JP2023552522A - プログラニュリン調節剤及びその使用方法 - Google Patents

プログラニュリン調節剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

プログラニュリンを調節する化合物、及び前頭側頭葉型認知症（ＦＴＬＤ）などのプログラニュリン関連障害において本化合物を使用する方法が本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

背景技術
プログラニュリンレベルを調節し、グラニュリン（ＧＲＮ）及び／又はプログラニュリン（ＰＧＲＮ）関連障害の治療薬として有用であり得る化合物が本明細書に提供される。ＧＲＮ遺伝子における変異は、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を引き起こす（例えば、Ｃｒｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒａｎｕｌｉｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｌｏｂａｒ Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ，Ｈｕ Ｍｕｔａｔｉｏｎ，２００８ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００６を参照されたい）。ＧＲＮにおけるＦＴＬＤ関連変異は、プログラニュリンタンパク質発現の低下をもたらし、これは、プログラニュリンのハプロ不全が、ＦＴＬＤ－ＧＲＮにおける重要な病原性因子であることを示唆する。血漿及びＣＳＦのプログラニュリンレベルは、病原性ＧＲＮ変異保因者において最大７０％低減される（Ｇｈｉｄｏｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ Ｄｉｓ，２０１２）。ＧＲＮ遺伝子の６０を超えるナンセンス変異が説明されている。血漿は、ＰＧＲＮについて簡単にモニタリングすることができる（例えば、Ｍｅｅｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ １３，２０１７を参照されたい）。したがって、グラニュリン及び／又はプログラニュリン関連障害は、プログラニュリン分泌及び／又は活性を増加させる化合物によって調節され得る。
全ての既知のＦＴＬＤ－ＧＲＮ関連変異は、プログラニュリンのハプロ不全を引き起こし、適切なプログラニュリンレベル又はプログラニュリンタンパク質機能の回復がＦＴＬＤ－ＧＲＮ患者にとって治療上有益であることを示唆している。いくつかの研究は、遺伝的修飾因子（例えば、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ＳＬＰＩ、Ｒｓ５８４８）によるプログラニュリンレベルのわずかな低減でさえ、ＦＴＬＤの発症年齢に有意な影響を与え、ＦＴＬＤを発症するリスクを高め、又は変形性関節症などの自己免疫疾患の経過を悪化させることを示してきた（例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２０１３、Ｃｒｕｃｈａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１２、及びＷｅｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２０１４を参照されたい）。プログラニュリンレベルに影響を与える多型は、アルツハイマー病及びＣ９ｏｒｆ７２関連ＦＴＬＤなどの他のいくつかの神経変性疾患の遺伝的修飾因子としても同定されている（例えば、Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２０１４及びｖａｎ Ｂｌｉｔｔｅｒｓｗｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ，２０１４を参照されたい）。したがって、プログラニュリンを標的とする治療法が、複数の神経変性障害及び自己免疫障害にわたって有効であることが本明細書で企図される。
グラニュリンは、分泌型及びグリコシル化タンパク質のファミリーである。それらは、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）と呼ばれる一般的な前駆体タンパク質から切断される。プログラニュリンは、分泌型糖タンパク質であり、ニューロン、神経膠、軟骨細胞、上皮細胞、及び白血球において発現される（Ｔｏｈ Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１ １ Ｎｏｖ；４５（３）：５３８－４８）。これは、Ｎ末端シグナルペプチド及び７個のグラニュリンモチーフを有する前駆体タンパク質である。これらのグラニュリンモチーフの各々には１２個のシステインが含まれており、全てのグラニュリンの６個のジスルフィド架橋に関与する（Ｂａｔｅｍａｎ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２００９：１２４５－５４）。プログラニュリンは、ＧＲＮ遺伝子によってコードされる。ＧＲＮ遺伝子における変異は、前頭側頭葉変性症の最大２５％に関係しており、高い浸透度を有する常染色体優性形式で遺伝する（例えば、Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，１１４（１）：４９－５４（２００７）を参照されたい）。したがって、プログラニュリン活性の調節は、ＧＲＮ活性又はＧＲＮ遺伝子変異と関連する障害を治療するための魅力的な目標である。
トランスロコン複合体は、分泌経路へのメインゲートである。それは、新生タンパク質の小胞体（ＥＲ）内腔への移行又は脂質膜におけるそれらの組み込みを促進する。トランスロコンは、三量体タンパク質複合体であるＳｅｃ６１チャネルからなる保存されたコアの周りに組織化されている。それは、シグナル認識粒子（ＳＲＰ）などの細胞質シャペロン、移動鎖関連膜（ＴＲＡＭ）、トランスロコン関連タンパク質（ＴＲＡＰ）、及びオリゴサッカリルトランスフェラーゼ（ＯＳＴ）などの修飾酵素などの補助成分に関連している。後者は、タンパク質の適切なグリコシル化に関与し、近い化学量論的比でリボソーム－Ｓｅｃ６１－ＴＲＡＰ複合体に結合する。この複合体の重要性は、グリコシル化障害につながる複合体のＴＲＡＰ成分のうちの１つに見出される変異によって強調される。
リソソームは、主にタンパク質、脂質、及び炭水化物の分解に関与するリパーゼ、プロテアーゼ、及びヒドロラーゼなどの６０種を超える異なる酵素を含有するオルガネラである。複数のリソソームタンパク質に見出される変異は、バッテン病としても知られる神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）の分類に分けられる複数の異なる疾患の根本的な原因である。いくつかの場合、特定のリソソームタンパク質は、リソソーム酵素の補因子として作用する。それらの分布及び／又は発現レベルは、リソソーム酵素の活性を調節することができ、そのため、リソソームの全体的な機能における調節的な下流機能を有する。
プログラニュリンを調節する、例えば、対象におけるプログラニュリン又はグラニュリンのレベルを増加させるための化合物及び方法が本明細書に提供される。より具体的には、プログラニュリンの調節剤、並びにプログラニュリン関連障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症－グラニュリンサブタイプ（ＦＴＤ－ＧＲＮ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、リソソーム蓄積症、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳ、ＵＢＱＬＮ２、ＶＣＰ、ＣＨＭＰ２８、及び／若しくはＭＡＰＴの封入体及び／若しくは機能障害と関連する疾患、急性神経障害、膠芽腫、又は神経芽腫を治療することにおけるかかる調節剤の使用が提供される。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、

式中、環Ａは、環Ｏ又はＳ原子を含む４～１２員複素環であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含み、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－ＣＮ、Ｃ０－３アルキレン－ＮＲＮ ２、Ｃ０－６アルキレン－ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＣ０－６アルキレン－ＳＯｐＲＮであり、各ＲＮは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、ｐは、０～２であり、各Ｒ２は、独立してハロであり、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ２＋（Ｏ）－（ＮＲａ）－Ｃ１－６アルキル、ＯＲ４、１～４個の環Ｎ原子を含む５～８員ヘテロアリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環ヘテロ原子がＮである４～６員複素環であり、ヘテロアリール又は複素環は、任意選択的に、独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているか、又は２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、Ｎは、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、３～１２員単環式若しくは二環式複素環を形成し、Ｒ４は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、各Ｒｄは、独立して、Ｈ又はＤであり、各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、メチル、メトキシであるか、又は２つのジェミナルＲｅが、それらが結合する原子と一緒に、オキソ基若しくはスピロＣ３－５シクロアルキルを形成し、ｍは、１～４であり、ｎは、０～２である。
また、式（Ｉａ）の化合物が提供され、

式中、Ａは、環Ｏ又はＳ原子を含む４～１２員複素環であり、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含み、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－ＣＮ、Ｃ０－３アルキレン－ＮＲＮ ２、Ｃ０－６アルキレン－ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＣ０－６アルキレン－ＳＯｐＲＮであり、各ＲＮは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、ｐは、０～２であり、各Ｒ２は、独立してハロであり、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、若しくはＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであるか、又は２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、Ｎは、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルであるか、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、５～１２員単環式若しくは二環式複素環を形成し、ｍは、１～３であり、ｎは、０～２である。
いくつかの場合において、環Ａは

であり、式中、＊は、式Ｉの隣接カルボニル部分への環Ａの結合点を示す。いくつかの場合において、環Ａは、

であり、式中、＊は、式Ｉの隣接カルボニル部分への環Ａの結合点を示す。いくつかの場合において、環Ａは、

である。
対象においてプログラニュリンを調節する方法が更に提供される。いくつかの実施形態では、対象においてプログラニュリン関連障害を治療する方法が提供される。
本開示の他の態様は、プログラニュリンの調節のための薬剤の調製に使用するための本明細書に開示される化合物、及び対象においてプログラニュリン関連障害を治療又は予防する方法における本明細書に開示される化合物の使用を含む。
プログラニュリン調節剤としての化合物
プログラニュリンの産生及び／又は分泌を調節することができる化合物が本明細書に提供される。いくつかの場合、化合物は、対象におけるプログラニュリン又はグラニュリンのレベルを増加させることができる。また、本明細書に開示される化合物を使用してトランスロコン複合体を調節して、リソソームタンパク質レベルを増加させる方法も提供される。
本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供し、

式中、
環Ａは、環Ｏ又はＳ原子を含み、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、４～１２員複素環であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－ＣＮ、Ｃ０－３アルキレン－ＮＲＮ ２、Ｃ０－６アルキレン－ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＣ０－６アルキレン－ＳＯｐＲＮであり、各ＲＮは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、ｐは、０～２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ２＋（Ｏ）－（ＮＲａ）－Ｃ１－６アルキル、ＯＲ４、１～４個の環Ｎ原子を含む５～８員ヘテロアリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、少なくとも１つの環ヘテロ原子がＮである、４～６員複素環であり、ヘテロアリール又は複素環は、任意選択的に、独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから選択される１若しくは２つの置換基で置換されているか、又は
２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、
環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、Ｎは、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルであるか、又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、３～１２員単環式若しくは二環式複素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ又はＤであり、
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、メチル、若しくはメトキシであるか、又は
２つのジェミナルＲｅが、それらが結合する原子と一緒に、オキソ基若しくはスピロＣ３－５シクロアルキルを形成し、
ｍは、１～４であり、
ｎは、０～２である。
また、式（Ｉａ）の化合物が提供され、

式中、
Ａは、環Ｏ又はＳ原子を含み、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、４～１２員複素環であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ１－３ハロアルキレン、Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキレン、Ｃ０－３アルキレン－ＣＮ、Ｃ０－３アルキレン－ＮＲＮ ２、Ｃ０－６アルキレン－ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＣ０－６アルキレン－ＳＯｐＲＮであり、各ＲＮは、独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、ｐは、０～２であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロであり、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、若しくはＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであるか、又は
２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、
環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、Ｎは、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルであるか、又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、５～１２員単環式若しくは二環式複素環を形成し、
ｍは、１～３であり、
ｎは、０～２である。
いくつかの場合、環Ａは、４～６員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、６～８員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、４員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、５員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、６員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、７員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、８員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、９員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、１０員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、１１員複素環である。いくつかの場合、環Ａは、１２員複素環である。
いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子、及び０個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、テトラヒドロピラニル環を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１つの追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子及び環Ｎ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される２つの追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｏ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される３つの追加の環ヘテロ原子を含む。
いくつかの場合、環Ａは、環Ｓ原子、及び０～３個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｓ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される０個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｓ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｓ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される２個の追加の環ヘテロ原子を含む。いくつかの場合、環Ａは、環Ｓ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される３個の追加の環ヘテロ原子を含む。
いくつかの場合、環Ａは、環Ｎ原子を含み、Ｎは、Ｒａで置換されている。環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、環Ａは、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであるＲ３で置換することができる。環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。
いくつかの場合、環Ａは、

であり、式中、＊は、式Ｉの隣接カルボニル部分との環Ａの結合点を示す。いくつかの場合、環Ａは、

であり、式中、＊は、式Ｉの隣接カルボニル部分との環Ａの結合点を示す。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環Ａは、

である。いくつかの場合、環ＡにＮＲａが存在する場合、Ｒａは、Ｈである。この段落に記載される全ての環Ａは、本明細書で論じられるように、ｍ（すなわち、１～３）個のＲ３置換基で置換することができる。
いくつかの場合、ｍは、１～３である。いくつかの場合、ｍは、１又は２である。いくつかの場合、ｍは、１である。いくつかの場合、ｍは、２である。いくつかの場合、ｍは、３である。いくつかの場合、ｍは、４である。
いくつかの場合、環Ａは、

である。
いくつかの場合、各Ｒ３は、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、若しくはＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであるか、又は２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、Ｎは、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。
いくつかの場合、２つのジェミナルＲ３は、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成する。いくつかの場合、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、又はＳＯ２－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。いくつかの場合、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの場合、Ｒ３は、ハロである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｆである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６ハロアルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシである。いくつかの場合、Ｒ３は、メトキシ又はエトキシである。いくつかの場合、Ｒ３は、メトキシである。いくつかの場合、Ｒ３は、エトキシである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６ハロアルコキシである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。いくつかの場合、Ｒ３は、ＮＨ２又はＮＨＭｅである。いくつかの場合、Ｒ３は、ＮＨ２である。いくつかの場合、Ｒ３は、ＮＨＭｅである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｓ－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ２－６アルキルである。いくつかの場合、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル。いくつかの場合、Ｒ３は、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルである。
いくつかの場合、Ｒ３は、ハロ又はＣ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｆ又はＮＨ２である。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｆ又はＮＨＭｅである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである。いくつかの場合、Ｒ３は、メトキシ又はＮＨ２である。いくつかの場合、Ｒ３は、メトキシ又はＮＨＭｅである。いくつかの場合、Ｒ３は、エトキシ又はＮＨ２である。いくつかの場合、Ｒ３は、エトキシ又はＮＨＭｅである。いくつかの場合、Ｒ３は、Ｓ２＋（Ｏ）－（ＮＲａ）－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの場合、Ｒ３は、

である。いくつかの場合、Ｒ３は、ＯＲ４である。いくつかの場合、Ｒ３は、

である。いくつかの場合、Ｒ３は、

である。
いくつかの場合、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキル、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、５～１２員単環式又は二環式複素環を形成する。いくつかの場合、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルである。いくつかの場合、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、５～１２員単環式又は二環式複素環を形成する。いくつかの場合、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｃ１－６ハロアルキルである。
いくつかの場合、少なくとも１つのＲｄは、Ｈである。いくつかの場合、各Ｒｄは、Ｈである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｄは、Ｄである。いくつかの場合、各Ｒｄは、Ｄである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｅは、Ｈである。いくつかの場合、各Ｒｅは、Ｈである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｅは、Ｄである。いくつかの場合、各Ｒｅは、Ｄである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｅは、ＯＨである。いくつかの場合、各Ｒｅは、ＯＨである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｅは、ハロである。いくつかの場合、少なくとも１つのＲｅは、Ｆである。いくつかの場合、各Ｒｅは、ハロである。いくつかの場合、各Ｒｅは、Ｆである。いくつかの場合、２つのジェミナルＲｅは、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成する。
いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ２－６アルケニルである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ２－６アルキニルである。いくつかの場合、Ｒ４は、プロパルギルである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキルである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ０－６アルキレン－シクロプロピルである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ０－６アルキレン－シクロブチルである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである。いくつかの場合、Ｒ４は、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ６アリールである。いくつかの場合、Ｒ４は、フェニルである。いくつかの場合、Ｒ４は、ベンジルである。
いくつかの場合、ｎは、１又は２である。いくつかの場合、ｎは、０である。いくつかの場合、ｎは、１である。いくつかの場合、ｎは、２である。
いくつかの場合、Ｒ２は、Ｆ又はＣｌである。いくつかの場合、Ｒ２は、Ｆである。
いくつかの場合、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの場合、Ｒ１は、ハロである。いくつかの場合、Ｒ１は、Ｆである。
企図される特定の化合物には、表Ａに列挙されるもの、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。


いくつかの場合、化合物は、化合物５６０５、５６０２、５５９９、５５７５、５５６４、５５５０、５４７２、５５４５、５５４３、５４６１、５２６７、５４４８、５４７５、５０８７、５０７７、５０５１、５０４５、５０４２、５０２１、及び５０１２、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの場合、化合物は、化合物５５９９、５５６４、５４７２、５０７７、及び５０８７、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。いくつかの場合、化合物は、化合物５５９９又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、化合物は、化合物５５６４又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、化合物は、化合物５４７２又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、化合物は、化合物５０７７又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの場合、化合物は、化合物５０８７又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐の飽和炭化水素基を指す。Ｃｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味している。例えば、Ｃ６アルキルは、６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１－Ｃ６アルキルは、全範囲（例えば、１～６個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、１～６、２～６、１～５、３～６、１、２、３、４、５、及び６個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、及び３－メチルペンチルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基又は置換アルキル基であり得る。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ２－であり得る。Ｃｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ１－６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲並びに全てのサブグループを包含する炭素原子の数を有するアルキレン基を指す。Ｃ０アルキレンは、直接結合を示す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基又は置換アルキレン基であり得る。アルキレン基における特定の置換、例えば、アルキレン－ハロ、アルキレン－ＣＮなどを指定することができる。
本明細書に使用される「アルケン」又は「アルケニル」という用語は、上述のアルキル基と長さ及び可能な置換において類似するが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）、及び分岐アルケニル基を含む。例えば、直鎖又は分岐アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有することができる（例えば、直鎖におけるＣ２－Ｃ６、分岐鎖におけるＣ３－Ｃ６）。「Ｃ２－Ｃ６」という用語は、全範囲（例えば、２～６個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、２～６、２～５、２～４、３～６、２、３、４、５、及び６個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有する鎖を指す。別途指示されない限り、アルケニル基は、非置換アルケニル基又は置換アルケニル基であることができる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルは、代替的に、「アルキレン－ハロ」と称される。例えば、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、及びトリクロロメチル基が挙げられる。同様に、ハロアルコキシは、１つ以上のハロゲン原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ置換基を指し、例えば、炭素は、オキソで置換してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成することができる。
本明細書で使用される場合、「炭素環」又は「カルボシクリル」という用語は、３～１１個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１個の炭素原子）を含む環状炭化水素基を指す。「ｎ員炭素環」という用語は、「ｎ」個の炭素原子を有する炭素環基を意味する。例えば、５員炭素環は、環に５個の炭素原子を有する炭素環基を指す。６～８員炭素環は、全範囲（例えば、６～８個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、６～７、６～８、７～８、６、７、及び８個の炭素原子）を包含する炭素原子の数を有する炭素環基を指す。炭素環基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、炭素環基は、非置換炭素環基又は置換炭素環基であることができる。本明細書に記載の炭素環基は、孤立しているか、又は別の炭素環と縮合することができる。特に、本明細書に記載の炭素環は、縮合、架橋、又はスピロ構造を有することができる。
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環が、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含むことを除いて、炭素環と同様に定義される。特に、「複素環」という用語は、合計４～１２個の原子（例えば、４～６個、又は６～８個）を含む環を指し、これらの原子のうちの１、２、３、又は４個は、独立して、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、環における残りの原子は、炭素原子である。本明細書に開示される複素環は、単環式、縮合（例えば、二環式）、架橋、又はスピロ形態にあることができるが、依然として、本明細書に論じられるような環及びヘテロ原子の４～１２員を示す。複素環基の非限定的な例としては、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリン、キヌクリジンなどが挙げられる。複素環基は、飽和又は部分的に不飽和の環系であることができ、任意選択的に、例えば、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル、－ＮＲａＲｂ（例えば、－ＮＨ２又は－ＮＨＭｅ）、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａＲｂ（例えば、Ｃ１－６アルキレン－ＮＨ２又はＣ１－６アルキレン－ＮＨＭｅ）、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケン、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、又はＳＯ２－Ｃ１－６アルキルなどの１～３つの置換基で置換されている。複素環における他の企図される置換基は、本開示の他の場所で論じられる。
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、化学官能基を修飾するために使用されるとき、官能基上の少なくとも１つの水素ラジカルを置換基で置き換えることを指す。特定の部分について他に特に示されない限り、置換基には、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、オキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、エステル、チオエステル、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アセトアミド、及びハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）が挙げられ得るが、これらに限定されない。化学官能基が複数の置換基を含むとき、その置換基は、同じ炭素原子又は２つ以上の異なる炭素原子に結合することができる。
本開示の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有する特定の幾何学的又は立体異性体形態で存在することができる。本開示は、シス異性体及びトランス異性体、Ｒ異性体及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、それらのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物を含む、開示される化合物の範囲内にあるようなかかる形態を企図する。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在し得る。かかる全ての異性体、並びにそれらの混合物は、本明細書に含めることが意図される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、本開示の化合物などの参照物質、又は化合物若しくは特定の賦形剤を含む製剤であり、患者若しくは対象への投与に安全で好適であることを意味する。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、それが投与される宿主に対して毒性がない媒体を指す。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸又は他の酸性官能基を含む化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ＋（Ｃ１－４ａｌｋｙｌ）４塩、及び有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、並びにリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性若しくは油溶性又は分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などが含まれる。
薬学的製剤、投与、及び投与経路
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤（本明細書を通して代替的に組成物と称される）が、更に提供される。
本明細書に記載される化合物は、単独で、又は薬学的に許容される組成物若しくは製剤の一部として、治療有効量で対象に投与され得る。加えて、化合物は、一度に投与されても、複数回投与されても、又はある期間にわたって実質的に一様に送達されてもよい。化合物の用量が、経時的に変化し得ることにも留意されたい。
特定の対象に対する特定の投与レジメンは、化合物、投与される化合物の量、投与経路、並びに任意の副作用の原因及び程度に部分的に依存するであろう。本開示による対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される化合物の量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、典型的には、投与の経路、タイミング、及び頻度に依存する。したがって、臨床医は、投与量の力価を定め、最適な治療効果を得るために投与経路を修正する。従来の範囲探索の技術は、当業者に既知である。
単に例として、この方法は、上記の要因に応じて、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇの化合物又はそれ以上を投与することを含む。他の実施形態では、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ～最大約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある状況では、長期の治療を必要とし、より低い用量の化合物を、複数回にわたって投与することを伴う場合もあるか、又は伴わない場合もある。所望の場合、化合物の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に、任意選択的に単位剤形で投与される２、３、４、５、６以上の下位用量として投与される。治療期間は、特定の状態及び疼痛の種類に依存し、１日～数ヶ月間続き得る。
本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物などの生理学的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当該技術分野で周知である。２つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、化合物を含む薬学的組成物は、体腔に適用又は滴下注入され、皮膚若しくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、かつ／又は循環血液中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む薬学的組成物を、経口で、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、若しくは直腸手段による注射によって、徐放系によって、又は埋め込みデバイスによって送達することが望ましい。所望の場合、化合物は、目的とする領域に供給する、髄腔内投与、脳内（実質内）投与、脳室内投与、又は動脈内若しくは静脈内投与によって局所投与される。代替的に、組成物は、所望の化合物が吸収又はカプセル化された膜、スポンジ、又は別の適切な材料の埋め込みによって局所投与される。埋め込みデバイスが使用される場合、このデバイスは、一態様では、任意の好適な組織又は臓器に埋め込まれ、所望の化合物の送達は、例えば、拡散、徐放性ボーラス、又は連続投与を介する。
投与を容易にするために、化合物は、様々な態様では、担体（例えば、ビヒクル、アジュバント、又は希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物に製剤化される。採用される特定の担体は、溶解度及び化合物との反応性の欠如などの物理化学的考慮事項、並びに投与経路のみによって制限される。生理学的に許容される担体は、当該技術分野で周知されている。注射可能物の使用に好適な例示的薬学的形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる（例えば、米国特許第５，４６６，４６８号を参照されたい）。注射可能な製剤は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６））に更に記載されている。化合物を含む薬学的組成物は、一態様では、かかる薬学的組成物の使用に関する指示を提供する包装材料とともに、容器内に配置される。一般に、かかる指示には、試薬濃度、並びにある特定の実施形態では、薬学的組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分又は希釈剤（例えば、水、生理食塩水、又はＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（若しくは担体）、又は（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含み得る。更に、固体剤形は、それらが活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物は、任意選択的に、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
かかる不活性希釈剤に加えて、組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤も含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、並びにトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
直腸投与用の組成物は、好ましくは、坐薬であり、これは、本開示の化合物を、通常の室温では固体であるが体温で液体になり、それ故に直腸又は膣腔内で溶解して本活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐薬ワックスなどと混合することによって調製され得る。
本発明の方法で使用される組成物は、ミセル又はリポソームで製剤化され得る。かかる製剤には、立体的に安定化されたミセル又はリポソーム及び立体的に安定化された混合ミセル又はリポソームが含まれる。リポソーム及びミセルの脂質二重層は細胞の原形質膜と縮合し、閉じ込められた内容物を細胞内区画に送達することが知られているため、そのような製剤は細胞内送達を促進することができる。
製剤化されると、溶液は、投与製剤に適合する方法で、治療有効量で投与される。製剤は、注射液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。例えば、水溶液での非経口投与の場合、必要に応じて溶液を好適に緩衝し、液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで最初に等張にする必要がある。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。
投与の頻度は、薬剤の薬物動態パラメーター及び投与経路に依存する。最適な薬学的製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて、当業者によって決定されるであろう。例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐａｇｅｓ １４３５－１７１２を参照されたい。そのような製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出の速度及びインビボクリアランスの速度に影響を与える可能性がある。投与経路に応じて、体重、体表面積又は臓器の大きさに応じて適切な用量が計算される。適切な治療用量を決定するために必要な計算の更なる改良は、特に本明細書に開示された投与量情報及びアッセイ、並びに動物又はヒトでの臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度の実験なしに当業者によって日常的に行われる。
採用される正確な用量は、宿主、獣医学又はヒト医学のいずれであるか、状態の性質及び重症度、例えば治療される疾患又は障害、投与様式、及び使用される特定の活性物質を含むいくつかの要因に依存する。化合物は、任意の従来の経路によって、特に経腸的に、そして一態様では、錠剤又はカプセルの形態で経口的に投与され得る。投与される化合物は、医薬的な使用のため、特に目的の疾患の予防的又は治療的治療で使用する上で適切なように遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態であり得る。これらの手段は、疾患の状態の進行速度を遅くし、自然な方法で身体がプロセスの方向を逆転させるのを助ける。
本発明の薬学的組成物及び治療方法は、ヒト医学及び獣医学の分野で有用であることが理解されよう。したがって、治療される対象は、一態様では哺乳動物である。別の態様では、哺乳動物は、ヒトである。
人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）で自己投与するであろう調整された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律又は規制に則った最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法及び前述の活動の両方を含む。
使用方法
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物及び表Ａに示される化合物）は、対象におけるプログラニュリン又はグラニュリンの量を増加させることができる。いくつかの場合、化合物は、対象におけるプログラニュリンの量を増加させる。いくつかの場合、化合物は、対象におけるグラニュリンの量を増加させる。いくつかの場合、化合物は、細胞に影響を与えて、プログラニュリンの分泌を増加させる。したがって、本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物及び表Ａに示される化合物）は、異常な（例えば、低下した）プログラニュリン分泌又は活性に関連する障害を治療するのに有用であることができる。
具体的には、対象における治療薬として使用するために、治療有効量の本明細書に開示される化合物を使用して、プログラニュリンを調節する（例えば、プログラニュリンの分泌を増加させる）方法が企図される。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の疾患又は状態（例えば、プログラニュリン又はグラニュリン関連障害）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱、又は排除するか、あるいは特定の疾患又は状態の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する化合物又は治療的活性化合物の組み合わせ（例えば、プログラニュリン調節剤又は調節剤の組み合わせ）の量を意味する。
治療有効量は、意図される適用、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与方法、並びに患者の体重及び年齢に応じて変化し得、これは、当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答を誘導して、例えば、プログラニュリンの分泌を増加させる用量にも適用する。具体的な用量は、例えば、選択された特定の化合物、対象の種及びそれらの齢／既存の健康状態又は健康状態に対するリスク、従うべき投与レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、並びにそれが運ばれる物理的送達システムに応じて変化するであろう。
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、及びヒツジ（例えば、非ヒト動物）及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者又は対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。患者及び対象という用語には、男性及び女性が含まれる。
異常なプログラニュリン活性と関連する企図される障害には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及びＰＤ関連障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、並びに他の神経変性疾患が含まれる。企図される他の障害には、リソソーム蓄積症（例えば、パジェット病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病（Ｎｉｅｍａｎ’ｓ Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ）、テイ・サックス病、ファブリー病、ポンペ病、及びナソ・ハクラ病（Ｎａｓｏ－Ｈａｋｕｌａ ｄｉｓｅａｓｅ））などのリソソーム機能不全又は機能障害の障害が含まれる。企図される他の疾患には、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳ、ＵＢＱＬＮ２、ＶＣＰ、ＣＨＭＰ２８、及び／又はＭＡＰＴの封入体及び／又は機能障害と関連する疾患が含まれる。他の疾患には、脳卒中、脳出血、外傷性脳損傷、及び他の頭部外傷などの急性神経障害、並びに膠芽腫及び神経芽腫などの脳の疾患が含まれる。
いくつかの場合、プログラニュリン関連障害は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症－グラニュリンサブタイプ（ＦＴＤ－ＧＲＮ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、リソソーム蓄積症、腎障害、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳ、ＵＢＱＬＮ２、ＶＣＰ、ＣＨＭＰ２８、及び／若しくはＭＡＰＴの封入体及び／若しくは機能障害と関連する疾患、急性神経障害、膠芽腫、又は神経芽腫である。いくつかの場合、パーキンソン病は、ＧＢＡ変異を伴うパーキンソン病である。いくつかの場合、リソソーム蓄積症は、パジェット病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、ファブリー病、ポンペ病、又はナソ・ハクラ病である。いくつかの場合、急性神経障害は、脳卒中、脳出血、外傷性脳損傷、又は頭部外傷である。いくつかの場合、プログラニュリン関連障害は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である。いくつかの場合、プログラニュリン関連障害は、前頭側頭型認知症－グラニュリンサブタイプ（ＦＴＤ－ＧＲＮ）である。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの化合物及び表Ａに示される化合物）は、トランスロコン複合体を調節することによって、リソソームタンパク質のレベルを増加させることができる。トランスロコンは、細胞膜を横断するタンパク質の転位に関連するタンパク質の複合体、例えば、新生ポリペプチドを標的化シグナル配列とともに、細胞質からの小胞体（ＥＲ）の内部（大槽又は内腔）空間に輸送する複合体である。この転位プロセスは、タンパク質が疎水性脂質二重層を通過することを必要とする。また、同じ複合体を使用して、新生タンパク質を膜それ自体に組み込む（膜タンパク質）。トランスロコン複合体は、Ｓｅｃ６１と呼ばれるヘテロ三量体タンパク質複合体である。それは、サブユニットＳｅｃ６１α、Ｓｅｃ６１β、及びＳｅｃ６１γを含む。Ｓｅｃ６１αは、大型孔サブユニットである。タンパク質転位中、チャネルは、アルファ－ヘリックス「プラグ」を経路から移動するように再配列し、ポリペプチド鎖は、細胞質漏斗から孔環である細胞外漏斗を通って細胞外空間に移動される。分泌されるように決められているタンパク質は、Ｓｅｃ６１チャネルを介して伸長し、最終的にそれらのシグナルペプチドがシグナルペプチダーゼによって切断される前に、ＯＳＴによってアスパラギン残基でＮ－グリコシル化される。
１つ以上のリソソームタンパク質のレベルは、トランスロコン複合体を、トランスロコン複合体を調節する薬剤と接触させることによって増加させ、それによってリソソームタンパク質レベルを増加させることができる。リソソームタンパク質のレベルは、細胞内で増加させることができ、かつ／又は細胞外レベルが増加するようにリソソームタンパク質の分泌を増加させることができる。
リソソームタンパク質レベルの増加
トランスロコン複合体の活性を調節することによって、リソソームタンパク質のレベルを増加させることができることが発見されている。特定の理論に拘束されることなく、リソソームタンパク質の量は、４つのメカニズムのうちの１つ、又はこれら４つのメカニズムの任意の組み合わせによって増加されると仮定される。リソソームタンパク質の増加した輸送は、ｍＲＮＡ亜集団の増加した翻訳、小胞体への転位促進、リソソームタンパク質の安定性を増加させるリソソームタンパク質の増加したグリコシル化、並びに／又は膜貫通タンパク質マンノース－６－リン酸受容体（Ｍ６ＰＲ）及び／若しくはソルチリンを介したリソソームタンパク質の増強した輸送に起因し得る。
本明細書に開示される化合物は、低レベルのリソソームタンパク質に関連する障害を患う対象に、トランスロコン複合体を調節し、それによってリソソームタンパク質の量を増加させる本開示の化合物を投与することによって、低レベルのリソソームタンパク質に関連する障害を治療するための方法に使用することができ、障害を治療することができる。
リソソームタンパク質レベルは、対照と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％増加させることができる。
リソソームタンパク質の量は、以下の実施例のセクションに記載されるものを含む、典型的な生物学的アッセイを使用して評価することができる。測定されるリソソームタンパク質のレベルは、細胞内、細胞外（すなわち、分泌されたタンパク質）、又は各々の組み合わせであることができる。いくつかの場合、細胞から分泌されたリソソームタンパク質のレベルが増加されている（例えば、細胞外タンパク質レベルが増加されている）。いくつかの場合、細胞内リソソームタンパク質のレベルが増加されている。
本明細書に開示される化合物を投与することによって、対象におけるリソソームタンパク質のレベルを増加させる方法が本明細書に提供される。リソソームタンパク質は、プログラニュリン、プロサポシン、β－グルコセレブロシダーゼ、ガラクトシダーゼアルファ、カテプシンＢ、カテプシンＺ、ノイラミニダーゼ１、トリペプチジルペプチダーゼ、アルファ－Ｌ－フコシダーゼ２、マンノシダーゼアルファクラス２Ｂメンバー２、マンノシダーゼベータ、セリンカルボキシペプチダーゼ１、酸セラミダーゼ、ＧＭ２ガングリオシドアクチベーター、カテプシンＤ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、又はヘキソサミニダーゼであることができる。リソソームタンパク質のレベルを増加させることは、リソソームタンパク質の異常なレベルに関連する障害に影響を与えることができる。例えば、疾患は、リソソーム蓄積障害、神経変性疾患、炎症性疾患、又は脳卒中、ダウン症候群、先天性心臓疾患、糖尿病、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、尿細管間質性腎疾患（ＴＫＤ）、多嚢胞性肝疾患、心筋炎、皮膚炎高ホモシステイン血症、内毒性ショック、肺損傷、骨欠損（例えば、炎症性歯槽骨欠損）、若しくは骨溶解から選択される疾患であり得る。
様々な場合、対象は、リソソーム蓄積障害に罹患している。リソソーム蓄積障害は、ムコ多糖症、スフィンゴリピドーシス、糖原病ＩＩ型、糖タンパク質蓄積症、ハーラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリッポ病Ａ、サンフィリッポ病Ｂ、サンフィリッポ病Ｃ、サンフィリッポ病Ｄ、モルキオ病Ａ、モルキオ病Ｂ、マロトー・ラミー病、スライ病、ムコ多糖症ＩＸ型、ムコ多糖症プラス症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、シアリドーシス、ニーマン・ピックＡ型、ニーマン・ピックＢ型、ガラクトシアリドーシス、ニーマン・ピックＣ型、Ｉ細胞病、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ＧＭ１ガングリオシドーシス、β－ガラクトシダーゼ欠損症、α－マンノシドーシス、ＧＭ２ガングリオシドーシス、β－マンノシドーシス、クラッベ、フコシドーシス、異染性白質ジストロフィー、アスパルチルグルコサミン尿症、多発性スルファターゼ欠損症、シンドラー、ファーバー脂肪肉芽腫症、ポンペ病、ウォルマン病、ダノン病、遊離シアル酸蓄積症、セロイドリポフスチン症、β－グルクロニダーゼ機能低下症、サンドホフ病、又はコレステロールエステル蓄積症であり得る。
様々な場合、この障害は、神経変性疾患である。神経変性疾患は、パーキンソン病（例えば、ＧＢＡ変異を伴うパーキンソン病）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性脳損傷、神経型セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性認知症、アレキサンダー病、アルパーズ病、脳性麻痺、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ＨＩＶ関連性認知症、レビー小体型認知症、ケネディー病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、ゲルストマン・シュトイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈｏｌｏｐａｔｈｙ）（ＨＤＬＳ）、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、那須・ハコラ病、シルダー病、ハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ）、デュシェンヌ・アラン型筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、タウオパシー、慢性外傷性脳症、又は小脳性下方眼振であり得る。
様々な場合、障害は、炎症性疾患である。炎症性疾患は、シェーグレン病、炎症性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、又は免疫性血小板減少症であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療する」という用語は、疾患又は障害を、それが発生する前又は後に、かかる状態を低下、遅延、又は改善する方法を指す。治療は、疾患及び／又は根底にある病理の１つ以上の影響又は症状に向けられ得る。治療は、治療的利益及び／又は予防的利益を含むが、これらに限定されない、有益又は所望の結果を得ることを目的とする。治療的利益とは、治療される根底にある障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的利益は、改善が患者に観察されるように、根底にある障害に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶又は改善によって達成されるが、それにもかかわらず、患者は依然として根底にある障害に苦しむ可能性がある。予防的利益のために、薬学的化合物及び／又は組成物は、特定の疾患を発症するリスクにある患者に、又は疾患の生理学的症状のうちの１つ以上を報告している患者に、この疾患の診断が行われていないことがあっても投与することができる。治療は、疾患又は疾患の症状の任意の低下であることができ、それらの完全な除去であることができるが、これらに限定されない。同等の未治療対照と比較して、かかる低下又は防止の程度は、任意の標準技術によって測定されるとき、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％である。
本明細書で使用される場合、「治療的効果」という用語は、本明細書に記載される治療的利益及び／又は予防的利益を指す。予防的効果は、疾患又は状態の出現を遅延又は排除すること、疾患又は状態の症状の発症を遅延又は排除すること、疾患又は状態の進行を遅延、停止、又は反転させること、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。
本明細書に開示される化合物の合成
化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、又は容易に調製された中間体から、当業者に既知又は本明細書の教示に照らしたいずれかの標準的な合成方法及び手順を採用することによって、典型的な合成化学技術を使用して合成することができる。一般に、開示される化合物の合成は、以下のスキームＡ及びＢ並びに実施例に詳述されているのと同様の合成に従って達成することができる。
構造ｅを有する化合物は、スキームＡに示す手順を使用して合成することができる。例えば、構造ａを有する任意選択的に置換された安息香酸誘導体の、任意選択的に置換された２－フェニルエタン－１－アミンｂとの反応は、構造ｃを有する任意選択的に置換されたＮ－フェニルベンズアミド化合物を生成する。適切な条件下での環化は、構造ｄを有する任意選択的に置換された１－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン化合物をもたらす。その後の還元に続く分割又はクロマトグラフィー手段による単一立体異性体の任意選択的な単離は、構造ｅを有する置換テトラヒドロキノリン化合物をもたらす。
化合物ａ及びｂのカップリングは、化合物ａ及びｂの正確な性質に基づいて選択された適切な試薬によって触媒することができる。例えば、化合物ａが酸クロリド化合物である場合（すなわち、ＺがＣｌである場合）、化合物ａ及びｂのカップリングは、例えば、トリエチルアミンによって触媒することができる。化合物ａ及びｂは、商業的に購入するか、又は市販の出発材料から様々な方法によって調製することができる。
化合物ｃの環化は、当該技術分野で既知の様々な反応の使用によってもたらすことができる。例えば、環化には、酸触媒化芳香族求電子置換反応、例えば、ビシュラー・ナピエラルスキー反応条件下の環化を含むことができる。例えば、ｃは、溶媒、例えばジクロロメタン中の例えばクロロピリジンの存在下でトリフリン酸無水物を用いた処理によって環化することができる。代替的に、化合物ｃは、ポリリン酸（ＰＰＡ）を用いた処理によって環化することができる。
化合物ｄを還元して、立体中心の不斉誘導を伴うか又は伴わずに化合物ｅを形成することができる。例えば、化合物ｄは、溶媒、例えば、メタノール中で、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて処理することができる。化合物ｄの還元に、所望の立体異性体の形成、例えば、Ｄ－酒石酸の存在における結晶化を続けることができる。代替的に、化合物ｄを、不斉水素化を介して還元して、置換テトラヒドロキノリン化合物ｅを所望の立体異性体として直接生成することができる。例えば、化合物ｄは、［｛Ｉｒ（Ｈ）［（Ｓ，Ｓ）－（ｆ）－ビナファン］｝２（μ－Ｉ）３］＋Ｉ－などのイリジウム触媒の存在中で、Ｈ２ガスを用いて還元することができる。
本明細書に記載される化合物、例えば、式Ｉの化合物は、スキームＢに示される手順を使用して、構造ｅの化合物から合成することができる。例えば、構造ｅを有する化合物と、構造ｆを有するアルコール又はアミン化合物との結合条件ｉ下での反応は、構造ｇを有する置換テトラヒドロキノリニル化合物を生成する。カップリングは、カルボジイミド試薬などの適切な試薬によって促進することができる。それに続く任意選択的な誘導体化は、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
化合物ｅとｆとの間の反応のための適切なカップリング条件ｉは、当業者に既知である。例えば、反応は、カルボジイミドカップリング条件、例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、又は他のペプチドカップリング条件、例えば、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリメチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基、すなわち、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ又はＨＡＴＵ／ＴＥＡを、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用して実行することができる。
一般的な方法
ＬＣＭＳ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ．ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置、オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～１０００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００ガス流量１．５ｍｌ／分、ガス温度：４０℃、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸）。
方法Ａ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：３５℃、流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６分＝９８％Ａ、ｔ３分＝９８％Ａ、ポストタイム：１．３分。
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：３５℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ３．５分＝９８％Ａ、ｔ６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分。
方法ＡＫ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：４０℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ４．５分＝９８％Ａ、ｔ６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分。
方法ＢＶ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６分＝９８％Ａ、ｔ４分＝９８％Ａ、ポストタイム：１．３分。
ＬＣＭＳ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ．ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置、オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２２０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ １００～１０００、溶離液Ａ：アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）。
方法Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流量：１ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ１．６分＝９８％Ａ、ｔ３分＝９８％Ａ、ポストタイム：１．３分。
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ３．５分＝９８％Ａ、ｔ６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分。
方法ＡＱ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ４．５分＝９８％Ａ、ｔ６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分。
方法Ｊ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＧｅｍｉｎｉＮＸ Ｃ１８、５０×２．０ｍｍ、３μ、温度：２５℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ３．５分＝９８％Ａ、ｔ６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分。
ＬＣＭＳ：装置：ＵＶ検出器（２２０ｎｍ、２７０ｎｍ（帯域幅１００ｎｍ））、及びＨＰ６１３０ＭＳＤ質量検出器（ＡＰＩ－ＥＳ正及び負）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズ。
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ、１０３４ｂａｒ）、温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分、ｔ０＝８０％Ａ、ｔ１．５分＝０％Ａ、ｔ３分＝０％Ａ、溶離液Ａ：水１００％、溶離液Ｂ：１００％メタノール／アセトニトリル１：１。
方法Ｏ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ、１０３４ｂａｒ）、温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分、ｔ０＝１００％Ａ、ｔ１．５分＝５０％Ａ、ｔ２分＝２０％Ａ、溶離液Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸、溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル。
方法Ｋ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ ＸＰ（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ、１０３４ｂａｒ）、温度：３５℃、流量：０．６ｍＬ／分、ｔ０＝８０％Ａ、ｔ１．５分＝０％Ａ、ｔ４分＝０％Ａ、溶離液Ａ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）、水／メタノール／アセトニトリル（９０：６：４）、溶離液Ｂ：酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）、水／メタノール／アセトニトリル（１０：５４：３６）。
ＬＣＭＳ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｔｙ ＩＩ、Ｂｉｎ．ポンプ：Ｇ７１２０Ａ、マルチサンプラー、ＶＴＣ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ７１１７Ｂ、２２０及び２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ：２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１３５Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～１０００、ＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ：Ｅｖａｐ ４０℃、Ｎｅｂ ４０℃、ガス流量１．６ｍｌ／分。
方法Ｐ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：４０℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ２分＝９８％Ａ、ｔ２．７分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸。
方法Ｑ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ２分＝９８％Ａ、ｔ２．７分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）。
方法ＡＨ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ ２．５μｍ）、温度：２５℃、流量：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ２分＝９８％Ａ、ｔ２．７分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：アセトニトリル中の１００ｍＭアンモニア、溶離液Ｂ：水中の１００ｍＭアンモニア（ｐＨ＝１０）。
方法ＢＢ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ（５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ）、温度：４０℃、流量：０．６ｍＬ／分、ｔ０＝５％Ａ、ｔ２．０分＝９８％Ａ、ｔ２．７分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸。
方法ＣＡ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：４０℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ０．５＝５％Ａ、ｔ４．５分＝９８％Ａ、ｔ５分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸。
方法ＣＢ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流量：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ０．５分＝５％Ａ、ｔ４．５分＝９８％Ａ、ｔ５分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）。
ＬＣＭＳ：装置：ＰＤＡ検出器及びＳＱＤ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈクラス（ＡＰＩ－ＥＳ正及び負。
方法Ｒ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）、温度：３０℃、流量：０．６ｍＬ／分、ｔ０＝８０％Ａ、ｔ１．５分＝５％Ａ、ｔ２．５分＝５％Ａ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：５％アセトニトリル添加水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
方法ＢＩ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ、温度：４０℃、流量：０．４５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ａ、ｔ５．０分＝９８％Ａ、ｔ６．０分＝９８％Ａ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸。
ＬＣＭＳ：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｉｃｌａｓｓ、Ｂｉｎ．ポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＳＯを備えたＵＰＩＳＭＦＴＮ、ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：ＵＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ ＥＳＩ、ＥＬＳＤ：ガス圧４０ｐｓｉ、ドリフトチューブ温度：５０℃。
方法ＡＶ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）、温度：２５℃、流量：０．５ｍＬ／分、ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．０分＝９８％Ｂ、ｔ２．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
キラルＬＣ：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｑｕａｔ．ポンプ：Ｇ１３１１Ｃ、脱ガス装置、オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ（２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２２０～３２０ｎｍ）。
方法Ｈ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：２５℃、流量：１．０ｍＬ／分、ヘプタン／イソプロパノール９５／０５中の０．１％ジエチルアミンの均一溶媒勾配。
方法Ｉ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：２５℃、流量：１．０ｍＬ／分、ヘプタン／エタノール８０／２０中の０．１％ジエチルアミンの均一溶媒勾配。
方法Ｌ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：２５℃、流量：１．０ｍＬ／分、ヘプタン／イソプロパノール９０／１０中の０．１％ジエチルアミンの均一溶媒勾配。
方法ＡＢ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、カラム温度：２５℃、流量：０．８ｍＬ／分、ヘプタン／エタノール３０／７０中の０．１％ジエチルアミンの均一溶媒勾配。
方法ＡＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、カラム温度：２５℃、流量：１．０ｍＬ／分、ヘプタン／エタノール７０／３０中の０．１％ジエチルアミンの均一溶媒勾配。
Ｍｅｔｈｏｄ ＡＧ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、カラム温度：２５℃、流量：１．０ｍＬ／分、ヘプタン／イソプロパノール７０／３０の均一溶媒勾配。
ＳＦＣ：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ｃｃＢＳＭ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ＣＣＭ Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｍａｎａｇｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ＳＭ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ－Ｆｉｘｅｄ Ｌｏｏｐ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ＣＭ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ－３０Ｓ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ＰＤＡ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（２１０－４００ｎｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱ－ＩＳＭ Ｍａｋｅ Ｕｐ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ｐｏｓ１００－６５０）。
方法Ｆ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＢＬ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝１０％Ｂ、ｔ５分＝４０％Ｂ、ｔ６分＝４０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２－プロパノール中の２０ｍＭアンモニア
方法Ｇ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．５分＝５０％Ｂ、ｔ１０分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法Ｗ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法Ｘ：列：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝３０％Ｂ、ｔ６分＝３０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法Ｎ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３（３．０×１５０ｍｍ、３μｍ）、温度：４０℃、ＢＰＲ：１２６ｂａｒ、流量２．０ｍＬ／分、ポンププログラム：３０％Ｂ均一溶媒、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の０．２％アンモニア
方法Ｖ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＯ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝２％Ｂ、ｔ５分＝１０％Ｂ、ｔ６分＝１０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＢＭ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝１０％Ｂ、ｔ５分＝４０％Ｂ、ｔ６分＝４０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＡ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ４（３．０×１５０ｍｍ、３μｍ）、温度：４０℃、ＢＰＲ：１３８ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝２％Ｂ、ｔ４分＝２７％Ｂ、ポストタイム：１分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール
方法ＡＤ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＩ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：２－プロパノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＲ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ ＢＥＨ（３．０×１００ｍｍ、１．７μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：２１０ｂａｒ、流量：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝２％Ｂ、ｔ４分＝２０％Ｂ、ｔ６分＝２０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＳ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ ＢＥＨ（３．０×１００ｍｍ、１．７μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：２１０ｂａｒ、流量：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝２％Ｂ、ｔ４分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＵ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２ Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ（１００×３．０ｍｍ １．７μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝２％Ｂ、ｔ４分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＡＺ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－３（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＢＺ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－３（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１７０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ５分＝５０％Ｂ、ｔ６分＝５０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：エタノール中の２０ｍＭアンモニア
方法ＢＥ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、温度：３５℃、ＢＰＲ：１２０ｂａｒ、流量：２．５ｍＬ／分、勾配：ｔ０＝１０％Ｂ、ｔ５分＝３０％Ｂ、ｔ６分＝３０％Ｂ、ポストタイム：０．５分、溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア
ＧＣＭＳ１：装置：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０ Ｎ及びＭＳ：５９７３ ＭＳＤ、ＥＩ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ、検出温度：２８０℃、質量範囲：５０～５５０、カラム：ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ １８０μｍ、ｄｆ ０．１８μｍ、平均速度：５０ｃｍ／ｓ、注入体積：１μｌ、注入器温度：２５０℃、分割比：１００／１、キャリアガス：Ｈｅ、
方法Ａ２０：初期温度：１００℃、初期時間：１．５分、溶媒遅延：１．０分、上昇率 ７５℃／分、最終温度 ２５０℃、最終時間 ３．５分。
方法ＳＣ＿Ｓ２０：初期温度：６０℃、初期時間：１．０分、溶媒遅延：１．３分、上昇率 ５０℃／分、最終温度 ２５０℃、最終時間 ３．５分。
分取方法：
塩基性逆相ＭＰＬＣ：装置タイプ：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標）ｐｒｅｐ ＭＰＬＣ、溶離液Ａ：９９％のアセトニトリル＋水中に１％の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．０）、溶離液Ｂ：水中に１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．０）。別途明記されない限り、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（１４５×２５ｍｍ、１０μ）、流量：４０ｍＬ／分、カラム温度：室温を使用した。それ以外のカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１８５×２５ｍｍ、１０μ）、流量：４０ｍＬ／分、カラム温度：室温。
酸性逆相ＭＰＬＣ：装置タイプ：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標）ｐｒｅｐ ＭＰＬＣ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８（３）（１５０×２５ｍｍ、１０μ）、流量：４０ｍＬ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：アセトニトリル中に０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸、溶離液Ｂ：水中に０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸。
分取ＳＦＣ：装置：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ ＵＶ／ＭＳ指向システム、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ（ＰＤＡ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ。溶離液Ａ：ＣＯ２、溶離液Ｂ：メタノール中の２０ｍＭアンモニア。溶離液Ｃ：２－プロパノール中の２０ｍＭアンモニア。溶離液Ｄ：エタノール中の２０ｍＭアンモニア。
方法Ｓ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法Ｔ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝３分１０％Ｂ、ｔ＝８．５分１０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法Ｙ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６分４０％Ｂ、ｔ＝７．５分４０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法Ｚ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＡＷ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法Ｕ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６．５分３０％Ｂ、ｔ＝８分３０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＡＥ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６分４０％Ｂ、ｔ＝７．５分４０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＡＬ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分３０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＡＭ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分２５％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＡＮ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＡＰ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｃ、ｔ＝６分５０％Ｃ、ｔ＝７．５分５０％Ｃ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＡＴ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ １３０Ａ ＯＢＤ（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝４分５０％Ｂ、ｔ＝７分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＡ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、ｔ＝７．５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＤ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６．５分４０％Ｂ、ｔ＝８分４０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＧ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝６分３０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＨ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ １３０Ａ ＯＢＤ（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝４分３０％Ｂ、ｔ＝７分３０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＫ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｃ、ｔ＝６分４０％Ｃ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＮ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分３５％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＯ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５０％Ｂ、ｔ＝４分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＰ：カラム：ＳＦＣ用Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝３．５分３０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＱ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－３（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ、ｔ＝７分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＲ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝６．５分５０％Ｂ、ｔ＝８分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＳ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分２％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、ＰＤＡ ＴＩＣに基づいた画分収集。
方法ＢＴ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）／ＴＩＣ。
方法ＢＷ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｖｉｒｉｄｉｓ ＢＥＨ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、均一溶媒方法：１０％Ｂで８分間、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、ＰＤＡ ＴＩＣに基づいた画分収集。
方法ＢＸ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－３（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｃ、ｔ＝５分５０％Ｃ、ｔ＝７分５０％Ｃ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
方法ＢＹ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－３（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃、流量：７０ｍｌ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｄ、ｔ＝５分５０％Ｄ、ｔ＝７分５０％Ｄ、検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）、画分収集：ＰＤＡ ＴＩＣ。
分取キラルＨＰＬＣ：装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ８－Ａ分取ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａｖｐシステムコントローラ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ－１０Ａｖｐ ＵＶ－ＶＩＳ検出器、フラクションコレクタ：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ。
方法ＡＦ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、流量：１８ｍＬ／分、均一溶媒ヘプタン／イソプロパノール。時間：６０分、溶離液Ａ：７０％、溶離液Ｂ：３０％。
方法ＡＪ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、流量：１８ｍＬ／分、ヘプタン／エタノール中の０．１％ジエチルアミン均一溶媒。時間：６０分、溶離液Ａ：３０％、溶離液Ｂ：７０％。
方法ＡＹ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、２０×２５０ｍｍ、１０μｍ、流量：１８ｍＬ／分、均一溶媒ヘプタン／エタノール。時間：６０分、溶離液Ａ：９０％、溶離液Ｂ：１０％。
分取ＬＣＭＳ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０分取ＬＣ、ＭＳ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１３０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）、ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～８００、ＭＳ及び／又はＤＡＤに基づいた画分収集。
方法Ｍ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ａｍｉｄｅ（１５０×１９ｍｍ、５μ）、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：１００％アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．０）。
分取ＬＣＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１３０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００分取ＬＣ、検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）、検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～１０００、ＭＳ及びＤＡＤに基づいた画分収集。
方法ＡＸ：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ａｍｉｄｅ（１５０×１９ｍｍ、５μ）、流量：２５ｍＬ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：１００％アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ｐＨ＝９．０）。直線勾配：ｔ＝０分２％Ａ、ｔ＝２．５分２％Ａ、ｔ＝１１分３０％Ａ、ｔ＝１３分１００％Ａ、ｔ＝１７分１００％Ａ。
方法ＢＣ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）、流量：２５ｍｌ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸、直線勾配：ｔ＝０分２％Ａ、ｔ＝２分２％Ａ、ｔ＝８．５分３０％Ａ、ｔ＝１０分１００％Ａ、ｔ＝１３分１００％Ａ。
方法ＢＵ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ（Ｃ１８、１５０×１９ｍｍ、５μ）、流量：２５ｍｌ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ＝９．５、溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル、直線勾配：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝２．５分２０％Ｂ、ｔ＝１１分６０％Ｂ、ｔ＝１３分１００％Ｂ、ｔ＝１７分１００％Ｂ。
分取ＬＣＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１２０ＡＡ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ、ＨＰＬＣ装置タイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００分取ＬＣ、検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）、検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～１０００、ＭＳ及びＤＡＤに基づいた画分収集。
方法ＢＦ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μｍ）、流量：５５ｍｌ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：１００％アセトニトリル、溶離液Ｂ：水中の０．１％ギ酸、直線勾配：ｔ＝０分３０％Ａ、ｔ＝２分３０％Ａ、ｔ＝８．５分７０％Ａ、ｔ＝１０分１００％Ａ、ｔ＝１３分１００％Ａ。
分取ＬＣＭＳ：ＭＳ装置タイプ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２、ＨＰＬＣ装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム。検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）、検出：ＭＳＤ（ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇ）質量範囲：１００～８００、ＭＳ及びＤＡＤに基づいた画分収集。
方法ＢＪ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μｍ）、流量：５５ｍＬ／分、カラム温度：室温、溶離液Ａ：水中の１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ＝９．５、溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル、直線勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝２．５分５％Ｂ、ｔ＝４分２０％Ｂ、ｔ＝１３分６０％Ｂ、ｔ＝１４．５ １００％Ｂ、ｔ＝１７分１００％Ｂ。
１Ｈ－ＮＭＲ：
４００ＭＨｚ １Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒として使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－４００ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ＮＭＲスペクトロメーターに記録し、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）を内部標準として使用してｐｐｍで報告した。
３００ＭＨｚ １Ｈ－ＮＭＲスペクトルを、Ｏｘｆｏｒｄ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ：７．０５テスラ磁石で記録した。化学シフトは、δ（ｐｐｍ）で示され、残留プロトン性溶媒が言及される。
全てのＣＰ分析－ＳＦＣ実験は、ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：４０℃、移動相：０．２％ＭＡを含有するＣＯ２／メタノール（又はエタノール若しくはイソプロパノール）（ＭＡ＝７Ｍメタノールアンモニア）、流量：４．０ｍｌ／分、背圧：１２０ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍで行った。
全てのＣＰ分析－キラルＨＰＬＣ実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ－１２００（Ａｇｉｌｅｎｔ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／エタノール（０．１％ＤＥＡ）。流量：１．０ｍｌ／分、検出波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで行った。
分取方法：
全てのＣＰ分取－ＳＦＣ実験は、ＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ、Ｗａｔｅｒｓ）、カラム温度：３５℃、移動相：ＣＯ２／０．２％ＭＡを含有するメタノール（又はエタノール若しくはイソプロパノール）（ＭＡ＝７Ｍメタノールアンモニア）。流量：８０ｇ／分、背圧：１００ｂａｒ、検出波長：２１４ｎｍで行った。
全てのＣＰ分取キラルＨＰＬＣ実験は、Ｇｉｌｓｏｎ－２８１（Ｇｉｌｓｏｎ）、カラム温度：４０℃、移動相：ｎヘキサン（０．１％ＤＥＡ）／エタノール（０．１％ＤＥＡ）。流量：５０ｍｌ／分、検出波長：２１４ｎｍで行った。
ＬＣＭＳ実験：
全てのＣＰ ＬＣＭＳ実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００でカラム温度４０℃を用いて行い、ＵＶ吸収を２１４ｎｍでモニタリングし、１００～１０００の質量範囲をスキャンした。個々の条件は、以下の方法で説明されるようにわずかに異なる。
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ａ：カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：５％Ｂが１．３分間かけて９５％Ｂに増加し、３分で停止する。流量：１．８ｍＬ／分
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｂ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：５％Ｂが１．２分間かけて９５％Ｂに増加し、３分で停止する。流量：２．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳＢ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：５％Ｂが１．２分間かけて９５％Ｂに増加する。流量：２．０ｍＬ／分、
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ１：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳＢ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：５％Ｂが１．４分間かけて９５％Ｂに増加する。流量：２．０ｍＬ／分、
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ２：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ－Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：５％Ｂが１．４分間かけて９５％Ｂに増加する。流量：２．０ｍＬ／分、
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｄ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）、勾配：５％Ｂが１．３分間かけて９５％Ｂに増加し、３分で停止する。流量：２．０ｍＬ／分、
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｅ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＳＢ－Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：５％Ｂが１．８分間かけて９５％Ｂに増加し、３分で停止する。流量：１．８ｍＬ／分、
ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｆ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、勾配：５％Ｂが１．７分間かけて９５％Ｂに増加し、３分で停止する。流量：１．８ｍＬ／分
実験手順
実施例１
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０００）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートの合成。
シス－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（９７．４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（９８．６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）から開始して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート（５１ｍｇ、２８％）及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートを、（Ｓ及びＲ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンについて記載される手順（化合物５００４を参照）、追加の酸性ワークアップ（ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）／ジクロロメタン）、及び分取キラルＳＦＣ（方法Ｓ）に従って調製した。シス－テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド中心の絶対立体配置を任意に割り当てた。
第１の溶出異性体：ＳＦＣ：保持時間＝２．８９分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４７２（方法Ｆ）。（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０００）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート（５１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０００）を、塩基性ワークアップ（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ジクロロメタン抽出）、及びアセトリル及び水（１：１）からの凍結乾燥後に、化合物５００８について記載される手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００１）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００１）を、塩基性ワークアップ（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ジクロロメタン抽出）、及びアセトリル及び水（１：１）からの凍結乾燥後に、化合物５００８について記載される手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。
実施例２
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートの合成。
（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１４，５５，３５６９ ａｎｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，６５，６４４１に報告された方法に従って合成、０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートを、（Ｓ及びＲ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンについて記載される手順（化合物５００４を参照）に従って調製した。
ＬＣＭＳ：８４％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ｋ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を６時間撹拌した後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して撹拌を７２時間続けた。反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）（生成物を、塩基化（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）画分からジクロロメタン抽出によって単離された生成物）によって精製し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１）から凍結乾燥した。（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００２）。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。
実施例３
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートの合成。
（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－カルボン酸（（Ｒ，Ｒ）－サレンＣｏ（ＩＩ）を触媒として使用するＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１４，５５，３５６９、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，６５，６４４１に報告されている方法に従って合成）、０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメートを、（Ｓ及びＲ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンについて記載される手順（化合物５００４を参照）に従って調製した。
ＬＣＭＳ：８１％、保持時間＝２．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ｋ）。（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）カルバメート（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００３）を、化合物５００２について記載される手順に従って調製し、酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）（生成物を、塩基化（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液）画分からジクロロメタン抽出によって単離された生成物）によって精製し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１）から凍結乾燥した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。
実施例４
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００４）、（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００５）、（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００６）、及び（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００７）の合成
（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン及び（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンの合成。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８３ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．５４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（１．１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．９２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン、及び第２の溶離異性体として（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オンを得た。テトラヒドロピラン－２－カルボキサミド中心の絶対配置をＸ線結晶解析によって決定した。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０（方法Ｋ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ９５％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０（方法Ｋ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
メタノール（３ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（３００ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を５分間加熱して還流させ、次いで室温で４日間撹拌した。反応混合物を減圧（６０℃で）下で乾燥するまで蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．００分及び２．０４分で異性体の４４：５４混合物、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１（方法Ｋ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンについて記載される手順（上記参照）に従って調製し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．０２分及び２．０５分で異性体の４８：５１混合物、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１（方法Ｋ）。
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００５）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００４）の合成。
ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ添加し、初期の激しい発熱を生じた。室温で２０時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を完全に混合した。ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を完全に混合した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取キラルＳＦＣ（方法Ｚ）によって精製し、生成物含有画分をアセトン及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、第１の溶離異性体として（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００５）、及び第２の溶離異性体として（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００４）を得た。テトラヒドロピラン－２－カルボキサミドの絶対立体配置は、Ｘ線結晶解析によって決定し、テトラヒドロピラン－４－ヒドロキシ－アミノメチル中心は任意に割り当てた。
化合物５００５：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝４．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｗ）。
化合物５００４：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝９６．５％、保持時間＝４．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｗ）。（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００７）及び（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００６）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（ニトロメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（１３０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）から開始して、第１の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００７）、及び第２の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００６）を、（（２Ｓ，４Ｓ及び２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンについて記載される手順（上記参照）に従って調製し、キラルＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製した。絶対立体配置は、Ｘ線結晶解析によって決定した。
化合物５００７：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
化合物５００６：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝９７．５％、保持時間＝４．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例５
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００９）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
０℃で、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００４を参照、３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温めた。２．５時間後、混合物を水（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水相をＮａＣｌで飽和させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｋ）。
（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドの合成。
ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（３２５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させて、（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドを得、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ｋ）。
（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ベンジルアミン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の粗（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残留物をメタノール（３０ｍＬ）中に取り込み、ＮａＢＨ４（９８１ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ、２５ｍＬ）を添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下（６０℃で）で蒸発させ、残留物をエタノール（２×２０ｍＬ）から共蒸発させて、（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５（方法Ｋ）。
（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
パラジウム（活性炭に１０％、２００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３８０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌し、次いで窒素でフラッシングして、セライトで濾過し、メタノール（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下（６５℃で）で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～２５％メタノール）によって精製して、（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｋ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１３４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５．５時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）及び分取キラルＳＦＣ（方法ＡＰ）によって精製して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメート、及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメートを得た。テトラヒドロフラン－アミノメチル中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４７７（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝１００％、保持時間＝３．６６分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４７７（方法ＡＩ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝９７％、保持時間＝３．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法ＡＩ）。
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８）。
トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメート（２２．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、脱塩し（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン。テトラヒドロフラン－アミノメチル中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法ＡＫ）。
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００９）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバメート（１８．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００９）を、化合物５００８について記載されているように調製し、脱塩し（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）、アセトリウム及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。テトラヒドロフラン－アミノメチル中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法ＡＫ）。
実施例６
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１０）及び（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１１）の合成
（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００４を参照、２９０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３６８ｍｇ）を、（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製した。そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：６３％、保持時間＝２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１（方法Ｋ）。
（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３６８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製し、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：８１％、保持時間＝１．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法Ｋ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１７８ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）及び分取キラルＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート、及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメートを得た。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝１００％、保持時間＝２．６４分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３（方法Ｆ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝９８％、保持時間＝３．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１（方法Ｆ）。
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（６．４ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１０）を、化合物５００８について記載されているように調製し、脱塩（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）して、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法ＡＫ）。
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１１）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（５５．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１１）を、化合物５００８について記載されているように調製し、脱塩（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）して、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法ＡＫ）。
実施例７
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１２）及び（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１３）の合成
（（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００５を参照、２９０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されているように調製し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：６４％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１（方法Ｋ）。
（（２Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３６８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：８３％、保持時間＝１．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法Ｋ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９４ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２７０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）及び分取キラルＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート、及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメートを得た。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９１％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝１００％、保持時間＝２．６６分、（Ｍ＋ａ）＋＝４６３（方法ＡＤ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１（方法Ａ）。ＳＦＣ：ｄ．ｅ．＝９６．５％、保持時間＝３．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１（方法ＡＤ）。
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１２）を、化合物５００８について記載されているように調製し、脱塩（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）して、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法ＡＫ）。
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（９１．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１３）を、化合物５００８について記載されているように調製し、脱塩（ＳＣＸ－２（１ｇ）イオン交換クロマトグラフィー）して、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物から凍結乾燥した。テトラヒドロフラン－アミン中心の絶対立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法ＡＫ）。
実施例８
（（２Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１４）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００５を参照、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：Ｅ／Ｚ混合物、保持時間＝２．２０及び２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｋ）。
（５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドの合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（メトキシメチレン）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から開始して、（５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒドを、（５Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（化合物５００８を参照）について記載されるように調製した。そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ｋ）。
（（２Ｒ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン生成物の合成。
粗（５Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（０．１１ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン生成物を、（（２Ｓ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製した。そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５（方法Ｋ）。
（（２Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（（２Ｒ）－４－（（ベンジルアミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１４）を、（（２Ｓ）－４－（アミノメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００８を参照）について記載されるように調製し、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のそのＢｏｃ保護誘導体として精製し（二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）、１日、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～７０％酢酸エチル））、脱保護し（トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、１．５時間、ＳＣＸ－２（１ｇ））、次いでアセトニトリル及び水（１：１）から凍結乾燥した。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。
実施例９
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝オキサン－２－カルボン酸（１．００ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．９２７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０４２を参照）について記載されるように調製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ａ）。
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１５）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１．７１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４．０ｍＬ（ｐＨ＜３））で希釈し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水相を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によって塩基性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。後者の有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、３０ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０１５）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。
実施例１０
化合物５０１６及び化合物５０１７の合成

ステップ１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルカルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５、保持時間＝１．９３３分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ａ
ステップ２：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルカルバメート（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（５－アミノ－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、保持時間＝１．３８１分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｅ
ジアステレオマーを、ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ（登録商標）ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いたＣＯ２／０．２％ＭＡ含有ＭｅＯＨで溶離するキラルＳＦＣによって分離して、化合物５０１６（保持時間＝３．３３２分）、化合物５０１７（保持時間＝１．１９３分）を得た。テトラヒドロイソキノリンの１位での（Ｓ）の立体化学的配置は、鏡像異性的に純粋な出発材料に基づいており、テトラヒドロピランキラル中心での立体配置は、既知の立体配置の関連類似体と比較して、クロマトグラフィーの溶離順に基づいて任意に割り当てられる。
化合物５０１６：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４９０分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｆ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いたＣＯ２／０．２％ＭＡ含有ＭｅＯＨ（６５％：３５％）、保持時間＝３．０８６分、１００％ｅｅ。
化合物５０１７：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５、純度＝９７．３６％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４８９分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｆ
実施例１１
化合物５０１８及び化合物５０１９の合成

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．６８分、方法Ｃ１
ステップ２：ジオキサン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）中のＨＣｌの溶液を加えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソイノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４２分。方法Ｃ１
ジアステレオマーを、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＩＧカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いてＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝４５／５５で溶離するキラルＳＦＣによって分離して、化合物５０１８及び化合物５０１９を得た。ピラン環における立体中心の立体配置は、市販の出発材料に基づいており、テトラヒドロシオキノリン立体化学的配置は、関連する類似体のクロマトグラフィーの溶離順に基づいて任意に割り当てられる。
化合物５０１８：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．０、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４９分、方法Ｃ１。
キラルＳＦＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＩＧカラム（２０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）を用いてＣＯ２／０．２％メタノールアンモニア含有ＭｅＯＨ＝６０：４０、保持時間＝２．６９８分）、９８．７％ｅｅ。
化合物５０１９：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．０、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４３分、方法Ｃ１
キラルＳＦＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＩＧカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いてＣＯ２／０．２％メタノールアンモニア含有ＭｅＯＨ＝６０：４０、保持時間＝１．５０３分）、１００％ｅｅ。
実施例１２
化合物５０２０、化合物５０２１、化合物５０２２、及び化合物５０２３の合成

ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４６７．０、保持時間＝１．７８分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ２
ステップ２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－４－イル）カルバメート（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、残留物を水に溶解した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（４－アミノ－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０、保持時間＝１．４７分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ２
ジアステレオマー（２６ｍｇ）を、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＩＧカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いてＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０で溶離するキラルＳＦＣによって分離して、化合物５０２０、化合物５０２１、化合物５０２２、及び化合物５０２３を得た。テトラヒドロイソキノリンの１位での（Ｓ）の立体化学的配置は、出発材料に基づいて割り当てられ、二環中心における立体化学的配置は、任意である。
化合物５０２０：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０、保持時間＝１．７９分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いたＣＯ２／１％アンモニア含有ＩＰＡ（６０％：４０％）、保持時間＝１．４６２分、９９．５９％ｅｅ。
化合物５０２１：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．２、保持時間＝１．５３分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ａ１
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いたＣＯ２／１％アンモニア含有ＩＰＡ（６０％：４０％）、保持時間＝３．９５７分、８０．３２％ｅｅ。
化合物５０２２：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０、保持時間＝１．７６分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いたＣＯ２／１％アンモニア含有ＩＰＡ（６０％：４０％）、保持時間＝１．８４３分）、９５．５％ｅｅ。
化合物５０２３：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．０、保持時間＝１．７８分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いたＣＯ２／１％アンモニア含有ＩＰＡ（６０％：４０％）、保持時間＝２．９４７分）、９６．６４％ｅｅ。
実施例１３
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２４）の合成
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２４）の合成。
アセトアルデヒド（エタノール中の１０ｗｔ％溶液、７３．０μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００５、３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（４．９０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、水を添加し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を分取ＳＦＣ（方法ＡＴ）及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の３．５Ｍアンモニア））によって精製して、（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２４）を得た。テトラヒドロピラン－２－カルボキサミドの絶対立体配置をＸ線によって決定し、テトラヒドロピラン－４－ヒドロキシ－アミノメチル中心の立体化学を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：保持時間＝２．７８分、
実施例１４
化合物５０２７及び化合物５０２７の合成

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸塩酸塩（３６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ、過剰）を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して白色固体を得、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の別の溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。これをＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．３８分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
ジアステレオマーを、ＥｎａｎｔｉｏＰａｋ（登録商標）ＯＸ－Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いて、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５で溶離するキラルＳＦＣによって分離して、化合物５０２８（保持時間＝２．３２分）及び化合物５０２７（保持時間＝３．０７分）を得た。テトラヒドロイソキノリンの立体化学的配置は、鏡像異性的に純粋な出発材料に基づいており、テトラヒドロピラン立体化学は、関連する類似体のＸ線結晶解析によって決定した。
化合物５０２８：ＬＣＭＳ：（（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．３８分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いてＣＯ２／０．２％メタノールアンモニア含有ＭｅＯＨ＝６５：３５、保持時間＝１．７３分）、１００％ｅｅ。
化合物５０２７：ＬＣＭＳ：（（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．３８分、ＬＣＭＳ ＣＰ方法Ｃ
キラルＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧカラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）を用いてＣＯ２／０．２％メタノールアンモニア含有ＭｅＯＨ＝６５：３５、保持時間＝１．６７分）、１００％ｅｅ。
実施例１５
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０２９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２４１ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２１３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０４２）について記載されるように調製した。白色フォーム。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４７７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（７６．６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物５０３０を参照）について記載されるように調製し、酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝２分４０％Ａ、ｔ＝１７分８０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０２９）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（４４．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０２９）を、追加の精製を伴わずに、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。
実施例１６
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１１．４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０４２を参照、１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、２－ブロモエチルメチルエーテル（３８μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートを得、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：７９％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．３０７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（１０２ｍｇ（７９ｗｔ％））、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解し、酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６．６分４５％Ａ、ｔ＝１７．６分１００％、ｔ＝２２．６分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の混合物（１：１：１、１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、アセトニトリル及び水の混合物（３：２、２ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．８４分。
実施例１７
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３１）の合成
（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３１）の合成。
アセトアルデヒド（エタノール中の１０ｗｔ％溶液、１２０μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５００４、５１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（７．８１ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、水（数滴）及びメタノール（２ｍＬ）を添加し、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３１）を得た。テトラヒドロピラン－２－カルボキサミドの絶対立体配置をＸ線によって決定し、テトラヒドロピラン－４－ヒドロキシ－アミノメチル中心の立体化学を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例１８
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０１５を参照、１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物５０３０を参照）について記載されるように調製し、塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝２分４０％Ａ、ｔ＝１７分８０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ－ＴＨＰ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３２）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）について記載されるように調製した。トリフルオロ酢酸の２つの追加部分を、それぞれ、２時間及び４時間後に添加した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝５．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｆ）。
実施例１９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０２９を参照、７５．７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３０．２μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物５０３０を参照）について記載されるように調製し、酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝２分４０％Ａ、ｔ＝１７分８０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（２１．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３３）を、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４２）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＫ）。
実施例２０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３４）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０４２を参照、１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６０μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（化合物５０３０を参照）について記載されるように調製して、塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝２分４０％Ａ、ｔ＝１７分８０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ－ＴＨＰ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３４）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３４）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＤ）。
実施例２１
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３５）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０１５を参照、１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（化合物５０３０）について記載されるように調製し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：７０％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ－ｔＢｕ）＋＝４５５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（２－メトキシエチル）カルバメート（９９ｍｇ（７０ｗｔ％））、０．１３５ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３５）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｆ）。
実施例２２
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３６）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
０℃の窒素雰囲気下で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（無水、１５．０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０５４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（無水、７．５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００４を参照、７１５ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めて、１時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｂ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノンの合成。
ｍ－クロロ過安息香酸（７０％、５１３ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（５８５ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を一晩撹拌した後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～６０％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３６）の合成。
エチルアミン（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ、１．０２６ｍＬ、２．０５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１．０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（５８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応バイアルを密封し、４０℃で６日間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６．６分４０％Ａ、ｔ＝１７．６分１００％、ｔ＝２３．８分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例２３
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３７）の合成
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３７）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物５０３６を参照、５３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３７）を、（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（エチルアミノ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０３６）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例２４
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３８）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノンの合成。
（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００４を参照、２８５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３６を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｂ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノンの合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－メチレンテトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（１４５ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から開始して、第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物５０３６を参照）について記載されるように調製した。スピロ－エポキシドの立体配置を、任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３８）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３８）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）について記載されるように調製した。テトラヒドロフラン－ヒドロキシ部分の立体配置を、任意に割り当てた
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ｐ）。
実施例２５
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３９）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３９）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｓ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物５０３８を参照、７１ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０３９）を、アセトニトリル及び水（１：１、４ｍＬ）の混合物からに凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）に記載されるように調製した。テトラヒドロフラン－ヒドロキシ部分の立体配置を、任意に割り当てた
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ｐ）。
実施例２６
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）の合成。
エタノールアミン（０．０５５ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物５０３６を参照、６４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応バイアルを密封し、３５℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６．６分４０％Ａ、ｔ＝１７．６分１００％、ｔ＝２３．８分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ｐ）。
実施例２７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４１）の合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４１）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，６Ｒ）－１，５－ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物５０３６を参照、５５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から開始して、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４１）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－４－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０４０）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ｐ）。
実施例２８
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２８１ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、５．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２８９ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２４８ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３２．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、４．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（６９４ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）に添加した。２時間後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（５ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３０ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝５．３２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｗ）。
実施例２９
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ＮａＯＨ水溶液（５０％、２０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（０．７０ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．９７２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、及びベンジルブロミド（０．５７６ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５時間撹拌し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８５％、保持時間＝２．６９分、（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝３５２（方法Ｂ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（０．６２３ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に到達させ、４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～８０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．９１分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３６０（方法Ａ）
（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンゾイルオキシ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の合成。
過ヨウ素酸ナトリウム（８７５ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（３０．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（４６０ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を氷／水槽で冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈した。室温まで温めた後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによってｐＨを約６～７に調整し、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンゾイルオキシ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を得た。
ＬＣＭＳ：６８％、保持時間＝１．８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４（方法Ａ）。
（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエートの合成。
アルゴン雰囲気下で、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２３．９１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（３．２３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミド（無水、１ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－４－（ベンゾイルオキシ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（４３．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、水及びメタノールの混合物（１：１、０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルベンゾエート（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、相分離器に通した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２５４ｎｍ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、８３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌した。ＨＣｌの３つ部分（２－プロパノール中の５～６Ｍ、８３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、それぞれ１日間、２日間、及び３日間撹拌した後に添加した。更に３日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。
実施例３０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４４）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート及び（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートの合成。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５３ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－オキサゼパン－７－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（９２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＬＣＭＳ（方法ＢＦ）及び分取キラルＳＦＣ（方法Ｙ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを得た。オキサゼパン立体中心の立体配置は任意に割り当てた。
第１の溶離ＳＦＣ異性体：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝２．６０分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｗ）。
第２の溶離ＳＦＣ異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．１４分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｗ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４４）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（３Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４４）を得た。オキサゼパン立体中心の立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｗ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４５）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５０４４）について記載されるように調製した。オキサゼパン立体中心の立体配置は任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｗ）。
実施例３１
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４６）及び（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４７）の合成
エチルトランス－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレートの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、３２．５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（１７９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間後、１，２－ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中のエチル５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。更に２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び氷（２０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、得られた混合物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）によって精製して、エチルトランス－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレートを得た。
ＧＣＭＳ：９９％、保持時間＝３．０６分、（Ｍ－ＣＯ２Ｅｔ）＋＝１１３（方法Ａ２０）。
エチルトランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートの合成。
酢酸（０．１５ｍＬ）及び水（０．２６ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（５２．４ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の混合物を、エチルトランス－１，５－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）に添加した。３時間後、反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）並びに飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～７０％酢酸エチル）によって精製して、エチルトランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．７６分（方法Ｂ）。
トランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸の合成。
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０７９ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．３ｍＬ）中のエチルトランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ約１～２に酸性化した。相分離器を使用して層を分離し、水層をブライン（４ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（４：１、４ｍＬ）とともに撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を最初の抽出の有機濾液と混合して、減圧下で蒸発させて、トランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸を得た。
（トランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成
１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（２．５７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２１．７３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２１．４６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びトランス－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を水及びアセトニトリル（１：１、１ｍＬ）で希釈し、酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分２０％Ａ、ｔ＝３分２０％Ａ、ｔ＝１８分６０％Ａ、ｔ＝１９分１００％、ｔ＝２４分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、揮発物を減圧下で除去した。水性残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を分取キラルＳＦＣによって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。ピラン立体中心の立体配置は、任意に割り当てる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｃ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｗ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｃ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｗ）。
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４６）の合成。
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、水分含量５０％、スパチュラ端）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温及び周囲圧力で４時間水素化し、メタノールで希釈して、ナイロン、０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させ、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４６）を得た。ピラン立体中心の立体配置は、任意に割り当てる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＫ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４７）の合成。
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、水分含量５０％、スパチュラ端）を、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（アジドメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温及び周囲圧力で４時間水素化し、メタノールで希釈して、ナイロン、０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させ、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（アミノメチル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４７）を得た。ピラン立体中心の立体配置は、任意に割り当てる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例３２
（トランス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４８）の合成。
エチル５－メチレン－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートの合成。
１５分で、クロロホルム（１０ｍＬ）中の２，２－ジトキシ酢酸エチル（６．５８ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）及び２－メチレンプロパン－１，３－ジオール（３ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、クロロホルム（２０ｍｌ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（約４８％ＢＦ３、９．３３ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）の還流溶液に滴下して加えた。還流で１．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及び水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、エチル５－メチレン－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートを得た。
ＧＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．６７分、（Ｍ－ＣＯ２Ｅｔ）＋＝９９（方法Ａ２０）。
エチル５－オキソ－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートの合成。
過ヨウ素酸ナトリウム（１０．３９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の混合物中のエチル５－メチレン－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（２．０９ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．１０９ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物は発熱性となり、混合物を氷／水で周囲温度まで冷却した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、十分に混合し、濾過した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機濾液をブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、エチル５－オキソ－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートを得た。
ＧＣＭＳ：保持時間＝２．５４分、（Ｍ－ＣＯ２Ｅｔ）＋＝１０１（方法Ａ２０）。
エチルシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート及びエチル（トランス）－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートの合成。
ジベンジルアミン（０．２２２ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のエチル５－オキソ－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９２ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４３ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２滴）を添加し、反応混合物を４０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却させ、水及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０／２７０ｎｍ）によって精製した。生成物画分を混合し、凍結乾燥して、生成物含有画分を凍結乾燥後、第１の溶離異性体としてエチルシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート、及び第２の溶離異性体としてエチルトランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートを得た。
シス異性体：ＬＣＭＳ：保持時間＝１．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６（方法Ａ）。
トランス異性体：ＬＣＭＳ：保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６（方法Ａ）。
リチウムトランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートの合成。
水酸化リチウム一水和物（５．６７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中のエチルトランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、リチウムトランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝１．７３分、（Ｍ－Ｌｉ）－＝３２６（方法Ｂ）。
（トランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２０．４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２０．７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１．２２５ｍｇ、９．００μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、３ｍＬ）中のリチウムトランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、数滴）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（８．６３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝２分４０％Ａ、ｔ＝１７分８０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０／２２０／２７０ｎｍ）によって精製し、生成物含有画分の濃縮及び凍結乾燥後に、（トランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７（方法Ｂ）。
（トランス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４８）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中の（トランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、８ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）の存在中、５０℃及び大気水素圧で水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０／２２０／２７０ｎｍ）によって精製し、生成物含有画分の濃縮及び凍結乾燥後に、（トランス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４８）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７（方法Ｐ）。
実施例３３
（シス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４９）及び（シス－５－（エチルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５０）の合成
リチウムシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートの合成。
水酸化リチウム一水和物（１３．２２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中のエチルシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、０．１５０ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）で希釈し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、リチウムシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレートを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：保持時間＝１．７３分、（Ｍ－Ｌｉ）－＝３２６（方法Ｂ）。
（シス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３６．１ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びリチウムシス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－カルボキシレート（０．１５９ｍｍｏｌ）から開始して、（シス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（トランス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４８を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７（方法Ｂ）。
（シス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４９）及び（シス－５－（エチルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５０）の合成。
エタノール（５ｍＬ）中の（シス－５－（ジベンジルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、８ｍｇ、３．７６μｍｏｌ）の存在中、４５℃及び大気水素圧で水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０／２２０／２７０ｎｍ）によって精製し、生成物含有画分の濃縮及び凍結乾燥後に、（シス－５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４９）及び（シス－５－（エチルアミノ）－１，３－ジオキサン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５０）を得た。
化合物５０４９：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７（方法Ｐ）。
化合物５０５０：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例３４
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５１）の合成。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５１）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、５３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５１）を、追加の精製を必要とせずに、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５０３０）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例３５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２．４５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）から開始して、粗生成物をｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照）について記載されるように調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）によって精製し、２－プロパノールから結晶化した後のシリカ及びキラル分取ＳＦＣ（方法Ｓ）による混合画分の更なる精製での第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートと、キラル分取ＳＦＣ（方法ＢＧ）による更なる精製後のシリカでの第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートと、シリカでの第３の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートと、キラル分取ＳＦＣ（方法ＡＩ）による更なる精製後のシリカでの第４の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートと、を得た。
シリカでの第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ｆ）。
シリカでの第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ｆ）。
シリカでの第３の溶離異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．３２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ｆ）。
シリカでの第４の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．０５分、（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．０７分、（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５２）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．４７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例３６
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３）の合成
（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び（（Ｓ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（３２．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．４５ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１９．５１ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：８７％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ａ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｆ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ａ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｆ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム（１．２９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、１－プロパノール（２６ｍＬ）及びＬｉＯＨ水溶液（０．５Ｍ、１１．３ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６８４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。１５分後、微細懸濁液が形成され、新たに調製した１－プロパノール（１３ｍＬ）中のヒドロキニジン１，４－フタラジンジイルジエーテル（（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、７６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６５７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を更に２分間撹拌し、その後、水（８．６ｍＬ）中のオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（２８．７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。３．５時間後、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し（１０ｍＬ）、混合物を更に１５分間撹拌した。混合物をガラスフィルター（ｐｏｒ－４）に通して濾過し、１－プロパノールで洗浄した。濾液の揮発物を減圧下で除去し、水性残留物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１０％２－プロパノール）による更に精製後にシリカでの第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。シリカでの第２の溶離画分をキラル分取ＳＦＣ（方法ＢＨ）によって更に精製して、ＳＦＣでの第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートと、ＳＦＣでの第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートと、ＳＦＣでの第３の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートと、を得た。
シリカでの第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：８５％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法ＡＵ）。
シリカでの第２の溶離画分、ＳＦＣでの第１の溶離異性体：ＳＦＣ：保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法ＡＵ）。
シリカでの第２の溶離画分、ＳＦＣでの第２の溶離異性体：ＳＦＣ：保持時間＝２．１０分、（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＵ）。
シリカでの第２の溶離画分、ＳＦＣでの第３の溶離異性体：ＳＦＣ：保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法ＡＵ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｗ）。
実施例３７
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５４）の合成
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５４）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、３３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５４）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例３８
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５５）の合成
（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から開始して、（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエートを、２日後にトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルの再添加とともに（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロベンゾエート（化合物５０５６を参照）について記載されているように調製し、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．３０分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６４２（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエート（６７ｍｇ粗、０．１０６ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５６を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５５）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例３９
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５６）の合成
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロベンゾエートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０２５ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３．４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロ安息香酸（２１．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、１日間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロベンゾエートを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．９８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロベンゾエート（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５６）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５６）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例４０
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５７）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル４－ニトロベンゾエート（化合物５０５６を参照）及びｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５６を参照）について記載されるように調製した。ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５７）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５７）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：保持時間＝５．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例４１
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５８）の合成
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５８）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５８）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例４２
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５９）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、７６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０６９を参照、８０℃で）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５９）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５９）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について委細されるように調製し、分取キラルＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製した。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＤ）。
実施例４３
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４，４－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
０℃で、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デス・マーティンペルヨージナン、４９．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物（１：１、２ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、１時間撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８２％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９１及び水和物として１８％：保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４，４－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
０℃で、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてエタノール（０．５２３μＬ、８．９６μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２０ｍＬ）中の［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄（トルエン中に２．６Ｍ、０．０７２ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてエタノール（０．５２３μｌ、８．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、氷槽中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４，４－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５１３（方法Ａ）。
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４，４－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－４，４－ジフルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）から開始して（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４，４－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６０）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例４４
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０６９を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６１）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（８６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６１）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～２％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＤ）。
実施例４５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、１１９μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１４．９μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間撹拌した後、追加量のＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、１１９μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１４．９μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、水（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６２）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６２）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＤ）。
実施例４６
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１９．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０６２を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６３）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｆ）。
実施例４７
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６４）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５７を参照、１１４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０６９を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６４）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、メタノール、及びジクロロエタン（出発材料を溶解する）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６４）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～２％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＤ）。
実施例４８
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６５）の合成
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６５）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６５）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｆ）。
実施例４９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６６）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６７）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６６）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６７）の合成。
窒素雰囲気下で、エタノールアミン（０．０２９ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、エタノール（無水、３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５００４を参照、１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３．５時間後、ＮａＢＨ４（２１．７４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１．５時間続けた。反応混合物を、水（１ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）、及びブライン水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１～７％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製した。生成物（１０９ｍｇ）を同様の反応（６４ｍｇ）の生成物と混合し、分取キラルＳＦＣ（方法ＢＮ）によって精製して、水及びアセトニトリルの混合物（１：３、３ｍＬ）からの凍結乾燥後に第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６６）、並びに水及びアセトニトリルの混合物（１：３、３ｍＬ）からの凍結乾燥後に第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－２－イル）メタノン（化合物５０６７）を得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＤ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＤ）。
実施例５０
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６８）の合成
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６８）の合成。
（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２を参照、７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６８）を、分取キラルＳＦＣによる追加の精製を伴わずに、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｗ）。
実施例５１
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
マイクロ波バイアル中のアルゴン雰囲気下で、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０８４ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。バイアルを密封し、６０℃の事前に加熱した油槽に移し、３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び氷の混合物（１０ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６９）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０６９）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＤ）。
実施例５２
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０）の合成
（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ｍ－クロロ過安息香酸（７０％、４．０９ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３を参照、２．８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．０９１ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ添加した。混合物を３日間撹拌した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：８８％、保持時間＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０）の合成。
アンモニア（水中に３２％、５１７μＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３０２ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）及び分取キラルＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製し、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物からの凍結乾燥後に（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例５３
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７１）の合成。
（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリルの合成。
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１０９ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、メタノール（超脱水、２ｍＬ）及びメタノール中のアンモニア（７Ｍ、２ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ジヒドロフラン－３（２Ｈ）－オン（化合物５０００４を参照、１０４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間撹拌した後、トリメチルシリルシアニド（０．０４１ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル、及び第２の溶離異性体として（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリルを得た。テトラヒドロフラン－アミン立体中心の立体配置を任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６（方法Ａ）、ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６（方法Ｗ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：８７％、保持時間＝１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６（方法Ｗ）。
（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸の合成
水酸化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール及び水の混合物（１：１、２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（７８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６５℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）をｐＨ約５まで添加した。混合物を酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸を得た。テトラヒドロフラン－アミン立体中心の立体配置を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：８９％、保持時間＝１．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７１）の合成
０℃で、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、０．２９３ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）－３－アミノ－５－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、１ｍＬ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。反応混合物をＮａ２ＣＯ３で飽和させ、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分４０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２１６ｎｍ）によって精製した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（３Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７１）を得た。テトラヒドロフラン－アミン立体中心の立体配置を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９７％、保持時間＝３．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｗ）。
実施例５４
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２）の合成
（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（（Ｓ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２．７１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）から開始して、シリカでの第１の溶離異性体として（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及びシリカでの第２の溶離異性体として（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンについて記載されるように調製した。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：８４％、保持時間＝２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２）の合成。
（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、アンモニア（メタノール中の７Ｍ、１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応バイアルを密封し、６０℃まで加熱して、３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０．５～８％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製し、生成物の一部（１４５ｍｇのうち４５ｍｇ）をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（６ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。生成物（３５ｍｇ）を同様に調製したバッチ（５３ｍｇ）と混合して、分取キラルＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：３、３ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例５５
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０６２を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７３）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７３）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例５６
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７４）の合成
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７４）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７４）を、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０４３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。
実施例５７
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２８）及び（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８０）の合成
（Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オンの合成。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２．３２０ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．１５０ｇ、１．１００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）及びグリコール酸（０．７２５ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、混合物を水で希釈し、層を相分離フィルターで分離した。有機層を、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６（方法Ａ）。
（Ｓ）－２－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアルデヒドの合成。
－７８℃の窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．８５０ｍＬ、１１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（無水、７．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６８５ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。２０分後、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－ヒドロキシエタン－１－オン（１．１３８ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、更に３０分後、トリエチルアミン（２．７７ｍＬ、１９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を。水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物の一部を、塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製し、生成物含有画分の凍結乾燥後に、（Ｓ）－２－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアルデヒドを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．９３分、（Ｍ＋Ｈ２Ｏ（水和化ケトン）＋Ｈ）＋＝３０２（方法Ｂ）。
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
マイクロ波バイアル中の窒素雰囲気下で、銅（ＩＩ）トリフレート（３８．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルメチルエーテル（８．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）フェノール（４５．３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応バイアルを隔壁で密封し、１時間撹拌した。（Ｓ）－２－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアルデヒド（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）及び粉末状４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を添加し、反応混合物を－１８℃に冷却して３０分間撹拌した。次いで、（Ｅ）－（（４－メトキシブタ－１，３－ジエン－２－イル）オキシ）トリメチルシラン（０．２４１ｍＬ、１．２３５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと温めた後、撹拌を４５分間続けた。２．２５時間後、反応混合物を氷／水槽中で冷却し、トリフルオロ酢酸（０．１３５ｍＬ、１．７６５ｍｍｏｌ）の滴下による添加よってクエンチした。５分後、反応バイアルを冷凍庫に一晩保存した。室温まで温めた後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトの小パッドに通して濾過した。残留物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２．５ｍＬ）で洗浄した。水相を、酢酸エチル（１２．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１２．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、少量の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを含有する（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２（方法Ａ）。
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
パラジウム炭素（１０ｗｔ％、水分含量５０％、７２．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロエタノール（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２４０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温及び環境圧で１時間水素化した。反応混合物をナイロン、０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）及び分取キラルＳＦＣ（方法ＡＭ）によって精製して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法ＡＤ
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２８）及び（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８０）の合成。
酢酸アンモニウム（２６２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロエタノール（４．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１２０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間後、追加量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、酢酸アンモニウム（２６２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間継続した後、反応混合物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）及び分取キラルＳＦＣ（方法ＡＬ）によって精製し、第１の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２８）、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８０）を、両方ともアセトリル及び水の混合物（３：２、２．５ｍＬ）からの凍結乾燥後に得た。
化合物５０２８：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｆ）。
化合物５０８０：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｆ）。
実施例５８
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２７）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８１）の合成
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
（Ｒ）－２－（（２－（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン－１－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）フェノール（７４．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－オキソアセトアルデヒド（３３０ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）から開始して、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンとの混合物として（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０７ｍｇ）を、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０２８を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２（方法Ａ）。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンとの混合物としての（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２０５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）から開始して、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを、（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０２８を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法Ａ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４（方法ＡＤ）。
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２７）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８１）の合成。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（８０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）から開始して、第１の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２７）、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体として（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８１）を、（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０２８）について記載されるように調製した。
化合物５０２７：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．８４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法ＡＤ）。
化合物５０８１：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝４．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ｆ）。
実施例５９
化合物５０９０及び化合物５０９１の合成

ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）、続いてブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．７７分、方法Ｃ１。
ステップ２：ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）中のＨＣｌの溶液を加えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１，４－オキサゼパン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．４７分、方法Ｃ１。
ジアステレオマーを、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＯＺカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）を用いてＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールアンモニア）＝５０／５０で溶離するキラルＳＦＣによって分離して、化合物５０９１及び化合物５０９０を得た。テトラヒドロイソキノリンの１位での（Ｓ）の立体化学的配置は、鏡像異性的に純粋な出発材料に基づいており、７員環におけるキラル中心の立体化学的配置は、任意に割り当てられる。
化合物５０９０：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．０、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．７４分、方法Ｃ１。キラルＳＦＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＯＺカラム（４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ）を用いてＣＯ２／０．２％ＭＡ含有ＭｅＯＨ＝６０／４０、保持時間＝２．００９分、１００％ｅｅ。
化合物５０９１：ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．０、純度＝１００％（２１４ｎｍ）、保持時間＝１．７３分、方法Ｃ１。キラルＳＦＣ：Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＯＺカラム（４．６×１００ｍｍ、３ｕｍ）を用いてＣＯ２／０．２％ＭＡ含有ＭｅＯＨ＝６０／４０、保持時間＝１．９３５分、１００％ｅｅ。
実施例６０
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７５）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アジド－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
塩化アンモニウム（０．６０５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．４７２ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）の混合物中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、０．８０ｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アジド－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９２％、保持時間＝２．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）、及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０７５ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（無水、２ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アジド－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０３７ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（純度５０％、５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：９１％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ａ）。ＳＦＣ：５０％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＤ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７５）の合成。
メタノール（超脱水、５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（純度５０％、５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２６．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。３日後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７５）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９２％、保持時間＝３．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｗ）。
実施例６１
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８４）及び（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
０℃で、デス・マーティンペルヨージナン（１９１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５３を参照、２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１／１（ｖ／ｖ）、５ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）並びに、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１／１（ｖ／ｖ）、５ｍＬ）で更に希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１～３５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８３％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９１及び１６％水和化生成物保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ブタノール中の１．０Ｍ溶液、０．４２３ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．４ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１７６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（無水、１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を７５分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～４５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
エタノール（２．０ｍＬ）中の（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１３３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６０．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。３．５時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～３５％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート、及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８４）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、８３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に添加して、２４時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８４）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｗ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７６）の合成。
０℃で、ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．８５４ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（４４．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（７ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（６ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｗ）。
実施例６２
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
塩化アンモニウム（０．１０３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．７８６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）及び水（６．２５ｍＬ）の混合物中の（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、０．４２７ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃まで加温して一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１７．７ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（２２．１μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、６ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液（０．１Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７）の合成。
メタノール（超脱水、５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５１．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２６．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。３日後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例６３
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７８）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１２．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（２０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。次いで、別の部分の水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１２．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（２０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液（０．１Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７８）の合成。
メタノール（超脱水、５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２６．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。３日後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％Ａ、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７８）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例６４
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オン（化合物５０７９）
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２５．５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の４０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ｐ）。
実施例６５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８２）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（７．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、１１．７μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（２１μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、追加量のＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、１１．７μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２１μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を７日間続けた。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１日続けた。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離して、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水（１：３、３ｍＬ）の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例６６
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８３）
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２を参照、３０５ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌを、ジエチルエーテル（無水、１．２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノクロム（ＩＩＩ）クロリド（１０．９１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の暗赤色懸濁液に添加した。得られた濃オレンジ色懸濁液を１５分間撹拌し、その後、トリメチルシリルアジド（０．１２７ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後、別の部分のトリメチルシリルアジド（０．０８９ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５日間続けた。反応混合物を、減圧下、室温で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の６～１６％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：６２％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９及び３８％生成物－ＴＭＳ、保持時間＝２．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．０ｍＬ）及び水（０．３７５ｍＬ）の混合物中の（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（９１．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１５～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８３）の合成。
テトラヒドロフラン（５００μＬ）中の（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２７．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１４．３５ｍｇ、６．７４μｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。２時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８３）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法ＡＤ）。
実施例６７
（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８５）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８５）の合成。
ホルムアルデヒド（１０～１５％メタノールで安定化した水中の３７ｗｔ％溶液、８．５μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５２、６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、別の部分のホルムアルデヒド（１０～１５％メタノールで安定化した水中の３７ｗｔ％溶液、０．０３７ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラムに移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８５）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例６８
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８６）
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
マイクロ波バイアル中で、三フッ化水素トリエチルアミン（３６３μＬ、２．２２８ｍｍｏｌ）を、（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７２を参照、１７５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルにキャップして、１２０℃の予熱された砂槽に配置した。２．５時間後、反応混合物を氷冷水（約１ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を更にジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１５～５５％酢酸エチル）及び分取キラルＳＦＣ（方法Ｙ）によって精製して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４（方法Ａ）。
（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、トリフリン酸無水物（３６．７μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、７５０μＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５５．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５．７μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。４５分後、反応混合物をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ、２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、及びブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（７６ｍｇ）をオレンジ色の固体として得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、テトラブチルアンモニウムアジド（４６．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、７５０μＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（７４．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインの混合物（１：１、４ｍＬ）、次いでブライン（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１～３０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ａ）。
（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８６）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アジド－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。１時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：保持時間＝３．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＤ）。
実施例６９
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８７）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）、及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０５０ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（無水、２ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃まで加温し、１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、追加のトリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）、及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０２５ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８７）の合成。
メタノール（超脱水、４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３８．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２５．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＬＣＭＳ（方法ＢＵ）によって精製して
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｑ）。
実施例７０
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８８）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－エトキシ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１０．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、５．６μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（３１μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、追加量のＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、５．６μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（３１μＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、更に５日後に、ＮａＯＨ水溶液（５０ｗｔ％、２２．４μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（９２μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を更に５日間続け、その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－エトキシ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５２１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．１６７ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－エトキシ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩撹拌した。ＨＣｌの追加部分（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．１６７ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１日間続けた。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８８）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例７１
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８９）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
アルゴン雰囲気下で、脱気したアセトニトリル（２ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。懸濁液を５０℃まで加熱し、脱気したアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．０３３ｍｌ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって少しずつ添加した。添加後、加熱を３０分間続けた。反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８９）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジフルオロメトキシ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器によって層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０８９）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１（方法Ｐ）。
実施例７２
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９２）
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ジエチルエーテル（無水、４ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、２３０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（無水、２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－［１，２－シクロヘキサンジアミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス（３，５－ジ－ｔ－ブチルサリチリデン）］塩化クロム（ＩＩＩ）（触媒、１６．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１５分後、トリメチルシリルアジド（０．０９０ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、標的化合物及びその位置異性体の混合物を得た。この混合物をメタノールから結晶化し、母液を分取ＳＦＣ（方法ＢＲ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ ＳＦＣ：保持時間＝２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６（方法Ｖ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９２）の合成。
メタノール（超脱水、２ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１０．７ｍｇ、５μｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。１８時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＬＣＭＳ（方法ＢＵ）によって精製して、
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。
実施例７３
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９３）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下の０℃で、ボラン－硫化メチル錯体（２Ｍ、２．９１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２０ｍＬ）中の（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３を参照、１．５７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジによって添加した。１時間後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１３．９６ｍＬ、１３．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて過酸化水素水溶液（３０％（ｗ／ｖ）、２．３７７ｍＬ、２３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体である、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体である、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６（方法ＡＤ）。
第２の溶離異性体：ＳＦＣ：６０％、保持時間＝３．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５６（方法ＡＤ）。
（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメタンスルホネートの合成、
アルゴン雰囲気下の０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．０９９ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。ＫＨＳＯ４水溶液（１Ｍ）を添加し、相分離フィルターで層を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメタンスルホネート（３６６ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。追加のアジ化ナトリウム（５４．９ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を９０℃で６時間続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２２２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の存在中、４５℃及び大気水素圧で水素化した。１時間後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．０５３ｍｌ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。層を相分離フィルターで分離した。有機濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝３．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７２（方法ＢＶ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９３）の合成。
フッ化セシウム（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で５日間、続いて４０℃で３日間撹拌した。混合物をＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９３）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３（方法Ｐ）。
実施例７４
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１２）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１２）の合成。
２－ブロモエチルメチルエーテル（０．０２１ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９３を参照、４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃で６時間加熱した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分２０％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２１４／２６４ｎｍ）によって精製した。生成物画分を、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１２）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。
実施例７５
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３８）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３７）
リチウム２－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートの合成。
０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、４．９８ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル２－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（９０３ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間にわたって滴下して加えた。３０分後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、リチウム２－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレートを得た。
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン及び（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．３６ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、１２．５ｍＬ）中のリチウム２－メチル－４－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１．０７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．４９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、半飽和ブライン（３×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製し、ジアステレオ異性体を、分取ＳＦＣ（方法ＢＲ）によって分離して、ＳＦＣでの第１の溶離異性体として（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン、及びＳＦＣでの第２の溶離異性体として（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを得た。ピラン環の立体化学は、任意に割り当てた。
ＳＦＣでの第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ａ、４０℃）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝１．９３分（１．６４分のピークとの間に小さいプラトー）、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｖ）。
ＳＦＣでの第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ａ、４０℃）。ＳＦＣ：９８％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｖ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、エタノール（無水、４．０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（７６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応バイアルを密封し、５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）を得た。ピラン環の立体化学は、任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３（方法Ａ、４０℃）。
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３８）及び（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３７）の合成。
オートクレーブにおけるメタノール（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１４８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５０ｍＬ）中の５０％Ｒａｎｅｙ（登録商標）－ニッケルスラリーを添加した。反応混合物を、水素雰囲気（３ｂａｒ）下で１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ナイロンフィルターに通して濾過した。濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～５％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３）によって精製し、ジアステレオ異性体を分取ＳＦＣ（方法ＢＳ）によって分離して、ＳＦＣでの第１の溶離異性体として（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３８）、及びＳＦＣでの第２の溶離異性体である（（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３７）を、両方ともアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に得た。ピラン環の立体化学は、任意に割り当てた。
化合物５２３８：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ、４０℃）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＳ）。
化合物５２３７：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ、４０℃）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝２．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＳ）。
実施例７６
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３５）及び（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３６）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－２－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５２３８を参照、２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２３８を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３（方法Ａ、４０℃）。
（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３５）及び（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３６）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－（ヒドロキシイミノ）－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１３４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）から開始して、第１の溶離ＳＦＣ（ＢＥＨカラム）異性体として（（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３５）、及び第２の溶離ＳＦＣ（ＢＥＨカラム）異性体として（（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３６）を、（（２Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２３８）について記載されるように調製し、分取キラルＳＦＣ（方法ＢＳ及びＢＴ）によって精製した。ピラン環の立体化学は、任意に割り当てた。
化合物５２３５：白色固体、ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ、４０℃）。ＳＦＣ：９７％、保持時間＝４．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｆ）。
化合物５２３６：白色固体。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ、４０℃）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法Ｆ）。
実施例７７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１１）
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンホルメートの合成。
（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（０．０６１ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０９３を参照、５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を８０℃で２０時間加熱した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分２０％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２１４／２６４ｎｍ）によって精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンホルメート（４３ｍｇ）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ：８１％、保持時間＝１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３（方法Ｂ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１１）の合成。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンホルメート（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中に懸濁させた。フッ化セシウム（５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で３時間加熱した。混合物をＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分２０％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２１４／２６４ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１１）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例７８
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３）及び（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１４）
（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（１．８１６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．１２３ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、７．５ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（２．１５４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及びカリウム３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２０時間後、反応混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１５％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｆ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．６１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８（方法Ｆ）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４２ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３１４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（３１２ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温にし、３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１５分後、反応混合物を氷／水（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：８４％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１０ｍＬ）及びメタノール（無水、１ｍＬ）の混合物中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、水（１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ブライン（３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。立体化学５－ニトロ－ピラン立体中心は任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
ホルムアルデヒド（Ｈ２中の３７ｗｔ％溶液、Ｏ、０．０５０ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（３７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（４８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（２ｍＬ）から共蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。立体化学５－ニトロ－ピラン立体中心は任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
第２の溶離異性体（シリカ）：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１４）の合成。
塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１９．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２６．３ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。２時間後、水（１．５ｍＬ）を添加し、撹拌を３０分間続けた。混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ナイロン０．４５μｍフィルターで濾過した。フィルターをメタノール及びジクロロメタンの混合物（１：１、２×５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中で５分間撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２５１／２１０ｎｍ）によって精製し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、６ｍＬ）から生成物含有画分を凍結乾燥して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１４）を得た。立体化学５－アミノ－ピラン立体中心を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｆ）。
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（３６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３）を、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１４を参照）について記載されるように調製した。立体化学５－アミノ－ピラン立体中心を任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｆ）。
実施例７９
（（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－１，４－オキサゼパン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４１８）及び（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）モルホリン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２０）
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）モルホリン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．１０２ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（化合物５２４３を参照、１１８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を温め、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、シリカでの第１の溶離生成物としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）モルホリン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及びシリカでの第２の溶離生成物としてｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｒ）－６－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを得た。モルホリン及びオキサゼパン立体化学は、任意に割り当てられる。
第１の溶離生成物：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２３分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法Ａ）。
第２の溶離生成物：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）モルホリン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２０）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（フルオロメチル）モルホリン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器で層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（６Ｒ，７Ｓ）－６－フルオロ－１，４－オキサゼパン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２０）を得た。モルホリン立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。
（（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－１，４－オキサゼパン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４１８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（５８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器で層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（６Ｓ，７Ｓ）－６－フルオロ－１，４－オキサゼパン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４１８）を得た。オキサゼパン立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。
実施例８０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４６）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４３）の合成。
４－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチルシス－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４，７－ジカルボキシレートの合成。
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ、加熱が必要）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチル６－オキソ－１，４－オキサゼパン－４，７－ジカルボキシレート（２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、０℃で、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離ジアステレオ異性体として４－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチルシス－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４，７－ジカルボキシレート（５４３ｍｇ）、第２の溶離ジアステレオ異性体として４－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチルトランス－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４，７－ジカルボキシレートを得た。オキサゼパン相対立体化学は任意に割り当てられ、ラセミ混合物である。
第１の溶離ジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．７０分、（２Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０１（方法Ａ）。
第２の溶離ジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．６５分、（２Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０１（方法Ａ）。
シス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－カルボン酸の合成。
水（７ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１５２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２１ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－エチルシス－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４，７－ジカルボキシレート（７００ｍｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合物をクロロホルム及び２－プロパノールの混合物（２：１、１２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及び水の混合物（１：１、３０ｍＬ）で酸性化した。有機層を収集し、水層をクロロホルム及び２－プロパノールの混合物（２：１、２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、シス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－カルボン酸を得た。オキサゼパン相対立体化学は任意に割り当てられ、ラセミ混合物である。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．５１分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝２０６（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートの合成。
１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロリド（４６２ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７ｍＬ）中のシス－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－カルボン酸（６３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６０３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２分間撹拌し、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７３．９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～３０％酢酸エチル）によって２回精製して、第１の溶離ジアステレオ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、及び第２の溶離ジアステレオ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを得た。オキサゼパン立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離ジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
第２の溶離ジアステレオ異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４６）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ，７Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。相分離器で層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｒ，７Ｓ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４６）を得た。オキサゼパン立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ，７Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器で層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（６Ｓ，７Ｒ）－６－ヒドロキシ－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２４３）を得た。オキサゼパン立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１（方法Ｐ）。
実施例８１
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１５）及び（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１６）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
（（Ｒ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３を参照、１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（６７３ｍｇ）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１３を参照）について記載されるように調製した。白色固体。
ＬＣＭＳ：６８％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－５－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（６７３ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）から開始して、シリカ（ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）での第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及びシリカ（ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）での第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１３を参照）について記載されるように調製した。５－ニトロ－ピランの立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１３９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（２０７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の混合物から開始して、シリカ（ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）での第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン、及びシリカ（ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）での第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５２１３を参照）について記載されるように調製した。５－ニトロ－ピランの立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１５）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（５１．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１５）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピランの立体化学は、任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｆ）。
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１６）の合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－５－ニトロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（５１．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１６）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピランの立体化学は、任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ、４０℃）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｆ）。
実施例８２
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１０）
（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（無水、３．８ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アジド－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、混合物を７５℃まで加温し、３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～８０％酢酸エチル）及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．６１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成。
トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４７．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日後、追加のトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２．５時間続けた。次いで、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：１９％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３及び８１％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７１（水和物としての生成物）（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
隔壁で密封されたマイクロ波バイアル中のアルゴン雰囲気下で、三フッ化水素トリエチルアミン（１４４μＬ、０．８８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（無水、０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を９０℃まで事前に加熱した砂槽中に置き、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物（１：１、３ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～３５％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法Ｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ＝ｓｃａｎ ａｃｉｄ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝１．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法ＢＲ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１０）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、３３９μＬ、１．８６２ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（０．６２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－フルオロ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２９．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を
ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：３，２ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｗ）。
実施例８３
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４８）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２４．２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）をエタノール（無水、１．２ｍＬ）に添加した。泡沫化が終了した後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に２時間加温した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の４０～８０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＡＷ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００（方法Ａ）、ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００（方法Ｗ）。
（２Ｒ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成。
０℃で、デス・マーティンペルヨージナン（１１１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、２．４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（９５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１：１、２ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）、並びに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１：１、２ｍＬ）で更に希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～６０％酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．８６及び２．０４分の２つのピーク間でプラトー、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、ベンジルアミン（０．０４７ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、２．１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（８５．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１～３．５％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製して、第１の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２２．５ｍｇ、２２％）を黄色固体として、第２の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７１．８ｍｇ）を灰白色固体として得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝１．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％（ｄ．ｅ．）、保持時間＝１．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９（方法ＡＳ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９（方法ＡＳ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４８）の合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（４．０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、４５．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び５．５ｂａｒ水素圧の存在中で水素化した。６時間後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１～６％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び分取ＳＦＣ（方法ＢＳ）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４８）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＳ）。
実施例８４
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４４７）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７ｗｔ％溶液（７～８％ＭｅＯＨで安定化）、０．０１６ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５１を参照、７９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、追加のホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７ｗｔ％溶液（７～８％ＭｅＯＨで安定化）、０．２２６ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（ジメチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例８５
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５０）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
マイクロ波バイアル中のアルゴン雰囲気下で、三フッ化水素トリエチルアミン（２．０７６ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルにキャップして、１２０℃で事前加熱した砂槽に配置した。２．５時間後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、氷及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１：２、３０ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。ガス発生が終了したとき、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で更に希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をクエン酸水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）並びにクエン酸水溶液（０．５Ｍ）及びブラインの混合物（１：１、４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～５０％酢酸エチル）によって精製して、メタノールからの結晶化後に第１の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９８％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４（方法Ｖ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９８％、保持時間＝２．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７４（方法Ｖ）。
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－４，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
０℃で、デス・マーティンペルヨージナン（２１０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、４．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１６８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１：１、４ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。１５分後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の混合物（１：１、４ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３５～９５％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－４，４－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、ベンジルアミン（０．０８２ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、３．７ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１３９ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。残留物をジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中１～６％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、ブライン及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の混合物（１：１、１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．６２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３（方法Ｆ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５０）の合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（４．０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（ベンジルアミノ）－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、５１．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び５．５ｂａｒ水素圧の存在中で水素化した。１日後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及びの混合物水（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５０）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。
実施例８６
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７５）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（油中の６０ｗｔ％分散液、５６．６ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を、２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に添加した。次いで、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、２５０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の４０～１００％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法Ｚ）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４（方法Ｚ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（７５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２（方法Ｐ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（０．１６５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を８０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７５）の合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２０．４６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７５）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３（方法Ｐ）。
実施例８７
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０２）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、２４０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）及び１－プロパノール（５ｍＬ）から開始して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４７５を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４（方法Ｚ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１６０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）から開始して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１７０ｍｇ）を、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（化合物５４７５を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１７０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）から開始して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－プロポキシテトロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７５を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９（方法Ｐ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０２）の合成。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－プロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０２）を、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７５）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。
実施例８８
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５０３）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３６．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７、５３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３．９６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、０．４１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ヨードメタン（１８μＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０％～６０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５０３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ）、０．３５４ｍＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（０．６５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメート（３２．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に滴下して加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、２ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５０３）を得た。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．５４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＳ）。
実施例８９
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（エチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０４）
ｔｅｒｔ－ブチルエチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５０３を参照、３８．４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２２．２μＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチルエチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメート（化合物５５０３を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（エチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ｔｅｒｔ－ブチルエチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３１．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（エチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０４）を、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５０３）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法ＡＵ）。
実施例９０
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７．５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の粗（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１３、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
水酸化ナトリウム（水中の５０ｗｔ％溶液、０．０６３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエン（２ｍＬ）中に取り込み、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１１．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（水中の５０ｗｔ％溶液、０．１２６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．０３５ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）で３日間処理した。反応混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分３０％Ａ、ｔ＝１６分７０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２９２ｎｍ）によって精製して、凍結乾燥後にｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．２８３ｍＬ、１．６９７ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４日後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて濾過した。残留物をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２．３Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）中に取り込み、凍結乾燥して、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＳ）。
実施例９１
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１８）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１４、５６．１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）から開始して、（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１４を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１８）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１８）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例９２
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７６）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１３．１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、９０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、臭化アリル（０．０３０ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７６）の合成。
窒素雰囲気下で、トリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、０．１４９ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。週末にかけて撹拌した後、別の部分のトリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、０．１７９ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に４時間続けた。次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を激しく撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｐ）。
実施例９３
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４４３）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
５分で、トリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（０．０６６ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の混合物に少しずつ添加した。追加量の酢酸カリウム（８３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及びトリメチル（ブロモジフルオロメチル）シラン（０．０６６ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を、４日間連続して毎日添加した。撹拌を更に３日間続け、次いで混合物をジクロロメタン（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３３．８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：８１％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４４３）の合成。
２－プロパノール中のＨＣｌ（５．５Ｍ、０．４５２ｍＬ、２．４８６ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメトキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器によって層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ジフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４４３）を得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．１１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１（方法Ｐ）。
実施例９４
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（エチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０８）
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、８．５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０％～１００％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１－エチル－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、６．９３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、１．５ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オン（５７．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ヨウ化エチル（０．０５８ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００酢酸エチル）によって精製して、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１－エチル－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（エチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０８）の合成。
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、０．５６８ｍＬ、１．１３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１－エチル－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オン（４８．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７０℃まで加温した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮させた。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＢＳ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（エチルアミノ）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法ＡＳ）。
実施例９５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０７）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７５を参照、３１３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）から濃縮し、アルゴン下に置き、グローブボックスに移した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４２０ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、銀トリフレート（６０９ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（無水、１３８ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをアルミホイルで覆った。次いで、連続して、酢酸エチル（無水、４ｍＬ）、２－フルオロピリジン（０．２７２ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３７６ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、セライト層に通して濾過し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をセライトに通して濾過した。残留物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液の層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解して、ハイドロマトリクスでコーティングし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～６０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０７）の合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１５４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、５０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）大気水素圧の存在中で水素化した。３時間後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１５／２５４ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、部分的に濃縮してアセトニトリルを除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器に通して、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、１５ｍＬ）に取り込み、ナイロン（０．４５μｍ）フィルターに通して濾過し、凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９（方法ＡＫ）。
実施例９６
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１９）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
粗（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１５を参照、０．１４５ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（３４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１９）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１９）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ）。
実施例９７
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２２０）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
粗（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１６を参照、０．１４５ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１７）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）から開始して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２２０）の合成。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から開始して、（（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２２０）を、（（２Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－５－（メトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２１７を参照）について記載されるように調製した。５－アミノ－ピラン中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９（方法Ｐ、４０℃）。
実施例９８
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２５）
Ｓ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンチオエートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２２１ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２９８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０℃まで温め、１時間撹拌し、再び０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸（０．０８２ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１時間後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。０℃のアルゴン雰囲気下で別のフラスコ中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２２１ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２９８ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、第１の反応混合物を添加し、続いてチオ酢酸（０．０５４ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温め、更に１日撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～３５％酢酸エチル）によって精製して、Ｓ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンチオエートを得た。
ＬＣＭＳ：７９％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５（方法Ｂ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＳ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）エタンチオエート（１０６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０３０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。有機相を相分離器に通し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～３０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２５）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１時間後、混合物を４５μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２６４ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、２ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２５）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１（方法Ｐ）。
実施例９９
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２６）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
メタ－クロロペル過安息香酸（７０ｗｔ％、４９．６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２５を参照、３９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）並びに飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び水の混合物（１：１：１、１０ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で１０分間撹拌した。層を相分離フィルターで分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２６）の合成。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、スパチュラ先端）の存在中、大気水素圧で水素化した。１時間後、混合物を４５μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、２ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４２６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３（方法ＡＫ）。
実施例１００
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４４８）
（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンの合成。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のブロモアセチルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８３ｍＬ、１．６２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、６４．８ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。その日の間に、追加部分の水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ及び６．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を続けた。モレキュラーシーブ及び追加の水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、更に１日間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集して、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４４８）の合成。
ボラン－ジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、０．４５３ｍＬ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１ｍＬ）中の（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２（３Ｈ）－オン（９３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６時間後、反応混合物を、メタノール及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ）の混合物（１：１、６ｍＬ）で希釈した。３６時間後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を同じ反応の粗生成物（３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌから開始）と合わせ、メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸカラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＡＷ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４４８）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９８％、保持時間＝３．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ｗ）。
実施例１０１
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２６７）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、２－プロパノール（１．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の高温溶液を、２－プロパノール（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％、６７．９ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。６０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９６％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４（方法Ｖ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（２１５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、追加のトリエチルアミン（５滴）及びメタンスルホニルクロリド（２滴）を添加し、撹拌を更に１時間続けた。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、０．５時間撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２（方法Ｂ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（１１６ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水の混合物（１：１、１０ｍＬ）、並びにブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンに溶解し、ハイドロマトリクスに加え、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９（方法Ｂ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２６７）の合成。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。４時間後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、ナイロンフィルター（０．４５μｍ）に通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１５ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ試験紙で塩基性になるまで）で希釈し、部分的に濃縮してアセトニトリルを除去した。水相をジクロロメタンとともに０．５時間撹拌し、その後、相分離器を使用して層を分離した。有機濾液を減圧下で蒸発させて、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－イソプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２６７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。
実施例１０２
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、三フッ化水素トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．２７５ｍｍｏｌ）及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．２２９ｍＬ、１．２７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（無水、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５２５９を参照、２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃まで加温し、一晩撹拌した。追加のトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）、三フッ化水素トリエチルアミン（０．０６９ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）、及びペルフルオロ－１－ブタンスルホニルフルオリド（０．０７６ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で更に５日間続けた。次いで、混合物を室温に冷却した後、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法Ｂ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水の混合物（１：１、２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２５１）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法Ｐ）。
実施例１０３
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（エチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１０）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）カルバメートの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、７．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５０１を参照、８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ヨードエタン（０．０３８ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（エチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１０）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（エチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（エチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１０）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７（方法Ｐ）。
実施例１０４
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０９）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（９９ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７８を参照、１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメートの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、７．７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ヨードメタン（０．０３０ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０９）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エトキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５０９）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法Ｐ）。
実施例１０５
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４７）
（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエートの合成。
０℃の窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０５０ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（無水、５ｍＬ）中の４－ニトロ安息香酸（４２．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０５０ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、４日間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエート）を、ジイソプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートとの混合物として得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．２８分、（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋＝５２０（方法Ｂ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のジイソプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートとの混合物としての（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル４－ニトロベンゾエート（１２７ｍｇ、２９ｗｔ％、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（４．９９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
水酸化ナトリウム（水中の５０ｗｔ％溶液、０．０６７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．０５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（５．５６μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加のヨウ化メチル（１．８５μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。更に３日後、反応混合物を水（１ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分３０％Ａ、ｔ＝１６分７０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２９２ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、混合物を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水の混合物（１：１、２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。
実施例１０６
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２２．９５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（水中の５０ｗｔ％溶液、０．１８０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、及び３－ブロモプロプ－１－イン（トルエン中の８０ｗｔ％、０．０３６ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５５を参照、１０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加の水酸化ナトリウム（水中の５０ｗｔ％溶液、０．１８０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロプ－１－イン（トルエン中の８０ｗｔ％、０．０３６ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を添加し、５日間撹拌を続けた。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、２．５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（８６．８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に暗中で添加した。混合物を１．５日間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で、ｐＨがｐＨ試験紙で約１０～１２になるまで希釈した。揮発物を減圧下で除去し、水性残留物をジクロロメタンとともに撹拌した。０．５時間後、相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４１、７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９（方法Ｐ）。
実施例１０７
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５４２７）
２－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成。
０℃の窒素雰囲気下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１７７ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、６ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）、及びフタルイミド（１３４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。１０分後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～３５％酢酸エチル）によって精製して、２－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを得た。ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ヒドラジン一水和物（０．０３６ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中のジイソプロピルヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートとの混合物としての２－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５８ｍｇ、７０ｗｔ％、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２．５～１０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミドの合成。
無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一晩撹拌した後、混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の２～６％メタノール）によって精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミドを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法Ｂ）。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５４２７）の合成。
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（４９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２３．８４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１～６％酢酸エチル）によって精製した。生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、セトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５４２７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２（方法Ｐ）。
実施例１０８
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（化合物５４２８）
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下で、メタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍｌ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５２４７を参照、５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（化合物５４２８）の合成。
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３６．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンスルホンアミド（化合物５４２８）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８（方法Ｐ）。
実施例１０９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４４４）
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２５．５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を４０℃に加温した。一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の４０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２２．４０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、４．５ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オン（１８５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ヨードメタン（０．１５７ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００％酢酸エチル）によって精製した。生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に取り込み、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オンを得た。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４４４の合成。
ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１．８９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７ｍＬ）中の（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］オキサゾール－２－オン（１５５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７０℃まで加温した。４日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～５％（メタノール中の７Ｍアンモニア）及び分取ＳＦＣ（方法ＢＷ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＵ）。
実施例１１０
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１１）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
過塩素酸（０．０１７ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、残留物をジクロロメタン（４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１１）の合成。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２４．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１１）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７（方法Ｐ）。
実施例１１１
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５２６６）
２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）アセトアルデヒドの合成。
－７８℃で、オゾン及び酸素の混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（アリルオキシ）－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５４７４を参照、４００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の溶液に通して、反応混合物が淡青色に変わるまで（２分間）バブリングした。５分後、反応混合物をアルゴンガスで５分間パージした。次いで、ジメチルスルフィド（０．３３９ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間後に混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。反応混合物を、同じ変換（０．２０６ｍｍｏｌから開始）の反応混合物と合わせて、減圧下で蒸発させた。
残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）アセトアルデヒドを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．９～２．２分でプラトー、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３９（方法Ｂ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５２６６）の合成。
エタノール（３５ｍＬ）中の２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）アセトアルデヒド（３２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び大気水素圧の存在中で水素化した。５時間後、反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０．５～５％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分をプールし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）で希釈し、部分的に濃縮してアセトニトリルを除去した。水性残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５２６６）を得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法ＡＫ）。
実施例１１２
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５５１２）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（０．２８４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．５１７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレート（化合物５２１０を参照、１．２０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
０℃で、ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、６．０５ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、冷却槽を除去し、反応混合物を１日間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１８ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインの混合物（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．８８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミドの合成。
窒素雰囲気下で、無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５５１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（７６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間後、混合物を４５μｍナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：４、２ｍＬ）から凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アセトアミド（化合物５５１２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２（方法Ｐ）。
実施例１１３
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物５５１６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、３８．７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５５１２を参照、４００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．１７６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～２５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、２．５１ｍｌ、１３．８２ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（８ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（２３４ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドの合成。
窒素雰囲気下で、無水酢酸（０．０２８ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（８５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２５～６５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物５５１６）の合成。
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（９２．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、４３．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間後、混合物を４５μｍのナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（３：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（化合物５５１６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６（方法Ｐ）。
実施例１１４
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物５５１４）
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの合成。
０℃の窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３４ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１．０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１２を参照、８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、反応混合物を室温まで温め、２．５時間撹拌した。次いで、別の分量のトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．０１７ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０．５時間続けた。混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０５～４０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物５５１４）の合成。
テトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（９３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、４０．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間後、混合物を４５μｍナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（３：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（化合物５５１４）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６（方法Ｐ）。
実施例１１５
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミド（化合物５５１３）
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミドの合成。
窒素雰囲気下で、無水プロピオン酸（０．０３４ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（無水、１．０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１２を参照、８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～６０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミド（化合物５５１３）の合成。
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミド（８２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３８．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間後、混合物を４５μｍナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）プロピオンアミド（化合物５５１３）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６（方法Ｐ）。
実施例１１６
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミド（化合物５５１７）
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミドの合成。
窒素雰囲気下で、無水プロピオン酸（０．０３４ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（無水、１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１６を参照、８５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１５～５５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６（方法Ａ）。
Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミド（化合物５５１７）の合成。
テトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミド（８２．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３７．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１．５時間後、混合物を４５μｍのナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（６：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－Ｎ－メチルプロピオンアミド（化合物５５１７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０（方法Ｐ）。
実施例１１７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノン（化合物５４３０）
（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３１４ｍＬ、１．８９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３０６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アルゴン雰囲気下で、アジ化ナトリウム（８６ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、１．８ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃まで加温し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：８７％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２２（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（０．１６４ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、０．０８３ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１．５時間後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：８８％、保持時間＝１．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノンの合成。
オルトギ酸トリメチル（０．０３０ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノール（１．９７５ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジアミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（９０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分６０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％、検出：２２０／２５４ｎｍ）によって精製した。生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。生成物を分取ＳＦＣ（方法ＡＴ）によって更に精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－１，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノン（化合物５４３０）凍結乾燥を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０（方法Ｐ）。
実施例１１８
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４３１）
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２５．５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、３００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃まで加温し、一晩撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ａ）。
（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成。
０℃の窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、１９．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、４ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（０．１６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、ヨードメタン（０．１３６ｍＬ、２．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。一晩撹拌した後、混合物を水及びブラインの混合物（１：１）で希釈した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、フィルター上で気流によって乾燥させて、（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｂ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４３１の合成
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．３１６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の（３ａＲ，６Ｒ，７ａＳ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－メチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１０８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７０℃まで加温した。一晩撹拌した後、追加の水酸化ナトリウム（固体、１０５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５日間続けた。次いで、反応混合物を８０℃まで加温し、更に１日間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で部分的に除去し、残留物を水及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）で希釈した。形成した懸濁液をジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＢＴ）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５４３１）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９６％、保持時間＝４．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｆ）。
実施例１１９
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１８）及び（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１９）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
０℃で、デス・マーティンペルヨージナン（９９２ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５０５２を参照、１０００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物（１：１、４０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．０２分＋２．１１～２．１４分、（Ｍ－（ｔ－Ｂｕ）＋Ｈ））＋＝４１３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．０２４ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４２７ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＢＲ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離ＳＦＣ異性体ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７（方法Ｖ）。
第２の溶離ＳＦＣ異性体ＬＣＭＳ：９２％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７（方法Ａ）。ＳＦＣ：９７％、保持時間＝２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７（方法Ｖ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、２３．２７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＢＴ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離ＳＦＣ異性体。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ａ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ｆ）。
第２の溶離ＳＦＣ異性体。ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ａ）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝２．８３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９（方法Ｆ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．３ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１８）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１９）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１９）を得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６９（方法ＡＫ）。
実施例１２０
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２１）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
ナトリウムエタンチオラート（６６．４ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、追加のナトリウムエタンチオラート（３３．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃まで温めた）。一晩撹拌した後、追加のナトリウムエタンチオラート（２６６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３日間続けた。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．５０４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５３．７ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１時間続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
マグネシウム（１０９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４８．０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加のマグネシウムを添加し、反応物を更に１時間撹拌したままにした。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、数分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌した後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラムに移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２１）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５（方法Ｐ）。
実施例１２１
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２０）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノンの合成。
クロラミン－Ｔ水和物（８０１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１１１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２．５ｍＬ）中の（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３を参照、１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日後、白色沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、フィルター上の気流によって乾燥させて、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７（方法Ａ）。
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
ナトリウムメタンチオレート（５５．３ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５５．１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
マグネシウム（１２０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６５．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加のマグネシウム（５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、数分間撹拌して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２０）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、ジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラムに移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２０）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１（方法Ｐ）。
実施例１２２
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２３）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
０℃で、ｍ－クロロ過安息香酸（７０ｗｔ％、７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５５２０を参照、７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、及び水の混合物（１：１：１）で希釈した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．４５８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５２．１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
マグネシウム（１３３ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５８．４ｍｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、反応物を数分間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌し、その後、別の部分のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、揮発物を減圧下で除去した。水性残留物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（メチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２３）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３（方法Ｐ）。
実施例１２３
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２４）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
０℃で、ｍ－クロロ過安息香酸（７０ｗｔ％、７６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（化合物５５２１を参照、７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）、及び水の混合物（１：１：１）で希釈した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で蒸発させて、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０３２ｍｌ、０．２３３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．４２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５０．９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。それぞれ２時間及び３時間後、追加の部分の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５０．９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、及び２５．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０１（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
マグネシウム（１２０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５２．７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（６９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、反応物を数分間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２４）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルスルホニル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、追加のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌したままにし、その後、別の部分のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物をＮａＨＣＯ３で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝１分１０％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、揮発物を減圧下で除去した。水性残留物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（エチルスルホニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２４）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７（方法Ｐ）。
実施例１２４
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４３２）
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの合成。
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中のブロモアセチルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５２を参照、１４５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルチルアミン（０．２０５ｍＬ、１．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、４７．０ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール及びアセトニトリルの混合物（約１：１、５ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４３２）の合成。
ボラン－硫化メチル錯体（２Ｍ、０．０３４ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１ｍＬ）中の（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、別の部分のボラン－硫化メチル錯体（２Ｍ、０．０１７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）及びメタノールの混合物（１：１、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を３日間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物をメタノール中に取り込み、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ，５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４３２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７（方法Ｐ）。
実施例１２５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３１）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、０．０５０ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、０．２０ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～７０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２（方法Ａ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
０℃で、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０３８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、別の部分のトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１７４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（６２．５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１７３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）に溶液に添加し、その後、反応混合物を８０℃まで加温した。一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３１）の合成。
トリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、３７０μｌ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加の部分のトリメチルホスフィン（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２４７μｌ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で希釈し、５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラムに移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ベンジルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３１）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１（方法Ｐ）。
実施例１２６
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－
ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３０）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、３２．２ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）をシクロプロパノール（５７４μＬ、９．０７ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。５分後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、１１５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加温した。１時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（不純物、９９ｍｇ）を無色油として得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２（方法Ａ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（不純物、９８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、別の部分のメタンスルホニルクロリド（９．２２μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（不純物、１０１ｍｇ）を黄色フォーム／油として得て、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９１％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０（方法Ｂ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（４０．２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロポキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１０１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、反応混合物を８０℃まで加温した。一晩撹拌した後、追加の部分のアジ化ナトリウム（４０．２ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３０）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１９．５０ｍｇ、９．１６μｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロプロポキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３０）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｐ）。
実施例１２７
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２７）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２８．３ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をフェノール（６６６ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで加温した。１時間後、混合物をテトラヒドロフラン（無水、１ｍＬ）で希釈した。更に１時間後、混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８（方法Ａ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１０２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後、反応混合物を８０℃まで加温した。一晩撹拌した後、別の部分のアジ化ナトリウム（２５．２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１時間続けた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２７）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、２７．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－フェノキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７（方法Ｐ）。
実施例１２８
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２５）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗｔ％分散液、２８．３ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）をシクロブタノール（５５４μＬ、７．０７ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、１００ＭＧ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで加温した。２時間後、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６（方法Ａ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０２９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１０７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、反応混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－シクロブトキシ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（１１２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）に溶液に添加し、その後、反応混合物を８０℃まで加温した。一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２５）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６．１４ｍｇ、２．８９μｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物からの凍結乾燥後に、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－シクロブトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２５）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５（方法Ｐ）。
実施例１２９
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－５－エチリデン－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，４Ｓ）－５－エチリデン－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、２．４３３ｍＬ、２．４３３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１０ｍＬ）中の（エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１０５４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、テトラヒドロフラン（無水、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５１８を参照、９５０ｍｇ、２．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、撹拌を一晩続けた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＢＴ）によって精製して、シリカ及びＳＦＣでの第１の溶離異性体として（（２Ｓ，４Ｓ）－５－エチリデン－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、並びにシリカ及びＳＦＣでの第２の溶離異性体として（（２Ｒ，４Ｓ）－５－エチリデン－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離異性体。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝２．２８分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０３（方法Ａ）。
第２の溶離異性体。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－５－エチリデン－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（９１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、２０．１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＡＥ）によって精製して、第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及び第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－５－エチル－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離異性体：ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３（方法ＡＤ）。ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３（方法Ａ）。
第２の溶離異性体：ＳＦＣ：９０％、保持時間＝２．８１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３（方法ＡＤ）。ＬＣＭＳ：８０％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２６）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－エチル－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：２、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－エチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５２６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３（方法Ｐ）。
実施例１３０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノンハイドロクロリド（化合物５５２８）
（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、ピリジン（０．２１４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２２０ｍＬ、１．３２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、０．３５ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．４２５ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を、テルタヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５．５４ｍＬ、１１．０９ｍｍｏｌ）中に取り込んだ。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（５ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９２％、保持時間＝１．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（０．１４４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、７．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノンハイドロクロリド（化合物５５２８）の合成。
オルトギ酸トリメチル（０．０６１ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロイソプロパノール（４．０６ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（メチルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（０．１９２ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物を遊離塩基として得た（約２５０ｍｇ、時間で分解する）。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４Ｍ、０．０６３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、ｐＨがｐＨ試験紙で酸性になるまで、遊離塩基（５０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノンハイドロクロリドを得た。
ＬＣＭＳ：９２％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４（方法Ｐ）。
実施例１３１
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－３－メチル－３，４，６，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノン（化合物５５２９）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－３－メチル－３，４，６，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノン（化合物５５２９）の合成。
アルゴン雰囲気下のスクリューキャップ反応バイアル中で、酸化マンガン（ＩＶ）（１１０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム－ｄ（３ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）－３－メチル－３，３ａ，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノン（化合物５５２８を参照、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応バイアルを事前に加熱した反応ブロック（６２℃）に移し、一晩撹拌した。追加量の酸化マンガン（ＩＶ）（１１０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を０．４５μｍフィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２２０／２５４ｎｍ）によって精製し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－３－メチル－３，４，６，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｄ］イミダゾール－６－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２（方法Ｐ）。
実施例１３２
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３３）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３８．７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５５３２を参照、４００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．１７６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を１時間続けた。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートの合成。
テルタヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（１５６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、８０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンとともに共蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．７７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４（方法Ａ）。
メチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートの合成。
ブロモ酢酸メチル（０．０５８ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）カルバメート（１４８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、相分離フィルターで層を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に、メチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６（方法Ａ）。
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２ｍＬ）中のメチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネート（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。相分離フィルターで層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール（３２ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物中に取り込み、トリエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１～１０％（７Ｍ ＮＨ３）メタノール）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３３）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４（方法Ｐ）。
実施例１３３
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３２）
（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ピリジン（１．０３１ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（０．８６５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、及びビス［ロジウム（α、α、α’、α’－テトラメチル－１，３－ベンゼンジプロピオン酸）］（０．０９７ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、ヘキサフルオロ－２－プロパノール（３２．２５ｍＬ）中の（（Ｒ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０５３を参照、２．１５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～５％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製して、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．６１ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１．３００ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３（方法Ｂ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
アルゴン雰囲気下で、塩化アンモニウム（０．２９６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、続いてアジ化ナトリウム（０．５３９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－７－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を週末にかけて撹拌した後、それをブライン（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～３５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートの合成。
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、０．１２９ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（５ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（７Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０（方法Ａ）。
メチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートの合成。
ブロモ酢酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．６ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２時間後、追加の炭酸カリウム（３５．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、相分離フィルターで層を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～７５％酢酸エチル）によって精製し、ジクロロメタンからの共蒸発後にメチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２（方法Ｂ）。
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．３ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．５ｍＬ）中のメチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネート（８６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。相分離フィルターで層を分離し、有機濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に取り込み、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、沈殿物が形成され始めるまで、ジクロロメタンを減圧下で除去した。混合物を約３０分間放置した。形成された固体を濾過し、アセトニトリル及び水の混合物から凍結乾燥して、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３２）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０（方法Ｐ）。
実施例１３４
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アンモニア（メタノール中の７Ｍ、９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、５５０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：８６％、保持時間＝１．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下の０℃で、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．２７４ｍＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）、続いてエテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（０．４１５ｍＬ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、４０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４８０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％（酢酸エチル：メタノール＝９：１））によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンの合成。
ホルムアルデヒド（５～１５％メタノールで安定化した水中の３７ｗｔ％溶液、０．０３１ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３．９４μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフルファン（１．５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（７５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を同じ反応の反応混合物（０．０４５ｍｍｏｌ）と合わせ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下で蒸発させて、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．６５３ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１．２５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（９２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１５分後、別の部分のナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．６５３ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後、反応混合物を冷凍庫に一晩保存した。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３）及び分取ＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製した。生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（約５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０（方法Ｐ）。
実施例１３５
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６１）
ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５０．２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２を参照、１１５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレートを得、そのまま使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレートの合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．７３９ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ）の溶液に添加した。１５分後、反応混合物を冷凍庫に一晩保存した。次いで、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３）並びに分取ＳＦＣ（方法Ｓ）及び分取ＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製した。生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（約５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－カルボキシレートの溶液に添加した。２．５時間後、反応混合物をクロロホルム－ｄ（０．７ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物で希釈し、撹拌を一晩続けた。別の部分のＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３日間続けた。次いで、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を最小量のメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（約５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６１）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝０．８３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６（方法Ｐ）。
実施例１３６
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５３４）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
スクリューキャップバイアル中で、２－メルカプトエタノール（０．８３１ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、１．００ｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０９８ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。バイアルにキャップして、３０℃で一晩撹拌した。混合物を部分的に濃縮して、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、０．４５μｍナイロンフィルターに通して濾過した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノンの合成。
アルゴン下の２０ｍＬマイクロ波バイアル中で、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．４２１ｍＬ、１．６０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（無水、１０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（６２５ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルにキャップして、１００℃に加熱した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：８９％、保持時間＝２．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５３４）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．７１５ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、６．０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（１３５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、反応混合物を室温まで温め、一晩時間撹拌した。次いで、混合物を再び－７８℃まで冷却し、０．５時間の経過中に、追加のナフタレニドナトリウム（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、２．３ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を試薬の色（暗緑色）が持続するまで添加した。１５分後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加によってクエンチし、室温まで温め、減圧下で濃縮して、ほとんどのテトラヒドロフランを除去した。残存する水相をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～５％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））及び分取ＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、第１の溶離ＳＦＣ異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５３４）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．７６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法ＡＤ）。。
実施例１３７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５５３５）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
３－オキセタノール（３３７μＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２１．２２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）に添加した。５分後、（（１Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）－３，７－ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７０を参照、７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で撹拌した。２時間後、混合物をジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈し、撹拌を更に１時間続けた。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８（方法Ａ）。
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１８ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（６８ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加のトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０．５時間続けた。次いで、反応混合物をクエン酸水溶液（０．５Ｍ、４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
アジ化ナトリウム（２０．０６ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネート（７８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃まで加熱した。一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５５３５）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（オキセタン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３．７６ｍｇ、１．７７μｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．２２μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小量のメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（約５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法Ｚ）によって精製し、ＳＦＣでの第１の溶離生成物画分を合わせ、凍結乾燥した。生成物を最小量のメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（約５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（ヒドロキシメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５５３５）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７（方法Ｐ）。
実施例１３８
（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシドオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４２）
（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシド－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
ｍ－クロロ過安息香酸（７０％、２６．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、２．０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５３４を参照、６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。それぞれ０．５時間及び１時間後に、ｍ－クロロ過安息香酸の２つの追加分（７０％、２回、１９．５８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間の全反応時間後、混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシド－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５５．０ｍｇ）を青白いワックスとして得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９（方法Ａ）。
（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシドオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４２）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．７３５ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシド－１－トシルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（５５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、反応混合物をメタノール（０．４ｍＬ）の添加によってクエンチし、冷凍庫に一晩保存した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～６％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。酸性分取ＭＰＬＣの生成物画分を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４，４－ジオキシドオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４２）を得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５（方法Ｐ）。
実施例１３９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７２）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４２．６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、３６０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（－）－１－ベンジルオキシ－２－プロパノール（５９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～６０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（４．２７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（２３５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８９％、保持時間＝２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７３（方法Ｂ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（３６９ｍｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（２３５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタンで希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６４１（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１時間撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３４ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１１７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。層を相分離フィルターで分離し、有機濾液を減圧下で、（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネートまで蒸発させた。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート（１３６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで希釈し、１５分間激しく撹拌した。相分離フィルターで層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、混合物を３５℃まで温め、４日間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７２）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｐ）。
実施例１４０
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４７）及び（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４８）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ヨードベンゼンジアセタート（４３８ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５２０を参照、３２４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びアンモニウムカルバメート（７６ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を空気下で撹拌し、１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～５％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び分取ＳＦＣ（方法ＢＸ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２（方法Ａ）。ＳＦＣ：９４％、保持時間＝２．８１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２（方法Ｖ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝１．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２（方法Ａ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝２．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２（方法Ｖ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４７）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝３．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２（方法Ｗ）。
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５４８）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２（方法Ｗ）。
実施例１４１
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５４９）及びＳ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５５０）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ヨードベンゼンジアセタート（６６８ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（エチルチオ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５０８ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）（化合物５５２１を参照、５０８ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）及びアンモニウムカルバメート（１１６ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を空気下で撹拌し、１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び分取ＳＦＣ（方法ＢＹ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法ＢＺ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法Ａ）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝５．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法ＢＺ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５４９）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、別の部分のＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥した。生成物は依然としていくつかの出発物質を含有し、上記の手順に従って再実行して精製し、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５４９）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．６１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法Ｗ）。
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５５０）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、別の部分のＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥した。生成物は依然としていくつかの出発物質を含有し、上記の手順に従って再実行して精製し、（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（イミノ）（エチル）－□６－スルファノン（化合物５５５０）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．３８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法Ｑ）。ＳＦＣ：９６％、保持時間＝４．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法Ｗ）。
実施例１４２
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５１）
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
モレキュラーシーブ（４Å）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５４９を参照、５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２９．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０２１ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を閉じて５分間撹拌した。次いで、メチルボロン酸（１２．７２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気下で５分間撹拌した。反応容器を密封し、１００℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈して、水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～１００％酢酸エチル）及び（シリカ、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）によって２回精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０（方法Ａ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１．５Ｍ）で溶離した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、３ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５１）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法ＡＤ）。
実施例１４３
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５２）
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ））－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
モレキュラーシーブ（４Å）を、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－エチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５５０を参照、６８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３４．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０２４ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を閉じて５分間撹拌した。次いで、メチルボロン酸（１２．７２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を空気下で５分間撹拌した。反応容器を密封し、１００℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～１００％酢酸エチル）及び（シリカ、ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）によって２回精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０（方法Ａ）。
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５２）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｎ－メチルエチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）（メチルイミノ）－□□６－スルファノン（化合物５５５２）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝４．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法ＡＤ）。
実施例１４４
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－エチル－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメートの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）カルバメート（化合物５５３２を参照、２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間撹拌した後、ヨードエタン（０．０９０ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１．５時間続けた。次いで、混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメートの合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメート（１６５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、８０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。２時間撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８（方法Ａ）。
メチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートの合成。
ブロモ酢酸メチル（０．０４４ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチル）カルバメート（１５５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５時間撹拌した後、混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。相分離フィルターで層を分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ジクロロメタンからの共蒸発後に、メチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０（方法Ａ）。
（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－エチル－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３６）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の６Ｍ、１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中のメチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）グリシネート（１３５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物を１５分間激しく撹拌した。相分離器を使用して層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、別の部分のトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３日間続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１～１０％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－エチル－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（化合物５５３６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法Ｐ）。
実施例１４５
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３７）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
Ｎ２雰囲気下の０℃で、ボランジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、０．１３４ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５１８を参照、１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。７５分後、別の部分のボランジメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、０．１３４ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、水酸化ナトリウム（１Ｍ、１．２８６ｍＬ、１．２８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて過酸化水素（３０％水溶液、０．２１９ｍＬ、２．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＡＴ）によって精製して、第１の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１２．６ｍｇ）、及び第２の溶離ＳＦＣ異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
第１の溶離ＳＦＣ異性体：ＳＦＣ：保持時間＝２．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法ＡＵ）。
第２の溶離ＳＦＣ異性体：ＳＦＣ：保持時間＝２．３７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５（方法ＡＵ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノント（化合物５５３７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１２．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日後、混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３７）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９４％、保持時間＝３．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｗ）。
実施例１４６
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３８）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５３７、１８．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日後、混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３８）を得た。
ＬＣＭＳ：９１％、保持時間＝２．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：９３％、保持時間＝３．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５（方法Ｗ）。
実施例１４７
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４０）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンの合成。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０．４４５ｍＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、１．５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６７．６ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２分間で滴下して加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（無水、１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（化合物５０８０を参照、１４９．８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間で滴下して加えた。１．７５時間後、反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物の間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノンを得た。
ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２（方法Ｆ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，５Ｒ）－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノン及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノンの合成。
重炭酸ナトリウム（６４．５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）及びメタ－クロロ過安息香酸（７０ｗｔ％、１４９．２ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－４－メチレンテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（１７７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中の５～６０％酢酸エチル）によって精製して、第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，５Ｒ）－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノン、及び第２の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノンを得た。
第１の溶離異性体：ＳＦＣ：９８％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｖ）。
第２の溶離異性体：ＳＦＣ：９６％、保持時間＝２．５２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８（方法Ｖ）。
（（２Ｒ）－４－（アジドメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
酢酸（６１μＬ）を、水（１０６μＬ）中のアジ化ナトリウム（２１．４３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、これを、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，５Ｒ）－１，６－ジオキサスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノン（２８．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を含有するスクリューキャップバイアルに添加した。バイアルにキャップして、３０℃まで加熱した。４時間後、反応混合物を、ブライン及び水の混合物（２：１、５ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の２０～７０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４０）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アジドメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、７．５ｍｇ、３．５３μｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１．２５時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（アミノメチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５４０）を得た。
ＬＣＭＳ：９４％、保持時間＝１．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２（方法Ｐ）。
実施例１４８
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３９）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６７ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－４－アジドテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５１２を参照、９２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃まで加温した。一晩撹拌した後、追加部分の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０３４ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３９）の合成。
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アジド－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（９５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、次いで減圧下で部分的に濃縮してアセトニトリルを除去した。水性残留物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５３９）を得た。
ＬＣＭＳ：１００％、保持時間＝１．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２（方法Ｐ）。
実施例１４９
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物５５４３）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アンモニア含有メタノール（７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、１．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、キャップしたマイクロ波バイアル中で、６０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（１．５８４ｇ）を白色固体として得、そのまま使用した。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンの合成。
窒素雰囲気下の０℃で、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．９０５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、続いて滴下してエチルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．３７０ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロメタン（無水、５０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（１．５８４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１０分後、混合物を室温までゆっくり温め、撹拌を３時間続けた。次いで、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～１００％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０（方法Ａ）。
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オンの合成。
無水酢酸（０．０３２ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（１３８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０時間後、反応混合物を、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン（７．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２（方法Ａ）。
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物５５４３）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．７３５ｍＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オン（１１８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、追加の部分のナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、０．４２３ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応混合物をメタノール（０．４ｍＬ）の添加によってクエンチし、冷凍庫に一晩保存した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～７．５％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））及び分取ＳＦＣ（方法ＢＡ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、ＳＦＣでの第１の溶離異性体として、１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）エタン－１－オン（化合物５５４３）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法Ｐ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝４．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法ＡＤ）。
実施例１５０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５５４５）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンの合成。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５９ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２を参照、１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。４時間後、追加量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５９ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２日間続けた。次いで、追加量の２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５９ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。更に１日後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３２（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５５４５）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．７９２ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（１１９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、追加の部分のナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、０．３９６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、冷凍庫に７日間保存した。次いで、層を分離し、水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～７．５％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））及び分取ＳＦＣ（方法ＡＮ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、ＳＦＣでの第１の溶離異性体として（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５５４５）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８（方法ＡＤ）。
実施例１５１
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オン（化合物５５４４）
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オンの合成。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（６５．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、０．５ｍＬ）の混合物中の、プロピオン酸（０．０２６ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）及び（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５４６２を参照、１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、追加量のプロピオン酸（１０．２μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）、続いてＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（２６．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１日間続けた。次いで、反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を半飽和ブライン（３×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～１００％酢酸エチル）によって精製して、１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オンを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６（方法Ａ）。
１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オン（化合物５５４４）の合成。
アルゴン雰囲気下で、ナトリウム（９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の塊を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のナフタレン（５００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで２時間撹拌し、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ）の溶液を得た。アルゴン雰囲気下の－７８℃で、ナトリウムナフタレニド（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ、１．７８３ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、２．５ｍＬ）中の１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１－トシルオクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オン（１２５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、反応混合物をメタノール（０．４ｍＬ）の添加によってクエンチし、冷凍庫に週末にかけて保存した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～６％（メタノール中の７Ｍ ＮＨ３））及び分取ＳＦＣ（方法ＢＡ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、ＳＦＣでの第１の溶離異性体として、１－（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－４－イル）プロパン－１－オン（化合物５５４４）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２（方法ＡＤ）。
実施例１５２
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７１）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３５．５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、３００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－（－）－１－ベンジルオキシ－２－プロパノール（４９２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９０％、保持時間＝２．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１５ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（触媒量）を、テトラヒドロフラン（無水、５ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４５分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（１１８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（２６７ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．２７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６１９（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、５０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。４５分間撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９（方法Ａ）。
（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、１５分間撹拌した。層を相分離フィルターで分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させて、（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７１）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、混合物を３５℃まで温め、１日間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（１ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法Ｓ）によって精製して、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－メチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７１）を得た。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｐ）。ＳＦＣ：９５％、保持時間＝３．３９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１（方法Ｇ）。
実施例１５３
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７４）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、５９．２ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（６５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。４．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（数ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９３％、保持時間＝２．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．１８２ｍＬ、１．３０７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２８５ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（７．９８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４７５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．４８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（３１２ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（７０９ｍｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（４８２．５ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、追加量のマグネシウム（１２６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４時間続けた。この後、混合物を冷凍庫に週末にわたって保存した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９０％、保持時間＝２．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１５６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、６１．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１３１ｍｇ）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ：８４％、保持時間＝２．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３（方法Ａ）。
（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０３５ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１３１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～６０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：８７％、保持時間＝２．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１（方法Ａ）。
（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートの合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート（１１１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、別の量のＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート（１０１ｍｇ）を無色ガラス様固体として得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：８０％、保持時間＝１．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１、及び１５％、保持時間＝１．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５（次のステップの生成物）（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７４）の合成。
トリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の粗（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート（１０１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を４０℃に温めた。８時間後、別の量のトリエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０℃で週末にかけて続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～２．５％酢酸エチル）によって精製した。生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７４）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５（方法Ｐ）。
実施例１５４
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７３）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、５９．２ｍｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、５００ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（６５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。４．５時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３５＋２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：８９％、保持時間＝２．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
トリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５５ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（７．１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、８ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４２５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８９％、保持時間＝２．４９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（３１０ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（７０４ｍｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間撹拌した後、追加量のマグネシウム（３５２ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を週末にかけて続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：８４％、保持時間＝２．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（３１９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０％～５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（７３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：６２％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３（方法Ａ）。
（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートの合成。
トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。相分離フィルターで層を分離し、有機濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ：９１％、保持時間＝２．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６１（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、０．５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロピルメタンスルホネート（４５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機相を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。キャップ付き反応バイアル中で、残留物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃に温めた。２日後、別の量のトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を７０℃で３時間、及び５５℃で週末にかけて続けた。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。水性残留物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－（トリフルオロメチル）オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５４７３）を得た。ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５（方法Ｐ）。
実施例１５５
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５６９）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５６９）の合成。
アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（５７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエチルメチルエーテル（０．１９８ｍＬ、２．０８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（無水、８ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、４００ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で加熱した。一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分５０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２１５ｎｍ）によって精製し、アセトニトリル及び水（１：１）の混合物からの凍結乾燥後に、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メトキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（化合物５５６９）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３（方法Ｐ）。
実施例１５６
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０５）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（１３９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（８．９８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１６８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０５）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．６６７ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２５５ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタンで希釈し、１５分間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、メタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０５）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法Ｐ）。
実施例１５７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０６）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレートの合成。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロリド（１３９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（８．９８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－カルボン酸（１６８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１５０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４日間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１５分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６３（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０６）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．６６７ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びジクロロメタンで希釈し、１５分間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、中性になるまでメタノールで溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）メタノン（化合物５４０６）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４１（方法Ｐ）。
実施例１５８
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５５）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（無水、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５４７を参照、６９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３９．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）の懸濁液に添加した。反応容器を閉じて５分間撹拌した。次いで、メチルボロン酸（１５．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、９５℃まで加熱した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法Ａ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５５）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（４７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝１６分４０％Ａ、ｔ＝１７分１００％、ｔ＝２２分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。プールした生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を０．２５μｍナイロンフィルターに通して濾過し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５５）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．０６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法Ｐ）。
実施例１５９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５３）
ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（１８４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～４０％酢酸エチル）によって精製して、生成物含有画分を得、プールし、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２９分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５３５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシド及びｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシドの合成。
ヨードベンゼンジアセタート（２６７ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及びアンモニウムカルバメート（４６．１ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を空気下で撹拌し、１時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍアンモニア））及び（シリカ、ヘプタン中の２５～１００％酢酸エチル）によって２回精製して、第２カラムからの第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシド、及び第２カラムからの第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシドを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝４．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４（方法ＡＺ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．９３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４（方法ＡＺ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、１．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシド（６４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝３分１５％Ａ、ｔ＝１８分４０％Ａ、ｔ＝１９分１００％、ｔ＝２４分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。プールした生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５３）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝２．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：１００％、保持時間＝３．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４（方法ＡＳ）。
実施例１６０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５４）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５４）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、２．５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－７－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－４－イミノヘキサヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－１（５Ｈ）－カルボキシレート４－オキシド（６４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イミノ－４－オキシドオクタヒドロ－２Ｈ－４□４－ピラノ［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メタノン（化合物５５５４）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４（方法ＡＫ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝３．１５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４（方法ＡＳ）。
実施例１６１
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５７）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ピリジン（０．１５７ｍＬ、１．９４７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（無水、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｓ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５４７を参照、６９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４０．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）の懸濁液に添加した。反応容器を閉じて５分間撹拌した。次いで、エチルボロン酸（１２５ｍｇ、１．６８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、９５℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈して、０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の４０～１００％酢酸エチル）によって精製して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びペンタンからの共蒸発後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０（方法Ａ）。
（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｓ）－Ｎ－エチル－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。プールした生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を０．２５μｍナイロンフィルターに通して濾過し、アセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｓ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５７）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．１０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法Ｐ）。
実施例１６２
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５６）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（無水、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５４７を参照、８４．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（４９．２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ（４Å、１００ｍｇ）の懸濁液に添加した。反応容器を閉じて、５分間撹拌した。次いで、メチルボロン酸（２２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、９５℃まで加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン及び数滴のメタノールで希釈し、ナイロン０．４５μｍフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６（方法Ａ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５６）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１．２５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝３分１０％Ａ、ｔ＝１８分５０％Ａ、ｔ＝１９分１００％、ｔ＝２４分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製した。プールした生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（メチル）（メチルイミノ）－□６－スルファノン（化合物５５５６）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝１．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４６（方法Ｐ）。
実施例１６３
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５８）
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
ピリジン（０．２７６ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（無水、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（Ｒ）－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（化合物５５４７を参照、１２１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７０．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブ（４Å、２００ｍｇ）の懸濁液に添加した。反応容器を閉じて、５分間撹拌した。次いで、エチルボロン酸（２１９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、９５℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び数滴のメタノールで希釈し、ナイロン０．４５μｍフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の３０～１００％酢酸エチル）によって精製して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルからの共蒸発後に、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０（方法Ａ）。
（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５８）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、１．９ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（Ｒ）－Ｎ－エチル－Ｓ－メチルスルホンイミドイル）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（９１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２日後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、２－プロパノールを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分１０％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。プールした生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（Ｒ）－（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）（エチルイミノ）（メチル）－□６－スルファノン（化合物５５５８）を得た。スルホキシイミン立体中心の立体化学は任意に割り当てられる。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝１．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０（方法Ｐ）。
実施例１６４
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５７５）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５７５）の合成。
酢酸（０．０５０ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中のホルムアルデヒド（１０～１５％メタノールで安定化した水中の３７ｗｔ％溶液、０．３２５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－アミノ－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５０７７を参照、３３３ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５９ｍｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、全ての沈殿物が溶解するまで撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で更に希釈し、１５分間撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％メタノール中アンモニア（７Ｍ））によって精製した。生成物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、２０ｍＬ）から凍結乾燥して、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－５－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５７５）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３（方法ＣＡ）。
実施例１６５
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－ビニルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５８１７）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．２９７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、２．５１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－３－エン－２－オール（１．５０４ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を６０℃まで加熱した。１．５時間後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びいくつかの水で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の１０～６６％酢酸エチル）及び酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分３０％Ａ、ｔ＝１７分７０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．１２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９５（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメートの合成。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４３４ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２４．２８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（５９１ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７５ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（３８６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．４８分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝８１７（方法Ａ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートの合成。
塩化アンモニウム（２６０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（５９０ｍｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（（（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）ブタ－３－エン－２－イル）オキシ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）（トシル）カルバメート（３８６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を水槽中で一晩撹拌し、その後、追加の塩化アンモニウム（１３０ｍｇ、２．４２８ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（２９５ｍｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、１５分間撹拌して、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の５％～５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメートを得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１（方法Ａ）。
（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ブタ－３－エン－１－イルメタンスルホネートの合成。
メタンスルホニルクロリド（０．０３８ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシブタ－３－エン－２－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）カルバメート（１３０．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４５分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ブタ－３－エン－１－イルメタンスルホネートを得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝２．１７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－ビニルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５８１７）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５～６Ｍ、１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ブタ－３－エン－１－イルメタンスルホネート（１３６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで希釈した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４０℃で加熱した。４日後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製し、合わせた生成物画分を凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－ビニルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５８１７）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３（方法Ｐ）。
実施例１６６
（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－エチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５６４）
（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－エチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５６４）の合成。
２，２，２－トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－ビニルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタノン（化合物５８１７を参照、４７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、３７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の存在中、大気水素圧で水素化した。３０分間撹拌した後、混合物を０．４５μｍナイロンフィルターで濾過した。濾液をＳＣＸ－２カラムに移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（３Ｒ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－３－エチルオクタヒドロピラノ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（化合物５５６４）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．２０分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５（方法Ｐ）。
実施例１６７
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０２）
Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（イソプロピルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドの合成。
イソプロピルアミン（０．１６８ｍＬ、１．９７４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－７－トシル－３－オキサ－７－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－４－イル）メタノン（化合物５５２０を参照、２５０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃まで加熱した。５時間後、別の部分のイソプロピルアミン（０．０８４ｍＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（イソプロピルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６６（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンの合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１７１ｍＬ、１．１４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－５－（イソプロピルアミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（３２２．８ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）に添加した。１０分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のエテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（２０７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。２時間後、反応混合物を室温まで温め、更に２時間撹拌した。次いで、別の部分の１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０８５ｍＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）中のエテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（１０３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３日間撹拌した後、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の０～１０％（メタノール中の７Ｍアンモニア））によって精製して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．８４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０２）の合成。
－７８℃のアルゴン雰囲気下で、ナトリウムナフタレン－１－イド（テトラヒドロフラン（無水）中の０．５Ｍ、１．７６２ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、テトラヒドロフラン（無水、２ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピル－１－トシルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（１７３．８ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物の間で分配した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を分取ＳＦＣ（方法ＢＤ）によって精製した。生成物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－イソプロピルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０２）を得た。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法ＣＡ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８（方法Ｖ）。
実施例１６８
（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６３）及び（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６４）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートの合成。
１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１５９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，４－オキサゼパン－７－カルボン酸（１１８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１０３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４日間続けた。次いで、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中の０～４０％酢酸エチル）及び分取ＳＦＣ（方法ＡＥ）によって精製して、シリカでの第１の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート、及びシリカでの第２の溶離異性体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを得た。オキサゼパン環の立体化学は、任意に割り当てた。
第１の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．１８分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法Ａ）。ＳＦＣ：９９％、保持時間＝２．８５分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法ＡＤ）。
第２の溶離異性体：ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝２．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７３（方法Ａ）。ＳＦＣ：９８％、保持時間＝３．２７分、（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９５（方法ＡＤ）。
（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６３）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、０．６０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日後、反応混合物を、ジクロロメタン（８ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から（１：１、４ｍＬ）凍結乾燥して、（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６３）を得た。オキサゼパン環の立体化学は、任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９６％、保持時間＝２．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＫ）。
（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６４）の合成。
ＨＣｌ（２－プロパノール中の５Ｍ、０．６０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、２－プロパノール（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレート（５２．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１日後、反応混合物を、ジクロロメタン（８ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８ｍＬ）との間で分配した。水層をジクロロメタン（８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。生成物画分を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物から（１：１、４ｍＬ）凍結乾燥して、（（Ｒ）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－１，４－オキサゼパン－７－イル）メタノン（化合物５２６４）を得た。オキサゼパン環の立体化学は、任意に割り当てた。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．５８分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３（方法ＡＫ）。
実施例１６９
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２－メトキシエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０６）
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンの合成。
２－メトキシエチルアミン（０．６５１ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（無水、４．１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－アジド－６－（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルトリフルオロメタンススルホネート（化合物５４３０を参照、３０４．２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ－２カラム（２ｇ）に移し、メタノール（５カラム体積）で溶出した。次に、カラムをメタノール中のアンモニア（１Ｍ）で溶出した。塩基性画分を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酸性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分１０％Ａ、ｔ＝１７分５０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２２０ｎｍ）によって精製した。合わせた生成物画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノンを得た。
ＬＣＭＳ：９５％、保持時間＝１．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４（方法Ａ）。
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）メタノンの合成。
テトラヒドロフラン（無水、４．６ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アジド－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１３４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（炭素に１０ｗｔ％、水分含量５０％、１１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌを含む）の存在中、大気水素圧で水素化した。一晩撹拌した後、混合物をエタノール（１０ｍＬ）で希釈して、セライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１３２ｍｇ）を淡黄色シロップとして得、そのまま使用した。
ＬＣＭＳ：９７％、保持時間＝１．５９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８（方法Ａ）。
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２－メトキシエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０６）の合成。
０℃のアルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（８６μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－アミノ－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（１３２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、ジクロロメタン（１０．２０ｍＬ）中のエテニルジフェニルスルファニウムトリフルオロメタンスルホネート（７５．０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液を、３分かけて滴下して加えた。４時間後、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。後者の抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物を塩基性分取ＭＰＬＣ（直線勾配：ｔ＝０分５％Ａ、ｔ＝１分５％Ａ、ｔ＝２分２０％Ａ、ｔ＝１７分６０％Ａ、ｔ＝１８分１００％、ｔ＝２３分１００％Ａ、検出：２１０ｎｍ）によって精製して、凍結乾燥後に（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＳ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２－メトキシエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５６０６）を得た。
ＬＣＭＳ：９８％、保持時間＝１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４（方法ＣＡ）。
実施例１７０
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５７３５）
（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５７３５）の合成。
ホルムアルデヒド（５～１５％メタノールで安定化した、水中の３７ｗｔ％溶液、５．８２μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．８５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５５４５を参照、１４．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で半分に希釈した。水相をジクロロメタン（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル及び水の混合物（１：１、４ｍＬ）から凍結乾燥して、（（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（４ａＲ，７Ｒ，８ａＳ）－１－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（化合物５７３５）を得た。
ＬＣＭＳ：９９％、保持時間＝２．２３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２（方法ＣＡ）。
実施例１７１
細胞アッセイ：プログラニュリン誘導アッセイ。化合物の有効性を測定するために、マウス初代ミクログリア（ｐＭＧ）、初代皮質ニューロン、及びＢＶ－２細胞株におけるプログラニュリン誘導細胞アッセイを使用する。ＢＶ－２細胞を、播種の前日に約８０％で９６ウェルプレートフォーマットに分割する。細胞を前日に播種し、１時間の付着期間及び１６時間のインキュベーションを可能にする必要がある。細胞培養培地に分泌された、又は細胞溶解物に保持されたプログラニュリンのレベルは、ＥＬＩＳＡベースの読み出しを使用して定量化することができ、培地中の分泌されたマウスＰＧＲＮの測定は、Ｇｈｉｄｏｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１２によって公開された方法論によって評価された。ＰＧＲＮを測定するための標準的なＥＬＩＳＡキットは、Ａｄｉｐｏｇｅｎ、Ｒ＆Ｄ、及びＢｉｏｖｅｎｄｏｒなどの供給業者から入手可能である。
以下の表Ｂは、上に記載されるプログラニュリン誘導アッセイの結果を表す。
インビボアッセイ：プログラニュリンは、ラット、マウス、イヌ、及びカニクイザルを含む異なる非ヒト動物からの血液、血漿、脳、肝臓、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）を含む組織試料又は生物流体において検出することができる。プログラニュリン濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む１つ以上の方法を使用して検出することができる。ラット、マウス、イヌ、及びカニクイザルを含む非ヒト動物は、本明細書に開示される化合物が、経口、皮下、及び静脈内投与経路を含むいくつかの投与経路のうちの１つによって投与される。組織又は生物流体の試料は、化合物投与の前及び後の特定の時間に収集される。化合物投与後に収集された特定の試料中のプログラニュリンの量は、化合物投与前に得られた同じ組織又は生物流体の試料において検出されたプログラニュリンの量と比較される。代替的に、プログラニュリンの量は、試験化合物を受けなかった動物から採取した同等の試料と比較することができる。試験化合物は、１回以上投与することができる。化合物が１回を超えて投与される場合、用量の数及び用量間の間隔は、任意の組み合わせに調整することができる。例えば、試験化合物は単回投与することができ、試験化合物は１２時間間隔で８回投与することができ、試験化合物は２４時間間隔で４回投与することができる。プログラニュリンを増加させる化合物の能力は、いくつかの方法で定量化することができる。例えば、効果は、化合物投与後のプログラニュリン濃度として定量化することができ、効果は、投与後及び投与前に収集された試料間のプログラニュリン濃度における差として定量化することができ、効果は、投与前の試料に対する投与後の試料におけるプログラニュリンの割合又はパーセントとして定量化することができ、効果は、投与前試料に対するプログラニュリン濃度における変化パーセントとして定量化することができる。
試験化合物による治療は、対照に対してプログラニュリン分泌を増加させ、少なくとも約１１０％（活性レベル１）、少なくとも約１３０％（活性レベル２）、少なくとも約１５０％（活性レベル３）、少なくとも約１８０％（活性レベル４）、少なくとも約２００％（活性レベル５）、少なくとも約２５０％（活性レベル６）、又は少なくとも約３００％（活性レベル７）である。
本開示の化合物の５ｍｇ／ｋｇでの経口投与は、対照に対して用量後の増加したプログラニュリン分泌をもたらした。以下の表Ｃは、上に記載されるプログラニュリンアッセイの結果を表す。
本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。

Claims (79)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、

    式中、
    環Ａが、環Ｏ又はＳ原子を含み、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、４～１２員複素環であり、
    Ｒ１が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロ、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｏ－Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ０－３アルキレン－ＣＮ、Ｃ０－３アルキレン－ＮＲＮ ２、Ｃ０－６アルキレン－ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＲＮ、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＣ０－６アルキレン－ＳＯｐＲＮであり、各ＲＮが、独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり、ｐが、０～２であり、
    各Ｒ２が、独立して、ハロであり、
    各Ｒ３が、独立して、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂ、Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ２＋（Ｏ）－（ＮＲａ）－Ｃ１－６アルキル、ＯＲ４、１～４個の環Ｎ原子を含む５～８員ヘテロアリール、若しくはＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個の環ヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環ヘテロ原子がＮである、４～６員複素環であり、ヘテロアリール又は複素環が、任意選択的に、独立してハロ、Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから選択される１若しくは２つの置換基で置換されているか、又は
    ２つのジェミナルＲ３が、それらが結合する原子と一緒にオキソ基を形成し、
    環Ａが、環Ｎ原子を含む場合、前記Ｎが、Ｒａで置換されており、環Ａが、環Ｎ原子を含まない場合、少なくとも１つのＲ３が、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂであり、
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＯＨ、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６ハロアルキルであるか、又は
    Ｒａ及びＲｂが、それらが結合する窒素と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の追加の環ヘテロ原子を更に含む、３～１２員単環式若しくは二環式複素環を形成し、
    Ｒ４が、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールであり、
    各Ｒｄが、独立して、Ｈ又はＤであり、
    各Ｒｅが、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＯＨ、メチル、若しくはメトキシであるか、又は
    ２つのジェミナルＲｅが、それらが結合する原子と一緒に、オキソ基若しくはスピロＣ３－５シクロアルキルを形成し、
    ｍが、１～４であり、
    ｎが、０～２である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 環Ａが、４～６員複素環である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. 環Ａが、６～８員複素環である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  4. 環Ａが、環Ｏ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  5. 環Ａが、テトラヒドロピラニル環を含む、請求項４に記載の化合物又は塩。
  6. 環Ａが、環Ｏ及びＮ原子を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  7. 環Ａが、環Ｓ原子、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される０～３個の追加の環ヘテロ原子を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. 環Ａが、

    であり、式中、＊が、式Ｉの隣接カルボニル部分との環Ａの結合点を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  9. 環Ａが、

    である、請求項８に記載の化合物又は塩。
  10. 環Ａが、

    である、請求項８に記載の化合物又は塩。
  11. 環Ａが、

    である、請求項８に記載の化合物又は塩。
  12. ｍが、１である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  13. Ｒ３が、水素である、請求項１２に記載の化合物又は塩。
  14. ｍが、３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  15. ｍが、２である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  16. 環Ａが、

    である、請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. 少なくとも１つのＲ３が、Ｃ０－６アルキレン－ＮＲａＲｂである、請求項１～１２及び１４～１６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  18. 少なくとも１つのＲ３が、ＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  19. 少なくとも１つのＲ３が、ＮＨＭｅである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
  20. 少なくとも１つのＲ３が、ハロである、請求項１～１２及び１４～１９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  21. 少なくとも１つのＲ３が、Ｆである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
  22. 少なくとも１つのＲ３が、Ｃ１－６アルコキシである、請求項１～１２及び１４～２１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  23. 少なくとも１つのＲ３が、メトキシである、請求項２２に記載の化合物又は塩。
  24. 少なくとも１つのＲ３が、エトキシである、請求項２２に記載の化合物又は塩。
  25. １つのＲ３が、Ｆであり、１つのＲ３が、ＮＨ２である、請求項２１に記載の化合物又は塩。
  26. １つのＲ３が、メトキシであり、１つのＲ３が、ＮＨ２である、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  27. １つのＲ３が、メトキシであり、１つのＲ３が、ＮＨＭｅである、請求項２３に記載の化合物又は塩。
  28. １つのＲ３が、エトキシであり、１つのＲ３が、ＮＨ２である、請求項２４に記載の化合物又は塩。
  29. Ｒ３が、Ｓ２＋（Ｏ）－（ＮＲａ）－Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  30. Ｒ３が、

    である、請求項２９に記載の化合物又は塩。
  31. Ｒ３が、ＯＲ４である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  32. Ｒ４が、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ０－６アルキレン－Ｃ３－８シクロアルキル、又はＣ０－６アルキレン－Ｃ６－１０アリールである、請求項３１に記載の化合物又は塩。
  33. Ｒ３が、

    である、請求項３３に記載の化合物又は塩。
  34. ｎが、０である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  35. ｎが、１である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  36. ｎが、２である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  37. Ｒ２が、Ｆ又はＣｌである、請求項１～２８、３５、及び３６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  38. 各Ｒ２が、Ｆである、請求項３７に記載の化合物又は塩。
  39. Ｒ１が、ハロである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  40. Ｒ１が、Ｆである、請求項３９に記載の化合物又は塩。
  41. Ｒ１が、水素である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  42. 少なくとも１つのＲｄが、Ｈである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  43. 各Ｒｄが、Ｈである、請求項４２に記載の化合物又は塩。
  44. 少なくとも、少なくとも１つのＲｄが、Ｄである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  45. 少なくとも１つのＲｅが、Ｈである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  46. 各Ｒｅが、Ｈである、請求項４５に記載の化合物又は塩。
  47. 少なくとも１つのＲｅが、Ｄである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  48. 各Ｒｅが、Ｄである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  49. 少なくとも１つのＲｅが、ＯＨである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  50. 少なくとも１つのＲｅが、ハロである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  51. 少なくとも１つのＲｅが、Ｆである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  52. 各Ｒｅが、ハロである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  53. Ｒｅが、Ｆである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  54. ２つのジェミナルＲｅが、それらが結合する前記原子と一緒にオキソ基を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  55. 表Ａに示される構造を有する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. 化合物５６０５、５６０２、５５９９、５５７５、５５６４、５５５０、５４７２、５５４５、５５４３、５４６１、５２６７、５４４８、５４７５、５０８７、５０７７、５０５１、５０４５、５０４２、５０２１、及び５０１２、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項５５に記載の化合物又は塩。
  57. 化合物５５９９、５５６４、５４７２、５０７７、及び５０８７、並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項５６に記載の化合物又は塩。
  58. 塩の形態にある、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  59. 請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  60. プログラニュリンの調節のための薬剤としての、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の、使用。
  61. プログラニュリン分泌が増加される、請求項６０に記載の使用。
  62. プログラニュリンを調節することを必要とする対象においてプログラニュリンを調節する方法であって、前記対象に、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を、前記対象におけるプログラニュリン又はグラニュリンのレベルを増加させるのに有効な量で投与することを含む、方法。
  63. プログラニュリン関連障害を治療することを必要とする対象においてプログラニュリン関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  64. 前記プログラニュリン関連障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭型認知症－グラニュリンサブタイプ（ＦＴＤ－ＧＲＮ）、レビー小体型認知症（ＬＢＤ）、プリオン病、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、リソソーム蓄積症、腎障害、Ｃ９ｏｒｆ７２、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳ、ＵＢＱＬＮ２、ＶＣＰ、ＣＨＭＰ２８、及び／若しくはＭＡＰＴの封入体及び／若しくは機能障害と関連する疾患、急性神経障害、膠芽腫、又は神経芽腫である、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記パーキンソン病が、ＧＢＡ変異を伴うパーキンソン病である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記リソソーム蓄積症が、パジェット病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病（Ｎｉｅｍａｎ’ｓ Ｐｉｃｋ ｄｉｓｅａｓｅ）、テイ・サックス病、ファブリー病、ポンペ病、又はナソ・ハクラ病（Ｎａｓｏ－Ｈａｋｕｌａ ｄｉｓｅａｓｅ）である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記急性神経障害が、脳卒中、脳出血、外傷性脳損傷、又は頭部外傷である、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記プログラニュリン関連障害が、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）である、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記プログラニュリン関連障害が、前頭側頭型認知症－グラニュリンサブタイプ（ＦＴＤ－ＧＲＮ）である、請求項６４に記載の方法。
  70. 細胞におけるリソソームタンパク質レベルを増加させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩と接触させることを含む、方法。
  71. 対象におけるリソソームタンパク質レベルを増加させる方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  72. 前記リソソームタンパク質が、プログラニュリン、プロサポシン、β－グルコセレブロシダーゼ、ガラクトシダーゼアルファ、カテプシンＢ、カテプシンＺ、ノイラミニダーゼ１、トリペプチジルペプチダーゼ、アルファ－Ｌ－フコシダーゼ２、マンノシダーゼアルファクラス２Ｂメンバー２、マンノシダーゼベータ、セリンカルボキシペプチダーゼ１、酸セラミダーゼ、ＧＭ２ガングリオシドアクチベーター、カテプシンＤ、カテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＬ、又はヘキソサミニダーゼである、請求項７０又は７１に記載の方法。
  73. リソソーム蓄積障害を患う対象においてリソソーム蓄積障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  74. 前記リソソーム蓄積障害が、ムコ多糖症、スフィンゴリピドーシス、糖原病ＩＩ型、糖タンパク質蓄積症、ハーラー病、シャイエ病、ハンター病、サンフィリッポ病Ａ、サンフィリッポ病Ｂ、サンフィリッポ病Ｃ、サンフィリッポ病Ｄ、モルキオ病Ａ、モルキオ病Ｂ、マロトー・ラミー病、スライ病、ムコ多糖症ＩＸ型、ムコ多糖症プラス症候群、ファブリー病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、シアリドーシス、ニーマン・ピックＡ型、ニーマン・ピックＢ型、ガラクトシアリドーシス、ニーマン・ピックＣ型、Ｉ細胞病、ムコリピドーシスＩＩＩ型、ＧＭ１ガングリオシドーシス、β－ガラクトシダーゼ欠損症、α－マンノシドーシス、ＧＭ２ガングリオシドーシス、β－マンノシドーシス、クラッベ、フコシドーシス、異染性白質ジストロフィー、アスパルチルグルコサミン尿症、多発性スルファターゼ欠損症、シンドラー、ファーバー脂肪肉芽腫症、ポンペ病、ウォルマン病、ダノン病、遊離シアル酸蓄積症、セロイドリポフスチン症、β－グルクロニダーゼ機能低下症、サンドホフ病、又はコレステロールエステル蓄積症である、請求項７３に記載の方法。
  75. 炎症性障害を患う対象において炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  76. 前記炎症性障害が、シェーグレン病、炎症性関節炎、骨関節症、炎症性腸疾患、又は免疫性血小板減少症である、請求項７５に記載の方法。
  77. 障害を患う対象において障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含み、前記障害が、脳卒中、ダウン症候群、先天性心臓疾患、糖尿病、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、尿細管間質性腎疾患（ＴＫＤ）、多嚢胞性肝疾患、心筋炎、皮膚炎高ホモシステイン血症、内毒性ショック、肺損傷、骨欠損（例えば、炎症性歯槽骨欠損）、又は骨溶解である、方法。
  78. 神経変性疾患を患う対象において神経変性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  79. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性脳損傷、神経型セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、嗜銀顆粒性認知症、アレキサンダー病、アルパーズ病、脳性麻痺、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ＨＩＶ関連性認知症、レビー小体型認知症、ケネディー病、神経ボレリア症、原発性側索硬化症、レフサム病、ゲルストマン・シュトイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈｏｌｏｐａｔｈｙ）（ＨＤＬＳ）、封入体筋炎、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、那須・ハコラ病、シルダー病、ハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ）、デュシェンヌ・アラン型筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）、タウオパシー、慢性外傷性脳症、又は小脳性下方眼振である、請求項７８に記載の方法。
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