JP2023554652A - コロナウイルス疾患の治療に有用な栄養補助食品化合物 - Google Patents

Abstract

本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の症状を治療するため、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後に持続し得る症状を改善するための、レボメノール、チョウセンニンジン抽出物、アスコルビン酸、アデニン誘導体（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）、ギンコライドＡなどのギンコライド類、及びビタミンＥからなる群から選択される少なくとも２つの化合物の組み合わせを含む製剤の使用、及び製剤の投与方法に関する。

Description

技術分野
本発明は、感染症の治療に有用であり得る栄養補助食品製剤に関する。特に、栄養補助食品形成は、コロナウイルス感染の症状を治療又は緩和するのに有用であり得る。

背景技術
世界段階でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と呼ばれる新型コロナウイルスの出現は、世界の実質的に全ての人口に影響を及ぼしている。このウイルスは何百万人もの個体を苦しめており、ＣＯＶＩＤ－１９と呼ばれる疾患を引き起こしている。ＣＯＶＩＤ－１９は、重大な健康リスクに発展し、死に至る可能性があり、これは、医療資源及び社会全般に重い負担をかけている。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ及びＭＥＲＳ－ＣｏＶの受容体結合ドメイン構造と類似の受容体結合ドメイン構造を有する、一本鎖ポジティブセンスリボ核酸（ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ、ＲＮＡ）ウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、鼻粘膜に到達する飛沫を介して個体間で伝染する。鼻粘膜内では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は急速に増殖し、鼻分泌物（痰）中に排出され得る。痰は、空気中の飛沫を介して他の個体に伝染する可能性があり、したがって伝染サイクルを繰り返す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、症状の発症前、有症期間中、及び回復後であっても、個体間で広がり得る。

感染の臨床スペクトルは広く、上気道感染の軽度の徴候から重度の肺炎、多臓器不全及び死亡に及ぶ。発症時に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、宿主への主な侵入経路である呼吸器系を主に攻撃するが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はまた、感染した個体の多臓器に影響を及ぼし得る。ＣＯＶＩＤ－１９の重症度は、特に限定されないが、典型的には、ＣＯＶＩＤ－１９の結果を悪化させ得る高血圧、糖尿、肥満、及び／又は高齢などの合併症に関連する。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するいくつかのワクチンが利用可能になり、ＣＯＶＩＤ－１９公衆衛生危機を緩和し、ＣＯＶＩＤ－１９が医療従事者及び病院に課したストレスを管理するための保健当局の推奨の重要な部分を形成している。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、様々な異なるバリアントに変異する能力を既に示しており、それらのうちのいくつかは、他のバリアントよりも感染力が強く、それらのうちのいくつかは、現在のワクチンによってもたらされる防御を回避するのに成功していることが示されている。

したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２並びにその既知のバリアント及びまだ知られていないバリアントの、個人の健康及び公衆衛生への影響を緩和することができる、更なる療法が必要とされている。

発明の概要
本開示の実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを低減させるために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染している可能性があるか又は感染した対象に投与するための、２つ以上の栄養補助食品化合物を含む、製剤に関する。本開示のいくつかの実施形態において、２つ以上の栄養補助食品化合物は、レボメノール及びチョウセンニンジン抽出物を含む。本開示のいくつかの実施形態において、２つ以上の栄養補助食品化合物は、レボメノール、チョウセンニンジン抽出物及び亜鉛を含む。本開示のいくつかの実施形態において、２つ以上の栄養補助食品化合物は、レボメノール、チョウセンニンジン抽出物、亜鉛及びビタミンＤを含む。

本開示のいくつかの実施形態は、治療有効量のレボメノール及びチョウセンニンジン抽出物を送達するための製剤であって、少なくとも２０％（重量）のレボメノールと、少なくとも２０％のチョウセンニンジン抽出物と、を含む、製剤に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を緩和及び／又は実質的に予防するための、レボメノール、亜鉛、カルシウム、β－カロテン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、及びチョウセンニンジン抽出物からなる群から選択される少なくとも２つの化合物の使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／又はＣＯＶＩＤ－１９後症状を治療するための、レボメノール、亜鉛、ビタミンＤ、及びチョウセンニンジン抽出物のうちの１つ以上又は全ての使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を緩和及び／又は実質的に予防するための、レボメノール、亜鉛、ビタミンＤ、及びチョウセンニンジン抽出物のうちの１つ以上又は全ての使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を緩和及び／又は実質的に予防するための、アスコルビン酸、アデニン誘導体（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）、チョウセンニンジン抽出物、及びビタミンＥのうちの１つ以上又は全ての使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及び／又はＣＯＶＩＤ－１９後症状を治療するための、アスコルビン酸、アデニン誘導体（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）、チョウセンニンジン抽出物、及びビタミンＥのうちの１つ以上又は全ての使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、哺乳動物におけるＣＯＶＩＤ－１９後症状の治療のための、レボメノール、亜鉛、カルシウム、β－カロテン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、及びチョウセンニンジン抽出物、アスコルビン酸、アデニン誘導体（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）、ギンコライドＡなどのギンコライド類、及びビタミンＥのうちの１つ以上又は全ての使用に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の１つ以上の症状の予防に使用するための、レボメノール、亜鉛、ビタミンＤ、及びチョウセンニンジン抽出物を含む経口剤形に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染を予防する方法であって、１日の治療有効量のレボメノール及びチョウセンニンジン抽出物を対象に投与するステップを含む、方法に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染を予防する方法であって、１日の治療有効量のレボメノール、チョウセンニンジン抽出物及び亜鉛を対象に投与するステップを含む、方法に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染を予防する方法であって、１日の治療有効量のレボメノール、チョウセンニンジン抽出物、亜鉛及びビタミンＤを対象に投与するステップを含む、方法に関する。

本開示のこれらの及び他の特徴は、添付の図面を参照する以下の発明を実施するための形態においてより明らかになるであろう。
対照化合物からの阻害率インビトロデータを示す。 対照化合物と比較した、本開示の栄養補助食品化合物の阻害率インビトロデータを示す。 対照化合物と比較した、本開示の栄養補助食品化合物の阻害率インビトロデータを示す。 図３の栄養補助食品化合物の様々な用量にわたるウイルス力価及び細胞生存率インビトロデータを示す。 本開示の栄養補助食品化合物のうちの１つで処理したＶＥＲＯ６細胞において観察された、ＴＣＩＤ５０／ｍｌのインビトロデータを示すヒストグラムである。 対照化合物と比較した、本開示の栄養補助食品化合物の阻害率インビトロデータを示す。

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本説明の文脈において当業者によって一般的に理解されるであろう意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本開示の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料がここで記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物が引用されることに関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数形の言及を含む。例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」に対する言及は、１つ以上の薬剤を含み、「対象（ａ ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「対象（ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔ）」に対する言及は、１つ以上の対象を含む。

本明細書で使用される場合、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の約２５％以内、好ましくは約２０％以内、好ましくは約１５％以内、好ましくは約１０％以内、好ましくは約５％以内を指す。そのような変動は、それが具体的に言及されているか否かにかかわらず、本明細書で提供される任意の所与の値に常に含まれることが理解される。

本明細書で使用される場合、「活性」という用語は、「機能性」という用語と交換可能に使用され、両方の用語は、生体分子の生理学的作用を指す。

本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、対象に投与されると、対象において１つ以上の化学反応及び／又は１つ以上の物理的反応及び／又は１つ以上の生理学的反応及び／又は１つ以上の薬理学的反応及び／又は１つ以上の免疫学的反応を引き起こす、本開示の１つ以上の栄養補助食品化合物を指す。ここで、各個々の栄養補助食品化合物は薬剤とみなされる。

本明細書で使用される場合、「改善する」という用語は、改良すること、及び／又はより良好にすること、及び／又はより満足のいくものにすることを指す。

本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、単一の細胞及び複数の細胞又は同じ細胞型若しくは異なる細胞型の集団を指す。細胞への薬剤の投与は、インビボ、インビトロ及びエクスビボ投与並びに／又はそれらの組み合わせを含む。

本明細書で使用される場合、「複合体」という用語とは、薬剤の１つ以上の粒子と１つ以上の標的細胞又は標的ビリオンとの間の直接的又は間接的な会合をいう。この会合は、標的細胞又は標的ビリオンの代謝又は機能性の変化をもたらす。本明細書で使用される場合、「代謝の変化」という語句は、１つ以上のタンパク質の標的の産生、及び／又は１つ以上のタンパク質の任意の翻訳後修飾のうちの１つ以上における増加又は減少を指す。本明細書で使用される場合、「機能性の変化」という語句は、このような複合体の一部ではない標的と比較した場合の、薬剤／標的複合体内の標的の１つ以上の局面の生理学的機能の差異を指す。

本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、既知の式を有する化学化合物、及びその全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、又は代謝産物、並びに化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、又は代謝産物の全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を指す。

本明細書で使用される場合、「調節不全」及び「調節不全の」という用語とは、恒常性制御系が妨害及び／又は障害され、その結果、対象内の１つ以上の代謝系、生理学的系及び／又は生化学系が、当該恒常性制御系なしで部分的又は完全に作動する状況又は状態を指す。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、それ自体が薬剤ではなく、１つ以上の薬剤などを対象に送達するために組成物中で使用されるか、代替的に（例えば、医薬組成物を作製するために）１つ以上の担体などと組み合わせて使用されて、その取り扱い特性若しくは保存特性を改良するか、又は組成物の用量単位の形成（例えば、その後任意選択で経皮パッチに組み込まれ得る、局所ヒドロゲルの形成）を可能若しくは容易にし得る、任意の物質を指す。賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、結合剤、崩壊剤、味覚増強剤、溶媒、増粘剤又はゲル化剤（及び必要に応じて任意の中和剤）、浸透増強剤、可溶化剤、湿潤剤、抗酸化剤、潤滑剤、皮膚軟化剤、不快な匂い、芳香又は味を覆うか又は中和するために添加される物質、組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質、及び医薬組成物を形成するために使用される物質が挙げられる。任意のそのような賦形剤は、本開示による任意の剤形で使用することができる。賦形剤の前述のクラスは、網羅的であることを意味せず、単に例示的であることを意味する。

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害すること」及び「阻害」という用語は、生物学的プロセス、疾患、障害又はその症状の活性、応答若しくは他の生物学的パラメータの減少を指す。これには、活性、応答、状態、又は疾患の完全な切除が含まれ得るが、これらに限定されない。これにはまた、例えば、天然又は対照レベルと比較して、活性、応答、状態、又は疾患における１０％の低減が含まれ得る。したがって、低減は、天然又は対照レベルと比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、又は具体的に列挙されたパーセンテージの間の任意の量の低減であり得る。

本明細書で使用される場合、「薬品」という用語は、薬剤を含み、疾患、障害若しくはその症状からの回復を促進することができる、及び／又は疾患、障害若しくはその症状を予防することができる、及び／又は疾患、障害若しくはその症状の進行を阻害することができる、医薬品及び／又は医薬組成物を指す。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、疾患、障害又はその症状の療法又は治療を必要とする対象に投与されるべき１つ以上の薬剤を含むが、必ずしもこれらに限定されない任意の組成物を意味する。医薬組成物は、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される塩、賦形剤などの添加剤を含んでもよい。医薬組成物はまた、１つ以上の更なる活性成分（例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤など）を更に含み得る。

本明細書で使用される場合、「許容される担体」という用語は、１つ以上の薬剤の有効性及び／又は安全性を阻害しない、医薬組成物又は薬品内の本質的に化学的に不活性かつ非毒性の成分を指す。薬学的に許容される担体及びそれらの製剤のいくつかの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（１９９５，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （１９ｔｈ ｅｄ．）ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。典型的には、適切な量の薬学的に許容される担体を製剤中で使用して、当該製剤を等張性にする。適切な薬学的に許容される担体の例としては、生理食塩水溶液、グリセロール溶液、エタノール、Ｎ－（１（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロライド（ＤＯＴＭＡ）、ジオレオールホスホチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｏｌｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ、ＤＯＰＥ）、及びリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。そのような医薬組成物は、対象への適切な投与に適した形態を提供するために、治療有効量の薬剤を、好適な量の１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とともに含有する。製剤は投与経路に適している。例えば、経口投与は、対象の胃腸管の部分内で分解することから薬剤を保護するために腸溶コーティングを必要とし得る。別の例では、注射可能な投与経路をリポソーム製剤で投与して、対象の血管系全体への輸送を促進し、標的細胞内部位の細胞膜を通過する送達を促進することができる。

本明細書で使用される場合、「予防する」、「の予防」及び「予防すること」という語句は、疾患、障害又はその症状の発症又は進行を回避することを指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、薬剤を受ける任意の治療標的を指す。対象は、脊椎動物、例えば、ヒトを含む哺乳動物であり得る。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。「対象」という用語はまた、生物の１つ以上の細胞、１つ以上の組織型のインビトロ培養物、１つ以上の細胞型のインビトロ培養物、エクスビボ調製物、並びに／又は組織及び／若しくは生物学的流体などの生物学的材料の試料を指す。

本明細書で使用される場合、「標的細胞」という用語は、ウイルスが１つ以上の細胞型の外膜と融合し、細胞に侵入し、及び／又はその中で複製することによってコロナウイルスと相互作用することができる、対象内の１つ以上の細胞型を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、対象の標的細胞は、ウイルス相互作用に必要な受容体及び／又は補因子を発現する対象内の任意の細胞を含むことができる。これらの型の細胞の例としては、上気道及び誘導気道（繊毛及び非繊毛）の上皮細胞、肺胞上皮細胞（１型及び２型の両方）、嗅覚系の上皮細胞及びニューロン、中枢神経系又は末梢神経系のニューロン、胃腸管の上皮細胞、腸細胞及び腺細胞、免疫エフェクター細胞を含む血液の細胞、心血管細胞、及び腎細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「標的ビリオン」という用語は、標的細胞内でウイルス感染を引き起こす能力を有するコロナウイルスの１つ以上のウイルス粒子を指す。本開示のいくつかの実施形態において、ウイルス粒子は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１つ以上のバリアントのものである。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、疾患、障害又はその症状のうちの１つ以上を改善、予防、治療及び／又は阻害するのに十分な量である、使用される薬剤の量を指す。「治療有効量」は、使用される薬剤、薬剤の投与経路、及び疾患、障害又はその症状の重症度に応じて変化する。対象の年齢、体重及び遺伝子構造もまた、治療有効量である薬剤の量に影響し得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患、障害、若しくはその症状の発生を完全に若しくは部分的に予防するという点で予防的であってもよく、かつ／又は効果は、疾患、障害、若しくはその症状の部分的若しくは完全な改善若しくは阻害を提供する点で治療的であってもよい。加えて、「治療」という用語は、対象における疾患、障害、若しくはその症状の任意の治療を指し、
（ａ）疾患に罹患しやすい可能性があるが、まだ罹患していると診断されていない対象において疾患が発生するのを予防することと、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、その進行を阻止することと、（ｃ）疾患を改善することと、を含む。

本明細書で使用される場合、「単位剤形」という用語及び「単位用量」という用語は、患者のための単位用量として適切な物理的に別個の単位を指す。各単位は、所定量の薬剤と、任意選択で、１つ以上の適切な薬学的に許容される担体、１つ以上の賦形剤、１つ以上の追加の活性成分、又はそれらの組み合わせと、を含有する。各単位内の薬剤の量は、治療有効量である。

本開示の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、組成物の総重量に対して約０．１％～約９５％の上記のような１つ以上の薬剤を含む。例えば、医薬組成物の重量による薬剤の量は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％、約３．５％、約３．６％、約３．７％、約３．８％、約３．９％、約４％、約４．１％、約４．２％、約４．３％、約４．４％、約４．５％、約４．６％、約４．７％、約４．８％、約４．９％、約５％、約５．１％、約５．２％、約５．３％、約５．４％、約５．５％、約５．６％、約５．７％、約５．８％、約５．９％、約６％、約６．１％、約６．２％、約６．３％、約６．４％、約６．５％、約６．６％、約６．７％、約６．８％、約６．９％、約７％、約７．１％、約７．２％、約７．３％、約７．４％、約７．５％、約７．６％、約７．７％、約７．８％、約７．９％、約８％、約８．１％、約８．２％、約８．３％、約８．４％、約８．５％、約８．６％、約８．７％、約８．８％、約８．９％、約９％、約９．１％、約９．２％、約９．３％、約９．４％、約９．５％、約９．６％、約９．７％、約９．８％、約９．９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％又は約９５％以上であってもよい。

値の範囲が本明細書で提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値は、文脈が別途明確に指示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在値は、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限が、より小さい範囲内に独立して含まれ得、また、本開示内に包含され、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界に従う。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外する範囲も、本開示に含まれる。

世界段階でのＣＯＶＩＤ－１９の出現は、世界の全てではないにしてもほとんどの人口に影響を及ぼしている。何百万人もの感染した個体を引き起こし、その数は継続的に増加しており、複数のワクチンが利用可能であるにもかかわらず、減速の徴候を示さない。

このことを考慮すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防し、かつ／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を経験している若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染から回復している個体の症状を治療するのを助けるために、広く入手可能で承認された化合物に基づく治療及び場合によっては治療組成物を調査することが重要である。本開示の実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされ得る様々なビタミン／ミネラルの不均衡を助けるように設計された、栄養補助食品処方などの治療組成物に関する。

本開示の実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染及びその症状を治療する可能性を決定するために設計され、次いで調査された栄養補助食品製剤に関する。ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのそれらの潜在的な使用のために、及び／又は免疫系刺激によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染からの保護のための潜在的な予防的治療として、７種の栄養補助成分化合物が保持された。各化合物について、人工知能（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ、ＡＩ）スコア、作用機序、及び既知の抗ウイルス、抗炎症又は免疫調節データの検討を行った。

本発明のいくつかの実施形態によれば、様々な栄養補助食品成分は、ＣＯＶＩＤ－１９感染の治療又はＣＯＶＩＤ－１９感染に関連する症状の治療のための併用治療の一部として、医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）と組み合わせて使用することができる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、レボメノール及びビタミンＣは、以下に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療において高い可能性を有すると考えられる：１）薬理学によって支持される高いＡＩスコア（レボメノール）、及び２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療に対するその潜在的な有用性を支持する、ウイルス感染の予防又は治療における広範な証拠（ビタミンＣ）。

本発明者の知る限りでは、レボメノールは現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療とは考えられていない。レベノモール（ｌｅｖｅｎｏｍｏｌ）がインビトロで抗ウイルス活性を示す場合、及び別個に又は他の栄養補助食品とともに、許容可能な製剤に製剤化することができる場合、組み合わされた生成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染などのウイルス感染の治療に使用するための独特な栄養補助食品療法を提示することができる。

本発明の他の実施形態によれば、ビタミンＡ、葉酸及びビタミンＥは、予防（すなわち、ビタミンＥの免疫刺激効果）若しくはウイルス感染からの保護（すなわち、葉酸の抗ウイルス効果）のいずれか、又は両方（ビタミンＡ）のための併用療法において使用され得る。

本開示の実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる対象の感染を低減又は実質的に予防するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの１つ以上の症状を治療、改善、又は実質的に低減するための、並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染しているか、又は感染した対象において、１つ以上のビタミン及びミネラルの不均衡を治療、改善、又は実質的に改良するための、本明細書において以下に更に記載される栄養補助食品化合物の使用に関する。

レボメノール
レボメノール（α－（－）－ビサボロールとしても知られている）は、装飾用化粧品、ファインフレグランス、シャンプー、及び他のトイレタリー、並びに家庭用クリーナー及び洗剤などの非化粧品、並びに医薬製剤において使用されている。レボメノールは、セスイテルペノイド（ｓｅｓｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）化合物のファミリーに属し、Ｍａｔｒｉｃａｒｉａ ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ（ジャーマンカモミール）の精油から単離することができる。薬学的調製物におけるレボメノールの主な用途は、その抗炎症性、鎮痙性、抗アレルギー性、薬物透過性、及び駆虫薬特性に関連する。

カモミール精油は、湿疹、皮膚炎、及び他の顕著な刺激に関連する症状を緩和するための抗炎症剤として何世紀にわたって使用されてきた。カモミール油中に存在する揮発性成分、特にレボメノールは、ロイコトリエン合成の阻害に部分的に起因して抗炎症活性を発揮する。レボメノールは、５－リポキシゲナーゼ（５－ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ、５－ＬＯＸ）阻害剤である可能性が高く、５－ＬＯＸに対するこの化合物のインビトロのＩＣ_５０値は１０～３０μｇ／ｍｌの範囲である。５－ＬＯＸ経路がウイルス病態生理学に関与することが確立されていることも注目に値する）。実際、感染動物モデル（マウス）及びヒトの両方において、インフルエンザウイルスへの曝露は、肺において５－ＬＯＸを上方制御することを示している。５－ＬＯＸ経路の代謝産物であるロイコトリエンＢ４（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｂ４、ＬＴＢ４）は、インフルエンザウイルス複製を阻害することを示している。更に、ＬＴＢ４処理好中球は、インフルエンザ、ヒトコロナウイルス及び呼吸器合胞体ウイルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ、ＲＳＶ）に対して増強された殺ウイルス活性を実証した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染における５－ＬＯＸ経路の影響は完全には理解されていないが、上記に要約された情報に基づいて、関連するインビトロ及びインビボ前臨床アッセイにおける更なる調査が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者の治療におけるレボメノールの有効性を評価するために正当化される。

亜鉛
亜鉛は必須微量元素であり、全ての生物に遍在的に見出される。それは、地殻中の最も一般的な元素のうちの１つであり、土壌、水、並びに全ての動物及び植物ベースの食物中に見出される。亜鉛の主要な摂取源としては、海産食品、特に、最も豊富な亜鉛源（最大１０００μＭ）であるカキ、肉、及びナッツ類が挙げられる。亜鉛は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ－３ベータ（１５μＭ）を標的とする。

亜鉛欠乏症は、細菌、ウイルス、及び真菌病原体によって引き起こされる感染症に対する感受性の増加に関連しており、肝硬変又は炎症性腸疾患などの疾患、老化、及び生活習慣関連因子（例えば、完全菜食主義者／菜食主義者の食餌は亜鉛含有量が低い可能性がある）等の疾患によって引き起こされ得る。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防及び治療における亜鉛補給の潜在的な使用は、現在、米国及び欧州の両方においていくつかの臨床試験で調査されている。これらの研究において、他の治療剤又は補給のいずれかと組み合わせて投与される亜鉛は、現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者において、１５～２２０ｍｇ／日の経口用量（亜鉛、硫酸亜鉛、又はグルコン酸亜鉛として投与される）で評価されている。２２０ｍｇ／日の経口用量を評価したこの研究では、用量を５日間のみ投与した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有する患者の治療における亜鉛の使用は広く評価されているが、亜鉛サプリメントの使用に関連するある種の注意書き又は制限がある。第１に、１５０ｍｇ／日を超える用量は成人では推奨されない。更に、感冒を有する対象において行われた無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、１２歳未満の小児は、亜鉛（グルコン酸亜鉛として与えられる）の経口投与後に有益であったようには見えなかった。最後に、鼻用亜鉛製剤の使用は推奨されない。実際、２００９年に、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）は、そのような製品を使用した人々が嗅覚を失ったために、そのような製品に対して警告した。

いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、亜鉛補給は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防及び治療に潜在的に有益である可能性があり、これは、いくつかの直接的及び間接的な抗ウイルス特性を介して達成され得ると仮定された。例えば、インビボ研究は、亜鉛がＩＦＮ－α及びＩＦＮ－γの産生を誘導し、前者の抗ウイルス作用を増強し得ることを示している。更に、健康な成人における亜鉛補給はまた、ＴＮＦ－α及びＩＬ－１βの産生の減少と関連付けられている。亜鉛はまた、カスパーゼ－３、－６、及び－９の阻害、並びにＢｃｌ－２／Ｂａｘ比の増加を介してアポトーシス（プログラム細胞死）に対する細胞耐性を増強し、末梢レベル及び胸腺レベルの両方におけるこのような抗アポトーシス効果は、Ｔヘルパー細胞の数の増加をもたらし得る。亜鉛によって誘導される毛細血管上皮の変化は、血漿タンパク質の経毛細血管移動を阻害し、局所浮腫、炎症、滲出、及び粘液分泌を低減し得る。最後に、亜鉛はまた、細胞膜を保護又は安定化し得、これは、細胞へのウイルス侵入の阻害に寄与し得る。亜鉛の抗ウイルス効果は、亜鉛の貯蔵及び輸送を含む機能を有する低分子量のシステインリッチな亜鉛結合タンパク質のファミリーであるメタロチオネイン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｅｉｎ、ＭＴ）によっても達成され得る。以前の研究は、ＭＴ１ファミリーの複数のメンバーの過剰発現が、フラビウイルス（例えば、黄熱ウイルス及びＨＣＶ）並びにアルファウイルス（ベネズエラウマ脳炎ウイルス）の複製を阻害することを実証している。

間接的な抗ウイルス機構に加えて、いくつかのウイルス種に対する亜鉛の直接的な抗ウイルス特性は、ウイルス付着、感染、及び脱殻などの物理的プロセス、並びにウイルスプロテアーゼ及びポリメラーゼ酵素の阻害を伴う酵素的プロセスを含むいくつかの機構を伴う。亜鉛は、様々な細胞酵素及び転写因子の適切なフォールディング及び活性に重要であると考えられており、いくつかのウイルスタンパク質の重要な補因子でもあり得る。ピコルナ、脳心筋炎ウイルス、及びポリオウイルスのようなウイルスにおいて、亜鉛はまた、そのミスフォールディングによってウイルスポリタンパク質のタンパク質分解プロセシングを妨害し得、ウイルスプロテアーゼに対する直接的な作用を生じ得、さらに三次構造の変化を生じ得る。呼吸器合胞体ウイルス、ＨＳＶ、セムリキ森林ウイルス及びシンドビスウイルスにおいて、亜鉛は膜融合を効率的に阻害することが示されており、これは、低いエンドソームｐＨでウイルスＥ１タンパク質上に現れる特異的ヒスチジン残基への結合を介して達成される。最後に、インビトロ研究において、亜鉛は、遊離の水痘帯状疱疹ウイルスのような特定のウイルスの直接的な不活化の可能性を実証した。

亜鉛についての薬理学的プロフィールの総説に従って、亜鉛補給は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防及び治療に有益であり得る可能がある。この主張を支持する証拠がいくつかある。第一に、亜鉛は、自然免疫応答及び獲得免疫応答の両方の生成、自然免疫系の正常な機能の促進、細胞膜の安定化によるウイルスの侵入の阻害、並びにウイルスゲノム転写、タンパク質翻訳、ポリタンパク質プロセシング、ウイルス付着、及び脱殻への干渉によるウイルス複製の阻害を介して達成され得るいくつかの直接的及び間接的な抗ウイルス効果を有する。第二に、いくつかのニドウイルスを含むいくつかのウイルス種において、亜鉛の抗ウイルス効果が実証されている。

ビタミンＡ及びパルミチン酸ビタミンＡ
ビタミンＡは、動物（例えば、魚肝油、卵、ほとんどの脊椎動物の肝臓、乳製品）及び植物源（例えば、カロテノイド）において予め形成されていることが見出され得る脂溶性栄養素である。ビタミンＡはまた、一般に安全な栄養素として認識されているので、薬物及び他の消耗品における栄養補助食品として使用することができる。生理学的には、上皮組織の正常な細胞増殖及び分化、胚発生、骨成長、免疫系の増殖維持、並びに良好な視力に必須である。ビタミンＡの大量経口投与は、推奨栄養所要量（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ｄｉｅｔａｒｙ ａｌｌｏｗａｎｃｅ、ＲＤＡ）を超える様々な用量で、欠乏状態及びある種の皮膚疾患を治療するために使用される。

異なる形態のビタミンＡが、複数の生理学的プロセスにおいて身体によって必要とされる。例えば、網膜は、適切な視覚のために眼によって必要とされ、レチノイン酸形態は、角膜及び他の眼構造の適切な細胞分化並びに免疫機能の適切な維持のために必要とされる。

ビタミンＡは、構造タンパク質及び酵素をコードする身体内の多数の遺伝子の発現を調節するため、上皮細胞の完全性に必要である。レチノイン酸受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＡＲ）及びレチノイド－Ｘ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ－Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＲＸＲ）は、遺伝子転写を調節する転写因子である。ビタミンＡが欠乏すると、天然細胞の分化及び増殖が妨害される。

レチノイドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する潜在的な免疫調節物質として使用することができるビタミンＡと比較して定性的な活性を有する分子のファミリーであり、自然免疫応答及び適応免疫応答に関与する遺伝子の発現を調節することができる。レチノイド化合物とＩ型インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、ＩＦＮ）、例えば、ＩＦＮ－α及びＩＦＮ－βとの組み合わせは、ウイルスに対する免疫媒介性抗ウイルス効果を相乗的に増強することが示唆されている。レチノールはまた、急性感染に対する宿主防御を補助する他の活性誘導体に変換され得る。

ビタミンＣ
ビタミンＣは水溶性ビタミンであり、大部分の動物はそれを合成することができるのに対し、ヒトにおいて必須である。「ビタミンＣ」という用語は、アスコルビン酸及びデヒドロアスコルビン酸（ｄｅｈｙｄｒｏａｓｃｏｒｉｂｉｃ ａｃｉｄ、ＤＨＡ）の両方の化合物を指す。２つのエナンチオマー型が存在し、そのうちＬ型は天然に存在する活性型であり、Ｄ型であるイソアスコルビン酸又はエリソルビン酸は抗酸化剤を提供するが、抗壊血病性活性をほとんど又は全く提供しない。ビタミンＣ欠乏症は、疲労感又は脱力感、広範な結合組織の衰弱、及び毛細管の脆弱性を特徴とする壊血病を引き起こす。ビタミンＣの、普段の食事における主要な摂取源は、果物及び野菜に由来し、柑橘類、トマト及びトマトジュース、並びにジャガイモが主要な寄与因子である。他の摂取源としては、芽キャベツ、カリフラワー、ブロッコリー、イチゴ、キャベツ、及びホウレンソウが挙げられる。ビタミンＣはまた、抗酸化剤としていくつかの加工食品に添加される。

ビタミンＣは、壊血病、黄斑変性症、呼吸器感染及び敗血症を治療するために使用されてきた。ビタミンＣは、十分な対照試験において治療価値を有することが示されていないが、血尿、網膜出血、出血状態、齲歯、歯槽膿漏、歯肉感染、貧血症、ざ瘡、不妊症、アテローム性動脈硬化症、精神的抑鬱、消化性潰瘍、結核、赤痢、コラーゲン障害、がん、骨形成不全症、骨折、下腿潰瘍、褥瘡、身体持久力、枯草熱（花粉症）、熱性疲労、血管血栓症予防、レボドパによる中毒、サクシニルコリン中毒、砒素中毒に対して、及び粘液溶解剤として処方されている。

他の特定のビタミンサプリメント又は原薬と組み合わせたビタミンＣ補給の潜在的な使用は、３７の臨床試験において積極的に試験されている。経口用量を含む、投与される１日８ｇの用量は、外来患者ベースで２又は３回に分けて与えられる。より重度の患者については、ショックが回復するまで、若しくは１０日まで、６時間毎に１．５ｇ投与するか、又は最初の２００ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量の後、１ｇを１日３回、７日間経口投与する。ケルセチンと組み合わせて投与される用量は、予防又は軽症の場合には５００ｍｇ／日のビタミンＣであり、一方、重症の場合には３グラムを１日に６回、７日間投与することが提案される。

ビタミンＣの薬理学的作用機序は、電子供与体及び還元剤である。他のサプリメント又は医薬品と組み合わせたビタミンＣ補給は、抗酸化特性及び免疫調節特性を介して達成され得るＣＯＶＩＤ－１９の予防及び治療に潜在的に有益であり得ると仮定される。

ビタミンＤ３及びビタミンＤ２
ビタミンＤ（カルシフェロール）は、ビタミンＤ１（ビタミンＤ２及びルミステロールの１：１混合物）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、及びビタミンＤ４（２２，２３－ジヒドロキシビタミンＤ２）を含む一連の化合物を指す。化学的には、ビタミンＤはセコステロイドであり、これは破壊された環の骨格を有するステロイドの一種である。ビタミンＤ２及びＤ３は、ビタミンＤの２つの主要な種類であり、両方とも、我々の食事において、様々な食品及び植物中に見出すことができる。ビタミンＤ３は、紫外（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ、ＵＶ）光がコレステロール前駆体である７－デヒドロコレステロールをコレカルシフェロールに変換するときに、動物／ヒトの皮膚において産生される。ビタミンＤ２はまた、植物におけるこの反応を介して産生され、日光はエルゴステロールをエルゴカルシフェロールに変換する。

ビタミンＤは、副甲状腺機能低下症（５０μｇ／ｋｇ／日の用量で）、及び難治性くる病（ビタミンＤ抵抗性くる病）の治療に適応され、３．７５～１５ｍｇ（１５０，０００～６００，０００国際単位「ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｔ、ＩＵ」）の範囲の用量で、数ヶ月にわたって間欠的に、又は単回経口用量として投与される。ビタミンＤ（コレカルシフェロールとして）は、ビタミンＤ欠乏症の管理においてサプリメントとして一般的に使用される。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染における予防薬としてのビタミンＤの使用の理論的根拠は、主に、ビタミンＤが呼吸器感染の発生及び／又は重症度を予防するための有効な薬剤であり得ることを示す証拠に基づく。

ビタミンＤ受容体（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＶＤＲ）は、Ｂ細胞及びＴ細胞上で高度に発現され、自然免疫応答及び適応免疫応答を媒介する。ビタミンＤ受容体シグナル伝達は、Ｂ細胞及びＴ細胞の増殖及び分化を阻害することが示されており、Ｔヘルパー１型（Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １、Ｔｈ１）からＴヘルパー２型（Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ ２、Ｔｈ２）表現型へのＴ細胞の変化を促進した。したがって、それは、体液性（Ｂ細胞）細胞傷害性応答を低下させ、Ｔｈ２細胞によるサイトカイン産生を促進し、Ｔｈ１細胞の間接的抑制を増強し、より低い獲得免疫応答を生じる。ＶＤＲシグナル伝達は、単球及び樹状細胞によるサイトカインの産生を阻害することによってこの免疫応答を低減し、抗炎症効果をもたらす。例えば、ビタミンＤは、様々な炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、腫瘍壊死因子－α及びインターフェロン－γ）の産生を低減し、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ－１０）を上方制御することが示されている。

更に、ビタミンＤは、一酸化窒素放出、リソソーム酵素活性、及びＴｏｌｌ様受容体発現を増加させることが知られており、これにより自然免疫応答が増強され、抗ウイルス効果が生じ得る。研究はまた、ビタミンＤが、抗菌ペプチドであるカテロシジン（ｃａｔｈｅｌｏｃｉｄｉｎ）及びβディフェンシン４をコードする遺伝子の発現を調節することによって抗菌活性を誘導することを見出した。これらのペプチドは、直接的な抗菌効果及び間接的な免疫調節効果（例えば、適応免疫応答の、Ｔｈ１表現型からＴｈ２表現型へのシフト）をもたらす。ビタミンＤは、ビタミンＤ３受容体（０．２１ｎＭ）及びグリシン受容体（４００ｎＭ）を標的とすることが知られている。

ビタミンＤ３は小腸から容易に吸収される。カイロミクロンを介して吸収された後、α－グロブリン（ビタミンＤ結合タンパク質［Ｄ－Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ、ＤＢＰ］）に弱く結合し、タンパク質結合は５０～８０％である。それはほとんどの組織全体に分布し、数時間以内に肝臓に蓄積する。肝臓及び腎臓における活性ビタミンＤ代謝産物の合成の必要性に起因して、コレカルシフェロールの投与と身体内でのその作用の開始との間に１０～２４時間の期間が存在する。

ビタミンＥ、酢酸αトコフェリル、及びコハク酸αトコフェリル
ビタミンＥファミリーは、８種の脂溶性化合物、４種のトコフェロール（α、Ｊ３、γ、δ）及び４種のトコトリエノール（α、β、γ、δ）を包含する。植物油はビタミンＥの主な摂取源であり、大豆油、トウモロコシ油、クルミ油、綿実油、パーム油、及び胚芽油は他の油よりも多量に含有する。γ－トコフェロールは我々の食事におけるビタミンＥの主要な形態であるが、α－トコフェロールは循環における主要な形態であり、最も高い生物学的活性を有する。化学的に安定な形態であり、補給において典型的に使用される形態である酢酸α－トコフェリルは、摂取後にα－トコフェロール及び酢酸に加水分解される。

ビタミンＥ（α－トコフェロール）は、貧しい食事に起因して、又は嚢胞性繊維症、胆汁鬱滞、肝疾患、及び無βリポタンパク血症を含む慢性疾患から起こり得る、ビタミンＥ欠乏症の治療に最も一般的に使用される。ビタミンＥは、心血管疾患、糖尿病、がん、感染症、鎌状赤血球貧血、遅発性ジスキネジア、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、筋痙攣、及び未熟児網膜症において使用されている。

ビタミンＥは通常経口投与されるが、筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ、ＩＭ）又は静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ、ＩＶ）経路を介しても投与されている。それは、ｄ－α－トコフェロール、又はラセミ体、ｄｌ－α－トコフェロールとして、かつ酢酸塩又はコハク酸塩として与えられ得る。提案された３００ＩＵ／日のビタミンＥの経口用量は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に関して同定された。マルチビタミン療法（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）を評価する臨床試験では、３００ＩＵ（６００ＩＵ／日）のビタミンＥの１日２回経口用量が提案された。

ビタミンＥは、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰｉ（５００ｎＭ）を標的とすることが知られている。ビタミンＥ群の分子であるトコフェロール及びトコトリエノールは、脂溶性抗酸化剤であり、ウイルス感染により増加し得る酸化ストレスから細胞を保護する。α－トコフェロールが抗酸化効果及び免疫刺激効果の両方を示すことは、文献において十分に確立されている。このような効果の組み合わせは、ＣＯＶＩＤ－１９の感染から生じる炎症及び損傷の強度及び重症度を低減し得る。

葉酸
葉酸塩（ｆｏｌａｔｅ）又はビタミンＢ９としても知られる葉酸は、ビタミンＢ群のメンバーである。ヒトは内因的に葉酸を合成することができない。しかし、それは、食事（例えば、緑色野菜、豆、アボカド、いくつかの果実、肝臓、腎臓）中に見出され得るか、又はサプリメントとして摂取され得る。＊ＤＦＥ＝食餌性葉酸塩当量であり、１μｇ ＤＦＥ＝天然源からの１μｇ葉酸塩。

ＣＯＶＩＤ－１９患者を用いた無作為化対照試験において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する合併症及び併存疾患を低減するために、栄養補助システム（５ｍｇの葉酸を他のビタミン又は治療と組み合わせて用いる）が調査されている。成人ＣＯＶＩＤ－１９外来患者を用いた別の第２／３相試験では、葉酸をプラセボ対照として使用する。

動物における葉酸欠乏症は、リンパ組織（例えば、膵臓、胸腺）の萎縮及び循環Ｔ細胞数の減少をもたらす。適切な補給により、葉酸は、抗ウイルス防御機構における重要な因子である、ナチュラルキラー細胞及び細胞傷害性Ｔ細胞活性を支持することができる。

細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入は、Ｓ１及びＳ２ドメインに切断されるウイルススパイクタンパク質を介して起こる。フーリンは、多くの前駆体タンパク質を活性化する細胞膜上に位置する酵素であり、ウイルススパイクタンパク質の切断を補助することも示唆されている。それは、多くの細菌及びウイルス感染の増強に関連しており、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための有望な標的であり得る。葉酸はフーリンを阻害し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の相互作用を遮断することができ、その後ウイルス侵入を遮断することが示唆されている。したがって、葉酸は、感染の初期段階におけるＣＯＶＩＤ－１９に関連した呼吸器疾患の管理に有益であり得ることが示唆されている。コンピューター分析及び確率的スコアリングを使用する別の研究において、高い値は、葉酸とフーリン酵素との間の強い分子間相互作用に起因していた。分子ドッキングモデルを使用して、葉酸はまた、アンジオテンシン変換酵素２（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２、ＡＣＥ－２）タンパク質及びウイルススパイクタンパク質のアミノ酸との間の強い相互作用を破壊することが観察された。要するに、葉酸は、ウイルスの侵入を妨害し得る、酵素的宿主タンパク質とウイルススパイクタンパク質との間の主要な相互作用を有意に低減し得る。

フーリン及びＡＣＥ－２に対するその阻害効果に加えて、葉酸及びその誘導体は、全てのコロナウイルスの複製において使用される必須ウイルスタンパク質であるウイルスプロテアーゼ３ＣＬｐｒｏを不活性化することができる。３ＣＬｐｒｏタンパク質は宿主の自然免疫応答に対抗することが知られており、ＣＯＶＩＤ－１９の治療における魅力的な標的となっている。別の一連の分子ドッキング相互作用に基づいて、葉酸は３ＣＬｐｒｏ酵素と強固に結合し、これはウイルスの生活環を停止させることによってウイルスの拡散を防止することができる。

葉酸は、マトリックスメタロプロテイナーゼ－７（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－７、ＭＭＰ７、１５μＭ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－９（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９、ＭＭＰ９、２２μＭ）、７２ｋＤａ ＩＶ型コラゲナーゼ（６５μＭ）、マトリックスメタロプロテイナーゼ－１４（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１４、ＭＭＰ１４、８０μＭ）を標的とすることが知られている。

アデノシン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド［酸化型］（ＮＡＤ＋）、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチド［還元型］（ＮＡＤＨ）などのアデニン誘導体化合物
アデニンはプリン塩基であり、アデノシンは、アデニン、リボース又はデオキシリボース、及びリン酸基からなるヌクレオチドである。ＮＡＤは、リン酸基を介して結合した２つのヌクレオチドからなるジヌクレオチドである。一方のヌクレオチドはアデニン核酸塩基を含有し、他方はニコチンアミドを含有する。

アデニンは、ビタミンＢ４としても知られ、食事不足又は不均衡を治療するために使用されるプリン塩基（ＤＮＡ及びＲＮＡの成分）である。アデニンは補給形態では利用できない。しかしながら、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の静脈内（ＩＶ）投与には、最大１６日間の８００～１８００ｍｇ／日の用量が使用されている（ＦＤＡ，２０１７）。ＮＡＤ＋及び還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）は、ピロホスファーゼ結合によってアデノシン５’－リン酸が結合したリボシルニコチンアミド５’－二リン酸から構成される補酵素であり、酸化型（ＮＡＤ＋）と還元型（ＮＡＤＨ）とを交互に繰り返すことによって電子伝達体として働く。

ＣＯＶＩＤ－１９症状の治療又は管理のためのアデニンベースの栄養補助食品について、２つの研究（１つは第２相、及び１つは第２／３相）が確認されている。高齢患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の減弱を目的として、アデニンベースの栄養補助食品の経口補給（最大１ｇ／日を２週間）を調査中である。第２の研究では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための、代謝補因子（アデニンベースの栄養補助食品を含む）と他の薬物（例えば、ヒドロキシクロロキン）との組み合わせの臨床的有効性を調査中である（投薬レジメンは特定されていない）。ＮＡＤ＋（４００ｍｇのＮＡＤ＋を含有するパッチとして投与される）については、ＣＯＶＩＤ－１９後症状を有する患者の治療のための第２相臨床試験が、１つ確認されている。アデノシンについては、１週間にわたる１日２回９ｍｇ（１８ｍｇ／日に相当）の吸入噴霧用量が、ＣＯＶＩＤ－１９患者における重度の炎症促進性応答の下方制御を目的として、第２相試験において調査されている。

アデニンは、ＤＮＡ及びＲＮＡ合成において利用される４つの核酸のうちの１つであり、健康な組織発達及び免疫調節においても重要な役割を果たす。アデニンの主要な摂取源としては、全粒、野菜、ハーブ、及び果実（例えば、リンゴ、オレンジ、バナナ）が挙げられる。

ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ及びアデノシンは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はＣＯＶＩＤ－１９症状の媒介において重要な役割を有し得る。アデニン誘導体は、宿主媒介防御及び／又はＣＯＶＩＤ－１９関連の症状の治療に関与する。ウイルス侵入後のレニン－アンジオテンシン（ＲＡＳ）シグナル伝達経路の活性化は、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）の放出をもたらす可能性があり、これは、急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＲＤＳ）を伝播し得る高レベルの酸化ストレスで身体を圧倒し得る。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡ負荷の減少及び肺機能の改善が、吸入用量のアデノシン投与を受けたＣＯＶＩＤ－１９患者において確認された。広範囲の免疫細胞（例えば、好中球、マクロファージ、リンパ球）及び内皮細胞は、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ａ２ＡＲ）を発現し、これは、広範囲の抗炎症効果及び抗血栓効果を発揮する。細胞外アデノシンからの受容体が活性化されると、ＮＦ－κＢ媒介性炎症プロセス、酸化促進物質産生、及び接着分子の発現が下方制御される。好中球（ＣＯＶＩＤ－１９における呼吸困難の初期メディエーター）の肺間質組織及び肺胞腔への移動も抑制され、内皮細胞も同様である。内皮細胞の活性化は、活性化好中球の経内皮通過を誘引し、可能にする。これらの考察は、Ａ２ＡＲの選択的アゴニストが、ＣＯＶＩＤ－１９関連の症状の重症度を鈍化させる可能性を有し得ることを示唆する。

細胞ＡＴＰの増加は、ＡＴＰが抗ウイルスＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の産生を促進し、細胞を抗ウイルス状態に向かわせ得るので、自然免疫系及び適応免疫系の効率を潜在的に改良し得る。

β－カロテン
ビタミンＡの前駆体であるβ－カロテンは、ビタミンＡ欠乏症の治療において、遺伝性赤芽球増殖性ポルフィリン症の患者における光感作反応及び他の光感作反応の重症度を低減するためのサプリメントとして使用される。

ＣＯＶＩＤ－１９患者における免疫健康及び抗炎症／抗酸化状態を支持するためのβ－カロテン（最大１５００μｇ／カプセルの用量で）を含有するマルチビタミン微量栄養素補給の利益は、２つの臨床試験において進行中である。

β－カロテンは、その抗炎症特性及び抗酸化特性に起因し得る、冠動脈心疾患及びがんなどのいくつかの慢性疾患のリスクの低減に関連する。β－カロテンは、細胞区画内の親油性ラジカルのスカベンジャーとして作用し、酸素フリーラジカルのキレート剤であり、脂質過酸化経路の阻害剤である。それはまた、細胞性免疫応答を増強する際に主要な役割を果たす。

β－カロテンは、その抗酸化能、抗炎症能、及び免疫調節能でよく知られている。β－カロテンは、溶質担体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１、６１７ｎＭ）及びＯＡＴＰ１Ｂ３（２９５０ｎＭ）に結合することが知られている。ＣＯＶＩＤ－１９の状況におけるβ－カロテン補給の潜在的な効果としては、細胞性免疫応答及び体液性免疫応答の増強、Ｔ細胞サブセットの数（例えば、ナチュラルキラー細胞活性の促進）、マイトジェンに対するリンパ球／白血球応答、インターロイキン－２産生、及びＮＦ－κＢ媒介サイトカイン産生の減少が挙げられ得る。

ビタミンＡの欠乏症は、胃腸及び呼吸器感染に関連した感染症の罹患率及び死亡率のリスクの増加に関連する。

ナチュラルキラー細胞及び活性化リンパ球の増加が、４ヶ月間毎日６０ｍｇのβ－カロテンを受けた感染患者において観察された。臨床毒性は観察されなかった。全体として、β－カロテンは、ウイルス感染に対する潜在的な抗炎症剤及び免疫調節剤と考えることができる。

カルシウム
元素カルシウムは、均質なアルカリ土類金属であり、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）は、全ての真核生物の解剖学、生理学及び生化学において極めて重要な役割を果たす無機化合物である。カルシウムは、身体内で最も豊富なミネラルであり、必須の身体電解質である。骨は全身カルシウムの９９％を含有するので、骨格はカルシウムの主要なミネラル貯蔵部位として作用する。カルシウムは、制御された条件下でイオンとして骨から血流中に放出され、循環カルシウムは、遊離、イオン化、及び代謝的に活性な形態であるか、又は血清アルブミンなどの血液タンパク質に結合しているかのいずれかである。

様々なカルシウム含有塩として与えられるカルシウムは、主に、食事中のカルシウム摂取の低下又は加齢に起因する、低カルシウム血症及びカルシウム欠乏症（すなわち、骨粗しょう症）の管理に使用される。カルシウムは正常な骨質の発生及び維持に必須であるので、カルシウム塩は、ある種の骨軟化症及びくる病などのカルシウム欠乏症に関連するいくつかの骨疾患の治療に適応され得る。

低血清カルシウム（すなわち、低カルシウム血症、ある研究では、血清カルシウム濃度＜２．２ｍｍｏｌ／Ｌと定義される）は、ＣＯＶＩＤ－１９症状の重症度の増加及び臨床転帰不良と関連する、という証拠がある。総勢１，４１５人のＣＯＶＩＤ－１９患者を対象とした５つの研究のメタ分析において、軽度又は中等度の症状のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者と比較して、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者において血清カルシウム濃度が統計的に有意に減少していた。これらの研究において、血清ナトリウム値及びカリウム（塩化物ではない）レベルもまた、重度のＣＯＶＩＤ－１９患者において有意に減少し、身体における主要なイオン不均衡を示唆した。

１つの研究の結果は、血清カルシウム濃度２．０ｍｍｏｌ／Ｌ以下を有するＣＯＶＩＤ－１９患者が有意に高い死亡率と関連していることを示した。２８日死亡率は全体で４．１％（医師が軽度、中等度、重度、又は重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者と定義した患者において）であったが、重症疾患患者の２８日死亡率は４０．０％であった。血清カルシウム濃度は、軽度及び中等度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者と比較して、ＭＯＤＳ（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、多臓器不全症候群）及び敗血性ショックも示した重篤及び重度のＣＯＶＩＤ－１９患者において有意に低かった。要するに、この研究からの結果は、低血清カルシウムがＣＯＶＩＤ－１９症状の重症度の指標であり、臨床バイオマーカー及び／又は予後診断として利用され得ることを示唆する。

重度及び重篤なＣＯＶＩＤ－１９患者において観察された低カルシウム血症（低血清カルシウムレベル）は、血清アルブミン及びビタミンＤの減少（すなわち、ビタミンＤ欠乏症）と有意に相関していた。

カルシウムがＣＯＶＩＤ－１９患者の臨床転帰を助け得る１つの特定の機構は、循環不飽和脂肪酸（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ、ＵＦＡ）に結合することによるものであり、これは肥満及び２型糖尿病において上昇し、多臓器機能不全（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｙｓｔｅｍ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ、ＭＳＯＦ）に寄与することが示されている。具体的には、異常に高いＵＦＡは、脂肪毒性を引き起こし、急性肺損傷、血管漏出（アルブミンレベルの低下をもたらす）、炎症性損傷、及び心不整脈をもたらすことが示されている。注目すべきことに、この研究は、ＵＦＡ摂取（及び高血清レベル）がＣＯＶＩＤ－１９死亡率と正に関連することを見出した。

したがって、本発明のいくつかの実施形態は、感染した患者の恒常性を回復又は維持する試みの一部として、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者にカルシウムを提供することに関する。

イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）抽出物、ギンコライドＡ、ギンコライドＢ、ギンコライドＣ及びビロバライド
イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）の葉は、テルペントリラクトン（ｔｅｒｐｅｎｅ ｔｒｉｌａｃｔｏｎｅ、ＴＴＬ）、フラバノール配糖体、及びプロアントシアニジンを含むいくつかの活性アルカロイドを含有する。標準化された市販のイチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）抽出物（ＥＧｂ ７６１（登録商標）、「Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ Ｅｘｔｒａｃｔ、ＧＢＥ」）は、約２４％のフラバノール配糖体（主にケルセチン、ケンフェロール及びイソラムネチン）及び６％のＴＴＬ（約３％のビロバライド及び約３％のギンコライドＡ、Ｂ及びＣ）を含有する。

ＧＢＥは、脳血管及び末梢血管障害並びに認知症及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療のための臨床研究において調査されている。

ギンコライドの薬理学的作用機序は、それらが血小板活性化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ、ＰＡＦ）受容体のアンタゴニストであるという事実にある。ギンコライドＢは、最も高い親和性及び阻害活性を有することが報告されている。ＰＡＦに拮抗することによって、ギンコライドは、血小板を活性化させ、凝集を減少させ、さらに凝固及び血栓症などの有害な血管障害を予防することができる。これが、ＰＡＦ受容体アンタゴニストが種々の炎症性疾患及び心血管疾患の治療として研究されてきた理由である。

ギンコライドの有効性を評価するために、ＧＢＥを患者に使用することで、血管拡張並びに動脈、静脈及び毛細血管を通る血流の改良が、で観察されている。ある臨床研究では、６週間のＧＢＥの経口治療は、前腕血管における血管拡張を引き起こし、血圧の値の変化を伴わずに局部の血流量を増加させた。いくつかの他の研究は、ギンコライドが虚血並びに脳血管及び外傷性脳損傷並びに炎症から保護し得ることを示している。それらは、遊離酸素ラジカルのスカベンジャーとして機能し、遊離酸素ラジカルの虚血後産生を妨害し、ニューロン及び海馬細胞のグルタミン酸誘導性損傷を減少させる。全体として、ＧＢによる治療は、抗血小板、血管拡張、抗虚血、及び抗酸化効果をもたらし得る。

脳内の２つの主要な神経伝達物質、グルタミン酸及びγ－アミノ酪酸（γ－ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ、ＧＡＢＡ）が、既知のＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニストであるビロバリドによって調節されることが、研究によって示されている。ビロバリドは、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）の抗痙攣効果及び潜在的に神経保護的効果にも関与すると考えられる。ビロバリドはまた、脳内のホスホリパーゼＡ２（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ２、ＰＬＡ２）活性を阻害し、低酸素誘導性コリン流入の減少をもたらす。

イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）の抗炎症作用：抗血小板効果、降圧効果、抗虚血効果に加えて、イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ Ｂｉｌｏｂａ）のアルカロイドはまた、抗酸化効果及び抗炎症効果、脂質低下効果、抗糖尿病効果、並びに抗肥満効果も示す。

前臨床研究において、リポ多糖（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）誘導性急性肺損傷に対する保護効果が齧歯類において実証された。ラットでは、ＬＰＳ誘導性急性肺障害の１週間前にＧＢＥを１日１回投与することにより、肺組織における炎症細胞の数並びにＴＮＦ－α、乳酸デヒドロゲナーゼ、及びミエロペルオキシダーゼの活性を減少させることができた。マウスを用いたＬＰＳ誘導性急性肺障害研究では、組織病理学的損傷、動脈血液ガス交換、過活動炎症性反応、肺水腫、及び硝子膜形成は全て、ＧＢＥ治療によって改善された。著者らは、ＧＢＥが、炎症促進性サイトカイン及びケモカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１、及びＭＩＰ－２）の産生を低減すること、ＣＯＸ－２及び一酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、ＮＯ）の発現を低減すること、並びにＮＦ－κＢ、Ｐ３８ ＭＡＰＫ、及びＡＭＰＫシグナル伝達経路を下方制御することによって、このような防御効果を生じることを示唆した。

ヒト冠状動脈内皮細胞において、ギンコライドＡが種々の炎症性メディエーターの放出に拮抗することが示された。注目すべきことに、ＧＢＥ治療を受けたメタボリックシンドロームを有する患者において、ＩＬ－６のレベルの減少が観察され、ギンコライドの抗炎症特性の更なる支持を提供した。

ギンコライドが抗ウイルス特性を有し得ることを示唆する証拠がある。ギンコール酸（すなわち、最も一般的なアルキル鎖が１３、１５、又は１７個の炭素を含むいくつかの２－ヒドロキシ－６－アルキル安息香酸の混合物）は、融合及びウイルスタンパク質合成の両方の阻害によって単純ヘルペスウイルス１型を阻害した。この研究はまた、ギンコール酸がヒトサイトメガロウイルス複製及びジカウイルス感染を阻害することを報告した。ＨＩＶ、エボラ出血熱、Ａ型インフルエンザ、及びエプスタインバールなどのウイルスにおいて、ウイルス融合タンパク質の３つのクラス全てが幅広く阻害された。更に、ギンコール酸は非エンベロープアデノウイルスを阻害し、これらがウイルス感染の過程でウイルス複製、融合及び／又は侵入を阻害し得ることを集合的に示した。

ＧＢＥは、血小板活性化因子受容体（６４３ｎＭ）を標的とすることが知られている。更に、最近の論文では、ＣＯＶＩＤ－１９プロテアーゼの結晶構造及び分子ドッキングを使用して、様々な化合物によるプロテアーゼの阻害をモデル化し、予測している。ギンコライドＡは高い結合親和性を有すると予測されたため、新規ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する潜在的な阻害活性を示している。

その推定される抗ウイルス効果に加えて、ギンコライドは、ＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状の治療に役立ち得る。ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者において、肺の死後分析は、重度の内皮損傷、微小血管障害を伴う広範な肺動脈血栓症、及び血管形成（すなわち、新生血管成長）からなる明確な血管特徴を示した。

重度のＣＯＶＩＤ－１９の病因における血小板の重要な役割を考慮すると、強力なＰＡＦ受容体アンタゴニスト（例えば、ギンコライドＢ）は、血小板の病理学的効果を効果的に減少させ得る。血小板はＰＡＦを放出し、血管周囲の肥満細胞の活性化を引き起こし、著しい炎症をもたらす。肥満細胞は、炎症性サイトカイン、特にＩＬ－６の主な供給源の１つである。ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者の肺胞中隔において、間質浮腫及び血栓症を伴う肥満細胞の脱顆粒が観察された。ＰＡＦ媒介性血小板活性化及び凝集を減少させることによって、ギンコライド治療は、ＣＯＶＩＤ－１９において見られる炎症性反応（例えば、肥満細胞活性化の減少、炎症性サイトカイン放出）及び「サイトカインストーム」を減少させ得る。

臨床研究において、６０日間にわたる２４０ｍｇ／日のＧＢＥの投与は、メタボリックシンドローム（すなわち、２型糖尿病）を有する患者における心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＶＤ）の総死亡リスクを低減した。ＧＢＥは、３０６９人の高齢対象を用いた臨床研究において血圧を有意に低下させず、この特定の集団における有効性の欠如が示唆されたが、ＧＢＥ治療は、その脂質低下効果に基づいて、ＣＶＤ及び／又は２型糖尿病合併症を有するＣＯＶＩＤ－１９患者に有益であり得る。更に、ギンコライドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連する肺障害及び損傷の程度を低下させるのに役立ち得る抗酸化効果及び抗虚血効果を生じる。

栄養補助食品成分の評価
上記の栄養補助食品成分（ビタミン、ミネラル、及び他の薬理学的に活性なアルカロイド）を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染の予防及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の１つ以上の症状の治療におけるそれらの可能性について評価した。

評価は、人工知能スコア、作用機序及び薬理学的効果、並びに抗ウイルス、抗炎症、抗酸化、抗血小板、及び他の免疫系調節効果を含む臨床的及び生理学的効果を考慮した。

次いで、栄養補助食品をこれらの因子に基づいてランク付けして、（１）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防又は防御するための潜在的な治療、及び（２）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性と試験された患者についてのＣＯＶＩＤ－１９症状の潜在的な「感染後」治療を同定した。

タンパク質－タンパク質結合
ＣＯＶＩＤ－１９ウイルス粒子と結合する様々な栄養補助食品化合物の評価を行った。小分子に対する３つの異なる機構の潜在的な結合部位を使用して、タンパク質－タンパク質結合の可能性を決定した。必須ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼの結晶構造の鋳型を用いて、プロテアーゼ阻害剤結合ポケットの機能中心を同定した。

ＤｅｅｐＤｒｕｇ^ＴＭ計算人工知能（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ、ＡＩ）システムを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１及び他のウイルスを標的とすることが知られている抗ウイルスペプチド（ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ、ＡＶＰ）に対する薬物の類似性に基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して有効である可能性として様々な栄養補助食品化合物を評価した。ＳＡＲＳウイルスを阻害することが知られているＡＶＰを標的として使用した。次に、ＡＶＰＳのフィンガープリント（埋め込み）を作成することによって、ＡＶＰを他の既知の化合物の同様に生成されたフィンガープリントと比較して、最も密接に関連するものを同定した。

使用したＡＶＰは、３つの特定の機構、すなわち侵入、融合、及び複製を標的とした。最も有効なペプチドを特異的に除外し、それらを使用して、各ペプチドの既知の作用機序に基づいて３つの別々のネットワークを作成した。これにより、機構に基づく特定の特異性を有する化合物の同定が可能となった。

３つの機構は、以下の理由で関連している。細胞へのウイルスの侵入を阻害することは、細胞に作用するウイルスの量を低減するため、侵入は極めて重要である。同様に、複製の阻害は、細胞が感染した後に生成され、他の細胞に広がるウイルス負荷の量を低減するために重要である。最後に、全てのウイルス侵入が標準的な機構を介して起こるわけではないので、技術的に最も関連性は低いが、融合は注目に値する。ウイルスは、感染のために細胞膜と直接融合することができる。これは、標準的な進入機構の速度の約１／１０で起こるが、それでも阻害しようと試みる焦点として使用することが望ましい機構である。

これらの特定のペプチドのフィンガープリントは、ヒトプロテオーム及びその中の全てのプロセスに関与するタンパク質の大きなグラフを使用することによって作成された。次いで、これらのフィンガープリントを薬物フィンガープリントと比較することによって、ヒトプロテオームに対してＡＶＰと同様の（抗ウイルス）効果を有する薬物の同定を行った。

第１結合機構
第１の結合機構に従ってＣＯＶＩＤ－１９粒子に結合する傾向を決定するために研究された、いくつかの栄養補助食品化合物。治療用化合物が、哺乳動物細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの侵入、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子と哺乳動物細胞との融合、及び最終的にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染細胞の複製に影響を与える可能性を評価することによって、相互作用を更に評価した。表１は、モデリングデータ分析のこの第１ラウンドで得られたデータをまとめる。

第１の結合機構の研究において収集されたデータによれば、ビタミンＤは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子に結合する傾向を実証した。

第２結合機構
第２の結合機構に関して、同じ２つの栄養補助食品化合物を続いて研究して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子に結合するそれらの傾向を決定した。治療用化合物が、哺乳動物細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの侵入、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス粒子と哺乳動物細胞との融合、及び最終的にはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染細胞の複製に影響を与える可能性を評価することによって、相互作用を更に評価した。表２は、モデリングデータ分析のこの第２ラウンドで得られたデータをまとめる。

第３の結合機構
第３の結合機構に関して、同じ治療用化合物を再び続いて研究して、ＣＯＶＩＤ－１９粒子に結合するそれらの傾向を決定した。治療用化合物が、哺乳動物細胞へのＣＯＶＩＤ－１９の侵入、ＣＯＶＩＤ－１９粒子と哺乳動物細胞との融合、及び最終的にはＣＯＶＩＤ－１９感染細胞の複製に影響を与える可能性を評価することによって、相互作用を更に評価した。表３は、モデリングデータ分析のこの第３ラウンドで得られたデータをまとめる。

調査結果の概要
表４は、研究された栄養補助食品化合物に関する調査結果の概要を提供し、それらを侵入、複製の阻害剤に分類するか、又は曖昧、又はいずれも分類しない。

Ｒは複製を示し、Ｔは合計スコアを示す。

インビトロ細胞試験
実験計画：
インビトロ研究のために、全ての感染性物質を、Ｂｉｏｓａｆｅｔｙ Ｌｅｖｅｌ ３プロトコールを使用して取り扱った。他に示されない限り、これらの実験で使用されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは、使用前におよそ－６５℃以下で保存された、２０１９新型コロナウイルス、分離株ＵＳＡ－ＷＡ１／２０２０（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であった。感染多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、ＭＯＩ）は０．００１ＴＣＩＤ_５０／細胞であった。

様々な栄養補助食品化合物の有効性を、アフカミドリザル腎臓（Ｖｅｒｏ Ｅ６）細胞及び／又はヒト肺細胞（Ｃａｌｕ－３細胞）において試験した。各栄養補助化合物を個別に試験した。技術者は、試験されている薬物の同定を知らされなかった。Ｃａｌｕ－３細胞におけるレボメノールの試験を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（分離株ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／カナダ／ＯＮ）を使用して行った。

様々な栄養補助化合物濃度を有効性について三連で評価した。

ウイルス接種の２４±４時間前の前処理を行い、続いてウイルス接種物の除去直後の処理、又は２）ウイルス接種物の除去直後に添加された、試験される栄養補助食品化合物のみによる処理を行った。ウイルス接種物の除去直後にレムデシビル（陽性対照として）を添加した。前処理及び処理のために、ウェルを０．２ｍＬのＤＭＥＭ２（様々な濃度の被験物質を加えた２％ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉａ （ＤＭＥＭ）で覆った）。２４±４時間の前処理後、細胞に０．００１ＴＣＩＤ５０／細胞のＭＯＩでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を接種し、６０～９０分間インキュベートした。６０～９０分間のインキュベーションの直後に、ウイルス接種材料を除去し、細胞を洗浄した後、適切なウェルを０．２ｍＬのＤＭＥＭ２（被験物質又は対照品とともに２％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）で覆い、加湿チャンバー中、３７℃±２℃、５±２％ＣＯ_２でインキュベートした。接種の４８±６時間後、細胞を固定し、免疫染色アッセイによってウイルスの存在について評価した。

免疫染色のために、約４８±６時間後、細胞をパラホルムアルデヒドで固定し、抗ＳＡＲＳ－２核タンパク質モノクローナル抗体（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌから入手可能）、続いてペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ（ＳｅｒａＣａｒｅから入手可能）によって染色した。ＴＭＢ基質溶液を使用してウェルを展開し、酸を添加することによって反応を停止させた。ＥＬＩＳＡプレートをＥＬＩＳＡプレートリーダーにより分光光度計で４５０ｎｍで読み取った。ＥＬＩＳＡプレート中の各ウェルについて、ウイルス阻害を、以下の式によって、ウイルス対照に対する吸光度値の低減のパーセンテージとして計算した。
阻害％＝１００－［（被験物質希釈液のＡ４５０－細胞対照のＡ４５０）／（ウイルス対照のＡ４５０－細胞対照のＡ４５０）］×１００。

ＥＣ_５０を、ウイルス対照の吸光度値の５０％低減（５０％Ａ４５０低減）を引き起こした希釈の逆数として定義した。

３つの研究から公開されたデータに基づき（以下はオンラインで利用可能、Ｊｅｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｆｒｏｍ ＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇｓ，２０２０ ＜ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０３．２０．９９９７３０＞，Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ＧＳ－４４１５２４ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｍｏｄｅｌｓ，２０２０ ＜ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．１０．２６．３５３３００＞及びＷａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ ａｎｄ ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｅｍｅｒｇｅｄ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ （２０１９－ｎＣｏＶ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＜ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４２２－０２０－０２８２－０＞）、レムデシビルを陽性対照化合物として選択した。これらの刊行物から、平均有効濃度（ＥＣ_５０）は約３．４５μＭであると計算され、細胞毒性（ＣＣ_５０）は１００μＭ超であった。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染したＶｅｒｏＥ６細胞及びＣａｌｕ－３細胞を使用して、レムデシビル及び本開示の以下に同定される栄養補助食品化合物の抗ウイルス活性をインビトロで評価した。細胞をレムデシビル又は同定された栄養補助食品化合物で２４時間インキュベートする前治療及び治療レジメンを利用し、その後、細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を０．００５ ＴＣＩＤ_５０（５０％組織培養感染価）の感染多重度で接種し、５％ＣＯ_２中、約３７℃で約６０～９０分間インキュベートした。次いで、ウイルス接種物を除去し、レムデシビル又は同定された栄養補助食品化合物を添加し、更に４８±６時間インキュベートした。抗ウイルス活性は、ウイルスの細胞変性効果を定量化する免疫染色アッセイを用いて評価した。任意の細胞変性効果の阻害を、陽性対照（レムデシビル治療）及び陰性対照（治療なし）に対する低減率として計算した。有効濃度（ＥＣ_５０）は、レムデシビル対照（１００％阻害）に対して５０％の低減を引き起こした薬物／栄養補助食品の濃度として定義した。

図１は、ＶｅｒｏＥ６細胞及びＣａｌｕ３細胞におけるレムデシビルのＩＣ_５０結果を示す。

図２は、ＶｅｒｏＥ６細胞及びＣａｌｕ３細胞におけるビタミンＤ３についてのＩＣ_５０結果を示し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの約１００％阻害が実証され、ＶｅｒｏＥ６細胞において約３３．５μＭ、及びＣａｌｕ－３細胞において約２２．３μＭのＩＣ５０が実証された。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ビタミンＤは、病因（ウイルスを含む）から保護する役割を果たすと考えられており、ビタミンＤ３欠乏症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に寄与し、より重度のＣＯＶＩＤ－１９臨床転帰に関連し得る重要なリスクファクターであり得る。

図３は、ＶｅｒｏＥ６細胞及びＣａｌｕ３細胞におけるレボメノールの結果を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＣａｌｕ－３細胞では、レボメノールによる治療後にウイルスの約６０％阻害が観察された。しかしながら、ＥＣ５０は決定することができなかった－いかなる特定の理論にも束縛されることなく、より高濃度のレボメノールが凝集し（溶液からクラッシュアウト（析出））、これがＥＣ５０の決定を妨害したと仮定された。図４は、レボメノール処理したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染細胞についてのウイルス力価（ｌｏｇ１０ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）及び細胞生存率（％）を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＣａｌｕ－３細胞において、レボメノールは、１１５ｎＭのＥＣ５０で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗ウイルス活性を実証した。細胞毒性の指標である細胞生存率は、３０００ｎＭの細胞毒性濃度（５０％ ａｔ ａ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＣＣ５０）で５０％減少した。得られた選択性指数（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ、ＳＩ）は２６．１と計算され、細胞生存率の阻害によって測定される細胞毒性は観察されなかった。

図５は、感染後及び感染前並びに感染後の両方において、レボメノールで処理したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染Ｖｅｒｏ６細胞において観察されたＴＣＩＤ５０／ｍｌのインビトロデータを示す。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、感染Ｖｅｒｏ６細胞のこの治療群におけるレボメノールによる処理の前後は、対照と比較した場合、本明細書において企図されるレボメノールの使用を更に支持する。ラベル付けされていないデータバーは意図的に同定されておらず、本開示の一部を形成しないことに留意されたい。

図６は、ＶｅｒｏＥ６細胞及びＣａｌｕ３細胞における亜鉛のＩＣ_５０結果を示す。亜鉛データはウイルスの約７５％阻害を実証したが、ＥＣ_５０は確立されず、細胞生存率によって測定される細胞毒性は観察されなかった。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、より高い濃度でのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のより低い阻害は、亜鉛の凝集（すなわち、溶液からの亜鉛のクラッシュアウト（析出））の結果であり得る。

Ｃｏｖｉｄ－１９後症候群
医療労働者の更に懸念となっている１つの領域は、Ｃｏｖｉｄ－１９及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が患者に与える被害である。ＣＯＶＩＤ後症候群の症状のいくつかには、例を挙げると、疲労、呼吸困難、関節痛、胸痛、集中力の欠如及び記憶障害を含むブレインフォグ、味覚及び／又は嗅覚の喪失、及び睡眠障害がある。

本発明の好ましい実施形態によれば、上記の栄養補助食品化合物のうちの１つ又は組み合わせを使用することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の症状のうちの１つ以上を改善することができる。栄養補助食品化合物は、回復している対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって破壊されたビタミン及びミネラルの生理学的バランスを取り戻すのを助けることができるので、症状の改善は、回復の促進ももたらすことができる。この文脈における回復によって理解されるものは、Ｃｏｖｉｄ－１９感染後の期間中の個体の身体状態と比較した場合の個体の身体状態の実質的な改善であり、Ｃｏｖｉｄ－１９感染前の個体の身体状態と比較した場合の実質的な改善ではない。本発明の好ましい実施形態による栄養補助食品は、ＣＯＶＩＤ－１９を標的とするだけでなく、場合によっては、ＣＯＶＩＤ－１９のより明白な症状の一部が消散した後も十分に持続し得る身体の栄養素不均衡を再均衡させるために必要な栄養素を提供する。

いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、本開示の製剤の使用及び投与方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによる感染を低減又は予防し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染の症状を改善し、ＣＯＶＩＤ－１９後の対象の心臓血管の健康、抗酸化剤レベルのうちの１つ以上を改善し、さらに全体的な炎症を低減する可能性がある。

栄養食品補助化合物の製剤
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される栄養補助食品化合物の１つ以上の製剤に関する。

本開示のいくつかの実施形態は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又はその後遺症を予防及び／又は治療するために対象に当該化合物を提供するのに適した、本明細書で上述した少なくとも２つの栄養補助食品化合物を含む１つ以上の製剤に関する。

本開示のいくつかの実施形態では、製剤は、カプセル送達形態内に含有されてもよく、又は丸剤若しくは硬質錠剤送達形態であってもよい。送達形態に応じて、製剤は、選択された送達形態に適した公知の賦形剤を更に含んでもよい。

本開示のいくつかの実施形態において、１つの製剤は、オタネニンジンからのチョウセンニンジン抽出物及びレボメノールを含む。本開示のいくつかの実施形態において、１つの製剤は、チョウセンニンジン抽出物（オタネニンジン）、レボメノール、及び亜鉛を含む。本開示のいくつかの実施形態において、１つの製剤は、チョウセンニンジン抽出物（オタネニンジン）、レボメノール、亜鉛、及びビタミンＤ３を含む。

以下の表６は、本開示の実施形態に関連する１つの製剤の構成成分をまとめる。

以下の表７は、本開示の実施形態に関する別の製剤の構成成分をまとめる。

任意選択で、上記の２つの製剤のいずれかは、約１～５μｇのビタミンＢ１２を含むこともできる。

当業者であれば、上記の２つの製剤中の各成分の正確な量は、本開示によって依然として企図されながら変動し得ることを認識するであろう。上記の２つの製剤のいずれかは、製剤の単一送達単位として１日１回、２回又はそれ以上投与される場合、その中に１日治療有効量の栄養補助食品化合物を提供することができる。

例えば、レボメノールの総量（製剤の総重量の重量％）は、約１５％～約８５％、又は約２０％～約８０％、又は約３０％～約７０％、又は約４０％～約６０％の間であってよい。本開示のいくつかの実施形態では、製剤中のレボメノールの総量は、約４０％～５０％の間である。

チョウセンニンジン抽出物（例えば、オタネニンジン）の総量は、約１５％～約８５％、又は約２０％～約８０％、又は約３０％～約７０％、又は約４０％～約６０％の間であってもよい。本開示のいくつかの実施形態では、製剤中のチョウセンニンジン抽出物の総量は、約４０％～５０％の間である。チョウセンニンジン抽出物は、１つ以上のギンゲノシド（ｇｉｎｇｅｎｏｓｉｄｅ）化合物を含んでもよい。

亜鉛（例えば、亜鉛塩の形態）の総量は、約１％～約１０％、又は約２％～約９％、又は約３％～約８％、又は約４％～約７％、又は約５％～約６％の間であってもよい。ビタミンＤ（例えば、ビタミンＤ３）の総量は、１％～約１０％、又は約２％～約９％、又は約３％～約８％、又は約４％～約７％、又は約４．５％～約６．５％の間であってもよい。

本開示のいくつかの実施形態では、製剤の送達単位当たりのレボメノールの総量（重量による）は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇの間であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、レボメノールの総量（重量による）は、約４００ｍｇ超である。

本開示のいくつかの実施形態において、製剤の送達単位当たりのチョウセンニンジン抽出物（例えば、オタネニンジン）の総量（重量による）は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇであってもよい。本開示のいくつかの実施形態では、チョウセンニンジン抽出物の総量（重量による）は、約４００ｍｇ超である。

本開示のいくつかの実施形態において、製剤の送達単位当たりの亜鉛（例えば、亜鉛塩の形態）の総量（重量による）は、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約６０ｍｇの間であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、亜鉛の総量（重量による）は、約５０ｍｇ超である。

本開示のいくつかの実施形態では、ビタミンＤ（例えば、１０００ＩＵの供給源からのビタミンＤ３の形態）の総量（重量による）は、約５０μｇ～約５００μｇ、又は約１００μｇ～約４５０μｇ、又は約１５０μｇ～約４００μｇ、又は約２００μｇ～約３５０μｇの間であり得る。本開示のいくつかの実施形態では、ビタミンＤの総量（重量による）は、約２００μｇ超である。

本開示のいくつかの実施形態において、２つの製剤のいずれかは、示された栄養補助食品化合物の１日治療量を提供するために、１日１回、２回又は３回（又はそれ以上）、単一の送達単位（カプセル、丸薬又は錠剤）で対象によって摂取され得る。１日治療量は、対象がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに曝露される危険性がある間、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに曝露された後、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに感染した後、継続的に服用されてもよい。

Claims (11)

1. 少なくとも２０重量％（ｗｔ％）のレボメノールと、少なくとも２０ｗｔ％のチョウセンニンジン抽出物と、を含む、栄養補助食品組成物。
2. 少なくとも１ｗｔ％の亜鉛化合物を更に含む、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
3. 少なくとも１ｗｔ％のビタミンＤ化合物を更に含む、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
4. ４０ｗｔ％～５０ｗｔ％のレボメノールが存在する、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
5. ４０ｗｔ％～５０ｗｔ％のチョウセンニンジン抽出物が存在する、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
6. 前記チョウセンニンジン抽出物が、１つ以上のギンゲノシド化合物を含む、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
7. ギンコライド化合物、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＣ、及び１つ以上のアデニン誘導体化合物（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）のうちの１つ以上を更に含む、請求項１に記載の栄養補助食品組成物。
8. １つ以上のＣＯＶＩＤ－１９後症状を治療するための、レボメノールとチョウセンニンジン抽出物との組み合わせの、使用。
9. 前記組み合わせが、亜鉛を更に含む、請求項８に記載の使用。
10. 前記組み合わせが、ビタミンＤを更に含む、請求項８に記載の使用。
11. 前記組み合わせが、ギンコライド化合物、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＣ、及び１つ以上のアデニン誘導体化合物（アデノシン、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ）のうちの１つ以上を更に含む、請求項８に記載の使用。

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