JP2023546357A - ベネトクラクス－抵抗性急性骨髄性白血病の対象特異的治療 - Google Patents

ベネトクラクス－抵抗性急性骨髄性白血病の対象特異的治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、別の方法でベネトクラクス及び／又はアザシチジンによる治療に対し抵抗性である患者の特定のサブセットにおいて、代替の治療標的を特定する方法を含む、ベネトクラクス－抵抗性急性骨髄性白血病を治療する方法を提供する。【選択図】図５

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１０月６日に出願された米国特許仮出願第６３／０８７，９９８号の優先権及び恩恵を主張するものであり、この仮出願の内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
技術分野
本発明は、ベネトクラクス－抵抗性急性骨髄性白血病に関する対象－特異的治療の改善に関する。
背景技術
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、対象の骨髄が、異常な骨髄芽球、赤血球、又は血小板を生成する血液癌である。ＡＭＬは、成人における急性白血病の最も一般的な型の一つである。骨髄及び血液中におけるＡＭＬ細胞の蓄積は、迅速に、感染症、貧血、出血多量及び死亡に繋がり得る。ＢＣＬ－２阻害剤であるベネトクラクスは、最近、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療の重要な要素として浮上してきている。非常に高齢であるか又は積極的化学療法に適合しない患者の大半についての現在ＦＤＡが承認した標準的治療は、アザシチジン（“Ｖｅｎ／ａｚａ治療”）又はデシタビンなどの低メチル化剤と組合せた、ベネトクラクスによる治療である。これらの患者のおよそ７０％は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療時にそれらの疾患の完全寛解（ＣＲ）に到達すると推定される。しかし、患者のおよそ３０％は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に反応せず、並びにＣＲに到達することができないと推定される。Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に反応しない対象を特定する方法、並びにそのような対象を治療する方法について、当該技術分野において満たされていない必要性が存在する。本開示は、この必要性に対応するものである。
発明の概要
本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子が、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性がある急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子が、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することは：ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定し、ここでスコアは、機械学習分類器（machine learning classifier）を用いて決定される工程；ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに、ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きいか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値未満である場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてその細胞を分類する工程、を含むことができる。
一部の局面において、工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することは：ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定する工程であって、ここでスコアは、機械学習分類器を用いて決定される工程；ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに、ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値未満であるか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてその細胞を分類する工程、を含むことができる。
一部の局面において、機械学習分類器は、少なくとも２種のトレーニング（training）試料中で測定された少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを使用して、トレーニング及びバリデーションされることができ、ここで少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含み、並びに、ここで少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含む。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができ、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができ、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができ、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができ、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される。
一部の局面において、複数の白血病細胞は、少なくとも約３００個の白血病細胞を含む。白血病細胞は、急性骨髄性白血病細胞を含むことができる。白血病細胞は、急性骨髄性白血病芽細胞を含むことができる。白血病細胞は、白血病幹細胞を含むことができる。白血病幹細胞は、活性酸素種－低白血病幹細胞を含むことができる。
一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約２５％であることができる。
前述の方法は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性である対象として特定されている対象へ、治療勧告を提供することを更に含むことができ、ここでこの治療勧告は、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを含む。前述の方法は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性として特定された対象へ、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを更に含むことができる。少なくとも１種の代替療法は、抗癌療法、化学療法、標的薬療法、放射線治療、免疫療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せを含むことができる。
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子が、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）由来の百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）由来の百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む治療を勧告する工程、を含む。
一部の局面において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲを標的化する少なくとも１種の薬剤は、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲの少なくとも１種を阻害する薬剤であることができる。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤は、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、ＣＣ－２２３、ビスツセルチブ、ｎａｂ－ラパマイシン、ＣＣ－１１５、サパニセルチブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ(puquitinib)、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、ＡＳＮ００３、ビミラリシブ、ＧＤＣ００８４、ボクスタリシブ、ＬＹ３０２３４１４、ゲダトリシブ、ＡＲＧ－０９２、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ（iapatasertib）、ウプロセルチブ、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＲＱ－７５１、ＰＦ－０４９７９０６４、及びＰＦ－０４６９１５０２から選択される。
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８、ＬＡＭＰ５、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）、ＰＬＡＣ８、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）及びＣＤ７０から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す、複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む治療を勧告する工程、を含む。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８であることができる。前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８であることができ、及び少なくとも１種の薬剤は、ダラツムマブであることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＬＡＭＰ５であることができる。前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＬＡＭＰ５であることができ、及び少なくとも１種の薬剤は、ピノメトスタットであることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＰＬＡＣ８であることができる。前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＰＬＡＣ８であることができ、及び少なくとも１種の薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることができる。このＰＩ３Ｋ阻害剤は、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、及びＡＳＮ００３から選択されることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）であることができる。前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）であることができ、及び少なくとも１種の薬剤は、ロルボツズマブ又はメルタンシンであることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）であることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ７０であることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の薬剤は、抗体又はＣＡＲ－Ｔ細胞であることができる。
前述の方法の一部の局面において、治療は、ベネトクラクス、アザシチジン、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用の少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、発現レベルを決定することは、ＰＣＲ、ハイスループットシークエンシング、次世代シークエンシング、ＲＮＡ－シークエンシング、ノーザンブロット、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリー、質量分析、マイクロアレイ分析、ドロップレットデジタルＰＣＲ（digital droplet PCR）、ウェスタンブロット、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。ＲＮＡ－シークエンシングは、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）であることができる。
前述の方法の一部の局面において、生物学的試料は、血液、骨髄生検、骨髄穿刺液、緑色腫生検、組織生検、脳脊髄液、又はそれらの任意の組合せであることができる。
先の局面のいずれかは、いずれか他の局面と組合せられ得る。
別に規定しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が別に明確にそうではないことを指定しない限りは、複数も含み；例として、「ある及びその(a、an、及びthe)」は、単数又は複数であると理解され、並びに用語「又は」は、包含的であると理解される。例として、「ある要素」は、１又は複数の要素を意味する。本明細書を通じて、語句「含んでいる」又は「含む」もしくは「含んでいる」などのその変形は、言及された要素、整数もしくは工程、又は要素、整数もしくは工程の群の包含を暗示するが、いずれか他の要素、整数もしくは工程、又は要素、整数もしくは工程の群の除外は暗示しないことは理解されるであろう。約は、言及された値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内として理解され得る。文脈から別に明確出ない限りは、本明細書に提供される全ての数値は、用語「約」により修飾される。具体的に言及されるか又は文脈から明らかでない限りは、本明細書において使用される、用語「又は」は、包含的であると理解され、且つ「又は」及び「及び」の両方を対象としている。
本明細書に記載されたものに類似したか又は同等の方法及び材料は、本開示の実践又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料が、以下に説明される。本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれている。本明細書に引用された参考文献は、請求された本発明に対する先行技術であることを承認するものではない。矛盾する場合は、定義を含み、本「明細書」が支配するであろう。加えて、材料、方法、及び実施例は、単なる例証であり、且つ限定されることを意図しない。本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかであろう。
図面の簡単な説明
上記特徴及び更なる特徴は、添付図面と結びつけられる場合に、以下の詳細な説明からより明確に理解されるであろう。
図１は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性（Ｒ）であるとして分類されたか、又はＶｅｎ／ａｚａ治療に感受性（Ｓ）であるとして分類された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬバリデーション試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬバリデーション試料内の、個々の細胞の数を示す棒グラフである。
図２は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性であると分類された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬバリデーション試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬバリデーション試料の各々における、個々の細胞の百分率を示すグラフである。
図３は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対し反応した患者、及びＶｅｎ／ａｚａ治療に対し抵抗した患者の両方からの、未治療試料及びＶｅｎ／ａｚａ治療試料中の多種多様なタンパク質のホスホフロー染色強度のヒートマップを示している。
図４は、ベネトクラクス（ＶＥＮ）、ベネトクラクス及びアザシチジン組合せ（ＶＥＮ／ＡＺＡ）、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤ＰＦ－０４９７９０６４（ＰＺ）、ＰＦ－０４９７９０６４及びベネトクラクスの組合せ（ＰＺ／ＶＥＮ）、並びにＰＦ－０４９７９０６４、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せ（ＰＺ／ＶＥＮ／ＡＺＡ）のいずれかで処置した、ＡＭＬ試料中の細胞生存度を示すグラフである。
図５は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性（Ｒ）であると分類されたか、又はＶｅｎ／ａｚａ治療に感受性（Ｓ）があると分類された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬバリデーション試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬバリデーション試料内の、個々の細胞の数を示す棒グラフである。
図６は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性であると分類された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬバリデーション試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬバリデーション試料の各々における、個々の細胞の百分率を示すチャートである。
図７は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性（Ｒ）であるとして分類されたか、又はＶｅｎ／ａｚａ治療に感受性（Ｓ）であるとして分類された、Ｖｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料の３種の診断／再発対内の、個々の細胞の数を示す棒グラフである。
図８は、本開示の方法を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対する抵抗性であるとして分類された対のある診断及び再発ＡＭＬ試料の各々における個々の細胞の百分率を示すグラフである。ラインは、対のある診断及び再発試料を結んでいる。
発明の詳細な説明
急性骨髄性白血病は、成人において最も一般的に診断される白血病型の一つである血液癌である。２０２０年の米国におけるＡＭＬによる死亡例はおよそ１１，０００例であると共に、新規診断症例は２０，０００例であると推定される。急性骨髄性白血病と診断された患者の平均年齢は、約６８歳であり、ほとんどの症例は、４５歳以降に発症する。しかし急性骨髄性白血病はまた、小児を含む、比較的若い患者においても診断される。急性骨髄性白血病と診断された患者の予後は、概して良くなく、比較的若い患者における長期生存率はわずかに４０～５０％であり、比較的高齢の患者について全生存期間中央値は１年未満である。アントラサイクリン間欠投薬を伴う、シタラビン点滴の標準寛解導入レジメンを補うことを目的とした新規療法は、追加の臨床的恩恵を生じていない。従って、特に導入療法に適合しない比較的高齢の患者において、より特定され且つ個人化された治療方法の必要性が存在する。
最近の研究は、急性骨髄性白血病は、高レベルの生物学的不均質性を示すことを明らかにしており、このことは恐らくＡＭＬの治療のための効果的治療戦略を見つけることの困難さを説明している。更に最近、同一の娘細胞並びに分化した細胞を生じさせることが可能である白血病幹細胞（ＬＳＣ）は、急性骨髄性白血病を持続させ且つ維持することが認められている。
標準の導入療法の代わりとして、高齢患者又はそうでなければそのような積極的化学療法に適合しない患者の現在ＦＤＡが承認した標準的治療は、ＢＣＬ－２阻害剤のベネトクラクスと、アザシチジン又はデシタビンなどの低メチル化剤（ＨＭＡ）の併用治療である。具体的には、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療（以後「Ｖｅｎ／ａｚａ治療」又は「Ｖｅｎ／ａｚａによる治療」と称す）は、治療した患者のおよそ７０％において、ＡＭＬの完全寛解（ＣＲ）を誘導すると推定される。
しかしこれは、患者のおよそ３０％は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対し最後は反応せず、従って完全寛解に到達しないことを意味する。当該技術分野において、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に恐らく反応しないこの３０％の患者を特定する方法の必要性が存在する。治療前に、これらの患者を特定する能力は、臨床医が、無効な療法に関連した毒性、経費及び生活の質の低下を回避することを可能にするであろう。更にこれらの患者には、他の療法が指示され、患者の生存の見込みを増大することができる。最後にこれらの患者を特定する信頼できる方法を有することは、この特定のＡＭＬ患者集団について個人化された療法を試験することを目的とする臨床試験を設計することを可能にするであろう。
本開示は、対象における急性骨髄性白血病の治療及び予後診断の方法を提供する。本開示の様々な方法は、本明細書において充分詳細に説明される。
本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法であって：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む方法を提供する。
本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法であって：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性があるであろうと特定する工程、を含む方法を提供する。
一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性である対象として特定された対象へ、治療勧告を提供することを更に含むことができる。一部の局面において、この治療勧告は、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを含むことができる。
一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として特定された対象へ、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを更に含むことができる。
本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。
本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される、少なくとも３種の遺伝子、又は少なくとも４種の遺伝子、又は少なくとも５種の遺伝子、又は少なくとも６種の遺伝子、又は少なくとも７種の遺伝子、又は少なくとも８種の遺伝子、又は少なくとも９種の遺伝子、又は少なくとも１０種の遺伝子、又は少なくとも１１種の遺伝子、又は少なくとも１２種の遺伝子、又は少なくとも１３種の遺伝子、又は少なくとも１４種の遺伝子、又は少なくとも１５種の遺伝子、又は少なくとも１６種の遺伝子、又は少なくとも１７種の遺伝子、又は少なくとも１８種の遺伝子、又は少なくとも１９種の遺伝子、又は少なくとも２０種の遺伝子、又は少なくとも２１種の遺伝子、又は少なくとも２２種の遺伝子、又は少なくとも２３種の遺伝子、又は少なくとも２４種の遺伝子、又は少なくとも２５種の遺伝子、又は少なくとも２６種の遺伝子、又は少なくとも２７種の遺伝子、又は少なくとも２８種の遺伝子、又は少なくとも２９種の遺伝子、又は少なくとも３０種の遺伝子、又は少なくとも３１種の遺伝子、又は少なくとも３２種の遺伝子、又は少なくとも３３種の遺伝子、又は少なくとも３４種の遺伝子、又は少なくとも３５種の遺伝子、又は少なくとも３６種の遺伝子、又は少なくとも３７種の遺伝子、又は少なくとも３８種の遺伝子、又は少なくとも３９種の遺伝子、又は少なくとも４０種の遺伝子、又は少なくとも４１種の遺伝子、又は少なくとも４２種の遺伝子、又は少なくとも４３種の遺伝子、又は少なくとも４４種の遺伝子、又は少なくとも４５種の遺伝子、又は少なくとも４６種の遺伝子、又は少なくとも４７種の遺伝子、又は少なくとも４８種の遺伝子、又は少なくとも４９種の遺伝子、又は少なくとも５０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、工程（ａ）は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択された、少なくとも３種の遺伝子、又は少なくとも４種の遺伝子、又は少なくとも５種の遺伝子、又は少なくとも６種の遺伝子、又は少なくとも７種の遺伝子、又は少なくとも８種の遺伝子、又は少なくとも９種の遺伝子、又は少なくとも１０種の遺伝子、又は少なくとも１１種の遺伝子、又は少なくとも１２種の遺伝子、又は少なくとも１３種の遺伝子、又は少なくとも１４種の遺伝子、又は少なくとも１５種の遺伝子、又は少なくとも１６種の遺伝子、又は少なくとも１７種の遺伝子、又は少なくとも１８種の遺伝子、又は少なくとも１９種の遺伝子、又は少なくとも２０種の遺伝子、又は少なくとも２１種の遺伝子、又は少なくとも２２種の遺伝子、又は少なくとも２３種の遺伝子、又は少なくとも２４種の遺伝子、又は少なくとも２５種の遺伝子、又は少なくとも２６種の遺伝子、又は少なくとも２７種の遺伝子、又は少なくとも２８種の遺伝子、又は少なくとも２９種の遺伝子、又は少なくとも３０種の遺伝子、又は少なくとも３１種の遺伝子、又は少なくとも３２種の遺伝子、又は少なくとも３３種の遺伝子、又は少なくとも３４種の遺伝子、又は少なくとも３５種の遺伝子、又は少なくとも３６種の遺伝子、又は少なくとも３７種の遺伝子、又は少なくとも３８種の遺伝子、又は少なくとも３９種の遺伝子、又は少なくとも４０種の遺伝子、又は少なくとも４１種の遺伝子、又は少なくとも４２種の遺伝子、又は少なくとも４３種の遺伝子、又は少なくとも４４種の遺伝子、又は少なくとも４５種の遺伝子、又は少なくとも４６種の遺伝子、又は少なくとも４７種の遺伝子、又は少なくとも４８種の遺伝子、又は少なくとも４９種の遺伝子、又は少なくとも５０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含むことができる。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率未満である場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用を含む少なくとも１種の療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも１０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率未満である場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療を含む少なくとも１種の療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であると特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも２５種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であると特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって、ここで少なくとも４０種の遺伝子は、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７の各々の発現レベルを測定する工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であると特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃの各々の発現レベルを測定する工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性であろうと特定する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７の各々の発現レベルを測定する工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
一部の局面において、本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃの各々の発現レベルを測定する工程；ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を、この対象へ投与する工程、を含む。
本開示の方法の一部の局面において、工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することは：ｉ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、スコアを決定し、ここでスコアは、機械学習分類器を用い決定される工程；並びに、ｉｉ）このスコアを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、この細胞を分類する工程、を含む。
本開示の方法の一部の局面において、工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することは：ｉ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、スコアを決定し、ここでスコアは、機械学習分類器を用い決定される工程；ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに、ｉｉｉ）このスコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きいかもしくは等しい場合は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてこの細胞を分類し、或いはこのスコアが予め決定されたカットオフ値未満である場合は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてこの細胞を分類する工程、を含む。
本開示の方法の一部の局面において、工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することは：ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定し、ここでこのスコアは、機械学習分類器を用いて決定される工程；ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する恒例；並びに、ｉｉｉ）このスコアが予め決定されたカットオフ値未満であるかもしくは等しい場合は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてこの細胞を分類し、又はこのスコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きい場合は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてこの細胞を分類する工程、を含む。
本開示の方法の一部の局面において、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてこの細胞を分類するか、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてこの細胞を分類するために使用される機械学習分類器は、少なくとも２種のトレーニング試料において測定されるので、工程（ａ）において測定された遺伝子の発現レベルを用い、トレーニング及びバリデーションされ得る。一部の局面において、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含むことができる。一部の局面において、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含むことができる。
従って、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７から選択される少なくとも１０種の遺伝子が、本開示の方法の工程（ａ）において測定される非限定的例において、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類するために使用される機械学習分類器は、少なくとも２種のトレーニング試料中で測定された少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを使用して、トレーニング及びバリデーションされることができ、ここで少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含み、並びに少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含む。
従って、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される少なくとも１０種の遺伝子が、本開示の方法の工程（ａ）において測定される非限定的例において、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類するために使用される機械学習分類器は、少なくとも２種のトレーニング試料中で測定された少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを使用して、トレーニング及びバリデーションされることができ、ここで少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含み、並びに少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含む。
一部の局面において、この機械学習分類器は、少なくとも約１０種のトレーニング試料、又は少なくとも約２０種のトレーニング試料、又は少なくとも約３０種のトレーニング試料、又は少なくとも約４０種のトレーニング試料、又は少なくとも約５０種のトレーニング試料、又は少なくとも約６０種のトレーニング試料、又は少なくとも約７０種のトレーニング試料、又は少なくとも約８０種のトレーニング試料、又は少なくとも約９０種のトレーニング試料、又は少なくとも約９０種のトレーニング試料、又は少なくとも約１００種のトレーニング試料、又は少なくとも約２５０種のトレーニング試料、又は少なくとも約５００種のトレーニング試料、又は少なくとも約７５０種のトレーニング試料、又は少なくとも約１０００種のトレーニング試料、又は少なくとも約１０，０００種のトレーニング試料を用い、トレーニング及びバリデーションされることができる。
本開示の方法の一部の局面において、機械学習分類器は、ランダムフォレストモデルを含むことができる。本開示の方法の一部の局面において、機械学習分類器は、ＸＧブースト（ＸＧＢ）、ランダムフォレスト（ＲＦ）、Ｌａｓｓｏ及びＥｌａｓｔｉｃ－Ｎｅｔ正規化一般化回帰モデル（ｇｌｍｎｅｔ）、ｃフォレスト、分類ツリー及び回帰ツリー（ＣＡＲＴ）、ツリーバッグ、ｋニアレストネイバー（ｋｎｎ）、ニューラルネットワーク（ｎｎｅｔ）、サポートベクターマシーン－ラジアル（ＳＶＭ－ラジアル）、サポートベクターマシン－リニア（ＳＶＭ－リニア）、ナイーブベイズ（ＮＢ）、多層パーセプトロン（ｍｌｐ）、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、複数の白血病細胞は、少なくとも約１０個の白血病細胞、又は少なくとも約５０個の白血病細胞、又は少なくとも約１００個の白血病細胞、又は少なくとも約１５０個の白血病細胞、又は少なくとも約２００個の白血病細胞、又は少なくとも約２５０個の白血病細胞、又は少なくとも約３００個の白血病細胞、又は少なくとも約３５０個の白血病細胞、又は少なくとも約４００個の白血病細胞、又は少なくとも約４５０個の白血病細胞、又は少なくとも約５００個の白血病細胞、又は少なくとも約７５０個の白血病細胞、又は少なくとも約１０００個の白血病細胞、又は少なくとも約２５００個の白血病細胞、又は少なくとも約５０００個の白血病細胞、又は少なくとも約７５００個の白血病細胞、又は少なくとも約１０，０００個の白血病細胞を含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、白血病細胞は、急性骨髄性白血病細胞を含むことができる。一部の局面において、白血病細胞は、急性骨髄性白血病芽細胞を含むことができる。一部の局面において、急性骨髄性白血病細胞は、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含むことができる。一部の局面において、白血病幹細胞は、活性酸素種－低白血病幹細胞を含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約１０％、又は少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％であることができる。
前述の方法の一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約２５％であることができる。
一部の局面において、代替療法は、抗癌療法、化学療法、標的化薬療法、放射線治療、免疫療法、幹細胞移植、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＭＣＬ－１阻害剤の少なくとも１種の治療的有効量を、対象へ投与することを含むことができる。本開示の方法の一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＭＣＬ－１阻害剤の少なくとも(at last)１種の治療的有効量を、ベネトクラクスの治療的有効量及びアザシチジンの治療的有効量と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。本開示の一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＭＣＬ－１阻害剤の少なくとも１種の治療的有効量を、アザシチジンの治療的有効量と組合せて、投与することを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＭＣＬ－１阻害剤の少なくとも(at last)１種の治療的有効量を、ベネトクラクスの治療的有効量及びデシタビンの治療的有効量と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。本開示の一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＭＣＬ－１阻害剤の少なくとも１種の治療的有効量を、デシタビンの治療的有効量と組合せて、投与することを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、代替療法は、ＣＤ７０を標的化する薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を、対象へ投与することを含むことができる。一部の局面において、ＣＤ７０を標的化する薬剤は、ＣＤ７０に特異的に結合する、抗体、又はその抗原－結合断片を含むことができる。一部の局面において、ＣＤ７０を標的化する薬剤は、ＣＤ７０を特異的に標的化する、ＣＡＲ－Ｔ細胞を含むことができる。一部の局面において、代替療法は、少なくとも１種のＣＤ７０－ベースの免疫療法を、対象へ投与することを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、標的薬療法は、癌細胞を成長及び増殖させることができる細胞の機能不全を特異的に標的化する化合物の投与を含むことができる。本開示の方法の一部の局面において、標的薬療法は、細胞経路を調節する少なくとも１種の薬剤の治療的有効量を、対象へ投与することを含むことができ、ここでこの細胞経路は、表１に示した経路である。本開示の方法の一部の局面において、標的薬療法は、ベネトクラクスの治療的有効量を、アザシチジンの治療的有効量と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、標的薬療法は、ＭＣＬ－１阻害剤の治療的有効量を対象へ投与することを含むことができる。ＭＣＬ－１阻害剤は、ＹＭ１５５、ＶＵ１０３又はそれらの任意の組合せを含むことができるが、これらに限定されるものではない。標的薬療法は、ＭＣＬ－１阻害剤の治療的有効量を、アザシチジンの治療的有効量と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。標的薬療法は、ＭＣＬ－１阻害剤の治療的有効量を、少なくとも１種の低メチル化剤と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。低メチル化剤は、アザシチジン、シタラビン、デシタビン及び当該技術分野において公知のいずれか他の低メチル化剤を含むことができるが、これらに限定されるものではない。代謝調節剤は、ＢＣＬ－２阻害剤であることができる。ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネトクラクス、ナビトクラックス、及び当該技術分野において公知のいずれか他のＢＣＬ－２阻害剤を含むことができるが、これらに限定されるものではない。本開示の任意の方法の一部の局面において、アザシチジンは、アザシチジン、シタラビン、デシタビン及び当該技術分野において公知のいずれか他の低メチル化剤を含むが、これらに限定されるものではない、少なくとも１種の他の低メチル化剤により、置き換えられることができる。
Figure 2023546357000002
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が、予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む。一部の局面において、この治療勧告は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを更に含むことができる。
本開示は、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含むことができる。
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む方法を勧告する工程、を含む。一部の局面において、この治療勧告は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを更に含むことができる。
本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の活性化レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含むことができる。
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む。一部の局面において、この治療勧告は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを更に含むことができる。
本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子のリン酸化レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約１０％、又は少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％であることができる。一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約７５％であることができる。
本開示の方法の一部の局面において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴｏｒ経路を標的化する薬剤は、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲの少なくとも１種を阻害する薬剤であることができる。
本開示の方法の一部の局面において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する薬剤は、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、ＣＣ－２２３、ビスツセルチブ、ｎａｂ－ラパマイシン、ＣＣ－１１５、サパニセルチブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、ＡＳＮ００３、ビミラリシブ、ＧＤＣ００８４、ボクスタリシブ、ＬＹ３０２３４１４、ゲダトリシブ、ＡＲＧ－０９２、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＲＱ－７５１、ＰＦ－０４９７９０６４、及びＰＦ－０４６９１５０２を含むが、これらに限定されるものではない。
本開示は、対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８、ＬＡＭＰ５、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）、ＰＬＡＣ８、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）及びＣＤ７０から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む。一部の局面において、この治療勧告は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを更に含むことができる。
本開示は、対象におけるＡＭＬを治療する方法を提供し、この方法は：ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８、ＬＡＭＰ５、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）、ＰＬＡＣ８、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）及びＣＤ７０から選択される工程；ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに、ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を対象へ投与する工程、を含む。一部の局面において、前述の方法は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、アザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量、デシタビンの少なくとも１種の治療的有効量、ベネトクラクス及びアザシチジンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量、又はベネトクラクス及びデシタビンの組合せの少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約１０％、又は少なくとも約１５％、又は少なくとも約２０％、又は少なくとも約２５％、又は少なくとも約３０％、又は少なくとも約３５％、又は少なくとも約４０％、又は少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％であることができる。一部の局面において、予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約７５％であることができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤は、非限定的に、少なくとも１種の遺伝子を阻害する、少なくとも１種の遺伝子の発現を減少するなどを含む、少なくとも１種の遺伝子を直接的に標的化することができる。前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤は、少なくとも１種の遺伝子を間接的に標的化することができる。少なくとも１種の遺伝子を間接的に標的化するとは、非限定的に、少なくとも１種の遺伝子の上流レギュレーター及び／又は下流エフェクターを標的化することを含むことができる。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ３８であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＣＤ３８である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＣＤ３８）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ダラツムマブを含むことができるが、これに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＬＡＭＰ５であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＬＡＭＰ５である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＬＡＭＰ５）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ピノメトスタットを含むことができるが、これに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＰＬＡＣ８であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＰＬＡＣ８である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＰＬＡＣ８）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、当該技術分野において公知の任意のＰＩ３Ｋ阻害剤を含むことができるが、これに限定されるものではない。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的例は、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１及びＡＳＮ００３を含むが、これらに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＮＣＡＭ１である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＮＣＡＭ１）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ロルボツズマブ又はメルタンシンを含むことができるが、これらに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＳＬＣ４４Ａ１である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＳＬＣ４４Ａ１）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ＳＬＣ４４Ａ１に特異的に結合する抗体又はＣＡＴ－Ｔ細胞を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＳＬＣ４４Ａ１である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＳＬＣ４４Ａ１）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ＳＬＣ４４Ａ１に特異的に結合する抗体（もしくはその抗原－結合断片）又はＣＡＲ－Ｔ細胞を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
前述の方法の一部の局面において、少なくとも１種の遺伝子は、ＣＤ７０であることができる。少なくとも１種の遺伝子がＣＤ７０である局面において、少なくとも１種の遺伝子（ＣＤ７０）を標的化する少なくとも１種の薬剤は、ＣＤ７０に特異的に結合する抗体（もしくはその抗原－結合断片）又はＣＡＲ－Ｔ細胞を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
本開示は、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤の少なくとも１種の治療的有効量及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供する。本開示は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供する。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ベネトクラクス及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤を提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与を更に含む。本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ベネトクラクスを提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与を更に含む。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤を提供し、ここでこの方法は、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤の投与を更に含む。本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤を提供し、ここでこの方法は、ベネトクラクスの投与を更に含む。
本開示は、ＡＭＬを治療するための医薬品の製造における、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本開示は、ＡＭＬを治療するための医薬品の製造における、ベネトクラクス及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。
本開示は、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤の少なくとも１種の治療的有効量、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種治療的有効量、及び少なくとも１種の低メチル化剤の少なくとも１種の治療的有効量の組合せを対象へ投与することを含む、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供する。本開示は、ベネトクラクスの少なくとも１種の治療的有効量、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量、及びアザシチジンの少なくとも１種の治療的有効量を投与することを含む、対象においてＡＭＬを治療する方法を提供する。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤、及び少なくとも１種の低メチル化剤の組合せの使用を提供する。本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ベネトクラクス、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤、及びアザシチジンの組合せの使用を提供する。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法における使用のための、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤を提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与及び少なくとも１種の低メチル化剤の投与を更に含む。本開示は、ＡＭＬを治療する方法において使用するための、ベネトクラクスを提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与、及びアザシチジンの投与を更に含む。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法における使用のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤を提供し、ここでこの方法は、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤の投与、及び少なくとも１種の低メチル化剤の投与を更に含む。本開示は、ＡＭＬを治療する方法における使用のためのＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤を提供し、ここでこの方法は、ベネトクラクスの投与及びアザシチジンの投与を含む。
本開示は、ＡＭＬを治療する方法における使用のための少なくとも１種の低メチル化剤を提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与及び少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤の投与を更に含む。本開示は、ＡＭＬを治療する方法における使用のためのアザシチジンを提供し、ここでこの方法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の投与及びベネトクラクスの投与を更に含む。
本開示は、ＡＭＬを治療するための医薬品の製造における、少なくとも１種のＢＣＬ－２阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤、及び少なくとも１種の低メチル化剤の組合せの使用を提供する。本開示は、ＡＭＬを治療するための医薬品の製造における、ベネトクラクス、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤、及びアザシチジンの組合せを提供する。
本開示の方法の一部の局面において、一つの遺伝子の、又は複数の遺伝子の発現レベルの決定は、ＰＣＲ、ハイスループットシークエンシング、次世代シークエンシング、ＲＮＡ－シークエンシング、ノーザンブロット、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリー、質量分析、マイクロアレイ分析、ドロップレットデジタルＰＣＲ、ウェスタンブロット、又はそれらの任意の組合せを含むことができる。一部の局面において、ＲＮＡ－配列は、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）を含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、活性化レベル及び／又はリン酸化レベルの決定は、当業者により理解されるように、ウェスタンブロット、フローサイトメトリー、質量分析、ホスホフロー分析を含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、生物学的試料は、血液、骨髄生検、骨髄穿刺液、緑色腫生検、組織生検、脳脊髄液又はそれらの任意の組合せであることができる。
試料は、当該技術分野において公知の方法を使用し、対象から単離することができる。非限定的例において、脳脊髄液試料は、腰椎穿刺（脊椎穿刺）を実行することにより、対象から単離されることができる。別の非限定的例において、骨髄生検又は骨髄穿刺液は、骨髄を得るために、寛骨(hip bone)などの骨を穿孔するために、針を使用することにより、単離することができる。
本開示の方法の一部の局面において、対象は、急性骨髄性白血病と先に診断され得る。一部の局面において、対象は、初期療法が先に投与され得る。この対象は、初期療法に反応しないか、又は初期療法に部分的にのみ反応することがある。一部の局面において、対象は、再発した急性骨髄性白血病を有することができる。
一部の局面において、対象における療法に対する反応は、当該技術分野において公知の方法を使用し、評価することができる。非限定的例において、療法に対する反応は、対象由来の試料（血漿、血清、血液、骨髄生検、骨髄穿刺液、緑色腫生検、組織生検、脳脊髄液又はそれらの任意の組合せである）を単離し、且つ白血病細胞、マーカー、又はそれらの組合せの濃度を決定するために、試料を分析することにより、評価され得る。
本開示の方法の一部の局面において、初期療法は、ベネトクラクスの治療的有効量を、アザシチジンの治療的有効量と組合せて、対象へ投与することを含むことができる。本開示の方法の一部の局面において、初期療法は、抗癌療法、化学療法、標的薬療法、放射線治療、免疫療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せの治療的有効量を、対象へ投与することを含むことができる。
本開示の方法の一部の局面において、対象は、少なくとも約５歳、又は少なくとも約１０歳、又は少なくとも約１５歳、又は少なくとも約１８歳、又は少なくとも約２０歳、又は少なくとも約２５歳、又は少なくとも約３０歳、又は少なくとも約３５歳、又は少なくとも約４０歳、又は少なくとも約４５歳、又は少なくとも約５０歳、又は少なくとも約５５歳、又は少なくとも約６０歳、又は少なくとも約６５歳、又は少なくとも約７０歳、又は少なくとも約７５歳、又は少なくとも約８０歳、又は少なくとも約８５歳、又は少なくとも約９０歳、又は少なくとも約９５歳、又は少なくとも約１００歳であることができる。
一部の局面において、予め決定されたカットオフ値又は予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．９％の負の予測値を有することができる。
一部の局面において、予め決定されたカットオフ値又は予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．９％の正の予測値を有することができる。
一部の局面において、予め決定されたカットオフ値又は予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．９％の感受性を有することができる。
一部の局面において、予め決定されたカットオフ値又は予め決定されたカットオフ百分率は、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．９％の特異性を有することができる。
本開示の方法の一部の局面において、免疫療法は、少なくとも１種の抗体、少なくとも１種のチェックポイントインヒビター、少なくとも１種のキメラ抗原受容体－改変したＴ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、又はそれらの任意の組合せの治療的有効量を投与することを含むことができる。免疫療法は、養子細胞移植療法を含むことができる。本開示の方法の一部の局面において、免疫療法は、少なくとも１種の抗体の治療的有効量を投与することを含むことができ、ここでこの少なくとも１種の抗体は、少なくとも１種のＡＭＬ細胞表面タンパク質に結合する。本開示の方法の一部の局面において、免疫療法は、少なくとも１種の抗体の治療的有効量を投与することを含むことができ、ここでこの少なくとも１種の抗体は、少なくとも１種のＡＭＬ細胞表面タンパク質に特異的に結合する。
本開示の方法の一部の局面において、免疫療法は、チェックポイントインヒビターを投与することを含むことができる。チェックポイントインヒビターは、抗体を含むことができる。チェックポイントインヒビターは、抗－ＣＴＬＡ４抗体、抗－ＰＤ－１抗体、抗－ＰＤ－Ｌ１抗体、抗－Ａ２ＡＲ抗体、抗－Ｂ７－Ｈ３抗体、抗－Ｂ７－Ｈ４抗体、抗－ＢＴＬＡ抗体、抗－ＩＤＯ抗体、抗－ＫＩＲ抗体、抗－ＬＡＧ３抗体、抗－ＴＩＭ３抗体及び抗－ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇ抑制因子）抗体を含むが、これらに限定されるものではない。
抗－ＣＴＬＡ４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ及びＡＧＥＮ－１８８４を含むことができるが、これらに限定されるものではない。抗－ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＰＤＲ００１及びＣＴ－００１を含むが、これらに限定されるものではない。抗－ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ及びデュルバルマブを含むが、これらに限定されるものではない。抗－ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブを含むが、これに限定されるものではない。抗－Ｂ７－Ｈ３抗体は、ＭＧＡ２７１を含むが、これに限定されるものではない。抗－ＫＩＲ抗体は、リリルマブを含むが、これに限定されるものではない。抗－ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６を含むが、これに限定されるものではない。
用語「免疫療法」は、活性化免疫療法又は抑制化免疫療法を指すことができる。当業者により理解されるように、活性化免疫療法は、例えばＴ細胞応答を含む免疫応答を誘導するか、増強するか又は促進する治療薬の使用を指すのに対し、抑制化免疫療法は、例えばＴ細胞応答を含む免疫応答と干渉するか、抑制するか、又は阻害する治療薬の使用を指す。活性化免疫療法は、チェックポイントインヒビターの使用を含んでよい。活性化免疫療法は、刺激性チェックポイント分子を活性化する治療薬を対象へ投与することを含んでよい。刺激性チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ及びＩＣＯＳを含むが、これらに限定されるものではない。刺激性チェックポイント分子を活性化する治療薬は、ＭＥＤＩ０５６２、ＴＧＮ１４１２、ＣＤＸ－１１２７、リポカリンを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用語「抗体」は、最も広範な意味で使用され、且つ所望の抗原－結合活性を示す限りは、非限定的に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び抗体断片を含む、様々な抗体構造を包含する。標的に結合する抗体は、充分な親和性で標的に結合することが可能である抗体を指し、その結果この抗体は、標的を標的化する診断薬及び／又は治療薬として有用である。一実施態様において、抗－標的抗体の無関係の非－標的タンパク質への結合の程度は、例えば放射免疫測定（ＲＩＡ）又はビアコアアッセイなどにより測定された抗体の標的への結合の約１０％未満である。いくつかの実施態様において、標的へ結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）＜１μΜ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、又は＜０．００１ｎＭ（例えば、１０８Ｍ以下、例えば１０８Ｍから１０１３Ｍまで、例えば１０９Ｍから１０１３Ｍまで）を有する。いくつかの実施態様において、抗－標的抗体は、様々な種間で保存されている標的のエピトープへ結合する。
「ブロッキング抗体」又は「アンタゴニスト抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物活性を、部分的もしくは完全にブロックする、阻害する、緩衝する、又は中和するものである。例えば、アンタゴニスト抗体は、抗原刺激に対する機能障害状態から、Ｔ細胞による機能性反応（例えば、増殖、サイトカイン生成、標的細胞死滅）を回復するために、免疫細胞受容体（例えばＴ細胞受容体）を通じてシグナル伝達をブロックすることができる。
「アゴニスト抗体」又は「活性化抗体」は、それが結合する抗原の正常な生物活性を模倣する、促進する、刺激する、又は増強するものである。アゴニスト抗体はまた、それが結合する抗原によるシグナル伝達を増強するかもしくは開始することもできる。一部の実施態様において、アゴニスト抗体は、天然のリガンドは存在せずに、シグナル伝達を引き起こすか又は活性化する。例えばアゴニスト抗体は、メモリーＴ細胞増殖を増加し、メモリーＴ細胞によりサイトカイン生成を増大し、制御性Ｔ細胞機能を阻害し、並びに／又はエフェクターＴ細胞増殖及び／もしくはサイトカイン生成など、エフェクターＴ細胞機能の制御性Ｔ細胞抑制を阻害してよい。
「抗体断片」は、無傷の抗体が結合する抗原に結合する無傷の抗体の一部分を含む無傷の抗体以外の分子を指す。抗体断片の例は、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体；一本鎖化抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；及び、抗体断片から形成された多重特異性抗体を含むが、これらに限定されるものではない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞は、少なくとも１種キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を安定して発現するように遺伝子改変されたＴ細胞である。ＣＡＲは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを含むことができる。ＣＡＲは、抗原結合ドメインを含むことができる。抗原結合ドメインは、細胞外ドメインに局在化されることができる。本開示の方法の一部の局面において、抗原結合ドメインは、少なくとも１種のＡＭＬ細胞表面タンパク質に結合する。本開示の方法の一部の局面において、抗原結合ドメインは、ＣＤ７に結合する。ＣＡＲはまた、細胞外スペーサー（ヒンジ）ドメインも含むことができる。細胞外スペーサーは、細胞外ドメインに局在化されることができる。ＣＡＲは、シグナル伝達ドメインを含むことができる。シグナル伝達ドメインは、Ｔ－細胞活性化ドメインであることができる。シグナル伝達ドメインは、細胞質ドメインに局在化されることができる。ＣＡＲは、少なくとも１つの共刺激ドメインを含むことができる。ＣＡＲは、少なくとも２つの共刺激ドメインを含むことができる。ＣＡＲは、少なくとも３つの共刺激ドメインを含むことができる。共刺激ドメイン細胞質ドメインに局在化されることができる。
本開示の方法の一部の局面において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、対象に関して自家であることができる。一部の局面において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、対象に関して同種異系であることができる。
本開示の方法の一部の局面において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、単独で、又は希釈剤及び／もしくはＩＬ－２もしくは他のサイトカインなどの他の成分又は細胞集団と組合せた医薬組成物としてのいずれかで投与されてよい。簡単には、医薬組成物は、複数のＣＡＲ－Ｔ細胞を、１又は複数の医薬として又は生理的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組合せて含有することができる。そのような組成物は、緩衝液、例えば中性の緩衝された食塩水、リン酸緩衝された食塩水及び同類のもの；炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトールなど；タンパク質；ポリペプチドもしくはアミノ酸、例えばグリシンなど；抗酸化剤；キレート剤、例えばＥＤＴＡもしくはグルタチオンなど；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；並びに、保存剤を含有してよい。ＣＡＲ－Ｔ細胞及び関連した組成物は、対象へ静脈内投与され得る。
ＣＡＲ－Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体を含むことができる。キメラ抗原受容体は、抗原結合ドメインを含むことができる。抗原結合ドメインは、ＣＤ７へ結合することができる。
第一の療法は、免疫療法、幹細胞移植、抗癌療法、化学療法、標的薬療法、放射線治療、又はそれらの任意の組合せの治療的有効量を、対象へ投与することを含むことができる。
本開示の方法において、ベネトクラクスは、経口投与されてよい。ベネトクラクスは５週間の期間にわたる漸増スケジュール方式(ramp-up schedule fashion)で投与されてよく、ここで第一週の期間は、ベネトクラクス２０ｍｇが毎日投与され、第二週の期間はベネトクラクス５０ｍｇが毎日投与され、第三週の期間は、ベネトクラクス１００ｍｇが毎日投与され、第四週の期間は、ベネトクラクス２００ｍｇが毎日投与され、及び第五週及び治療終了時までの期間は、ベネトクラクス４００ｍｇが毎日投与される（最終投与量）。或いは、ベネトクラクスの最終投与量は、毎日約３００～約１４００ｍｇであることができる。ベネトクラクスの最終投与量は、毎日４００ｍｇであることができる。或いは、ベネトクラクスの最終投与量は、毎日８００ｍｇであることができる。更に代わりに、ベネトクラクスの最終投与量は、毎日１２００ｍｇであることができる。この漸増スケジュールの間、第一週、第二週、第三週又は第四週のいずれかの期間に投与されるベネトクラクスの投与量は、各々、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ及び約２００ｍｇであるように調節され得る。
アザシチジンは、静脈内又は皮下に投与され得る。アザシチジンは、約４週間毎に約７日間、毎日約７５ｍｇ／ｍ２の濃度で投与され得る。或いは、アザシチジンは、約４週間毎に約７日間、毎日約１００ｍｇ／ｍ２の濃度で投与され得る。
代わりの態様において、アザシチジンは、経口投与され得る。アザシチジンは、約４週間毎に約７日間、又は約４週間毎に約１４日間、又は約４週間毎に約２１日間、毎日、濃度約１０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約７５ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約１２０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約３５０ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ、又は約４８０ｍｇ、又は約５００ｍｇ、又は約５５０ｍｇ、又は約６００ｍｇで経口投与され得る。
用語薬剤又は化合物の「有効量」及び「治療的有効量」は、最も広範な意味で使用され、無毒であるが、所望の効果又は恩恵を提供するのに充分な活性薬剤又は化合物の量を指す。
用語「恩恵」は、最も広範な意味で使用され、及びいずれか所望の効果を指し、及び具体的には本明細書において定義されたような臨床的恩恵を含む。臨床的恩恵は、例えば、治療後の所定の時点での、疾患進行の、鈍化及び完全な停止を含む、ある程度までの、阻害；疾患エピソード及び／又は症状の数の減少；病巣サイズの減少；隣接末梢器官及び／又は組織への病変細胞の浸入の阻害（すなわち、減少、鈍化又は完全な停止）；病変の播種の阻害（すなわち、減少、鈍化又は完全な停止）；必ずしもではないが、疾患病巣の退縮又はアブレーションを生じることがある、自己－免疫応答の低下；障害に関連した１又は複数の症状の、ある程度までの、軽減；例えば進行のない生存など、治療後の疾患を提示しない長さの延長；増加した全生存期間；より高い反応率；並びに／又は低下した死亡率など、様々なエンドポイントを評価することにより、測定することができる。
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には制御されない細胞増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理的状態を指すか又は説明する。この定義は、良性及び悪性の癌を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含むが、これらに限定されるものではない。そのような癌のより特定の例は、副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、浸潤性乳癌、子宮頸部の扁平上皮癌、子宮頸癌、胆管癌、結腸癌、リンパ系腫瘍のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、多形性膠芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓の色素嫌性腫、腎臓の明細胞癌腫、腎臓の乳頭細胞癌腫、急性骨髄性白血病、脳の軽度神経膠腫、肝臓の肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、中皮腫、卵巣漿液性腫瘍、膵腺癌、クロム親和細胞腫、傍神経節腫、前立腺癌、直腸腺癌、肉腫、皮膚黒色腫、胃腺癌、精巣の胚細胞腫瘍、甲状腺癌、胸腺腫、子宮癌肉腫、ブドウ膜黒色腫を含む。他の例は、乳癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、肝癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、腎癌又は胃癌を含む。癌の更なる例は、神経内分泌癌、非－小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆管癌、食道癌、肛門癌、唾液腺癌、外陰癌又は子宮頸癌を含む。
用語「腫瘍」は、悪性又は良性のいずれかの、全ての新生細胞の成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。用語「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」は、本明細書において言及される場合、相互に排他的ではない。
本明細書において使用される用語「難治性」は、対象に存在する疾患が、特定の療法に反応しない場合、すなわち療法は、その特定の対象に対し臨床的恩恵がないか又は減少した恩恵を提供する場合を指すように、その最も広範な意味で使用される。
例証的実施態様
１． ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法であって、この方法が：
ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって：
ここで少なくとも１０種の遺伝子が、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７；もしくは
ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；
ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；
ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の、白血病細胞の百分率を決定する工程；
ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに
ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む、方法。
２． 工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することが、
ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定する工程であって、
ここでスコアは、機械学習分類器を用いて決定される工程；
ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに
ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きいか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値未満である場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてその細胞を分類すること、を含む、例証的実施態様１の方法。
３． 工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することが、
ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定する工程であって、ここでスコアは、機械学習分類器を用いて決定される工程；
ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに
ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値未満であるか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性としてその細胞を分類する工程、を含む、例証的実施態様１の方法。
４． 前記機械学習分類器が、少なくとも２種のトレーニング試料中で測定された少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを使用して、トレーニング及びバリデーションされ、
ここで、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含み、並びに
ここで、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含む、例証的実施態様２又は例証的実施態様３の方法。
５． 前記工程（ａ）が、複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定することを含み、
ここで少なくとも２５種の遺伝子が、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７；又は
ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
６． 前記工程（ａ）が、複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含み、
ここで少なくとも４０種の遺伝子が、ＰＣＤＨ９、ＬＡＭＰ５、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＭＰＯ、ＣＴＳＧ、ＲＮＡＳＥ１、ＡＲＥＧ、ＶＣＡＮ、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ８、ＭＴ２Ａ、ＥＬＡＮＥ、ＲＮＡＳＥ３、ＲＥＴＮ、ＲＮＤ３、ＦＣＥＲ１Ａ、ＡＧＲ２、ＦＮ１、ＭＫＩ６７、ＴＰＳＢ２、Ｕ２ＡＦ１、ＦＡＭ８３Ａ、ＩＦＩＴ２、ＰＬＢＤ１、Ｓ１００Ａ１２、ＰＲＴＮ３、ＤＬＫ１、ＭＴ１Ｇ、ＴＨＢＳ１、Ｇ０Ｓ２、ＴＰＳＡＢ１、ＬＩＮＣ００８６１、ＨＰＧＤ、Ｃ１ＱＡ、ＨＭＯＸ１、ＣＣＬ４、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＣＣＬ４Ｌ２、ＭＳ４Ａ２、ＤＤＩＴ４Ｌ、ＭＴ１Ｈ、ＦＣＧＲ３Ａ、Ｃ１ＱＢ、ＣＬＣ、ＭＭＰ９、ＰＲＧ２、ＨＤＣ、Ｃ１ＱＣ、ＣＣＬ２及びＣＣＬ７；又は
ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
７． 前記複数の白血病細胞が、少なくとも約３００個の白血病細胞を含む、先行する例証的実施態様のいずれかの方法。
８． 前記白血病細胞が、急性骨髄性白血病芽細胞を含む、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
９． 前記白血病細胞が、白血病幹細胞を含む、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
１０． 前記白血病幹細胞が、活性酸素種－低白血病幹細胞を含む、例証的実施態様９の方法。
１１． 前記予め決定されたカットオフ百分率が、少なくとも約２５％である、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
１２． ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性である対象として特定されている対象へ、治療勧告を提供することを更に含み、ここでこの治療勧告が、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを含む、先行する例証的実施態様のいずれかの方法。
１３． ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性として特定された対象へ、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを更に含む、先行する例証的実施態様のいずれかの方法。
１４． 前記少なくとも１種の代替療法が、抗癌療法、化学療法、標的薬療法、放射線治療、免疫療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せを含む、例証的実施態様１２又は例証的実施態様１３の方法。
１５． 対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法であって、この方法が：
ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子が、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；
ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；
ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；
ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに
ｅ）工程（ｃ）の百分率が、予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む、方法。
１６． 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲを標的化する少なくとも１種の薬剤が、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲの少なくとも１種を阻害する薬剤である、例証的実施態様１５の方法。
１７． 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤が、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、ＣＣ－２２３、ビスツセルチブ、ｎａｂ－ラパマイシン、ＣＣ－１１５、サパニセルチブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、ＡＳＮ００３、ビミラリシブ、ＧＤＣ００８４、ボクスタリシブ、ＬＹ３０２３４１４、ゲダトリシブ、ＡＲＧ－０９２、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＲＱ－７５１、ＰＦ－０４９７９０６４及びＰＦ－０４６９１５０２から選択される、例証的実施態様１５の方法。
１８． 対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法であって、この方法が：
ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ３８、ＬＡＭＰ５、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）、ＰＬＡＣ８、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）及びＣＤ７０から選択される工程；
ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；
ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；
ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；
ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む、方法。
１９． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ３８である、例証的実施態様１８の方法。
２０． 前記少なくとも１種の薬剤が、ダラツムマブである、例証的実施態様１９の方法。
２１． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＬＡＭＰ５である、例証的実施態様１８の方法。
２２． 前記少なくとも１種の薬剤が、ピノメトスタットである、例証的実施態様２１の方法。
２３． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＰＬＡＣ８である、例証的実施態様１８の方法。
２４． 前記少なくとも１種の薬剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、例証的実施態様２３の方法。
２５． 前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、及びＡＳＮ００３から選択される、例証的実施態様２４の方法。
２６． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）である、例証的実施態様１８の方法。
２７． 前記少なくとも１種の薬剤が、ロルボツズマブ又はメルタンシンである、例証的実施態様２６の方法。
２８． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）である、例証的実施態様１８の方法。
２９． 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ７０である、例証的実施態様１８の方法。
３０． 前記少なくとも１種の薬剤が、抗体又はＣＡＲ－Ｔ細胞である、例証的実施態様２８又は例証的実施態様３０の方法。
３１． 前記治療が、ベネトクラクス、アザシチジン、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用の少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含む、例証的実施態様１５～３０のいずれか一つの方法。
３２． 前記発現レベルを決定することが、ＰＣＲ、ハイスループットシークエンシング、次世代シークエンシング、ＲＮＡ－シークエンシング、ノーザンブロット、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリー、質量分析、マイクロアレイ分析、ドロップレットデジタルＰＣＲ、ウェスタンブロット、又はそれらの任意の組合せを含む、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
３３． 前記ＲＮＡ－シークエンシングが、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）である、例証的実施態様３２の方法。
３４． 前記生物学的試料が、血液、骨髄生検、骨髄穿刺液、緑色腫生検、組織生検、脳脊髄液、又はそれらの任意の組合せである、先行する例証的実施態様のいずれか一つの方法。
実施例
実施例１
以下の非限定的例において、血液試料又は骨髄試料を、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用（Ｖｅｎ／ａｚａ）により治療されたＡＭＬ患者から、収集した。患者を、２群の一方に階層化した。第一群は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し良くない臨床反応を示し、且つＶｅｎ／ａｚａ治療開始の３０日以内の完全寛解（ＣＲ）の達成に失敗した患者であった。この群からの試料を、以後、Ｖｅｎ／ａｚａ抵抗性ＡＭＬ試料の代わりに、「Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料」と称する。患者の他方の群は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し良好な反応を示し、且つＶｅｎ／ａｚａ治療開始の３０日以内にＣＲが達成された患者であった。この群からの試料を、以後、Ｖｅｎ／ａｚａ感受性ＡＭＬ試料の代わりに、「Ｖｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料」と称す。
Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料を、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）を用いて分析し、各患者試料中の個々の細胞内のおよそ３，０００種の異なる遺伝子の発現を測定した。１試料につきおよそ２～１０，０００個の細胞を、ＣＩＴＥ－Ｓｅｑを用いて分析し、これにより各試料につきおよそ６，０００，０００～３０，０００，０００データ要素を作製した。
次にこのデータを使用し、患者におけるＶｅｎ／ａｚａ抵抗性を予測するように、機械学習（ＭＬ）分類器を開発した。ＭＬ分類器を開発するために、最初にこのデータを、１患者試料につき最大３００個の白血病細胞にまでサンプリングを縮小し(down-sampled)、数多くの試料が分類器それ自身で駆動することを回避した。次に分析した細胞の７５％を、トレーニングセットに割当て、ＭＬ分類器をトレーニングし、及びその後分析した細胞の２５％を、トレーニングしたＭＬ分類器をバリデートするために、バリデーションセットに割当てた。
このトレーニングセットを使用し、ランダムフォレストモデルを、トレーニングし、且つこのデータセット内の５０の最も可変性の遺伝子を用い、チューニングし、分散安定化変換を用い、特徴として、規定した（表２参照）。
Figure 2023546357000003
Figure 2023546357000004
次にこのランダムフォレストモデルを、バリデーション試料セットから発現データを用いて、試験した。各バリデーション試料について、ランダムフォレストモデルを使用し、各バリデーション試料内の個々の細胞を、Ｖｅｎ／ａｚａ抵抗性又はＶｅｎ／ａｚａ感受性のいずれかとして、分類した。これらの分類の結果を、図１に示している。図１のＹ軸は、バリデーション試料は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し反応した患者に由来するか（“Ｓ＿ＨＴＢ”で始まる試料）、又はＶｅｎ／ａｚａによる治療に対し反応しなかった患者に由来するか（“Ｒ＿ＨＴＢ”で始まる試料）どうかを意味する。各試料に関する棒グラフにおいて、Ｖｅｎ／ａｚａに抵抗性であると予測された個々の細胞の数、及びＶｅｎ／ａｚａに感受性であると予測された個々の細胞の数を示した。このバリデーションセットの予測は、およそ０．９４のｒｏｃ曲線下面積（ＡＵＣ）を有した。
図２は、ランダムフォレストモデルによりＶｅｎ／ａｚａ治療に対し抵抗性として予測された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料の各々中の個々の細胞の百分率を示す。図２に示されるように、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料中の個々の細胞の少なくとも２５％は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対し抵抗性であると予測された。
理論により結びつけられることを欲するものではないが、この実施例の結果は、機械学習分類器を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し抵抗性であると予測される患者試料内の細胞の百分率を決定することができること、並びにその百分率を使用し、その患者は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に反応し、且つ完全寛解を達成するかどうかを更に予測することができることを示している。
実施例２
以下の非限定的例において、ＡＭＬ試料は、患者群について診断した時点で得た。これらの患者は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用（Ｖｅｎ／ａｚａ）により連続治療された。Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対する各患者の反応を基に、対応する試料を、Ｖｅｎ／ａｚａ感受性又はＶｅｎ／ａｚａ抵抗性のいずれかとして分類した。次に各患者試料を、インビトロにおいて、試料を、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用により処置することにより、試験した。比較のために、試料がインビトロにおいて未処置とされた対照実験を、実行した。次に細胞内ホスホフロー分析を実施した。細胞内ホスホフロー分析の結果を図３に示した。図３は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に反応した患者、及びＶｅｎ／ａｚａ治療に抵抗性の患者の両方に由来した、未処置試料及びＶｅｎ／ａｚａ処置試料における様々な異なるタンパク質のホスホフロー染色強度のヒートマップを示している。図３は、ＡＭＬ試料のサブセットにおいて、Ｖｅｎ／ａｚａ抵抗性群（ダッシュ付きボックス）は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の複数のメンバーの活性化を明らかにしたことを示している。理論により結びつけられることを欲するものではないが、これらの結果は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路のインヒビターとのＶｅｎ／ａｚａ治療の併用は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療抵抗性を圧倒し得ることを明らかにしている。
実施例３
以下の非限定的例において、１６の異なるＡＭＬ試料を、ベネトクラクス（ＶＥＮ）、ベネトクラクス及びアザシチジン併用（ＶＥＮ／Ａｚａ）、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤ＰＦ－０４９７９０６４（ＰＺ）、ＰＦ－０４９７９０６４及びベネトクラクス併用（ＰＺ／ＶＥＮ）、並びにＰＦ－０４９７９０６４、ベネトクラクス及びアザシチジン併用（ＰＺ／ＶＥＮ／Ａｚａ）のいずれかにより、処置した。処置後の細胞の生存度を測定し、結果を、図４に示した。図４に示したように、ＰＺ／ＶＥＮ又はＰＺ／ＶＥＮ／Ａｚａによる治療は、ＶＥＮ／Ａｚａ、ＶＥＮ又はＰＺによる治療よりも優れていた。理論により結びつけられることを欲するものではないが、これらの結果は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対する抵抗性は、ベネトクラクスなどのＢＣＬ－２阻害剤とＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤の併用を含む治療を圧倒し得ることを指摘している。
実施例４
以下の非限定的実施例において、血液試料又は骨髄試料を、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用（Ｖｅｎ／ａｚａ）により治療したＡＭＬ患者から収集した。患者を、２群の一方に階層化した。第一群は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し良くない臨床反応を示し、且つＶｅｎ／ａｚａ治療開始の３０日以内での完全寛解（ＣＲ）の達成に失敗した患者であった。この群からの試料を、以後、Ｖｅｎ／ａｚａ抵抗性ＡＭＬ試料の代わりに、「Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料」と称する。他方の患者群は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し良好な反応を示し、且つＶｅｎ／ａｚａ治療開始の３０日以内にＣＲが達成された患者であった。この群からの試料を、以後、Ｖｅｎ／ａｚａ感受性ＡＭＬ試料の代わりに、「Ｖｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料」と称す。
Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料を、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）を用いて分析し、各患者試料中の個々の細胞内のおよそ３，０００種の異なる遺伝子の発現を測定した。１試料につきおよそ２～１０，０００個の細胞を、ＣＩＴＥ－Ｓｅｑを用いて分析し、これにより各試料につきおよそ６，０００，０００～３０，０００，０００データ要素を作製した。
次にこのデータを使用し、患者におけるＶｅｎ／ａｚａ抵抗性を予測するように、機械学習（ＭＬ）分類器を開発した。ＭＬ分類器を開発するために、最初にこのデータを、１患者試料につき最大３００個の白血病細胞にまでサンプリングを縮小し、数多くの試料が分類器それ自身で駆動することを回避した。次に分析した細胞の７５％を、トレーニングセットに割当て、ＭＬ分類器をトレーニングし、及びその後分析した細胞の２５％を、トレーニングしたＭＬ分類器をバリデートするために、バリデーションセットに割当てた。
このトレーニングセットを使用し、ランダムフォレストモデルを、トレーニングし、且つこのデータセット内の５０の最も可変性の遺伝子を用い、チューニングし、分散安定化変換を用い、特徴として、規定した（表３参照）。
Figure 2023546357000005
Figure 2023546357000006
次にこのランダムフォレストモデルを、バリデーション試料セットから発現データを用いて、試験した。各バリデーション試料について、ランダムフォレストモデルを使用し、各バリデーション試料内の個々の細胞を、Ｖｅｎ／ａｚａ抵抗性又はＶｅｎ／ａｚａ感受性のいずれかとして、分類した。これらの分類の結果を、図５に示している。図５のＹ軸は、バリデーション試料は、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し反応した患者（“感受性”）に由来するか、又はＶｅｎ／ａｚａによる治療に対し反応しなかった患者（“抵抗性”）に由来するかどうかを意味する。各試料に関する棒グラフにおいて、Ｖｅｎ／ａｚａに抵抗性であると予測された個々の細胞の数及びＶｅｎ／ａｚａに感受性であると予測された個々の細胞の数を示した。このバリデーションセットの予測は、およそ０．８９のｒｏｃ曲線下面積（ＡＵＣ）を有した。
図６は、ランダムフォレストモデルによりＶｅｎ／ａｚａ治療に対し抵抗性として予測された、Ｖｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料及びＶｅｎ／ａｚａＳＡＭＬ試料の各々中の個々の細胞の百分率を示す。図６に示されるように、１６のＶｅｎ／ａｚａＲＡＭＬ試料中の１１の個々の細胞の少なくとも２５％は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に対し抵抗性であると予測された。
このランダムフォレストモデルを同じく使用し、Ｖｅｎ／ａｚａに対し最初は感受性である患者由来の診断時試料及び再発時試料の３種の対における個々の細胞を分類した。これらの分類の結果を、図７及び図８に示している。図７及び図８に示したように、大半の細胞は、診断時にＶｅｎ／ａｚａに対し感受性であると予測されたが、３名の患者中２名は、再発時にはＶｅｎ／ａｚａに対し抵抗性であると予測された細胞の割合が増大したことを明らかにしている。
理論により結びつけられることを欲するものではないが、この実施例の結果は、機械学習分類器を使用し、Ｖｅｎ／ａｚａによる治療に対し抵抗性であると予測される患者試料内の細胞の百分率を決定することができること、並びにその百分率を使用し、その患者は、Ｖｅｎ／ａｚａ治療に反応し、且つ完全寛解を達成するかどうかを更に予測することができることを示している。

Claims (34)

  1. ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろう急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象を特定する方法であって、この方法が：
    ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病細胞中の少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを測定する工程であって：
    ここで少なくとも１０種の遺伝子が、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される工程；
    ｂ）工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類する工程；
    ｃ）ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として分類された複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；
    ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに
    ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、この対象は、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性であろうと特定する工程、を含む、方法。
  2. 工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することが、
    ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定する工程であって、
    ここでスコアは、機械学習分類器を用いて決定される工程；
    ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに
    ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きいか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値未満である場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対して反応性としてその細胞を分類する工程、を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ａ）において測定された発現レベルを基に、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性として、測定された細胞を分類するか、或いはベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し反応性として、測定された細胞を分類することが、
    ｉ）少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを基にスコアを決定する工程であって、ここでスコアは機械学習分類器を用いて決定される工程；
    ｉｉ）工程（ｉ）において決定されたスコアを、予め決定されたカットオフ値と比較する工程；並びに
    ｉｉｉ）スコアが予め決定されたカットオフ値未満であるか又は等しい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対し抵抗性としてその細胞を分類するか、或いは、スコアが予め決定されたカットオフ値よりも大きい場合、ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に対して反応性としてその細胞を分類する工程、を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記機械学習分類器が、少なくとも２種のトレーニング試料中で測定された少なくとも１０種の遺伝子の発現レベルを使用して、トレーニング及びバリデーションされ、
    ここで、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し反応性である対象から単離された白血病細胞を含み、並びに
    ここで、少なくとも２種のトレーニング試料の少なくとも１種は、ベネトクラクス及びアザシチジンによる治療に対し抵抗性である対象から単離された白血病細胞を含む、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 前記工程（ａ）が、複数の白血病細胞中の少なくとも２５種の遺伝子の発現レベルを測定する工程を含み、
    ここで少なくとも２５種の遺伝子が、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記工程（ａ）が、複数の白血病細胞中の少なくとも４０種の遺伝子の発現レベルを測定することを含み、
    ここで少なくとも４０種の遺伝子が、ＡＶＰ、ＡＺＵ１、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＣＣＬ２、ＣＣＬ４、ＣＣＬ７、ＣＥＮＰＦ、ＣＬＣ、ＣＴＳＧ、ＣＴＳＬ、ＤＥＦＡ３、ＤＥＦＡ４、ＤＥＦＢ１、ＤＬＫ１、ＤＮＴＴ、ＥＬＡＮＥ、ＦＣＥＲ１Ａ、ＦＣＧＲ３Ａ、ＦＮ１、Ｇ０Ｓ２、ＧＮＬＹ、ＨＢＤ、ＨＰＧＤ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＬＴＦ、ＭＫＩ６７、ＭＰＯ、ＭＳ４Ａ２、ＭＴ１Ｇ、ＭＴ２Ａ、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＰＢＰ、ＰＰＰ１Ｒ２７、ＰＲＧ２、ＰＲＳＳ２、ＰＲＴＮ３、ＲＮＡＳＥ１、Ｓ１００Ａ８、Ｓ１００Ａ９、Ｓ１００Ａ１２、ＳＥＲＰＩＮＢ２、ＴＣＮ１、ＴＨＢＳ１、ＴＯＰ２Ａ、ＴＰＳＡＢ１、ＴＰＳＢ２、及びＵＢＥ２Ｃから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記複数の白血病細胞が、少なくとも約３００個の白血病細胞を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記白血病細胞が、急性骨髄性白血病芽細胞を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記白血病細胞が、白血病幹細胞を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記白血病幹細胞が、活性酸素種－低白血病幹細胞を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記予め決定されたカットオフ百分率が、少なくとも約２５％である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性である対象として特定されている対象へ、治療勧告を提供することを更に含み、ここでこの治療勧告が、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量の投与を勧告することを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ベネトクラクス及びアザシチジンの併用治療に抵抗性として特定された対象へ、少なくとも１種の代替療法の少なくとも１種の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記少なくとも1種の代替療法が、抗癌療法、化学療法、標的薬療法、放射線治療、免疫療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
  15. 対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法であって、この方法が：
    ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子が、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＲＳＫ、ＥＲＫ、ＭＥＫ、ｓｔａｔ３、ｓｒｃ、ｍｃｌ１から選択される工程；
    ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；
    ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；
    ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；並びに
    ｅ）工程（ｃ）の百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む、方法。
  16. 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲを標的化する少なくとも１種の薬剤が、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ及びｍＴＯＲの少なくとも１種を阻害する薬剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的化する少なくとも１種の薬剤が、エベロリムス、テムシロリムス、シロリムス、ＣＣ－２２３、ビスツセルチブ、ｎａｂ－ラパマイシン、ＣＣ－１１５、サパニセルチブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、ＡＳＮ００３、ビミラリシブ、ＧＤＣ００８４、ボクスタリシブ、ＬＹ３０２３４１４、ゲダトリシブ、ＡＲＧ－０９２、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、ウプロセルチブ、カピバセルチブ、トリシリビン、ＡＲＱ－７５１、ＰＦ－０４９７９０６４及びＰＦ－０４６９１５０２から選択される、請求項１５に記載の方法。
  18. 対象にＡＭＬ治療勧告を提供する方法であって、この方法が：
    ａ）対象由来の生物学的試料から単離された複数の白血病幹細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを決定する工程であって、ここで少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ３８、ＬＡＭＰ５、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）、ＰＬＡＣ８、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）及びＣＤ７０から選択される工程；
    ｂ）測定された細胞中の少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを、対応する予め決定されたカットオフ値と比較する工程；
    ｃ）対応する予め決定されたカットオフ値よりも大きい少なくとも１種の遺伝子の発現レベルを示す、複数の白血病細胞中の白血病細胞の百分率を決定する工程；
    ｄ）工程（ｃ）からの百分率を、予め決定されたカットオフ百分率と比較する工程；
    ｅ）工程（ｃ）からの百分率が予め決定されたカットオフ百分率よりも大きい場合、少なくとも１種の遺伝子を標的化する少なくとも１種の薬剤の少なくとも１種の治療的有効量の投与を含む治療を勧告する工程、を含む、方法。
  19. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ３８である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記少なくとも１種の薬剤が、ダラツムマブである、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＬＡＭＰ５である、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記少なくとも１種の薬剤が、ピノメトスタットである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＰＬＡＣ８である、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記少なくとも１種の薬剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、イデラリシブ、プクイチニブ、レニオリシブ、ブパリシブ、ＲＴＢ１０１、ウムブラリシブ、ＴＧ－１００－１１５、ネミラリシブ、ＧＳＫ２６３６７７１、フィメピノスタット、テナリシブ、セラベリシブ、ＩＮＣＢ５０４６５、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－００７７、ＡＺＤ８１８６、ＭＥ４０１、ＩＰＩ－５４９、ＭＥＮ１６１１、及びＡＳＮ００３から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＮＣＡＭ１（ＣＤ５６）である、請求項１８に記載の方法。
  27. 前記少なくとも１種の薬剤が、ロルボツズマブ又はメルタンシンである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＳＬＣ４４Ａ１（ＣＤ９２）である、請求項１８に記載の方法。
  29. 前記少なくとも１種の遺伝子が、ＣＤ７０である、請求項１８に記載の方法。
  30. 前記少なくとも１種の薬剤が、抗体又はＣＡＲ－Ｔ細胞である、請求項２８又は３０に記載の方法。
  31. 前記治療が、ベネトクラクス、アザシチジン、又はベネトクラクス及びアザシチジンの併用の少なくとも１種の治療的有効量の投与を更に含む、請求項１５～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記発現レベルを決定することが、ＰＣＲ、ハイスループットシークエンシング、次世代シークエンシング、ＲＮＡ－シークエンシング、ノーザンブロット、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、定量的ＰＣＲ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、フローサイトメトリー、質量分析、マイクロアレイ分析、ドロップレットデジタルＰＣＲ、ウェスタンブロット、又はそれらの任意の組合せを含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記ＲＮＡ－シークエンシングが、シークエンシングによるトランスクリプトームとエピトープの細胞インデックス（ＣＩＴＥ－Ｓｅｑ）である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記生物学的試料が、血液、骨髄生検、骨髄穿刺液、緑色腫生検、組織生検、脳脊髄液、又はそれらの任意の組合せである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
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