JP2023551223A - Ｍｓｕｔ２を抑制するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書では、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、並びにタウパチー２の哺乳動物抑制因子の発現を阻害するための方法及び薬学的組成物におけるそれらの使用が記載される。また、本明細書には、アルツハイマー病又は認知症の治療、及びリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積の低減における当該ｓｉＲＮＡ分子の使用が記載される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１１７，２１３号の利益を主張する。この以前に出願された出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１１７，２１３号の利益を主張する。この以前に出願された出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する声明
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって付与された認可番号ＲＦ１ＡＧ０５５４７４の下で、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において、特定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって付与された認可番号ＲＦ１ＡＧ０５５４７４の下で、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明において、特定の権利を有する。
配列表の援用
本出願は、２０２１年１１月１９日に作成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、サイズが４５，０５６バイトであるファイル名「３７７５９ ０３５２Ｐ１ ＳＬ．ｔｘｔ」を含む、本出願の出願と同時にＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出される配列表を含む。
本出願は、２０２１年１１月１９日に作成され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、サイズが４５，０５６バイトであるファイル名「３７７５９ ０３５２Ｐ１ ＳＬ．ｔｘｔ」を含む、本出願の出願と同時にＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出される配列表を含む。
神経変性疾患の基礎となる分子機構は、タンパク質恒常性の細胞破壊を含む。アルツハイマー病（ＡＤ）では、この破壊は、この障害の診断病理学的病変であるアミロイドプラークの沈着及び神経原線維変化（ＮＦＴ）として現れる。プラークと神経原線維変化との間の機構的関係は、依然として不明であるが、異常なｔａｕ及びＡＰが協働して、ＡＤにおける神経変性を引き起こす。ＡＰアミロイド病的状態が、ＡＤにおける疾患プロセスを開始するという考えを裏付ける多数の証拠がある。しかしながら、ｔａｕを包含する前頭側頭葉変性症におけるｔａｕ変異の発見（ＦＴＬＤ－ｔａｕ）（Ｐ．Ｐｏｏｒｋａｊ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４３，８１５－８２５（１９９８）、Ｍ．Ｇ．Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，７７３７－７７４１（１９９８）、Ｌ．Ｎ．Ｃｌａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３１０３－１３１０７（１９９８）、及びＭ．Ｈｕｔｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３，７０２－７０５（１９９８））は、ｔａｕ病的状態が、アミロイドプラークとは無関係に神経変性を引き起こし得ることを示している。更に、ｔａｕ病的状態は、アミロイド沈着とは異なり、ＡＤにおける認知症の重症度と相関関係にある（Ｌ．Ｍ．Ｂｉｅｒｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５２，８１－８８（１９９５）。したがって、これまでの知見は、ＡＤにおけるアミロイド媒介性及びｔａｕ媒介性の神経変性の両方の機構的基礎の積極的な調査を正当化するものである。アミロイド産生、クリアランス、又は沈着を標的とする高い能力のＡＤ臨床試験の多様なアレイにもかかわらず、いずれも成功していない。全体として、これらの観察結果は、ＡＤを治療する際に認知能力の保存を達成するために、アミロイドの除去と組み合わせたｔａｕを標的とする療法が必要とされ得ることを示唆している（Ｍ．Ｒ．Ｋｈａｎｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ １２，１０５１－１０６５（２０１６）、及びＣ．Ｂａｌｌａｔｏｒｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ８，６６３－６７２（２００７））。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む組成物であって、核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む組成物であって、核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
本明細書には、ｓｉＲＮＡ分子であって、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とし、かつ細胞におけるタウオパチー２の哺乳動物抑制因子（ＭＳＵＴ２）遺伝子の発現を低減し、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、ｓｉＲＮＡ分子が開示される。
本明細書には、アルツハイマー病又は認知症を治療する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、治療有効量が、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、アルツハイマー病又は認知症を治療する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、治療有効量が、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象においてリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕタンパク質を低減する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象においてリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕタンパク質を低減する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において神経炎症を低減する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、対象において神経炎症を低減する方法であって、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、方法が開示される。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、神経炎症を低減する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本明細書には、神経炎症を低減する方法であって、本方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法が開示される。
本発明の組成物及び方法の他の特徴及び利点は、以下の説明、図面、及び特許請求の範囲に示されている。
本明細書に記載される本開示の多くの修正及び他の実施形態は、前述の説明及び関連する図面に提示される教示の利益を有するこの開示が関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本開示が開示される特定の実施形態に限定されず、修正及び他の実施形態が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。特定の用語が本明細書で採用されるが、それらは一般的かつ説明的な意味でのみ使用され、限定の目的では使用されない。
本発明の組成物及び方法を開示し、説明する前に、それらは、特に明記しない限り、特定の合成方法に限定されず、特に明記しない限り、特定の試薬（当然、変化し得るため）に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、限定することが意図されないことも理解されるべきである。本明細書に記載される方法及び材料と同様又は同等の任意の方法及び材料は、本開示の実施又は試験において使用され得るが、方法及び材料の例が、これより記載される。
更に、特に明記されない限り、本明細書に示される任意の方法が、そのステップが特定の順序で実施されることを要求するものとして解釈されることは決して意図されないことが理解されるべきである。したがって、方法の請求項が、そのステップが従う順序を実際に列挙していないか、又は特許請求の範囲若しくは説明において、ステップが特定の順序に限定されるべきであると具体的に記述されない場合、いかなる点においても、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップ又は操作フローの配置、文法的な構成若しくは句読点に由来する明白な意味、及び明細書に記載される態様の数若しくはタイプに関する論理事項を含む、解釈のための任意の可能な非明示的根拠について保持される。
本明細書で言及される全ての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本出願の出願日前に専らそれらの開示のために提供されている。本明細書におけるいかなるものも、本開示が、先行開示のためにそのような公開に先行する権利を有さないことを認めるものと解釈されるべきではない。更に、本明細書で提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる場合があり、独立して確認することができる。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の態様を含むことができる。「含む」は、「を含むが、これらに限定されない」ことも意味し得る。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の態様を含むことができる。「含む」は、「を含むが、これらに限定されない」ことも意味し得る。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段明らかに指示されない限り、複数の指示対象を含み得る。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、化合物の混合物を含み、「薬学的担体（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２つ以上のこのような担体の混合物を含むなど。
本明細書で使用される「又は」という用語は、特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも含む。
本明細書で使用される場合、「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよく、又は生じなくてもよいことを意味し、この説明には、当該事象又は状況が生じる場合、及び生じない場合が含まれることを意味する。
本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、本明細書に記載されるようにアッセイされる、対象からの組織又は臓器；細胞（対象内、対象から直接的に採取される、又は培養物中で維持される細胞、又は培養された細胞株からのもののいずれか）；細胞溶解物（若しくは溶解物画分）又は細胞抽出物；又は細胞又は細胞材料（例えば、ポリペプチド又は核酸）から誘導される１つ以上の分子を含有する溶液を意味する。試料はまた、細胞又は細胞成分を含有する任意の体液又は排泄物（例えば、限定されないが、血液、尿、糞便、唾液、涙、胆汁）であってもよい。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、投与の標的、例えば、ヒトを指す。開示される方法の対象は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、又は両生類などの脊椎動物であり得る。「対象」という用語には、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含まれる。一態様では、対象は、哺乳動物である。別の態様では、対象は、ヒトである。この用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。したがって、成人、子供、青年期及び新生児の対象、並びに雌雄を問わない胎児が包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、疾患又は障害に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む。開示される方法のいくつかの態様では、「患者」は、例えば、投与ステップの前に、アルツハイマー病又は認知症の治療の必要があると診断されている。
本明細書では、範囲は、「約」又は「およそ」ある特定の値から、及び／又は「約」又は「およそ」別の特定の値までのように表現され得る。そのような範囲が表される場合、更なる態様は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」又は「およそ」の使用により近似値として表される場合、特定の値が更なる態様を形成することを理解されたい。更に、範囲の各終点は、他の終点と関連して、及び他の終点とは独立して、両方とも重要であることが理解されよう。本明細書に開示されるいくつかの値が存在し、各値は、値自体に加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されることも理解されたい。例えば、１０～１５が開示される場合、１１、１２、１３、及び１４も開示される。
「阻害する」、「阻害すること」、及び「阻害」は、活性、応答、状態、疾患、又は他の生物学的パラメータを低減又は減少させることを意味する。これには、限定されないが、活性、応答、状態、又は疾患の完全な除去が含まれ得る。これには、例えば、天然又は対照レベルと比較して、活性、応答、状態、又は疾患の１０％の阻害又は低減も含まれ得る。したがって、ある態様では、阻害又は低減は、天然又は対照レベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、又はその間の任意の量の低減であり得る。ある態様では、阻害又は低減は、天然又は対照レベルと比較して、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７０～８０、８０～９０、又は９０～１００％である。ある態様では、阻害又は低減は、天然又は対照レベルと比較して、０～２５、２５～５０、５０～７５、又は７５～１００％である。
本明細書で使用される「調節する」、「調節すること」、及び「調節」は、活性又は機能又は数の変化を意味する。変化は、活性、機能、又は数の増加又は減少、増強、又は阻害であってもよい。
本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、特定の疾患、障害、及び／又は状態を部分的又は完全に軽減するか、緩和するか、和らげるか、その発症を遅らせるか、その進行を阻害するか、若しくは遅延させるか、その重症度を低減するか、及び／又はその１つ以上の症状又は特徴の発生を低減することを指す。治療は、疾患、障害、及び／若しくは状態に関連する病的状態を発症するリスクを減少させる目的のために、疾患、障害、及び／若しくは状態の徴候を示さない対象、及び／又は疾患、障害、及び／若しくは状態の初期徴候のみを示す対象に投与され得る。治療はまた、疾患、障害、及び／又は状態の症状の１つ以上の徴候を緩和するために、対象に投与することができる。例えば、疾患、障害、及び／又は状態は、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症、又は認知症に関連し得る。
本明細書で使用される「核酸」という語句は、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、又はＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、一本鎖若しくは二本鎖、センス若しくはアンチセンスにかかわらず、ワトソンクリック塩基対形成による相補的な核酸へのハイブリダイゼーションを可能にする、天然に存在するか、又は合成オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチドを指す。本明細書に開示される核酸はまた、ヌクレオチドアナログ（例えば、ＢｒｄＵ）、及び非ホスホジエステルヌクレオシド間結合（例えば、ペプチド核酸又はチオジエステル結合）を含み得る。特に、核酸は、限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｇＤＮＡ、ｓｓＤＮＡ、ｄｓＤＮＡ、又はそれらの任意の組み合わせを含み得る。
本明細書に列挙される核酸配列は、別段の指示がない限り、５’から３’の方向に書かれる。「核酸」という用語は、ＤＮＡ若しくはＲＮＡのいずれか、又はＤＮＡ（アデニン「Ａ」、シトシン「Ｃ」、グアニン「Ｇ」、チミン「Ｔ」）、又はＲＮＡ（アデニン「Ａ」、シトシン「Ｃ」、グアニン「Ｇ」、ウラシル「Ｕ」）中に存在するプリン又はピリミジン塩基を含むそれらの修飾形態を指す。本明細書で提供される干渉ＲＮＡは、「Ｔ」塩基がＲＮＡ中に天然に存在しないにもかかわらず、「Ｔ」塩基を例えば３’塩基に含み得る。場合によっては、これらの塩基は、リボヌクレオチドの鎖中に存在するデオキシリボヌクレオチドを区別するために、「ｄＴ」として現れてもよい。
本明細書で使用される場合、「相補的」という用語は、従来のワトソンクリック又は他の従来にはない型のいずれかによって別の核酸配列と水素結合を形成する核酸の能力を指す。相補性パーセントは、第２の核酸配列と水素結合（例えば、ワトソンクリック塩基対形成）を形成し得る核酸分子中の残基のパーセンテージを示す（例えば、１０のうちの５、６、７、８、９、１０は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、及び１００％の相補性である）。
本明細書で使用される場合、「ベクター」又は「構築物」という用語は、ベクター配列が連結されている別の核酸を細胞に輸送することが可能な核酸配列を指す。「発現ベクター」という用語は、細胞による発現に好適な形態で（例えば、転写制御エレメント又は調節エレメントに連結されている）遺伝子構築物を含有する任意のベクター（例えば、プラスミド、コスミド、又はファージ染色体）を含む。「プラスミド」及び「ベクター」という用語は、プラスミドがベクターの一般的に使用される形態であるため、相互に置き換え可能に使用され得る。更に、本開示は、同等の機能を果たす他のベクターを含むことが意図される。
本明細書に述べられる全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関連する技術分野の当業者のレベルの指標である。全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたときと同じ程度に、本明細書において参照により組み込まれる。
前述の発明は、理解の明確化の目的のために説明及び例によっていくつかの詳細が記載されているが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修正を実施することができる。
タウオパチーは、神経原線維変化（ＮＦＴ）の細胞内蓄積及び形成を引き起こすミスフォールディングされたｉ（ｔａｕ）タンパク質の異常な代謝を特徴とする神経変性疾患の異質な群である。アルツハイマー病（ＡＤ）では、ｔａｕ神経病変は、認知症の重症度と相関関係にある。しかしながら、ＡＤ及び関連する認知症のための介入は、ｔａｕ病変又は得られる神経変性を直接的に変化させない症状の治療に限定される。これは、タウを標的とする疾患修飾療法の必要性を強調する。更に、ＡＤ患者におけるアミロイドを標的とする臨床試験からの結果は、ＡＤにおける認知能力の保存を達成するには、アミロイドの除去と組み合わせたｔａｕを標的とする療法を必要とされ得ることを示唆している。ＭＳＵＴ２は、哺乳動物の脳におけるｔａｕ毒性に対する神経感受性を制御する。タウオパチーのＭＳＵＴ２調節の機構は、ポリ（Ａ）ＲＮＡへのＭＳＵＴ２結合及びＲＮＡポリアデニル化のその調節を伴うように思われる。本明細書には、タウオパチーに対して介入する薬理学的手段を提供する、ＭＳＵＴ２がポリ（Ａ）ＲＮＡに結合することを阻害するｓｉＲＮＡが記載される。
ＭＳＵＴ２タンパク質の標的とされた低減は、動物モデル及びヒト細胞における病的なｔａｕの毒性の結果を逆行させることが示されている。本明細書には、ＲＮＡ媒介性干渉及び／又はアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのＭＳＵＴ２を標的とする遺伝子サイレンシングアプローチを容易にするヌクレオチド配列が記載される。
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、相同性依存性の遺伝子サイレンシングを指示するために小さな二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子を使用する、ほとんどの真核細胞に存在する天然に存在する転写後調節機構である。その最初の記述の直後に、ＲＮＡｉはまた、二本鎖の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）２１ヌクレオチド長によって、哺乳動物細胞に生じることが示された。
ＲＮＡ干渉のプロセスは、外来遺伝子の発現を防止するために使用される進化的に保存された細胞防御機構であると考えられ、一般的に多様な門及び植物相で共有されており、転写後遺伝子サイレンシングと呼ばれている。
ＲＮＡｉの機構は、長い二本鎖ＲＮＡが、Ｄｉｃｅｒとして知られているＲＮａｓｅ ＩＩＩ様タンパク質によって処理される場合に、開始される。タンパク質Ｄｉｃｅｒは、典型的には、Ｎ末端ＲＮＡヘリカーゼドメイン、ＲＮＡ結合、いわゆるＰｉｗｉ／Ａｒｇｏｎａｕｔｅ／Ｚｗｉｌｌｅ（ＰＡＺ）ドメイン、２つのＲＮａｓｅ ＩＩＩドメイン及び二本鎖ＲＮＡ結合ドメイン（ｄｓＲＢＤ）を含有し（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，Ｖｏｌ．５７９，Ｉｓｓｕｅ ２６，ｐｐ．５８４１－５８４９）、その活性は、２つの塩基３’オーバーハング及び５’ホスフェート及び３’ヒドロキシル基を有する２１～２４ヌクレオチド二本鎖ｓｉＲＮＡ内の長い二本鎖ＲＮＡの処理をもたらす。次いで、得られたｓｉＲＮＡ二重鎖を、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られるエフェクター複合体に組み込み、ｓｉＲＮＡのアンチセンス又はガイド鎖は、ＲＩＳＣを導き、ＲＮＡヘリカーゼ活性による二本鎖ｓｉＲＮＡ分子のＡＴＰ依存性の巻き戻しの時に（Ｎｙｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｃｅｌｌ，１０７（３）：３０９－２１）、標的ｍＲＮＡ配列を認識し、切断する（Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ．２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１１（６８３６）：４９４－８）。ｍＲＮＡ分解を引き起こすＲＩＳＣの触媒活性は、エンドヌクレアーゼＡｒｇｏｎａｕｔｅ ２（ＡＧＯ２）によって媒介される（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５（５６８９）：１４３７－４１、及びＳｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１４３４－３７）。ＡＧＯ２は、高度に保存されたタンパク質のＡｒｇｏｎａｕｔｅファミリーに属する。Ａｒｇｏｎａｕｔｅタンパク質は、２つの共通ドメイン、すなわち、ＰＩＷＩ及びＰＡＺドメインを含有する約１００ｋＤａの非常に塩基性のタンパク質である（Ｃｅｒｕｔｔｉ ｅｔ ａｌ ２０００，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ，２５（１０）：４８１－４８２）。ＰＩＷＩドメインは、Ｄｉｃｅｒとの相互作用にとって重要であり、ｍＲＮＡの切断に関与するヌクレアーゼ活性を含有する。ＡＧＯ２は、ｓｉＲＮＡ二本鎖の１つの鎖をガイドとして使用し、相補的な配列を含有するメッセンジャーＲＮＡを見出し、ガイド鎖の５’末端に対して塩基１０と１１との間でホスホジエステル骨格を切断する（Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ ２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１１（６８３６）：４９４－８）。ＲＩＳＣの活性化中の重要なステップは、ＡＧＯ２によるセンス又はパッセンジャー鎖の切断であり、この鎖を複合体から除去する（Ｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．２００５，Ｃｅｌｌ，１２３（４）：６２１－９）。ｓｉＲＮＡガイド鎖とＰＩＷＩドメインとの間の相互作用を分析する結晶学的研究は、ＲＩＳＣによる標的ｍＲＮＡを指向する「シード配列」を構成するのが約２～８ヌクレオチドであること、また、この配列中の単一ヌクレオチドのミスマッチが、分子のサイレンシング能力に劇的に影響を与える可能性があることを明らかにする（Ｍａ ｅｔ ａｌ．２００５，Ｎａｔｕｒｅ ４２９，ｐｐ．３１８－３２２、Ｄｏｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１８（５）：５０４－１１、及びＬｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．２００３，Ｃｅｌｌ １１５，ｐｐ．７８７－７９８）。ｍＲＮＡが切断されると、断片中の保存されていないＲＮＡ末端の存在に起因して、ｍＲＮＡは、細胞内ヌクレアーゼによって更に切断され、分解され、もはやタンパク質に翻訳されなくなり（Ｏｒｂａｎ ｅｔ ａｌ．２００５，ＲＮＡ，１１（４）：４５９－４６９）、一方で、ＲＩＳＣは、その後のラウンドで再利用される（Ｈｕｔｖａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ ２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（５５８９）：２０５６－６０）。これは、特定のｍＲＮＡ分子及び対応するタンパク質の選択的な低減につながる触媒プロセスを構成する。ｓｉＲＮＡエフェクターを細胞又は組織に直接的に送達することによって、選択した任意の遺伝子を調節することを目的として、遺伝子サイレンシングのためのこの天然の機構を利用することが可能であり、これらがＲＩＳＣを活性化し、標的とされるｍＲＮＡの強力かつ特異的なサイレンシングを生成する。
組成物
本明細書には、本明細書に記載の方法に有用な標的配列及び核酸が開示される。いくつかの態様では、標的配列は、表１に列挙された配列のうちの１つ以上から選択され得る。いくつかの態様では、標的は、ＭＳＵＴ２遺伝子（ＺＣ３Ｈ１４としても知られる）であり得る。マウスＭＳＵＴ２遺伝子ＩＤは、７５５５３である。ヒトＭＳＵＴ２遺伝子ＩＤは、７９８８２である。いくつかの態様では、標的配列は、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列の断片を包含することができる。いくつかの態様では、標的配列は、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列の断片を包含することができ、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列は、ＺＦドメインを含む。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７４、又はその断片であり得る。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７５又は配列番号７６の断片を包含することができる。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７７、又はその断片であり得る。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７８、又はその断片であり得る。本明細書で使用される場合、本明細書に記載の「標的配列」という用語は、ｓｉＲＮＡを設計する目的で使用されるデータベース中の転写バリアントの定義に使用される標的ＤＮＡ配列であるが、使用される特定の化合物は、そのように定義されるＲＮＡ配列であろう。
本明細書には、本明細書に記載の方法に有用な標的配列及び核酸が開示される。いくつかの態様では、標的配列は、表１に列挙された配列のうちの１つ以上から選択され得る。いくつかの態様では、標的は、ＭＳＵＴ２遺伝子（ＺＣ３Ｈ１４としても知られる）であり得る。マウスＭＳＵＴ２遺伝子ＩＤは、７５５５３である。ヒトＭＳＵＴ２遺伝子ＩＤは、７９８８２である。いくつかの態様では、標的配列は、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列の断片を包含することができる。いくつかの態様では、標的配列は、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列の断片を包含することができ、ｍＲＮＡ ＭＳＵＴ２配列は、ＺＦドメインを含む。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７４、又はその断片であり得る。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７５又は配列番号７６の断片を包含することができる。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７７、又はその断片であり得る。いくつかの態様では、標的配列は、配列番号７８、又はその断片であり得る。本明細書で使用される場合、本明細書に記載の「標的配列」という用語は、ｓｉＲＮＡを設計する目的で使用されるデータベース中の転写バリアントの定義に使用される標的ＤＮＡ配列であるが、使用される特定の化合物は、そのように定義されるＲＮＡ配列であろう。
遺伝子は、例えば、ｓｉＲＮＡ分子が遺伝子の発現を選択的に減少させるか、又は阻害するときに、本明細書に記載のｓｉＲＮＡによって「標的とされる」。本明細書で使用される「選択的に減少させるか、又は阻害する」という語句は、１つの遺伝子、この場合にはＭＳＵＴ２の発現に影響を及ぼすｓｉＲＮＡを包含する。代替的には、ｓｉＲＮＡ（の一方の鎖）がストリンジェントな条件下で遺伝子転写物、すなわち、そのｍＲＮＡにハイブリダイズするとき、ｓｉＲＮＡは、遺伝子を標的にする。「ストリンジェントな条件下で」ハイブリダイズすることは、標準条件下で、例えば、ハイブリダイゼーションを妨害する傾向がある高温及び／又は低塩含有量で、標的配列にアニーリングすることを意味する。好適なプロトコル（０．１×ＳＳＣ、６８℃で２時間を含む）は、Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８２，ｏｎ ｐａｇｅｓ ３８７－３８９に記載される。
いくつかの態様では、標的配列は、ＭＳＵＴ２ ＺＦドメイン、又はＭＳＵＴ２ ＺＦドメインの一部又は一部分を包含し得る。ＺＦドメインは、ポリ（Ａ）ＲＮＡに結合するＭＳＵＴ２タンパク質の機能的部分である。ＭＳＵＴ２タンパク質の短いアイソフォームは、ＺＦドメインをコードする。ＭＳＵＴ２タンパク質の長いアイソフォームは、追加のドメインを有し得る。他のドメインを標的にすることで、短いアイソフォームが、ＭＳＵＴ２ ＲＮＡ結合機能を継続して実行することが可能になる。いくつかの態様では、機能の強力な喪失を達成するために、ｓｉＲＮＡ配列は、ＭＳＵＴ２ ＺＦドメインを標的にすることができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載の標的配列は、配列番号１～配列番号５、配列番号７４～配列番号７６、配列番号７７、及び配列番号７８から選択される少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
マウスの最長のコードｍＲＮＡ４タンパク質は、ＮＭ ０２９３３４．２→ＮＰ ０８３６１０．２（配列番号７５）である。
〔配列表１〕
〔配列表１〕
ヒトの最長のコードｍＲＮＡは、ＮＭ＿０２４８２４．５－＋ＮＰ＿０７９１００．２（配列番号７６）である。
〔配列表２〕
〔配列表２〕
本明細書には、ｓｉＲＮＡ分子が開示される。また、本明細書には、本明細書に記載されるか、又は表２に列挙されるｓｉＲＮＡ分子のうちのいずれかを含む組成物が開示される。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、センス鎖であり得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、アンチセンス鎖であり得る。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む組成物であって、核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む組成物であって、核酸が、ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物が開示される。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、二本鎖ＲＮＡ分子を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、そのアンチセンス鎖が、配列番号１～配列番号５、配列番号７７又は配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して実質的に相補的なＲＮＡ配列を含み、そのセンス鎖が、アンチセンス鎖に対して相補的なＲＮＡ配列を含み、両方の鎖が、ヌクレオチド間の標準的な塩基対形成によってハイブリダイズされる、二本鎖ＲＮＡ分子を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、二本鎖ＲＮＡ分子を含んでいてもよく、そのアンチセンス鎖は、配列番号１～配列番号５、配列番号７７又は配列番号７８に対して実質的に相補的なＲＮＡ配列を含むだろう。
本明細書で使用される場合、標的ｍＲＮＡ配列に対して「実質的に相補的」であることはまた、当該標的配列に「実質的に同一」であると理解され得る。「同一性」は、配列間のヌクレオチドの順序及び同一性を一致させることによって決定されるような、ヌクレオチド配列間の配列関連性の程度である。いくつかの態様では、標的ｍＲＮＡ配列に対して８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の相補性を有するｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖は、実質的に相補的であると考えられ、本発明で使用され得る。相補性のパーセンテージは、第２の核酸分子中の１セットの連続ヌクレオチドと、ワトソンクリックの観点で塩基対を形成し得る第１の核酸分子中の連続ヌクレオチドのパーセンテージを記述する。いくつかの態様では、アンチセンスｓｉＲＮＡ鎖は、標的ｍＲＮＡ配列に対して１００％相補的であり、センス鎖は、ｓｉＲＮＡの二本鎖部分にわたるアンチセンス鎖に対して１００％相補的である。ｓｉＲＮＡはまた、対形成していないオーバーハング、例えば、３’ジヌクレオチドオーバーハング、及びいくつかの態様では、ｄＴｄＴを含み得る。
一般に、二本鎖分子は、約１９～約２５ヌクレオチド長であってもよく、平滑末端構造及びオーバーハングを有するものを含む。オーバーハングは、有利なものであると記載されており、ＲＮＡｓｅによる認識を低減し、Ｄｉｃｅｒの天然基質を模倣するため、いずれかの鎖の５’末端又は３’末端に存在し得る。いくつかの態様では、オーバーハングは、分子の両方の３’末端に存在し得る。いくつかの態様では、１つのオーバーハングが、分子の一方の末端に存在する。その他のものは、特定の修飾パターンを有する平滑末端構造の使用を記載している（ＥＰ１５２７１７６、Ｗ０２００５０６２９３７、Ｗ０２００８１０４９７８、ＥＰ２３２２６１７、ＥＰ２３４８１３３、ＵＳ２０１３０１３０３７７、及び他の多くのもの）。
オーバーハングは、１～５ヌクレオチドを含んでいてもよく、典型的には、オーバーハングは、ジヌクレオチドで構成されている。この分野で使用される古典的分子は、１９ヌクレオチド二本鎖分子を含み、１９ヌクレオチド二本鎖分子は、３’ジヌクレオチドオーバーハング、好ましくは、Ｔｕｓｃｈｌ（Ｗ００２４４３２１）による初期の研究において教示されるデオキシヌクレオチドを含むものを更に含む。これらのオーバーハングは、ヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）分解に対する耐性を更に増強すると言われている。その後、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００５（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，Ｆｅｂ；２３（２）：２２２－６）は、２１マー生成物（ジヌクレオチドオーバーハングを含有する）が、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へのローディングに重要であることを記載している。更に、Ｂｒａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２００９（Ｂｒａｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００９，Ｍａｙ；３７（９）：２８６７－８１）は、サイレンシング効率を更に増加させるためのオーバーハングに対する可能な不安定化する修飾の導入を記載している。
いくつかの態様では、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子は、少なくとも１つのオーバーハング、好ましくは３’オーバーハングをセンス及び／又はアンチセンス鎖に含む、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を標的とし得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号１～配列番号５、配列番号７７、又は配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を標的とし、ｓｉＲＮＡは、標的に対して同等の長さを有し、相補的なアンチセンス鎖と、アンチセンス鎖に対して同等の長さを有し、相補的なセンス鎖と、を含み得る。アンチセンス鎖及びセンス鎖は、他の鎖若しくは標的に相補的ではなく、かつ／又はｓｉＲＮＡの二本鎖部分に対形成されない追加の塩基を更に含み得る。
いくつかの態様では、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を標的とする本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子であって、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子の各鎖が、約１８～約２８、又はそれより長い（例えば、約１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、若しくは２８、又はそれより長い）ヌクレオチド長である、ｓｉＲＮＡ分子。
本明細書には、ｓｉＲＮＡ分子であって、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１、２、３、４、５、７７、又は７８の配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる配列を特異的に標的とし、かつ細胞におけるタウオパチー２の哺乳動物抑制因子（ＭＳＵＴ２）遺伝子の発現を低減し、ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３の配列を含む配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、ｓｉＲＮＡ分子が開示される。
いくつかの態様では、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子であって、１８～２８個、又はそれより長いヌクレオチド長を含み、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、ｓｉＲＮＡ分子。いくつかの態様では、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子であって、１８～２８個、又はそれより長いヌクレオチド長を含み、配列番号７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、及び７３からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、ｓｉＲＮＡ分子。いくつかの態様では、二本鎖ｓｉＲＮＡ分子は、少なくとも１９ヌクレオチド長であり、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択され得る。
また、本明細書には、平滑末端分子も記載される。本明細書には、ｓｉＲＮＡ分子であって、ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする、ｓｉＲＮＡ分子が開示される。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、細胞におけるタウオパチー２の哺乳動物抑制因子（ＭＳＵＴ２）遺伝子の発現を低減することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、１８～２８ヌクレオチド、１９～２５ヌクレオチド、又は２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、及び７３からなる群から選択される少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して標的とされる１９ヌクレオチドの二本鎖平滑末端ｓｉＲＮＡを含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなる。いくつかの態様では、このｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖は、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列に対して少なくとも８０％、少なくとも９０％相補的である。
いくつかの態様では、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。いくつかの態様では、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子は、配列番号７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、４５、４７、４９、５１、５３、５５、５７、５９、６１、６３、６５、６７、６９、７１、及び７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
いくつかの態様では、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、及び７２からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖と、センス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖と、を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡｓｅのユビキタス性に起因して、生物学的流体中で不安定な場合がある。したがって、ヌクレオチドに対する多くの異なる化学修飾の使用は、化合物の安定性を増強させることを目的として記載されている。本明細書には、生物学的流体中で安定性であるｓｉＲＮＡ分子が開示される。
ｓｉＲＮＡ分子は、免疫遺伝学的であってもよく、いくつかの場合に、特定のサイトカインの上方調節を含む、自然免疫系の非特異的な活性化を誘導することが見出されている。
また、これらの効果（ＲＮａｓｅによる認識及び免疫原性）が両方とも、配列依存性であると記載されている。
本明細書には、ｓｉＲＮＡ分子の安定性を増強することができるか、又は増強することが可能な化学修飾が記載される。いくつかの態様では、化学修飾は、ＲＮＡｓｅに対するその感受性を減少させることによって、ｓｉＲＮＡ分子の安定性を増加又は増強することができ、免疫認識の誘導を減少させ、したがって、その後の免疫応答を減少させることができる。
いくつかの態様では、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子は、化学修飾を有する少なくとも１つのヌクレオチドを更に含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも１つのヌクレオチドは、化学修飾を含み得る。
いくつかの態様では、安定性を増強し、免疫原性効果を低減する化学修飾は、限定されないが、２’－０－メチルヌクレオチド、２’－フルオロヌクレオチド、２’－アミノヌクレオチド、２’－デオキシヌクレオチド、又は２’－Ｏ若しくは４’－Ｃメチレン架橋を含有するヌクレオチドを含み得る。エキソヌクレアーゼ保護のための化学修飾の例には、限定されないが、修飾のＥｘｏＥｎｄｏＬｉｇｈｔパターン（ＥＥＬ）である、センス鎖中のピリミジンから２’－０－メチル残基への修飾、及びアンチセンス鎖中の５’－ＵＡ－３’又は５’－ＣＡ－３’モチーフ中のピリミジンから２’－０－メチル残基への修飾が挙げられる。いくつかの態様では、センス鎖の１位を２’－０－メチルに変更して、センス鎖の５’－リン酸化を防止し、したがって、ｓｉＲＮＡの鎖特異性を増加させることもできる。加えて、センス鎖はまた、この位置での２’－０－Ｍｅ残基がセンス鎖を不活性化し、したがって、ｓｉＲＮＡ分子の鎖特異性を増加させるため、１４位に２’－０－メチル修飾を含み得る。ヌクレアーゼ保護のための化学修飾の更なる例としては、限定されないが、メチル－フルオロ修飾パターン（ＭＥＦ）（センス鎖上の２’－Ｆから始まり（５’－末端）、アンチセンス鎖上の２’－０－Ｍｅから始まる、２’－フルオロ及び２’－０－メチル修飾を交互に行うこと）が挙げられる。いくつかの態様では、センス鎖の１位を、２’－０－Ｍｅに変更し、アンチセンス鎖の１位を、２’－Ｆに変更することもできる（２’Ｆ残基は、５’－リン酸化に適合するが、一方で、２’Ｏ－－Ｍｅ残基は、嵩高く、一般的にリン酸化を妨害するため）。この修飾パターンは、分子を安定化させ、ＲＩＳＣがセンス鎖を使用する能力を無効にし、したがって、鎖特異性を促進することができる。また、リボヌクレオチド骨格の修飾は、ホスホジエステル結合の代わりにホスホロチオエート結合を使用することによって、ヌクレオチドを結合することによって行うことができる。いくつかの態様では、化学修飾は、４’チオリボース、５－プロピニルウラシル３’，５’－メチルウリジン、又はデオキシチミジン（デオキシリボヌクレオチド）によるウラシルリボヌクレオチドの置換であり得る。
いくつかの態様では、化学修飾は、アミノ酸、炭水化物、又は脂質部分を有する、１つ以上のアミノ酸を含み得る。
いくつかの態様では、リボヌクレオチド骨格中の少なくとも１つの化学修飾ヌクレオチド及び／又は少なくとも１つの化学修飾は、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖上、アンチセンス鎖上、又は両方の鎖上にある。いくつかの態様では、化学修飾は、ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖上、アンチセンス鎖上、又は両方の鎖上にある。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択されるセンス鎖及び／又はアンチセンス鎖を有する少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択されるセンス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖と、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択されるセンス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖と、を含んでいてもよく、又はそれらからなっていてもよい。
本明細書に開示される組成物のいずれかは、薬学的に許容される担体を更に含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子のための薬学的に許容される担体は、緩衝生理食塩水であり得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される担体は、脂質系又はポリマー系のコロイドを含み得る。いくつかの態様では、コロイドは、リポソーム、ヒドロゲル、微粒子、ナノ粒子、又はブロックコポリマーミセルであり得る。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物は、静脈内投与、皮下投与、髄腔内投与、筋肉内投与、経口投与、髄腔内投与、又は腹腔内投与のために製剤化され得る。いくつかの態様では、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかの治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子は、当該技術分野において既知の方法を使用して、その天然構造で細胞内部に送達され得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子が、標準的なトランスフェクション試薬を使用して投与され得る場合。インビボで効果を達成するために、これらのｓｉＲＮＡ分子はまた、裸の状態で、又は例えばリポソームなどの送達増強剤を使用して、特定の部分と組み合わせて投与されてもよいが、多くの異なる代替物が当該技術分野で知られており、体内の所望の標的部位に応じて異なる方法で使用される。
いくつかの態様では、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子は、真核生物プロモーターからの細胞内で発現することができる。ｓｉＲＮＡ分子を発現することが可能な組換えベクターを送達し、標的細胞において持続させることができる。代替的には、核酸分子の一過性発現を提供するベクターを使用することができる。このようなベクターは、必要に応じて繰り返し投与することができる。発現すると、ｓｉＲＮＡ分子は、標的ｍＲＮＡと相互作用し、ＲＮＡ干渉応答を生成する。この方法で産生されたｓｉＲＮＡ分子は、それらのセンス鎖及びアンチセンス鎖がヌクレオチドの小さなループによって接続されるため、多くの場合、ｓｈＲＮＡ（短ヘアピンＲＮＡ）と呼ばれる。ｓｉＲＮＡ分子を発現するベクターの送達は、例えば、静脈内若しくは筋肉内投与によって、対象から外植された標的細胞への投与、その後の対象への再導入によって、又は所望の標的細胞への導入を可能にする任意の他の手段によって、全身性送達であってもよい。
また、ＭＳＵＴ２の発現及び／又は活性の増加を特徴とする治療アルツハイマー病又は認知症の方法で使用するための医薬の調製における、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を標的とするｓｉＲＮＡの使用が開示される。いくつかの態様では、本使用は、対象におけるＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害することを含む。阻害という用語は、発現又は活性の減少又は下方調節を示すために使用される。いくつかの態様では、アルツハイマー病又は認知症は、リン酸化されるか、又は凝集されたｔａｕタンパク質の増加と関連し得るか、又はこれに関し得る。
治療方法
本明細書に開示される方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象の治療に有用であり得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、病的なｔａｕに対する神経炎症応答を増強することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させることができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、神経炎症を低減することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、ＭＵＳＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象の治療に有用であり得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、病的なｔａｕに対する神経炎症応答を増強することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させることができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、神経炎症を低減することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、ＭＵＳＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害することができる。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
いくつかの態様では、本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
いくつかの態様では、本方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３の少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３、配列番号７７及び配列番号７８の配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、対象においてリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕタンパク質の蓄積を低減するために有用であり得る。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、対象においてリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕタンパク質の蓄積を低減するために有用であり得る。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３の少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させるために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させることができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させるために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させることができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、神経炎症を低減するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において神経炎症を低減することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される方法は、神経炎症を低減するために有用であり得る。いくつかの態様では、本方法は、対象において神経炎症を低減することができる。本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
いくつかの態様では、対象は、アルツハイマー病を有する。いくつかの態様では、対象は、認知症を有する。いくつかの態様では、対象は、軽度から中等度のアルツハイマー病を有する。いくつかの態様では、対象は、中程度から重度のアルツハイマー病を有する。アルツハイマー病は、典型的に、軽度（早期）、中等度（中期）及び重度（後期）の３つの一般的な段階でゆっくりと進行する。軽度のアルツハイマー病（早期）では、対象は、依然として独立して活動することができるが、慣れ親しんだ言葉又は日常的な物体の場所を忘れるなどの記憶障害があることに気づく場合がある。中等度のアルツハイマー病（中期）の間、対象は、タスクを行う（例えば、会計をする）ことに大きな困難性があり、言語に混乱がある場合があるが、依然として人生に関する重要な詳細は覚えているだろう。加えて、この段階の対象は、不機嫌になったり、又は引きこもったりする場合があり、さまよい、迷子になるリスクが増加し、不信感及び妄想、又は強迫的な反復行動を含む性格及び行動の変化を示す場合がある。重度のアルツハイマー病（後期）では、対象は、その環境に応答する能力を失い、会話を行う能力を失い、最終的には、動きを制御する能力を失う。また、この重度の段階では、対象は、日常活動で広範な助けを必要とし、コミュニケーションがますます困難になる。
いくつかの態様では、対象は、アルツハイマーに関連する認知症を有する。いくつかの態様では、アルツハイマーに関連する認知症は、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症、前頭側頭葉変性症、又は他のタウオパチー障害であり得る。本明細書に開示される方法は、タウオパチー２の哺乳動物抑制因子（ＭＳＵＴ２）を含む、１つ以上の遺伝子を標的とするのに有効であり得る。
いくつかの態様では、本方法はまた、治療有効量の本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のうちのいずれかを投与するステップを含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖を含むか、又はそれらからなる。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるアンチセンス鎖を含むか、又はそれらからなる。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖と、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択されるセンス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖と、を含むか、又はそれらからなる。
いくつかの態様では、対象を治療する方法は、細胞又は対象を、有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、対象を治療する方法は、細胞又は対象を、有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法が開示される。いくつかの態様では、本方法は、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、本方法は、細胞を、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書には、ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法が開示される。いくつかの態様では、本方法は、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、本方法は、細胞を、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書には、病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法が開示される。いくつかの態様では、本方法は、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、本方法は、細胞を、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書には、星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法が開示される。いくつかの態様では、本方法は、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、本方法は、細胞を、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
本明細書には、神経炎症を低減する方法が開示される。いくつかの態様では、本方法は、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様では、本方法は、細胞を、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する。
いくつかの態様で、細胞は、脊椎動物、哺乳動物、又はヒトの細胞であり得る。いくつかの態様では、細胞は、脳細胞であり得る。いくつかの態様では、細胞は、哺乳動物細胞であり得る。いくつかの態様では、哺乳動物細胞は、脳細胞であり得る。
いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子のいずれかのうちの少なくとも１つのヌクレオチドは、化学修飾を含み得る。いくつかの態様では、化学修飾は、センス鎖上、アンチセンス鎖上、又は両方の鎖上にあってもよい。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、少なくとも１つの配列を含んでいてもよく、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。
いくつかの態様では、本方法は、アルツハイマー病又は認知症を有する対象（例えば、ヒト患者）を特定するステップと、次いで、対象に、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれか、又は本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかを含む組成物を提供するステップと、を更に含み得る。いくつかの態様では、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又はｓｉＲＮＡ分子を含む組成物は、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とし、ｓｉＲＮＡ分子は、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む。いくつかの態様では、ｓｉＲＮＡ分子は、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含み得る。
いくつかの態様では、対象は、アルツハイマーに関連する認知症を有する。いくつかの態様では、アルツハイマーに関連する認知症は、進行性核上性麻痺、慢性外傷性脳症、前頭側頭葉変性症、又は他のタウオパチー障害であり得る。いくつかの態様では、対象は、当業者に既知の標準的な臨床試験を用いて特定され得る。明確なＡＤ診断には、死後検査が必要であるが、熟練した医師は、９５％を超える精度で認知機能の評価を行うことができる。アルツハイマー病又は認知症を診断するための検査の例としては、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、Ｍｉｎｉ－ｃｏｇ（著作権）スコア、アルツハイマー病コンポジットスコア（ＡＤＣＯＭＳ）、アルツハイマー病評価スケール認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）、及び臨床的認知症重症度判定尺度（ＣＤＲ－ＳＢ）が挙げられる。
治療有効量は、状態若しくは疾患の症状の完全な解消、状態若しくは疾患の症状の重症度の低減、又は状態若しくは疾患の症状の進行の遅延をもたらす、対象に投与される組成物の量であってもよい。本明細書に記載の方法はまた、投薬を最適化するためのモニタリングステップを含み得る。本明細書に記載の組成物は、予防的治療として、又は変性変化の進行を遅らせるか、若しくは遅延させるために、投与することができる。いくつかの態様では、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかの治療有効量は、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減することができる。
本明細書に開示される組成物は、様々な方法で使用することができる。例えば、本明細書に開示される組成物は、改変された治療用細胞、又はアデノ随伴ウイルスの直接的な送達のために使用することができる。本明細書に開示される組成物は、治療プロセス中の任意の時点で使用又は送達又は投与することができる。細胞又はウイルスを含む本明細書に記載の組成物は、１つ以上の脳領域、１つ以上の脳細胞、又は脳領域若しくは脳細胞に送達され、隣接する脳領域又は脳細胞における疾患又は状態の症状の１つ以上の徴候を停止又は予防することができる。
投与される投薬量は、例えば、投与の経路、製剤、患者の状態／疾患の重症度、以前の治療、患者のサイズ、体重、表面積、年齢、及び性別、投与される他の薬物、並びに他の疾患、障害若しくは疾病の存在又は非存在を含む患者の全体的な全般的な健康状態を含む多くの因子に依存する。投薬量レベルは、当業者に既知の最適化のための標準的な経験的方法を使用して調整することができる。本明細書に記載の組成物の投与は、単回又は複数回（例えば、２回、又は３回、４回、６回、８回、１０回、２０回、５０回、１００回、１５０回、又はそれより多く）であり得る。更に、好適な送達ビヒクル（例えば、ポリマー微粒子又は移植可能なデバイス）中の組成物のカプセル化によって、送達の効率を改善することができる。
本明細書に記載の組成物の治療有効量は、単一の治療又は一連の治療（すなわち、複数の治療又は複数回投与される）を含み得る。本明細書に開示される組成物のうちのいずれかを使用する治療期間は、例えば、１日から、対象の寿命（例えば、数年間）までの任意の長さの期間であり得る。例えば、組成物は、１日１回、週に１回、月に１回、年に１回を５年間、１０年間、又はそれより長い間投与することができる。治療の頻度は、様々であり得る。例えば、本明細書に記載の組成物は、１日１回、週に１回、月に１回、又は年に１回（又は２回、３回など）を５年間、１０年間、又はそれより長い間投与することができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示する組成物を、他の療法剤と共投与することもできる。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象にコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを更に含み得る。いくつかの態様では、コリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン、リバスチグミン、又はドネペジルであり得る。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象に抗炎症療法を行うことを更に含み得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法はまた、アルツハイマー病又は認知症を有する対象を治療することを含む。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法は、対象においてＭＳＵＴ２レベルを決定するステップを含み得る。
薬学的組成物
本明細書に開示されるように、本明細書に開示される組成物を含む、薬学的組成物である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、本明細書に開示される少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子を含み得る。いくつかの態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を更に含み得る。
本明細書に開示されるように、本明細書に開示される組成物を含む、薬学的組成物である。いくつかの態様では、薬学的組成物は、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかを含み得る。いくつかの態様では、組成物は、本明細書に開示される少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子を含み得る。いくつかの態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を更に含み得る。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む薬学的組成物であって、核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、薬学的組成物が開示される。
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列を有する配列を含むか、又はそれらからなる、薬学的組成物が開示される。
本明細書には、核酸配列又は分子を含む薬学的組成物であって、核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれからなる、薬学的組成物が開示される。
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれからなる、薬学的組成物が開示される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的に許容される物質のための媒体として使用され得る溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝液、賦形剤、結合剤、潤滑剤、ゲル、界面活性剤を指す。薬学的に許容される担体は、脂質系又はポリマー系のコロイドであり得る。コロイドの例としては、リポソーム、ヒドロゲル、微粒子、ナノ粒子、及びミセルが挙げられる。組成物は、様々な投与経路のいずれかによる投与のために製剤化することができ、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤を含んでいてもよく、これは投与経路に応じて様々であってもよい。本明細書に記載の核酸、ベクター、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスｓｉＲＮＡ、及びセンスｓｉＲＮＡのいずれも、薬学的組成物の形態で投与され得る。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、「担体」又は「希釈剤」とも称され得るものを含む、任意の化合物又は物質を意味する。薬理学的及び生理学的に許容される組成物を調製することは、当該技術分野では日常的であると考えられ、したがって、当業者は、必要に応じて、多数の当局に指導を求めることができる。組成物はまた、追加の薬剤（例えば、防腐剤）を含み得る。
本明細書に開示される薬学的組成物は、経口投与又は非経口投与のために調製され得る。非経口投与のために調製される薬学的組成物としては、静脈内（又は動脈内）投与、筋肉内投与、皮下投与、髄腔内投与、又は腹腔内投与のために調製される薬学的組成物が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス用量の形態であり得るか、又は例えば、連続ポンプによるものであり得る。いくつかの態様では、組成物は、限定されないが、水性担体、例えば、水、緩衝水、生理食塩水、緩衝生理食塩水（例えば、ＰＢＳ）などを含む許容される担体中で、核酸、多核配列、ベクター、又はｓｉＲＮＡ分子を溶解又は懸濁することを含む、非経口投与のために調製され得る。含まれる賦形剤のうちの１つ以上は、ｐＨ調節剤及び緩衝剤、張力調整剤、湿潤剤、洗剤などの生理学的状態に近似させるのを助けることができる。組成物が、固体成分（経口投与のためのものであり得る）を含む場合、賦形剤のうちの１つ以上は、結合剤又は充填剤として機能することができる（例えば、錠剤、カプセルなどの製剤化のために）。組成物が、皮膚又は粘膜表面への適用のために製剤化される場合、賦形剤のうちの１つ以上は、クリーム、軟膏などの製剤化のための溶媒又は乳化剤であり得る。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物は、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、髄腔内投与、又は腹腔内投与のために製剤化される。
薬学的組成物は、滅菌されてもよく、従来の滅菌技術によって滅菌されてもよく、又は滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装されてもよく、又は本開示によって包含される凍結乾燥された凍結乾燥調製剤を、投与前に滅菌水性担体と合わせてもよい。薬学的組成物のｐＨは、典型的には、３～１１（例えば、約５～９）、又は６～８（例えば、約７～８）であろう。固体形態で得られた組成物は、複数の単回投与単位で包装されてもよく、各々が所定量の上述の１つ以上の薬剤を含む（例えば、錠剤又はカプセルの密封された包装）。固体形態の組成物はまた、局所的に適用可能なクリーム又は軟膏のために設計された圧縮可能なチューブなど、柔軟な量のための容器で包装されてもよい。組成物はまた、粉末、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、坐剤、滅菌注射用溶液及び滅菌包装された粉末として製剤化してもよい。活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせた、本明細書に記載のｓｉＲＮＡ分子、核酸、又はベクターであり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」は、意図されるように（すなわち、適切なように）対象に投与される場合に、有害な反応（すなわち、有害反応、負の反応、又はアレルギー反応）を生じないか、又は引き起こさない分子及び組成物を意味する。
いくつかの態様では、本明細書に開示されるベクター、ｓｉＲＮＡ及び核酸配列は、対象の細胞に送達され得る。いくつかの態様では、そのような作用は、例えば、食細胞（例えば、マクロファージ）による食作用を最適化するようなサイズのポリマー、生分解性微粒子又はマイクロカプセル送達ビヒクルを使用することによって達成することができる。
いくつかの態様では、製剤は、ウイルス（例えば、アデノ随伴ウイルス）及び細胞の送達に好適ないずれかを含む。いくつかの態様では、投与経路は、限定されないが、脳への直接注射を含む。このような投与は、手術なしで、又は手術とともに行うことができる。
キット
本明細書には、上述の組成物（例えば、ｓｉＲＮＡのいずれか）と、好適な説明書（例えば、オーディオ資料、ビジュアル資料、又はオーディオビジュアル資料として記載及び／又は提供されたもの）との任意の組み合わせを含むキットが開示される。本明細書には、上述の薬学的組成物と、好適な説明書（例えば、オーディオ資料、ビジュアル資料、又はオーディオビジュアル資料として記載及び／又は提供されたもの）との任意の組み合わせを含むキットが開示される。いくつかの態様では、キットは、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかを含む所定量の組成物又は薬学的組成物を含む。キットは、説明書、滅菌流体、シリンジ、滅菌容器、送達デバイス、及び緩衝液、又は他の対照試薬のうちの１つ以上を更に含み得る。
本明細書には、上述の組成物（例えば、ｓｉＲＮＡのいずれか）と、好適な説明書（例えば、オーディオ資料、ビジュアル資料、又はオーディオビジュアル資料として記載及び／又は提供されたもの）との任意の組み合わせを含むキットが開示される。本明細書には、上述の薬学的組成物と、好適な説明書（例えば、オーディオ資料、ビジュアル資料、又はオーディオビジュアル資料として記載及び／又は提供されたもの）との任意の組み合わせを含むキットが開示される。いくつかの態様では、キットは、本明細書に開示されるｓｉＲＮＡ分子のいずれかを含む所定量の組成物又は薬学的組成物を含む。キットは、説明書、滅菌流体、シリンジ、滅菌容器、送達デバイス、及び緩衝液、又は他の対照試薬のうちの１つ以上を更に含み得る。
実施例１：ＭＳＵＴ２／ＺＣ３Ｈ１４をサイレンシングするための標的とされる核酸配列
ＨＥＫ２９３細胞を、標準的な組織培養条件（ＤＭＥＭ、１０％の定義されたウシ胎児血清、ペニシリン（１０００ＩＵ／ｍＬ）ストレプトマイシン（１０００ｍｇ／ｍＬ）の下で培養した（Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９ Ｄｅｃ．１８；１１（２５３））。ＲＮＡ干渉トランスフェクションを、製造業者のプロトコル（ＲＮＡｉＭＡＸ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って行った。免疫検出のために細胞ペレット溶解物を調製した（Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９ Ｄｅｃ．１８；１１（２５３））。溶解物を、０．１×試料緩衝液（１：２５、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で希釈し、製造業者のプロトコルに従って、１２～２３０ｋＤａのキャピラリーを使用して、Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で分析した。ＭＳＵＴ２を、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）中１：１０で希釈したＲｂｔ９８５７抗体（Ｗｈｅｅｌｅｒ，ｅｔ ａｌ ２０１９（ＳＴＭ））で検出し、アクチンを、１：２００で希釈したＡ４７００（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を用いて検出した。ヤギ抗ウサギ二次抗体（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ）を、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ２中、１：１００に希釈した。ＭＳＵＴ２ノックダウンを、アクチンに対して正規化されたピーク高さ及びピーク面積によって分析した。
ＨＥＫ２９３細胞を、標準的な組織培養条件（ＤＭＥＭ、１０％の定義されたウシ胎児血清、ペニシリン（１０００ＩＵ／ｍＬ）ストレプトマイシン（１０００ｍｇ／ｍＬ）の下で培養した（Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９ Ｄｅｃ．１８；１１（２５３））。ＲＮＡ干渉トランスフェクションを、製造業者のプロトコル（ＲＮＡｉＭＡＸ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って行った。免疫検出のために細胞ペレット溶解物を調製した（Ｗｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９ Ｄｅｃ．１８；１１（２５３））。溶解物を、０．１×試料緩衝液（１：２５、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で希釈し、製造業者のプロトコルに従って、１２～２３０ｋＤａのキャピラリーを使用して、Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）で分析した。ＭＳＵＴ２を、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ）中１：１０で希釈したＲｂｔ９８５７抗体（Ｗｈｅｅｌｅｒ，ｅｔ ａｌ ２０１９（ＳＴＭ））で検出し、アクチンを、１：２００で希釈したＡ４７００（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を用いて検出した。ヤギ抗ウサギ二次抗体（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ）を、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｉｌｕｅｎｔ ２中、１：１００に希釈した。ＭＳＵＴ２ノックダウンを、アクチンに対して正規化されたピーク高さ及びピーク面積によって分析した。
ｓｉＲＮＡ治療の有効性を測定するために、合成ｓｉＲＮＡを、製造業者の指示に従って、リポフェクタミンＲＮＡｉｍａｘ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ）を使用してＨＥＫ２９３細胞に導入した。トランスフェクションの３日後、ｓｉＲＮＡ処理された細胞を採取し、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅキャピラリー免疫分析機を使用して、ＭＳＵＴ２タンパク質レベルを分析した。ＭＳＵＴ２タンパク質レベルを、ＭＳＵＴ２ ｓｉＲＮＡ及びモック処理細胞と比較して、内因性ＭＳＵＴ２レベルのパーセンテージとして表現した。これらの結果を表３に示す。
Claims (44)
- 核酸配列又は分子を含む組成物であって、前記核酸が、
ＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵ（配列番号７）、
ＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧ（配列番号９）、
ＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡ（配列番号１１）、
ＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣ（配列番号１３）、
ＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵ（配列番号１５）、
ＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡ（配列番号１７）、
ＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣ（配列番号１９）。
ＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡ（配列番号２１）、
ＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧ（配列番号２３）、
ＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵ（配列番号２５）
ＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣ（配列番号２７）、
ＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡＧ（配列番号２９）、
ＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧＡ（配列番号３１）、
ＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧＣＡＧ（配列番号３３）、
ＣＡＣＵＣＡＵＣＵＣＡＧＣＧＵＵＡＧＡＡＡＡＧＣＵＡＣＣ（配列番号３５）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＣＵＧＵＧＣＣＡＣＡＣＵＣＡＧＵＵＣＡＣ（配列番号３７）、
ＵＡＣＵＵＧＣＡＧＣＧＣＵＣＣＡＡＡＡＧＵＵＵＵＵＣＵＧ（配列番号３９）、
ＵＣＣＣＣＡＵＵＵＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＡＧＵＡＣＵ（配列番号４１）、
ＧＡＵＧＧＧＧＵＧＡＵＧＧＵＡＧＧＣＡＣＡＣＵＣＡＵＣＣ（配列番号４３）、
ＵＵＧＧＧＧＡＡＧＧＣＵＵＵＧＣＡＧＧＧＵＧＡＧＡＵＧＧ（配列番号４５）、
ＡＡＡＣＡＵＵＵＵＵＣＡＧＣＡＡＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＧＧ（配列番号４７）、
ＵＡＵＵＵＡＣＡＡＵＵＵＧＧＧＵＧＡＡＣＡＡＡＣＡＡＡＣ（配列番号４９）、
ＵＣＵＧＧＵＵＵＡＧＵＡＣＡＣＵＵＵＧＣＡＵＣＡＵＡＵＵ（配列番号５１）、
ＵＡＣＵＣＡＣＡＵＧＡＧＵＧＡＡＧＧＧＡＣＡＡＵＣＵＧＧ（配列番号５３）、
ＵＵＧＧＡＧＡＣＡＧＵＡＣＵＧＧＡＡＵＵＣＵＵＣＵＡＣＵ（配列番号５５）、
ＧＵＧＧＵＧＣＵＧＧＵＧＧＵＧＣＡＡＣＵＧＧＵＵＵＵＧＧ（配列番号５７）、
ＡＣＧＧＣＡＧＡＧＣＵＧＡＣＵＡＣＵＧＧＡＡＧＧＵＧＧＵ（配列番号５９）、
ＣＣＡＵＣＵＵＣＵＵＡＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＡＧＵＡＡＣＧＧ（配列番号６１）、
ＧＵＵＵＵＧＧＡＵＧＡＵＡＧＡＡＧＧＧＡＣＡＵＵＣＣＡＵ（配列番号６３）、
ＵＡＣＡＵＵＧＡＧＵＧＵＵＡＡＡＣＣＵＡＣＡＡＵＧＵＵＵ（配列番号６５）、
ＧＵＡＧＡＡＵＧＵＧＣＡＧＵＣＣＧＧＵＣＵＵＧＵＡＣＡＵ（配列番号６７）、
ＵＧＧＵＧＧＧＡＣＡＵＵＡＡＵＧＧＵＧＧＧＡＵＧＧＵＡＧ（配列番号６９）、
ＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵＵＵＣＡＡＧＧＣＡＵＧＵＣＧＵＧＧＵ（配列番号７１）、又は
ＵＵＡＵＵＣＧＣＵＧＧＵＵＵＧＡＧＧＵＣＧＡＡＵＣＣＡＵ（配列番号７３）に示される配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する配列を含むか、又はそれらからなる、組成物。 - ｓｉＲＮＡ分子であって、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とし、かつ細胞におけるタウオパチー２の哺乳動物抑制因子（ＭＳＵＴ２）遺伝子の発現を低減し、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも９０％の配列同一性を有する少なくとも１つの配列を含む、ｓｉＲＮＡ分子。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも１つのヌクレオチドが、化学修飾を含む、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 前記化学修飾が、前記ｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖上、アンチセンス鎖上、又は両方の鎖上にある、請求項３に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖と、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択される前記センス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖と、を含むか、又はそれらからなる、請求項２に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 薬学的組成物であって、前記組成物が、先行請求項のいずれか一項に記載の少なくとも１つのｓｉＲＮＡ分子を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、脂質系又はポリマー系のコロイドを含む、請求項８に記載の組成物。
- 前記コロイドが、リポソーム、ヒドロゲル、微粒子、ナノ粒子、又はブロックコポリマーミセルである、請求項９に記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体を更に含む、請求項２～６に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 前記薬学的に許容される担体が、脂質系又はポリマー系のコロイドを含む、請求項１１に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、静脈内投与、皮下投与、又は髄腔内投与のために製剤化される、請求項１２に記載のｓｉＲＮＡ分子。
- アルツハイマー病又は認知症を治療する方法であって、前記方法が、
アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記治療有効量が、リン酸化され、凝集されたヒトｔａｕの蓄積を低減する、方法。 - 対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 対象においてリン酸化され、凝集されたヒトｔａｕタンパク質を低減する方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 対象においてＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 対象において病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 対象において星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 対象において神経炎症を低減する方法であって、前記方法が、アルツハイマー病又は認知症を有する対象に、治療有効量の配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物を投与することを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含む、方法。
- 前記対象が、前記投与ステップの前に、治療を必要とすると特定される、請求項１４～２０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ヒトである、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することを更に含む、請求項１４～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コリンエステラーゼ阻害剤が、ガランタミン、リバスチグミン、又はドネペジルである、請求項２３に記載の方法。
- 前記対象が、アルツハイマー病を有する、請求項１４～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、軽度から中等度のアルツハイマー病を有する、請求項２５に記載の方法。
- 前記対象が、中等度から重度のアルツハイマー病を有する、請求項２５に記載の方法。
- 前記対象が、認知症を有する、請求項１４～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１４～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される担体が、脂質系又はポリマー系のコロイドを含む、請求項２９に記載の方法。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、静脈内投与、皮下投与、又は髄腔内投与のために製剤化される、請求項１４～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記ｓｉＲＮＡ分子、又は前記ｓｉＲＮＡ分子を含む組成物が、経口投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、又は髄腔内投与される、請求項１４～３１のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を阻害する方法であって、前記方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法。
- ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの発現を抑制する方法であって、前記方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法。
- 病的なｔａｕタンパク質に対する神経炎症応答を増強する方法であって、前記方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法。
- 星状細胞増加症又は小膠細胞症を減少させる方法であって、前記方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法。
- 神経炎症を低減する方法であって、前記方法が、細胞を、配列番号１～配列番号５、配列番号７７及び配列番号７８からなる群から選択される少なくとも１つの配列を特異的に標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子と接触させることを含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、２５～２８ヌクレオチドの平滑末端二本鎖構造を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される少なくとも１つの配列を含み、前記ｓｉＲＮＡ分子が、リン酸化され、凝集されたｔａｕの蓄積を低減する、方法。
- 前記ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドの前記発現が、前記ｓｉＲＮＡ分子によって阻害又は抑制され、前記ＭＳＵＴ２ポリヌクレオチドに対するポリ（Ａ）ＲＮＡの結合の阻害によるものである、請求項１５、１７、３３、又は３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項３３、３４、３５、３６、又は３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、脳細胞である、請求項３９に記載の方法。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子の少なくとも１つのヌクレオチドが、化学修飾を含む、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学修飾が、センス鎖上、アンチセンス鎖上、又は両方の鎖上にある、請求項４１に記載の方法。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、少なくとも１つの配列を含み、配列番号６～配列番号７３からなる群から選択される、請求項３３～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｓｉＲＮＡ分子が、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４ 配列番号６６、配列番号６８、配列番号７０、及び配列番号７２の群から選択される少なくとも１つの配列を含むか、又はそれらからなるセンス鎖と、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号６３、配列番号６５ 配列番号６７、配列番号６９、配列番号７１、及び配列番号７３の群から選択される前記センス鎖に対して相補的であるアンチセンス鎖と、を含むか、又はそれらからなる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
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