JP2024009886A - 好中球調節物質と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせを使用したがん処置 - Google Patents

好中球調節物質と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせを使用したがん処置 Download PDF

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Abstract

【課題】対象のがんを処置する方法を提供する。【解決手段】対象中の肝細胞増殖因子、好中球絶対数、ｃ－Ｍｅｔ＋好中球および好中球リンパ球比（ＮＬＲ）からなる群から選択されるバイオマーカーのベースレベルを測定するステップを含む。本方法はまた、前記バイオマーカーのベースレベルが閾値以上であることを判別するステップ、または免疫チェックポイント調節物質の投与時の前記バイオマーカーの変化が閾値以上であることを判別するステップと、対象にｃ－Ｍｅｔ阻害剤と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせを投与するステップとを含む。【選択図】図１Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／６３１，７７１
号および２０１８年１１月８日に出願された同第６２／７５７，７２９号に対する優先権
を主張し、その開示を参照によって本明細書に組み込むものとする。
発明の分野
本発明は、概してがん処置に関する。特に、本発明は、好中球調節物質と免疫チェック
ポイントの調節物質の組み合わせを使用した、がんを処置するための方法に関する。
背景
患者自身の免疫系を腫瘍と戦うよう調節するがん免疫療法は、がん細胞が、例えば、が
ん関連遺伝学的変更によって発現される腫瘍抗原に対する免疫寛容を促進することによっ
て免疫監視を避けるよう進化するメカニズムの重大さを強調する。ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１
またはＣＴＬＡ４に対するモノクローナル抗体によって代表されるいくつかの免疫チェッ
クポイント阻害剤は、ますます幅広い多様ながんタイプの一部の患者に対して、際だった
長続きする応答をもたらした。しかしながら、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害などの単剤
としての現行の免疫療法は、がん患者において限られた応答しか示さない（例えば、Ｐａ
ｄｍａｎｅｅ Ｓｈａｒｍａ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｐ． Ａｌｌｉｓｏｎ， “Ｉｍｍ
ｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ： Ｔｏｗａｒｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｗｉｔｈ Ｃ
ｕｒａｔｉｖｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ” Ｃｅｌｌ（２０１５） １６１： ２０５－２
１４を参照）。
がん免疫療法の適用を広げるために、免疫チェックポイント経路の活性を調節する併用
療法が探索されている。例えば、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤とＰＤ－１の抗体の組み合わせが試験
されている（例えば、ＷＯ２０１７／１０６８１０；Ｇｌｏｄｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉ
ｍｍｕｎｉｔｙ（２０１７） ４７：７８９－８０２を参照）。しかしながら、ｃ－Ｍｅ
ｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせ処置に対する応答性は状況依存的である（Ｇｌｏ
ｄｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１７） ４７：７８９－８０２）。し
たがって、がんを処置するために併用免疫療法の応答性を高める新しい方法を開発するこ
とが引き続き必要とされている。
一態様において、本開示は、がんを有する対象を処置する方法を提供する。一実施形態
において、本方法は、対象からのサンプル中の肝細胞増殖因子、好中球絶対数、ｃ－Ｍｅ
ｔ＋好中球および好中球リンパ球比（ＮＬＲ）からなる群から選択されるバイオマーカー
のベースレベルを測定することと、前記バイオマーカーのベースレベルが閾値以上である
ことを判別することと、対象に治療有効量の好中球調節物質と免疫チェックポイントの調
節物質の組み合わせを投与することとを含む。
別の実施形態において、本方法は、対象中の肝細胞増殖因子、好中球絶対数、ｃ－Ｍｅ
ｔ＋好中球およびＮＬＲからなる群から選択されるバイオマーカーの第１のレベルを測定
することと、対象に免疫チェックポイントの調節物質をある期間投与することと、対象中
のバイオマーカーの第２のレベルを測定することと、バイオマーカーの第２のレベルとバ
イオマーカーの第１のレベルの差が臨界値以上であることを判別することと、対象に治療
有効量の好中球調節物質と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせを投与すること
とを含む。
さらに別の実施形態において、本開示の方法は、対象に治療有効量のｃ－Ｍｅｔ阻害剤
と抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせを投与する。
図１Ａ～１Ｃは、ＭＣ－３８同系結腸がんモデルにおけるｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせの相乗効果を示す。図１Ａは、実験のデザインを示す。 図１Ｂは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０１）と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが腫瘍増殖を相乗的に抑制したことを示す。 図１Ｃは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および抗ＰＤ－１抗体の、単独または組み合わせでの処置が、処置されるマウスの体重に影響を及ぼさなかったことを示す。 図２Ａ～２Ｃは、Ｈ－２２同系肝細胞がんモデルにおけるｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせの相乗効果を示す。図２Ａは、実験のデザインを示す。 図２Ｂは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０１）と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが腫瘍増殖を相乗的に抑制したことを示す。 図２Ｃは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および抗ＰＤ－１抗体の、単独または組み合わせでの処置が、処置されるマウスの体重に影響を及ぼさなかったことを示す。 図３Ａ～３Ｃは、ＲＥＮＣＡ同系腎細胞がんモデルにおけるｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせの相乗効果を示す。図３Ａは、実験のデザインを示す。 図３Ｂは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０１）と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが腫瘍増殖を相乗的に抑制したことを示す。 図３Ｃは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および抗ＰＤ－１抗体の、単独または組み合わせでの処置が、処置されるマウスの体重に影響を及ぼさなかったことを示す。 図４Ａ～４Ｃは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが腫瘍微小環境の好中球パーセンテージを低下させたことを示す。図４Ａは、抗ＰＤ－１抗体の処置がＩＨＣ分析においてｃ－Ｍｅｔ陽性好中球を増加させたことを示す。 図４Ｂは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが腫瘍微小環境の好中球パーセンテージを低下させたことを示す。 図４Ｃは、抗ＰＤ－１抗体の処置が、末梢循環のｃ－Ｍｅｔ陽性好中球を増加させ、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが、末梢循環の好中球パーセンテージを低下させたことを示す。 抗ＰＤ１とｃ－Ｍｅｔ阻害剤の併用免疫療法の第１相試験の概略図である。 抗ＰＤ１とｃ－Ｍｅｔ阻害剤の併用免疫療法の第２相試験の概略図である。
発明の詳細な説明
本開示をさらに詳細に記載する前に、本開示は記載されている特定の実施形態に限定さ
れないため、当然、変化する場合もあることが理解されるべきである。本開示の範囲は、
添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書中で使用される術語は、特
定の実施形態を記載するために過ぎず、限定することを意図しないことも理解されるべき
である。
別に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術および科学用語は、
本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書
に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料も本開示の実施または試
験に使用できるが、ここでは、好ましい方法および材料が記載されている。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許そ
れぞれが具体的に個別に参照により組み込まれることが示されたかのように参照によって
本明細書に組み込まれ、刊行物が関連して引用される方法および／または材料を開示し、
記載するために参照によって本明細書に組み込むものとする。いかなる刊行物の引用も出
願日に先立つその開示のためであり、本開示が先の開示が理由でそのような刊行物に先行
する資格が与えられないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、示される
刊行物の日付は、実際の公開日とは異なる場合もあり、個別に確認する必要がある場合も
ある。
本開示を読めば当業者には明白なとおり、本明細書に記載され、示されている個々の実
施形態のそれぞれは、個別の構成要素および特徴を有し、それらは、本開示の範囲または
趣旨から逸脱することなく、容易に任意の他のいくつかの実施形態の特徴から分離されて
もよく、またはそれらと組み合わされてもよい。記載されたいずれの方法も、記載された
事象の順序または論理的に可能な任意の他の順序で行うこともできる。
定義
以下の定義は、読み手を助けるために提供される。別に定義されない限り、本明細書中
で使用されるすべての専門用語、表記、およびその他の科学または医学用語または術語は
、化学および医学分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される
。ある場合には、一般的に理解される意味を有する用語が、明確にするため、および／ま
たはすぐに参照できるよう本明細書において定義されるが、本明細書にそのような定義を
含めることは、必ずしも当該技術分野において一般に理解されるとおりの用語の定義と比
較して実質的な差を表すものと解釈されるべきではない。
本明細書中で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ、ａｎ）」および「その（ｔ
ｈｅ）」は、文脈が明らかに別のことを規定していない限り、複数の言及も含む。
本明細書中で使用される場合、「投与すること」という用語は、医薬品または組成物を
対象に与えることを意味し、以下に限定されるものではないが、医療従事者および自己投
与による投与を含む。
本明細書中で使用される場合、「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンならびに、
例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、および異種結合抗体（例
えば、二重特異性抗体）を含む、天然に生じない免疫グロブリンを包含する。抗体のフラ
グメントとしては、抗原と結合するものが挙げられる（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）
２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）。例えば、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔａｌｏｇ ａｎｄ
Ｈａｎｄｂｏｏｋ， １９９４－１９９５（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．）；Ｋｕｂｙ， Ｊ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，
３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗ．Ｈ． Ｆｒｅｅｍａｎ ＆ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９
９８）も参照のこと。抗体という用語は、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、ト
リアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体お
よびモノクローナル抗体の両方をさらに含む。
本明細書中で使用される場合、「血管新生阻害薬」は、新しい血管の成長を低減または
阻害する物質、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤および内皮細胞遊走の阻
害剤を意味する。血管新生阻害薬としては、以下に限定されないが、２－メトキシエスト
ラジオール、アンジオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管形成抑制因子、エンドスタ
チン、ＩＦＮ－α、ＩＬ－１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子－４、プロラ
クチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブダート
、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ－４７０、ｚｉｖ－
アフリベルセプト、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合わ
せが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「がん」という用語は、異常な細胞増殖を伴うあらゆる
疾患を指し、体内のあらゆる組織、臓器または細胞を冒す疾患のあらゆるステージおよび
あらゆる形態を含む。この用語は、悪性、良性、軟組織、または固形と特徴づけられるか
にかかわらず、すべての既知のがんおよび新生物状態、ならびに転移前および転移後がん
を含む、すべてのステージおよびグレードのがんを含む。一般に、がんは、がんが位置す
るまたは発生した組織または臓器、ならびにがん組織および細胞の形態に従って分類する
ことができる。本明細書中で使用される場合、がんタイプとしては、急性リンパ芽球性白
血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、肛門がん、星細胞腫、小児小脳また
は大脳、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨腫瘍、脳がん、乳がん、バーキットリン
パ腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、子宮頸がん、慢性リンパ性白血病
、慢性骨髄性白血病、結腸がん、肺気腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング
ファミリー腫瘍、ユーイング肉腫、胃の（胃）がん、グリオーマ、頭頸部がん、心臓がん
、ホジキンリンパ腫、膵島細胞がん（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎がん（腎細胞がん）
、喉頭がん、白血病、肝がん、肺がん、髄芽腫、黒色腫、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫
、卵巣がん、膵がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん（腎がん）、網膜芽
細胞腫、皮膚がん、胃がん、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽頭がん、甲
状腺がん、腟がん、視経路および視床下部神経膠腫が挙げられる。
本発明による細胞傷害性薬剤としては、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、抗
生剤などが挙げられる。ＤＮＡ損傷剤としては、アルキル化剤、プラチナ系薬剤、インタ
ーカレート剤、およびＤＮＡ複製の阻害剤が挙げられる。ＤＮＡアルキル化剤の非限定例
としては、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラ
ムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、ブスルフ
ァン、テモゾロミド、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合
わせが挙げられる。プラチナ系薬剤の非限定例としては、シスプラチン、カルボプラチン
、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトラート、
薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。イ
ンターカレート剤の非限定例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン
、ミトキサントロン、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合
わせが挙げられる。ＤＮＡ複製の阻害剤の非限定例としては、イリノテカン、トポテカン
、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、薬学的に許容され
るその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。代謝拮抗剤としては
、葉酸拮抗薬、例えば、メトトレキサートおよびペメトレキセド〔premetrexed〕、プリ
ン拮抗薬、例えば、６－メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビン、ならび
にピリミジン拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタ
ビン、ゲムシタビン、デシタビン、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、ならびに
それらの組み合わせが挙げられる。微小管阻害剤としては、以下に限定されないが、ビン
カアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏ
ｔｅｒｅ（登録商標））、およびイクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））が挙げ
られる。抗生剤としては、以下に限定されないが、アクチノマイシン、アントラサイクリ
ン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、
薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、任意の
障害もしくは疾患の症状および／または基となる原因を予防する、処置する、低減する、
および／または回復させるのに十分な薬剤の量、あるいは細胞に所望の効果をもたらすの
に十分な薬剤の量を意味する。一実施形態において、「治療有効量」は、疾患の症状を低
減または除去するのに十分な量である。別の実施形態において、治療有効量は、疾患自体
を克服するのに十分な量である。
本発明において、「免疫調節物質」という用語は、抗体を産生する、またはその産生を
惹起した抗原を認識し、それと反応する細胞を感作するための、免疫系の能力を増大また
は低下させることによって、免疫応答を変える物質を意味する。免疫調節物質は、組み換
え、合成、または天然の調製物であってもよく、サイトカイン、副腎皮質ステロイド薬、
細胞傷害性薬剤、チモシン、および免疫グロブリンが挙げられる。一部の免疫調節物質は
、もともと体内に存在し、それらの一部は薬理作用のある調製物に利用可能である。特定
の実施形態において、免疫調節物質は、免疫チェックポイントの調節物質である。免疫調
節物質の例としては、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロン、イミ
キモドおよび細菌の細胞膜部分、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２
６、ＣＸＣＬ７、ならびに合成シトシンリン酸・グアノシン（ＣｐＧ）が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
「薬学的に許容される」という語句は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺
激症状、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なく、妥当なベネフィット
／リスク比に対応する、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組
成物、および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書中で使用される場合、対象化合物
を１つの臓器、または体の部分から別の臓器、または体の部分に運搬または輸送すること
に関与する、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化材料な
どの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の
成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
薬学的に許容される担体としての機能を果たすことができる材料のいくつかの例としては
、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロ
コシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えば、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセタート；粉
末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバターおよび座剤ワッ
クス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば
、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、
例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグ
ネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；生理食塩水；
リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／
またはポリ酸無水物；ならびに医薬製剤に利用されるその他の無毒の適合した物質が挙げ
られる。
「薬学的に許容される塩」は、化合物の比較的無毒の無機および有機酸付加塩を指す。
本明細書中で使用される場合、「光活性治療剤」という用語は、光への曝露時に活性に
なる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤の特定の例は、例えば、米国特許出願
公開第２０１１／０１５２２３号に開示されている。
本明細書中で使用される場合、「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞を放射線療法
に対してより高感度にする化合物を意味する。放射線増感剤の例としては、ミソニダゾー
ル、メトロニダゾール、チラパザミン、およびトランスクロセチン酸ナトリウムが挙げら
れる。
「応答性の」、「臨床応答」、「肯定的な臨床応答」などの用語は、がん療法に対する
患者の応答と関連して使用される場合、同義に使用され、好ましくない応答、すなわち有
害事象と対照的に、処置に対する好ましい患者の応答を指す。患者における有益な応答は
、検出可能な腫瘍の喪失（完全奏効、ＣＲ）、腫瘍サイズおよび／または癌細胞数の減少
（部分奏効、ＰＲ）、腫瘍増殖停止（安定した疾患、ＳＤ）、結果として腫瘍の退縮また
は排除が生じる場合もある抗腫瘍免疫応答の増大；腫瘍と関連する１つ以上の症状のある
程度の緩和；処置後の生存期間の延長；および／または処置後の所与の時点における死亡
率の低下を含む、多くの臨床パラメーターに換算して表すことができる。腫瘍サイズおよ
び／または癌細胞数および／または腫瘍転移の継続する増加は、処置に対する有益な応答
がないことを示す。集団における薬物の臨床的有益性、すなわち、その効力は、１つ以上
のエンドポイントに基づいて評価することができる。例えば、全奏効率（ＯＲＲ）の分析
は、薬物による処置後にＣＲまたはＰＲを経験した患者をレスポンダーと分類する。病勢
コントロール（ＤＣ）の分析は、薬物による処置後にＣＲ、ＰＲまたはＳＤを経験した患
者をレスポンダーと分類する。肯定的な臨床応答は、（１）減速および完全な増殖停止を
含む、腫瘍増殖のある程度の抑制；（２）腫瘍細胞の数の減少；（３）腫瘍サイズの縮小
；（４）隣接する末梢器官および／または組織への腫瘍細胞浸潤の抑制（すなわち、低減
、減速もしくは完全な停止）；（５）転移の抑制；（６）結果として腫瘍の退縮または排
除が生じる場合もある抗腫瘍免疫応答の増大；（７）腫瘍と関連する１つ以上の症状のあ
る程度の緩和；（８）処置後の生存期間の延長；および／または（９）処置後の所与の時
点における死亡率の低下を含むが、それらに限定されない患者に対する利益を示す任意の
エンドポイントを使用して評価することができる。肯定的な臨床応答はまた、臨床転帰の
さまざまな尺度に換算して表されてもよい。肯定的な臨床転帰はまた、同等の臨床診断を
有する患者の集団の転帰と比較した個体の転帰と関連して考えることもでき、無再発期間
（ＲＦＩ）の延長、集団における全生存期間（ＯＳ）と比較した場合の生存時間の延長、
無病生存時間（ＤＦＳ）の延長、無遠隔再発期間（ＤＲＦＩ）の延長などのさまざまなエ
ンドポイントを使用して評価することができる。追加のエンドポイントとしては、無イベ
ント（ＡＥ）生存の可能性、無転移性再燃（ＭＲ）生存の可能性（ＭＲＦＳ）、無病生存
の可能性（ＤＦＳ）、無再燃生存の可能性（ＲＦＳ）、一次増悪の可能性（ＦＰ）、およ
び無遠隔転移生存の可能性（ＤＭＦＳ）が挙げられる。肯定的な臨床応答の可能性の増加
は、がん再発または再燃の可能性の低下に対応する。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトまたは任意の非ヒト動物（
例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマもしくは霊長
類）を指す。ヒトは、出生前および後の状態を含む。多くの実施形態において、対象は、
ヒトである。対象は、患者である場合もあり、患者とは、疾患の診断または処置のために
医療提供者の診療を受けにきているヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書中では
「個体」または「患者」と同義に使用される。対象は、疾患または障害に苦しんでいる可
能性があるか、またはそれに罹患しやすいが、疾患または障害の症状を示す場合も、また
は示さない場合もある。
本明細書中で使用される場合、「相乗的な」は、相加的なよりも大きいことを意味する
。相乗効果は、当該技術分野において知られているさまざまなアッセイによって測定する
ことができる。
本明細書中で使用される場合、「毒素」という用語は、植物または動物由来の抗原性毒
または毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその一部である。
「処置」、「処置する」または「処置すること」という用語は、がん（例えば、乳がん
、肺がん、卵巣がんなど）の影響またはがんの症状を低減する方法を指す。したがって、
本開示の方法において、処置は、がんの重症度またはがんの症状の１０％、２０％、３０
％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％の低減を指す場
合がある。例えば、疾患を処置する方法は、対照と比較した場合に対象の疾患の１つ以上
の症状の１０％の低減がある場合に、処置であると考えられる。したがって、低減は、本
来のまたは対照レベルと比較した場合に１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０
％、７０％、８０％、９０％、１００％または１０から１００％の間の任意のパーセント
の低減であってもよい。処置が必ずしも疾患、状態、または疾患もしくは状態の症状の回
復または完全な消失を指すわけではないと理解されよう。
好中球関連バイオマーカー
本開示は、一態様において、併用免疫療法の応答性を予測することができる好中球関連
バイオマーカーに基づく、併用免疫療法を用いたがん患者を処置する方法を提供する。一
実施形態において、本方法は、対象からのサンプル中の好中球関連バイオマーカーのベー
スレベルを測定することと、前記バイオマーカーのベースレベルが閾値以上であることを
判別することと、対象に併用免疫療法を施すこととを含む。
中性好性白血球または多形核骨髄由来抑制細胞（ＰＭＮ－ＭＤＳＣ）としても知られて
いる好中球は、通常血流中に見られる食細胞のタイプである。大半の哺乳動物において、
好中球は、最も豊富なタイプの顆粒球および最も豊富なタイプの白血球である。好中球は
、自然免疫系の根幹をなし、さまざまな状況においてさまざまな機能を果たす。特に細菌
感染および一部のがんの結果としての急性炎症の過程において、好中球は、炎症の部位に
遊走する炎症細胞の最初の応答細胞の１つである。
好中球の数を検出および測定する方法は、当該技術分野において知られている。例えば
、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色は、好塩基性および好酸球性白血球細胞
から好中球を区別するために長く使用されてきた。好中球はまた、特定のマーカー、例え
ば、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１３、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ３３およびＣＤ６８の発現によっ
て特定することもできる。
骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）は、免疫系を抑制する未熟な骨髄細胞の不均質な群であ
る。集合的に、ＭＤＳＣ集団は、単球様ＭＤＳＣおよび多形核ＭＤＳＣ（ＰＭＮ－ＭＤＳ
Ｃまたは好中球）から構成される。ＭＤＳＣの数は、腫瘍が存在する場合に増加する。Ｐ
ＭＮ－ＭＤＳＣは、がんにおけるＭＤＳＣの大半に相当し、がんを免疫系から保護するこ
とが示されてきた。
本明細書中で使用される場合、「好中球関連バイオマーカー」という用語は、対象の任
意のサンプルまたは組織中の好中球の存在、存在量または活性化を示すバイオマーカーを
指す。特定の実施形態において、好中球関連バイオマーカーは、肝細胞増殖因子、好中球
絶対数、ｃ－Ｍｅｔ＋好中球および好中球リンパ球比（ＮＬＲ）からなる群から選択され
る。
特定の実施形態において、好中球関連バイオマーカーは、ＮＬＲであり、閾値は、約３
、３．５、４、４．５または５である。
別の実施形態において、本方法は、対象におけるバイオマーカーの第１のレベルを測定
することと、対象に免疫療法をある期間施すことと、対象中のバイオマーカーの第２のレ
ベルを測定することと、バイオマーカーの第２のレベルとバイオマーカーの第１のレベル
の差が臨界値以上であることを判別することと、対象に併用免疫療法を施すこととを含む
。
特定の実施形態において、好中球関連バイオマーカーは、ＮＬＲであり、臨界値は、約
２、２．５、３、３．５または４である。
特定の実施形態において、処置される対象は、哺乳動物である。特定の実施形態におい
て、哺乳動物は、ヒト、霊長類、家畜および飼育動物からなる群から選択される。特定の
実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
特定の実施形態において、処置されるがんは、肺がん、黒色腫、腎がん〔renal caner
〕、肝がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵がん、甲状腺がん、血液が
ん、白血病および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択される。
ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および免疫チェックポイントの調節物質の併用
別の態様において、本開示は、組み合わせ免疫療法を使用してがんを処置する方法を提
供する。特定の実施形態において、例えば、上記のとおり好中球関連バイオマーカーを監
視することによって、対象が併用免疫療法に応答性である可能性があると判断された場合
、併用免疫療法が対象に施される。特定の実施形態において、併用免疫療法は、ｃ－Ｍｅ
ｔ阻害剤と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせ使用である。いくつかの実施形
態において、免疫チェックポイントの調節物質は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗
体である。
ｃ－Ｍｅｔは、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）として知られているタンパク質をコ
ードするがん原遺伝子である。ｃ－Ｍｅｔタンパク質は、ｃ－Ｍｅｔの前駆体（プロｃ－
Ｍｅｔ）を切断することによって形成されるα鎖およびβ鎖から構成され、ジスルフィド
結合によって二量体を形成する。ｃ－Ｍｅｔは、細胞膜を貫通するレセプターであり、α
鎖全体およびβ鎖の一部が細胞外に存在する（例えば、Ｍａｒｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９２
， Ｖｏｌ． ２６７， Ｎｏ． ３６， ｐｐ． ２６１６６－２６１７１；Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ（ＩＧＡＫＵ ＮＯ ＡＹＵＭＩ）， ２００８， Ｖｏｌ． ２２４， Ｎｏ． １
， ｐｐ． ５１－５５を参照）。ヒトｃ－Ｍｅｔおよびそのα鎖およびβ鎖に関するＧ
ｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＰ＿０００２３６．２も参照のこと。がんにおける異常なＭＥ
Ｔ活性化が不良な予後と関連することが示されてきており、異常に活性なｃ－Ｍｅｔが腫
瘍増殖、腫瘍に栄養を供給する新しい血管の形成、およびがんの広がりまたはその他の臓
器を誘発する。
「ｃ－Ｍｅｔ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ｃ－Ｍｅｔタンパク質の発現
または活性を抑制することが可能な薬剤を指す。特定の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻
害剤は、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＡＰＬ－１０１、ＰＬＢ１００１、ボジチニブ
、ＳＵ１１２７４、ＰＨＡ６６５７５２、Ｋ２５２ａ、ＰＦ－２３４１０６６、ＡＭ７、
ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＭＫ２４６１、ＧＳＫ１３６３０
８９（ＸＬ８８０、ホレチニブ）、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＩＮ
ＣＢ２８０６０（ＩＮＣ２８０、カプマチニブ）、Ｅ７０５０、ＢＭＳ－７７７６０７、
サボリチニブ（ボリチニブ）、ＨＱＰ－８３６１、メレスチニブ、ＡＲＧＸ－１１１、オ
ナルツズマブ、リロツムマブ、エミベツズマブ、およびＸＬ１８４からなる群から選択さ
れる。
いくつかの実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、以下の式の化合物を含む。
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはハロゲンであり、
ＸおよびＸ１は、独立して水素またはハロゲンであり、
ＡおよびＧは、独立してＣＨもしくはＮであるか、またはＣＨ＝Ｇは、硫黄原子で置き
換えられ、
Ｅは、Ｎであり、
Ｊは、ＣＨ、ＳまたはＮＨであり、
Ｍは、ＮまたはＣであり、
Ａｒは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１
～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＲ４Ｒ
５、－ＮＨＣＯＲ６、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルコキシル－、Ｃ１～６アルキル
－、アミノ－Ｃ１～６アルキル－、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル－Ｃ１～６アル
キル－から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘ
テロアリールであるか、または２つの連結した置換基は、それらが結合している原子と一
緒になって、前記アリールまたはヘテロアリールと縮合した４～６員環ラクタムを形成し
ており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロ
ゲン、アミノ、または－ＣＯＮＨ－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクリルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテ
ロシクリル－Ｃ１～６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合してい
るＮと一緒になってヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～７シクロアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１～６アルキルである。
いくつかの実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、以下からなる群から選択される。
特定の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、ＡＰＬ－１０１（以前の名称ＣＢＴ－
１０１、参照によってその全体が組み込まれるＵＳ２０１５０２１８１７１を参照）であ
り、これは、以下の式を有する。
特定の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、薬学的に許容される担体とともに製剤
化されてもよい。担体は、存在する場合、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および担体の総体積または重
量に基づいて、５％から９５重量％の担体の量などの任意の適した量でｃ－Ｍｅｔ阻害剤
と混合されてもよい。いくつかの実施形態において、担体の量は、５％、１０％、１２％
、１５％、２０％、２５％、２８％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または７
５％のいずれかの下限、ならびに下限より大きい、２０％、２２％、２５％、２８％、３
０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、および９５
％のいずれかの上限を有する範囲であってもよい。特定の実施形態における担体の量は、
製剤の分野の当業者には知られているとおり、特定の用量形態、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤の相対
量、担体を含む組成物の総重量、担体の物理的および化学的特性、ならびにその他の要素
の考慮に基づいて決定することができる。
本明細書中で使用される場合、「免疫チェックポイント」または「がん免疫チェックポ
イント」という用語は、免疫応答のシグナルを強める（すなわち、共刺激分子）か、また
はシグナルを弱める（すなわち、抑制分子）かのいずれかの免疫系の分子を指す。特定の
実施形態において、免疫チェックポイントは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡ
Ｇ－３、ＴＩＭ－１、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４
、Ｂ７－Ｈ６、２８４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、Ｋ
ＩＲファミリーレセプター、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（Ｃ
Ｄ４７）、ＣＤ４８、２８４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ
－４、ＴＩＧＩＴおよびＡ２ａＲからなる群から選択される。
特定の実施形態において、免疫チェックポイントの調節物質は、免疫チェックポイント
に対するモノクローナル抗体である。特定の実施形態において、免疫チェックポイントは
、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１である。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、参照
によってその全体が組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０１４６８８号に開示されて
いるものから選択される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＡＰＬ－５０１
（以前の名称ＣＢＴ－５０１、ＷＯ２０１６／０１４６８８を参照）、ＧＢ２２６または
ゲノリムズマブである。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照によってそ
の全体が組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０２２６３０号に開示されているものか
ら選択される。特定の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＰＬ－５０２（以前の
名称ＣＢＴ－５０２、ＷＯ２０１６／０２２６３０を参照）またはＴＱＢ２４５０である
。
本開示によると、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および免疫チェックポイントの調節物質（または別
の抗がん治療剤）は、医師が最も適切だと考えるとおり、同時または異なる時間のいずれ
かに対象に共投与されてもよい。ｃ－Ｍｅｔ阻害剤および免疫チェックポイント調節物質
が、例えば連続投与によって、異なる時間に投与される場合、免疫チェックポイント調節
物質は、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤の前に対象に投与されてもよい。あるいは、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤
は、免疫チェックポイント調節物質の前に対象に投与されてもよい。
ｃ－Ｍｅｔ阻害剤または免疫チェックポイントの調節物質またはその他の抗がん治療剤
は、任意の所望の効果的な様式で投与されてもよい：経口摂取用、または眼への局所投与
のための軟膏もしくは点眼薬として、または非経口用あるいは任意の適切な様式のその他
の投与、例えば、腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸内、経膣、舌下、筋肉内
、静脈内、動脈内、髄腔内、またはリンパ管内。さらに、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤または免疫チ
ェックポイントの調節物質またはその他の抗がん治療剤は、その他の処置と組み合わせて
投与されてもよい。ｃ－Ｍｅｔ阻害剤または免疫チェックポイントの調節物質またはその
他の抗がん治療剤は、必要に応じて、カプセル化されてもよく、または別の方法で胃の分
泌物またはその他の分泌物から保護されてもよい。
本明細書中で開示されているｃ－Ｍｅｔ阻害剤または免疫チェックポイントの調節物質
またはその他の抗がん治療剤の投与量の適した非限定例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇか
ら約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約１２００ｍｇ／ｋｇ、１
日当たり７５ｍｇ／ｋｇから１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなどの、１日当たり約１ｍｇ
／ｋｇから約２４００ｍｇ／ｋｇである。そのような薬剤のその他の典型的な投与量とし
ては、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２
０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４
５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８
０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋ
ｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４０
０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／
ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋ
ｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋ
ｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋ
ｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇが挙げられる
。いくつかの実施形態において、ヒトにおけるｃ－Ｍｅｔ阻害剤の投与量は、１２時間毎
に与えられる約４００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、ヒトにおけるｃ－
Ｍｅｔ阻害剤の投与量は、３００～５００ｍｇ／日、１００～６００ｍｇ／日または２５
～１０００ｍｇ／日の範囲である。有効量の本明細書中で開示されているｃ－Ｍｅｔ阻害
剤または免疫チェックポイントの調節物質またはその他の抗がん治療剤は、１日をとおし
て適切な間隔で個別に投与される、２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与され
てもよい。
その他の併用療法
一実施形態において、本方法は、細胞傷害性薬剤、毒素、放射性核種、免疫調節物質、
光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、血管新生阻害薬、およびそれらの組み合わせか
らなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。特
定の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤、免疫チェックポイントの調節物質および追加
の治療剤の投与は、相乗効果をもたらす。
以下の実施例は、特許請求される発明をさらによく説明するために提供され、本発明の
範囲を限定するものと解釈されるべきではない。以下に示されるすべての特定の組成物、
材料、および方法は、全体としてまたは一部として、本発明の範囲内にある。これらの特
定の組成物、材料、および方法は、本発明を限定することを意図せず、単に本発明の範囲
内にある特定の実施形態を説明することを意図する。当業者であれば、発明力を要するこ
となく、本発明の範囲から逸脱することなく均等な組成物、材料、および方法を開発する
ことができる。本明細書に記載される手順において多くの変形形態を作製することができ
、それは依然として本発明の範囲内にあることが理解されよう。そのような変形形態が本
発明の範囲内に含まれることが発明者らの意図である。
［実施例１］
この実施例は、ＭＣ－３８同系結腸がんモデルにおいてｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１
０１）および抗ＰＤ－１抗体を使用した組み合わせ処置の相乗効果を示す。
実験デザイン
本発明者らは、組み合わせの安全性および効力を評価するためにＡＰＬ－１０１と抗Ｐ
Ｄ－１抗体の組み合わせ試験を試みた。同系マウスのＭＣ－３８結腸がんモデルの４つの
群において、各群当たり５匹の動物に、ビヒクル（２０ｍｇ／ｋｇの水、経口、１日１回
）、ＡＰＬ－１０１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回）、抗ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ
、腹腔内注射、週に２回）、またはＡＰＬ－１０１プラス抗ＰＤ－１のいずれかを与えた
。ビヒクル群ならびにＡＰＬ－１０１群では、動物に１～１５日目の毎日投与したが、単
剤抗ＰＤ－１群では、１、４、８、１１、および１５日目に用量を投与した。ＡＰＬ－１
０１と抗ＰＤ－１の組み合わせ群では、ＡＰＬ－１０１を５～１５日目（４日遅れ）に投
与し、抗ＰＤ－１を１、４、８、１１、および１５日目に投与した。
材料および方法
動物：６～８週齢の体重が１８～２０ｇの雌のＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｓｈａｎｇｈ
ａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄによって提
供された。
ＡＰＬ－１０１は、ＣＢＴ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ａｐｏｌｌｏｍｉｃ
ｓ， Ｉｎｃ．）によって提供された。抗－ＰＤ１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌによって供
給された。
細胞培養：ＭＣ３８腫瘍細胞を、解凍し、１０％熱失活ウシ胎仔血清を加えたＤＭＥＭ
培地中で、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃で、単層培養としてインビトロにおいて
維持した。腫瘍細胞を、トリプシン・ＥＤＴＡ処置によって週に２回、定期的に継代培養
した。指数増殖期に増殖している細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。
腫瘍接種：各マウスの右下脇腹の皮下に０．１ｍｌのＰＢＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１
×１０６）を接種した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達したら、処置が
開始した。腫瘍細胞接種の日を０日目とする。
群の割り当て：グループ分けおよび処置の前に、すべての動物を計量し、腫瘍体積を、
ノギスを使用して測定した。腫瘍体積は、任意の与えられる処置の有効性に影響を及ぼす
可能性があるため、特定の群に選択される動物をランダム化するための数値パラメーター
として腫瘍体積を使用した。グループ分けは、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭソフトウ
ェア（Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．、ＣＡ、米国）を使用することに
よって行った。
観察およびデータ収集：腫瘍細胞接種後、病的状態および死亡率に関して動物を毎日確
認した。定期的な監視の間、正常な挙動、例えば、移動度、フードおよび水の摂取の視覚
的評価、体重増加／減少（体重は、ランダム化後、週に２回測定した）、眼／毛の艶のな
さおよびその他の異常なあらゆる影響に対する、腫瘍増殖および処置のあらゆる影響につ
いて動物を確認した。死亡および観察された臨床徴候を、各動物に関するデータシートの
コメントに詳細に記録した。ランダム化後、週に２回、ノギスを使用して二次元で腫瘍体
積を測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を使用してｍｍ３単位で体積を表した。式中、ａお
よびｂは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅である。（腫瘍重量は、試験の終わりに測定した
）。投薬の全手順ならびに腫瘍および体重測定は、クリーンベンチで行った。
統計：各時点における各群の腫瘍体積の平均および平均の標準誤差（ＳＥＭ）を得た。
２つの比較群の間の腫瘍体積の差の統計分析を、最良の治療時点（通常、最後の用量の後
）に得たデータに対して一元配置分散分析検定を使用して行った。データはすべてＳＰＳ
Ｓ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎｓ）バージョン１８．０（ＩＢＭ、アーモンク、ＮＹ、米国）で分析した。生Ｐ値が
０．００１未満の場合に、それらをＰ＜０．００１と示したことを除いて、Ｐ値は小数第
３位に丸めた。すべての検定は、両側とした。Ｐ＜０．０５を統計学的に有意であると見
なした。
結果
図１Ａ～１Ｃおよび表１に示されるとおり、抗ＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ ＢＩ
Ｗ×２週プラスＡＰＬ－１０１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×２週の組み合わせの平均腫瘍増
殖阻害パーセントは、それぞれ、抗ＰＤ－１、ＩＰ １０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３週およ
びＡＰＬ－１０１、ＰＯ １０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３週について３９．９％および３３．
６％であったのに対して、６５．１％の腫瘍増殖阻害を示した。組み合わせ投与計画は、
動物で忍容性が良好であった。ｃ－Ｍｅｔ陽性およびＰＤ－Ｌ１好中球に関して採取した
腫瘍組織を好中球リンパ球比とともに評価する。
［実施例２］
この実施例は、Ｈ２２同系肝がんモデルにおいてｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０１）
および抗ＰＤ－１抗体を使用した組み合わせ処置の相乗効果を示す。
実験デザイン
本発明者らは、組み合わせの安全性および効力を評価するためにＡＰＬ－１０１と抗Ｐ
Ｄ－１抗体の組み合わせ試験を試みた。同系マウスのＨ２２肝がんモデルの４つの群にお
いて、各群当たり１０匹の動物に、ビヒクル（２０ｍｇ／ｋｇのＰＶＰ Ｋ３０、経口、
１日１回、３週間）、ＡＰＬ－１０１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回、３週間）、抗
ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週に２回、３週間）、またはＡＰＬ－１０１プ
ラス抗ＰＤ－１のいずれかを与えた。
材料および方法
動物：６～８週齢の体重が１８～２０ｇの雌のＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｓｈａｎｇｈ
ａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄによって提
供された。
ＡＰＬ－１０１は、ＣＢＴ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ａｐｏｌｌｏｍｉｃ
ｓ， Ｉｎｃ．）によって提供された。抗ＰＤ１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌによって供給
された。ＰＶＰ Ｋ３０は、Ｆｌｕｋａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌによって供給された。
細胞培養：Ｈ２２腫瘍細胞株を、１０％ウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ－１６４０培地
中で、空気中５％ＣＯ２の雰囲気下、３７℃でインビトロにおいて維持した。腫瘍細胞を
、トリプシン・ＥＤＴＡ処置によって週に２回、定期的に継代培養した。指数増殖期に増
殖している細胞を回収し、腫瘍接種のためにカウントした。
腫瘍接種：腫瘍を発生させるために、各マウスの右前脇腹の皮下に０．１ｍｌのＰＢＳ
中のＨ２２腫瘍細胞（２×１０６）を接種した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍ
ｍ３に達したら、処置を開始した。腫瘍細胞接種の日を０日目とした。
ランダム化：平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達したら、ランダム化が開
始した。この試験には４０匹のマウスを登録した。すべての動物を、４つの試験群にラン
ダムに割り当てた。ランダム化は、乱塊法に基づいて行った。
観察およびデータ収集：腫瘍細胞接種後、病的状態および死亡率に関して動物を毎日確
認した。定期的な監視の間、挙動、例えば、移動度、フードおよび水の摂取、体重増加／
減少（体重は、ランダム化後、週に２回測定した）、眼／毛の艶のなさおよびその他のあ
らゆる異常に対する、腫瘍増殖および処置のあらゆる影響について動物を確認した。死亡
率および観察された臨床徴候を、個々の動物に関して詳細に記録した。週に２回、ノギス
を使用して二次元で腫瘍体積を測定し、式：“Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用してｍｍ３
単位で体積を表した。式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法
）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。（腫瘍重量は、試験の
終わりに測定した）。投薬ならびに腫瘍および体重測定は、クリーンベンチで行った。
統計分析：３つ以上の群間の比較のために、多重比較法に従って一元配置分散分析法を
実施した。生存分析のために、カプラン・マイヤー生存曲線を作製し、ログランク検定を
実施した。ＳＰＳＳ １８．０を使用してすべてのデータを分析した。Ｐ＜０．０５を統
計学的に有意であると見なした。
結果
図２Ａ～２Ｃおよび表２に示されるとおり、抗ＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ ＢＩ
Ｗ×３週プラスＡＰＬ－１０１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３週の組み合わせの平均腫瘍増
殖パーセントは、ＡＰＬ－１０１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３週について１０８．７３％
、および抗ＰＤ－１、ＩＰ １０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３週について６５．８５％であっ
たのに対して、４０．３８％の腫瘍増殖を示した。組み合わせ投与計画は、動物で忍容性
が良好であった。
［実施例３］
この実施例は、同系Ｒｅｎｃａ腎がんモデルにおいてｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０
１）および抗ＰＤ－１抗体を使用した組み合わせ処置の相乗効果を示す。
実験デザイン
本発明者らは、組み合わせの安全性および効力を評価するためにＡＰＬ－１０１と抗Ｐ
Ｄ－１抗体の組み合わせ試験を試みた。同系マウスのＲｅｎｃａ腎がんモデルの４つの群
において、各群当たり１０匹の動物に、ビヒクル（２０ｍｇ／ｋｇのＰＶＰ Ｋ３０、経
口、１日１回、３週間）、ＡＰＬ－１０１（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回、３週間）
、抗ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射、週に２回、３週間）、またはＡＰＬ－１０
１（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日１回、３週間）プラス抗ＰＤ－１（１０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内注射、週に２回、３週間）のいずれかを与えた。
材料および方法
動物：６～８週齢の体重が１８～２０ｇの雌のＣ５７ＢＬ／６マウスは、Ｓｈａｎｇｈ
ａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄによって提
供された。
ＡＰＬ－１０１は、ＣＢＴ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ａｐｏｌｌｏｍｉｃｓ
， Ｉｎｃ．）によって提供された。抗ＰＤ１抗体は、ＢｉｏＸｃｅｌｌによって供給さ
れた。ＰＶＰ Ｋ３０は、Ｆｌｕｋａ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌによって供給された。
細胞培養：Ｒｅｎｃａ腫瘍細胞株を、１０％ウシ胎仔血清を加えたＤＭＥＭ培地中で、
空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃でインビトロにおいて維持した。腫瘍細胞を、週に
２回、定期的に継代培養した。指数増殖期に増殖している細胞を回収し、腫瘍接種のため
にカウントした。
腫瘍接種：腫瘍を発生させるために、各マウスの右前脇腹の皮下に０．１ｍｌのＰＢＳ
中のＲＥＮＣＡ腫瘍細胞（１×１０６）を接種した。平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２
０ｍｍ３に達したら、処置を開始した。腫瘍細胞接種の日を０日目とした。
ランダム化：平均腫瘍サイズがおよそ８０～１２０ｍｍ３に達したら、ランダム化が開
始した。この試験には４０匹のマウスを登録した。すべての動物を、４つの試験群にラン
ダムに割り当てた。ランダム化は、乱塊法に基づいて行った。
観察およびデータ収集：腫瘍細胞接種後、病的状態および死亡率に関して動物を毎日確
認した。定期的な監視の間、挙動、例えば、移動度、フードおよび水の摂取、体重増加／
減少（体重は、ランダム化後、週に２回測定した）、眼／毛の艶のなさおよびその他のあ
らゆる異常に対する、腫瘍増殖および処置のあらゆる影響について動物を確認した。死亡
率および観察された臨床徴候を、個々の動物に関して詳細に記録した。週に２回、ノギス
を使用して二次元で腫瘍体積を測定し、式：“Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用してｍｍ３
単位で体積を表した。式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法
）であり、Ｗは、腫瘍の幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である。（腫瘍重量は、試験の
終わりに測定した）。投薬ならびに腫瘍および体重測定は、クリーンベンチで行った。
統計分析：３つ以上の群間の比較のために、多重比較法に従って一元配置分散分析法を
実施した。生存分析のために、カプラン・マイヤー生存曲線を作製し、ログランク検定を
実施した。ＳＰＳＳ １８．０を使用してすべてのデータを分析した。Ｐ＜０．０５を統
計学的に有意であると見なした。
結果
図３Ａ～３Ｃおよび表３に示されるとおり、抗ＰＤ－１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ ＢＩ
Ｗ×３週プラスＡＰＬ－１０１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３週の組み合わせの平均腫瘍増
殖パーセントは、それぞれ、ＡＰＬ－１０１、１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ×３週について７７
％および抗ＰＤ－１、ＩＰ １０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＷ×３週について７１％であったのに
対して、４７％の腫瘍増殖を示した。組み合わせ投与計画は、動物で忍容性が良好であっ
た。
［実施例４］
この実施例は、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤（ＡＰＬ－１０１）と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせが
腫瘍微小環境における好中球パーセンテージを低下させることを示す。
実験デザイン
試験の終わりに（実施例１に記載されている）ＭＣ３８結腸腺がん同系モデルから腫瘍
組織を採取し、ホルマリン中で固定した。ｃ－Ｍｅｔおよび好中球の二重ＩＨＣ分析を使
用して、Ｍｅｔ＋ 好中球の発現を定量した。
サンプル調製：新しい試料を採取し、１０％ ＮＢＦ（中性緩衝ホルマリン；固定液体
積／組織、１０～２０倍）に入れ、室温で２４時間固定した。固定した組織を３～５ｍｍ
の厚さで切った。切った組織を包埋カセットに入れた。そのカセットを素早く脱イオン化
水に３０分間入れ、３０分間毎に２回水を変えた。脱水手順を時間どおり行えなかった場
合は、組織を７０％エタノール中に移し、４℃の冷蔵庫に入れた。組織は、７０％エタノ
ール中で約３～５日間、冷蔵庫において保存できる。脱水後、固定した組織のＦＦＰＥ作
製物およびＦＦＰＥスライド作製物を、脱水のためにＬＥＩＣＡ ＡＳＰ３００Ｓ Ｖａ
ｃｕｕｍ Ｔｉｓｓｕｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒに移した。
ＦＦＰＥスライド作製：脱水した組織を、Ｐａｒａｆｆｉｎ Ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ Ｓ
ｔａｔｉｏｎにおいてパラフィンに包埋した。ＦＦＰＥブロックを、手動回転式ミクロト
ームを用いて４μｍの厚さ／切片に切断した。
ＦＦＰＥスライドを、以下の抗体を用いたＩＨＣのために使用した：抗好中球（ＬＹ６
Ｇ／Ｃ）（ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ２５５７）；抗ｃ－Ｍｅｔ（ａｂｃａｍカタログ
番号ａｂ５１０６７）；ヤギ抗Ｒｂ ＩｇＧ（Ｌｅｉｃａカタログ番号ＤＳ９８００）；
抗ラットＩｇＧ（ｖｅｃｔｏｒカタログ番号ＭＰ－７４４４－１５）。
画像スキャン：すべての染色切片を、４０×倍（Ｈａｍａｍａｔｓｕ ｐｈｏｔｏｎｉ
ｃｓ）で３つの蛍光チャネル：赤、緑、青を用いてＮａｎｏＺｏｏｍｅｒ－ＨＴ ２．０
Ｉｍａｇｅシステムによりスキャンした。全切片に関する高解像度写真を形成し、さら
に定量分析。
ＩＨＣ染色に関するスコア：最初のステップは、染色パターンを全体的に見ること、お
よび壊死および大きな間質領域を排除することであった。各サンプルから５つの代表的な
領域を選択して、定量分析を行った。各染色の５つの領域を選択し、２０×倍で画像化し
た。すべての画像をＩｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて分析した。ｃ－ＭｅｔおよびＬ
Ｙ６Ｇ／Ｃ共局在細胞および全細胞をカウントした。二重ＩＦスコアは、５つの領域にお
ける合計の細胞数に対するｃ－ＭｅｔおよびＬＹ６Ｇ／Ｃ共局在細胞数の平均の比として
示した。
結果
図４Ａ～４Ｂに示されるとおり、腫瘍微小環境において、抗ＰＤ１抗体は、ｃ－Ｍｅｔ
陽性好中球を増加させ、抗ＰＤ１プラスｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、好中球パーセンテージを低
下させた。図４Ｃに示されるとおり、抗ＰＤ－１抗体の処置は、末梢循環におけるｃ－Ｍ
ｅｔ陽性好中球を増加させ、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、末梢循
環における好中球パーセンテージを低下させた。
［実施例５］
この実施例は、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、ＨＣＣおよび胃がん患者におけるｃ－Ｍｅｔ阻害
剤および抗ＰＤ－１抗体のインビボにおける効力の評価を示す。
組み合わせ試験は、腫瘍におけるｃ－Ｍｅｔ＋好中球の浸潤のためにＰＤ－１単剤療法
から利益を得る見込みがない患者（例えば、ＨＣＣおよびＲＣＣ）のサブセットを見つけ
るためにデザインし、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤のＰＤ－１との共投与は、この集団において完全
なＰＤ－１の効果を回復させることが予想される。ｃ－Ｍｅｔ阻害剤とＰＤ－１阻害剤の
組み合わせ処置は、Ｔ細胞と腫瘍細胞との間にブリッジを形成して、Ｔ細胞が直接、腫瘍
細胞を標的とすることを可能にするであろう。これらの作用の異なるメカニズムにより、
ＡＰＬ－１０１（ｃ－Ｍｅｔ阻害剤）とＡＰＬ－５０１（抗ＰＤ－１抗体）の組み合わせ
処置が宿主の抗腫瘍応答を増強する際に相乗的に作用する。
サイクル１、夕刻に開始する１日目において、２８日サイクルをとおして連続的（１日
目～２８日目）に投与されるＰＤ－１阻害剤と同時にＡＰＬ－１０１を投与する。これに
より、血液バイオマーカー、ベースラインまたはＰＤ－１単剤処置時の変化のいずれかの
好中球またはＨＧＦが、試験集団を予測することができるかどうか試験することが可能に
なる。好中球リンパ球比、血小板リンパ球比、ＨＧＦおよびその他のマーカーが、ＨＣＣ
、ｍＲＣＣ、およびその他の腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ）におけるＰＤ－１非応答に関し
て予測するバイオマーカーと仮定された。
図５に示されるとおり、第１相部において、適格のＨＣＣおよびＲＣＣ対象は、２８日
サイクルの１日目および１５日目に、ＡＰＬ－５０１を静脈内に（ＩＶ）またはニボルマ
ブをＩＶに、ならびに各２８日サイクルの連続した２８日間、１２時間毎にＡＰＬ－１０
１を経口で与えられる。２８日サイクルの１日目および１５日目に静脈内投与される３ｍ
ｇ／ｋｇのＡＰＬ－５０１の用量は、選択された再燃したおよび抵抗性の固形腫瘍対象を
含むオーストラリアにおける進行中の第１相臨床試験に基づく。ニボルマブ２４０ｍｇま
たは３ｍｇ／ｋｇの２週毎の投与（１日目および１５日目）は、それぞれ米国またはオー
ストラリア／ニュージーランドに対して承認を受けたラベルに基づく。ＰＤ－１阻害剤の
用量は、固定する。ＡＰＬ－１０１の用量は、毒性の結果が出るまで段階的に増加または
減少させる。ＡＰＬ－１０１の開始用量（１２時間毎に１５０ｍｇ；１日当たりの総用量
は３００ｍｇ）は、ＡＰＬ－１０１を用いた中国において進行中の臨床試験（ＮＣＴ０２
８９６２３１およびＮＣＴ０２９７８２６１）からの臨床データに基づく。それぞれの場
合において、安全性評価委員会は、それぞれ、３ｍｇ／ｋｇおよび３００ｍｇ用量がＡＰ
Ｌ－５０１およびＡＰＬ－１０１に関して安全と考えている。試験は、第１にＡＰＬ－５
０１＋ＡＰＬ－１０１および第２にニボルマブ＋ＡＰＬ－１０１の安全な用量の組み合わ
せ（Ｒ２ＰＤ）を見つけるためにデザインする。
コホートの６人の対象の間で２つ以上のＤＬＴが生じる場合、そのコホートへの登録は
中止し、前の用量レベルを仮のＭＴＤと考える。仮のＭＴＤ群の追加の６人の対象はすべ
て、組み合わせＰＤ－１プラスＡＰＬ－１０１投与の１サイクルを完了しなければならな
い。毒性以外の理由で最初の処置サイクルを完了する前に脱落した対象は入れ替える。用
量レベル２への用量増加は、サイクル１の安全性データのすべてをＳＲＣが評価および承
認した後にのみ許される。ＳＲＣは、ＲＰ２Ｄをさらなる評価に推薦する前に併用療法の
全般的な忍容性（例えば、持続するグレード２の有害事象、減量、および投与中断ならび
にあらゆる遅延毒性の発生）を評価する。ＲＰ２Ｄが決定されたら、ＰＤ－１プラスＡＰ
Ｌ－１０１から引き続き臨床的有益性を受ける、より低用量で登録された対象に対して患
者内の用量増加が許可され、ＲＰ２Ｄに増加してもよい。評価されるすべてのコホートレ
ベルに関して第１相においてＰＫサンプリングおよび評価を行う。
第２相は、局所進行および転移性のＨＣＣおよびＲＣＣの対象において第１相で決定さ
れたＲＰ２Ｄの安全性、忍容性および効力を確認する。図６に示されるとおり、Ｓｉｍｏ
ｎのミニマックスデザインに基づいて、推奨される第２相で投与されるＡＰＬ－１０１を
、それぞれ２３人および２２人のＨＣＣおよびＲＣＣ対象においてさらに評価する。ＯＲ
ＲがＨＣＣ群のステージ１において登録された２３人の対象のうち≧４人の応答を示す場
合、追加の１９人の対象をステージ２に登録する。同様に、ＯＲＲがＲＣＣ群のステージ
１において登録された２３人の対象のうち≧５人の応答を示す場合、追加の１９人の対象
をステージ２に登録する。第２相ではＰＫサンプリングおよび評価は行わない。
可能性のある各対象に対して、登録前に２８日のスクリーニングおよび適格性評価期間
があり、サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）に試験処置の最初の用量を投与する（安全性お
よび処置企図集団）。ｉｒＲＥＣＩＳＴによって、およびＨＣＣ対象に対しては第２にｍ
ＲＥＣＩＳＴによって確認される疾患進行［進行性疾患（ＰＤ）］、死亡、許容できない
処置関連毒性が生じるまで、または治験依頼者によって試験が打ち切られるまで、試験全
体をとおして対象は、割り当てられた処置を継続して受ける。処置期間中、試験訪問は、
サイクル１中は１日目、２日目、８日目、１５日目、および１６日目に、続く各サイクル
の１日目および１５日目に行われる。≧２サイクルの応答［完全奏効（ＣＲ）、部分奏効
（ＰＲ）］を経験した対象は、ＰＤ－１プラスＡＰＬ－１０１の組み合わせを、応答を超
えて少なくともさらに２サイクル継続する。対象は、応答の十分な評価のために最低２サ
イクルのＰＤ－１およびＡＰＬ－１０１を受ける（評価可能集団）。ＰＤ－１およびＡＰ
Ｌ－１０１は、ｉｒＲＥＣＩＳＴにより、第２にｍＲＥＣＩＳＴにより（ＨＣＣ対象のみ
）判定される進行性疾患（ＰＤ）の判定時、耐えられない毒性または治験責任医師によっ
て判断される場合にリスク／ベネフィット比が対象に対してもはや有益でないとき、また
は対象の同意撤回時に中止される。試験処置の永久的な中止時には、処置終了訪問および
３０日の安全性追跡訪問がある。毒性以外の理由で組み合わせ処置の最初のサイクルを完
了する前に脱落した対象は入れ替える。
試験処置の忍容性および安全性は、有害事象（ＡＥ）に関する情報、重篤な有害事象（
ＳＡＥ）、ＤＬＴ、併用薬剤、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、およびＥａｓｔｅｒ
ｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマン
スステータスを含む、臨床および検査データの収集によって試験全体をとおして評価する
。抗腫瘍応答は、コンピューター断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）ス
キャンを使用して、標準的なＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従っておよび第２にｉｒＲＥＣＩ
ＳＴを用いて評価する。血清または血漿サンプルは、ＰＫおよびＰＤ分析のために特定の
時点で採取する。
第１および２相は、ベースラインにおける好中球絶対数（ＡＮＣ）および好中球リンパ
球比（ＮＬＲ）ならびに組み合わせ処置によるＡＮＣおよびＮＬＲ比の変化の、肝細胞増
殖因子（ＨＧＦ）および骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）との関連、ならびにその薬物動態
との相関性を評価する。
この結果は、ＨＧＦの発現、好中球の数およびＮＬＲが、組み合わせ処置の効力と相関
関係にあることを示す。

Claims (27)

  1. がんを有する対象を処置する方法であって、
    前記対象からのサンプル中の肝細胞増殖因子、好中球絶対数、ｃ－Ｍｅｔ＋好中球およ
    び好中球リンパ球比（ＮＬＲ）からなる群から選択されるバイオマーカーのベースレベル
    を測定することと、
    前記バイオマーカーの前記ベースレベルが閾値以上であることを判別することと、
    前記対象に好中球調節物質と免疫チェックポイントの調節物質の組み合わせを投与する
    ことと
    を含む方法。
  2. 前記バイオマーカーはＮＬＲであり、前記閾値は３である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記がんは、肺がん、黒色腫、腎がん、肝がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直
    腸がん、膵がん、甲状腺がん、血液がん、白血病および非ホジキンリンパ腫からなる群か
    ら選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞がんまたは肝細胞がんである、請
    求項１に記載の方法。
  5. 前記好中球調節物質は、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＡＰＬ－１０１、ＰＬＢ１
    ００１、ボジチニブ、ＳＵ１１２７４、ＰＨＡ６６５７５２、Ｋ２５２ａ、ＰＦ－２３４
    １０６６、ＡＭ７、ＪＮＪ－３８８７７６０５、ＰＦ－０４２１７９０３、ＭＫ２４６１
    、ＧＳＫ１３６３０８９（ＸＬ８８０、ホレチニブ）、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ（Ａ
    ＲＱ１９７）、ＩＮＣＢ２８０６０（ＩＮＣ２８０、カプマチニブ）、Ｅ７０５０、ＢＭ
    Ｓ－７７７６０７、サボリチニブ（ボリチニブ）、ＨＱＰ－８３６１、メレスチニブ、Ａ
    ＲＧＸ－１１１、オナルツズマブ、リロツムマブ、エミベツズマブ、およびＸＬ１８４か
    らなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記免疫チェックポイントは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩ
    Ｍ－１、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６
    、２８４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリ
    ーレセプター、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、Ｃ
    Ｄ４８、２８４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧ
    ＩＴおよびＡ２ａＲからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記免疫チェックポイントの前記調節物質は、抗体または化合物である、請求項１に記
    載の方法。
  10. 前記免疫チェックポイントの前記調節物質は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体
    である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記抗ＰＤ－１抗体は、ＡＰＬ－５０１、ＧＢ２２６、またはゲノリムズマブである、
    請求項１０に記載の方法。
  12. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＰＬ－５０２またはＴＱＢ２４５０である、請求項１０に
    記載の方法。
  13. がんを有する対象を処置する方法であって、
    前記対象中の肝細胞増殖因子、好中球絶対数、ｃ－Ｍｅｔ＋好中球およびＮＬＲからな
    る群から選択されるバイオマーカーの第１のレベルを測定することと、
    前記対象に免疫チェックポイントの調節物質をある期間投与することと、
    前記対象中の前記バイオマーカーの第２のレベルを測定することと、
    前記バイオマーカーの前記第２のレベルとバイオマーカーの前記第１のレベルの差が臨
    界値以上であることを判別することと、
    前記対象に好中球調節物質と免疫チェックポイントの前記調節物質の組み合わせを投与
    することと
    を含む方法。
  14. 前記バイオマーカーはＮＬＲであり、前記臨界値は２である、請求項１３に記載の方法
    。
  15. 前記バイオマーカーの前記第１のレベルは、閾値未満である、請求項１３に記載の方法
    。
  16. 前記バイオマーカーはＮＬＲであり、前記閾値は３である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記がんは、肺がん、黒色腫、腎がん、肝がん、骨髄腫、前立腺がん、乳がん、結腸直
    腸がん、膵がん、甲状腺がん、血液がん、白血病および非ホジキンリンパ腫からなる群か
    ら選択される、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または肝細胞がんである、請求項１３に記
    載の方法。
  19. 前記好中球調節物質は、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
  20. 前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＳＵ１１２７４、ＰＨＡ６
    ６５７５２、Ｋ２５２ａ、ＰＦ－２３４１０６６、ＡＭ７、ＪＮＪ－３８８７７６０５、
    ＰＦ－０４２１７９０３、ＭＫ２４６１、ＧＳＫ１３６３０８９（ＸＬ８８０、ホレチニ
    ブ）、ＡＭＧ４５８、チバンチニブ（ＡＲＱ１９７）、ＩＮＣＢ２８０６０（ＩＮＣ２８
    ０、カプマチニブ）、Ｅ７０５０、ＢＭＳ－７７７６０７、サボリチニブ（ボリチニブ）
    、ＨＱＰ－８３６１、メレスチニブ、ＡＲＧＸ－１１１、オナルツズマブ、リロツムマブ
    、エミベツズマブ、およびＸＬ１８４からなる群から選択される、請求項１９に記載の方
    法。
  21. 前記ｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、抗ｃ－Ｍｅｔ抗体である、請求項１３に記載の方法。
  22. 前記免疫チェックポイントは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩ
    Ｍ－１、ＣＴＬＡ－４、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ６
    、２８４、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ１６０、ｇｐ４９Ｂ、ＰＩＲ－Ｂ、ＫＩＲファミリ
    ーレセプター、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－４、ＢＴＬＡ、ＳＩＲＰアルファ（ＣＤ４７）、Ｃ
    Ｄ４８、２８４（ＣＤ２４４）、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＬＴ－２、ＩＬＴ－４、ＴＩＧ
    ＩＴおよびＡ２ａＲからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  23. 前記免疫チェックポイントの前記調節物質は、抗体または化合物である、請求項１３に
    記載の方法。
  24. 前記免疫チェックポイントの前記調節物質は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体
    である、請求項１３に記載の方法。
  25. 前記抗ＰＤ－１抗体は、ＡＰＬ－５０１、ＧＢ２２６、またはゲノリムズマブである、
    請求項２４に記載の方法。
  26. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＡＰＬ－５０２またはＴＱＢ２４５０である、請求項２４に
    記載の方法。
  27. がんを有する対象を処置する方法であって、前記方法は、
    （Ａ）前記対象に以下の式の化合物を含むｃ－Ｍｅｔ阻害剤を投与することと、
    ［式中
    Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはハロゲンであり、
    ＸおよびＸ１は、独立して水素またはハロゲンであり、
    ＡおよびＧは、独立してＣＨもしくはＮであるか、またはＣＨ＝Ｇは、硫黄原子で置き
    換えられ、
    Ｅは、Ｎであり、
    Ｊは、ＣＨ、ＳまたはＮＨであり、
    Ｍは、ＮまたはＣであり、
    Ａｒは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１
    ～６アルコキシ、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、－ＣＯＮＲ４Ｒ
    ５、－ＮＨＣＯＲ６、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～６アルコキシル－、Ｃ１～６アルキル
    －、アミノ－Ｃ１～６アルキル－、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル－Ｃ１～６アル
    キル－から独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘ
    テロアリールであるか、または２つの連結した置換基は、それらが結合している原子と一
    緒になって、前記アリールまたはヘテロアリールと縮合した４～６員環ラクタムを形成し
    ており、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロ
    ゲン、アミノ、または－ＣＯＮＨ－Ｃ１～６アルキル－ヘテロシクリルであり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ヘテ
    ロシクリル－Ｃ１～６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合してい
    るＮと一緒になってヘテロシクリルを形成しており、
    Ｒ６は、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～７シクロアルキルであり、
    Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１～６アルキルである。］
    （Ｂ）前記対象に
    ＷＯ２０１６／０１４６８８に開示されているものからなる群から選択される抗ＰＤ
    －１抗体
    または
    ＷＯ２０１６／０２２６３０に開示されているものからなる群から選択される抗ＰＤ
    －Ｌ１抗体
    を投与することと
    を含む方法。
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