JP2629375B2 - Method for producing amino-protected dopa or dopa derivative - Google Patents
Method for producing amino-protected dopa or dopa derivativeInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、3,4−ジヒドロキシフエニルアラニン(以
下ドーパという)含有ペプチドの化学的合成を可能とす
るアミノ基が保護された新規なドーパ及びドーパ誘導体
に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a novel dopa having a protected amino group which enables the chemical synthesis of a 3,4-dihydroxyphenylalanine (hereinafter referred to as "dopa")-containing peptide. And dopa derivatives.
イ貝、フジツボ等の貝類の分泌する接着性タンパク質
はポリテトラフルオロエチレン等の低エネルギー表面に
対して強い接着力をもっている。この接着性タンパク質
に豊富に含まれている構成アミノ酸の一つはドーパで、
ドーパが接着機構に深く関与していると言われている。Adhesive proteins secreted by shellfish such as mussels and barnacles have strong adhesion to low energy surfaces such as polytetrafluoroethylene. One of the constituent amino acids abundantly contained in this adhesive protein is dopa,
It is said that dopa is deeply involved in the adhesion mechanism.
また、ドーパは高等動物ではアドレナリンやノルアド
レナリンの前駆体で、すでに単量体としてパーキンソン
氏病の有効な治療薬であることはよく知られている。そ
のため、ドーパを含有するペプチドは医薬品への応用も
期待されるところである。It is well known that dopa is a precursor of adrenaline and noradrenaline in higher animals, and is already an effective therapeutic agent for Parkinson's disease as a monomer. Therefore, the peptide containing dopa is expected to be applied to pharmaceuticals.
このように、ドーパを含むペプチドを通常のアミノ酸
を含むペプチドと同様に化学的に合成する技術は新しい
接着剤や医薬品を開発する上で強く望まれていた。As described above, a technique for chemically synthesizing a peptide containing dopa in the same manner as a peptide containing ordinary amino acids has been strongly desired in developing new adhesives and pharmaceuticals.
アミノ酸を原料として化学合成法でペプチドを合成す
る場合、脱水縮合反応に関与するアミノ酸の主鎖のアミ
ノ基及びカルボキシル基以外の側鎖アミノ基、カルボキ
シル基、ヒドロキシ基等の官能基を種々の保護基を用い
て保護し、必要に応じて中間生成物から保護基を外して
(脱保護)、その後の反応に関与させるようにすること
が必要である。When a peptide is synthesized by a chemical synthesis method using an amino acid as a raw material, various protections for the side chain amino group, amino group, carboxyl group and hydroxy group other than the amino group and carboxyl group of the amino acid involved in the dehydration condensation reaction are provided. It is necessary to protect with a group and, if necessary, remove the protecting group from the intermediate product (deprotection) so that it can participate in the subsequent reaction.
主鎖のアミノ基を保護する方法としてはベンジルオキ
シカルボニル基による方法、t−ブチルオキシカルボニ
ル基による方法、9−フルオレニルメトキシカルボニル
基(Fmoc基)による方法等があるが、温和な塩基性条件
で脱保護でき、固相法によるペプチドの化学的合成が可
能なFmoc基による方法が最近では注目されている。Methods for protecting the amino group in the main chain include a method using a benzyloxycarbonyl group, a method using a t-butyloxycarbonyl group, a method using a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc group), and the like. A method using an Fmoc group, which can be deprotected under conditions and enables chemical synthesis of a peptide by a solid phase method, has recently attracted attention.
通常のアミノ酸のFmoc基によるアミノ基の保護はカル
ピノ(L.A.Carpino)らによって開発され(J.Org.Che
m.,1972,37,3404−3409)、マイエンホーフアー(J.Mei
enhofer)らにより固相に適用された(Int.J.Protein R
es.,1979,13,35−42)。その後、チヤン(C.Chang)ら
(Int.J.Protein Res.,1980,15,59−66)、シエーン
(I.Schn)ら(Synthesis,1986,4,303−305)、ミ
ルトン(R.C.Milton)ら(Int.J.Protein Res.,1987,3
0,431−432)により、種々の改良がなされている。これ
らによれば、アミノ酸のアミノ基にFmoc基を導入する場
合、アミノ酸を炭酸ナトリウムの存在下で9−フルオレ
ニルメトキシカルボニルクロライドと反応させ、あるい
はアミノ酸を炭酸水素ナトリウム存在下で9−フルオレ
ニルメチルペンタフルオロフエニルカーボネートと反応
させ、あるいはアミノ酸をトリエチルアミン存在下で9
−フルオレニルメチル−N−スクシンイミデイルカーボ
ネートと反応させている。Protection of the amino group by the Fmoc group of ordinary amino acids was developed by LA Carpino et al. (J. Org. Che.
m., 1972, 37 , 3404-3409), Maienhofer (J. Mei
enhofer) et al. (Int. J. Protein R)
es., 1979, 13 , 35-42). Thereafter, C. Chang et al. (Int. J. Protein Res., 1980, 15 , 59-66); I. Schn et al. (Synthesis, 1986, 4 , 303-305); (Int. J. Protein Res., 1987, 3
0, the 431-432), various improvements have been made. According to these, when an Fmoc group is introduced into the amino group of an amino acid, the amino acid is reacted with 9-fluorenylmethoxycarbonyl chloride in the presence of sodium carbonate, or the amino acid is reacted with 9-fluorene in the presence of sodium hydrogen carbonate. Nylmethylpentafluorophenyl carbonate or reacting the amino acid with 9
-Fluorenylmethyl-N-succinimidyl carbonate.
側鎖にヒドロキシル基,アミノ基,カルボニル基など
の官能基をもつアミノ酸のアミノ基をFmoc基で保護する
場合は、あらかじめ側鎖の官能基をt−ブチル基,t−ブ
チルオキシカルボニル基,ベンジル基又はp−トルエン
スルホニル基等で保護しておくほうがよい。例えばチロ
シンはジクロロベンジル基で側鎖のヒドロキシ基を保護
しておくと、Fmoc基で保護されたアミノ酸の収率は85%
で、保護していない場合の収率70%より優れていること
が、上記のミルトン(R.C.Milton)らの文献に記載され
ている。When protecting the amino group of an amino acid having a functional group such as a hydroxyl group, an amino group or a carbonyl group in the side chain with an Fmoc group, the functional group in the side chain must be previously protected with a t-butyl group, a t-butyloxycarbonyl group, a benzyl group. It is better to protect with a group or a p-toluenesulfonyl group. For example, if tyrosine protects the side chain hydroxy group with dichlorobenzyl group, the yield of amino acid protected with Fmoc group is 85%.
The unprotected yield is better than 70% in the literature by RC Milton et al., Supra.
一方、ドーパは水性溶液中、ホウ酸又はホウ酸塩と反
応させホウ酸コンプレツクスを生成せしめると中性ない
しアルカリ性でも安定性が極めて高くなることは知られ
ている(特開昭48−26745号公報)。On the other hand, it is known that the stability of dopa becomes extremely high even in neutral or alkaline conditions when a dopa is reacted with boric acid or a borate in an aqueous solution to form a boric acid complex (JP-A-48-26745). Gazette).
アミノ酸がドーパである場合は、炭酸ナトリウムや炭
酸水素ナトリウムなどによる塩基性条件の影響のため、
従来のいずれの方法によつてもアミノ基をFmoc基で保護
したドーパを製造することができなかつた。したがつ
て、分子内にドーパを含有するペプチドもまた製造する
ことができなかつた。When the amino acid is dopa, due to the effects of basic conditions such as sodium carbonate and sodium bicarbonate,
None of the conventional methods can produce a dopa in which an amino group is protected with an Fmoc group. Therefore, peptides containing dopa in the molecule could not be produced either.
本発明はドーパ含有ペプチドの化学的合成を可能とす
る、アミノ基をFmoc基で保護した新規なドーパ及びドー
パ誘導体の製造法を提供するものである。The present invention provides a novel method for producing dopa and a dopa derivative in which an amino group is protected by an Fmoc group, which enables chemical synthesis of a dopa-containing peptide.
本発明は、一般式〔I〕 (式中、R1は水素、低級アルキル基又はアリール基を表
す)で表されるドーパ又はドーパ誘導体を、ホウ酸塩又
はリン酸塩と反応させたのち、次の一般式〔II〕 (式中、R2は 又はハロゲンを表す。)で表される9−フルオレニルメ
トキシカルボニル化合物を反応させることを特徴とする
下記の一般式〔III〕 (式中、R1は水素、低級アルキル基又はアリール基を表
す。)で表されるアミノ基が保護されたドーパ又はドー
パ誘導体の製造法に関するものである。The present invention relates to a compound of the general formula [I] (Wherein R 1 represents hydrogen, a lower alkyl group or an aryl group), after reacting a dopa or a dopa derivative with a borate or a phosphate, the following general formula [II] (Where R 2 is Or halogen. Wherein a 9-fluorenylmethoxycarbonyl compound represented by the following general formula [III] is reacted: (In the formula, R 1 represents hydrogen, a lower alkyl group or an aryl group.) The present invention relates to a method for producing a dopa or a dopa derivative in which an amino group represented by the formula (I) is protected.
一般式〔I〕で表される化合物はL体、D体及びDL体
のいずれを用いてもよく、R1がHであるもの(ドーパ)
は試薬グレードの市販品を容易に入手することができ
る。Any of the L-form, D-form and DL-form may be used as the compound represented by the general formula [I], and R 1 is H (dopa)
Can easily obtain a reagent grade commercial product.
この一般式〔I〕の化合物における基R1の低級アルキ
ル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチルなどが挙げ
られ、これらは酸性条件下で、無水の相当するアルキル
アルコールと反応させることにより得られる。基R1のア
リール基の具体例としては、フェニル、ペンタクロロフ
ェニル、ペンタフルオロフェニル、ベンジル、p−ニト
ロフェニル、 などが挙げられ、R1がフェニルの場合は、酸性条件下で
無水のフェノールと反応させ、またR1がペンタクロロフ
ェニル、ペンタフルオロフェニル、p−ニトロフェニル
あるいは の場合は、あらかじめドーパのアミノ基及び水酸基を適
当な通常用いられる保護基で保護したのち、相当するフ
ェノール誘導体を反応させ、そののちアミノ基及び水酸
基の保護基を外すことにより得られる。Specific examples of the lower alkyl group of the group R 1 in the compound of the general formula [I] include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl and the like. , With the corresponding anhydrous alkyl alcohol. Specific examples of the aryl group of the group R 1 include phenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, benzyl, p-nitrophenyl, When R 1 is phenyl, it is reacted with anhydrous phenol under acidic conditions, and R 1 is pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, p-nitrophenyl or In the case of the above, the amino group and the hydroxyl group of dopa are protected in advance by a suitable ordinarily used protecting group, and then reacted with the corresponding phenol derivative, followed by removing the protecting groups for the amino group and the hydroxyl group.
一般式〔II〕で表される化合物もまた、試薬グレード
の市販品が容易に入手できる。As for the compound represented by the general formula [II], commercially available reagent grade products can be easily obtained.
この一般式〔II〕の化合物におけるハロゲンの具体例
としては塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。Specific examples of the halogen in the compound of the general formula [II] include chlorine, bromine and iodine.
一般式〔I〕で表される化合物とホウ酸塩又はリン酸
塩の反応、並びにその反応物と一般式〔II〕で表される
化合物との反応は溶媒中で行われ、その溶媒としては、
例えば水とアセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン等から選ばれる1種類以上の有機溶媒の
混合溶媒を用いることができる。The reaction between the compound represented by the general formula [I] and the borate or the phosphate, and the reaction between the reaction product and the compound represented by the general formula [II] are performed in a solvent. ,
For example, a mixed solvent of water and one or more organic solvents selected from acetonitrile, diethyl ether, dioxane, acetone and the like can be used.
本発明で用いるホウ酸塩としては四ホウ酸塩、メタホ
ウ酸塩等があり、特にナトリウム塩、カリウム塩が用い
やすい。また、リン酸塩としてはリン酸三ナトリウム、
リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム及びこれらの
ナトリウム塩をカリウム塩に置き換えたもの等が挙げら
れる。本発明においてはこれらの化合物の少なくとも一
種が使用される。ホウ酸塩又はリン酸塩の量は、一般式
〔I〕で表される化合物とホウ素又はリンがキレート化
合物を生成するのに十分な量とする。The borate used in the present invention includes tetraborate, metaborate and the like, and particularly, sodium salt and potassium salt are easily used. As the phosphate, trisodium phosphate,
Disodium phosphate, monosodium phosphate, and those obtained by replacing the sodium salt thereof with a potassium salt may be mentioned. In the present invention, at least one of these compounds is used. The amount of the borate or phosphate is an amount sufficient for the compound represented by the general formula [I] and boron or phosphorus to form a chelate compound.
一般式〔I〕で表される化合物とホウ酸塩又はリン酸
塩の反応温度及び反応時間は、上記のキレート化合物が
生成する条件を選ぶように設定すればよく、例えば0〜
100℃で3分〜24時間攪拌して行う。The reaction temperature and reaction time of the compound represented by the general formula [I] and the borate or phosphate may be set so as to select the conditions under which the above chelate compound is formed.
Stir at 100 ° C. for 3 minutes to 24 hours.
一般式〔I〕で表される化合物にホウ酸塩又はリン酸
塩を反応させたのち、一般式〔II〕で表される化合物を
反応させるときの反応温度及び反応時間は、Fmoc化反応
が起こるように条件を適宜選べばよく、例えば0〜100
℃で1〜6時間攪拌して行う。この際、反応液のpHを8
〜12に調整して更に1〜10分間攪拌すればFmoc化反応を
十分に行わせることができる。pH調整剤としてはpHが急
激に変化しない炭酸ナトリウムや炭酸水素ナトリウムが
好ましい。After reacting the compound represented by the general formula (I) with a borate or a phosphate, the reaction temperature and reaction time when reacting the compound represented by the general formula (II) are as follows. The condition may be appropriately selected so as to occur, for example, 0 to 100
Stir at 1 ° C. for 1-6 hours. At this time, the pH of the reaction solution was set to 8
If it is adjusted to 1212 and further stirred for 1 to 10 minutes, the Fmoc-forming reaction can be sufficiently performed. As the pH adjuster, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate whose pH does not change rapidly is preferable.
上記反応の雰囲気は大気中であっても構わないが、副
反応をできる限り抑えるためには、窒素やアルゴン等の
不活性ガス雰囲気下で行う方が好ましい。Although the atmosphere of the above reaction may be in the air, it is preferable to carry out the reaction in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon in order to suppress side reactions as much as possible.
このようにして得られた一般式〔III〕で表される化
合物は、反応液を塩酸や硫酸等の酸で酸性(例えばpH1
〜6)にしたのち、エーテル、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒
で抽出し、減圧濃縮等の適当な方法で有機溶媒を除去
し、ジクロロメタン/ヘキサン、メタノール/エーテル
等の混合溶媒から再結晶するか、必要ならばカラムクロ
マトグラフィーなどの精製操作を行って精製品とする。The thus-obtained compound represented by the general formula [III] is prepared by acidifying the reaction solution with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid (for example, at pH 1).
-6), extraction with an organic solvent such as ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, etc., removal of the organic solvent by an appropriate method such as concentration under reduced pressure, and a mixed solvent such as dichloromethane / hexane, methanol / ether, etc. Or purified by column chromatography or the like if necessary to obtain a purified product.
本発明で得られた一般式〔III〕で表される化合物
と、アミノ基及び/又はカルボキシル基及び/又は側鎖
の官能基を適当な保護基で保護した通常のアミノ酸とを
原料として、配列中にドーパを含有するペプチドを化学
的に合成する。Starting from the compound represented by the general formula [III] obtained by the present invention and a normal amino acid in which an amino group and / or a carboxyl group and / or a functional group of a side chain is protected with a suitable protecting group, A peptide containing dopa therein is chemically synthesized.
(実施例1) 3,4−ジヒドロキシフエニル−L−アラニン(シグマ
社製)593mg(3ミリモル)にアセトニトリル20mlとア
セトン10mlの混合溶液を加え、さらに0.01M四ホウ酸ナ
トリウム緩衝液(pH9.18)30mlを加え、室温で15分間攪
拌したのち、9−フルオレニルメチルN−スクシンイミ
デイルカーボネート(ケンブリッジ・リサーチ・バイオ
ケミカル社製)1015mg(3ミリモル)を加えて室温で12
時間攪拌した。反応混合溶液に炭酸ナトリウム788mg
(7.4ミリモル)を少量ずつ加え、5分間さらに攪拌
し、未反応の原料をエーテル15mlで3回抽出し、水層に
濃塩酸を加え、pH2とした。この水層から反応生成物を
酢酸エチル20mlで3回抽出し、酢酸エチル層を0.1規定
塩酸水溶液20mlで1回洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で酢酸エチル溶液を乾燥後、酢酸エチルを留去し、残留
物をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶し、反応生成
物271mg(収率67%)を得た。(Example 1) A mixed solution of 20 ml of acetonitrile and 10 ml of acetone was added to 593 mg (3 mmol) of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine (manufactured by Sigma), and a 0.01 M sodium tetraborate buffer (pH 9. 18) Add 30 ml, stir at room temperature for 15 minutes, add 1015 mg (3 mmol) of 9-fluorenylmethyl N-succinimidyl carbonate (manufactured by Cambridge Research Biochemicals) and add 12 ml at room temperature.
Stirred for hours. 788 mg of sodium carbonate in the reaction mixture
(7.4 mmol) was added little by little, and the mixture was further stirred for 5 minutes. The unreacted raw material was extracted three times with 15 ml of ether, and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid. The reaction product was extracted from the aqueous layer three times with 20 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed once with 20 ml of a 0.1 N hydrochloric acid aqueous solution. After drying the ethyl acetate solution with anhydrous magnesium sulfate, the ethyl acetate was distilled off, and the residue was recrystallized from dichloromethane / hexane to obtain 271 mg (yield 67%) of a reaction product.
この反応生成物の分析結果は次のとおり。 The analysis results of this reaction product are as follows.
融点:159℃1 H核磁気共鳴スペクトル:第1表13 C核磁気共鳴スペクトル:第2表 高速液体クロマトグラム:第1図 赤外線吸収スペクトル:第2図 第1図において反応生成物は保持時間3.4分に表れて
いる。同じ分析条件では原料の3,4−ジヒドロキンフェ
ニル−L−アラニンは保持時間1.2分に、また他の原料
の9−フルオレニルメチルN−スクシンイミディルカー
ボネートは保持時間8.9分に表れることを別に確かめて
いる。Melting point: 159 ° C. 1 H nuclear magnetic resonance spectrum: Table 1 13 C nuclear magnetic resonance spectrum: Table 2 High-performance liquid chromatogram: FIG. 1 Infrared absorption spectrum: FIG. 2 In FIG. 1, the reaction product has a retention time of 3.4. In minutes. Under the same analytical conditions, the starting material 3,4-dihydroquinphenyl-L-alanine appears at a retention time of 1.2 minutes, and the other starting material 9-fluorenylmethyl N-succinimidyl carbonate appears at a retention time of 8.9 minutes. Has been confirmed separately.
以上の結果から、反応生成物は式〔IV〕で表される化
合物であることが確認された。From the above results, it was confirmed that the reaction product was a compound represented by the formula [IV].
なお、融点は示差走査熱量計(パーキンエルマ社製,D
SC−7型)を用い、昇温速度10℃/min,試料量1.8mgで測
定し、1H及び13C核磁気共鳴スペクトルは核磁気共鳴装
置(ブルカー社製,AC−250型)により測定し、高速液体
クロマトグラフイー(本体:ウォーターズ社製、600シ
リーズ)はカラムにマイクロボンダスフェア(μBondas
phere)5μC18−100Å(3.9mm×15cm,ウオーターズ社
製)を用い、展開溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸−水と
0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリルの50:50混液,
流量1.0ml/min,検出波長220nmで行い、赤外吸収スペク
トルは赤外分析装置(日立製270−50型)を用いKBr錠剤
法で測定した。 The melting point was measured by a differential scanning calorimeter (PerkinElmer, D
SC-7 type) using a heating rate 10 ° C. / min, measured at a sample amount 1.8 mg, measured by 1 H and 13 C nuclear magnetic resonance spectra nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by Bruker, AC-250 type) The high-performance liquid chromatograph (body: Waters, 600 series) uses micro-bonder spheres (μBondas
phere) 5 μC18-100Å (3.9 mm × 15 cm, manufactured by Waters) was used, and the developing solvent was 0.1% trifluoroacetic acid-water.
A 50:50 mixture of 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile,
The measurement was performed at a flow rate of 1.0 ml / min and a detection wavelength of 220 nm, and the infrared absorption spectrum was measured by a KBr tablet method using an infrared analyzer (Hitachi model 270-50).
(実施例2) 3,4−ジヒドロキシフェニル−L−アラニン591mg(3
ミリモル)及び四ホウ酸ナトリウム・10水和物1145mg
(3ミリモル)に水40mlを加え室温で約60分間攪拌した
のち、9−フルオレニルメチルN−スクシンイミディル
カーボネート1018mg(3ミリモル)をアセトニトリル10
mlに溶かして加え、室温で17時間攪拌した。反応混合溶
液に炭酸ナトリウム5.0gを少量ずつ加え、室温で約10分
間攪拌し、未反応の原料をエーテル20mlで3回抽出し、
水層に濃塩酸を加えpH2とした。この水層から反応生成
物をエーテル20mlで3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させたのち、エーテルを留去し、残留物
をメタノール/エーテルから再結晶し、反応生成物を11
00mg(収率87%)を得た。 Example 2 591 mg of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine (3
Mmol) and sodium tetraborate decahydrate 1145mg
(3 mmol) was added with 40 ml of water, stirred at room temperature for about 60 minutes, and 1018 mg (3 mmol) of 9-fluorenylmethyl N-succinimidyl carbonate was added to acetonitrile 10
It was dissolved in ml and added, followed by stirring at room temperature for 17 hours. 5.0 g of sodium carbonate was added little by little to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes. The unreacted raw material was extracted three times with 20 ml of ether.
The aqueous layer was adjusted to pH 2 by adding concentrated hydrochloric acid. The reaction product was extracted from the aqueous layer three times with 20 ml of ether, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the ether was distilled off, the residue was recrystallized from methanol / ether, and the reaction product was recovered.
00 mg (87% yield) was obtained.
反応生成物を分析した結果、融点、1H核磁気共鳴スペ
クトル、13C核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマト
グラム及び赤外線吸収スペクトルは実施例1と同様の結
果であり、反応生成物は式〔IV〕で表される化合物であ
ることが確認された。As a result of analyzing the reaction product, the melting point, 1 H nuclear magnetic resonance spectrum, 13 C nuclear magnetic resonance spectrum, high performance liquid chromatogram, and infrared absorption spectrum were the same as those in Example 1, and the reaction product was represented by the formula [IV ] Was confirmed.
(実施例3) 3,4−ジヒドロキシフェニル−L−アラニン591mg(3
ミリモル)及びリン酸一水素カリウム524mg(3ミリモ
ル)に水40mlを加え室温で約60分間攪拌したのち、9−
フルオレニルメチルN−スクシンイミディルカーボネー
ト1017mg(3ミリモル)をアセトニトリル10mlに溶かし
て加え、室温で17時間攪拌した。反応混合溶液に炭酸ナ
トリウム5.0gを少量ずつ加え、室温で約10分間攪拌し、
未反応の原料をエーテル20mlで3回抽出し、水層に濃塩
酸を加えpH2とした。この水層から反応生成物をエーテ
ル20mlで3回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させたのち、エーテルを留去し、残留物をメタノー
ル/エーテルから再結晶し、反応生成物867mg(収率68
%)を得た。(Example 3) 591 mg of 3,4-dihydroxyphenyl-L-alanine (3
Mmol) and 524 mg (3 mmol) of potassium monohydrogen phosphate, 40 ml of water were added, and the mixture was stirred at room temperature for about 60 minutes.
1017 mg (3 mmol) of fluorenylmethyl N-succinimidyl carbonate dissolved in 10 ml of acetonitrile was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. 5.0 g of sodium carbonate was added little by little to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes.
The unreacted raw material was extracted three times with 20 ml of ether, and the aqueous layer was adjusted to pH 2 by adding concentrated hydrochloric acid. The reaction product was extracted from the aqueous layer three times with 20 ml of ether, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the ether was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol / ether to give 867 mg of the reaction product ( Yield 68
%).
反応生成物を分析した結果、融点、1H核磁気共鳴スペ
クトル、13C核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマト
グラム及び赤外線吸収スペクトルは実施例1と同様の結
果であり、反応生成物は式〔IV〕で表される化合物であ
ることが確認された。As a result of analyzing the reaction product, the melting point, 1 H nuclear magnetic resonance spectrum, 13 C nuclear magnetic resonance spectrum, high performance liquid chromatogram, and infrared absorption spectrum were the same as those in Example 1, and the reaction product was represented by the formula [IV ] Was confirmed.
本発明は、アミノ基がFmoc基で保護された新規なドー
パ及びその誘導体を提供するもので、これまでできなか
つたドーパ含有ペプチドの化学的合成を可能にするもの
である。The present invention provides a novel dopa having an amino group protected by an Fmoc group and a derivative thereof, and enables chemical synthesis of a dopa-containing peptide which has not been achieved before.
第1図は本発明の化合物の高速液体クロマトグラム、第
2図は本発明の化合物の赤外線吸収スペクトルである。FIG. 1 is a high performance liquid chromatogram of the compound of the present invention, and FIG. 2 is an infrared absorption spectrum of the compound of the present invention.
Claims (1)
す)で表される3,4−ジヒドロキシフエニルアラニン又
は3,4−ジヒドロキシフエニルアラニン誘導体を、ホウ
酸塩又はリン酸塩と反応させたのち、次の一般式〔II〕 (式中、R2は 又はハロゲンを表す)で表される9−フルオレニルメト
キシカルボニル化合物を反応させることを特徴とする下
記の一般式〔III〕 (式中、R1は水素、低級アルキル基又はアリール基を表
す)で表されるアミノ基が保護された3,4−ジヒドロキ
シフェニルアラニン又は3,4−ジヒドロキシフェニルア
ラニン誘導体の製造法。1. A compound of the formula [I] (In the formula, R 1 represents hydrogen, a lower alkyl group or an aryl group) represented by the formula (4), wherein a borate or a phosphate salt is formed with a 3,4-dihydroxyphenylalanine or a 3,4-dihydroxyphenylalanine derivative. After reacting, the following general formula [II] (Where R 2 is Or a halogen) represented by the following general formula [III]: (Wherein R 1 represents hydrogen, a lower alkyl group or an aryl group). A method for producing a 3,4-dihydroxyphenylalanine or a 3,4-dihydroxyphenylalanine derivative in which an amino group represented by the following formula is protected.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23844089A JP2629375B2 (en) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | Method for producing amino-protected dopa or dopa derivative |
US07/569,018 US5098999A (en) | 1989-08-23 | 1990-08-17 | Amino-protected dopa derivative and production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23844089A JP2629375B2 (en) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | Method for producing amino-protected dopa or dopa derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH03101651A JPH03101651A (en) | 1991-04-26 |
JP2629375B2 true JP2629375B2 (en) | 1997-07-09 |
Family
ID=17030256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP23844089A Expired - Lifetime JP2629375B2 (en) | 1989-08-23 | 1989-09-14 | Method for producing amino-protected dopa or dopa derivative |
Country Status (1)
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Families Citing this family (2)
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PT1660440E (en) | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use |
EP1716115B1 (en) | 2003-12-30 | 2013-02-27 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
-
1989
- 1989-09-14 JP JP23844089A patent/JP2629375B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPH03101651A (en) | 1991-04-26 |
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