에서, 생체내 대상물은 두께가 고르지 않은 석회화된 플라크이다. 본 개시은 석회화된 플라크를 파괴하지 않고 석회화된 플라크를 성형, 즉 평탄화하는 것에 의해 혈관의 내강 및 순응도를 증가시키는 것을 가능하게 한다. 성형 프로세스는 2개의 단계: (i) 미세기공들을 포함한, 미세구조 결함들의 형성을 통한 인장 강도 및 항복 강도의 감소를 의미하는, 석회화된 플라크의 연화; 및 (ii) 역학적 힘을 가하는 것을 통해 형상을 변경하여 석회화된 플라크를 평탄화하는 것을 포함한다.
예시적인 실시예에서, 이러한 역학적 효과는 풍선 또는 스텐트를 통해 또는 공간적으로 변조된 레이저 방사선의 열역학적 작용에 의해 실현될 수 있다. 특히, 풍선에 가해지는 압력은 5 내지 12 atm일 수 있으며, 이는 혈관벽의 역학적 강도(15 내지 20 atm)보다 낮고, FDA 승인된 충격파 쇄석술을 포함한 대부분의 종래의 방법을 사용할 때 가해지는 압력 40 내지 50 atm보다 훨씬 더 낮다.
이것은 혈관벽의 찢어짐 또는 파열을 초래하지 않으므로 성형 기술의 안전성을 보장한다.
저온 쇄석술
실시예에서, 생체내 대상물은 두껍고 잘 발달된 석회화된 플라크, 예를 들어 CTO의 경우에 석회화된 플라크이다. 그러한 경우에, 가해진 출력(power)이 내강 면적을 확장시키고 혈관 내의 혈류를 정상화시키기에 충분하지 않을 수 있기 때문에 석회화된 플라크의 성형 또는 연화가 발생하지 않을 수 있다. 그러나, 고온과 40 atm 초과의 압력을 필요로 하는 종래의 쇄석술을 사용하는 석회화된 플라크의 전통적인 파괴는 혈관벽의 찢어짐 또는 파열을 초래할 수 있다. CTO는 치료가 특히 어려운 서혜부 하부 말초 동맥(infrainguinal peripheral artery)의 혈관내 치료를 받는 모든 환자의 거의 50%에 존재한다. 이러한 경우에, 본 개시는 경화 문제의 안전한 해결을 가능하게 하는 석회화된 플라크의 부분적인 파괴에 사용될 수 있다.
도 7a는 실시예에 따른 석회화된 플라크를 파괴하기 위한 방법의 개략적인 예시를 제시한다. 이 실시예에서, 석회화된 플라크에서의 수산화인회석의 다공성 구조 형성으로 인해 석회화된 플라크에 다공성 구조의 영역이 형성된다. 다공성 구조는 의 깊이를 가질 수 있으며, 여기서 는 유효 흡수 계수이고, 는 수분 흡수 계수이며, 은 석회화된 플라크의 초기 다공도이고, 는 초기 다공성 구조 형성 이후 석회화된 플라크의 영역의 다공성 구조의 다공도이다. 생체내 대상물은 상이한 재료들을 함유할 수 있으며 상이한 물리적 특성들을 가질 수 있다. 예를 들어, 레이저가 Tm 레이저일 때; 옥살산칼슘의 경우, 이고 이며; 요산의 경우 이고, 이다. 베고 스톤(Bego stone)의 다공도는 준비 조건에 따라 달라질 수 있다. Tm 레이저를 사용한 생체내 대상물의 레이저 절제의 에너지 밀도에 대한 임계값()은 옥살산칼슘의 경우 20.8 J/cm²일 수 있고 요산의 경우 7 J/cm²일 수 있다. 이것은 다공성 구조에서 옥살산칼슘의 경우 의 온도 증가를 제공할 수 있고, 요산의 경우 의 온도 증가를 제공할 수 있다. 는 열용량이다.
수분 팽창으로 인한 열응력은 옥살산칼슘의 경우 이고 요산의 경우 이다. 여기서 는 전단 탄성률(shear modulus)이고, 은 열팽창 계수이다. 인장 강도는 옥살산칼슘의 경우 이고, 요산의 경우 이며, 베고 스톤의 경우 이다.
레이저 유도 다공성 구조 형성 이후, 다공성 구조의 다공도는 2배 또는 3배 증가할 수 있다. 다공성 구조가 수분으로 채워질 때, 이 영역과 석회화된 플라크의 나머지 부분 사이의 열역학적 응력으로 인해 다공성 구조가 제거될 수 있다. 도 7b는 조명된 다공성 구조와 생체내 대상물의 주변 영역 사이의 온도 구배를 도시한다. 향상된 수분 농도의 영역과 주변 영역 사이의 경계는 로서 표기된다.
이 시나리오에서의 절제율(ablation rate)을 계산하기 위해, 먼저 수분이 다공성 구조를 채우는 데 필요한 시간을 고려할 수 있다. 두께 d의 다공성 구조의 경우, 채우는 시간(filling time)은 이고, 여기서 는 다공성 구조에서의 수분 확산 계수이고, 은 다공성 구조의 공간 스케일(spatial scale)이다. 예를 들어, 변조된 레이저 광이 반경 R의 단면적을 갖는 둥근 광섬유를 통해 전달된다고 가정한다. 절제율은 이고, 여기서 는 석회화된 플라크의 밀도이다. 의 값은 온도와 평균 전력 밀도에 따라 증가하는 에 따라 증가한다. (단, 는 유효 흡수 계수이고, 는 수분 흡수 계수이며, 은 석회화된 플라크의 초기 다공도이고, 는 다공성 구조 형성 이후 다공성 구조의 다공도이며, 채우는 시간 임)인 경우, 절제율 이다. 의 값은 섬유 직경의 증가 및 광 흡수 계수의 증가에 따라 증가한다. R = 300 μm에 대해, Tm 레이저의 경우 A 120 μg/s이고, Ho 레이저의 경우 A 30 μg/s이다. 인 경우, 이고, 절제율 A = gπD /4k는 섬유 반경에 의존하지 않으며 광 흡수 계수에 따라 감소한다. R=100 μm에 대해, Tm 레이저의 경우 A
Figure pat00041
90 μg/s이고, Ho 레이저의 경우 A
Figure pat00042
360 μg/s이다. 에르븀 유리 섬유 레이저를 사용한 석회화된 플라크의 치료의 경우: 이고, 이며, A
Figure pat00045
500 μg/s이다. 도 7c는 본 개시에 따른 레이저 시스템에 의해 치료되는 베고 스톤에서의 크레이터 영역(crater area)의 프로파일을 도시한다. 레이저 파장 1.44 μm, 침투 깊이 δ = 200 μm, 출력(power) 10 W, 섬유 직경 150 μm, 펄스 지속기간 1 ms, 펄스 수 100, 펄스 반복률 f = 80 Hz(상부 곡선의 경우), 및 하부 곡선의 경우 4 Hz.
2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격이 수분이 다공성 구조를 채우는 데 걸리는 시간보다 길었을 때 보다 낮은 펄스 반복률에 대해 상당한 체적 감소가 관찰된다.
차선의 구현에서, 펄스 레이저가 더 짧은 펄스 지속기간, 높은 펄스 반복률 및 높은 피크 전력으로 작동될 수 있다. 짧은 펄스 지속기간과 높은 피크 전력은 절제 온도(ablation temperature)의 급격한 증가를 가져와 집중적인 수분 증발을 초래한다. 수분이 다공성 구조를 채우기에 펄스 반복률이 너무 높은 경우 효율이 감소할 수 있다. 이 실시예에서, 위에서 언급된 효과를 확대하기 위해 레이저 방사선이 시간적으로 변조될 수 있다. 예를 들어, 2개의 펄스 사이의 시간 기간(펄스 레이저의 반복률의 역수)가 레이저 효율을 증가시키기 위해 최적화될 수 있다. 특히, 2개의 펄스 사이의 시간 기간은 수분이 다공성 구조를 채우기에 충분히 길어야 하지만, 온도 구배의 연속적인 생성을 위해 충분히 짧아야 한다.
따라서, 본 개시는 CTO에서 석회화된 혈관을 포함하는 심각한 석회화된 혈관을 치료하는 효과적인 방법을 제공한다.
레이저 유도 응력 완화
본 개시는 거시적 수준에서 그 구조를 파괴하지 않고 석회화된 플라크 또는 혈관벽에 대한 역학적 응력을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
혈관 내의 생체내 대상물의 역학적 응력은 혈관의 탄성 저하 및 순응도 저하의 원인들 중 하나이다. 따라서, 응력 완화는 혈관 치료의 효과적인 방법들 중 하나이다. 생체내 대상물의 영역 내의 일부 요소들이 다른 요소에 대해 이동할 수 있는 능력을 획득하고 탄성 에너지가 소산되거나 열 에너지, 상 변환, 표면 에너지 등과 같은 다른 유형의 에너지로 변환될 때 응력 완화가 발생한다. 예를 들어, 다공성 구조의 형성으로 인해 응력 에너지가 기공들의 표면 에너지로 변환될 때 다공성 구조 형성으로 인한 응력 완화가 달성될 수 있다.
생물학적 조직, 예를 들어, 혈관벽에서, 단백질과 핵산의 2차 및 3차 구조는, 그 구조 조성의 기본 요소로서, 분자간 수소 결합을 포함한다. 온도가 증가함에 따라 그리고 역학적 응력의 존재 하에서, 분자간 결합의 파괴는 구조의 일부 요소들이 다른 요소들에 대해 이동하게 할 수 있다. 이러한 상대 이동은 시스템의 전반적인 에너지를 감소시키고 응력의 완화를 가져온다. 분자간 결합이 파괴된 부위에서는, 구조적 결함, 특히 변성된 조직 부위 및 다공성 구조, 예를 들어 미세다공성 구조가 나타나는데, 여기서 기공들은 조직액에 용해된 기체들, 주로 이산화탄소, 산소 및 질소로 채워져 있다. 이 경우에, 두 가지 유형의 결함, 즉 변성된 조직 부위인 굴(den)과, 종종 나노 버블이라고 지칭되는, 기체 버블로 채워지는 미세기공이 형성된다. 압력을 증가시키면 기체 용해도가 감소하고, 기체가 용해된 상태로 변환되며, 큰 버블이 붕괴되고, 굴(den)의 수가 증가한다. 도 8c는 예에서 정상적인 콜라겐 섬유들 사이의 혈관벽에 발생하는 굴(den)을 예시하는 AFM 이미지를 도시한다.
거시적 스케일에서, 생체내 대상물에서의 분자간 결합의 레이저 유도 파괴는 조직의 변성, 즉 조직의 정돈된 단백질 구조의 위반, 변경되지 않은 구조를 갖는 부위들 사이의 다공성 구조 또는 다른 결함들의 형성을 야기할 수 있다. 굴과 버블의 상호 작용은 변성, 소성 변형, 또는 다공성 구조 형성의 프로세스를 억제할 수 있다. 다공성 구조 또는 다른 결함들은 혈관에서의 프로세스에서 다양한 역할을 할 수 있다. 특히, 다공성 구조는 석회화된 플라크의 역학적 강도를 감소시킬 수 있고, 석회화된 플라크를 통해 혈관벽으로의 약물 전달을 향상시킬 수 있다. 이는 혈관의 치유를 용이하게 하여, 재석회화 및 재협착을 방지한다. 반면에, 굴과 다공성 구조의 제어되지 않는 성장은 혈관벽에서의 변성 및 찢어짐의 프로세스의 진행을 야기할 수 있으며, 이는 그의 역학적 특성에 해로울 수 있다.
도 8a는 Ca2+ 이온으로 덮인 안정화된 기체 버블을 도시하고, 도 8b는 동맥 플라크에서의 CO2 기체 버블의 표면을 덮고 있는 Ca2+ 이온들을 예시하는 SIM 이미지를 도시한다.
다공성 구조는 일시적일 수 있거나 안정화될 수 있으며, 따라서 수명이 길 수 있다. 다공성 구조, 특히 미세다공성 구조는 기체 버블, 예를 들어 나노버블 및 그의 응집체에 의해 안정화될 수 있으며, 그의 표면은 칼슘 이온과 같은 양이온으로 덮여 있다. 기체 버블은 온도에 의존하는 용해도로 기체가 용해되어 있는 액체에서 발생한다. 액체를 가열하는 동안 발생하고 성장하는 기체 버블은 일반적으로 불안정하고 빠르게 붕괴된다. 조직액에 칼슘 이온이 존재하면 버블을 안정화시킬 수 있다. 기체 버블의 표면에 위치하는 이온들은 서로 반발하여, 이는 버블이 붕괴되는 것을 방지한다. 게다가, 버블의 표면에 있는 이온들은 버블의 이동을 느리게 한다. 안정된 버블의 형성 및, 특정 온도에서 발생하는, 그의 불안정화와 연관된 특징은 온도에 대한 전류의 의존성에서 나타난다. 도 9는 사체의 석회화된 동맥의 전기 전도도 의 시간 의존성을 보여준다. 이 예에서, 검출 요소는 약 20도의 예각으로 절단된 2개의 동축 실린더 형태의 전극을 포함하는 전도도 검출 요소를 포함한다. 제1 전극은 알루미늄 외장(aluminum sheath)으로 덮인 직경 600 μm의 석영 도광체이다. 도광체의 근위 단부는 전도성 접착제로 접착되고 이어서 전기 절연 아크릴 바니시의 얇은 층으로 덮인다. 섬유의 원위 단부는, 3 mm 길이가, 코팅 제거(decoat)되어 있다. 이 단부에 원통형 금속 팁이 배치된다. 레이저 조사의 초기에, 온도 상승으로 인해 전기 전도도가 증가한다. 조사 약 3초 후에는, 기체 버블의 형성으로 인해 전기 전도도가 감소한다. 약 7초의 조사 이후, 60 내지 70°C 초과의 온도로 가열하는 것 및 안정화 이온의 탈출(escape)로 인해 이러한 버블은 사라진다.
광 산란은 또한 다공성 구조 또는 변성된 조직 부위의 형성에 매우 민감하다. 상이한 파장들의 광의 산란의 측정은, Mie 및 Rayleigh 산란 법칙을 사용하여, 지배적인(prevailing) 결함 크기를 결정하는 것을 가능하게 한다. 광 산란의 시간 의존성을 측정하는 것은 기체 버블, 다공성 구조, 또는 변성된 조직 부위의 안정성을 연구하고 레이저에 대한 치료 작동 조건의 경계를 설정하는 것을 가능하게 한다. 제어기는 레이저 치료 동안 검출된 광 산란을 처리하고 레이저를 변조할 수 있다. 예를 들어, 피드백 제어기는 산란 광에 관한 검출된 정보가 미리 설정된 임계값에 도달할 때 조사를 중지한다. 도 10은 예에서 변조된 레이저의 시간 의존성 강도(막대로 표시됨)와 검출된 산란 광의 강도(선으로 표시됨)를 보여주며, 검출된 정보에 기초하여 레이저 강도가 어떻게 변조될 수 있는지를 보여준다. 이 예에서, 여러 레이저 펄스 시리즈를 사용하여 돼지의 석회화된 동맥이 치료된다.
피드백 제어기는 8개의 펄스의 첫 번째 시리즈 이후에 레이저 출력(laser power)을 25% 초과만큼 감소시켰고, 두 번째 시리즈 이후에는 출력(power)이 20%만큼 증가되었다. 이어서 각각 12개의 펄스로 된 3개의 시리즈가 인가되었다. 여섯 번째 시리즈 동안 조사가 종료되었으며, 이때 각각의 후속 펄스 이후에 산란 광의 강도가 크게 감소하였다. 이것은 개별 결함(다공성 구조 또는 변성된 조직 부위)이 과도하게 성장하는 경향을 반영한다. 그러한 제어기의 신뢰성은 OCT 및 조직검사(histology)를 사용하여 테스트된다.
석회화된 혈관의 응력 완화는 중막(medial) 및 내막(intimal) 석회화 부위에 있는 수산화인회석 영역에서의 다공성 구조 형성을 포함할 수 있다.
혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에서의 과도한 팽창 응력(expansive stress)의 원인이 될 수 있는 병리학적 지향성 콜라겐 섬유(pathological oriented collagen fiber)와 같은 조직의 국소 변성으로 인해서도 응력의 제거가 발생할 수 있다. 석회화된 부위 근처에서는, 응력 분포의 현저한 변화가 주로 원주 방향으로부터 주로 세로 방향으로 또는 두께에서 관찰될 수 있다. 비정상적 지향성 콜라겐 섬유의 국소 변성으로 인해 응력이 완화될 수 있다.
레이저 유도 응력 완화를 위해, 온도가 특정 범위 내에서 제어되어야 한다. 레이저 유도 응력 완화의 메커니즘들은: (i) 조직 수분의 결합-유리 전이(bound-to-free transition), (ii) 국소 변성을 포함하고 비정상적 콜라겐 섬유 및 가교 결합을 파괴하는 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계 구역에서의 콜라겐 구조의 재구성(reorganization), (iii) 생체내 대상물에서의 에너지 감소를 초래하는 구조적 결함(변성된 조직 부위 및 다공성 구조를 포함함)의 형성 및 이동을 포함할 수 있다. 위의 프로세스들 모두는 큰 부위(50 미크론 초과)의 변성에 필요한 시간 간격보다 더 짧은 시간 간격 동안 45 내지 70°C의 온도로 가열하는 것을 필요로 한다.
따라서, 본 개시에 따른 레이저 시스템은 레이저 유도 다공성 구조 형성 및 변성된 조직 부위의 레이저 유도 형성을 제어하는 것과 레이저 치료의 안전성을 제공하는 것을 가능하게 한다.
혈관벽에 대한 잔류 응력의 치료
다른 실시예에서, 레이저 시스템은 제2 단계가 종료된 후에 혈관벽을 치료하는 제3 단계에서 사용된다. 제3 단계는 성형, 전통적인 쇄석술, 또는 혈관 스텐트 삽입을 포함한 다른 심장 중재술 이후에도 수행될 수 있다.
실시예에서, 생체내 대상물은 석회화된 플라크 또는 잔류 응력이 있는 혈관벽이다. 잔류 응력은, 예를 들어, 혈관 내의 석회화된 플라크를 치료하는 제2 단계에서 성형 또는 쇄석술 동안 발생하는 소성 변형 프로세스 후에 발생할 수 있다.
예를 들어, 석회화된 플라크의 다공성 구조 형성과 응력 완화는 소성 변형을 수반하며, 이는, 시딩된 외력(seeded external force) 후에, 잔류 응력의 형성을 가져온다. 스텐트 삽입 수술 후에도 소성 변형 후 잔류 응력은 불가피하다. 잔류 응력 진폭은 석회화된 혈관에서의 소성 변형 모델을 사용하여 계산될 수 있고 OCE 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 잔류 응력의 제거는 본 개시에 따른 석회화된 혈관의 레이저 치료를 위한 최종 단계일 수 있다. 예에서, 이 절차는 1060 nm의 파장, 1 ms의 펄스 지속기간, 2 W의 출력(power), 10 Hz의 펄스 반복률을 갖는 레이저의 조사를 사용하여 수행될 수 있으며, 여기서 레이저 신호는 10개의 펄스로 된 3개의 레이저 펄스 시리즈를 포함하며, 각각의 시리즈는 시리즈 사이에 10초의 기간을 갖는다.
혈관벽 또는 혈관벽에 부착된 석회화된 플라크 층에 대한 잔류 응력을 제거하는 것은 소성 변형을 수반하는 임의의 물리적 치료 이후 혈관의 2차 효과와 장기적인 생물학적 반응을 감소시키는 중요한 절차이다. 추가적으로, 다공성 구조의 형성은 혈관벽으로의 약물의 확산을 향상시키고 또한 혈관에서의 재석회화, 석회증(calcinosis) 및 재협착을 방지한다. 도 11에 도시된 바와 같이, 혈관 내의 석회화된 플라크를 치료하는 제2 단계 후에, 석회화된 플라크의 체적이 감소될 수 있고, 내강 면적이 확장될 수 있다(혈관의 상태는 도 11의 좌측에 표시된 상태로부터 도 11의 중간에 표시된 상태로 변경된다). 이어서 혈관벽 및 혈관벽에 부착된 석회화된 플라크가 레이저 유도 응력 완화 단계를 통해 치료될 수 있으며, 이는 장기간 안정성을 가져온다(도 11의 우측 하단에 표시된 상태). 그러한 응력 완화가 없으면, 치료 몇 개월 후에 재석회화가 발생할 수 있다(도 11의 우측 상부에 표시된 상태).
형태(morphology)와 질병의 조합인, 혈관의 기능적 경직도(functional stiffness)는 혈관 내강 면적, 혈관 반경 , 및 혈관벽의 두께 에 의해 특징지어지는 혈관의 재료 강성(material stiffness)과 기하학적 구조에 의해 좌우된다. 대부분의 도관 혈관(conduit vessel)을 나타내는 근동맥에서의 평활근 긴장도(smooth muscle tone)의 증가는 이러한 혈관에서의 압력 대 체적 관계를 변경하고 동맥 순응도 또는 탄력성의 감소를 초래한다. 레이저 유도 응력 완화는 동맥에서의 평활근 긴장도를 감소시키고 동맥의 순응도를 증가시킬 수 있다. 혈관벽에서의 잔류 응력의 레이저 유도 감소는 또한 재석회화 프로세스의 속도를 감소시키고, 석회화된 플라크의 형성 프로세스를 방해하거나 반전시킨다.
실시간 레이저 변조에 대한 수학적 모델
이하에서는, 석회화된 플라크에서의 레이저 유도 분자간 결합 파괴를 고려한 열 방정식, 열역학 방정식 및 역학 방정식에 기초한 다공성 구조 및 변성된 조직 부위의 레이저 유도 형성의 수학적 모델이 상세히 설명된다. 수학적 모델을 이용하면, 본 기술 분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 수학적 모델을 피드백 알고리즘에 포함시키는 것을 통해, 실시간 검출된 정보에 기초하여 다공성 구조 및 변성된 조직 부위의 제어된 형성을 위한 레이저의 실시간 변조를 실현하고 최적화하는 데 어려움이 없음을 알 수 있다.
레이저 방사선 하에서 연속 매질에서 발생하는 프로세스는 다층 매질의 운동을 기술하는 라그랑주 방정식(Lagrange equation) 형태의 매질의 운동 방정식에 의해 기술될 수 있으며, 다층 매질의 속성들은 계면을 통과할 때 변경된다. 연속 매질의 3차원 운동에 대한 라그랑주 방정식을 고려한다. 라그랑주 변수들로 된 연속 방정식(continuity equation)은 다음과 같은 형태를 가지며:
(1)
여기서 는 오일러 좌표 로부터 라그랑주 좌표 로의 전이에 대한 자코비안(Jacobean)이고; 는 초기 비체적(specific volume)이며, 은 현재 비체적이다. 양함수 형태(explicit form)로, 연속 방정식은 다음과 같이 쓰여질 수 있다.
(2)
그러면 라그랑주 형태의 운동 방정식은 다음과 같으며
; (3)
; (4)
, (5)
여기서 는 단위 질량당 힘 벡터이며, 이는 이후부터 0과 동일하다, 즉 으로 가정될 수 있다.
오일러 좌표를 변경하기 위한 양함수 형태의 방정식을 고려하면
(6)
연립 방정식 (3) 내지 (5)는 다음 형태를 갖는다.
, (7)
, (8)
, (9)
방정식 (7) 내지 (9)를 에 대해 풀고 양함수 형태의 연속 방정식 (2)를 고려하면, 다음과 같은 운동 연립 방정식이 얻어진다.
, (10)
, (11)
, (12)
상태 방정식을 근사화하기 위한 2항 형태의 Mie - Gr
Figure pat00069
neisen 방정식은 다음과 같이 쓰여질 수 있으며
, (13)
여기서 와 는 압력 의 열 성분(thermal component) 및 냉 성분(cold component)이고, 는 Gr
Figure pat00075
neisen 계수이며, 는 체적 팽창 계수이고, 는 열용량이며, 는 매질에서의 음속이다.
매질의 온도의 변화는 열전도 방정식을 푸는 것으로부터 알 수 있다:
(14)
방정식 (14)에서의 의 값은 에너지 방출 소스에 의해 결정되며: , 여기서 는 좌표 를 갖는 공간 내의 지점에서 순간 에서의 광 빔의 강도이고, 는 매질의 흡수 계수이다.
펄스 주기 함수 는 다음 형태들 중 하나 또는 그 조합을 취할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다:
(a) ,
(b) 계단 함수: 펄스 동안, 그리고 펄스들 또는 사이의 시간 동안, 여기서 는 펄스 지속기간이다.
(c) 시리즈 사이에 약간의 지연이 있는 여러 레이저 펄스 시리즈.
연립방정식 (1) 내지 (14)를 풀면 압력, 온도, 밀도 및 속도의 시공간 종속성을 계산하고, 연속 매질의 물리적 파라미터들의 변화에 대한 열 및 음향 메커니즘들의 기여를 평가할 수 있다.
동시 흡수 및 산란 매질에서의 가우시안 광 빔의 강도의 분포 함수를 결정하기 위해, 진폭 및 공간 형상의 변화를 고려하여, 다음과 같은 광 빔 감쇠 법칙이 사용될 수 있다.
, (15)
여기서 와 는, 제각기, 흡수 계수와 산란 계수이다. 광 빔의 반경은 법칙: 에 따라 매질을 통과할 때 변경되어, 산란으로 인해 기하급수적으로 확장되고 단면이 가우시안 형상을 유지한다. 방정식 (15)를 사용하여, 방정식 (14)에서의 에너지 방출 함수는 다음 형태를 갖는다:
(16)
그 결과, 레이저 파장, 펄스 지속기간, 펄스 반복률, 전력 밀도의 공간 분포를 포함한 광범위한 레이저 파라미터들을 갖는 펄스 주기적 레이저 방사선(pulse-periodic laser radiation)의 효과 하에서 생물학적 조직에 나타나는 열 응력 및 변형(strain)의 3D 필드가 획득된다. 이러한 방식으로, 변조된 레이저의 작동 조건을 정의하는 파라미터는 온도 및 역학적 응력에 관한 검출된 정보에 기초하여 조명된 부위에 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있다.
추가적으로, 제2 수학적 모델이 고려될 수 있다. 위에서 개략적으로 설명된 바와 같이, 생체내 대상물의 레이저 유도 응력 완화는 다공성 구조 및 변성된 조직 부위의 형성으로 인한 것이다. 다공성 구조 및 변성된 조직 부위는 분자간 결합의 레이저 유도 파괴로 인해 형성된다. 더 상세하게는, 레이저 유도 응력 완화의 메커니즘은 덜 강한 중간층에 의해 분리되는 상대적으로 강한 도메인을 포함하는 영역에서의 구조와 역학적 특성들의 불균일한 분포에서 비롯되는 것으로 볼 수 있으며, 이 중간층의 파괴는 다른 도메인에 상대적으로 영역의 한 도메인으로의 이동성을 제공된다. 레이저 가열은 수소 분자간 결합의 파괴를 가져온다. 분자간 결합의 파괴 에너지는 외부 응력에 의존한다. 따라서, 변형된 영역에서는, 분자간 결합이 더 집중적으로 파괴된다. 감소된 결합 에너지(binding energy)를 갖는 영역은 더 많이 변형될 것이다. 생체내 대상물의 구조 및 역학적 특성들의 이질성(inhomogeneity)은 레이저 조명에 의해 유도되는 가열 동안 증가할 수 있으며, 이는 낮은 부하에서 변형이 큰 영역에 변형의 이질성이 나타나게 할 수 있다.
구조를 변경하고 시스템의 요소들의 형상과 위치를 재분배하는 것에 의해 탄성 에너지를 최소화하는 변분 문제(variational problem)를 푸는 것은 열적으로 활성화되는 화학 결합 파괴 프로세스를 기술하는 모델을 통해 가능해진다. 후자의 프로세스는 시스템에서의 응력 완화 동역학을 결정한다. 이 경우에, 다공성 구조 형성 프로세스는 본질적으로 결합 파괴 확률에 대한 Arrhenius 공식에서의 특징적 결합 파괴 에너지에만 의존하지만, 이 파라미터의 값은 상이한 위치들에서 그리고 상이한 시간들에서 상이할 수 있다. 이는 온도, 온도 구배, 및 결합 에너지의 공간 분포의 주어진 함수이다.
분자간 결합의 밀도를 변경하는 것은 동시에 발생하는 2개의 프로세스, 즉 분자간 결합의 밀도를 감소시키는 프로세스, 및 생체내 대상물 내의 물질이 그의 내부 에너지를 최소화하는 경향으로 인한 변형 프로세스를 포함할 수 있다. 분자간 결합 파괴에 대한 포텐셜 장벽은 충분히 높으며, 단위 시간당 분자간 결합 파괴의 확률은 Arrhenius 법칙에 의해 정의되며
(17)
여기서 은 전지수 인자(preexponential factor)이고, 는 장벽의 높이이며, 는 온도이다. 예를 들어 레이저에 의해 유도된 방사선으로 인해, 조직이 짧은 시간 동안 정상 온도 초과로 가열되는 경우, 방정식 (17)에 의해 주어진 분자간 결합의 열 파괴의 속도가 증가할 수 있으며, 가열 기간 동안 분자간 결합의 상당 부분이 파괴될 수 있다. 그 결과, 해당 영역의 경직도가 감소한다. 조직이 외부 힘과 제약에 의해 변형되는 경우, 또는 조직이 내부 응력을 갖는 경우, 포텐셜 장벽의 높이 가 감소할 수 있다.
예시적인, 그러나 반드시 유일한 가능한 것은 아닌, 설명은 지점 x 근처 조직의 모든 탄성 특성들이 "분자간 결합 밀도"라고 지칭될 수 있는 하나의 파라미터 에 의존한다는 가정에 기초한다. 값 은 최대 강도를 갖는 온전한 조직에 대응하는 반면, 은, 전단 탄성률이 0과 동일하도록, 구조가 완전히 파괴되어 사실상 어떠한 강도도 없는 조직에 대응한다. 조직의 모든 비균질성은 위치에 따른 파라미터 의 변화에 의해 기술된다; .
자유 상태(free state)에 있는, 즉 외부 힘이 없는 조직은 3차원 도메인 을 점유할 수 있고, 그의 결합 밀도(bond density)는 함수 에 의해 주어질 수 있다. 변형된 조직은 다른 도메인 을 점유할 수 있으며, 그의 구성은 로부터 로의 매핑 에 의해 정의될 수 있다. 이 매핑이 일대일 매핑이고 충분히 매끄러우며 역매핑(inverse mapping) 도 충분히 매끄럽다고 가정한다.
행렬 는 항상 순수 변형, 즉, 대칭 행렬 로 표현되는 변환과 회전 행렬 R로 표현되는 회전의 곱으로 표현될 수 있다: T = RD. 이 표현은 고유하다. 에너지 밀도 함수 은 회전 에 의존하지 않는데, 그 이유는 변형된 몸체(또는 그의 요소)를 회전시키는 것이 그의 탄성 에너지를 변경하지 않기 때문이다. 게다가, 대칭 행렬 는 3개의 직교 변형 축과 3개의 양의 고유값 을 가지며, 따라서 적절한 직교 기저(orthogonal basis)를 사용하여 고유값 를 갖는 대각 형태로 변환될 수 있다. 조직의 국소 등방성(local isotropy)에 기초한 가정은 함수 가 고유값 에만 의존한다는 것을 의미한다. , 및 는 변형 행렬 의 고유값들의 대칭 결합(symmetric combination)이다.
자유 에너지(free energy)는 다음 적분에 의해 정의된다.
(18)
여기서: ,
심혈관 응력을 포함한 생물학적 조직에 사용되는 Mooney-Rivlin 모델에 따라:
(19)
여기서 및 는 체적 탄성률 및 전단 탄성률이다.
탄성체의 평형을 기술하는 미분 방정식은 다음과 같은 변분 문제의 오일러 방정식이다:
(20)
(21)
방정식 (18) 내지 (20)은 화학 결합 파괴로 인한 다공성 구조 형성 및 열역학적 분자간 결합 파괴에 영향을 미치는 변형(deformation)을 기술한다.
변형(strain)은 분자간 결합 파괴에 대한 포텐셜 장벽 를 감소시키고, 따라서 대신에 포텐셜 장벽은 로 된다. 차이 는 하나의 분자간 결합의 파괴의 결과로서 방출되는 탄성 에너지에 비례하며:
(22)
여기서 는 탄성 에너지이고, 변분 미분(variational derivative)은 다음과 같이 정의된다.
(23)
여기서 는 에너지 최소화 구성 에 대한 에너지 밀도이다.
해당 지점 에서 그리고 해당 시간 에서의 단위 시간당 분자간 결합 파괴의 확률은 Arrhenius 법칙에 의해 주어지고
,
여기서
(24)
결합 밀도의 시간 변화(time evolution)를 정의하는 방정식 는 다음과 같이 되며
(25)
여기서 는 방정식 (24)에 의해 정의된다. (24)의 우변은, 차례로, 이 순간에 의해 획득되는 함수 의 변분 문제의 해, 주어진 경계 조건과 온도장(temperature field)에 의해 정의된다. 여기서 는 분자간 결합의 활성화 에너지의 감소와 조직의 자유 에너지의 변분 미분 사이의 비례 계수이다. 파라미터 은, 오랜 가열 이후 조직에 남아 있는 강도(약 5 내지 10%)를 나타내는, 잔류 분자간 결합 밀도(residue intermolecular bond density)이다. 전체 체적은 모든 파라미터들이 일정한 것으로 간주되는 작은 기본 체적들(큐브들)로 나누어진다.
레이저 작업 조건들을 정의하는 파라미터들을 포함하여, 레이저의 파라미터들을 결정하는 역문제(inverse problem)를 푸는 것은 혈관의 탄력성을 증가시키는 것, 석회화된 플라크 또는 혈관벽을 연화시키는 것, 또는 석회화된 플라크의 파괴를 용이하게 하며, 이는 원하지 않는 혈관벽 변성과 같은 부정적인 결과를 최소화한다. 도 12는 일 예의 시스템의 전체 에너지와 파괴되지 않은 결합들의 수의 시간 경과에 따른 변화의 결과를 보여준다.
게다가, 이론적 모델을 죽상동맥경화성 혈관에 대응하는 환경에 적용할 때 이론적 모델로부터 다른 중요한 결론들이 도출될 수 있다: (1) 변형이 특정 영역에 집중되어 있지만, 생체내 대상물의 상당 부분은 실제로 변형을 경험하지 않는다. (2) 분자간 결합의 파열과 응력 완화는 생체내 대상물의 압축된(compressed) 영역과 신장된(stretched) 영역 양쪽 모두에서 발생한다. 따라서, 본 개시에서의 완화된 응력은 감소된 압축 및 감소된 신장 양쪽 모두를 지칭할 수 있다. (3) 응력 완화의 경우, 분자간 결합들의 10 내지 20%만을 파괴하는 것으로 충분하다. (4) 응력 완화의 3개의 단계, 즉 느린(slow) 단계, 빠른(rapid) 단계, 그리고 다시 느린(slow) 단계가 있을 수 있다. (5) 탄성 에너지의 급격한 변화는 생체내 대상물 내의 비결정질 중합체에서의 구조적 이질성의 변화(evolution)를 특징짓는다.
개시된 예에서, 정보 처리를 위한 검출된 정보는 1 mm의 깊이로 혈관을 관통하는 간섭성 음향파를 방출하는 SASER(Sound Amplification by Stimulated Emission of Radiation)을 기반으로 하는 CT, OCT 및 US 현미경의 조합을 사용하여 검출되고, 석회화된 플라크의 구조와 치수에 관한 정확한 정보를 제공한다. 레이저 치료 동안, 검출된 정보는 피드백 제어기에 의해 실시간으로 처리된다. 피드백 제어기는 레이저 치료 동안 레이저 파라미터들을 조정하고 미리 결정된 임계값에 도달할 때 방사선을 중단한다.
성공적인 치료의 예
본 개시는 아래에 개시된 몇 가지 예비 실험을 통해 구현되었다. 본 개시가 이러한 예들에서 구현되었지만, 이러한 예들은 추가 단계들을 포함할 수 있으며, 이는 본 개시를 제한하는 것으로 보아서는 안 된다.
제1 예
4마리의 돼지의 8개의 장골 동맥(iliac artery)의 죽상동맥경화성 변화가 DM/HC(Diabetic/Hypercholesterolemic) 방법에 의해 모델링되었다. 실험의 시작 후 6개월 만에 2마리의 돼지가 희생되었고, 실험 시작 후 9개월 만에 나머지 2마리가 희생되었다. 동맥 내의 석회화된 플라크의 존재 및 치수는 컴퓨터 단층 촬영 및 IVUS를 사용하여 확인되었다. 동맥의 직경은 3.6+/- 0.4 mm였고, 혈관벽 두께는 380+/- 10 μm였다. DM/HC 유도 후 6개월과 9개월에 획득된, 제각기, 두께가 0.6+/-0.2 및 1.0+/-0.4 mm인 석회화된 플라크의 발달(development)이 나타났다.
혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에 있는 부위에서의 영률과 응력을 포함한 역학적 특성들이 OCE를 사용하여 측정되었다. 초기 영률은 20 및 24 GPa였다. 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에서의 최대 응력은 15.4 atm이었다.
0.1% 리보플라빈 주입 및 2분 동안 3 mW/cm2의 강도의 UVA 광(350 내지 400 nm)의 조사를 사용하여 석회화된 플라크에서 콜라겐 섬유와 엘라스틴 섬유 사이의 교차 결합을 생성하는 것에 의해 동맥 순응도의 추가적인 감소가 이루어졌다.
동맥 순응도는 OCT 카테터를 사용하여 측정되었다. 동맥 단면적은 40 내지 200mmHg의 압력 범위 하에서 측정되었다. 140/90 mm Hg에서 측정된 순응도는 3.6 내지 5.4 %100 mm Hg 범위였다.
2개의 레이저 소스, 검출 및 변조 시스템, 전달 도구, 카테터, 광섬유 및 3개의 검출 요소를 포함하는 레이저 시스템을 사용하여 다공성 구조의 레이저 보조 형성이 수행되었다. 레이저 시스템이 치료할 동맥에 삽입되었다. 원격 컴퓨터를 제어기로서 사용하여 레이저 파장, 출력(power), 펄스 지속기간 및 반복률을 조정하는 것에 의해 공간 및 시간 변조가 수행되었다. 2개의 레이저 소스, 즉 (i) 410 내지 2500 nm의 조정 가능한 파장, 0.1 내지 2 mm의 조정 가능한 레이저 스폿 직경, 5 내지 7 ns의 조정 가능한 펄스 지속기간, 및 10 Hz의 펄스 반복률을 갖는 OPOTEK 레이저, 및 (ii) 1 내지 200 ms의 조정 가능한 펄스 지속기간, 1 내지 100 Hz의 조정 가능한 펄스 반복률, 및 50 내지 600 μm의 조정 가능한 레이저 스폿 직경을 갖는 1560nm 다이오드 레이저가 사용되었다.
초기 레이저 작동 조건은 위에서 개략적으로 설명된 바와 같이 가열, 열팽창, 열역학적 응력 전파, 화학 결합 파괴, 응력 완화 역학, 기체 나노 버블(gas nanobubble) 및 변성 마이크로 부위(denaturation micro zone)의 형성 및 발달과 관련된 역수학 문제(inverse math problem)를 푸는 것에 기초하여 설정되었다. 다음과 같은 파라미터들: 레이저 파장, 펄스 지속기간, 펄스 반복률, 펄스들의 에너지, 하나의 시리즈의 지속기간(시리즈당 펄스 수), 시리즈 사이의 간격 지속기간, 총 효과 지속기간(시리즈 수), 레이저 조명에 노출된 영역의 치수, 레이저 조명에 노출된 인접 영역들 사이의 거리가 조정되었다. 계산에 따르면 1450 nm의 파장, 6 ns의 펄스 지속기간, 3 mJ의 펄스 에너지, 0.2 mm의 레이저 스폿 반경, 10 Hz의 펄스 반복률, 10초의 노출 시간을 갖는 레이저가 400 내지 1000 nm의 나노 버블, 및 직경 200 내지 600 nm의 굴의 생성을 용이하게 한 것으로 나타났다.
(i) 레이저 방사선의 후방 산란의 검출, (ii) 전기 전도도의 검출, (iii) 광음향(OA) 신호의 검출의 세 가지 유형의 검출 요소를 포함하는 검출 요소 및 피드백 제어기가 온도 증가를 측정하고 나노 기체 버블, 미세기공 및 미세 굴(micro-den)의 형성을 확립하는 데 사용되었다.
이러한 비침습적 방법의 감도와 분해능은 SEM, TEM, SIM, OA 현미경, 및 라만 분광기를 사용하여 입증되었다.
피드백 제어는 레이저 치료 동안 레이저 파라미터들을 조정하는 것 및 미리 결정된 임계값에 도달할 때 조사를 중단하는 것을 용이하게 하였다.
6 ns 레이저 펄스로 5초 조사하고 나서, 레이저 소스가 변경되었다. 0.8 mm의 평균 두께를 갖는 석회화된 플라크에 대해, 1450 nm의 동일한 파장에서 작동하는 다이오드 레이저를 사용한 후속 조사는 10 ms 펄스로, 시리즈 사이에 6초의 간격을 두고 직렬로 시리즈 내의 8개의 펄스를 작동시켜, 수행되었다. 총 조사 시간은 28초였다. 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에서의 최대 온도는 46°C였다.
1.9 mm의 평균 두께를 갖는 석회화된 플라크에 대해, 1450 nm의 파장에서 작동하는 다이오드 레이저를 사용한 후속 조사는 10 ms 펄스로, 시리즈 사이에 10초의 간격을 두고 직렬로 시리즈 내의 10개의 펄스를 작동시켜, 수행되었다. 총 조사 시간은 34초였다. 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에서의 최대 온도는 48°C였다.
레이저 치료 후에, 0.5 내지 3 μm 크기로 응집하는 기체 버블의 존재와, 1 내지 5 μm 크기의 파괴된 교차 결합 및 변성된 콜라겐 섬유의 부위가 입증되었다(공초점 2광자 여기 형광 및 2차 고조파 생성 현미경을 사용함). 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 계면에서의 응력(OCE로 측정됨)은 30 내지 50%만큼 감소하였다. 순응도는 레이저 치료 전보다 70 내지 90% 더 높은 7.0 내지 9.8 %100 mm Hg 범위였다.
이어서 동맥 샘플이 동결되었으며, 달성된 효과의 안정성을 검사하기 위해 6개월 후에 서서히(8시간 이내) 해동되었다. 동맥의 순응도는 6.0 내지 8.2 %100 mm Hg였다. 미크론 및 서브미크론 크기의 기공의 레이저 유도 형성은 미세 버블과 그 응집체의 표면에 축적되는 경향이 있는 칼슘 이온에 의한 작은 미세 버블의 안정화로 인해 순응도를 증가시키는 효과가 영구적이도록 하였다. 칼슘 이온들의 반발력은 그들의 수축(constriction)을 방지하고 기공을 안정화시킨다.
0.5 내지 3 μm 크기의 미세 기공 및 기체 버블 응집체를 포함하는 다공성 구조의 존재는 공초점 현미경과 구조화 조명 현미경(structured illumination microscopy)을 사용하여 확인되었다.
긍정적인 효과인 안정성은 적당한 온도(60℃ 미만)에서 버블 표면을 덮는 양이온(Ca++)에 의해 장기 안정성이 제공되는 기체(CO2) 나노버블의 형성에 의해 달성되었다. Ca++ 이온의 효과를 증명하기 위해, Fluo-4 Ca 염료 마커(Thermo Fisher Scientific, USA)가 적용되었다. 이미지는 초고해상도 현미경인, 광학 현미경 실험 시스템 v3.0(GE Healthcare 회사인 Applied Precision, Inc.)을 사용하여 획득되었다. 형광 여기를 위해 532 nm 레이저가 사용되었으며, 굴절률이 1.514인 대물렌즈 침지 오일(objective immersion oil)이 사용되었다. 초고해상도 형광 이미지는 SoftWoRx 2.0(Applied Precision, Inc.)을 사용하여 재구성되었다. 이미지는, 도 9b에 도시된 바와 같이, 미세다공성 구조의 표면을 덮고 있는 백색 칼슘 층과 기체 버블 응집체를 명확하게 보여주었다.
따라서, 이 생체외 실험은 석회화된 플라크의 거시적 파열 대신에 제어된 공간 및 시간 변조를 사용하여 레이저 방사선 하에서 석회화된 플라크에서의 미세결함(미세다공성 구조, 변성된 조직 부위, 버블, 및 그 응집체)의 형성을 입증하였다. 이러한 미세결함은 석회화된 플라크와 혈관벽 사이의 경계에 있는 비정상적 콜라겐 섬유와 가교결합을 파괴하여, 응력 완화와 동맥의 순응도 증가를 결과한다.
제2 예
치료 전
환자는 고혈압, 왼쪽 다리의 중등도 폐쇄(moderate obstruction), 및 오른쪽 다리의 중증 폐쇄(severe obstruction)의 병력이 있었다. 평생 동안, 이 환자는 사망 후 교육 및 연구 목적으로 자신의 신체를 사용하는 것에 대해 서면 고지 동의(written informed consent)를 하였다. 표재 대퇴 동맥(superficial femoral artery)의 선택 혈관조영상(selective angiogram)은 4+/-0.5 mm의 길이를 갖는 무릎 위 오른쪽 대퇴 슬와 동맥 및 고도로 석회화된 병변에서 CTO를 보여주었다.
동맥의 단면적은 IVUS를 사용하여 측정되었다. 무릎 위 동맥의 직경은 6.2 +/- 0.5 mm였으며, 석회화된 플라크와, 4.3 mm의 길이 및 고도로 석회화된 병변을 포함한, 다양한 수준의 석회화가 혼합되어 있었다. 2.5 mm 팁을 갖는 Eagle Eye Platinum 카테터를 사용하여 이미지가 획득되었다.
OCT 시스템의 주파수 도메인은 초당 40 프레임의 레이트로 획득되는 체적 이미지를 제공한다. 재구성 시간은 약 0.5초였다. OCT는 내강 영역 내의 콜라겐을 균일한 후방 산란 영역으로서 식별하였으며, CTO 내의 미세 석회화를 특정 그림자가 있는 고 반사성 점으로서 식별하였다. OCT는 광범위하게 석회화된 벽과 내강 영역을 차지하는 조밀한 콜라겐을 보여주었다. 벽 두께는 0.48+/-0.02 mm였으며, CTO 아래의 석회화된 플라크의 두께는 1.4+/-0.5 mm였고, 따라서 석회화된 층의 거칠기는 약 1 mm였다.
레이저 치료
풍선을 갖는 본 개시에 따른 레이저 시스템은 만성 완전 폐색(CTO)의 치료에 사용되었다. 풍선의 직경은 3 mm였다.
CTO를 치료하기 위해 저온 쇄석술이 사용되었다. 이는 파장이 1550 nm인 레이저 방사선을 흡수하는 석회화된 플라크의 상이한 다공도로 인해 상이한 수분 함량을 갖는 부위들 사이에서 발생하는 온도 구배로 인한 열역학적 응력에 의해 제어되었다. 석회화된 플라크에서의 상이한 수분 함량을 갖는 영역들은 다음과 같은 레이저 방사선 선량 측정에 의해 형성된다: 1550 nm의 파장, 10 ms의 펄스 지속기간, 10 Hz의 주파수, 600 mm의 광섬유 직경, 노출 시간이 다공성 구조 형성 및 변성된 조직 부위의 형성의 긴 전파로 인한 혈관벽의 손상을 방지하기 위해 기공 크기에 관한 정보의 실시간 검출 및 조직 변성 동역학의 계산에 기초하여 제어 시스템에 의해 설정되었다. 기공의 치수는 OCT에 의한 레이저 치료 동안 측정되었다. 최종 길이는 4.2 +/- 0.2 mm였고, 최대 폭은 3.0 mm였으며, 평균 절제율은 1.5 mg/s였다.
이어서 석회화된 플라크의 성형이 2 단계로 진행되었다. 레이저 시스템을 사용하여 30 mm 길이의 혈관벽을 따라 석회화된 플라크에 제1 다공성 구조가 형성되었다. 검출된 정보는 100 ms의 펄스 지속기간 및 10 Hz의 주파수로 조사하는 동안 기공 크기의 OCT 측정을 기반으로 하였다. 시스템은 레이저 스폿 사이의 거리가 3 mm인 각각의 스폿에서 6개의 펄스로 된 3개의 시리즈를 수행하였다. 평균 레이저 출력은 3분의 노출 시간 동안 피드백 제어기에 의해 2.5W로부터 1.8W로 점차 감소하였다. 제2 단계에서, 내강 면적을 확장시키기 위해 풍선이 사용되었다. 풍선의 압력이 2분 동안 12 atm으로 증가되었다. 이어서 풍선이 부분적으로 수축되고 동맥의 더 깊은 부위로 이동되었으며, 레이저 조사가 반복되었고, 뒤이어서 풍선이 12 atm으로 팽창되었다.
레이저 치료 후
OCT는 CTO 내의 미세한 긴 균열, 2.5 mm로부터 3.6 mm로의 평균 내강 직경의 증가, 및 나머지 동맥에 있는 석회화된 플라크의 평활화를 보여주었다. 석회화된 플라크의 평균 거칠기는 1 mm로부터 0.2 mm로 감소하였다. 따라서, 이 예는 CTO와 말초 동맥의 고도로 석회화된 병변의 치료에서 내강 면적을 증가시키고 석회화된 혈관벽의 거칠기를 감소시키는 데 저온 쇄석술과 레이저 성형이 얼마나 효과적인지를 보여주었다. 개발된 이론적 모델은 그러한 시술에 대한 최적의 레이저 선량 측정을 예측하는 것을 가능하게 하며, 실시간 피드백은 효과적이고 안전한 레이저 치료를 보장한다.
제3 예
치료 전
수술 준비는 제1 예와 유사하게 수행되었다. 2마리의 돼지의 장골 동맥의 죽상동맥경화성 변화가 DM/HC(diabetic/hypercholesterolemic) 방법에 의해 모델링되었다. 동맥 내의 석회화된 플라크의 존재 및 크기는 컴퓨터 단층 촬영 및 IVUS를 사용하여 DM/HC 유도 6개월후에 결정되었다. 동맥의 직경은 4.9±0.3 mm였고, 혈관벽의 두께는 410±10 μm였으며, 석회화된 플라크의 두께는 0.9±0.3 mm였다. 혈관벽과 석회화된 플라크 사이의 경계에서의 최대 응력은 12.5 atm이었다. 측정된 순응도는 6.8 +/- 3 mm2/mmHg x10-3였다. 내강 면적은 30 MHz 혈관내 초음파 카테터와 자동 에지 검출 프로그램을 사용하여 40 밀리초마다 측정되었다. 장골 동맥의 기점에 위치한 카테터 팁에 있는 압력 마이크로 트랜스듀서(catheter-tipped pressure micro-transducer)를 통해 동시적인 고정밀 압력 측정이 이루어졌다. 면적/압력 회귀선의 기울기가 동맥 순응도 지수(index of arterial compliance)로서 정의되었다.
레이저 치료
초기 레이저 설정은 가열, 열팽창, 열역학적 응력 전파, 화학 결합 파괴, 응력 완화 역학, 변성 마이크로 부위의 형성 및 발달을 고려하는 역수학 문제를 푸는 것에 기초하여 설정되었다. 다음과 같은 파라미터들: 레이저 파장, 펄스 지속기간, 펄스 반복률, 펄스들의 에너지, 하나의 시리즈의 지속기간(시리즈당 펄스 수), 시리즈 사이의 간격 지속기간, 총 효과 지속기간(시리즈 수), 효과에 노출된 영역의 치수, 효과에 노출된 인접 영역들 사이의 거리가 변화되었다. 계산에 의하면 2010 nm의 레이저 파장, 1 ms의 펄스 지속기간, 0.2 J의 펄스 에너지, 0.4 mm의 레이저 스폿, 25 Hz의 펄스 반복률, 시리즈 내의 6개의 펄스, 5초의 시리즈 간 간격이 20 내지 40 atm의 열역학적 응력, 0.5 내지 3.0 μm의 미세기공, 및 크기가 3 μm 미만인 변성된 조직 부위를 얻을 수 있게 한다는 것을 보여주었다.
광섬유와 진단 및 제어 시스템의 센서를 유지하는 디바이스 카테터를 갖는 직경 3 mm의 풍선이 동맥에 삽입되었다. 레이저 시스템은 실시간 측정과 온도 역학 및 미세기공 크기의 계산에 기초하여 제어기에 의해 조정된 초기 파라미터들로 작동하기 시작하였다. 26초의 조사 후에, 피드백 제어기는 레이저 파라미터들을 자동으로 조정하였으며, 레이저 시스템은 200 ms의 펄스 지속기간, 2 Hz의 펄스 반복률, 1.2 J의 펄스 에너지로 계속 조사하였다.
42초 후에, 1 내지 5 μm의 기공 크기를 갖는 다공성 구조의 크기가 레이저 스폿 크기의 50%에 도달했으며 석회화된 플라크의 영률이 22 GPa로부터 10 GPa로 감소하였을 때 조사가 중단되었다. 레이저 조사 동안 최대 온도가 60°C를 초과하지 않았음을 입증하기 위해 온도 분포가 측정되었으며, 이는 레이저 유도 응력 완화의 긍정적인 효과의 안정성을 보장하였다. 이어서 광섬유가 동맥을 따라 3 mm만큼 자동으로 이동되었고, 다음 부위에 대해 위의 동작들 모두가 반복되었다. 동맥에서 21 mm에 걸쳐 총 5개의 부위가 조사되었다. 총 레이저 노출 시간은 5분 40초였다. 다음 단계에서는, 팽창된 풍선의 압력이 3분 동안 10 atm으로 증가되었다.
레이저 치료 후
레이저 치료 직후와 6개월 후에 동맥의 다음과 같은 특성들이 측정되었다: 석회화된 플라크의 두께와 동맥 순응도는 표 1에 제시되어 있다.
Figure pat00153
따라서, 이 예는 미세기공을 생성하는 레이저 방사선의 열역학적 작용과 팽창된 풍선의 결합 효과 하에서 석회화된 플라크의 성형이 어떻게 순응도를 크게 증가시킬 수 있는지와 이 긍정적인 효과가 적어도 6개월 동안 지속된다는 것을 보여준다. 혈관벽의 경계에 대한 역학적 응력의 유해한 효과는 레이저 유도 응력 완화에 의해 제거되었다. 이 예는 석회화된 혈관에서의 레이저 유도 응력 완화로 인한 생체내 응력 재분배의 안정성을 입증하였다. 레이저 시스템은 레이저 치료의 안전성과 효능을 보장하기 위해 다중 검출 요소와 원격 양자 컴퓨터에 의한 고속 실시간 데이터 처리를 사용하였다.
제4 예
환자의 나이는 62세였다. 도플러 초음파는 혈류의 상당한 가속(4.9 +/- 0.4 m/sec)과 함께 왼쪽 총장골 동맥(common iliac artery)의 하위 폐색(sub-occlusion)을 보여주었다. CT는 8.6 mm의 혈관 직경 및 82 mm의 죽상동맥경화성 병변 길이를 보여주었다. 표준 스텐트 삽입 시술이 형광투시 유도 하에서 수행되었으며, 환자는 의식적으로 진정되었으며, 국소 마취제로서 2% 리도카인이 사용되었다. Epic 혈관 자가 확장 스텐트 시스템(Epic Vascular Self-Expanding Stent System)(Boston Scientific, USA)이 사용되었다. 9 mm 직경의 풍선 확장형 스텐트(balloon-expandable stent)가 8-F 안내 카테터(guiding catheter)를 통해 도입되었다.
이어서 레이저 시스템의 기구가 카테터를 통해 혈관에 도입되었다. OCE를 사용하여 측정된 스텐트의 가장자리 근처 혈관벽에서의 잔류 응력은 혈관벽에서의 정상 응력보다 5배 더 높은 1.9 atm(192 kPa)였다.
원격 컴퓨터는 응력 완화를 위한 레이저 선량 측정을 설정하였다: 1060 nm의 레이저 파장, 5.4 W의 출력, 1 ms의 펄스 지속기간, 20 Hz의 펄스 반복률. 조사 동안 OCE로 잔류 응력이 측정되었다. 피드백 제어기는 치료 동안 레이저 출력을 제어하고, 잔류 응력이 동맥 벽에서의 정상 응력인 0.35 atm(35kPa)으로 감소될 때 레이저를 중지하였다. 총 조사 시간은 170초였다.
온도장의 역학 및 응력 분포는 OCE 및 OA 방법을 사용하여 실시간으로 모니터링되었다. 45 내지 58 ℃의 온도 범위는 구조적 미세 결함의 안정화를 제공한다.
치료 후 도플러 초음파 검사는 1.1 +/- 0.2 m/s의 정상적인 혈류 속도를 보여주었다.
12개월 후의 검사는 레이저 치료의 결과로서 달성되는 긍정적인 효과의 안정성을 보여주었다. CT는 스텐트의 가장자리 근처의 혈관벽의 가시적인 재석회화 및 재협착을 보이지 않았다. 도플러 초음파는 정상적인 흐름(1.3+/- 0.2 m/sec의 피크 수축기 속도)으로 이식된 스텐트의 개통성(patency)을 나타내었다.
따라서, 이 예는 잔류 응력의 레이저 완화가 스텐트 삽입 후 동맥의 재석회화 및 재협착을 방지하는 것을 가능하게 한다는 것을 보여준다. 피드백 제어와 원격 고성능 컴퓨터를 갖는 레이저 시스템은 긍정적인 효과를 오랫동안 안정적으로 만든다.
잔류 응력의 레이저 제거는 스텐트 삽입 및 다른 유형의 석회화된 동맥 치료를 위한 최종 시술일 수 있다. 잔류 응력의 제거는 소성 변형을 동반하는, 임의의 치료 후 동맥의 2차 효과와 장기적인 생물학적 반응을 감소시키는 중요한 시술이다.
특정 실시예들의 설명 및 도면들은 단지 본 개시의 기술 및 이와 연관된 유리한 효과를 예시하는 역할을 할 뿐이며, 어떠한 제한도 암시해서는 안 된다. 본 개시의 범위는 첨부된 청구범위로부터 추론되어야 한다.
101 레이저
102 광학 전달 요소
103 카테터
104 풍선
105 검출 요소
106 제어기
106a 진단 요소
106b 피드백 제어 요소
106c 방사선 변조 요소
106d 원격 초고속 컴퓨터
201 혈관
202 생체내 대상물
202a 혈관벽
202b 석회화된 플라크
301 코팅
302 전도성 접착제
303 금속 팁

Claims (15)

  1. 석회화된 혈관(201)의 수정에 적합한 레이저 시스템으로서,
    레이저 소스 (101);
    공간적으로 및/또는 시간적으로 변조된 레이저 광을 생성하기 위해 상기 레이저 소스(101)의 선량 측정을 조절하도록 구성된 피드백 제어기(106);
    제1 광학 전달 요소(102)를 포함하는 카테터(103) - 상기 제1 광학 전달 요소(102)는 상기 변조된 레이저 광을 상기 혈관(201)에 있는 생체내 대상물(202)로 안내하도록 구성됨 -; 및
    상기 생체내 대상물의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 실시간으로 검출하도록 구성된 검출 요소(105)
    를 포함하며,
    상기 피드백 제어기(106)는 실시간으로 상기 영역의 상기 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 상기 실시간 검출된 정보를 처리하도록 구성되고,
    상기 피드백 제어기(106)는 상기 생체내 대상물(202)에서의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위의 제어된 형성을 위해 상기 실시간 검출된 정보에 기초하여 상기 레이저 소스(101)의 상기 선량 측정을 실시간으로 조절하도록 추가로 구성되는, 레이저 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성은:
    상기 생체내 대상물(202)의 위치;
    상기 생체내 대상물(202)의 조성;
    상기 생체내 대상물(202)의 치수;
    상기 생체내 대상물(202)의 온도 및/또는 상기 생체내 대상물(202)의 환경의 온도;
    상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역의 응력 분포;
    상기 혈관(201)의 혈관벽(202a) 근처의 응력 분포;
    상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역에 의해 유도되는 광 산란;
    상기 생체내 대상물(202)의 전도도;
    상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역의 영률;
    상기 생체내 대상물(202) 상의 다공성 구조 및/또는 변성된 조직 부위에 관한 특성;
    상기 혈관(201)의 내강 면적;
    상기 혈관(201)의 순응도;
    상기 생체내 대상물(202)의 강도; 및
    상기 생체내 대상물(202)의 가소성 임계값
    중 적어도 하나를 포함하는, 레이저 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 피드백 제어기(106)는, 상기 실시간 검출된 정보에 기초하여, 상기 레이저 소스에 의한 조사 동안 상기 광학 전달 요소(102)와 상기 생체내 대상물(202) 사이의 거리를 제어하도록 구성되는, 레이저 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 광학 전달 요소(102)는 광섬유 다발을 포함하고/하거나 상기 레이저 소스(101)의 복수의 레이저 출력들을 상기 제1 광학 전달 요소(102)의 입력에서 하나의 섬유로 다중화하도록 구성되는, 레이저 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈관(201) 내에서 팽창 및 수축되도록 구성된 풍선(104)을 더 포함하며;
    상기 피드백 제어기(106)는 상기 풍선(104) 내의 기체 압력을 제어하고/하거나, 상기 실시간 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 상기 풍선(104)의 원하는 위치 결정을 구현하도록 추가로 구성되는, 레이저 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피드백 제어기(106)는 원격 고성능 컴퓨터, 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 양자 컴퓨터(106d)를 포함하고/하거나 이에 결합되며; 및/또는
    상기 피드백 제어기(106)는 오프라인 설정 테이블을 저장한 저장 디바이스를 포함하고/하거나 이에 연결되며, 상기 설정 테이블은 원격 고성능 컴퓨터, 원격 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 원격 양자 컴퓨터(106d)에 의해 계산되는, 레이저 시스템.
  7. 정보를 검출하고 처리하기 위한 방법으로서,
    a) 석회화된 혈관(201)에 있는 생체내 대상물(202)의 영역의 하나 이상의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계; 및
    b) 상기 생체내 대상물(202)에서의 다공성 구조 형성 및/또는 변성된 조직 부위의 형성의 속성을 획득하기 위해 상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 상기 검출된 정보를 처리하는 단계
    를 포함하며,
    상기 생체내 대상물(202) 영역의 상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 상기 정보는 상기 다공성 구조 형성 및/또는 상기 변성된 조직 부위의 상기 형성 동안 실시간으로 검출되어 처리되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 검출된 정보를 처리하는 단계는:
    상기 생체내 대상물(202) 영역의 상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들에 관한 상기 검출된 정보에 기초하여 실시간으로 레이저 소스(101)의 선량 측정에 대한 값을 생성하는 단계를 포함하며, 상기 다공성 구조 형성 및/또는 상기 변성된 조직 부위의 상기 형성은 상기 레이저 소스(101)에 의해 생성되는 시간적으로 및/또는 공간적으로 변조된 레이저 광에 의해 유도되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 레이저 소스(101)의 선량 측정에 대한 상기 값을 생성하는 단계는:
    2개의 레이저 펄스 사이의 시간 간격을 다공성 구조 형성 이후 유체가 상기 다공성 구조를 채우는 데 걸리는 시간보다 길게 생성하는 단계를 포함하며, 상기 시간 간격은 상기 다공성 구조의 기공 크기 분포에 기초하여 생성되는, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체내 대상물의 상기 영역의 상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들을 검출하는 단계는:
    상기 영역에서의 온도를 검출하는 단계를 포함하며, 상기 온도가 미리 결정된 범위 내에 있는 경우 상기 레이저 소스(101)의 상기 선량 측정에 대한 상기 값이 생성되는, 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성들은 산란 광의 특성을 포함하며,
    상기 검출된 정보를 처리하는 단계는:
    상기 산란 광에 기초하여 상기 다공성 구조의 기공 크기 분포를 계산하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출된 정보를 처리하는 단계는:
    상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역에서의 응력 분포 및/또는 온도 분포를 계산하는 단계; 및/또는
    응력 분포를 온도 분포에 매핑하고/하거나 응력 분포와 온도 분포 사이의 상관 관계를 평가하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생체내 대상물(202)에서의 상기 다공성 구조 형성 및/또는 상기 변성된 조직 부위의 상기 형성 이전, 동안 및/또는 이후 상기 석회화된 혈관(201)에 있는 상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계;
    응력이 미리 결정된 값보다 높은 위치를 식별하기 위해 상기 생체내 대상물(202)에서의 상기 다공성 구조 형성 및/또는 상기 변성된 조직 부위의 상기 형성 이전, 동안 및/또는 이후 상기 석회화된 혈관(201)에 있는 상기 생체내 대상물(202)의 상기 영역의 상기 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성에 관한 상기 검출된 정보를 처리하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈관벽(202a)이 역학적 작용을 겪은 이후 상기 혈관벽(202a) 상의 생체내 대상물(202)의 상기 영역의 물리적, 화학적, 역학적 및/또는 치수적 특성을 검출하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출된 정보를 처리하는 단계는 원격 고성능 컴퓨터, 하이브리드 양자-고전적 계산 설비, 및/또는 양자 컴퓨터(106d)를 사용하여 실시간으로 수행되는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156030A (en) * 1997-06-04 2000-12-05 Y-Beam Technologies, Inc. Method and apparatus for high precision variable rate material removal and modification
US10683494B2 (en) 2001-11-01 2020-06-16 Pthera LLC Enhanced stem cell therapy and stem cell production through the administration of low level light energy
RU2372117C2 (ru) 2003-09-18 2009-11-10 Аркюо Медикал, Инк. Способ опто-термо-механического воздействия на биологическую ткань и устройство для его осуществления
US20050251116A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Minnow Medical, Llc Imaging and eccentric atherosclerotic material laser remodeling and/or ablation catheter
JP5622729B2 (ja) * 2008-09-22 2014-11-12 べシックス・バスキュラー・インコーポレイテッド 身体組織に対して温度効果を誘発するシステム
US9125677B2 (en) * 2011-01-22 2015-09-08 Arcuo Medical, Inc. Diagnostic and feedback control system for efficacy and safety of laser application for tissue reshaping and regeneration
US10646275B2 (en) * 2014-12-30 2020-05-12 Regents Of The University Of Minnesota Laser catheter with use of determined material type in vascular system in ablation of material
AU2017309817A1 (en) * 2016-08-10 2019-04-04 Australian Institute of Robotic Orthopaedics Pty Ltd Robot-assisted laser surgical system
WO2020127866A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Advanced Osteotomy Tools - Aot Ag Laser source, laser device and method of cutting a tissue
WO2021255013A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-23 Koninklijke Philips N.V. Atherectomy guidance through photoacoustic signal analysis
DE112021003889T5 (de) * 2020-07-21 2023-05-04 Gyrus Acmi, Inc. D/B/A Olympus Surgical Technologies America Laserbehandlung mit akustischer rückkopplung
US11980415B2 (en) * 2020-12-11 2024-05-14 Nuvasive, Inc. Robotic surgery

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