JP2023551733A - 癌治療におけるｉｌ－１５及びｃｄ４０アゴニストの併用免疫療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は併用免疫療法の分野に関し、より詳細には、中皮腫(例えば、胸膜、腹膜、心膜又は精巣の中皮腫)等(これらに限定されない)の癌の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む併用に関する。
Description
本発明は併用免疫療法の分野に関し、より詳細には、中皮腫(例えば、胸膜、腹膜、心膜又は精巣の中皮腫)等(これらに限定されない)の癌の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む併用に関する。
中皮腫は、内臓の多く(中皮として知られている)を覆う薄い組織層から発生する癌の一種である。罹患する最も一般的な領域は、肺及び胸壁の内層である。あまり一般的ではないが、腹部の内層及び心臓又は精巣を取り囲む嚢（sac）が冒されることがある。中皮腫の徴候と症状には、肺周囲の体液による息切れ、腹部の腫れ、胸痛、咳、疲労感、体重減少等がある。
中皮腫症例の80%以上はアスベストへの曝露が原因である。曝露（エクスポージャー）が大きいほど、リスクは大きい。他の危険因子には、遺伝学及びサルウイルス40による感染が含まれる。治療の選択肢には、手術、放射線療法及び化学療法が含まれることが多い。
典型的には、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫又は精巣中皮腫の4種類の中皮腫が知られている。胸膜中皮腫は、肺の内層(中皮)に影響を及ぼすことを特徴とし、最も一般的なタイプの中皮腫であり、すなわち、全ての診断された中皮腫症例の約80～90%が胸膜である。腹膜中皮腫は、腹腔の内層(すなわち、腹膜)に影響を及ぼすことによって特徴付けられ、心膜中皮腫は、心臓の内層(すなわち、心臓を取り囲む?)に影響を及ぼすことによって特徴付けられるが、非常にまれである(すなわち、症例の約1%のみ)。しかし、腫瘍が、心臓に近接しているため、患者は、疾患の初期段階の間に重篤な症状をすでに経験している可能性がある。ほとんどの場合、心膜中皮腫の治療は、苦痛の一時緩和であり、症状の軽減のみを目的とする。精巣中皮腫は、精巣の内層(すなわち、精巣を取り囲む嚢)に影響を及ぼすことを特徴とし、また非常にまれである(すなわち、症例の約1%のみ)。このタイプの中皮腫を有する患者は、他のタイプの中皮腫を有する患者と比較して、より良好な平均余命を有することが多いが、精巣中皮腫は高い再発率を有する。
CD40L (CD40リガンド)等のアゴニスト性CD40分子は、悪性中皮腫を有するマウスにおいて有望な結果を示している。これにより、患者をシスプラチン及びペメトレキセドと組み合わせてCD40活性化抗体で治療した臨床試験がもたらされた。この研究から、最良の応答として6つの部分応答(40%)及び9つの安定した疾患(53%)が観察された。しかし、CD40アゴニストの可能性を増加させるためには、他の化合物との組み合わせによって可能な大きな余地が残っている。
IL-15は、また、悪性胸水から単離されたNK細胞において強力な抗腫瘍活性を誘導し、胸水の阻害効果を克服する可能性を有することが示されている。IL-15は、T細胞増殖及び細胞傷害性リンパ球の生成、ならびにナチュラルキラー(NK)細胞の活性化及び増殖の両方を刺激する多用途のサイトカインである。さらに、それは、CD8メモリー細胞を誘導する能力を有し、それによって、悪性細胞に対する長期間持続する免疫応答を維持し、再発の可能性に対する予防において重要な役割を果たす。これらの特徴は、全て、NCIの免疫療法薬トップ20のランクが高く、癌治療における広範な使用の可能性が最も高いことによって確認されるように、それを非常に魅力的な癌免疫療法とする。
両分子は中皮腫の治療において可能性を有することが以前に示されている。
本発明者等は今回、驚くべきことに、それらが、増強された抗腫瘍効果の点で相加的な効果を示し、大多数の腫瘍の著しい生存増加及び完全な治癒さえももたらすことを見出した。また、IL-15を添加することにより、CD40アゴニストの顕著な投与量減少が可能であり、それによって副作用のリスクも減少した。従って、本発明者等は両方を組み合わせることによって、少なくとも1つの成分を治療量以下の投与量で使用することができるが、依然として同様の有効性を得ることを見出した。
発明の概要
本出願は、中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せに関する。特に、本発明は中皮腫の治療に使用するためのIL-15及びCD40アゴニストの組合せを提供し、前記IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つは、治療量以下の投与量で使用される。
本出願は、中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せに関する。特に、本発明は中皮腫の治療に使用するためのIL-15及びCD40アゴニストの組合せを提供し、前記IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つは、治療量以下の投与量で使用される。
特定の実施態様では、前記CD40アゴニストが、体重1kgあたり約20～約800μg、好ましくは、体重1kgあたり約30～約600μg、最も好ましくは、体重1kgあたり約40～約300μgの投与量で投与/使用される。
別の特定の実施態様では、前記IL-15が、体重1kgあたり0. 1～約50μg、好ましくは、体重1kgあたり約0. 1～20μg、最も好ましくは、体重1kgあたり約0. 1～約2μgの投与量で投与される。
さらなる実施態様において、前記IL-15は、体重1kgあたり0. 3μg未満の投与量で静脈内投与される。特に、IL-15がボーラス静脈内投与によって投与される場合、投与量は、体重1kgあたり0.3μg未満であり得る。あるいはIL15が連続IV（IV:静脈投与）点滴システムを介して投与される場合、投与量は約2μg/kg体重以下であり得る。あるいは、前記IL-15が2μg/kg体重未満の投与量で皮内又は皮下投与される。
別のさらなる実施態様において、本発明は本明細書に定義される組合せを提供し、ここで、以下のうちの少なくとも1つが適用される：
- 前記CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満の投与量で使用される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内投与される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内ボーラス注射を介して投与される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり約2μg以下の投与量で連続点滴システムを介して静脈内投与されるか、又は前記IL-15は、体重1kgあたり2μg未満の投与量で皮下又は皮内投与される。
- 前記CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満の投与量で使用される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内投与される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内ボーラス注射を介して投与される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり約2μg以下の投与量で連続点滴システムを介して静脈内投与されるか、又は前記IL-15は、体重1kgあたり2μg未満の投与量で皮下又は皮内投与される。
別の特定の実施態様では、組み合わせは医薬組成物の態様である。
別の特定の実施態様では、前記CD40アゴニストは、Selicrelumab（セリクレルマブ）、APX005M、ChiLob7/4、ADC-1013、SEA-CD40、CDX-1140、SGN-40、ABBV-927から選択されるようなCD40抗体又はその抗原結合断片である。
別の特定の実施態様では、前記CD40アゴニストは、CD40L、CD40Lの三価及び六価分子、HERA-CD40L及びMEDI5083から選択される。
別の特定の実施態様では、前記IL-15及び前記CD40アゴニストは、同時に投与される。
さらなる実施態様において、前記IL-15及び前記CD40アゴニストは、静脈内又は皮下投与される。
なおさらなる実施態様において、前記中皮腫は、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣中皮腫を含むリストから選択される。
特に、本発明者等は、IL-15及びCD40アゴニストを含む前記組合せが、抗腫瘍効果の増強を示し、その結果、著しい生存率の増加をもたらすことを見出した。さらに、本発明者等は驚くべきことに、IL-15を添加することによって、CD40アゴニストの著しい投与量減少が可能であることを見出した。
ここで図面を特に参照すると、示された詳細は例として示しており、本発明の異なる実施態様の例示的な議論の目的のためだけであることが強調される。それらは、本発明の原理及び概念的態様の最も有用かつ容易な説明であると考えられるものを提供するために提示される。これに関して、本発明の基本的な理解のために必要以上には詳細に本発明の構造的詳細を示す試みはなされていない。図面を用いた説明は、本発明のいくつかの態様が実際にどのように具現化され得るかを当業者に明らかにする。
次に、本発明をさらに説明する。以下の節では、本発明の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、そうではないことが明確に示されない限り、任意の他の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示された任意の特徴は、好ましい又は有利であると示された任意の他の特徴と組み合わせることができる。
本発明の化合物を記載する場合、使用される用語は文脈が、別途指示しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数の対象を含む。例えば、「a compound：化合物」は、1つの化合物又は2つ以上の化合物を意味する。
パラメータ、量、持続時間等の測定可能な値に言及する場合、本明細書で使用される「約(about)」又は「およそ(approximately)」という用語は、開示される発明において実施するのに適切である限り、特定の値の若しくは特定の値から、+/-10%以下、好ましくは+/-5%以下、より好ましくは+/1%以下、さらにより好ましくは+/-0. 1%以下、の変動を包含することを意味する。修飾語「約」又は「およそ」が指す値も、又、それ自体を、具体的にそして好適に、開示されることを理解されたい。
従って、本発明は、中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せに関する。
本発明の文脈において、「中皮腫」という用語は、多くの内臓器官、主に肺及び胸壁の内層を覆う薄い層から発生する癌の一種であることを意味する。あまり一般的ではないが、心臓又は精巣を取り囲む、腹部及び嚢(sac)である。中皮腫症例の80%以上はアスベストへの曝露が原因である。他の危険因子には、遺伝学及びサルウイルス40による感染が含まれる。
本発明の発明者等は、本発明による組合せが、著しい生存増加をもたらす増強された抗腫瘍効果を示すことを見出した。従って、本発明による組合せの利点は、抗腫瘍活性の増強である。この活性は、CD8 T細胞及びNK細胞の拡大された浸潤、ならびに同時にT調節細胞の減少によって媒介される。本願では、本発明による組合せに関する橋渡し的な前臨床データが提供される。さらに、本発明者等はこの特定の組み合わせを使用することによって、少なくとも1つの成分を治療量以下の投与量で使用することができ、それによって、前記成分の高投与量に関連する副作用のリスクを低減することを見出した。
従って、特定の実施態様では、本発明が中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せを提供し、該IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つは、治療量以下の投与量で使用される。
より詳細には、本発明は、ヒト等の哺乳動物における中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せを提供し、前記IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つは治療量以下の投与量で使用される。
用語「IL-15」は、本明細書で使用される場合、T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞の活性化及び増殖を調節するサイトカインを指す。IL-15についての当該技術分野における他の名称には、IL15及びインターロイキン-15が含まれる。本発明において使用されるIL-15は、そのまま使用されてもよく、又はrh IL15等の組換え態様の使用を含んでもよい。あるいは、それはまた、IL-15アゴニスト及びスーパーアゴニスト、例えばRLI-15、IL15 SA又はN-803の使用を含んでもよい。N-803、以前のALT-803、は、IL-15スーパーアゴニスト変異体及び二量体IL-15RαSushi-Fc融合タンパク質複合体であり、CD8+ T及びNK細胞の増殖及び機能を増強し、前臨床モデルにおいて抗腫瘍効力を示す。IL15 SAは、IL-15とIL15Ra-Fcとを組み合わせる。RLI-15は、20アミノ酸の柔軟なリンカーを介してIL-15に結合したIL-15RαのNH2末端(アミノ酸1～77、sushi+)サイトカイン結合ドメインからなる融合タンパク質である。タンパク質受容体リンカー-IL-15(RLI)と呼ばれるこの融合タンパク質は、複合体化IL-15/IL-15Rα-Fcと類似の増加した血清半減期及び生物学的活性を有するIL-15スーパーアゴニストとして作用する。
「CD40アゴニスト」という用語は、本明細書で使用する場合、対象のCD40分子に特異的に結合し、CD40を発現する対象の、細胞、組織又は生物と接触すると、1つ又は複数のCD40活性を、増加又は増強又は誘導する、分子を指す。
受容体機能を促進又は阻害する抗CD40モノクローナル抗体(mAb)は、癌及び自己免疫の治療薬として有望である。しかし、さまざまな機能を管理するルールが欠けている。これに関して、Yu X. et al., 2018は、様々なアイソタイプとして発現されるCD40細胞外領域全体にわたってエピトープを係合する(engaging)9つのhCD40 mAbの特徴を決定した(Yu et al., 2018-Complex Interplay between Epitope Specificity and Isotype Dictates Biological Activity of Anti-human CD40 Antibodies. Cancer Cell. 2018 Apr. 9)。全てのmAbフォーマットは、過剰架橋された場合に強力なアゴニストであった；しかしながら、膜遠位システインリッチドメイン1(CRD1)に結合するものみが、生理学的Fcガンマ受容体架橋を伴う、又は、ヒト免疫グロブリンG2アイソタイプとしてアゴニスト活性を保持し、エピトープが膜に近づくにつれてアゴニスト活性が減少した。さらに、全てのCRD2-4結合mAbは、CD40リガンド相互作用を遮断し、強力なアンタゴニストであった。従って、膜遠位CRD1は、CD40アゴニストを選択するための選択領域を提供し、一方、CRD2-4は、アンタゴニストエピトープを提供する。従って、本発明は、特に、膜遠位CRD1領域に結合することができる分子を提供する。より具体的には、本発明の文脈における使用に適したCD40アゴニストの特定のクラスは、抗CD40モノクローナル抗体である。
CD40/CD40L経路は、以下を含むいくつかの重要な生物学的観察によって強調されるように、T/NK-APC相互作用の定性的及び定量的性質を増幅する；(1) APCsにおいて、共刺激CD80及びCD86分子のアップレギュレーション；(2)クラスI＆II MHC分子の上昇したレベル；（3）IL-12、IL-23、TNF、及びIL-6を含む炎症誘発性（前炎症性）サイトカインの生産；(4)ナイーブCD8 T細胞の細胞溶解性エフェクターCD8 T細胞への分化を助けるCD4 T細胞；(5)NK細胞のケースにおいて、APC-NK相互作用を介してサイトカインを活性化し、サイトカインの転移を促進することによってそれらの活性化を助ける、及び(6)B細胞のケースにおいて、抗体クラスの切り替え及び親和性成熟にCD40シグナルが絶対的に重要である。このため、これらの特徴のいずれかを単独で、又は他のものと組み合わせて使用して、分子のCD40アンタゴニスト特性、従って本発明の文脈内での前記化合物の有用性を定義/決定することができる。
本明細書で使用される場合、「CD40」は、腫瘍壊死因子受容体ファミリーのメンバーである細胞表面糖タンパク質を指す。CD40についての当技術分野における他の名称には、TNFRSF5、p50、CDW40及びBp50が含まれる。
本発明の一実施態様によれば、前記CD40アゴニストは、セリクレルマブ(RG 7876又はCP-870,893又はRO7009789としても知られる)、APX005M、ChiLob7/4、ADC-1013(JNJ-64457107としても知られる)、SEA-CD40、CDX-1140、SGN-40、ABBV-927から選択されるような抗体又はその抗原結合断片である。本発明の一実施態様によれば、前記CD40アゴニストは、CD40L、CD40Lの三価及び六価分子、HERA-CD40L及びMEDI5083から選択することもできる。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、全抗体、F(ab')2フラグメント、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二重特異性抗体、単量体抗体、及びその任意の抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)若しくは単一鎖可変領域フラグメント(scFv)又はジスルフィド安定化可変領域フラグメント(dsFv)を含み得る。全抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重(H)鎖及び2つの軽(F)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではVHと略記する)及び重鎖定常領域から構成される。
本発明の全ての異なる実施態様において、本発明による医薬の組み合わせは、対象、特にヒト対象に、治療的又は治療未満の1日投与量で投与することができる。さらに別の実施態様では、本発明の医薬の組み合わせの成分の少なくとも1つは、治療量以下の投与量で対象に投与される。別の実施態様において、本発明による医薬の組み合わせの成分の少なくとも1つは、治療投与量で投与される。さらに別の実施態様において、医薬の組み合わせの成分のうちの1つは、治療量以下の投与量で投与され、一方、他の成分は治療量で投与される。別の実施態様では、本発明の医薬の組み合わせの全ての成分が治療量以下の投与量で対象に投与される。
本発明の文脈において、治療化合物の治療量以下の投与量は、治療効果を得るために必要とされる前記化合物の通常の/典型的な投与量よりも低い投与量であることを意味する。従って、好ましい実施態様において、成分の少なくとも1つは、単独で投与される場合、治療効果を得るために必要とされる投与量よりも低い投与量で投与される。
化合物の「治療量以下の投与量」という語は、許容される治療有効量を下回る量を意味する。治療量以下の量は、特定の疾患のためのFDA承認された投薬量又は投薬量未満の量として定義され得る。あるいは多くの薬物が、オフラベル（適応外）で使用されることを考慮して、治療量以下の量は特定の疾患について医師によって典型的に処方される量より少ない量として定義され得る。治療量以下の量は、又、体重、性別、年齢、腎臓又は肝臓の障害、及び特定の薬物の所与の量の有効性に影響を及ぼし得る他のパラメータ等の因子を考慮に入れてもよい。特定の実施態様では、治療量以下の量が治療有効量の85%であり得る。さらなる実施態様において、治療量以下の量は、治療有効量の70%であり得る。さらなる実施態様において、治療量以下の量は、治療有効量の60%であり得る。さらなる実施態様において、治療量以下の量は、治療有効量の50%であり得る。さらなる実施態様において、治療量以下の量は、治療有効量の40%であり得る。さらなる実施態様において、治療量以下の量は、治療有効量の30%であり得る。さらなる実施態様では、それはさらに少なくてもよい。
言い換えれば、治療量以下の投与量が、患者に投与された場合、それ自体、適用される障害の治療において十分に有効ではない化合物/成分の量である。しかし、本明細書で適用される組合せは、たとえ1つ以上の化合物/成分が適用される障害の治療において十分に有効でない投与量で投与されたとしても、適用される障害の治療において十分に有効であることが見出された。
本発明の文脈において、特定の投与量が参照される場合、これは、本出願においてそのように明示的に記載されていない場合であっても、所定の日に投与される投与量であることを意味する。例えば、CD40アゴニストが約20μg/kg体重の投与量で投与されると記載されている場合、これは、約20μg/kg体重/日の投与量で投与されると理解されるべきである。これは、処置レジメンの間、投与量が処置レジメンの毎日与えられることを意味するのではなく、むしろ、投与量の治療の各日に、体重1kgあたりの与えられた投与量が本明細書に記載される通りであることを意味する。
好ましい実施態様では医薬の組み合わせにおいて、CD40アゴニストは体重1kgあたり約20～約800μg、好ましくは体重1kgあたり約30～約600μg、最も好ましくは体重1kgあたり約40～約300μgの投与量で投与/使用される。臨床試験で現在使用されている治療投与量は、典型的には300μg/kg体重を超える。CD40アゴニストの種類に応じて、治療量以下の投与量を変えることができる。例えば、臨床的に使用されるセリクレルマブの治療投与量は約200μgであるが、別のCD40アゴニスト、APX005Mにおいては、治療投与量は300μgである。従って、好ましい実施態様において、CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満；例えば、250μg/kg体重未満、200μg/kg体重未満；150μg/kg体重未満；100μg/kg体重未満の治療量以下の投与量で投与される。
別の好ましい実施態様では、医薬の組み合わせにおいて、IL-15又はそのアゴニストは、体重1kgあたり約0. 1～約50μg、好ましくは体重1kgあたり約0. 1～20μg、最も好ましくは体重1kgあたり約0. 1～約0. 3μgの投与量で投与/使用される。IL-15の投与量は、投与方法に応じて変化する。特に、IL-15が静脈内投与される場合、IL-15は典型的にはボーラス静脈内投与において約0.3μg/kg体重の投与量で投与され、一方、IL-15が皮下投与される場合、IL-15は典型的には最大2μg/kg体重の投与量で投与される。
従って、特定の実施態様では、前記IL-15は、体重1kgあたり0.3μg未満、例えば体重1kgあたり約0.2又は約0.1μgの投与量で静脈内投与される。特に、IL-15がボーラス静脈内投与を介して投与される場合、投与量は、体重1kgあたり0.3μg未満、例えば体重1kgあたり約0.2又は約0.1μgであり得る。あるいは、IL15を、連続IV点滴システムを介して投与する場合、その投与量は体重kgあたり約2μg以下、たとえば体重kgあたり約1.5μg以下、約1.0μg以下、約0.5μg以下等であってもよい。あるいは、前記IL-15が2μg/kg体重未満、例えば、約1.5又は約1μg/kg体重の投与量で皮下又は皮内投与される。
臨床試験においてボーラス静脈内投与で現在使用されている治療投与量は、典型的には0.3μg/kg体重を超える。従って、好ましい実施態様では、IL-15又はそのアゴニストが体重1kgあたり0.3μg未満、例えば体重1kgあたり0.2μg未満、体重1kgあたり0.1μg未満の治療量以下の投与量で投与される。
従って、特定の実施態様では、本発明が本明細書で定義される組合せを提供し、ここで、以下のうちの少なくとも1つが適用される：
- 前記CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満の治療量以下の投与量で使用される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり0.3μg未満の治療量以下の投与量で静脈内投与される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内ボーラス注射を介して投与される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり約2μg以下の投与量で連続点滴システムを介して静脈内投与されるか、又は、前記IL-15は、体重1kgあたり2μg未満の治療量以下の投与量で皮内又は皮下投与される。
- 前記CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満の治療量以下の投与量で使用される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり0.3μg未満の治療量以下の投与量で静脈内投与される；
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内ボーラス注射を介して投与される；
- 前記IL-15は、体重1kgあたり約2μg以下の投与量で連続点滴システムを介して静脈内投与されるか、又は、前記IL-15は、体重1kgあたり2μg未満の治療量以下の投与量で皮内又は皮下投与される。
本発明者等は驚くべきことに、IL-15を添加することによって、CD40アゴニストの著しい投与量減少が可能であることを見出した。この実施態様の利点は、CD40アゴニストの使用に由来する有害作用が低減され得ることである。さらに、両方の分子のこのような相乗効果を考慮すると、特定の実施態様では、両方の成分を治療量以下の投与量で使用することさえできる。
「IL-15及びCD40アゴニストを含む組み合わせ」とは、本明細書で使用する場合、対象に投与することができる前記IL-15及び前記CD40アゴニストを含む任意の態様を指す。本明細書で使用するとき、「組み合わせ」は、2つ以上のアイテム間の任意の関連付けを指す。関連付けは、空間的であってもよく、又は共通の目的のための2つ以上の項目の使用を指してもよい。従って、本発明の文脈において、本明細書に提供される組合せは、両方の成分を含む単一の組成物であってもよい。しかしながら、本発明の文脈における組み合わせは、2つの別個の組成物の使用にも言及し、それぞれが成分の1つを含み、それにもかかわらず、特許請求される治療において互いに関連して使用される。前記関連は、両方の組成物の患者への同時投与、又は両方の成分が意図される障害の治療において依然として協力することができるような様式での別個の投与を含み得る。
本発明の別の特定の実施態様では、組み合わせは医薬組成物の態様である。本発明による医薬組成物は、ヒト又は獣医学における使用のためのものであり得る。
本明細書で使用される場合、「組成物」は、2つ以上の生成物又は化合物(例えば、薬剤、モジュレーター、調節剤等)の任意の混合物を指す。それは、溶液、懸濁剤、液体、粉末若しくはペースト、水溶液若しくは非水溶液製剤、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。本発明の文脈において、組成物は、好ましくは1つ以上の薬学的賦形剤、担体、希釈剤を含む医薬組成物である。
本出願の文脈において、用語「治療：treatment」、「治療すること：treating」、「処置：treat」等は、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ることを指す。効果は、疾患若しくはその症状を完全に若しくは部分的に予防するという点で予防的であり得、及び/又は疾患及び/若しくは疾患に起因する有害作用の部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒という点で治療的であり得る。「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の治療を包含し、以下を含む：(a)疾患又は症状が、疾患又は症状の素因となり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象において生じることを防止すること；(b)疾患症状を阻害すること、すなわちその発症を停止すること；又は(c)疾患症状を軽減すること、すなわち疾患又は症状の退縮を引き起こすこと。
異なる投与方法が、本発明による組合せの投与を適応するのに適していることを理解しなければならない。本発明による組み合わせの投与は、標準的な投与経路を用いて行うことができる。非限定的な実施態様は、注射、例えば、皮内、筋肉内、皮下、経皮、又は粘膜投与、例えば、鼻腔内、経口等を含む。本発明による一実施態様では、前記IL-15及び前記CD40アゴニストを含む組合せは静脈内又は皮下投与される。静脈内投与は、ボーラス注射を介して、又は連続IV点滴システムを介して行うことができる。投与経路は、皮下投与がIVボーラス注射よりも良好な結果を与えることが見出されたので、該治療の有効性を決定し得る。
なお、さらなる実施態様では、中皮腫が胸膜中皮腫(すなわち、肺の裏打ち：lining 内側ともいう、以下同じ)、腹膜中皮腫(すなわち、腹部の裏打ち)、心膜中皮腫(すなわち、心臓の裏打ち)又は精巣中皮腫(すなわち、精巣の裏打ち)を含むリストから選択される。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする対象における中皮腫の処置のための方法を提供し、該方法は、該対象に、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せを投与する工程を含む。
特定の実施態様では、本発明がそれを必要とする対象における中皮腫の治療のための方法であって、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せを前記対象に投与することを含み、前記IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つが治療量以下の投与量で使用される方法を提供する。
材料及び方法
動物
6～8週齢の雌C57BL/6JマウスをJackson Laboratoriesから入手した。全てのマウスは、アントワープ大学のAnimal Core Facilityで維持した。全ての動物処置手順は、登録番号2020-11のアントワープ大学の動物倫理委員会規定に従って、及びその承認に従って実施した。全てのマウスを、ハウス及びネスティング材料で富化されたフィルタートップ-ケージ(filtertop cages)に収容した。健康及び健康状態を検査するために、マウスを毎日検査した。マウスには、ストレスレベルを低下させるため、実験にかかわる前に、到着後7日間の適応期間を与えた。
動物
6～8週齢の雌C57BL/6JマウスをJackson Laboratoriesから入手した。全てのマウスは、アントワープ大学のAnimal Core Facilityで維持した。全ての動物処置手順は、登録番号2020-11のアントワープ大学の動物倫理委員会規定に従って、及びその承認に従って実施した。全てのマウスを、ハウス及びネスティング材料で富化されたフィルタートップ-ケージ(filtertop cages)に収容した。健康及び健康状態を検査するために、マウスを毎日検査した。マウスには、ストレスレベルを低下させるため、実験にかかわる前に、到着後7日間の適応期間を与えた。
モデルと実験デザイン
この実験では、マウス中皮腫細胞株、すなわちAE17を使用した。この細胞株を、10% FBS及び10mM L-グルタミンを補充したRPMI 1640細胞培養培地中で培養した。細胞株を37℃及び5% CO2に維持した。細胞株を、マイコプラズマ汚染について日常的な塩基で試験した。細胞株は、凍結と解凍の間に10回を超えて継代せず、継代2～6の間の実験でのみ使用した。
この実験では、マウス中皮腫細胞株、すなわちAE17を使用した。この細胞株を、10% FBS及び10mM L-グルタミンを補充したRPMI 1640細胞培養培地中で培養した。細胞株を37℃及び5% CO2に維持した。細胞株を、マイコプラズマ汚染について日常的な塩基で試験した。細胞株は、凍結と解凍の間に10回を超えて継代せず、継代2～6の間の実験でのみ使用した。
腫瘍動態と生存率
注射前に、AE17細胞が、“Tryple”を用いて回収され、滅菌PBSで三回洗浄され、70μmの細胞ストレーナー（strainer：漉し器）にかけられて、汚染物質を全く含まない単一細胞懸濁液を確実にした。次に、マウスに、100μlの滅菌PBS中に懸濁させた0.5.106個のAE17細胞、左腹側腹部に皮下注射した。腫瘍が、20～25mm2の平均サイズに達したとき、マウスを腫瘍サイズに基づいて無作為化し、4つの異なる処置群(=0日目)に分けた：1 アイソタイプコントロール； 2 IL-15； 3 αCD40； 4 IL-15 + αCD40。マウスに腹腔内投与した。0～3、6～10及び13～14日目に2.5μgのIL‐15(NCI)を投与した。マウスアゴニストCD40モノクローナル抗体(FGK-45)又は対応するアイソタイプ(2A3)を、マウス1匹当たり25μgの投与量で、0、3、7、10及び14日目に腹腔内投与した。
注射前に、AE17細胞が、“Tryple”を用いて回収され、滅菌PBSで三回洗浄され、70μmの細胞ストレーナー（strainer：漉し器）にかけられて、汚染物質を全く含まない単一細胞懸濁液を確実にした。次に、マウスに、100μlの滅菌PBS中に懸濁させた0.5.106個のAE17細胞、左腹側腹部に皮下注射した。腫瘍が、20～25mm2の平均サイズに達したとき、マウスを腫瘍サイズに基づいて無作為化し、4つの異なる処置群(=0日目)に分けた：1 アイソタイプコントロール； 2 IL-15； 3 αCD40； 4 IL-15 + αCD40。マウスに腹腔内投与した。0～3、6～10及び13～14日目に2.5μgのIL‐15(NCI)を投与した。マウスアゴニストCD40モノクローナル抗体(FGK-45)又は対応するアイソタイプ(2A3)を、マウス1匹当たり25μgの投与量で、0、3、7、10及び14日目に腹腔内投与した。
腫瘍サイズは、デジタルキャリパー(Chicago Brand)を用いて週2回測定した。腫瘍面積は、式＝長さx幅を用いて計算した。150mm2の腫瘍サイズに達したとき、又はこのエンドポイントに達することなく100日目に達したときに長期生存者として、マウスを屠殺した。
統計
Log-rank検査を用いて生存率の統計的差異を分析した。p < 0.5の場合、差は有意に異なると考えられた。グラフは、GraphPad v8.0ソフトウェアを使用して作成した。全ての統計解析は、SPSS v26で行った。
Log-rank検査を用いて生存率の統計的差異を分析した。p < 0.5の場合、差は有意に異なると考えられた。グラフは、GraphPad v8.0ソフトウェアを使用して作成した。全ての統計解析は、SPSS v26で行った。
結果
IL-15とCD40アゴニストとの組み合わせによる、中皮腫腫瘍モデルにおいて腫瘍体積の減少及び生存の増加：
本発明者等は、IL-15及びCD40アゴニストの併用治療が中皮腫における抗腫瘍応答の増強をもたらすことができるかどうかを検討した。これを調べるために、AE17中皮腫を有するC57BL/6マウスを、腫瘍が20～25mm2のサイズに達したときに、腹腔内にIL-15及び/又はCD40アゴニストで処置した(図1A)。本発明者等は、本発明にかかるこれらの薬剤の組み合わせが、このマウスモデルにおいて生存の増加をもたらすことを示した。
IL-15とCD40アゴニストとの組み合わせによる、中皮腫腫瘍モデルにおいて腫瘍体積の減少及び生存の増加：
本発明者等は、IL-15及びCD40アゴニストの併用治療が中皮腫における抗腫瘍応答の増強をもたらすことができるかどうかを検討した。これを調べるために、AE17中皮腫を有するC57BL/6マウスを、腫瘍が20～25mm2のサイズに達したときに、腹腔内にIL-15及び/又はCD40アゴニストで処置した(図1A)。本発明者等は、本発明にかかるこれらの薬剤の組み合わせが、このマウスモデルにおいて生存の増加をもたらすことを示した。
本発明者等は、アイソタイプコントロール群とIL-15群との併用治療の間に有意な生存利益、及びCD40アゴニスト治療群と比較して生存利益の有意な傾向を観察した。
併用療法群とアイソタイプコントロール群(p = 0,013)及びIL-15群(p = 0,025)の間に有意な生存利益がある。併用療法群とCD40アゴニスト単独療法群との間で生存利益に有意な差異はない。しかし、本発明者等は、サンプルが第2の実験反復をプールすることによって増加する場合には明らかに有意になるのであろう、生存(p = 0,089)利益の有意な傾向を観察する。従って、本発明者等は治療量以下の投与量のCD40アゴニストとIL-15との組み合わせが、中皮腫において有意な生存利益を提供するという確かな証拠を提供した。以上の結果は、アイソタイプコントロールではn = 7、IL-15ではn = 7、CD40アゴニストではn = 8、IL-15 + CD40アゴニスト群ではn = 8である一実験からのデータである。傾向はp < 0,10、nsはp ≧ 0,05 *p < 0,05であった。
IL-15とCD40アゴニストとの組み合わせは、乳癌モデルにおいては、腫瘍体積の減少及び生存の増加をもたらさない：
この実施例では、メラノーマモデルで観察されるようなIL15及びCD40アゴニストの組み合わせの有益な効果が個々の分子の単剤治療が提案された他の腫瘍モデルに拡張され得るかどうかを評価した。
この実施例では、メラノーマモデルで観察されるようなIL15及びCD40アゴニストの組み合わせの有益な効果が個々の分子の単剤治療が提案された他の腫瘍モデルに拡張され得るかどうかを評価した。
Zippelius et al.(Cancer Immunol Res； 3(3)； 236-44.2015) は、マウス乳癌モデルにおいて、CD40アゴニストの投与が、未処置マウスと比較して、延長された生存をもたらすことを実証した。Grillgrass et al.(BMC Cancer. 2015 Apr, 16； 15：293)は、さらに、IL-15の過剰発現が、自然発生乳癌モデルにおいて腫瘍破壊を促進することを示した。従って、両分子の併用が、メラノーマモデルにおいて観察されるように、乳癌モデルにおいて同様の有益な効果を有するかどうかを評価した。
しかしながら、本発明者等は、反対に、IL-15及びCD40アゴニストをマウス乳癌モデルにおいて組み合わせた場合、CD40アゴニスト及びIL-15の組み合わせにおいて生存利益が観察されないことを見出し(図3)、いずれかの分子単独と比較して、これらの結果は両方の分子の組み合わせの観察された有益な効果が腫瘍型に依存し、他の腫瘍モデルにおいて予測不可能であることを実証した。
Claims (15)
- 中皮腫の治療に使用するための、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せ。
- 前記IL-15及びCD40アゴニストの少なくとも1つが、治療量以下の投与量で使用される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- 前記IL-15及びCD40アゴニストの治療量以下の投与量が単独で投与された場合に、前記哺乳動物において治療効果を得るために必要とされる前記IL-15及びCD40アゴニストの投与量よりも低い投与量である、請求項2に記載の組み合わせ。
- 前記CD40アゴニストが、体重1kgあたり約20～約800μg、好ましくは体重1kgあたり約30～約600μg、最も好ましくは体重1kgあたり約40～約300μgの投与量で使用される、請求項1～3のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記IL-15が、体重1kgあたり約0.1～約50μg、好ましくは体重1kgあたり約0.1～20μg、最も好ましくは体重1kgあたり約0.1～約2μgの投与量で使用される、請求項1～4のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記IL-15が、0.3μg/kg体重未満の投与量でIVボーラス注射を介して；又は約2μg/kg体重以下の投与量で連続IV点滴システムを介して静脈内投与される、請求項1～4のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記IL-15が、2μg/kg体重未満の投与量で皮下又は皮内投与される、請求項1～6のいずれか一項に記載の組合せ。
- 以下のうちの少なくとも1つが適用される、請求項1～7のいずれか一項に記載の組合せ：
- 前記CD40アゴニストは、300μg/kg体重未満の投与量で使用される、
- 前記IL-15は、0.3μg/kg体重未満の投与量で静脈内ボーラス注射を介して投与される、
- 前記IL-15は、体重1kgあたり約2μg以下の投与量で、連続点滴システムを介して静脈内投与される、又は
- 前記IL-15は2μg/kg体重未満の投与量で皮下又は皮内投与される。 - 前記組み合わせが医薬組成物の態様である、請求項1～8のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記CD40アゴニストが、セリクレルマブ(Celicrelumab)、APX005M、ChiLob7/4、ADC-1013、SEA-CD40、CDX-1140、SGN-40、ABBV-927から選択されるもの等のCD40抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1～9のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記CD40アゴニストが、CD40L、CD40L の三価及び六価分子、HERA-CD40L及びMEDI5083から選択される、請求項1～10のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記IL-15及び前記CD40アゴニストは、同時に投与される、請求項1～11のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記IL-15及び前記CD40アゴニストは、静脈内、皮内又は皮下投与される、請求項1～12のいずれか一項に記載の組合せ。
- 前記中皮腫が、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣中皮腫を含む一覧から選択される、請求項1～13のいずれか一項に記載の組合せ
- 中皮腫の処置を必要とする対象における中皮腫の処置のための方法であって、IL-15及びCD40アゴニストを含む組合せを前記対象に投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
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