JP2024004127A - Oxygen isotope-labeled compound and method for producing oxygen isotope-labeled compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、酸素同位体標識化合物及び酸素同位体標識化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to an oxygen isotope-labeled compound and a method for producing an oxygen isotope-labeled compound.
自然界の酸素同位体は、１６Ｏが９９．７５９ａｔｏｍ％、１７Ｏが０．０３７ａｔｏｍ％、１８Ｏが０．２０４ａｔｏｍ％の割合で存在している。これらのうち同位体重成分である１８Ｏにより重酸素化された同位体標識化合物は、質量分析法により定量分析する際の内部標準物質として、医薬、農薬生化学等の分野で有用である。
この種の安定同位体元素としては重水素の利用が多いが、化合物によっては重水素置換が難しい、重水素置換だけでは同位体標識数が不足する、等の課題がある。また、同位体効果の弊害も指摘されている。そのため、近年は酸素同位体１８Ｏを標識に利用することが注目されている。
酸素は炭素や窒素と同様に質量数が水素より大きいため、標識体の理化学的物性が非標識体により近似する、１８Ｏであれば１標識あたりの質量数の増加として２個、２標識であれば４個分を得られる、炭素の同位体である１３Ｃや窒素の同位体である１５Ｎと比較して安価である、などの大きなメリットがあるにもかかわらず、実際に使用される頻度は低い。その理由として、重水素標識化合物、炭素同位体標識化合物、及び地窒素同位体標識化合物に比べ、市販されている酸素同位体化合物の種類が極端に少ないことが挙げられる。また、１８Ｏ導入に際しては、１６Ｏ水の影響を受けない厳密な反応条件の設定が必須である。
市販の酸素同位体標識試薬は極めて少なく種類も限られていることから、常用されている既知の反応条件を踏襲できる酸素同位体標識試薬の提供が望まれている。既知反応に適用できることの意味は、予備検討が簡略化できる大きなメリットにある。
酸素同位体標識試薬の中でも酸素同位体標識アミノ酸は、タンパク質のプロテオーム解析に用いられており、タンパク質やペプチドサンプルに酸素同位体標識アミノ酸を内部標準物質として導入し、質量分析をする手法として利用されている。
Oxygen isotopes in nature exist at a ratio of 99.759 atom% for 16 O, 0.037 atom% for 17 O, and 0.204 atom% for 18 O. Among these, isotope-labeled compounds heavily oxygenated with 18 O, which is an isotopic heavy component, are useful in the fields of medicine, pesticide biochemistry, etc., as internal standards in quantitative analysis by mass spectrometry.
Deuterium is often used as this type of stable isotope element, but there are problems such as deuterium substitution being difficult for some compounds and deuterium substitution alone resulting in insufficient isotope labels. In addition, the negative effects of isotopic effects have also been pointed out. Therefore, in recent years, the use of the oxygen isotope 18 O as a label has attracted attention.
Oxygen, like carbon and nitrogen, has a larger mass number than hydrogen, so the physical and chemical properties of the labeled substance are more similar to that of the unlabeled substance. Despite its great advantages, such as being able to obtain 4 units of carbon and being cheaper than the carbon isotope 13C and the nitrogen isotope 15N , it is not actually used. The frequency is low. The reason for this is that there are extremely few types of commercially available oxygen isotope compounds compared to deuterium labeled compounds, carbon isotope labeled compounds, and nitrogen isotope labeled compounds. Furthermore, when introducing 18 O, it is essential to set strict reaction conditions that are not affected by 16 O water.
Since there are very few commercially available oxygen isotope labeling reagents and the types thereof are limited, it is desired to provide an oxygen isotope labeling reagent that can follow commonly used known reaction conditions. The significance of being applicable to known reactions lies in the great advantage that preliminary studies can be simplified.
Among oxygen isotope labeling reagents, oxygen isotope-labeled amino acids are used for protein proteome analysis, and are used as a method for mass spectrometry by introducing oxygen isotope-labeled amino acids into protein or peptide samples as internal standards. ing.
非特許文献１には、カルボキシル基を有するアミノ酸の酸素同位体標識方法として、Ｈ２ １８Ｏを塩化水素ガスで飽和させた強酸条件下でアミノ酸を反応させることで、カルボキシル基中の酸素原子を同位体酸素と交換させる方法が開示されている。 Non-Patent Document 1 describes a method for labeling amino acids with carboxyl groups with oxygen isotopes, in which the oxygen atoms in the carboxyl groups are reacted under strong acid conditions in which H 2 18 O is saturated with hydrogen chloride gas. A method for exchanging isotopic oxygen is disclosed.
非特許文献２には、グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基を、求核剤となる有機化合物、触媒、塩基性化合物の存在下で反応させることで、α-アミノ酸等価体を合成する方法が開示されている。 Non-Patent Document 2 discloses a method for synthesizing an α-amino acid equivalent by reacting a glycine ester benzophenone Schiff base in the presence of an organic compound serving as a nucleophile, a catalyst, and a basic compound. .
非特許文献１に開示された技術には、アミノ酸骨格中のカルボキシル基の酸性条件下での交換反応ではトリプトファン、システイン、アスパラギン、グルタミン等のアミノ酸では分解が起こる等の問題があった。
一方、非特許文献２に開示された技術で用いられるグリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基は、所定の有機化合物と共に触媒と塩基性化合物の存在下で反応させることで、所望のα－アミノ酸等価体を得ることができることから、アスパラギンやグルタミン等の様々なα－アミノ酸の合成原料となりうる有用な化合物である。
The technique disclosed in Non-Patent Document 1 has problems such as decomposition of amino acids such as tryptophan, cysteine, asparagine, and glutamine in the exchange reaction of carboxyl groups in the amino acid skeleton under acidic conditions.
On the other hand, the glycine ester benzophenone Schiff base used in the technique disclosed in Non-Patent Document 2 can be reacted with a predetermined organic compound in the presence of a catalyst and a basic compound to obtain a desired α-amino acid equivalent. It is a useful compound that can be used as a raw material for the synthesis of various α-amino acids such as asparagine and glutamine.
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、酸素同位体標識α－アミノ酸等価体の原料試薬として有用な酸素同位体標識化合物を提供することを課題とする。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide an oxygen isotope-labeled compound useful as a raw material reagent for an oxygen isotope-labeled α-amino acid equivalent.
［１］ 式（１）で表される酸素同位体標識化合物。
［２］ 式（２）で表される酸素同位体標識化合物。
［３］ 酸素同位体濃縮度が天然存在比以上である混合ガス。［１］又は［２］に記載の酸素同位体標識化合物。
［４］ 式（３）で表される化合物と酸素同位体標識水とを反応させた後に金属アルコキシドと反応させ、式（４）で表される化合物を反応させ、式（１）で表される化合物を得る、酸素同位体標識化合物の製造方法。
［５］ 式（１）で表される化合物と式（５）で表される化合物とを反応させ、式（６）で表されるベンゾフェノンイミン化合物と反応させ、式（２）で表される化合物を得る、酸素同位体標識化合物の製造方法。
[2] An oxygen isotope-labeled compound represented by formula (2).
[3] A mixed gas whose oxygen isotope enrichment is higher than the natural abundance ratio. The oxygen isotope-labeled compound according to [1] or [2].
[4] The compound represented by formula (3) is reacted with oxygen isotope-labeled water, and then the compound represented by formula (4) is reacted, and the compound represented by formula (1) is reacted with a metal alkoxide. A method for producing an oxygen isotope-labeled compound.
[5] The compound represented by formula (1) and the compound represented by formula (5) are reacted, and the compound represented by formula (6) is reacted with the benzophenone imine compound represented by formula (2). A method for producing an oxygen isotope-labeled compound to obtain a compound.
本発明は、酸素同位体標識α－アミノ酸等価体の原料試薬として有用な酸素同位体標識化合物を提供する。より具体的には、本発明は、酸素同位体原子が２つ導入された酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基（式（２））及びその原料となる酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステル（式（１））を提供する。 The present invention provides an oxygen isotope-labeled compound useful as a raw material reagent for an oxygen isotope-labeled α-amino acid equivalent. More specifically, the present invention provides an oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base (formula (2)) into which two oxygen isotope atoms have been introduced and an oxygen isotope-labeled phthalimide acetate ester (formula ( 1)).
以下では本発明の実施形態を詳細に説明するが、本発明は後述する実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない限り種々の変形が可能である。 Although embodiments of the present invention will be described in detail below, the present invention is not limited to the embodiments described below, and various modifications can be made without departing from the gist of the present invention.
本明細書における用語の意味及び定義は、以下のとおりである。
「～」で表される数値範囲は、～の前後の数値を下限値及び上限値とする数値範囲を意味する。
「酸素同位体（１８Ｏ）濃縮度」又は単に「酸素同位体濃縮度」は、化合物を構成する特定の酸素原子又はすべての酸素原子が、酸素同位体１８Ｏからなる割合（ａｔｏｍ％）を意味する。
The meanings and definitions of terms used in this specification are as follows.
The numerical range represented by "~" means a numerical range whose lower and upper limits are the numbers before and after ~.
"Oxygen isotope ( 18O ) enrichment" or simply "oxygen isotope enrichment" refers to the percentage (atom%) of a specific oxygen atom or all oxygen atoms constituting a compound consisting of the oxygen isotope 18O . means.
［酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステル］
本発明の第一の実施形態は、式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステル及びその製造方法である。
＜化合物＞
[Oxygen isotope labeled phthalimide acetate]
A first embodiment of the present invention is an oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) and a method for producing the same.
<Compound>
式（１）中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏである。
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルは、Ｙとして示す酸素同位体の同位体濃縮度（存在比）が、天然存在比である０．２０４ａｔｏｍ％を超えることが好ましく、７０ａｔｏｍ％以上であることがより好ましい。すなわち、式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルは、酸素同位体標識α－アミノ酸等価体の原料試薬として利用するため、同位体濃縮度が１００ａｔｏｍ％に近いほど好ましい。
なお、同位体濃縮度は、特開２００６－８６６６号公報における実施例２と同様の計算方法、具体的には、ＥＩ－ＭＳ（電子イオン化質量分析：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）におけるピーク面積値を用いて求める。
In formula (1), Y is 18 O or 17 O.
In the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by the formula (1), the isotopic enrichment (abundance ratio) of the oxygen isotope represented by Y preferably exceeds the natural abundance ratio of 0.204 atom%, and is preferably 70 atom%. % or more is more preferable. That is, since the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) is used as a raw material reagent for the oxygen isotope-labeled α-amino acid equivalent, it is preferable that the isotope enrichment is close to 100 atom%.
The isotope enrichment was calculated using the same calculation method as Example 2 in JP-A No. 2006-8666, specifically, using the peak area value in EI-MS (electron ionization mass spectrometry). I ask.
式（１）中、Ｒ１は１価の有機基である。
前記１価の有機基としては、１価の炭化水素基が好ましい。
前記１価の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基が好ましく、アルキル基又はアリール基がより好ましい。
前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましい。
前記炭素数１～５のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基（プロピル基）、イソプロピル基（１－メチルエチル基）、ｎ－ブチル基（ブチル基）、ｓｅｃ－ブチル基（ブタン－２－イル基）、イソブチル基（２－メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基（１，１－ジメチルエチル基）、ｎ－ペンチル基（ペンチル基）、ネオペンチル基（２，２－ジメチルプロピル基）、イソペンチル基（３－メチルブチル基）、ｓｅｃ－ペンチル基（ペンタン－２－イル基）、３－ペンチル基（ペンタン－３－イル基）、及びｔｅｒｔ－ペンチル基（１，１－ジメチルプロピル基）が挙げられる。
前記アリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が好ましい。
前記炭素数６～１０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（２－フェニルエチル基）、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、及びナフチル基が挙げられる。前記アリール基としては、ベンジル基（フェニルメチル基）が好ましい。
前記１価の炭化水素基を構成する炭素原子としては１２Ｃ原子が好ましく、水素原子としては１Ｈ原子が好ましい。
In formula (1), R 1 is a monovalent organic group.
The monovalent organic group is preferably a monovalent hydrocarbon group.
The monovalent hydrocarbon group is preferably an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, and more preferably an alkyl group or an aryl group.
The alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
Specifically, the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group (propyl group), an isopropyl group (1-methylethyl group), and an n-butyl group (butyl group). , sec-butyl group (butan-2-yl group), isobutyl group (2-methylpropyl group), tert-butyl group (1,1-dimethylethyl group), n-pentyl group (pentyl group), neopentyl group ( 2,2-dimethylpropyl group), isopentyl group (3-methylbutyl group), sec-pentyl group (pentan-2-yl group), 3-pentyl group (pentan-3-yl group), and tert-pentyl group ( 1,1-dimethylpropyl group).
The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include phenyl group, benzyl group (phenylmethyl group), phenethyl group (2-phenylethyl group), 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, and naphthyl group. can be mentioned. The aryl group is preferably a benzyl group (phenylmethyl group).
The carbon atom constituting the monovalent hydrocarbon group is preferably a 12 C atom, and the hydrogen atom is preferably a 1 H atom.
＜製造方法＞
以下、式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルの製造方法について説明する。ただし、式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルを合成する方法は、後述する方法に限定されるものではない。
<Manufacturing method>
Hereinafter, a method for producing the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) will be described. However, the method for synthesizing the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) is not limited to the method described below.
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルは、以下の工程１～工程３を備える方法によって合成できる。
工程１：式（３）で表されるフタルイミドアセトニトリルと、酸素同位体標識水とを、塩化水素・１，４－ジオキサン溶液中で反応させて反応液中に酸素同位体標識フタルイミドグリシンを生成する。
工程２：反応液から析出したＮＨ４Ｃｌを分離し、溶媒を除去した後、金属アルコキシド、式（４）で表される化合物、及び有機溶媒を加えて、工程１で生成した酸素同位体標識フタルイミドグリシンと反応させ、反応液中に式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミドグリシンエステルを生成させる。
工程３：工程２で得られた反応液から式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミドグリシンエステルを単離精製することで、目的化合物を得る。
The oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) can be synthesized by a method comprising steps 1 to 3 below.
Step 1: Phthalimide acetonitrile represented by formula (3) and oxygen isotope-labeled water are reacted in a hydrogen chloride/1,4-dioxane solution to produce oxygen isotope-labeled phthalimide glycine in the reaction solution. .
Step 2: After separating the NH 4 Cl precipitated from the reaction solution and removing the solvent, a metal alkoxide, a compound represented by formula (4), and an organic solvent are added to obtain the oxygen isotope label generated in Step 1. It is reacted with phthalimidoglycine to produce an oxygen isotope-labeled phthalimidoglycine ester represented by formula (1) in the reaction solution.
Step 3: The target compound is obtained by isolating and purifying the oxygen isotope-labeled phthalimide glycine ester represented by formula (1) from the reaction solution obtained in Step 2.
式（１）中のＹ及びＲ１は、上述したとおりである。式（４）中のＲ１は、式（１）中Ｒ１は、と同義である。 Y and R 1 in formula (1) are as described above. R 1 in formula (4) has the same meaning as R 1 in formula (1).
（工程１）
式（３）で表されるフタルイミドアセトニトリルに対するに対する酸素同位体標識水の使用量は、化学量論量以上が好ましく、２．５～５．０等量がより好ましい。これは反応を完全に進行させるために、小過剰の酸素同位体標識水用いる一方で、大過剰の使用はコストアップにつながるためである。
塩化水素・１，４－ジオキサン溶液の使用量は、塩化水素が式（３）で表されるフタルイミドアセトニトリルに対して化学量論の過剰量となる量が好ましい。
式（３）で表されるフタルイミドアセトニトリル、酸素同位体標識水、及び塩化水素・１，４－ジオキサン溶液の反応条件として、反応温度は０～１００℃が好ましく、４０～６０℃がより好ましい。反応温度が０℃以上であると反応速度がより大きくなり、１００℃以下であると原料及び生成物がより分解しにくくなり、副生成物がより少なくなる。
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミドグリシンエステルの合成において、反応時間は３０分以上が好ましい。反応時間を３０分以上とすることで、反応が充分に進行するため好ましい。
(Step 1)
The amount of oxygen isotope-labeled water to be used relative to phthalimide acetonitrile represented by formula (3) is preferably a stoichiometric amount or more, and more preferably 2.5 to 5.0 equivalents. This is because, while a small excess of oxygen isotope labeled water is used to allow the reaction to proceed completely, use of a large excess leads to increased costs.
The amount of the hydrogen chloride/1,4-dioxane solution used is preferably such that hydrogen chloride is in a stoichiometric excess with respect to the phthalimide acetonitrile represented by formula (3).
Regarding the reaction conditions for the phthalimide acetonitrile represented by formula (3), oxygen isotope-labeled water, and hydrogen chloride/1,4-dioxane solution, the reaction temperature is preferably 0 to 100°C, more preferably 40 to 60°C. If the reaction temperature is 0°C or higher, the reaction rate will be higher, and if it is 100°C or lower, the raw materials and products will be more difficult to decompose and the amount of by-products will be smaller.
In the synthesis of the oxygen isotope-labeled phthalimide glycine ester represented by formula (1), the reaction time is preferably 30 minutes or more. It is preferable to set the reaction time to 30 minutes or more because the reaction can proceed sufficiently.
（工程２）
工程１で得られた反応液から溶媒を除去する方法としては、減圧留去が好ましい。
金属アルコキシドと式（４）で表される化合物との反応に用いる有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドやＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒が望ましい。
金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
金属アルコキシドと式（４）で表される化合物との反応の条件として、反応温度は０～１００℃が好ましく、４０～６０℃がより好ましい。反応温度が０℃以上であると反応速度がより大きくなり、１００℃以下であると原料や生成物が分解より分解しにくくなり、副生成物がより少なくなる。
金属アルコキシドと式（４）で表される化合物との反応において、反応時間は３０分以上である。数分では反応時間が短すぎて反応が終わりきらないため好ましくない。
(Step 2)
As a method for removing the solvent from the reaction solution obtained in Step 1, vacuum distillation is preferred.
As the organic solvent used for the reaction between the metal alkoxide and the compound represented by formula (4), an aprotic polar solvent such as N,N-dimethylacetamide or N,N-dimethylformamide is preferable.
Examples of metal alkoxides include, but are not limited to, sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide.
As conditions for the reaction between the metal alkoxide and the compound represented by formula (4), the reaction temperature is preferably 0 to 100°C, more preferably 40 to 60°C. If the reaction temperature is 0°C or higher, the reaction rate will be higher, and if it is 100°C or lower, the raw materials and products will be more difficult to decompose than decomposed, and the amount of by-products will be smaller.
In the reaction between the metal alkoxide and the compound represented by formula (4), the reaction time is 30 minutes or more. A reaction time of several minutes is not preferable because the reaction time is too short and the reaction is not completed.
（工程３）
工程２で得られた反応液から式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミドグリシンエステルを単離精製する方法としては、カラムクロマトグラフィーによる精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒等）による精製が好ましい。
(Step 3)
As a method for isolating and purifying the oxygen isotope-labeled phthalimide glycine ester represented by formula (1) from the reaction solution obtained in step 2, purification by column chromatography, for example, silica gel column chromatography (developing solvent: hexane and Purification using a mixed solvent of ethyl acetate, etc.) is preferred.
［酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基］
本発明の第二の実施形態は、式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基及びその製造方法である。
＜化合物＞
[Oxygen isotope labeled glycine ester benzophenone Schiff base]
A second embodiment of the present invention is an oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) and a method for producing the same.
<Compound>
式（２）中、Ｙは１８Ｏ又は１７Ｏである。
式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基は、Ｙとして示す酸素同位体の同位体濃縮度（存在比）が、天然存在比である０．２０４ａｔｏｍ％を超えることが好ましく、７０ａｔｏｍ％以上であることがより好ましい。すなわち、（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基は、酸素同位体標識α－アミノ酸等価体の原料試薬として利用するため、同位体濃縮度が１００ａｔｏｍ％に近いほど好ましい。
なお、同位体濃縮度は、特開２００６－８６６６号公報における実施例２と同様の計算方法で。ＥＩ－ＭＳ（電子イオン化質量分析：ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）におけるピーク面積値を用いて求める。
In formula (2), Y is 18 O or 17 O.
In the oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2), it is preferable that the isotopic enrichment (abundance ratio) of the oxygen isotope represented by Y exceeds the natural abundance ratio of 0.204 atom%. , more preferably 70 atom% or more. That is, since the oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by (2) is used as a raw material reagent for the oxygen isotope-labeled α-amino acid equivalent, it is preferable that the isotope enrichment is close to 100 atom%.
Note that the isotope enrichment was calculated using the same calculation method as Example 2 in JP-A No. 2006-8666. It is determined using peak area values in EI-MS (electron ionization mass spectrometry).
式（２）中、Ｒ1は１価の有機基である。
前記１価の有機基としては、１価の炭化水素基が好ましい。
前記１価の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はアリール基が好ましく、アルキル基又はアリール基がより好ましい。
前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましい。
前記炭素数１～５のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基（プロピル基）、イソプロピル基（１－メチルエチル基）、ｎ－ブチル基（ブチル基）、ｓｅｃ－ブチル基（ブタン－２－イル基）、イソブチル基（２－メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基（１，１－ジメチルエチル基）、ｎ－ペンチル基（ペンチル基）、ネオペンチル基（２，２－ジメチルプロピル基）、イソペンチル基（３－メチルブチル基）、ｓｅｃ－ペンチル基（ペンタン－２－イル基）、３－ペンチル基（ペンタン－３－イル基）、及びｔｅｒｔ－ペンチル基（１，１－ジメチルプロピル基）が挙げられる。
前記アリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が好ましい。
前記炭素数６～１０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基（フェニルメチル基）、フェネチル基（２－フェニルエチル基）、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、及びナフチル基が挙げられる。前記アリール基としては、ベンジル基（フェニルメチル基）が好ましい。
前記１価の炭化水素基を構成する炭素原子としては１２Ｃ原子が好ましく、水素原子としては１Ｈ原子が好ましい。
In formula (2), R 1 is a monovalent organic group.
The monovalent organic group is preferably a monovalent hydrocarbon group.
The monovalent hydrocarbon group is preferably an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aryl group, and more preferably an alkyl group or an aryl group.
The alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
Specifically, the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group (propyl group), an isopropyl group (1-methylethyl group), and an n-butyl group (butyl group). , sec-butyl group (butan-2-yl group), isobutyl group (2-methylpropyl group), tert-butyl group (1,1-dimethylethyl group), n-pentyl group (pentyl group), neopentyl group ( 2,2-dimethylpropyl group), isopentyl group (3-methylbutyl group), sec-pentyl group (pentan-2-yl group), 3-pentyl group (pentan-3-yl group), and tert-pentyl group ( 1,1-dimethylpropyl group).
The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms include phenyl group, benzyl group (phenylmethyl group), phenethyl group (2-phenylethyl group), 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, and naphthyl group. can be mentioned. The aryl group is preferably a benzyl group (phenylmethyl group).
The carbon atom constituting the monovalent hydrocarbon group is preferably a 12 C atom, and the hydrogen atom is preferably a 1 H atom.
式（２）中、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子（１Ｈ）、重水素原子（２Ｈ）、炭素数１～２のアルキル基、炭素数１～２のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択されるいずれか１つの基又は原子であり、水素原子（１Ｈ）が好ましい。
前記炭素数１～２のアルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられ、メチル基が好ましい。前記前記炭素数１～２のアルキル基を構成する炭素原子としては１２Ｃ原子が好ましく、水素原子としては１Ｈ原子が好ましい。
前記炭素数１～２のアルコキシ基としては、メトキシ基及びエトキシ基が挙げられ、メトキシ基が好ましい。前記前記炭素数１～２のアルコキシ基を構成する炭素原子としては１２Ｃ原子が好ましく、酸素原子としては１６Ｏ原子が好ましく、水素原子としては１Ｈ原子が好ましい。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アスタチン原子、及びテネシン原子が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましく、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子がより好ましい。前記フッ素原子としては１９Ｆ原子が好ましく、前記塩素原子としては３５Ｃｌ原子又は３７Ｃｌ原子が好ましく、３５Ｃｌ原子がより好ましく、前記臭素原子としては７９Ｂｒ原子又は８１Ｂｒ原子が好ましく、前記ヨウ素原子としては、１２７Ｉ原子が好ましい。
式（２）中、ｎは、それぞれ独立に、１～５の整数であり、１～２の整数が好ましく、１がより好ましい。
In formula (2), R 2 is each independently a hydrogen atom ( 1 H), a deuterium atom ( 2 H), an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, and a halogen atom. Any one group or atom selected from the group consisting of hydrogen atoms ( 1 H) is preferred.
Examples of the alkyl group having 1 to 2 carbon atoms include a methyl group and an ethyl group, with a methyl group being preferred. The carbon atoms constituting the alkyl group having 1 to 2 carbon atoms are preferably 12 C atoms, and the hydrogen atoms are preferably 1 H atoms.
Examples of the alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms include a methoxy group and an ethoxy group, with a methoxy group being preferred. The carbon atoms constituting the alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms are preferably 12 C atoms, the oxygen atoms are preferably 16 O atoms, and the hydrogen atoms are preferably 1 H atoms.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an astatine atom, and a tennessine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and a fluorine atom, a chlorine atom, or A bromine atom is more preferred. The fluorine atom is preferably a 19 F atom, the chlorine atom is preferably a 35 Cl atom or a 37 Cl atom, more preferably a 35 Cl atom, the bromine atom is preferably a 79 Br atom or an 81 Br atom, and the iodine atom is preferably a 79 Br atom or an 81 Br atom. As the atom, a 127 I atom is preferred.
In formula (2), n is each independently an integer of 1 to 5, preferably an integer of 1 to 2, and more preferably 1.
＜製造方法＞
以下、本実施形態に係る酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基の製造方法について説明する。ただし、式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基を合成する方法は、後述する方法に限定されるものではない。
<Manufacturing method>
Hereinafter, a method for producing an oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base according to the present embodiment will be described. However, the method for synthesizing the oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) is not limited to the method described below.
式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基は、以下の工程４～工程６を備える方法によって合成できる。
工程４：式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミドグリシンエステルと、式（５）で表される化合物と、を有機溶媒中で反応させて、反応液中に酸素同位体標識グリシンエステルを生成させ、得られた反応液から溶媒を除去した後に、塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加えて酸素同位体標識グリシンエステルと反応させ、酸素同位体標識グリシンエステル塩酸塩を生成させる。
工程５：工程４で得られた反応液から溶媒を除去した後に、式（６）で表されるベンゾフェノンイミン化合物及び有機溶媒を加えて酸素同位体標識グリシンエステル塩酸塩と反応させ、反応液中に式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基を生成させる。
工程６：工程５で得られた反応液から式（３）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基を単離精製することで、目的化合物を得る。
The oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) can be synthesized by a method comprising steps 4 to 6 below.
Step 4: The oxygen isotope-labeled phthalimide glycine ester represented by formula (1) and the compound represented by formula (5) are reacted in an organic solvent to form an oxygen isotope-labeled glycine ester in the reaction solution. After removing the solvent from the resulting reaction solution, a hydrogen chloride/1,4-dioxane solution is added to react with the oxygen isotope-labeled glycine ester to produce oxygen isotope-labeled glycine ester hydrochloride.
Step 5: After removing the solvent from the reaction solution obtained in Step 4, a benzophenone imine compound represented by formula (6) and an organic solvent are added and reacted with oxygen isotope-labeled glycine ester hydrochloride, and the reaction solution is An oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) is produced.
Step 6: The target compound is obtained by isolating and purifying the oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (3) from the reaction solution obtained in Step 5.
式（１）及び式（２）中のＹ及びＲ１、式（２）及び式（６）中のＲ２及びｎは、上述したとおりであり、式（５）中のＺは水素原子又メチル基である。
式（５）中の水素原子としては１Ｈ原子が好ましく、メチル基を構成する炭素原子としては１２Ｃ原子が好ましく、水素原子としては１Ｈ原子が好ましい。
Y and R 1 in formula (1) and formula ( 2 ), R 2 and n in formula (2) and formula (6) are as described above, and Z in formula (5) is a hydrogen atom or It is a methyl group.
The hydrogen atom in formula (5) is preferably a 1 H atom, the carbon atom constituting the methyl group is preferably a 12 C atom, and the hydrogen atom is preferably a 1 H atom.
（工程４）
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルと式（５）で表される化合物との反応に用いる有機溶媒としては、メタノール又はエタノール等のアルコールが好ましい。
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルに対する式（５）で表される化合物の使用量は化学量論の小過剰量が好ましく、１．１～１．３等量がより好ましい。これは小過剰量であると、化合物が分解より分解しにくいからである。
式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルと式（５）で表される化合物との反応の反応条件として、反応時間は１～３時間が好ましい。反応時間が１時間以上であると反応が充分に進行し、３時間以下であると生成した酸素同位体標識グリシンエステルがより分解しにくい。反応温度は室温（２５℃）以下が好ましく、氷冷下がより好ましい。反応温度が室温（２５℃）以下の温度であると、酸素同位体標識グリシンエステルがより分解しにくい。
塩化水素・１，４－ジオキサン溶液の使用量は、塩化水素が式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルに対して化学量論の過剰量となる量が好ましい。
反応系に塩化水素・１，４－ジオキサン溶液を加える際の反応条件として、反応温度が室温（２５℃）以下の温度であると、酸素同位体標識グリシンエステルがより分解しにくい。
反応液から溶媒を除去する方法としては、減圧留去が好ましい。
(Step 4)
The organic solvent used in the reaction of the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) with the compound represented by formula (5) is preferably alcohol such as methanol or ethanol.
The amount of the compound represented by formula (5) to be used with respect to the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) is preferably a small stoichiometric excess, and more preferably 1.1 to 1.3 equivalents. preferable. This is because a small excess amount makes the compound more difficult to decompose than decompose.
As the reaction conditions for the reaction between the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) and the compound represented by formula (5), the reaction time is preferably 1 to 3 hours. When the reaction time is 1 hour or more, the reaction proceeds sufficiently, and when the reaction time is 3 hours or less, the produced oxygen isotope-labeled glycine ester is more difficult to decompose. The reaction temperature is preferably below room temperature (25°C), more preferably under ice cooling. When the reaction temperature is below room temperature (25° C.), the oxygen isotope-labeled glycine ester is more difficult to decompose.
The amount of the hydrogen chloride/1,4-dioxane solution used is preferably such that hydrogen chloride is in stoichiometric excess with respect to the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1).
Regarding the reaction conditions when adding the hydrogen chloride/1,4-dioxane solution to the reaction system, if the reaction temperature is room temperature (25° C.) or lower, the oxygen isotope-labeled glycine ester is more difficult to decompose.
As a method for removing the solvent from the reaction solution, distillation under reduced pressure is preferred.
（工程５）
工程４で得られた反応液から溶媒を除去する方法としては、減圧留去が好ましい。
ベンゾフェノンイミンとの反応に用いる有機溶媒としては、ジクロロメタンが好ましい。
ベンゾフェノンイミンの使用量は、式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルに対して化学量論の等量が望ましい。
ベンゾフェノンイミンとの反応の反応条件として、反応温度は０～５０℃が好ましく、反応時間は１２～２４時間が好ましい。反応時間が１２時間以上であると、反応が充分に進行する。
(Step 5)
As a method for removing the solvent from the reaction solution obtained in step 4, distillation under reduced pressure is preferred.
Dichloromethane is preferred as the organic solvent used in the reaction with benzophenone imine.
The amount of benzophenonimine used is preferably a stoichiometric equivalent amount to the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1).
Regarding the reaction conditions for the reaction with benzophenone imine, the reaction temperature is preferably 0 to 50°C, and the reaction time is preferably 12 to 24 hours. When the reaction time is 12 hours or more, the reaction proceeds sufficiently.
（工程６）
工程５で得られた反応液から式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基を単離精製する方法としては、カラムクロマトグラフィーによる精製、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒等）による精製が好ましい。
(Step 6)
As a method for isolating and purifying the oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) from the reaction solution obtained in step 5, purification by column chromatography, for example, silica gel column chromatography (developing solvent: Purification using a mixed solvent of hexane and ethyl acetate, etc.) is preferred.
以下では、実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明は後述する実施例によって限定されるものではない。 EXAMPLES Below, the present invention will be explained in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples described below.
［実施例１］
初めに市販のフタルイミドカリウム９．５３ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル６．００ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５ｍＬに加え、５０℃で２時間反応させることでフタルイミドアセトニトリル（式（３））を合成した。
次に、５０ｍＬナスフラスコに合成したフタルイミドアセトニトリル（式（３））０．９３ｇ（５ｍｍｏｌ）を採取し、ジオキサン１０ｍＬ及び塩化水素・１，４－ジオキサン溶液５ｍＬを加え撹拌し、Ｈ２
１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で６時間反応させた。反応終了後に析出したＮＨ４Ｃｌを濾別し、溶媒を減圧留去した。
得られた粉末にＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド５．６ｍＬ、カリウムｔ－ブトキシド０．３１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）、及びベンジルブロミド０．４８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した後に、５０℃で４時間撹拌した
反応後に反応液を分液処理し、溶媒を減圧留去した後に、カラムクロマトグラフィーで精製することでフタルイミド酢酸ベンジル－１８Ｏ２（式（１Ａ））を得た（０．４０ｇ、収率２３％、濃縮度８０．２ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
[Example 1]
First, 9.53 g (50.5 mmol) of commercially available potassium phthalimide and 6.00 g (50.0 mmol) of bromoacetonitrile were added to 25 mL of N,N-dimethylformamide and reacted at 50°C for 2 hours to obtain phthalimide acetonitrile (formula (3)) was synthesized.
Next, 0.93 g (5 mmol) of the synthesized phthalimide acetonitrile (formula (3)) was collected in a 50 mL eggplant flask, and 10 mL of dioxane and 5 mL of hydrogen chloride/1,4-dioxane solution were added and stirred. 0.5 g (25 mmol) of 98 atom% 18 O) was added and reacted at 50° C. for 6 hours. After the reaction was completed, the precipitated NH 4 Cl was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
After adding 5.6 mL of N,N-dimethylacetamide, 0.31 g (2.8 mmol) of potassium t-butoxide, and 0.48 g (2.8 mmol) of benzyl bromide to the obtained powder and stirring at room temperature for 30 minutes, After the reaction was stirred at 50°C for 4 hours, the reaction solution was separated into layers, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then purified by column chromatography to obtain benzyl phthalimidoacetate- 18O2 (formula (1A)) ( 0.40 g, yield 23%, concentration 80.2 atom% 18 O).
［実施例２］
５０ｍＬのナスフラスコにフタルイミド酢酸ベンジル－１８Ｏ２（式（１Ａ））０．３０ｇ（１ｍｍｏｌ）とエタノール２０ｍＬとを加えて氷冷下で撹拌した後に、１Ｍメチルヒドラジン・エタノール溶液２．２ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２時間反応させた後に溶媒を減圧留去した。
この反応系に氷冷下でエタノール１０ｍＬと４Ｍ塩化水素・１，４－ジオキサン溶液１ｍＬとを加えて撹拌し、再度溶媒を減圧留去した。
得られた粉末にジクロロメタン５ｍＬとベンゾフェノンイミン０．１７ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えて２４時間撹拌した。
反応後に反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した後に、カラムクロマトグラフィーで精製することでグリシンベンジルエステルベンゾフェノンシッフ塩基－１８Ｏ２（式（２Ａ））を得た（０．０７ｇ、収率２０％、濃縮度７１．８ａｔｏｍ％１８Ｏ）。
[Example 2]
0.30 g (1 mmol) of benzyl phthalimidoacetate- 18O 2 (formula (1A)) and 20 mL of ethanol were added to a 50 mL eggplant flask and stirred under ice cooling. After adding .2 mmol) and reacting for 2 hours under ice cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure.
To this reaction system, 10 mL of ethanol and 1 mL of 4M hydrogen chloride/1,4-dioxane solution were added and stirred under ice cooling, and the solvent was again distilled off under reduced pressure.
5 mL of dichloromethane and 0.17 mL (1 mmol) of benzophenone imine were added to the obtained powder and stirred for 24 hours.
After the reaction, the reaction solution was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure , and then purified by column chromatography to obtain glycine benzyl ester benzophenone Schiff base- 18O2 (formula (2A)) (0.07 g, yield 20%, concentration 71.8 atom% 18 O).
式（２）で表される酸素同位体標識グリシンエステルベンゾフェノンシッフ塩基及び式（１）で表される酸素同位体標識フタルイミド酢酸エステルは、それぞれ、酸素同位体標識α－アミノ酸等価体を合成するための酸素同位体標識化合物及びその合成中間体となる酸素同位体標識化合物として有用である。 The oxygen isotope-labeled glycine ester benzophenone Schiff base represented by formula (2) and the oxygen isotope-labeled phthalimide acetate represented by formula (1) are used to synthesize oxygen isotope-labeled α-amino acid equivalents, respectively. It is useful as an oxygen isotope-labeled compound and an oxygen isotope-labeled compound serving as an intermediate for its synthesis.
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