JP2023549816A - 抗ｖｌａ－４抗体の二期皮下投与レジメン - Google Patents

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Abstract

本明細書では、標準間隔投与及び延長間隔投与の両方、ならびに皮下投与を含む、ナタリズマブ治療のための二期投与プロトコールを提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６３／１１３，８６４号及び２０２１年１月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／１４２，９６８号に基づく利益を主張するものであり、当該出願のそれぞれをあらゆる目的で本明細書に参照により援用するものである。
バイオ治療薬の皮下（ＳＣ）投与は、静脈内（ＩＶ）投与に代わる重要な手段であり、病院で過ごす時間の短縮、投与中の快適性の向上、治療中の精神的苦痛の軽減、注射部位の痛みの度合いの低下をはじめとして、患者の治療負担の大幅な軽減が可能である（Ｒｕｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２０１７；２８（４）：８３６－８４２）。さらに、ＳＣ投与の利便性と迅速性は、ヘルスケアシステムにおける時間及びコストの節約につながり、輸液センターの負担を軽減し、患者のアクセスを増やすことができる（Ｄｙｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｕｓ Ｎｕｒｓ． ２０１２；３５（３）：１５４－１６０）。
しかしながら、残念なことに、２つの投与経路間の薬物動態プロファイルは大きく異なり得る（Ｂｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．ＢｉｏＤｒｕｇｓ， ３２：４２５－４４０， ２０１８）。バイオ治療薬の静脈内投与がほぼ即座に最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらすのに対して、ＳＣ投与は通常、ゆっくりと吸収されるため、ＩＶ投与で得られる値よりも大幅に低いＣｍａｘレベルとなる（同上、ｐ４３２）。これは、血管内皮を通過するバイオ治療薬の透過性が制限されていること、ならびに間質グリコサミノグリカンとタンパク質との相互作用、及び酵素分解の結果である。したがって、不完全なバイオアベイラビリティは、ＩＶ投与と比較した場合のＳＣの特徴であり、同等の治療有効濃度を得るにはＳＣ投与量を増加させることがしばしば必要である。２つの投与経路間の薬力学及び薬物動態は異なり、個々のバイオ治療薬に固有であるため（同上、ｐ４３６）、従来よりＩＶ投与によって投与されるバイオ治療薬にＳＣ投与を用いることには、注意と不確実性が残っている。より最近の一例として、Ｃｉｎｑｕａｉｒ（登録商標）（レスリズマブ）は喘息の承認されたＩＶ治療薬であるが、いくつかの第３相臨床試験で固定用量の皮下治療薬としては失敗している（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ． ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（１９）３０３７２－８ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２０））。
タイサブリ（登録商標）（ナタリズマブ）は、ＶＬＡ－４の血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）－１との相互作用をブロックすること、及び炎症性病変を低減することにより、血液脳関門全体のリンパ球の遊走を阻害する抗最晩期抗原（ＶＬＡ）－４ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ナタリズマブは、多発性硬化症の治療薬として承認されたバイオ治療薬である。進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、免疫無防備状態の患者でのみ発症する、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）によって引き起こされる日和見感染症であり、ナタリズマブを使用中の患者の少数の集団で発生している。
これまでに、ＰＭＬのリスクを最小限に抑えるため、間隔を延ばしたＩＶ投与レジメンの使用が開示されている（ＷＯ２０１９／０８５３３５）。毎月または隔月投与用のＶＬＡ－４結合抗体の皮下製剤もこれまでに開示されている（米国特許第９，５３３，０４４号）。しかしながら、これら２つの治療アプローチは、異なる経路及び投与期間に従っている。
したがって、バイオ治療薬の治療上有効な濃度を投与する一方で、病的炎症を低減する、信頼性の高いバイオ治療レジメンが依然、求められている。
国際公開第２０１９／０８５３３５号 米国特許第９，５３３，０４４号明細書
Ｒｕｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２０１７；２８（４）：８３６－８４２ Ｄｙｃｈｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｕｓ Ｎｕｒｓ． ２０１２；３５（３）：１５４－１６０ Ｂｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ： ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ．ＢｉｏＤｒｕｇｓ， ３２：４２５－４４０， ２０１８ Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ． ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ２２１３－２６００（１９）３０３７２－８ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２０）
本開示は、標準間隔投与（ＳＩＤ）を用いる導入期と、それに続く延長間隔投与（ＥＩＤ）を用いる慢性期とを含む、抗ＶＬＡ－４抗体、特にナタリズマブによる病的炎症を低減するための改善された二期投与レジメンを提供する。いくつかの実施形態では、ＳＩＤ期中に投与される同じ用量をＥＩＤ期中に投与することができる。好ましい実施形態では、少なくとも一方の治療期、より好ましくは両方の治療期で皮下投与を用いる。特に、本明細書で詳述するように、驚くべきことに、本発明者らは、投与レジメンの一方または両方の期において皮下（ＳＣ）投与を静脈内（ＩＶ）投与の代わりに用いることができ、安全性、コスト、及び患者のコンプライアンスを大幅に改善できることを明らかにした。驚くべきことに、ナタリズマブのトラフ濃度とα－４インテグリン飽和度は、患者の体重に関係なく、ＩＶ投与とＳＣ投与で同様である。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＶ投与されるのと同じ用量をＳＣ投与することができ、それにより、臨床的実施及びサプライチェーンロジスティクスを大幅に簡素化することができる。本明細書に提供される改善されたレジメン及び方法は、有効性を大きく損ねることなく、ＰＭＬを発症するリスクを低減する。
本明細書では、病的炎症の慢性的な低減を必要とする患者の病的炎症を慢性的に低減する方法であって、治療有効量の抗ＶＬＡ－４抗体を二期投与レジメンで前記患者に投与することであって、二期レジメンは、抗ＶＬＡ－４抗体を２週間に１回、２週間に約１回、４週間に１回、４週間に約１回、３０日に１回、３０日に約１回、１ヶ月に１回、または１ヶ月に約１回、少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも８、１０、または１２ヶ月にわたり投与することを含む導入期と、それに続く、抗ＶＬＡ－４抗体を５～１０週間に１回、より好ましくは５、６、７または８週間に１回投与することを含む慢性期とを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、または１３ヶ月である。特定の実施形態では、導入期は１２ヶ月であり、慢性期は、５週間ごと、約５週間ごと、６週間ごと、約６週間ごと、７週間ごと、または約７週間ごと、より好ましくは、６週間ごと、または約６週間ごとの抗ＶＬＡ－４抗体の投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体はナタリズマブである。いくつかの実施形態では、ＳＣ投与及び量は、ＩＶ投与と一致してよい。いくつかの実施形態では、導入期と慢性期に投与される治療有効量は同じであり、治療有効量は２５０～４５０ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期にＳＣ投与される治療有効量は、３００～５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２５０～約４５０ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期にＳＣ投与される治療有効量は、約３００～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。
好ましい実施形態では、少なくとも一方の治療期、好ましくは両方の治療期がＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。いくつかの実施形態では、導入期はＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。いくつかの実施形態では、慢性期はＳＣ投与を含み、ＳＣ投与のみを含む。いくつかの実施形態では、導入期及び慢性期の両方がＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。例示的な実施形態では、患者はナタリズマブ治療を受けておらず、病的炎症は多発性硬化症である。
本開示のさらなる態様は、多発性硬化症を有する対象において進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を発症するリスクを低減する方法であって、治療有効量の抗ＶＬＡ－４抗体を二期投与レジメンで前記患者に投与することであって、二期レジメンは、抗ＶＬＡ－４抗体を２週間に１回、２週間に約１回、４週間に１回、４週間に約１回、１ヶ月に１回、または１ヶ月に約１回、少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも８、１０、または１２ヶ月にわたり投与することを含む導入期と、それに続く、抗ＶＬＡ－４抗体を５～１０週間に１回、より好ましくは５、６、７または８週間に１回投与することを含む慢性期とを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、または１３ヶ月である。特定の実施形態では、導入期は１２ヶ月であり、慢性期は、５週間ごと、約５週間ごと、６週間ごと、約６週間ごと、７週間ごと、または約７週間ごと、より好ましくは、６週間ごと、または約６週間ごとの抗ＶＬＡ－４抗体の投与を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ－４抗体はナタリズマブである。いくつかの実施形態では、ＳＣ投与及び量は、ＩＶ投与と一致してよい。いくつかの実施形態では、導入期と慢性期に投与される治療有効量は同じであり、治療有効量は２５０～４５０ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期にＳＣ投与される治療有効量は、３００～５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、約２５０～約４５０ｍｇ（例えば、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、慢性期にＳＣ投与される治療有効量は、約３００～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ）、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである。
好ましい実施形態では、少なくとも一方の治療期、好ましくは両方の治療期がＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、導入期はＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。いくつかの実施形態では、慢性期はＳＣ投与を含み、ＳＣ投与のみを含む。いくつかの実施形態では、導入期及び慢性期の両方がＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。例示的な実施形態では、患者はナタリズマブ治療を受けておらず、病的炎症は多発性硬化症である。
別の態様では、本発明は、ナタリズマブを必要とする患者に二期治療プロトコールに基づいてナタリズマブを投与する方法であって、ナタリズマブ療法を少なくとも１２ヶ月間の導入期にわたって４週間間隔のＳＩＤスケジュールで投与することと、その後、ナタリズマブ療法を少なくとも６週間の間隔のＥＩＤスケジュールで慢性的に投与することと、を含み、一方または両方、好ましくは両方の治療期がＳＣ投与を含み、さらにより好ましくはＳＣ投与のみを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、慢性投与期は、６ヶ月～４８ヶ月、８ヶ月～３６ヶ月、１２ヶ月～２４ヶ月であってよく、または他の実施形態では、４年超、８年超、または患者の生涯にわたり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ａ）導入期中に患者から得られた第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がｓＶＣＡＭである、測定することと、ｂ）慢性期中に個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭを測定することと、ｃ）第１の生体試料と第２の生体試料との間で許容される範囲内のｓＶＣＡＭのレベルの増加（例えば、約０超～約６００ｎｇ／ｍＬ未満）があるか否かを判定することであって、その範囲が個体における免疫学的監視活性の許容される増加に相関している、判定することと、ｄ）ｓＶＣＡＭのレベルに許容されない増加（例えば、＞６００ｎｇ／ｍＬ）がみられた場合、前記患者を４週間間隔のＳＩＤスケジュールに戻すか、及び／または月１回の投与レジメンにするか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、導入期の開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生体試料は、慢性期の開始から６ヶ月以内に得られる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ａ）導入期に患者から得られた少なくとも１つの第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がニューロフィラメント軽鎖（Ｎｆ－Ｌ）である、測定することと、ｂ）慢性期に個体から得られた少なくとも１つの第２の生体試料中のＮｆ－Ｌを測定することと、ｃ）第１の生体試料と第２の生体試料との間でＮｆ－Ｌのレベルの増加があるか否かを判定することであって、その増加が固体における進行中のニューロン損傷と相関している、判定することと、ｄ）増加があった場合、前記患者を４週間間隔のＳＩＤスケジュールに戻すか、及び／または月１回の投与レジメンにするか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、導入期の開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生体試料は、慢性期の開始から６ヶ月以内に得られる。
本開示の他の態様は、慢性ナタリズマブ療法の有効性を改善する方法であって、治療有効量のナタリズマブを４週間間隔のＳＩＤスケジュールで少なくとも１２ヶ月間、対象に投与することと、続いて治療有効量のナタリズマブを少なくとも６週間間隔のＥＩＤスケジュールで対象に慢性的に投与することと、α４－インテグリン受容体の平均トラフ飽和度が患者で４０、５０、６０、または７０％を超えるか否かを監視することと、α４－インテグリン受容体の飽和度が要求される閾値を下回った場合、患者をＳＩＤスケジュールに戻すことと、を含み、ＳＩＤスケジュール及びＥＩＤスケジュールの一方または両方、好ましくは両方がＳＣ投与を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＩＤ及び／またはＥＩＤスケジュール、好ましくはその両方が３００ミリグラムの用量を含む。
いくつかの実施形態では、α４－インテグリン受容体の平均トラフ飽和度を監視することは、ａ）ＳＩＤスケジュール中に患者から得られた生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がｓＶＣＡＭである、測定することと、ｂ）ＥＩＤスケジュール中に個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭを測定することと、ｃ）第１の生体試料と第２の生体試料との間でｓＶＣＡＭのレベルの増加があるか否かを判定することであって、その増加が個体におけるα－４インテグリン活性の増加に相関している、判定することと、ｄ）閾値量を上回る増加（例えば、＞６００ｎｇ／ｍＬ）があった場合、前記患者をＳＩＤスケジュールに戻すか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、ＳＩＤスケジュールの開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生体試料は、ＥＩＤスケジュールの開始から６ヶ月以内に得られる。
いくつかの実施形態では、対象は自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はＭＳである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患はクローン病である。いくつかの実施形態では、対象はてんかんと診断されているか、またはてんかんを有する。
本特許または特許出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含む本特許または特許出願公報の写しは、請求及び必要な手数料の支払いに応じて特許庁により提供される。
シミュレートされたナタリズマブ定常状態のＰＤ／ＰＫパラメータの分布。箱は四分位範囲を示し、ひげは外れ値を除いた範囲を示す。白丸は、第１または第３四分位数の値の１．５倍よりも大きいかまたは１．５倍よりも小さい外れ値を表す。各箱内の横線は中央値を表す。ＣａｖｇはＡＵＣｔａｕ／ｔａｕとして定義され、ｔａｕは６７２時間である。Ｃトラフは、最小ナタリズマブ血清濃度またはα４－インテグリン飽和度である。 ＩＶ及びＳＣ治療後のナタリズマブのＰＫプロファイルを示す。矢印は投与の時間を示す。 ナタリズマブによるＩＶ及びＳＣ治療後の経時的なα－４インテグリン飽和度のレベルを示す。矢印は投与の時間を示す。 ナタリズマブによるＩＶ及びＳＣ治療後の経時的な可溶性ＶＣＡＭレベルを示す。矢印は投与の時間を示す。 Ｑ４ＷまたはＱ６Ｗの異なる投与レジメン（１２ヶ月のＱ４Ｗナタリズマブ治療後）後の薬物動態プロファイルを示す。ベースラインの平均トラフ濃度は、Ｑ６Ｗ群とＱ４Ｗ群の両方で同様であった（Ｑ６Ｗ：３４．０９２９μｇ／ｍＬ；Ｑ４Ｗ：３４．２８１１μｇ／ｍＬ）。Ｑ６Ｗ及びＱ４Ｗの投与間隔後の平均トラフ濃度は、Ｑ６Ｗでは１０μｇ／ｍＬ～２１μｇ／ｍＬ、Ｑ４Ｗでは３３μｇ／ｍＬ～３８μｇ／ｍＬの範囲であった。一般に、Ｑ６Ｗの投与間隔後の平均トラフ濃度は、Ｑ４Ｗの投与間隔で観察されたものよりも約６０％～７０％低かった。投与はＩＶによる。 Ｑ４ＷまたはＱ６Ｗの異なる投与レジメン（１２ヶ月のＱ４Ｗナタリズマブ治療後）後の薬物動態プロファイルを示す。ベースラインの平均トラフ濃度は、Ｑ６Ｗ群とＱ４Ｗ群の両方で同様であった（Ｑ６Ｗ：３４．０９２９μｇ／ｍＬ；Ｑ４Ｗ：３４．２８１１μｇ／ｍＬ）。Ｑ６Ｗ及びＱ４Ｗの投与間隔後の平均トラフ濃度は、Ｑ６Ｗでは１０μｇ／ｍＬ～２１μｇ／ｍＬ、Ｑ４Ｗでは３３μｇ／ｍＬ～３８μｇ／ｍＬの範囲であった。一般に、Ｑ６Ｗの投与間隔後の平均トラフ濃度は、Ｑ４Ｗの投与間隔で観察されたものよりも約６０％～７０％低かった。投与はＩＶによる。 Ｑ４ＷまたはＱ６Ｗの異なる投与レジメン（１２ヶ月のＱ４Ｗナタリズマブ治療後）後の薬力学プロファイルを示す。観測値が１０％未満または１５０％を超える場合はプロットに表示されていない（Ｑ４Ｗではｎ＝４、Ｑ４Ｗ～Ｑ６Ｗではｎ＝２２）。ベースラインでは、ＭＮＣの平均トラフα４インテグリン飽和度は、Ｑ４ＷとＱ６Ｗの両方の治療群で同様であった。Ｑ６Ｗの投与間隔では、α４インテグリン飽和度は１２週目に８％～１２％低下し、その後、試験中６３％を超えた状態で安定したままであった。Ｑ４Ｗの投与間隔では、α４インテグリン飽和度は試験全体を通じて一貫して７６％を超えた状態で維持された。α４インテグリン飽和度はＱ６Ｗ群の各時点でＱ４Ｗ群と比較して９％～１６％低かった。 Ｑ４ＷまたはＱ６Ｗの異なる投与レジメン（１２ヶ月のＱ４Ｗナタリズマブ治療後）後の薬力学プロファイルを示す。観測値が１０％未満または１５０％を超える場合はプロットに表示されていない（Ｑ４Ｗではｎ＝４、Ｑ４Ｗ～Ｑ６Ｗではｎ＝２２）。ベースラインでは、ＭＮＣの平均トラフα４インテグリン飽和度は、Ｑ４ＷとＱ６Ｗの両方の治療群で同様であった。Ｑ６Ｗの投与間隔では、α４インテグリン飽和度は１２週目に８％～１２％低下し、その後、試験中６３％を超えた状態で安定したままであった。Ｑ４Ｗの投与間隔では、α４インテグリン飽和度は試験全体を通じて一貫して７６％を超えた状態で維持された。α４インテグリン飽和度はＱ６Ｗ群の各時点でＱ４Ｗ群と比較して９％～１６％低かった。 ナタリズマブ３００ｍｇのＱ６Ｗ投与後のＩＶとＳＣのナタリズマブ定常状態Ｃトラフを示す。箱の上限及び下限の境界は、それぞれ７５及び２５パーセンタイルを表す。箱内の実線は中央値を表す。ひげ線は、シミュレーション結果の９７．５パーセンタイル及び２．５パーセンタイルを示す。 ナタリズマブ３００ｍｇのＱ６Ｗ投与後の定常状態ＣトラフのＩＶとＳＣのα－４－インテグリン飽和度を示す。箱の上限及び下限の境界は、それぞれ７５及び２５パーセンタイルを表す。箱内の実線は中央値を表す。ひげ線は、シミュレーション結果の９７．５パーセンタイル及び２．５パーセンタイルを示す。 体重別のＳＣ３００ｍｇのＱ４Ｗ投与後の予測された定常状態トラフ（Ａ）ナタリズマブ濃度及び（Ｂ）α－インテグリン飽和度を示す。 以前のナタリズマブ曝露によるＳＣ３００ｍｇのＱ４Ｗ投与後の予測された定常状態トラフ（Ａ）ナタリズマブ濃度及び（Ｂ）α－インテグリン飽和度を示す。 モデルにより予測された、体重カテゴリー別の（Ａ）定常状態トラフ薬物動態（ナタリズマブ濃度）及び（Ｂ）薬力学（α－４インテグリン飽和度）エンドポイントを示す。予測された定常状態のＱ６Ｗナタリズマブ濃度とα－４インテグリン飽和度は、静脈内及び皮下投与で同様に、体重の増加とともに減少した。
ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ＢＩＯＧＥＮ（登録商標）、ＭＡ）の商品名で販売されているナタリズマブは、多発性硬化症及びクローン病の治療用に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されたインテグリン受容体拮抗薬である。ＦＤＡが承認した標準投与レジメンは、３００ミリグラム（ｍｇ）を４週間ごとに約１時間かけて静脈内に注入するものである。ナタリズマブ療法を受けた患者の集団の中に、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を発症した患者の小さな亜集団がある（Ｐｌａｖｉｎａ，Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；７６：８０２－１２）。このリスクを特定して最小限に抑えるために、さまざまな患者モニタリング及び代替的な投与プロトコールの開発など、多大な努力が払われてきた。しかしながら、ナタリズマブのリスクと有効性は機構的に関連している可能性が高いため、ナタリズマブ治療の安全性を、同時にその有効性を低下させることなく高めることのバランスを取ることは困難であることが示されている。
定義
本明細書に示される対象は、一般的には、特定の状態に対してナタリズマブによる治療を行っているかまたは行う予定の男性または女性のヒト対象（患者）である。この状態は、自己免疫状態であっても、または炎症状態であってもよい。多くの場合、自己免疫状態は炎症状態と見なされ、逆もまた同様であり、したがって、いくつかの実施形態では、対象は自己免疫状態及び／または炎症状態を有する。自己免疫状態とは、対象の免疫系が対象自身の細胞／組織を攻撃する状態である。自己免疫状態の非限定的な例としては、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、及び／または一次進行型ＭＳ）、クローン病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎、及び側頭動脈炎が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「約」とは、所定の値の０．１％～５％以内（例えば、所定の値の５％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％以内）を指す。量及び他の指定値が本明細書に記載されている場合、許容される偏差は薬学的に許容される基準内である。
本明細書において明細書及び特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、そうでない旨が明確に示されない限り、「少なくとも１つ」を意味するものとして理解されるべきである。
そうでない旨が明確に示されていない限り、２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書で請求される任意の方法では、方法のステップまたは行為の順序は、必ずしも本発明のステップまたは行為が列挙されている順序に限定されないことも理解されたい。
特許請求の範囲及び上記の明細書では、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む、備える、が挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「運ぶ、保持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「保持する、有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「関与する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」などの全ての移行句は、制限のないものとして、すなわち、限定することなく含むことを意味すると理解されるべきである。米国特許庁特許審査手続マニュアル第２１１１．０３項に規定されているように、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句のみが、それぞれクローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。
数値に先行する「約」及び「実質的に」という用語は、列挙された数値の±１０％を意味する。
ある値の範囲が示される場合、その範囲の上限と下限の間の各値は、本明細書で具体的に企図され、説明されている。互換的に使用される「薬学的有効量」または「治療有効量」とは、疾患の症状及び／または疾患の合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量である。
「抗ＶＬＡ－４抗体」は、抗最晩期抗原（ＶＬＡ）－４モノクローナル抗体、ヒト化、ヒト、またはキメラ抗ＶＬＡ－４モノクローナル抗体である。
本明細書における二期投与レジメンは、少なくとも２つの期、例えば、導入期及び慢性期でのナタリズマブの投与を指す。好ましくは、導入期はＳＩＤスケジュールでのナタリズマブの投与を含み、慢性期はＥＩＤスケジュールでのナタリズマブの投与を含む。いくつかの実施形態では、導入期は、ナタリズマブを２週間に１回、２週間に約１回、３週間に１回、３週間に約１回、４週間に１回、４週間に約１回、３０日に１回、３０日に約１回、月に１回、または月に約１回、少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも８、１０、または１２ヶ月にわたって投与することを含む。いくつかの実施形態では、導入期は、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、または１３ヶ月である。いくつかの実施形態では、慢性期は、５～１０週間ごとに１回、より好ましくは５週間ごと、約５週間ごと、６週間ごと、約６週間ごと、７週間ごと、約７週間ごと、８週間ごと、または約８週間ごとに１回のナタリズマブの投与を含む。特定の実施形態では、導入期及び慢性期の両方がＳＣ投与を含み、好ましくはＳＣ投与のみを含む。
本明細書の延長間隔投薬（ＥＩＤ）は、４週間ごとの３００ｍｇの標準間隔投薬（ＳＩＤ）投薬スケジュールよりも長い間隔でのナタリズマブの投与を指す。ＥＩＤスケジュールは、１２か月の期間（１か月は３０日）内で１２用量のナタリズマブを超えてはならず、通常１２か月の期間（１か月は３０日）で１１または１０用量を超えてはならない。したがって、ＳＩＤスケジュールは、１２か月の期間内にナタリズマブの１０回の投与量を超える必要があり、通常、１２か月の期間で１１回または１２回の投与量を超える。いくつかの実施形態では、ナタリズマブを投与するためのＥＩＤスケジュール間隔（例えば、３００ｍｇ用量）は、少なくとも５週間（３５日）である。例えば、ＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、または少なくとも１０週間であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は５～１２週間である。例えば、ＥＩＤスケジュール間隔は、５～１０週間、５～９週間、５～８週間、５～７週間、または５～６週間とすることができる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、または約１０週間である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、５週間と１日、５週間と２日、５週間と３日、５週間と４日、５週間と５日、または５週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、６週間と１日、６週間と２日、６週間と３日、６週間と４日、６週間と５日、または６週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、７週間と１日、７週間と２日、７週間と３日、７週間と４日、７週間と５日、または７週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、８週間と１日、８週間と２日、８週間と３日、８週間と４日、８週間と５日、または８週間と６日である。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュール間隔は、９週間と１日、９週間と２日、９週間と３日、９週間と４日、９週間と５日、または９週間と６日である。
いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、４週間よりも長く、かつ１０週間未満、または約４週間よりも長く、かつ約１０週間未満である。いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、少なくとも５週間かつ１０週間未満、または少なくとも約５週間かつ約１０週間未満である。いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、５週間または約５週間よりも長く、かつ６、７もしくは８週間または約６、７もしくは８週間以下である。いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、少なくとも約６週間かつ約９週間以下である。いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、５週間よりも長く、かつ８週間以下、または約５週間よりも長く、かつ約８週間以下である。いくつかの実施形態では、投与レジメンのＥＩＤスケジュール及び／または慢性期の間隔は、少なくとも６週間かつ８週間以下、または少なくとも約６週間かつ約８週間以下である。特定の実施形態では、慢性投与期間は、６ヶ月～４８ヶ月、約６ヶ月～約４８ヶ月、８ヶ月～３６ヶ月、約８ヶ月～約３６ヶ月、１２ヶ月～２４ヶ月、約１２ヶ月～約２４ヶ月、または他の実施形態では、４年超、約４年超、８年超、約８年超、または患者の生涯にわたってよい。
いくつかの実施形態では、二期投与レジメンは、ナタリズマブ治療を必要とする患者の集団における両方の治療期中、４０％、４５％、もしくは５０％超（または５５％、６０％、６５％、もしくは７０％超）、または少なくとも約４０％、４５％、もしくは５０％（または少なくとも約５５％、６０％、６５％、もしくは７０％）の平均トラフα４β１－インテグリン受容体飽和度が維持されるように選択される。場合によっては、ナタリズマブ治療を必要とする患者集団において、参照の（４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、もしくは７０％超、または少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％）の平均トラフα４β１－インテグリン受容体飽和度を維持する二期投与レジメンは、少なくとも１２ヶ月のＳＩＤスケジュール、及びそれに続く５週間超～１０週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールでの慢性投与である。場合によっては、ナタリズマブ治療を必要とする患者集団における慢性期中、参照の平均トラフα４β１－インテグリン受容体飽和度を維持するＥＩＤスケジュール間隔は、少なくとも６週間～、４週間超～１０週間未満、５週間超～１０週間以下、少なくとも６週間～１０週間未満、または少なくとも６週間～７、８、もしくは９週間以下の間隔を有するＥＩＤスケジュールである。
場合によっては、二期投与レジメンは、ナタリズマブを２週間に１回、２週間に約１回、４週間に１回、４週間に約１回、３０日に１回、３０日に約１回、１ヶ月に１回、または１ヶ月に約１回、少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも８、１０、または１２ヶ月にわたり投与することを含むＳＩＤスケジュールと、それに続く、ナタリズマブを５～１０週間に１回、より好ましくは５、６、７または８週間に１回投与することを含むＥＩＤスケジュールとを含む。いくつかの実施形態では、ＳＩＤスケジュールは、６～１８ヶ月、８～１６ヶ月、１０～１４ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、または１３ヶ月である。特定の実施形態では、ＳＩＤスケジュールは１２ヶ月であり、ＥＩＤスケジュールは、５週間ごと、約５週間ごと、６週間ごと、約６週間ごと、７週間ごと、または約７週間ごと、より好ましくは、６週間ごと、または約６週間ごとのナタリズマブの投与を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、１８ヶ月の期間にわたって１５回以下の投与を含む。他の実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、１２ヶ月の期間にわたって１０回以下の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、注入履歴の持続期間にわたって年間１０回以下の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、慢性期中の少なくとも５回の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、慢性期中の少なくとも６回の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、慢性期中の５回以上の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、慢性期中の６回以上の投与を含む。
いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも６ヶ月間にわたって守られる（投与される）。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１２ヶ月（１年）にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも１８ヶ月にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも２４ヶ月（２年）にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも３０ヶ月にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも３６ヶ月（３年）にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも４８ヶ月（４年）にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、少なくとも９６ヶ月（８年）にわたって守られる。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、患者の生涯にわたって守られる。
いくつかの実施形態では、ＳＩＤスケジュールは、４週間（－２／＋５日）毎、例えば、５２週目までのナタリズマブ３００ｍｇのＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週間（－２／＋５日）毎、例えば、５２週目後のナタリズマブ３００ｍｇのＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、６週間（－２／＋５日）毎、例えば、５２週目後の３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇのナタリズマブのＳＣ投与を含む。いくつかの実施形態では、ＥＩＤスケジュールは、３週間（－２／＋５日）毎、例えば、５２週目後の１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、または２５０ｍｇのナタリズマブのＳＣ投与を含む。
いくつかの実施形態では、α４－インテグリン受容体の平均トラフ飽和度を監視することは、ａ）ＳＩＤスケジュール中に患者から得られた第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がｓＶＣＡＭである、測定することと、ｂ）ＥＩＤスケジュール中に個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭを測定することと、ｃ）第１の生体試料と第２の生体試料との間でｓＶＣＡＭのレベルの増加があるか否かを判定することであって、その増加が個体におけるα４－インテグリン活性の増加に相関している、判定することと、ｄ）閾値量を上回る増加（例えば、＞６００ｎｇ／ｍＬ）があった場合、前記患者をＳＩＤスケジュールに戻すか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の生物学的サンプルは、ＳＩＤスケジュールの開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生物学的サンプルは、ＥＩＤスケジュールの開始から６ヶ月以内に得られる。
本明細書で提供される二期治療プロトコールの有効性を判定及び／または監視するための関連バイオマーカーとしては、例えば、ｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌが挙げられる。理論に拘束されるものではないが、ナタリズマブによる循環リンパ球の表面の標的α４インテグリンの飽和度及び／または占有率の増加は、リンパ球上のα４－インテグリンの表面発現の減少、ならびにｓＶＣＡＭの血清濃度の減少をもたらす。これに応じて、ｓＶＣＡＭは、α４－インテグリン受容体の飽和度及び免疫学的監視活性一般の効果的な代理バイオマーカーを提供する（例えば、Ｐｌａｖｉｎａ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ （２０１７） ８９（１５）：１５８４－１５９３を参照）。これに対して、Ｎｆ－Ｌなどのニューロフィラメントタンパク質は、軸索損傷及び神経細胞死の指標を与え、特にＭＳ患者の進行中の疾患活動性に対する効果的な代理バイオマーカーとして機能する（例えば、Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ． （２０１３） １９：１５９７－６０３；Ｖａｒｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．， Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ． （２０１９） １０： ３３８を参照）。
代替的な実施形態では、本発明の方法はさらに、本明細書に開示される二期投与プロトコールの有効性を判定及び／または監視することをさらに含み、ａ）導入期に患者から得られた第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌである、測定することと、ｂ）慢性期に個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌを測定することと、ｃ）第１の試料と第２の試料との間で所定の閾値を上回るｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌのレベルの増加があるか否かを判定することと、ｄ）一方または両方の所定の閾値を上回る増加があった場合、前記患者を４週間間隔のＳＩＤスケジュールに戻すか、及び／または月１回の投与レジメンにするか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、導入期の開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生体試料は、慢性期の開始から６ヶ月以内に得られる。
いくつかの実施形態では、可溶性マーカーはｓＶＣＡＭであり、所定の閾値は＞６００ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、可溶性マーカーはＮｆ－Ｌであり、所定の閾値は、患者ごとのレベルであるか集団レベルであるかによらず、アッセイにおける試験－再試験の変動（ｔｅｓｔ－ｒｅｔｅｓｔ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）よりも大きい任意の増加である。いくつかの実施形態では、可溶性マーカーはＮｆ－Ｌであり、ステップｃ）は、個々の患者について第１の試料によって確立された治療下または定常状態の値、または文献から導き出された確立された治療下の値を超えて第２の試料で増加がみられるか否かを判定することを含む（例えば、Ｄｅｌｃｏｉｇｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ （２０２０） ９４：ｅ１２０１－ｅ１２１２；Ｋｕｈｌｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ （２０２０） ２６（１３）：１６９１－９９を参照）。
ナタリズマブによる治療はまた、循環免疫細胞のナタリズマブ投与前のレベルからの増加を伴い、特にＣＤ３４＋造血前駆細胞は正常基準レベルを超えて増加することがわかっている（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ． Ｅｎｇｌ Ｊ． Ｍｅｄ （２００６） ３５４：８９９－９１０；Ｂｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ （２００８） １１１：３４３９－３４４１）。したがって、さらなる実施形態では、本発明の方法は、二期投与プロトコールの有効性を決定することをさらに含み、ａ）導入期中に患者から得られた第１の生体試料中の血中リンパ球及び／またはリンパ球サブセットを測定することであって、好ましくはリンパ球サブセットは、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ１９＋Ｂ細胞、ＣＤ５６＋ＮＫ細胞、及び／またはＣＤ３４＋／ＣＤ４５＋造血前駆細胞を含む、またはこれらからなる群から選択される、測定することと、ｂ）慢性期中に個体から得られた第２の生体試料中の血中リンパ球及び／または１つ以上のリンパ球サブセットを測定することと、ｃ）第１の試料と第２の試料との間でリンパ球及び／またはリンパ球サブセットのレベルに変化があるか否かを判定することと、ｄ）導入期と慢性期との間で総リンパ球数及び／または特定のリンパ球サブセットの数（複数可）に減少がみられた場合、前記患者を４週間間隔のＳＩＤスケジュール及び／または１ヶ月に１回の投与レジメンに戻すかまたはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の生体試料は、導入期の開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生体試料は、慢性期の開始から６ヶ月以内に得られる。
いくつかの実施形態では、１×１０９細胞を上回る総リンパ球数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。別の実施形態では、少なくとも約３００細胞／ｍｍ３のＣＤ４＋Ｔ細胞数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。別の実施形態では、少なくとも約２００細胞／ｍｍ３のＣＤ８＋Ｔ細胞数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。別の実施形態では、少なくとも約３００細胞／ｍｍ３のＣＤ１９＋Ｂ細胞数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。別の実施形態では、少なくとも約１００細胞／ｍｍ３のＣＤ５６＋ＮＫ細胞数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。別の実施形態では、少なくとも約５細胞／ｍｍ３のＣＤ３４＋／ＣＤ４５＋前駆細胞数の減少は、治療効果の潜在的な低下を示し、患者の投与スケジュールを変更する必要があることを示す。
本明細書に記載されるように、ＳＣ投与を含む二期投与レジメンは、ナタリズマブ治療の安全性を高めるために提供される。いくつかの実施形態では、二期投与レジメンは、慢性ナタリズマブ療法の安全性を高めるために提供される。ＳＩＤと比較して有害事象のリスクを軽減することで安全性を高めることができる。例示的な実施形態として、二期レジメンは、ＰＭＬのリスクを低減する。場合によっては、二期レジメンはＰＭＬのリスクを低減するか、抗ナタリズマブ抗体の生成を誘発するリスクを低減するか、ナタリズマブに対する患者の感作のリスクを低減するか、またはその組み合わせを低減する。一部の例では、二期レジメンは、患者におけるナタリズマブに対する抗イディオタイプ抗体の生成に起因して、ナタリズマブ処置の効果が失われるリスクを軽減する。
いくつかの実施形態では、ＳＣ投与を含む本明細書に記載の二期投与レジメンでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、ＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも２０％減少し、ナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤの有効性に対して１０％未満減少する。例えば、本明細書に記載のＳＣ投与を含む二期投与レジメンでナタリズマブを投与されている対象でＰＭＬを発症するリスクは、４週間間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受けている対象でＰＭＬを発症するリスクと比較して少なくとも３０％、４０％または５０％減少し、ナタリズマブ療法の有効性は、ＳＩＤの有効性に対して１０％未満減少する。
本明細書に示される対象は、一般的には、特定の状態に対してナタリズマブによる治療を行っているかまたは行う予定の男性または女性のヒト対象（患者）である。この状態は、自己免疫状態であっても、または炎症状態であってもよい。多くの場合、自己免疫状態は炎症状態と見なされ、逆もまた同様であり、したがって、いくつかの実施形態では、対象は自己免疫状態及び／または炎症状態を有する。自己免疫状態とは、対象の免疫系が対象自身の細胞／組織を攻撃する状態である。自己免疫状態の非限定的な例としては、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ、二次進行型ＭＳ、及び／または一次進行型ＭＳ）、クローン病、関節リウマチ、紅斑性狼瘡、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎、及び側頭動脈炎が挙げられる。前述の状態の多くは炎症状態でもある。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＳＣ投与を含む二期投与レジメンでナタリズマブ療法を行うための対象を特定すること、またはＳＣ投与を含む二期投与レジメンでナタリズマブ療法を対象に投与することを含み、対象はＰＭＬの高いリスクを有し、かつ自己免疫状態を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫状態は多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、自己免疫状態はクローン病である。
いくつかの実施形態では、対象はてんかんと診断されている。てんかんとは、中枢神経系障害（神経障害）であり、脳の神経細胞の活動が阻害され、発作または異常な行動の期間、興奮、及び時には意識喪失を引き起こす。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＳＣ投与を含む二期投与レジメンでナタリズマブ療法を行うための対象を特定すること、またはＳＣ投与を含む二期投与レジメンでナタリズマブ療法を対象に投与することを含み、対象はてんかんを有するか、最近発作を起こしているか、またはてんかんを有し、かつ最近発作を起こしている。いくつかの実施形態では、この対象は、ＰＭＬの危険性が高く、てんかんを患っているか、最近発作を起こしたか、またはてんかんを患って、かつ最近発作を起こした。
いくつかの実施形態では、対象は、免疫抑制の以前の病歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、４週間間隔のＳＩＤスケジュールでナタリズマブ療法を受ける前に免疫抑制剤で処置した。特定の実施形態では、免疫抑制剤は、ミトキサントロン、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、及びシクロホスファミドを含む、またはこれらからなる群から選択される。
ＰＭＬリスクの高い対象とは、抗ＪＣＶ抗体に対して血清陽性である対象である。いくつかの実施形態では、高いＰＭＬリスク対象は、以前に免疫抑制を受けており、抗ＪＣＶ抗体に対して血清陽性である。いくつかの実施形態では、ＰＭＬリスク対象は、１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する。いくつかの実施形態では、低ＰＭＬリスク対象とは、０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベル（例えば、平均インデックスレベル）を有する対象である。抗ＪＣウイルスインデックス値は、血清／血漿の２段階ＥＬＩＳＡ抗体アッセイ（ＳＴＲＡＴＩＦＹ ＪＣＶ（商標）抗体（インデックス付き）と反射抑制アッセイ（Ｒｅｆｌｅｘ ｔｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）；例えば、Ｌｅｅ、Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｖｉｒｏｌ，２０１３；５７（２）：１４１－１４６（参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）から計算される。抗体インデックスレベル、インデックスレベルを評価するためのアッセイ、ならびにＰＭＬリスクを決定するためのそのようなインデックスレベル及びアッセイの使用は、例えば、ＷＯ ２０１２／１６６９７１及びＷＯ ２０１４／１９３８０４に記載されている。
対象がナタリズマブ療法の開始前に抗ＪＣＶ抗体の血清陽性を検査した場合、または対象がナタリズマブ療法中に血清陰性の抗ＪＣＶ抗体状態から血清陽性の抗ＪＣＶ抗体状態に切り替えた場合、対象はＰＭＬリスクが高いと見なされ得る。いくつかの実施形態では、対象がナタリズマブ療法の開始前に１．５を超える抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルを有する場合、または対象がナタリズマブ療法中に０．９以下の抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルから、１．５より高い抗ＪＣＶ抗体インデックスレベルまで切り替わる場合、その対象は高いＰＭＬリスクと見なされる。例えば、ナタリズマブ療法を開始する前に、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について試験されてもよい。この試験結果によって、対象がＰＭＬリスクの低い対象（抗ＪＣＶ抗体について血清陰性、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下）であることが示されている場合、この対象は４週間間隔のＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法に関して対象として特定され得る。ＳＩＤスケジュールでのナタリズマブ療法の過程で、対象は抗ＪＣＶ抗体の有無について再検査される場合がある（例えば、毎月もしくは２、３、４、５、６ヶ月ごと、または毎年試験される）。再検査時に、対象が抗ＪＣＶ抗体の血清陰性から血清陽性に切り替わった場合、または抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが０．９以下から、抗ＪＣＶ抗体のインデックスレベルが１．５を超えたならば、この対象は、少なくとも５週間間隔のＥＩＤスケジュールでナタリズマブ療法の対象として特定され得る。
例示的な実施形態は、対象の多発性硬化症（ＭＳ）を治療する方法であって、ａ．治療有効量のナタリズマブを４週間間隔のＳＩＤスケジュールで少なくとも１２ヶ月間、対象に投与し、続いて治療有効量のナタリズマブを少なくとも６週間間隔のＥＩＤスケジュールで慢性的に対象に投与することと、ｂ．ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法が、少なくとも、または少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のα４－インテグリンのトラフ飽和度を維持するかどうかを判定することと、ｃ．α４－インテグリンのトラフ飽和度が指定されたレベルを下回った場合、患者をＳＩＤスケジュールに戻すか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む方法を含む。
例示的な実施形態は、対象のクローン病を治療する方法であって、ａ．治療有効量のナタリズマブを４週間間隔のＳＩＤスケジュールで少なくとも１２ヶ月間、対象に投与し、続いて治療有効量のナタリズマブを少なくとも６週間間隔のＥＩＤスケジュールで慢性的に対象に投与することと、ｂ．ＥＩＤスケジュールのナタリズマブ療法が、少なくとも、または少なくとも約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％のα４－インテグリンのトラフ飽和度を維持するかどうかを判定することと、ｃ．α４－インテグリンのトラフ飽和度が指定されたレベルを下回った場合、患者をＳＩＤスケジュールに戻すか、またはＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やす（例えば、６週間ごとに代えて５週間ごとに投与する）ことと、を含む方法を含む。
１つ以上の例示的な実施形態のいくつかの場合では、ステップ（ｂ）は、ａ）ＳＩＤスケジュール中に患者から得られた生体試料中の可溶性分子を測定することであって、可溶性分子がｓＶＣＡＭである、測定することと、ｂ）ＥＩＤスケジュール中に個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭを測定することと、ｃ）第１の生体試料と第２の生体試料との間でｓＶＣＡＭのレベルの増加があるか否かを判定することであって、その増加が個体におけるα４－インテグリンのトラフ飽和度の減少に相関している、判定することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の生物学的サンプルは、ＳＩＤスケジュールの開始から少なくとも６ヶ月後に患者から得られ、第２の生物学的サンプルは、ＥＩＤスケジュールの開始から６ヶ月以内に得られる。
前述の二期投与レジメンはナタリズマブ療法に関して説明されているが、かかる二期レジメンは、ＰＭＬのリスクを増大させる他のα４－インテグリン結合抗体、特に同じエピトープに結合するか、もしくはナタリズマブとのエピトープ結合について競合するもの、または脳へのリンパ球輸送を阻害するものとの使用に適している可能性が高いと理解される。
実施例
実施例１：皮下及び静脈内投与後の４週間ごとのナタリズマブの薬物動態及び薬力学
背景：ナタリズマブ３００ｍｇの４週間ごと（Ｑ４Ｗ）の静脈内（ＩＶ）注入は、リンパ球のα－４インテグリンに結合して血管系から中枢神経系へのリンパ球の遊走を防ぐことによって作用する、再発型の多発性硬化症患者に対する有効な治療法である。皮下（ＳＣ）投与は、ＩＶ投与と比較して利便性が高く、時間の節約になるため、患者に好まれる場合がある。ＳＣナタリズマブは、ＤＥＬＩＶＥＲ（ＮＣＴ００５５９７０２）及びＲＥＦＩＮＥ（ＮＣＴ０１４０５８２０）の２つの臨床試験で開発及び試験が行われている。
目的：ＳＣ投与の単回及び複数回投与後のナタリズマブの薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）（α－４インテグリン飽和度）プロファイルを特徴付け、集団ＰＫ／ＰＤモデルに基づくシミュレーションを用いてＳＣ用量の選択を助けて３００ｍｇのＩＶと同様の有効性を実現する。
方法：ＤＥＬＩＶＥＲでは、４時間後及び１、２、３、４、７、１４、２１、２８、３５、４２、及び５６日目にサンプリングを行って単回投与のＰＫ／ＰＤを８週間にわたって収集し、複数回投与のトラフＰＫ／ＰＤを２４週間の追加の６回の投与について収集した。集団ＰＫ／ＰＤモデルは、１１の臨床試験からの臨床データを使用して以前に開発されたものである。ナタリズマブ３００、３５０、４００、及び４５０ｍｇをＳＣでＱ４Ｗ投与した経時的な定常状態ナタリズマブトラフ血清濃度及びα－４インテグリン飽和度を、ＳＣ投与当たり１０００人の被験者についてシミュレートし、ナタリズマブ３００ｍｇをＩＶでＱ４Ｗ投与した場合のＰＫ／ＰＤプロファイルと比較した。
結果：単回ＳＣ投与後、表１に見られるように、ナタリズマブ濃度は、ＳＣ及びＩＶ投与でそれぞれ約１６８時間（７日）及び４時間でピークに達した。排出期は、ＳＣ及びＩＶ投与で同様であった。α－４インテグリンの飽和は急速に起こり、飽和度は４時間以内に８０％を超えた。ＰＤは、評価されたすべての時点でＩＶ及びＳＣ投与と同様であった。複数回の投与で、ナタリズマブのトラフ濃度及び対応するα－４インテグリン飽和度のレベルは、ＳＣ及びＩＶ投与で同様であった。３００ｍｇの投与で観察された最低ＳＣトラフ濃度は２２ｍｇ／ｍＬであり、これは完全ＰＤ応答濃度（７０％のα－４インテグリン結合をもたらす濃度として定義される）よりも高くなっている。
結論：単回及び複数回投与で観察されたＰＤならびに集団ＰＫ／ＰＤモデリングを使用して実施されたシミュレーションは、３００ｍｇのＳＣ投与が３００ｍｇのＩＶ投与と同様のα－４インテグリン飽和度をもたらすことを示している。これらのデータによれば、３００ｍｇのＳＣ投与が支持され、現在承認されている３００ｍｇのＩＶ投与と同様の有効性が得られるものと予測される。
実施例２：静脈内及び皮下投与後の６週間ごとのナタリズマブの薬物動態及び薬力学のモデリングとシミュレーションの比較
背景：ナタリズマブ３００ｍｇの約６週間ごと（Ｑ６Ｗ）の静脈内（ＩＶ）投与は、ナタリズマブ３００ｍｇの４週間ごと（Ｑ４Ｗ）のＩＶ投与と比較して進行性多巣性白質脳症のリスクが有意に低くなる。皮下（ＳＣ）ナタリズマブは、ＤＥＬＩＶＥＲ（ＮＣＴ００５５９７０２）及びＲＥＦＩＮＥ（ＮＣＴ０１４０５８２０）の２つの臨床試験で開発及び試験されており、ＳＣ投与はＩＶ投与と比較して利便性が高く、時間を節約できることが期待されている。臨床試験では、３００ｍｇでＱ４ＷのＩＶとＳＣ投与が同等の薬力学（ＰＤ）と有効性を有することが示唆されている。ナタリズマブをＳＣでＱ６Ｗ投与した場合の薬物動態（ＰＫ）／ＰＤまたは有効性データを与える臨床試験はこれまでに存在していない。
目的：既存のナタリズマブ集団ＰＫ／ＰＤモデルを用いて、ナタリズマブをＳＣでＱ６Ｗ投与した場合のＰＫ／ＰＤプロファイルをシミュレートし、これらのシミュレーションを予測されたＩＶでＱ６Ｗ投与のデータ及びＮＯＶＡ臨床試験（ＮＣＴ０３６８９９７２）からのＱ６ＷのＩＶ投与の中間観測されたＰＫ／ＰＤデータと比較する。
方法：３００ｍｇをＱ６ＷでＩＶ及びＳＣ投与後のナタリズマブのトラフ濃度（ＰＫ）及びα－４インテグリン飽和度（ＰＤ）を、既存の集団ＰＫ／ＰＤモデルを使用してシミュレートした。モデルからの最終的なパラメータ推定値と、以前の臨床試験で観察された共変量分布を有する１０００人の被験者の仮想集団をシミュレーションで用いた。１年間のＱ４Ｗ投与後にＱ６Ｗ投与に切り替えた患者のＰＫ／ＰＤの結果（１０，０００人のシミュレートされた被験者）を、ＮＯＶＡで同じ投与レジメンの患者で観察された中間ＰＫ／ＰＤ結果と比較した。
結果：Ｑ６ＷのＩＶ及びＳＣ投与の定常状態ナタリズマブトラフ濃度及びα－４インテグリン飽和度の予測中央値（９５％予測区間）は同等であった（それぞれ、７．２２（０．６１～２４．７６）ｍｇ／ｍＬ及び６．１１（０．５８～１８．３９）ｍｇ／ｍＬならびに７１．４％（１５．８％～９９．８％）及び６８．６％（１４．８％～９７．８％））。α－４インテグリン飽和度の中央値は、Ｑ６ＷのＩＶ投与とＳＣ投与の両方で７０％以上であった。予測された定常状態のＱ６Ｗナタリズマブ濃度（ＰＫ）及びα－４インテグリン飽和度（ＰＤ）はそれぞれ同様に体重の増加とともに減少した（図１１）。Ｑ６ＷのＩＶ投与への切り替え後のモデル予測ＰＫ及びＰＤ範囲は、ＮＯＶＡからの観測データを包含している。
結論：これらの結果は、ナタリズマブのトラフ濃度とα－４インテグリン飽和度がＱ６ＷのＩＶ投与とＳＣ投与で同様となることを予測するものであり、ＩＶ投与とＳＣ投与で同様の有効性及び安全性プロファイルが期待できることを示唆するものである。ＩＶでのＱ６Ｗ投与の観測データと予測データの一致は、モデルの予測能力の信頼性を支持するものである。計画されているＮＯＶＡ非盲検延長試験からのナタリズマブのＱ６ＷのＳＣ投与のＰＫ／ＰＤデータによって、モデルのさらなる検証が与えられる可能性がある。
実施例３：再発寛解型多発性硬化症患者におけるナタリズマブの６週間ごと投与への切り替えと４週間ごと投与の継続との比較：無作為化対照試験（ＮＯＶＡ）
背景：４週間ごと（Ｑ４Ｗ）のナタリズマブによる治療を約６週間ごと（Ｑ６Ｗ）の投与間隔の延長間隔投与に切り替えた再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の患者は、Ｑ４Ｗ投与の患者と比較して進行性多発性白質脳症（ＰＭＬ）のリスクが大幅に減少した。ＲＲＭＳ患者におけるナタリズマブのＱ６Ｗ投与の有効性を評価するために、無作為化臨床試験を実施した。
目的：ナタリズマブのＥＩＤ及びＱ４Ｗ投与の有効性を、Ｑ４Ｗで１～２年間安定した治療を行った後、ＥＩＤ（約Ｑ６Ｗの投与頻度）に切り替えた同等の患者で試験すること。
方法：ＮＯＶＡは、ナタリズマブ３００ｍｇのＱ４Ｗの静脈内注入で１２ヶ月以上の治療を行った８９箇所の治験実施施設の患者を１：１で、ナタリズマブの静脈内Ｑ６Ｗ投与に切り替える患者と、Ｑ４Ｗ治療を継続する患者とに無作為化して行った、前向き、非盲検、評価者盲検の多国籍対照試験とした。主要エンドポイントは、７２週目のＭＲＩによる新規／新たに拡大したＴ２（Ｎ／ＮＥＴ２）高信号病変の数であり、改変した治療企図集団（１回以上の試験治療を投与し、ベースライン後の有効性評価が１回以上行われた、無作為化されたすべての患者）で評価した。安全性は、１回以上の試験治療を投与した無作為化されたすべての患者で評価した。ＮＯＶＡは、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ（ＮＣＴ０３６８９９７２）に登録されている。
結果：２０１８年１２月２６日～２０１９年８月３０日の期間で、４９９人の患者を８９箇所の治験実施施設に無作為に割り当てた。これらのうち、２５１人をナタリズマブのＱ６Ｗ投与に無作為に割り当て、２４８人をナタリズマブのＱ４Ｗ投与による継続治療に割り当てた。Ｑ６Ｗ（２５１人中２０７人［８２％］）及びＱ４Ｗ（２４８人中１９５人［７９％］）の患者のほぼ等しい割合が試験を完了した。Ｑ６Ｗ（ｎ＝２４７）及びＱ４Ｗ（ｎ＝２４２）のｍＩＴＴ集団のベースラインの人口統計学的及び疾患特性は、同様のＭＳ疾患期間の長さの中央値（１０．０年と９．０年）、前年の再発数の中央値（どちらも１．０年）、及び無作為化前のナタリズマブ曝露期間の長さの中央値（どちらも４．０年）など、均衡が取れていた（表２）。最終投与までのコンプライアンスは、Ｑ６Ｗ患者で１００％、Ｑ４Ｗ患者で９９．９％であった。ナタリズマブの投与間隔の平均は、Ｑ６Ｗ患者で６．０（標準偏差［ＳＤ］０．０６）週間、Ｑ４Ｗ患者で４．０（ＳＤ０．０８）週間であった。

Ｑ６Ｗ患者２４７人中４６人（１８．６％）、Ｑ４Ｗ患者２４２人中５１人（２１．１％）で同時発生イベント（治療中止に至ったイベント）が報告され、最初の同時発生イベントまでの平均時間は両群で同様であった（Ｑ６Ｗで３３．１［ＳＤ，１８．７５］週間；Ｑ４Ｗで３０．３［ＳＤ，２１．８３］週間）。ほとんどの同時発生イベントは治療に関連していなかったか（Ｑ６Ｗで４６人中３５人［７６．１％］；Ｑ４Ｗで５１人中４４人［８６．３％］）、またはイベントの理由に関する情報がなかった（Ｑ６Ｗで４６人中４人［８．７％］；Ｑ４Ｗで５１人中４人［７．８％］）。ＩＮＥＣで確認された再発による同時発生イベントは、両群で同様の割合で報告された（Ｑ６Ｗで２４７人中７人［２．８％］；Ｑ４Ｗで２４２人中５人［２．１％］）。しかしながら、レスキュー治療を選択した再発患者の数は両群間で不均衡であり、Ｑ６Ｗ患者の７人中６人が再発後に任意のレスキュー治療を選択したのに対して、Ｑ４Ｗ患者でレスキュー治療を選択した患者はいなかった。
主要エンドポイント（７２週目の新規／新たに拡大したＴ２病変の数）は、治療方針戦略エスティマンドによるＱ６Ｗ群で０．２０（９５％ＣＩ：０．０７、０．６３）、Ｑ４Ｗ群で０．０５（９５％ＣＩ：０．０１、０．３１）（比率、４．２４［９５％ＣＩ：０．８６，２０．８５］；ｐ＝０．０７６）であり、仮想戦略エスティマンドによるＱ６Ｗ群で０．３１（９５％ＣＩ：０．１２，０．８２）、Ｑ４Ｗ群で０．０６（９５％ＣＩ：０．０１，０．３１）（比率，４．９３［９５％ＣＩ：１．０５，２３．２０］；ｐ＝０．０４４）であった（表３）。
７２週目における０個（７８．１％と８１．８％）、１個（２．９％と２．０％）、２個（０．４％と０．８％）の新規／新たに拡大した高信号Ｔ２病変を有する患者の分布は、Ｑ４ＷとＱ６Ｗの投与群でそれぞれ同様であった。しかしながら、Ｑ６Ｗ群の２人の患者が５個以上の病変を有していたのに対して、Ｑ４Ｗの患者で２個以上の病変を有した者はなかった。これら２人のＱ６Ｗ患者のうち、患者１は治療中に新たな疾患活動性は認められなかったが、抗ＪＣＶの血清陽性状態が発生したため５５週目でナタリズマブを中止し、６７週目で再発した。その後のＭＲＩにより、３０個の新規／新たに拡大したＴ２病変が示された。患者１のＴ２病変の増加は治療外で発生したため、患者１は治療方針戦略エスティマンドのみに寄与し、３０個の病変値はデータが欠測している他のＱ６Ｗ患者の補完には用いなかった。患者２は、７２週間の治療を完了した後、無症候性ＰＭＬと診断された。定期的に予定されたＭＲＩスキャンでは、２４週目に５個の新規／新たに拡大したＴ２病変、４８週目に１０個のさらなる病変、及び７２週目にさらに１０個の病変の存在が示された（合計２５個の病変）。患者２のＴ２病変の増加は治療中に発生したため、この患者は、治療方針戦略エスティマンド及び仮想戦略エスティマンドの両方で主要エンドポイントの評価に寄与した。さらに、７２週目のＴ２病変値（２５）は、任意のレスキュー治療を選択した６人のＱ６Ｗ患者の治療中の補完の最悪の値として用いた。
ナタリズマブのＱ６ＷまたはＱ４Ｗ投与に無作為化されたｍＩＴＴ患者で二次臨床アウトカムに有意差は認められなかった。７２週目における再発の累積確率は、Ｑ６ＷとＱ４Ｗで同様であり（０．９７と０．９８）、最初の再発までの推定時間も同様であった（ハザード比［ＨＲ］、１．３１［９５％ＣＩ：０．４２、４．１３］；ｐ＝０．６４）。Ｑ６Ｗ患者とＱ４Ｗ患者で７２週目のＡＲＲに有意差は認められなかった（０．０００１３［９５％ＣＩ：０．００００６，０．０００２７］と０．０００１０［９５％ＣＩ：０．００００４，０．０００２４］；比、１．３２４８１［９５％ＣＩ（０．４２０１６，４．１７７２５］；ｐ＝０．６３）。７２週目における２４週ＣＤＷの累積確率は、両群で同様であり（Ｑ６Ｗ０．９０；Ｑ４Ｗ０．９２）、２４週ＣＤＷまでの時間も同様であった（ＨＲ、１．２９［９５％ＣＩ：０．７１，２．３４］；ｐ＝０．４０）。
２４７人のＱ６ＷのｍＩＴＴ患者と２４２人のＱ４ＷのｍＩＴＴ患者で、すべての時点での二次ＭＲＩアウトカムは同様であった。７２週目で、１人のＱ６Ｗ患者と１人のＱ４Ｗ患者（それぞれ０．４％）にＧｄ＋病変が認められた。７２週目に５個以上のＧｄ＋病変が認められたＱ６Ｗ患者は、治療中止後に３０個の新規／新たに拡大したＴ２病変が認められた患者と同じ患者であった（上記の患者１）。同じ時点で、３人のＱ６Ｗ患者（１．２％）及び２人のＱ４Ｗ患者（０．８％）で新規のＴ１低信号病変が認められた。Ｔ１低信号病変が認められたＱ６Ｗ患者の１人は患者１であり、もう１人は２５個の新規／新たに拡大したＴ２病変を有する無症候性ＰＭＬ症例であった（上記の患者２）。４８週目で、７人のＱ６Ｗ患者（２．８％）と６人のＱ４Ｗ患者（２．５％）で新規／新たに拡大したＴ２病変が認められた。Ｑ６Ｗ群では、患者１（７２週目で３０個病変）と患者２（７２週目で２５個の病変）は、４８週目でそれぞれ０個と１５個の病変を有していた。予め指定された分析ではすべての病変をＭＳとして扱ったが、患者２の２４週目と４８週目のＴ２病変の病因は不明である。
安全性母集団には、２５０人のＱ６Ｗ患者と２４７人のＱ４Ｗ患者が含まれていた。ＡＥ及びＳＡＥの発生率は、両治療群間で同程度であった。試験の過程で、Ｑ６Ｗ患者２５０人中１７人（６．８％）とＱ４Ｗ患者２４７人中１７人（６．９％）でＳＡＥが発生した。試験治療の中止につながるＡＥが、Ｑ６Ｗ患者２５０人中４人（１．６％）及びＱ４Ｗ患者２４７人中１人（０．４％）で報告された。どちらの群でも死亡例は報告されなかった。
ナタリズマブのＱ６Ｗ治療群で１例のＰＭＬ（上記の患者２）が発生したが、Ｑ４Ｗ群では発生しなかった。患者２は、２年間の合計ナタリズマブ曝露期間（試験登録前の１年間と試験中の１年間のＱ４Ｗ投与）、ならびに登録時及びその後のすべての評価時においてアッセイ検出限界（＞２．３５として報告される）を上回る抗ＪＣＶ抗体指数を含む、ＰＭＬの既知のリスク因子を有していた。この患者は、７年間の注射または経口ＤＭＴ治療の後、ナタリズマブを開始する前の１年間、いずれのＤＭＴによる治療も受けていなかった。この症例は無症候性ＰＭＬに分類され、進行中である。
探索的ＮＥＤＡエンドポイントは、両群で同様の割合の患者によって達成された（Ｑ６Ｗで２４７人中１７３人［７０．０％］；Ｑ４Ｗで２４２人中１６３人［６７．４％］；ＯＲ１．１９５％、ＣＩ０．８～１．７］；ｐ＝０．５２）。
任意のレスキューは再発基準に基づいて各群間で均衡が取れていなかったため、アドホック分析を行って、再発の頻度または重症度の違いがこの均衡の悪さを説明できるかどうかを評価した。Ｑ６Ｗ及びＱ４Ｗ群でレスキュー基準を満たす患者のうち、ステロイド治療（７人中４人［５７．１％］と５人中４人［８０．０％］）または入院（７人中１人［１４．３％］と５人中１人［２０．０％］）を必要とした患者の割合は両群間で同様であり、レスキュー治療を受けた患者割合の観察された不均衡にもかかわらず、再発イベントの頻度と重症度は全体的に同様であったことを示している。
結論：この試験の結果は、安定したナタリズマブＱ４Ｗ治療を１年以上続けた後にＱ６Ｗ治療に切り替えた患者では、疾患活動性が低いままであることを示すものである。この知見はさらに、ナタリズマブＱ４Ｗ投与で安定している大多数の患者は、臨床的に有意な有効性の損失をほとんどまたはまったく伴わずに、Ｑ６Ｗ投与に切り替えることができることを示唆している。ナタリズマブＱ６Ｗ投与の安全性プロファイルは、Ｑ４Ｗ投与の安全性プロファイルと同様であり、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
薬物動態及び薬力学的結論：Ｑ６Ｗ群の平均トラフ濃度は、Ｑ４Ｗ群と比較して約６０％～７０％低かった。Ｑ４Ｗ群と比較してＱ６Ｗ群のＰＫ曝露が低い場合でも、α４インテグリン飽和度（ＭＮＣ、単球、リンパ球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、樹状細胞での）はＱ６Ｗ群とＱ４Ｗ群で同等であり、α４インテグリン飽和度の差は９％～１６％であった（例えば、図５及び６を参照）。
実施例４：ナタリズマブ投与の皮下（ＳＣ）経路及び静脈内（ＩＶ）経路に対する被験者の嗜好
背景：実施例ＩＩＩに開示された無作為化対照試験（ＮＯＶＡ）に参加した再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の患者が、皮下及び静脈内を含む非盲検交差延長（ＯＬＥ）試験に参加する。
目的：ナタリズマブ投与のＳＣ経路とＩＶ経路の被験者の嗜好を評価し、ＥＩＤの長期的な有効性、安全性、及び忍容性を調べること。
方法：実施例３に開示された試験に参加した被験者に、３６週間にわたって６週間（４２±７日）ごとに１回、ＩＶ注入によってナタリズマブ３００ｍｇを投与し、２４週間のＥＩＤによるＳＣ投与Ｑ６Ｗと２４週間のＥＩＤによるＩＶ投与Ｑ６Ｗとからなるさらなる４８週間の交差治療に無作為化する。すべてのＭＲＩスキャンは、中央施設で盲検化された評価者によって読み取ってもらう。４８週間の交差治療期間の完了時に、被験者に１５６週目に被験者が選択したＳＣ注射またはＩＶ注入の投与経路によりナタリズマブ３００ｍｇの最終用量を投与し、１２週間のフォローアップ期間に進み、１２週間後（すなわち、試験治療の最終投与から２４週間後）に、フォローアップの安全性に関する電話を受けた後、研究を完了する。主要エンドポイントは、試験期間の終了時にナタリズマブのＳＣ投与に対する嗜好を示す被験者の割合である。
副次エンドポイントは、無作為化した交差期間内の６ヶ月間のＳＣ治療と６ヶ月間のＩＶ治療との間で評価し、ＩＶ投与経路に対するＳＣ投与経路の満足度、ナタリズマブ投与のＳＣ経路とＩＶ経路との間の製剤化及び投与時間の比較、ナタリズマブ投与のＩＶ経路に対するＳＣ経路の安全性及び免疫原性の評価、ナタリズマブ投与のＩＶ経路に対するＳＣ経路の有効性の評価、ナタリズマブ投与のＩＶ経路に対するＳＣ経路の薬物動態及び薬力学の分析を含む。何らかの理由で試験治療を中断した被験者は、試験を中止し、地域の標準治療に従って治療される。
本明細書に開示されるすべての参考文献、特許及び特許出願は、特に、それについて各文献が引用され、場合によっては文書全体を包含しうる主題に関してその全容をあらゆる目的で参照により援用するものである。

Claims (14)

  1. 病的炎症の低減を必要とする患者において病的炎症を低減する方法であって、治療有効量の抗ＶＬＡ－４抗体を二期投与レジメンで前記患者に投与することを含み、前記二期レジメンが、前記抗ＶＬＡ－４抗体の月１回、１０～１４ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間の投与を含む導入期と、それに続く前記抗ＶＬＡ－４療法の５、６、７、または８週間ごとに１回の投与を含む慢性期とを含み、好ましくは前記二期プロトコールの少なくとも一方の期が皮下（ＳＣ）投与を含む、前記方法。
  2. 多発性硬化症への罹患が判明しているかまたは疑われる患者において進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を低減する方法であって、治療有効量の抗ＶＬＡ－４抗体を二期投与レジメンで前記患者に投与することを含み、前記二期レジメンが、前記抗ＶＬＡ－４抗体の月１回、１０～１４ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間の投与を含む導入期と、それに続く前記抗ＶＬＡ－４療法の５、６、７、または８週間ごとに１回の投与を含む慢性期とを含み、好ましくは前記二期プロトコールの少なくとも一方の期が皮下（ＳＣ）投与を含む、前記方法。
  3. 前記病的炎症が多発性硬化症によって引き起こされ、前記治療有効量が多発性硬化症の症状を緩和するのに十分である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記抗ＶＬＡ－４抗体が、ナタリズマブである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記導入期中の投与が、静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）、好ましくはＳＣである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記慢性期中の投与が、ＩＶまたはＳＣ、好ましくはＳＣである、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記レジメンの両方の期がＳＣ投与を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記導入期と前記慢性期に投与される前記治療有効量が同じであり、好ましくは、前記治療有効量が３００ｍｇである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記慢性期にＳＣ投与される前記治療有効量が、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  10. ナタリズマブを必要とする患者に二期投与レジメンに基づいてナタリズマブを投与する方法であって、ナタリズマブ療法を少なくとも１２ヶ月間の導入期にわたってＳＩＤスケジュールで皮下投与することと、その後、前記ナタリズマブ療法を少なくとも６週間の間隔のＥＩＤスケジュールで慢性的に投与することと、を含み、一方または両方、好ましくは両方の治療期がＳＣ投与を含む、前記方法。
  11. 前記導入期と前記慢性期に投与される前記治療有効量が同じであり、好ましくは、前記治療有効量が３００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記慢性期にＳＣ投与される前記治療有効量が、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇ、より好ましくは約３００ｍｇ、さらにより好ましくは３００ｍｇである、請求項９に記載の方法。
  13. ａ）前記導入期に前記患者から得られた第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、前記可溶性分子が血清血管細胞接着分子（ｓＶＣＡＭ）及び／またはニューロフィラメント軽鎖（Ｎｆ－Ｌ）である、前記測定することと、ｂ）前記慢性期に前記個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌを測定することと、ｃ）前記第１の生体試料と前記第２の生体試料との間で所定のレベルを上回る前記ｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌのレベルの増加があるか否かを判定することと、ｄ）前記所定のレベルを上回る増加があった場合、前記患者をＳＩＤスケジュールに戻すかまたは前記ＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やすことと、をさらに含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. ＳＩＤスケジュールを含む導入期とＥＩＤスケジュールを含む慢性期とを有するナタリズマブの二期投与プロトコールの有効性の判定及び／または監視を必要とする患者において、前記二期投与プロトコールの有効性を判定及び／または監視する方法であって、ａ）前記導入期に前記患者から得られた第１の生体試料中の可溶性分子を測定することであって、前記可溶性分子がｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌである、前記測定することと、ｂ）前記慢性期に前記個体から得られた第２の生体試料中のｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌを測定することと、ｃ）前記第１の試料と前記第２の試料との間で所定の閾値を上回る前記ｓＶＣＡＭ及び／またはＮｆ－Ｌのレベルの増加があるか否かを判定することと、ｄ）一方または両方の所定の閾値を上回る増加があった場合、前記患者をＳＩＤスケジュールに戻すかまたは前記ＥＩＤスケジュールの投与頻度を増やすことと、をさらに含む、前記方法。
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