JP2023548955A - Ｇｌｐ－１ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用 - Google Patents

Ｇｌｐ－１ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用に関する。具体的には、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。前記化合物は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体を活性化することにより、糖尿病及び非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝関連疾患の治療に使用することができる。JPEG2023548955000071.jpg4480

Description

本願は、２０２０年１２月０３日に中国特許庁に提出された名称が「ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用」であり、出願番号が２０２０１１４０６０１３．０である発明特許出願、及び２０２１年３月２９日に中国特許庁に提出された名称が「ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用」であり、出願番号が２０２１１０３３４３８８．９である発明特許出願の優先権を主張しており、ここで引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬物合成の分野に関し、具体的には、ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用に関する。
ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＬＰ－１Ｒ）は、７回膜貫通型のＧタンパク質共役型受容体Ｂファミリー（セクレチンファミリー）におけるグルカゴン受容体サブファミリーであり、膵臓及び膵臓外組織、例えば、中枢神経系、心血管、消化管、肺、腎臓、甲状腺、皮膚、リンパ球、間葉系幹細胞などに広く分布している。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体の天然リガンドであり、ポリペプチド化合物である。それは、ＧＬＰ－１（７－３７）とＧＬＰ－１（７－３６）アミドの二つの形態があり、両者は一つのアミノ酸配列のみが異なり、ＧＬＰ－１の循環活性の約８０％はＧＬＰ－１（７－３６）アミドに由来する。ＧＬＰ－１はプログルカゴン遺伝子によって発現され、膵島α細胞では、プログルカゴン遺伝子の主な発現産物はグルカゴンであり、腸粘膜のＬ細胞では、プロホルモン変換酵素（ＰＣ１）はプログルカゴンをそのカルボキシ末端のペプチド鎖配列、即ちＧＬＰ－１に切断する。ＧＬＰ－１とＧＬＰ－１Ｒ受容体の組み合わせは、インスリンの合成と分泌を促進するとともに、β細胞の増殖を刺激し、それらのアポトーシスを阻害することができる。
ＧＬＰ－１は主に以下の点で血糖降下作用を発揮する。
１）膵島β細胞の保護作用
ＧＬＰ－１は膵島β細胞に作用し、インスリン遺伝子の転写、インスリンの合成と分泌を促進し、また膵島β細胞の増殖と分化を刺激し、膵島β細胞のアポトーシスを阻害し、膵島β細胞の数を増加させることができる。
加えて、ＧＬＰ－１は膵島α細胞に作用してグルカゴンの放出を強力に阻害し、膵島δ細胞に作用してソマトスタチンの分泌を促進し、ソマトスタチンはパラクリンホルモンとしてグルカゴン分泌の阻害に関与することができる。
研究により、ＧＬＰ－１はさまざまなメカニズムを通じて２型糖尿病動物モデル又は患者の血糖値を有意に改善できることが示されており、ここで、膵島β細胞の再生と修復を促進し、膵島β細胞の数を増加させる効果が特に顕著である。
２）グルコース濃度依存的な血糖降下作用
ＧＬＰ－１はグルコース濃度依存的な血糖降下作用を有し、血糖値が上昇したときにのみＧＬＰ－１が血糖降下作用を発揮し、血糖値が正常なときはそれ以上低下させない。
３）体重を減らす
ＧＬＰ－１は、胃腸の蠕動運動と胃液の分泌を抑制し、食欲と食物摂取を抑制し、胃内容物の排出を遅らせるなど、さまざまな方法で体重を減らす効果を生み出す。ＧＬＰ－１は中枢神経系（特に視床下部）にも作用し、それによって体が満腹感と食欲の減退を感じることができる。
ノボノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）は最近、セマグルチド（修飾長時間作用型ＧＬＰ－１ポリペプチド）の臨床第３相の結果を発表し、無作為化されたすべての患者において、肥満患者の６８週間の治療後に、セマグルチド２．４ｍｇ治療群は平均ベースライン体重の１０５．３ｋｇから１４．９％減少し、プラセボ群は２．４％減少した。セマグルチド２．４ｍｇ群は患者の８６．４％が体重減少≧５％であり、プラセボ群は３１．５％であった。
ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１Ｒ受容体に作用することで代謝性疾患を有意に改善することができるため、国内外の多くの企業がさまざまな修飾又は非修飾ＧＬＰ－１短時間作用型（１日３回）又は長時間作用型（１日１回、１週１回）のポリペプチド薬を開発しており、これにはエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ベイナグルチド、リキシセナチド、セマグルチドなどが含まれる。
しかしながら、ＧＬＰ－１ポリペプチド及びその修飾体の臨床応用もまた、多くの問題に直面しており、天然のＧＬＰ－１は体内でジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）によって容易に分解され、その血漿半減期は２分未満であり、治療効果を得るには、持続的な静脈内注入又は持続的な皮下注射が必要であり、ＧＬＰ－１の臨床応用は大きく制限されている。修飾されたＧＬＰ－１は半減期を延長することができるが、その経口バイオアベイラビリティは低く、経口投与には依然として大きな課題があるため、経口投与可能な低分子ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニス薬の開発が急務となっている。
ＷＯ２０１８１０９６０７は、下記一般式を有する化合物及び候補薬物ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１を開示している（原文献の化合物４Ａ－０１及び３Ａ－０１、以下参照化合物として使用される）。

驚くべきことに、ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１と比較して、本発明における化合物のほとんどは、良好な活性を示すだけでなく、生体内でより優れた薬物動態特性を示し、医薬品開発により適している。
ＷＯ２０１９２３９３７１には、下記一般式を有する化合物及び下記化合物Ｒｅｆ－０２が開示されている（原文の実施例１、以下参考化合物として使用される）。

驚くべきことに、化合物Ｒｅｆ－０２と比較して、本発明における化合物は活性が高いだけでなく、より優れた薬物動態特性を示している。
本発明の技術的目的は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト活性を有する化合物を提供することである。
本発明の一態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ａは、フェニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ６－１０アリール、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する－Ｃ５－１０ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｍは、０、１、２又は３の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ２、Ｒ３は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－又は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－から選択され、前記Ｒ１１、Ｒ１２は水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｎは、０、１又は２の整数であり、
Ｂは、

から選択され、
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、－Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、或いはＲ６は、それに結合している炭素原子及びＢ環と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されてもよく、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｐは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ１０は、－ＣＯＯＨ又はカルボキシルのアイソスターから選択され、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）で表される構造を有し、

ここで、
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｍは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
添え字ｏは、０又は１の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されてもよく、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３から選択され、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択される。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される構造を有し、
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｍは、１又は２の整数であり、
Ａは、フェニル、ピリジルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

から選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル又は－メチレンＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択される。
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＶ）で表される構造を有し、

ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
添え字ｍは、１又は２の整数であり、
Ａは、フェニル、ピリジルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

から選択され、
Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキルから選択され、
添え字ｏは、０又は１の整数である。
さらにより好ましくは、式（ＩＶ）で表される本発明の化合物の構造において、前記Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、
好ましくは、前記ｍは２であり、
好ましくは、前記Ａはフェニルであり、
好ましくは、前記Ｒ４は－Ｆ、－Ｃｌから選択され、
好ましくは、前記Ｂは

から選択される。
さらにより好ましくは、添え字ｏは０である。
さらにより好ましくは、本発明による前記化合物は、以下の化合物の一つから選択される：







本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分としての治療有効量の本発明による上記式（Ｉ）～式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体を活性化することにより代謝関連疾患を治療するための薬物の製造における、有効成分としての上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の使用を提供する。
具体的な実施形態において、前記代謝関連疾患は、耐糖能異常、高血糖症、脂質異常症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肥満症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、嗜眠などの疾患のうちのいずれか一つから選択される。
本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体に対して良好なアゴニスト活性を有することが薬理学的実験によって確認された新規のＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物を合成し、したがって、ＧＬＰ－１Ｒ受容体関連代謝性疾患の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は優れた薬物代謝特性も示す。
以下、本発明を詳細に説明する。説明を進める前に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される用語は、通常の意味及び辞書的意味に限定されるものとして解釈されるべきではなく、発明者らが最適な解釈をするために用語を適切に定義できる原則に基づいて、本発明の技術的側面に対応する意味及び概念に従って解釈されるべきであることを理解されたい。したがって、本明細書で記載された説明は、例示を目的とする単なる好ましい例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、それから他の同等の方法又は改良の方法を得ることができることを理解されたい。
本発明によれば、本明細書で引用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当業者が本発明を理解するのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される「塩」という用語は、プロトン受容部位のプロトン化及び／又はプロトン利用可能部位の脱プロトン化によって生成できる、陽イオン及び陰イオンを含む化合物を指す。プロトン受容部位のプロトン化は、生理的陰イオンの存在によって電荷が均衡する陽イオン性物質の形成をもたらし、一方、プロトン利用可能部位の脱プロトン化は、生理的陽イオンの存在によって電荷が均衡する陰イオン性物質の形成をもたらすことが注目に値する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該塩が薬学的に許容されることを指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、若しくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、樟脳酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ｃｉｓ－ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は（２）上記の無機酸のいずれか一つの共役塩基と形成される塩基付加塩であって、前記共役塩基は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｘＲ４－ｘ ＋から選択される陽イオン成分を含み、ここで、ＮＨｘＲ４－ｘ ＋（ＲはＣ１－４アルキルであり、添え字ｘは０、１、２、３又は４から選択される整数である）は第４級アンモニウム塩における陽イオンを表す。薬学的に許容される塩に係る全ての塩は、同じ酸付加塩について本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解されたい。
「Ｃ１－Ｍアルキル」という用語は、１～Ｍ個の炭素原子を含むアルキルを指し、例えば、Ｍが以下の値を有する整数である：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－Ｍシクロアルキル」という用語は、３～Ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキルを指し、例えば、Ｍが以下の値を有する整数である：４、５、６、７、８。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を含むシクロアルキルを指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は芳香族系を指し、単環又は縮合又は連結された多芳香環であってもよく、縮合又は連結された環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成する。アリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。アリールは、任意選択的に置換されていてもよく、例えば、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオからなる群から選択される１～４個の基により置換可能なアリール又は複素環である。
「置換される」という用語は、参照基が一つ又は複数の追加の基によって置換されていてもよく、追加の基がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び一置換と二置換アミノ及びそれらの保護された誘導体を含むアミノから個別に及び独立して選択されることを指す。
本発明によって提供される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び当該化合物を含む医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液形態、懸濁液、及びエアロゾルなどの様々な形態であってもよく、適切な固体若しくは液体担体又は希釈剤、及び注射又は注入のための適切な無菌器具に存在することができる。
本発明の医薬組成物の種々の剤形は、薬学分野における従来の製造方法に従って製造することができる。例えば、製剤の単位用量は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０５～２００ｍｇ含有し、好ましくは、製剤の単位用量は、式（Ｉ）で表される化合物を０．１ｍｇ～１００ｍｇ含有する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物及び医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳動物に対して臨床的に使用することができ、経口、経鼻、皮膚、肺、又は胃腸などの投与経路を介して投与することができる。経口投与が最も好ましい。最適な１日の投与量は、単回投与で０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、又は分割投与で０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与方法にかかわらず、個人の最適な投与量は、特定の治療法に従って決定されるべきである。少量から始めて、最適な投与量が見つかるまで徐々に投与量を増やすのが一般的である。
本発明において、「有効量」という用語は、所望の効果を達成するために必要な投与量及び期間での有効量を指す場合がある。この有効量は、疾患の種類又は治療時の疾患の状態、投与される特定の対象器官の構成、個々の患者の大きさ、又は疾患又は症状の重症度などの特定の要因に応じて変化し得る。特定の化合物の有効量は、過度の実験をすることなく、当業者によって経験的に決定することができる。
典型的な製剤は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより製造される。適切な担体、希釈剤又は賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。
使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物の使用様式及び目的に依存する。溶媒は、一般に、当業者が哺乳動物への投与に安全かつ有効であると考える溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒とは、水などの毒性のない水性溶媒、及び水に可溶又は混和する他の毒性のない溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などのうちの一つ又は複数が含まれる。当該製剤はまた、一つ又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香辛料、調味剤又は他の既知の添加剤を含んでもよく、当該薬物が許容可能な形態で製造又は使用されることを可能にする。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物を少なくとも一つの他の薬物と組み合わせて使用する場合、二つ又は複数の薬物を別々に又は組み合わせて使用してもよく、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物は、経口投与、静脈内注射、直腸投与、経膣投与、経皮吸収、他の局所又は全身投与形態の任意の一つの既知の形態で、別々に又は一緒に被験者に投与することができる。
これらの医薬組成物はまた、一つ又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香辛料、調味剤又は他の既知の添加剤を含んでもよく、当該医薬組成物が許容可能な形態で製造又は使用されることを可能にする。
本発明の薬物は、経口投与することが好ましい。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末又は顆粒製剤を含んでもよい。固体剤形において、本発明の化合物又は医薬組成物は、少なくとも一つの不活性賦形剤、希釈剤又は担体と混合される。適切な賦形剤、希釈剤又は担体には、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの物質、又はデンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸などが含まれ、結合剤にはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどが含まれ、湿潤剤にはグリセリンなどが含まれ、崩壊剤には寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどのが含まれ、溶解遮断剤にはパラフィンなどが含まれ、吸収促進剤には第四級アンモニウム化合物などが含まれ、吸着剤にはカオリン、ベントナイトなどが含まれ、潤滑剤にはタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。カプセル及び錠剤の場合、当該剤形は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、賦形剤としてラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。本発明の化合物又はその医薬組成物に加えて、当該液体剤形は、水又は他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油など）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールとソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質のいくつかの混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤に加えて、当該組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味剤及び香辛料などの賦形剤のうちの一つ又は複数も含んでもよい。
懸濁液の場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はそれを含有する医薬組成物に加えて、懸濁剤などの担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガントガム、又はこれらの物質のいくつかの混合物などをさらに含んでもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はそれを含む医薬組成物は、クリーム、粉末、スプレー及び吸入剤を含む他の局所投与形態で投与することができる。当該薬物は、無菌条件下で、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及び所望により任意の一つの防腐剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合することができる。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であることが意図されている。
さらに、本開示には、キット（例えば、医薬品包装）が含まれる。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はサブパッケージ又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物を希釈又は懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第２の容器を任意選択的にさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の容器及び第２の容器に配置された本明細書に記載の医薬組成物又は化合物を組み合わせて、単位剤形を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる前記化合物又は薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットは、規制機関（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ））によって要求される情報も含んでもよい。いくつかの実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。いくつかの実施形態において、キット及び使用説明書は、それを必要とする被験者における増殖性疾患の治療及び／又はそれを必要とする被験者における増殖性疾患の予防に使用するために提供される。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として一つ又は複数の追加の薬物製剤を含み得る。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、実施例は本発明のいくつかの具体的な実施形態をよりよく説明するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。実施例に示されていない条件は、従来の条件である。以下の実施例で使用された試薬及び器具は、特に明記しない限り、すべて市販品である。
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）又は／及び質量分析法（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定にはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定はＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、モデル：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）を使用する。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
実施例では特に明記しない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例で採用したカラムクロマトグラフィーの溶出系には、Ａ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル系、Ｄ：アセトンと石油エーテル系があり、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
実験で使用される略語：Ｄ：重水素、ｈ：時間、ｍｉｎ：分、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｍｌ：ミリリットル、ｍｍｏｌ：ミリモル、Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＢＤ：１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、Ｎ：モル／リットル。
実施例１：化合物１の製造

化合物１は、以下の経路に従って出発物質１－１を用いて製造した。

ステップ１：中間体１－３の合成
出発物質１－１（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体１－２（３．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱して一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、１０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを加えて抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより中間体１－３（１．９０ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．２０－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋１］．
ステップ２：中間体１－４の合成
中間体１－３（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に加え、５％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、２０％）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮して水素化物１－４（３２０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１２－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；
ステップ３：中間体１－６の合成
中間体１－４（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、置換ベンジルブロミド化合物１－５（２４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、濃縮し、１０ｍＬの水を加え、ＥＡで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の粗生成物１－６（３７０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：中間体１－７の合成
中間体１－６（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、室温で２．０時間反応させた。反応終了後、濃縮し、ＥＡを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して中間体１－８（２７０ｍｇ）を得て、これを精製せずにそのまま次の反応に投入した。
ステップ５：中間体１－９の合成
中間体１－７（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、塩化物１－８（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１０９６０７を参照して合成）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱して反応させ、反応終了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）を加えて抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して中間体１－９（２００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６－４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６９．２ ［Ｍ＋１］．
ステップ６：化合物１の合成
中間体１－９（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶媒に加え、０．９７Ｎの７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（０．４ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。０．９７ＮのＴＢＤ（１．０ｍＬ）を追加して２時間反応させた。溶媒を濃縮し、水（６．０ｍＬ）を加え、１Ｎのクエン酸水溶液で系のｐＨを５～６に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ）を加え、抽出して有機相を得て、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１（７０ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５５．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２：化合物２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物２を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋１］．
実施例３：化合物３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物３を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例４：化合物４の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物４を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．０ ［Ｍ＋１］．
実施例５：化合物５の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物５を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９４．１ ［Ｍ＋１］．
実施例６：化合物６の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物６を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例７：化合物７の製造

３０ｍｇの化合物４を５ｍＬのメタノールに溶解させ、６ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、室温で一晩水素化し、ろ過し、濃縮して化合物７（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例８：化合物８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物８を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例９：化合物９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに２－（ブロモメチル）－５－クロロピリジンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物９を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．８３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１０：化合物１０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに４－クロロ－１－（１－クロロエチル）－２－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物１０を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１１：化合物１１の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１１を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１２：化合物１２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１２を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１３：化合物１３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１３を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１４：化合物１４の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１４を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１５：化合物１５の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１５を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．１１－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１６：化合物１６の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１７：化合物１７の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１７を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１８：化合物１８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１８を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１９：化合物１９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１９を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２０：化合物２０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２０を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２１：化合物２１の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２１を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２２：化合物２２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２２を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２３：化合物２３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２３を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２４：化合物２４の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２４を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２５：化合物２５の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２５を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２６：化合物２６の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２７：化合物２７の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２８：化合物２８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２８を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２９：化合物２９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２９を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例３０：化合物３０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物３０を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］．
試験実施例１：ＧＬＰ－１Ｒ ｃＡＭＰアッセイ活性試験
本実験は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト活性を検証することを目的とする。
主な試薬：

培地：

主な消耗品と器具：

実験方法：
ａ）化合物ソースプレートの準備：
Ｂｒａｖｏを用いて化合物をＤＭＳＯで１００μＭから４倍希釈し、合計１０点とする。
Ｂｒａｖｏを用いて、参照化合物ポリペプチドＧＬＰ－１（７－３７）をＤＭＳＯで５００ｎＭから４倍に希釈し、合計１０点とする。
ｂ）細胞懸濁液の製造：
１）ＧＬＰ－１Ｒ細胞１バイアルを３７℃の水浴中で迅速に解凍する。
２）細胞懸濁液を１５ｍｌのコニカルチューブ中の１０ｍｌのＨＢＳＳに移す。
３）細胞を室温で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
４）細胞を吸引しないように注意しながら、静かに上清を吸引する。
５）沈殿をフリックして細胞をほぐし、次に細胞沈殿を１０ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁する。滅菌ピペットを使用して上下にピペッティングし、塊を除去する。
６）細胞の濃度をカウントし、Ｖｉ－ｃｅｌｌで細胞生存率を決定する。
７）ＧＬＰ－１Ｒ細胞を２．０ｘＥ５／ｍＬ細胞の濃度でアッセイバッファーに再懸濁する。
８）１０μＬのＧＬＰ－１Ｒ細胞をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートに移す。
ｃ）化合物の移動：
１）Ｅｃｈｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒを使用して、１００ｎＬの化合物をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移す。
２）プレートを１０００ｒｐｍで５秒間回転させる。
ｄ）アゴニストのＨＴＲＦ ｃＡＭＰ分析：
１）検出試薬を添加する前に、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
２）電動マルチチャンネルピペットを使用して、それぞれ１０μＬの検出試薬を添加する。
３）３８４ウェルプレートをＴｏｐＳｅａｌ－Ａメンブレンで覆い、室温で６０分間インキュベートする。
ＴｏｐＳｅａｌ－Ａを取り外し、ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
具体的な試験データを以下の表１に示す。

結論：本発明の化合物は、良好なＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト活性を示す。
試験実施例２：ラットにおける薬物動態評価
ラットを試験動物として使用し、化合物の胃内投与後の異なる時点におけるラットの血漿中の薬物濃度を試験した。ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物代謝特性を評価した。実施例の各群について、近い体重を有する３匹のラットを選択し、投与量を１０ｍｇ／ｋｇとし、単回投与で経口投与した。動物に投与した後、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間の時点で血液を採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて血漿中の化合物の含有量を検出し、この方法の定量下限は２０ｎｇ／ｍＬであった。血漿中の濃度データは、代謝動態データ解析ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用してカウントされ、薬物動態パラメーターは、以下の表２に示すように、非コンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を使用して計算された。
実験スキーム：
実験薬：本発明の化合物及び参照化合物
薬物構成：一定量の薬物を取り、２％ Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０水溶液を加え、透明な溶液又は均一な懸濁液を調製した。
投与：一晩絶食させた後のラットに胃内投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
操作：ラットに胃内投与し、投与前及び投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間に尾静脈から採血し、ヘパリン化サンプルチューブに入れ、４℃、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、－２０℃で保存し、投与後２時間に給餌した。
薬物の胃内投与後のラットの血漿中の被験化合物の含有量の測定：血漿サンプルを室温で解凍した後、それぞれ５０μＬを取り、１３０μＬの内部標準作業溶液（１０００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル、トルブタミド）を加え、約１分間ボルテックスした後、４℃、１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。５０μＬの上清を取り、１００μＬの５０％アセトニトリル水と混合した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにサンプルを注入した。
薬物動態パラメーターの結果を表２に示す。

結論：参照化合物ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１、Ｒｅｆ－０２と比較して、本発明の化合物は吸収がより良く、血中の薬物の曝露がより高く、非常に優れた薬物代謝特性を有する。
試験実施例３：カニクイザルにおける薬物動態評価
カニクイザルを試験動物として使用し、化合物の静脈内注射及び経口投与後の異なる時点におけるカニクイザルの血漿中の薬物濃度を試験した。カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物代謝特性を評価した。実施例の各群について、近い体重を有する２匹のカニクイザルを選択し、静脈内投与量は１ｍｇ／ｋｇ、経口投与量は５０ｍｇ／ｋｇを単回投与した。
投与時のカニクイザルの年齢：約２～４歳、体重：投与開始時３．０～４．６ｋｇ、４匹、性別：オス。
静脈内投与群：最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬの試験製品を静脈内投与に用い、調製溶媒は５％ＤＭＳＯ＋４５％ ＰＥＧ４００＋５０％水であり、製剤は透明な溶液であった。
経口投与群：最終濃度１０ｍｇ／ｍＬの試験製品を経口投与に用い、調製溶媒は５％ＤＭＳＯ＋４５％ ＰＥＧ４００＋５０％水であり、製剤は均一な懸濁液であった。
動物に投与した後、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、１２時間、２４時間の時点で血液を採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて血漿中の化合物の含有量を検出し、この方法の定量下限は２０ｎｇ／ｍＬであった。血漿中の濃度データは、代謝動態データ解析ソフトウェア ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用してカウントされ、薬物動態パラメーターは、以下の表３に示すように、非コンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を使用して計算された。
薬物投与後のカニクイザルの血漿中の被検化合物の含有量の測定：血液サンプルを採取した後、標識を付けた氷浴遠心管に入れ、速やかに遠心分離して血漿を分離し、遠心条件：４０００ｒｐｍ、１０分、４℃、血漿を試験のために－４０℃以下で保存した。
薬物動態パラメーターの結果を表３に示す。

結論：参照化合物ＰＦ－０６８８２９６１と比較して、同じ製剤及び投与量で、本発明の化合物はカニクイザルにおいて有意に優れた薬物動態特性を有する。本発明の化合物は経口投与した後、より高い血中曝露を有し、２４時間後でも依然として高い血中薬物濃度を有し、有意に優れた経口バイオアベイラビリティを有し、経口投与に適している。
上記の実施形態は、本開示の技術的概念及び特徴を説明するためのものに過ぎず、その目的は、当業者が本開示の内容を理解し、それに応じて実施することを可能にすることであり、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の精神に従ってなされたすべての同等の変更又は修正は、本発明の保護範囲内にあるものとする。
本願は、２０２０年１２月０３日に中国特許庁に提出された名称が「ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用」であり、出願番号が２０２０１１４０６０１３．０である発明特許出願、及び２０２１年３月２９日に中国特許庁に提出された名称が「ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用」であり、出願番号が２０２１１０３３４３８８．９である発明特許出願の優先権を主張しており、ここで引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬物合成の分野に関し、具体的には、ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物及びその使用に関する。
ＧＬＰ－１受容体（ＧＬＰ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＬＰ－１Ｒ）は、７回膜貫通型のＧタンパク質共役型受容体Ｂファミリー（セクレチンファミリー）におけるグルカゴン受容体サブファミリーであり、膵臓及び膵臓外組織、例えば、中枢神経系、心血管、消化管、肺、腎臓、甲状腺、皮膚、リンパ球、間葉系幹細胞などに広く分布している。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体の天然リガンドであり、ポリペプチド化合物である。それは、ＧＬＰ－１（７－３７）とＧＬＰ－１（７－３６）アミドの二つの形態があり、両者は一つのアミノ酸配列のみが異なり、ＧＬＰ－１の循環活性の約８０％はＧＬＰ－１（７－３６）アミドに由来する。ＧＬＰ－１はプログルカゴン遺伝子によって発現され、膵島α細胞では、プログルカゴン遺伝子の主な発現産物はグルカゴンであり、腸粘膜のＬ細胞では、プロホルモン変換酵素（ＰＣ１）はプログルカゴンをそのカルボキシ末端のペプチド鎖配列、即ちＧＬＰ－１に切断する。ＧＬＰ－１とＧＬＰ－１Ｒ受容体の組み合わせは、インスリンの合成と分泌を促進するとともに、β細胞の増殖を刺激し、それらのアポトーシスを阻害することができる。
ＧＬＰ－１は主に以下の点で血糖降下作用を発揮する。
１）膵島β細胞の保護作用
ＧＬＰ－１は膵島β細胞に作用し、インスリン遺伝子の転写、インスリンの合成と分泌を促進し、また膵島β細胞の増殖と分化を刺激し、膵島β細胞のアポトーシスを阻害し、膵島β細胞の数を増加させることができる。
加えて、ＧＬＰ－１は膵島α細胞に作用してグルカゴンの放出を強力に阻害し、膵島δ細胞に作用してソマトスタチンの分泌を促進し、ソマトスタチンはパラクリンホルモンとしてグルカゴン分泌の阻害に関与することができる。
研究により、ＧＬＰ－１はさまざまなメカニズムを通じて２型糖尿病動物モデル又は患者の血糖値を有意に改善できることが示されており、ここで、膵島β細胞の再生と修復を促進し、膵島β細胞の数を増加させる効果が特に顕著である。
２）グルコース濃度依存的な血糖降下作用
ＧＬＰ－１はグルコース濃度依存的な血糖降下作用を有し、血糖値が上昇したときにのみＧＬＰ－１が血糖降下作用を発揮し、血糖値が正常なときはそれ以上低下させない。
３）体重を減らす
ＧＬＰ－１は、胃腸の蠕動運動と胃液の分泌を抑制し、食欲と食物摂取を抑制し、胃内容物の排出を遅らせるなど、さまざまな方法で体重を減らす効果を生み出す。ＧＬＰ－１は中枢神経系（特に視床下部）にも作用し、それによって体が満腹感と食欲の減退を感じることができる。
ノボノルディスク（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）は最近、セマグルチド（修飾長時間作用型ＧＬＰ－１ポリペプチド）の臨床第３相の結果を発表し、無作為化されたすべての患者において、肥満患者の６８週間の治療後に、セマグルチド２．４ｍｇ治療群は平均ベースライン体重の１０５．３ｋｇから１４．９％減少し、プラセボ群は２．４％減少した。セマグルチド２．４ｍｇ群は患者の８６．４％が体重減少≧５％であり、プラセボ群は３１．５％であった。
ＧＬＰ－１はＧＬＰ－１Ｒ受容体に作用することで代謝性疾患を有意に改善することができるため、国内外の多くの企業がさまざまな修飾又は非修飾ＧＬＰ－１短時間作用型（１日３回）又は長時間作用型（１日１回、１週１回）のポリペプチド薬を開発しており、これにはエクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ベイナグルチド、リキシセナチド、セマグルチドなどが含まれる。
しかしながら、ＧＬＰ－１ポリペプチド及びその修飾体の臨床応用もまた、多くの問題に直面しており、天然のＧＬＰ－１は体内でジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）によって容易に分解され、その血漿半減期は２分未満であり、治療効果を得るには、持続的な静脈内注入又は持続的な皮下注射が必要であり、ＧＬＰ－１の臨床応用は大きく制限されている。修飾されたＧＬＰ－１は半減期を延長することができるが、その経口バイオアベイラビリティは低く、経口投与には依然として大きな課題があるため、経口投与可能な低分子ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニス薬の開発が急務となっている。
ＷＯ２０１８１０９６０７は、下記一般式を有する化合物及び候補薬物ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１を開示している（原文献の化合物４Ａ－０１及び３Ａ－０１、以下参照化合物として使用される）。

驚くべきことに、ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１と比較して、本発明における化合物のほとんどは、良好な活性を示すだけでなく、生体内でより優れた薬物動態特性を示し、医薬品開発により適している。
ＷＯ２０１９２３９３７１には、下記一般式を有する化合物及び下記化合物Ｒｅｆ－０２が開示されている（原文の実施例１、以下参考化合物として使用される）。

驚くべきことに、化合物Ｒｅｆ－０２と比較して、本発明における化合物は活性が高いだけでなく、より優れた薬物動態特性を示している。
本発明の技術的目的は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト活性を有する化合物を提供することである。
本発明の一態様によれば、本発明は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ａは、フェニル、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ６－１０アリール、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する－Ｃ５－１０ヘテロアリールであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｍは、０、１、２又は３の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、又はＣ１－６アルキルであるか、或いはＲ２、Ｒ３は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－又は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－であり、前記Ｒ１１、Ｒ１２は水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｎは、０、１又は２の整数であり、
Ｂは、

であり、
Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、又は－Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、或いはＲ６は、それに結合している炭素原子及びＢ環と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、並びに、Ｏ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されてもよく、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３ であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｐは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ１０は、－ＣＯＯＨ又はカルボキシルのアイソスターであり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）で表される構造を有し、

ここで、
Ａは、フェニル又はピリジルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｍは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシであり、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

であり、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシであり、
添え字ｏは、０又は１の整数であり、
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、又はＣ１－６アルキルであるか、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、並びにＯ及びＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されており、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３ であり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシである。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＩＩ）で表される構造を有し、
ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｍは、１又は２の整数であり、
Ａは、フェニル、又はピリジルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシであり、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

であり、
Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシであり、
添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル又は－メチレンＣ４－６ヘテロシクロアルキルである。
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、下記式（ＩＶ）で表される構造を有し、

ここで、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルであり、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されており、
添え字ｍは、１又は２の整数であり、
Ａは、フェニル、又はピリジルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシであり、
添え字ｎは、０又は１の整数であり、
Ｂは、

であり、
Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキルであり、
添え字ｏは、０又は１の整数である。
さらにより好ましくは、式（ＩＶ）で表される本発明の化合物の構造において、前記Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルであり、
好ましくは、前記ｍは２であり、
好ましくは、前記Ａはフェニルであり、
好ましくは、前記Ｒ４は－Ｆ、又は－Ｃｌであり、
好ましくは、前記Ｂは

である。
さらにより好ましくは、添え字ｏは０である。
さらにより好ましくは、本発明による前記化合物は、以下の化合物の一つから選択される：







本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分としての治療有効量の本発明による上記式（Ｉ）～式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体を活性化することにより代謝関連疾患を治療するための薬物の製造における、有効成分としての上記化合物又はその薬学的に許容される塩、又は上記医薬組成物の使用を提供する。
具体的な実施形態において、前記代謝関連疾患は、耐糖能異常、高血糖症、脂質異常症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肥満症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、嗜眠などの疾患のうちのいずれか一つから選択される。
本発明は、ＧＬＰ－１Ｒ受容体に対して良好なアゴニスト活性を有することが薬理学的実験によって確認された新規のＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト化合物を合成し、したがって、ＧＬＰ－１Ｒ受容体関連代謝性疾患の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は優れた薬物代謝特性も示す。
以下、本発明を詳細に説明する。説明を進める前に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される用語は、通常の意味及び辞書的意味に限定されるものとして解釈されるべきではなく、発明者らが最適な解釈をするために用語を適切に定義できる原則に基づいて、本発明の技術的側面に対応する意味及び概念に従って解釈されるべきであることを理解されたい。したがって、本明細書で記載された説明は、例示を目的とする単なる好ましい例であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、それから他の同等の方法又は改良の方法を得ることができることを理解されたい。
本発明によれば、本明細書で引用されるすべての用語は、特に明記しない限り、当業者が本発明を理解するのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される「塩」という用語は、プロトン受容部位のプロトン化及び／又はプロトン利用可能部位の脱プロトン化によって生成できる、陽イオン及び陰イオンを含む化合物を指す。プロトン受容部位のプロトン化は、生理的陰イオンの存在によって電荷が均衡する陽イオン性物質の形成をもたらし、一方、プロトン利用可能部位の脱プロトン化は、生理的陽イオンの存在によって電荷が均衡する陰イオン性物質の形成をもたらすことが注目に値する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該塩が薬学的に許容されることを指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、若しくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、樟脳酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ｃｉｓ－ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は（２）上記の無機酸のいずれか一つの共役塩基と形成される塩基付加塩であって、前記共役塩基は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｘＲ４－ｘ ＋から選択される陽イオン成分を含み、ここで、ＮＨｘＲ４－ｘ ＋（ＲはＣ１－４アルキルであり、添え字ｘは０、１、２、３又は４から選択される整数である）は第４級アンモニウム塩における陽イオンを表す。薬学的に許容される塩に係る全ての塩は、同じ酸付加塩について本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解されたい。
「Ｃ１－Ｍアルキル」という用語は、１～Ｍ個の炭素原子を含むアルキルを指し、例えば、Ｍが以下の値を有する整数である：２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０。例えば、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む低級アルキルが含まれるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－Ｍシクロアルキル」という用語は、３～Ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキルを指し、例えば、Ｍが以下の値を有する整数である：４、５、６、７、８。例えば、「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の炭素原子を含むシクロアルキルを指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」という用語は芳香族系を指し、単環又は縮合又は連結された多芳香環であってもよく、縮合又は連結された環の少なくとも一部が共役芳香族系を形成する。アリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。アリールは、任意選択的に置換されていてもよく、例えば、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ又はアリールチオからなる群から選択される１～４個の基により置換可能なアリール又は複素環である。
「置換される」という用語は、参照基が一つ又は複数の追加の基によって置換されていてもよく、追加の基がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び一置換と二置換アミノ及びそれらの保護された誘導体を含むアミノから個別に及び独立して選択されることを指す。
本発明によって提供される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び当該化合物を含む医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液形態、懸濁液、及びエアロゾルなどの様々な形態であってもよく、適切な固体若しくは液体担体又は希釈剤、及び注射又は注入のための適切な無菌器具に存在することができる。
本発明の医薬組成物の種々の剤形は、薬学分野における従来の製造方法に従って製造することができる。例えば、製剤の単位用量は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を０．０５～２００ｍｇ含有し、好ましくは、製剤の単位用量は、式（Ｉ）で表される化合物を０．１ｍｇ～１００ｍｇ含有する。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物及び医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳動物に対して臨床的に使用することができ、経口、経鼻、皮膚、肺、又は胃腸などの投与経路を介して投与することができる。経口投与が最も好ましい。最適な１日の投与量は、単回投与で０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重、又は分割投与で０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与方法にかかわらず、個人の最適な投与量は、特定の治療法に従って決定されるべきである。少量から始めて、最適な投与量が見つかるまで徐々に投与量を増やすのが一般的である。
本発明において、「有効量」という用語は、所望の効果を達成するために必要な投与量及び期間での有効量を指す場合がある。この有効量は、疾患の種類又は治療時の疾患の状態、投与される特定の対象器官の構成、個々の患者の大きさ、又は疾患又は症状の重症度などの特定の要因に応じて変化し得る。特定の化合物の有効量は、過度の実験をすることなく、当業者によって経験的に決定することができる。
典型的な製剤は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより製造される。適切な担体、希釈剤又は賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。
使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物の使用様式及び目的に依存する。溶媒は、一般に、当業者が哺乳動物への投与に安全かつ有効であると考える溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒とは、水などの毒性のない水性溶媒、及び水に可溶又は混和する他の毒性のない溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などのうちの一つ又は複数が含まれる。当該製剤はまた、一つ又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香辛料、調味剤又は他の既知の添加剤を含んでもよく、当該薬物が許容可能な形態で製造又は使用されることを可能にする。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物を少なくとも一つの他の薬物と組み合わせて使用する場合、二つ又は複数の薬物を別々に又は組み合わせて使用してもよく、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の式（Ｉ）で表される化合物又は医薬組成物は、経口投与、静脈内注射、直腸投与、経膣投与、経皮吸収、他の局所又は全身投与形態の任意の一つの既知の形態で、別々に又は一緒に被験者に投与することができる。
これらの医薬組成物はまた、一つ又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、遮光剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香辛料、調味剤又は他の既知の添加剤を含んでもよく、当該医薬組成物が許容可能な形態で製造又は使用されることを可能にする。
本発明の薬物は、経口投与することが好ましい。経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、粉末又は顆粒製剤を含んでもよい。固体剤形において、本発明の化合物又は医薬組成物は、少なくとも一つの不活性賦形剤、希釈剤又は担体と混合される。適切な賦形剤、希釈剤又は担体には、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの物質、又はデンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸などが含まれ、結合剤にはカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどが含まれ、湿潤剤にはグリセリンなどが含まれ、崩壊剤には寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどのが含まれ、溶解遮断剤にはパラフィンなどが含まれ、吸収促進剤には第四級アンモニウム化合物などが含まれ、吸着剤にはカオリン、ベントナイトなどが含まれ、潤滑剤にはタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。カプセル及び錠剤の場合、当該剤形は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物は、賦形剤としてラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。本発明の化合物又はその医薬組成物に加えて、当該液体剤形は、水又は他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤、油（綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油など）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールとソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質のいくつかの混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤に加えて、当該組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、調味剤及び香辛料などの賦形剤のうちの一つ又は複数も含んでもよい。
懸濁液の場合、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はそれを含有する医薬組成物に加えて、懸濁剤などの担体、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガントガム、又はこれらの物質のいくつかの混合物などをさらに含んでもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はそれを含む医薬組成物は、クリーム、粉末、スプレー及び吸入剤を含む他の局所投与形態で投与することができる。当該薬物は、無菌条件下で、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及び所望により任意の一つの防腐剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合することができる。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であることが意図されている。
さらに、本開示には、キット（例えば、医薬品包装）が含まれる。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はサブパッケージ又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物を希釈又は懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第２の容器を任意選択的にさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、第１の容器及び第２の容器に配置された本明細書に記載の医薬組成物又は化合物を組み合わせて、単位剤形を形成する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のキットは、キットに含まれる前記化合物又は薬学的組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載のキットは、規制機関（例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ））によって要求される情報も含んでもよい。いくつかの実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。いくつかの実施形態において、キット及び使用説明書は、それを必要とする被験者における増殖性疾患の治療及び／又はそれを必要とする被験者における増殖性疾患の予防に使用するために提供される。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として一つ又は複数の追加の薬物製剤を含み得る。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、実施例は本発明のいくつかの具体的な実施形態をよりよく説明するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。実施例に示されていない条件は、従来の条件である。以下の実施例で使用された試薬及び器具は、特に明記しない限り、すべて市販品である。
以下の実施例における化合物の構造は、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）又は／及び質量分析法（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定にはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気装置を使用し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定はＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、モデル：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）を使用する。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュシリカゲルを担体として使用する。
実施例では特に明記しない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例で採用したカラムクロマトグラフィーの溶出系には、Ａ：ジクロロメタンとメタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサンと酢酸エチル系、Ｃ：石油エーテルと酢酸エチル系、Ｄ：アセトンと石油エーテル系があり、溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。
実験で使用される略語：Ｄ：重水素、ｈ：時間、ｍｉｎ：分、ＥＡ：酢酸エチル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｍｌ：ミリリットル、ｍｍｏｌ：ミリモル、Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＢＤ：１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン、Ｎ：モル／リットル。
実施例１：化合物１の製造

化合物１は、以下の経路に従って出発物質１－１を用いて製造した。

ステップ１：中間体１－３の合成
出発物質１－１（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体１－２（３．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで加熱して一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、１０ｍＬの水及び２０ｍＬのＥＡを加えて抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより中間体１－３（１．９０ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．２０－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋１］．
ステップ２：中間体１－４の合成
中間体１－３（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（６．０ｍＬ）に加え、５％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、２０％）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を濃縮して水素化物１－４（３２０ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．１２－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）；
ステップ３：中間体１－６の合成
中間体１－４（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、置換ベンジルブロミド化合物１－５（２４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、濃縮し、１０ｍＬの水を加え、ＥＡで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して白色固体の粗生成物１－６（３７０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８３－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ４：中間体１－７の合成
中間体１－６（３５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、室温で２．０時間反応させた。反応終了後、濃縮し、ＥＡを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整し、層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して中間体１－８（２７０ｍｇ）を得て、これを精製せずにそのまま次の反応に投入した。
ステップ５：中間体１－９の合成
中間体１－７（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、塩化物１－８（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１８１０９６０７を参照して合成）をジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃まで加熱して反応させ、反応終了後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥＡ（１５ｍＬ）を加えて抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して中間体１－９（２００ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６－５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６－４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６９．２ ［Ｍ＋１］．
ステップ６：化合物１の合成
中間体１－９（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／ＴＨＦ（４ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶媒に加え、０．９７Ｎの７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ）（０．４ｍＬ）を加え、室温で一晩反応させた。０．９７ＮのＴＢＤ（１．０ｍＬ）を追加して２時間反応させた。溶媒を濃縮し、水（６．０ｍＬ）を加え、１Ｎのクエン酸水溶液で系のｐＨを５～６に調整し、ＥＡ（１０ｍＬ）を加え、抽出して有機相を得て、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１（７０ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５５．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２：化合物２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物２を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋１］．
実施例３：化合物３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物３を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０１－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例４：化合物４の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物４を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．０ ［Ｍ＋１］．
実施例５：化合物５の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物５を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９４．１ ［Ｍ＋１］．
実施例６：化合物６の製造

実施例１及び３と同様の合成方法に従い、１－１（２－ヒドロキシフェニル）の代わりに出発物質（２－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）フェニルボロン酸を使用して化合物６を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０－１．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例７：化合物７の製造

３０ｍｇの化合物４を５ｍＬのメタノールに溶解させ、６ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、室温で一晩水素化し、ろ過し、濃縮して化合物７（２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例８：化合物８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物８を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５－４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５８ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例９：化合物９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに２－（ブロモメチル）－５－クロロピリジンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物９を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．８３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１－２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１０：化合物１０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、実施例１のステップ３において、化合物１－５（４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル）の代わりに４－クロロ－１－（１－クロロエチル）－２－フルオロベンゼンを使用した以外は、実施例１と同様の方法で化合物１０を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１１：化合物１１の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１１を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１０－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１２：化合物１２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１２を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１－４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１３：化合物１３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１３を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５－７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６３ （ｍ， ４Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１４：化合物１４の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１４を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．６７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１５：化合物１５の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１５を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．１１－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１６：化合物１６の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１７：化合物１７の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１７を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１８：化合物１８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１８を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋１］．
実施例１９：化合物１９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物１９を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６４．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２０：化合物２０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２０を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： １２．７４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３－７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．３４ （ｍ， １Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５７．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２１：化合物２１の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２１を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６３．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２２：化合物２２の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２２を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２３：化合物２３の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２３を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２４：化合物２４の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２４を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１ ［Ｍ＋１］．
実施例２５：化合物２５の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２５を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２６：化合物２６の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２７：化合物２７の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２６を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６６．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２８：化合物２８の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２８を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例２９：化合物２９の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物２９を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７８．２ ［Ｍ＋１］．
実施例３０：化合物３０の製造

実施例１と同様の合成方法に従い、化合物３０を製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］．
試験実施例１：ＧＬＰ－１Ｒ ｃＡＭＰアッセイ活性試験
本実験は、ヒトＧＬＰ－１Ｒ受容体に対する本発明の化合物のアゴニスト活性を検証することを目的とする。
主な試薬：

培地：

主な消耗品と器具：

実験方法：
ａ）化合物ソースプレートの準備：
Ｂｒａｖｏを用いて化合物をＤＭＳＯで１００μＭから４倍希釈し、合計１０点とする。
Ｂｒａｖｏを用いて、参照化合物ポリペプチドＧＬＰ－１（７－３７）をＤＭＳＯで５００ｎＭから４倍に希釈し、合計１０点とする。
ｂ）細胞懸濁液の製造：
１）ＧＬＰ－１Ｒ細胞１バイアルを３７℃の水浴中で迅速に解凍する。
２）細胞懸濁液を１５ｍｌのコニカルチューブ中の１０ｍｌのＨＢＳＳに移す。
３）細胞を室温で１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞を沈殿させる。
４）細胞を吸引しないように注意しながら、静かに上清を吸引する。
５）沈殿をフリックして細胞をほぐし、次に細胞沈殿を１０ｍｌのＨＢＳＳに再懸濁する。滅菌ピペットを使用して上下にピペッティングし、塊を除去する。
６）細胞の濃度をカウントし、Ｖｉ－ｃｅｌｌで細胞生存率を決定する。
７）ＧＬＰ－１Ｒ細胞を２．０ｘＥ５／ｍＬ細胞の濃度でアッセイバッファーに再懸濁する。
８）１０μＬのＧＬＰ－１Ｒ細胞をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４ウェルプレートに移す。
ｃ）化合物の移動：
１）Ｅｃｈｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒを使用して、１００ｎＬの化合物をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移す。
２）プレートを１０００ｒｐｍで５秒間回転させる。
ｄ）アゴニストのＨＴＲＦ ｃＡＭＰ分析：
１）検出試薬を添加する前に、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
２）電動マルチチャンネルピペットを使用して、それぞれ１０μＬの検出試薬を添加する。
３）３８４ウェルプレートをＴｏｐＳｅａｌ－Ａメンブレンで覆い、室温で６０分間インキュベートする。
ＴｏｐＳｅａｌ－Ａを取り外し、ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
具体的な試験データを以下の表１に示す。

結論：本発明の化合物は、良好なＧＬＰ－１Ｒ受容体アゴニスト活性を示す。
試験実施例２：ラットにおける薬物動態評価
ラットを試験動物として使用し、化合物の胃内投与後の異なる時点におけるラットの血漿中の薬物濃度を試験した。ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物代謝特性を評価した。実施例の各群について、近い体重を有する３匹のラットを選択し、投与量を１０ｍｇ／ｋｇとし、単回投与で経口投与した。動物に投与した後、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間の時点で血液を採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて血漿中の化合物の含有量を検出し、この方法の定量下限は２０ｎｇ／ｍＬであった。血漿中の濃度データは、代謝動態データ解析ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用してカウントされ、薬物動態パラメーターは、以下の表２に示すように、非コンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を使用して計算された。
実験スキーム：
実験薬：本発明の化合物及び参照化合物
薬物構成：一定量の薬物を取り、２％ Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０水溶液を加え、透明な溶液又は均一な懸濁液を調製した。
投与：一晩絶食させた後のラットに胃内投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
操作：ラットに胃内投与し、投与前及び投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間に尾静脈から採血し、ヘパリン化サンプルチューブに入れ、４℃、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を分離し、－２０℃で保存し、投与後２時間に給餌した。
薬物の胃内投与後のラットの血漿中の被験化合物の含有量の測定：血漿サンプルを室温で解凍した後、それぞれ５０μＬを取り、１３０μＬの内部標準作業溶液（１０００ｎｇ／ｍＬ、アセトニトリル、トルブタミド）を加え、約１分間ボルテックスした後、４℃、１３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。５０μＬの上清を取り、１００μＬの５０％アセトニトリル水と混合した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにサンプルを注入した。
薬物動態パラメーターの結果を表２に示す。

結論：参照化合物ＰＦ－０６８８２９６１及びＲｅｆ－０１、Ｒｅｆ－０２と比較して、本発明の化合物は吸収がより良く、血中の薬物の曝露がより高く、非常に優れた薬物代謝特性を有する。
試験実施例３：カニクイザルにおける薬物動態評価
カニクイザルを試験動物として使用し、化合物の静脈内注射及び経口投与後の異なる時点におけるカニクイザルの血漿中の薬物濃度を試験した。カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態学的挙動を研究し、その薬物代謝特性を評価した。実施例の各群について、近い体重を有する２匹のカニクイザルを選択し、静脈内投与量は１ｍｇ／ｋｇ、経口投与量は５０ｍｇ／ｋｇを単回投与した。
投与時のカニクイザルの年齢：約２～４歳、体重：投与開始時３．０～４．６ｋｇ、４匹、性別：オス。
静脈内投与群：最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬの試験製品を静脈内投与に用い、調製溶媒は５％ＤＭＳＯ＋４５％ ＰＥＧ４００＋５０％水であり、製剤は透明な溶液であった。
経口投与群：最終濃度１０ｍｇ／ｍＬの試験製品を経口投与に用い、調製溶媒は５％ＤＭＳＯ＋４５％ ＰＥＧ４００＋５０％水であり、製剤は均一な懸濁液であった。
動物に投与した後、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、１２時間、２４時間の時点で血液を採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を用いて血漿中の化合物の含有量を検出し、この方法の定量下限は２０ｎｇ／ｍＬであった。血漿中の濃度データは、代謝動態データ解析ソフトウェア ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用してカウントされ、薬物動態パラメーターは、以下の表３に示すように、非コンパートメントモデル法（ＮＣＡ）を使用して計算された。
薬物投与後のカニクイザルの血漿中の被検化合物の含有量の測定：血液サンプルを採取した後、標識を付けた氷浴遠心管に入れ、速やかに遠心分離して血漿を分離し、遠心条件：４０００ｒｐｍ、１０分、４℃、血漿を試験のために－４０℃以下で保存した。
薬物動態パラメーターの結果を表３に示す。

結論：参照化合物ＰＦ－０６８８２９６１と比較して、同じ製剤及び投与量で、本発明の化合物はカニクイザルにおいて有意に優れた薬物動態特性を有する。本発明の化合物は経口投与した後、より高い血中曝露を有し、２４時間後でも依然として高い血中薬物濃度を有し、有意に優れた経口バイオアベイラビリティを有し、経口投与に適している。
上記の実施形態は、本開示の技術的概念及び特徴を説明するためのものに過ぎず、その目的は、当業者が本開示の内容を理解し、それに応じて実施することを可能にすることであり、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の精神に従ってなされたすべての同等の変更又は修正は、本発明の保護範囲内にあるものとする。

Claims (10)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。


    （ここで、
    Ａは、フェニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ６－１０アリール、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する－Ｃ５－１０ヘテロアリールから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｍは、０、１、２又は３の整数であり、
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ２、Ｒ３は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ１１－又は－Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）－から選択され、前記Ｒ１１、Ｒ１２は水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｎは、０、１又は２の整数であり、
    Ｂは、

    から選択され、
    Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
    Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、－Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、或いはＲ６は、それに結合している炭素原子及びＢ環と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されてもよく、
    Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３から選択され、
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｐは、０、１又は２の整数であり、
    Ｒ１０は、－ＣＯＯＨ又はカルボキシルのアイソスターから選択され、
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。）
  2. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。


    （ここで、
    Ａは、フェニル又はピリジルであり、
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｍは、０、１又は２の整数であり、
    Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ４は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
    添え字ｎは、０又は１の整数であり、
    Ｂは、

    から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
    添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
    Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、－Ｈ、重水素、Ｃ１－６アルキルから選択され、或いはＲ６、Ｒ７は、それに結合している炭素原子と一緒に３～６員のシクロアルキル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル、又は－メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記－Ｃ１－３アルキル、メチレンＣ３－６シクロアルキル、メチレンＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するＣ４－６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、又はＯ若しくはＮのうちから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリールから選択される一つ又は複数によって置換されてもよく、
    Ｚは、Ｎ又はＣＲ１３から選択され、
    Ｒ１３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択される。）
  3. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｍは、１又は２の整数であり、
    Ａは、フェニル、ピリジルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
    添え字ｎは、０又は１の整数であり、
    Ｂは、

    から選択され、
    Ｒ５は、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
    添え字ｏは、０、１又は２の整数であり、
    Ｒ８は、－Ｃ１－３アルキル、－メチレンＣ３－６シクロアルキル又は－メチレンＣ４－６ヘテロシクロアルキルから選択される。）
  4. 前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＶ）で表される構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ここで、
    Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルから選択され、前記－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニルは０～３個のＦによって置換されてもよく、
    添え字ｍは、１又は２の整数であり、
    Ａは、フェニル、ピリジルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、－ＯＨ、重水素、－Ｃ１－６アルキル又は－Ｃ１－６アルコキシから選択され、
    添え字ｎは、０又は１の整数であり、
    Ｂは、

    から選択され、
    Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキルから選択され、
    添え字ｏは、０又は１の整数である。）
  5. 式（ＩＶ）で表される前記化合物又はその薬学的に許容される塩の構造において、前記Ｒ１は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルコキシ、－Ｃ２－６アルケニル又は－Ｃ２－６アルキニルから選択され、
    添え字ｍは２であり、
    Ａはフェニルであり、
    Ｒ４は－Ｆ、－Ｃｌから選択され、
    Ｂは

    であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 添え字ｏが０であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、以下の化合物の一つから選択される、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。






  8. 活性成分としての治療有効量の請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. ＧＬＰ－１Ｒ受容体を活性化することにより代謝関連疾患を治療するための薬物の製造における、有効成分としての請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。
  10. 代謝関連疾患は、耐糖能異常、高血糖症、脂質異常症、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、高トリグリセリド血症、症候群Ｘ、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肥満症、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、肝硬変、嗜眠などの疾患のうちのいずれか一つから選択される、請求項９に記載の使用。
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