JP2023545710A - 自動化されたバイオリアクタにおける使用のための温度較正方法及びデバイス - Google Patents

Abstract

本開示は、細胞工学システムを含む自動化された生物材料工学システムにおける温度の監視及び制御のためのデバイス及び関連する方法を提供する。デバイス及び方法は、自動化されたシステム内の内部温度の測定値を利用して、システム内で実施される様々なプロセス中の温度をマッピングする。【選択図】図２Ｂ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ」と題され、２０２０年１０月９日に出願された米国仮出願第６３／０８９，８４０号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、細胞工学システムを含む自動化された生物材料工学システムにおける温度の監視及び制御のためのデバイス及び関連する方法を提供する。デバイス及び方法は、自動化されたシステムの内部温度の測定値を利用して、システム内で実施される様々なプロセス中の温度をマッピングする。

先進的な細胞及び生体材料療法の臨床導入が加速されることが期待される中、これらの療法が世界中の患者に恩恵をもたらすことを可能にする根本的な製造戦略により注目が集まっている。細胞療法は、臨床的に大きな可能性を秘めているが、診療報酬に対して製造コストが高いため、商業化には高い障壁となっている。したがって、費用対効果、プロセス効率、及び産物の一貫性の必要性から、多くの細胞療法分野における自動化の取り組みが推進されている。

療法のための細胞集団の産生には、様々なプロセスの自動化が関与している。これには、これらの重要な療法を幅広い患者集団に移行するために、細胞の活性化、形質導入、及び増殖を商業的な製造プラットフォームに統合することが含まれる。

細胞の産生を含む生物材料の製造の様々なプロセスの間に、生物学的プロセスが正しい温度で実施されていること、及び使用するための材料が適切な温度で貯蔵されていることを保証するために、そのような自動化されたシステムの温度変化及び勾配を監視することが必要である。本発明は、これらの必要性を満たす。

本開示の一態様は、自動化された生物材料工学システムにおける使用のための較正カセットに関する。較正カセットは、低温チャンバ、高温チャンバ、１つ以上の流体工学経路、及び電気接続素子を備える。低温チャンバは、培地貯蔵容器、及び培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む。高温チャンバは、熱バリアによって低温チャンバから分離されており、高温チャンバは、細胞培養チャンバ、及び細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む。１つ以上の流体工学経路は、細胞培養チャンバ及び培地貯蔵容器に接続されており、かつ１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む。電気接続素子は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続されている。

本開示の一態様は、自動化された細胞工学システムにおける使用のための産生カセットに関する。産生カセットは、細胞培養培地貯蔵容器、及び細胞培養培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、細胞培養物の活性化、形質導入、及び／又は増殖を実施するための高温チャンバであって、高温チャンバが、熱バリアによって低温チャンバから分離されており、高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、細胞培養チャンバ及び細胞培養培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を含み、１つ以上の流体工学経路が、再循環、廃棄物の除去、及び均質なガス交換、並びに細胞培養チャンバへの栄養素の分配を提供する。

本開示の一態様は、自動化された生物材料工学システムにおける温度を監視する方法に関する。この方法は、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、内部温度測定値のセットが、第１のカセット内の温度を示し、かつ第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに周囲温度測定値を受信することであって、周囲温度測定値が、第１のカセットの外側の温度を示し、かつ第１のカセットの外側に配設された自動化された生物材料工学システムのシステム温度プローブによって期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、内部温度測定値のセットと周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、を含む。

本開示の一態様は、自動化された生物材料工学システムにおいて実行される温度制御の方法に関する。この方法は、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている第１の期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、内部温度測定値のセットが、第１のカセット内の温度を示し、かつ第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって第１の期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに第１の周囲温度測定値を受信することであって、第１の周囲温度測定値が、第１のカセットの外側の温度を示し、かつ第１のカセットの外側に配設された自動化された生物材料工学システムのシステム温度センサによって第１の期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、内部温度測定値のセットと第１の周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、制御回路によって、第２のカセット内の場所に対する目標内部温度値を判定することと、制御回路によって、第２のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている第２の期間中に、目標内部温度値、温度オフセット値のセット、及び第２の期間中にシステム温度センサによって生成された１つ以上の追加の周囲温度測定値に基づいて、自動化された生物材料工学システムの加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することであって、システム温度センサが、第２のカセットの外側に配設されている、制御することと、を含む。

本明細書の実施形態に記載されているような、自動化された生体材料工学システムのカセットを用いて実行され得る様々なステップを示す。 本明細書の実施形態による例示的なカセットを示す。 本明細書に記載されているような、温度測定及び／又は較正における使用のための例示的なカセットを示す。 本明細書に記載されているような、温度測定及び／又は較正における使用のための例示的なカセットを示す。 本明細書に記載されているような、温度測定及び／又は較正における使用のための例示的なカセットを示す。 本明細書の実施形態によるシールされた温度プローブを示す。 本明細書の実施形態による、自動化された生体材料工学システムのイメージを示す。 本明細書の実施形態による、自動化された生体材料工学システムのイメージを示す。 本明細書の実施形態による、自動化された生物材料工学システム及びカセットのイメージを示す。 本明細書の実施形態による、自動化された生物材料工学システム及びカセットのイメージを示す。 本明細書の一実施形態による、カセットのイメージを示す。 本明細書の一実施形態による、自動化された生物材料工学システム、カセット、及びコンピューティングデバイスのイメージを示す。 本明細書の一実施形態による、第１のカセット及び第２のカセットを受容することができる自動化された生物材料工学システムのイメージを示す。 本明細書の実施形態に記載されているような例示的な生体材料工学システムを収容する実験室空間を示す。 本明細書の実施形態に記載されているような自動化された生体材料工学システムの流路を示す。 本明細書の一実施形態による、温度オフセットを判定するための例示的な方法のフロー図を描写する。 本明細書に記載されているような、温度測定及び／又は較正における使用のためのカセットを示す。 本明細書に記載されているような、温度測定及び／又は較正における使用のためのカセットを示す。 本明細書の一実施形態による、温度オフセット値を示す。 本明細書の一実施形態による、温度オフセット値を示す。 本明細書の一実施形態による、自動化された生物材料工学システム内に配設され得るカセットを描写する。 本明細書の一実施形態による、加熱デバイスの動作によって影響を受けている制御温度及び培地温度を描写する。 本明細書の一実施形態による、加熱デバイスの動作によって影響を受けている制御温度及び培地温度を描写する。

本明細書に図示及び記載される特定の実装態様は例であり、いかなる方法であっても本出願の範囲を別段に限定することを意図しないことを理解されたい。

本明細書で言及される公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名、及び科学文献は、各々が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度まで、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の具体的な教示との間のいかなる矛盾も、後者を支持して解決されるものとする。同様に、語又は句の技術分野で理解されている定義と本明細書で具体的に教示されている語又は句の定義との間のいかなる矛盾も、後者を支持して解決されるものとする。

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、内容が明示的に別段に示さない限り、それらが参照する用語の複数形も具体的に包含する。「約」という用語は、本明細書では、およそ、その領域内、おおよそ、又はその前後を意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲とともに使用される場合、それは、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。概して、「約」という用語は、本明細書では、数値を、記載された値の上下に２０％の変動で修正するために使用される。

本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段に定義されない限り、本出願に関連する当業者によって一般的に理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論及び材料が参照される。

本明細書で提供される方法、デバイス、及びシステムは、自動化された生物材料工学システムにおける使用のためのカセットを用いたそれらの用途を参照して説明される。図１は、様々なサンプル及び集団、特にタンパク質、ペプチド、抗体、抗体断片、及び細胞を含む「生物材料」の産生を可能にする密閉され自動化されたシステムで様々なプロセスが実施され得る例示的なカセット１０２を示している。そのようなプロセスは、タンパク質及び／又は細胞を活性化、形質導入、増殖、濃縮、洗浄、及び収集／採取するステップを含み得る。

本明細書に記載されるように、カセット及び方法は、活性化、形質導入、増殖、濃縮、及び採取などのステップを実行するための命令を好適に有する、自動化された細胞工学システムを含む、完全に密閉された自動化された生物材料工学システム３００（図３Ａ、図３Ｂを参照）で好適に利用され、実施される。例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子組み換え免疫細胞の自動化された産生のための細胞工学システムは、２０１８年８月３１日に出願された米国特許出願第１６／１１９，６１８号（その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、本明細書では自動化された細胞工学システム、ＣＯＣＯＯＮ（登録商標）、又はＣＯＣＯＯＮ（商標）システムとも呼ばれる。

例えば、ユーザは、細胞培養物及び試薬（例えば、活性化試薬、ベクター、細胞培養培地、栄養素、及び選択試薬など）が予め充填された自動化された細胞工学システム、並びに細胞産生のためのパラメータ（例えば、細胞の開始数、培地の種類、活性化試薬の種類、ベクターの種類、及び産生される細胞の数又は分量など）を提供することができる。自動化された細胞工学システムは、ユーザからの更なる入力なしに、ＣＡＲ Ｔ細胞を含む遺伝子組み換え免疫細胞培養物を産生する方法を含む、様々な自動化された方法を実施することができる。いくつかの実施形態では、完全に密閉された自動化された細胞工学システムは、細胞培養物の非滅菌環境への曝露を低減することによって、細胞培養物の汚染を最小限に抑える。追加の実施形態では、完全に密閉された自動化された細胞工学システムは、ユーザの細胞の取り扱いを低減することによって、細胞培養物の汚染を最小限に抑える。

自動化された工学システムはまた、様々なタンパク質、ペプチド、抗体、抗体断片などを含む他の生物材料を調製するために使用され得る。

本明細書に記載されるように、自動化された生体材料工学システム３００は、好適には、カセット１０２を含む。本明細書で使用される場合、「カセット」は、本明細書に記載される方法の様々な要素を実施するための１つ以上のチャンバを含み、かつ好適には細胞培地、活性化試薬、洗浄培地などのうちの１つ以上も含む、自動化された生体材料工学システムの、大部分が自己完結型で取り外し可能かつ取り替え可能な要素を指す。

図２Ａは、自動化された細胞工学システムを含む、自動化された生体材料工学システムにおける使用のための例示的なカセット１０２を示している。実施形態では、カセット１０２は、細胞サンプル入力部２０２を含む。細胞サンプル入力部２０２は、カセット１０２への導入又は装填の前に細胞サンプルが配置され得るバイアル又はチャンバとして図２Ａに示されている。他の実施形態では、細胞サンプル入力部２０２は、単純に、シリンジ又は血液バッグなどの細胞包有バッグが接続され得る滅菌ロックチュービング（例えば、ルアーロックチュービング接続など）であり得る。

カセット１０２は更に、細胞培養チャンバ２０６を含む。細胞培養チャンバ２０６の特徴及び使用の例が本明細書に記載されている。カセット１０２はまた、細胞培養チャンバ２０６に流体接続されたポンピングシステム５２０（流路内の例示的な場所については図５を参照）を含む。

本明細書で使用される場合、「流体接続された」とは、カセット１０２の構成要素などのシステムの１つ以上の構成要素が、流体（ガス及び液体を含む）が、体積を漏出又は失うことなく構成要素間を通過することを可能にする好適な要素を介して接続されていることを意味する。例示的な流体接続は、シリコーン又はゴムチュービング、ルアーロック接続などの、当該技術分野で既知の様々なチュービング、チャネル、及び接続を含む。また、流体接続された構成要素が、流体接続を依然として維持しながら構成要素の各々の間に追加の要素を含むこともできることを理解すべきである。すなわち、流体接続された構成要素は、構成要素間を通過する流体がこれらの追加の要素を通過することもできるが、そうすることを必要としないように、追加の要素を含み得る。

ポンピングシステム５２０は、好適には蠕動ポンプシステムであるが、他のポンピングシステムも利用され得る。蠕動ポンプは、流体をポンピングするための一種の容積式ポンプを指す。流体は、多くの場合円形であるポンプケーシング内部に装着された可撓性チューブ内に好適に包有される。ロータの外周に多数の「ローラ」、「シュー」、「ワイパー」、又は「ローブ」が取り付けられたロータが可撓性チューブを圧迫する。ロータが回転すると、圧迫下にあるチューブの一部が挟まれて閉じ（すなわち「閉塞し」）、それによって流体がポンピングされてチューブを通って移動する。更に、カムの通過後にチューブが開くと（「復元」又は「はね返り」）、流体の流れがポンプに誘導される。このプロセスは蠕動と呼ばれ、可撓性チューブを通して流体を移動させるために用いられる。典型的には、チューブを閉塞し、それらの間に流体の本体を捕捉する、２つ以上のローラ、又はワイパーがある。次いで、流体の本体は、ポンプ出口に向かって輸送される。

実施形態では、カセット１０２は、細胞培養チャンバに好適に接続された１つ以上の流体工学経路を更に含む（図２Ａのカセット１０２内側の２３２を参照）。カセット１０２には、細胞培養チャンバに流体接続された細胞サンプル出力部２０８も含まれる。本明細書に記載されるように、細胞サンプル出力部２０８を利用して、更なる処理、貯蔵、若しくは患者での潜在的な使用のいずれかのために、又は細胞が産生している所望のタンパク質若しくはペプチドを単離するための更なる処理のために、様々な自動化された手順に従って細胞を採取することができる。細胞サンプル出力部２０８はまた、本明細書に記載されるように、細胞サンプルが、例えば、エレクトロポレーションなどの形質導入のためにカセットから取り外され、次いで、更なる自動化された処理のためにカセットに戻されることを可能にする、サンプルポート２２０であり得る。流体工学経路２３２の例には、本明細書に記載されるように、カセットの要素に栄養素、溶液などを提供する、様々なチュービング、チャネル、毛細管、マイクロ流体要素などが含まれる。

例示的な実施形態では、本明細書では、自動化された生物材料工学システムにおける使用のための温度測定及び／又は較正２４０のためのカセットが提供される。カセット２４０は、較正カセット又は産生カセットとして使用され得る。「較正」カセットは、生物材料の産生中に利用されないカセットを指し、したがって、プロセス中の温度変動及び勾配の測定のための試行又はダミーカセットとして単に機能する。「産生」カセットは、細胞を含む生物材料の産生を実施するために利用され得るカセットを指す。較正カセット及び産生カセットの両方が、図に示すように、カセット２４０に関して本明細書で考察される。

図２Ｂに示すように、カセット２４０は、培地貯蔵容器２２８（図２Ａを参照）と培地貯蔵容器２２８内のシールされた温度プローブ２５２の第１のアレイ２６２とを含む、低温チャンバ２５０を好適に含む。シールされた温度プローブ２５２は、図２Ｂ～図２Ｄにおいて、短い実線として表されている。本明細書で使用される場合、シールされた温度プローブ２５２の「アレイ」２６２は、プローブが、表面、構造、容器、本体などの温度プロファイルをマッピング又は記述する最終的な使用のために、構造内の複数の異なる点における温度を測定することを可能にする、複数のシールされた温度プローブ２５２の配列を指す。「複数」は、シールされた温度プローブを含むアイテムの２つ以上を含み、シールされた温度プローブ２５２などのアイテムの、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上などを好適に含む。

例示的な実施形態では、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々は、少なくとも２つのシールされた温度プローブを含む。すなわち、例えば、高温チャンバ２５４、低温チャンバ２５０、及び流体工学経路２３２を含む、カセット２４０の特定のセクションに関する温度情報を提供するように構成された各アレイ。好適な実施形態では、シールされた温度プローブ２５２の異なるアレイ２６２の各々は、各アレイ内に２～２０個のシールされた温度プローブを含み、より好適には、２～１５個のシールされた温度プローブ、２～１０個、２～９つ、２～８つ、２～７つ、２～６つ、２～５つ、２～４つ、又は２～３つのシールされた温度プローブを含む。実施形態では、アレイ２６２の全てにおけるシールされた温度プローブ２５２の合計数は、好適には１０～１５個のプローブ、より好適には１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又は１５個の合計プローブである。

図２Ｂに示すように、カセット２４０はまた、熱バリア２５６によって低温チャンバ２５０から分離された高温チャンバ２５４を好適に含む。好適には、高温チャンバ２５４は、細胞培養チャンバ２０６と、細胞培養チャンバ２０６内のシールされた温度プローブ２５２の第２のアレイ２６２と、を含む（カセット２４０の側面図を示す図２Ｃを参照されたい。図２Ｄは、カセット２４０の上面図を示している。

実施形態では、低温チャンバ２５０は、細胞培養培地の貯蔵に好適な冷蔵エリア２２６を含み得る。例えば、細胞培養チャンバ２０６内で細胞培養物の活性化、形質導入、及び／又は増殖を実施するのに好適な高温チャンバ２５４。好適には、高温チャンバは、高温領域と低温領域との間の温度を区別するように維持する絶縁層、セクション、又はチャンバであり得る熱バリア２５６によって低温チャンバから分離されている。本明細書で使用される場合、「低温チャンバ」は、細胞培地などを冷蔵温度で維持するために、室温未満で好適に維持されるチャンバを指し、より好適には約４℃～約８℃で維持されるチャンバを指す。低温チャンバは、約１Ｌ、約２Ｌ、約３Ｌ、約４Ｌ、又は約５Ｌの流体を含む、培地用のバッグ又は他のホルダを含み得る。追加の培地バッグ又は他の流体源は、カセットに外部から接続され、アクセスポートを介してカセットに接続され得る。低温チャンバ２５０及び高温チャンバ２５４の場所を示す図２Ｂ及び図２Ｃに示される括弧は、代表的なものであり、いずれかのチャンバの全寸法について限定するものではなく、代わりに、各チャンバの好適な場所及び基準寸法を表すために提供されている。

本明細書で使用される場合、「高温チャンバ」は、室温超に好適に維持され、より好適には細胞の増殖及び成長を可能にする温度、すなわち、約３５～４０℃、より好適には約３７℃で維持されるチャンバを指す。実施形態では、高温チャンバは、細胞培養チャンバ２０６（全体にわたって増殖チャンバ又は細胞増殖チャンバとも呼ばれる）を好適に含む。

カセット２４０の更なる実施形態では、カセット２４０の中に包有されており、かつ細胞培養チャンバ及び培地貯蔵容器に接続されている１つ以上の流体工学経路はまた、好適には、１つ以上の流体工学経路２３２内にシールされた温度プローブ２５２の第３のアレイ２６２を含む（図２Ｂ及び図２Ｃを参照）。

図２Ｂ～図２Ｄに示すように、シールされた温度プローブ２５２は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続されている電気接続素子２５８も好適に含む。見やすくするために、図２Ｂ～図２Ｄには全ての電気接続素子２５８が示されているわけではない。好適には、シールされた温度プローブ２５２の各々は、シールされた温度プローブの電力源への電気接続を可能にするために、かつ／又は測定信号の通信を可能にするために、電気接続素子２５８を含むことに留意されたい。

本明細書で使用される場合、「シールされた温度プローブ」は、表面、溶液、又はガスの温度を測定することができるデバイスを指し、また、プローブを密閉し、カバーを越える液体及び／又はガスの移送を制限するか、又は好適に妨げるカバーを含む。例示的なシールされた温度プローブ２５２が図２Ｅに示されており、（温度を測定するための）温度プローブ２８２及びカバー（又はシール）２８４（プローブがカバー内にあるため、カバーのみが見える）、並びに電気接続素子２５８を示している。利用され得る好適なカバーは、様々なポリマーを含み、好適には、カバーは、温度プローブの周りにハーメチックシール、すなわち気密シールを提供する。例示的な温度プローブは、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含んでいた。利用され得る追加の温度プローブには、流体又はガスなどによるプローブの汚染を低減又は排除するためのシール又はカバーも好適に含む熱電対及びサーミスタが含まれる。

本明細書に記載されるように、例示的な実施形態では、培地貯蔵容器２２８はバッグであり、シールされた温度プローブ２５２のアレイ２６２は、バッグの内面に取り付けられている。本明細書に記載されるように、好適には、細胞培養チャンバ２０６は平坦であり、実質的に非可撓性である。このような細胞培養チャンバは、細胞産生プロセス又は生体材料産生プロセス中の細胞収率の増加を可能にすることが見出されている。実施形態では、シールされた温度２５２プローブのアレイ２６２は、細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている。

本明細書に記載されるように、カセット内の流体工学経路は、好適には、様々なチュービング及びコネクタを含み、実施形態では、シールされた温度プローブ２５２の第３のアレイ２６２も含み、チュービング内に設置されている。チュービング内のシールされた温度プローブ２５２の潜在的かつ例示的な場所を示す、カセット２４０の中央セクションの図２Ｂを参照されたい。チュービング内の温度プローブの場所は、温度プロファイル及び勾配が流体経路の様々なセクションで測定され得るように設計され得る。例えば、細胞培養培地を細胞培養チャンバ２０６に送達するように構成されたチュービング内、細胞培養チャンバ２０６から細胞を除去するように構成されたチュービング内、ガス含有量を調節するように細胞培養培地を混合するように構成されたチュービング内、細胞培養プロセス又は他の生体材料プロセスのサンプリングを可能にするように構成されたチュービング内、細胞培養チャンバ２０６に入力経路を提供するように構成されたチュービング内、及び他の構成を含む。本明細書に記載されるカセットの１つ以上のセクション又は要素にシールされた温度プローブ２５２を取り付けるための方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、様々な接着剤、テープ、のりの使用、ヒートシーリング方法、はんだ付け方法、機械的留め具による接続、及び形成、成形、又は製造中などにおけるカセット要素への直接的な統合を含む。

好適には、本明細書に記載されるカセット２４０は、電気接続素子２５８に電気的に接続されており、したがってシールされた温度プローブ２５２に接続されている、制御回路２７０を更に含む。図２Ｂは、制御回路２７０の例示的な場所、及び電気接続素子２５８のうちの１つへの制御回路２７０の電気接続２７２を示している。他の電気接続素子２５８、したがってプローブ２５２は、同様の様式で制御回路２７０に接続され得るが、視覚化を容易にするために図に示されていないことを理解すべきである。制御回路２７０はまた、例えば、カセット２４０の側面、底部、又は頂部に沿うことを含む、カセット２４０上の任意の所望の場所に配置され得（例示的な側面の場所については図２Ｃを、例示的な頂部の場所については図２Ｄを参照）、かつカセットの内部（すなわち、ハウジングの内部）又は外部に設置され得る。図に示される制御回路２７０の場所は例示のみを目的としており、当業者は、他の場所及び構成も用いられ得ることを容易に理解するであろう。制御回路は温度プローブに好適に電気的に配線されているが、いくつかの実施形態は、温度プローブと通信するための無線接続（例えば、無線周波数、ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）など）を伴い得る。そのような実施形態では、別のデバイスは、有線接続を介して温度プローブと電気的に配線され得、制御回路との無線接続を更に有し得る。すなわち、このデバイスは、制御回路と無線通信するように構成され得る。そのようなデバイスは、例えば、温度プローブへの有線接続を有し、かつ温度プローブによって生成された測定値又は他のデータを受信するように構成された、データ収集回路を含み得、そのようなデータを無線接続を介して制御回路に中継し得る無線モジュール（無線通信回路とも称される）を更に含み得る。

本明細書で使用される場合、「制御回路」は、温度制御及び／又は温度測定に関する機能を提供する電子回路を指す。制御回路２７０は、例えば、温度センサ２５２又は任意の他の温度センサによって作成された温度測定値を受信し、処理するように構成され得る。いくつかの実施形態では、制御回路は、通信モジュール（例えば、無線モジュール）を制御して温度測定値を温度を記録するためにコンピュータシステムに通信するように構成され得る。場合によっては、制御回路は、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することによってなど、温度修正（すなわち、温度の上昇又は低下）を制御するか、又は別様に温度修正に影響を及ぼすように構成され得る。実施形態では、制御回路２７０は、本明細書に記載されるように、温度のマッピングを可能にするために、カセット２４０の温度の単純な測定及び記録機能を提供する。いくつかの実施形態では、制御回路２７０はまた、後で使用又は抽出するために、設定された期間にわたって温度測定値を記録又はログ記録するために利用され得る。そのような実施形態では、制御回路２７０がコンピュータの外部にある場合、制御回路はコンピュータに直ちに接続される必要はなく、代わりに後で（無線で又は直接接続を介してのいずれかで）接続してデータを転送することができる。実施形態では、制御回路２７０は、カセットの意図しない加熱を低減するために、温度測定の間にオフになるか、又は低電力状態に入るようにプログラムされ得る。一実施形態では、制御回路２７０は、１つ以上のマイクロプロセッサ、マイクロプロセッサコア、プログラマブル論理回路（ＰＬＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）回路、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ）、及び／又は任意の他の制御回路などの処理回路を含み得る。

以下でより詳細に考察されるように、制御回路２７０は、カセット、自動化された生物材料工学システム、又は自動化された生物材料工学システムと通信するデスクトップコンピュータ又はラップトップなどの何らかの他のデバイス内に設置されるか、又は別様にそれらに関連付けられ得る。例えば、制御回路２７０は、カセット２４０に関連付けら得、したがって、カセット２４０に直接接続されるか、カセット２４０内に包有されるか、又はカセット２４０の一部とされる。他の実施形態では、制御回路２７０は、自動化された生物材料工学システム３００に関連付けられ得る。例えば、図３Ｂに示すように、制御回路２７０は、生物材料工学システム３００に接続されるか、その中に包有されるか、又は別様に、その一部とされ得る。カセット２４０がシステム３００内に挿入されたとき、カセット２４０は、有線電気接続又は無線接続を介して制御回路と通信し得る。例えば、カセットが、カセット内部の場所からカセットの外側にある場所、又はカセットの外面上の場所まで延在する、１つ以上の電気的コンタクト又は他の電気伝導体（例えば、ワイヤ）を有する場合、電気伝導体は、有線電気接続を提供して、通信を提供し得、かつ／又はカセットの様々な構成要素に電力を提供し得る。そのような例では、電気的コネクタは、カセット２４０内の温度プローブ２５２に電気的に接続され得る電気接続素子２５８を含み得るか、又は電気接続素子２５８に電気的に接続され得る。電気伝導体がまた制御回路２７０に（直接的又は間接的に）電気的に接続されている場合、それらは、電気接続を提供し得、それを通して、制御回路２７０と温度プローブ２５２との間で通信が行われ得る。例えば、これは、電気接続素子２５８を制御回路２７０に電気的に接続されたコネクタ内に差し込むことによって行われ得、カセット２４０がシステム３００内に挿入されているとき（すなわち、プラグ・アンド・プレイ接続として）、又はカセット２４０が挿入された後に行われ得る（すなわち、更なる接続として、おそらく所望される場合にのみ使用される）。上述のように、カセット２４０と制御回路２７０との間の通信（通信接続又は通信結合とも称される）は、特にカセット２４０が、カセット２４０の内部の場所とカセット２４０の外側の場所との間の有線接続を提供することができる導体を有していない場合にも、無線で実施され得る。

様々なフィルタ又は分離デバイスが、本明細書に記載のカセット及び方法に利用される。例えば、磁気分離プロセスを利用して、所望されない細胞及びデブリを細胞集団から排除及び分離することができる。そのような実施形態では、生体分子（例えば、抗体、抗体断片など）が結合している磁気ビーズ又は他の構造は、標的細胞と相互作用し得る。次いで、フィルタ、カラム、フローチューブ、又は磁場を有するチャネルなどの使用を含む、様々な磁気分離方法を使用して、細胞サンプル中にあり得る所望されない細胞、デブリなどから標的細胞集団を分離することができる。例えば、標的細胞集団は、チューブ又は他の構造を通って流れ、磁場に曝露され得、それによって、標的細胞集団は磁場によって保持又は留められ、所望されない細胞及びデブリがチューブを通過することを可能にする。次いで、磁場がオフにされ得、標的細胞集団が更なる自動化された処理のためにカセットの更なる保持チャンバ又は他のエリア上を通過することを可能にする。追加の濾過には、従来のカラム濾過、又は他の濾過膜及び構造の使用が含まれる。

磁気分離プロセスが利用される実施形態では、本明細書に記載されるカセットはまた、カセット内及びカセットを取り囲む磁束を測定及びマッピングするための磁気プローブを更に含み得る。この測定及びマッピングは、分離プロセス中の磁場の較正、検証、及び／又は制御に利用することができる情報を提供する。

更なる実施形態では、カセット２４０は、廃棄物収集チャンバ５１０を更に含む。追加の実施形態では、カセットに追加の貯蔵性能を提供し得るサテライト容積５５０が、自動化されたプロセスの全体的な容積を増加させる。サテライト容積５５０の例示的な場所が、図５の流路に示されている。カセットはまた、１つ以上の流体工学経路（総括的に２３２）を更に含み得、流体工学経路は、再循環、廃棄物の除去、及び均質なガス交換、並びに細胞培養チャンバ内の細胞を乱すことなく、細胞培養チャンバを含むカセットの様々な部分への栄養素の分配を提供する。カセット２４０はまた、様々な流体工学経路を通る流れを制御するための１つ以上のバルブ５２２又は５５２を更に含む（流路内の例示的な場所については図５を参照）。

例示的な実施形態では、図２Ａ及び図２Ｂに示すように、細胞培養チャンバ２０６は、容易に曲がらない又は屈曲しない平坦で非可撓性のチャンバである（すなわち、プラスチックなどの実質的に非可撓性の材料で作製されている）。非可撓性チャンバの使用により、細胞を実質的に乱れていない状態に維持することが可能になる。図２Ａに示すように、細胞培養チャンバ２０６は、細胞培養物が細胞培養チャンバの底部にわたって広がることを可能にするように配向されている。図２Ａに示すように、細胞培養チャンバ２０６は、好適に床又はテーブルと平行な位置に維持されており、細胞培養物を乱れていない状態に維持し、細胞培養物が細胞培養チャンバの底部の広いエリアにわたって広がることを可能にする。実施形態では、細胞培養チャンバ２０６の全体的な厚さ（すなわち、チャンバの高さ）は低く、約０．５ｃｍ～約５ｃｍほどである。好適には、細胞培養チャンバは、約０．５０ｍｌ～約３００ｍｌ、より好適には約５０ｍｌ～約２００ｍｌの容積を有し、又は細胞培養チャンバは、約１８０ｍｌの容積を有する。低いチャンバ高さ（５ｃｍ未満、好適には４ｃｍ未満、３ｃｍ未満、又は２ｃｍ未満）を用いることで、細胞に近接した効果的な培地及びガス交換が可能となる。ポートは、細胞を乱すことなく、流体の再循環を介して混合を可能にするように構成されている。より大きな高さの静的容器は、濃度勾配を生成し得、これにより、細胞の近くのエリアが酸素及び新鮮な栄養素に限定される。制御されたフローダイナミクスを通じて、細胞が乱れることなく培地交換が実行され得る。培地は、細胞喪失のリスクなしに（細胞が存在しない）追加のチャンバから除去され得る。

本明細書に記載されるように、例示的な実施形態では、カセットは、細胞培養物、培養培地、所望される場合に、細胞洗浄培地、活性化試薬、及び／又はベクター、並びにこれらの任意の組み合わせのうちの１つ以上で予め充填されている。更なる実施形態では、これらの様々な要素は、好適な注入ポートなどを介して後で追加され得る。

本明細書に記載されるように、実施形態では、カセットは、ｐＨセンサ５２４、グルコースセンサ（図示せず）、酸素センサ５２６、二酸化炭素センサ（図示せず）、乳酸センサ／モニタ（図示せず）、及び／又は光学密度センサ（図示せず）のうちの１つ以上を好適に更に含む。流路内の例示的な位置については、図５を参照されたい。カセットはまた、１つ以上のサンプリングポート及び／又は注入ポートを含み得る。そのようなサンプリングポート２２０及び注入ポート２２２の例は図２Ａに示されており、図５に示されている流路内の例示的な場所であり、カートリッジをエレクトロポレーションユニット又は追加の培地源などの外部デバイスに接続するためのアクセスポートを含み得る。図２Ａはまた、入力部２０２、細胞培地などを温めるために使用することができる予熱加温バッグ２２４、及び二次チャンバ２３０の場所を示している。

実施形態では、カセット２４０はまた、カセット内（すなわち、図２Ａに示す構造内）に好適に包有されており、かつカセットの流体工学システムに流体接続されている、細胞洗浄システム５１２を含み得る。実施形態では、細胞洗浄システム５１２は、細胞洗浄培地を好適に含む、カセット２４０内に包有されたコンテナ又はバッグである。細胞洗浄培地は、更なる処理又は使用のためにカセット内又はカセット外に細胞集団を移送する前に、所望の細胞集団を洗浄して、いかなる所望されない廃棄細胞又は汚染も除去するために好適に使用される。細胞洗浄システム５１２はまた、カセット１０２の外側に含まれ得る。

カセット１０２はまた、任意選択的に、細胞保有チャンバ５１６（カセット１０２内部に設置されているため、図２には見えない）を更に含み得る。図５は、カセットの流路内の細胞保有チャンバ５１６の例示的な場所を示している。細胞保有チャンバ５１６は、好適には、本明細書に記載されるように、処理の様々な段階の前又は後のいずれかで細胞集団を中に保有することができる、カセット内に設置されたリザーバ又は好適なチャンバである。

更なる実施形態では、自動化された細胞工学システムにおける使用のための産生カセットであって、細胞培養培地貯蔵容器、及び細胞培養培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、細胞培養物の活性化、形質導入、及び／又は増殖を実施するための高温チャンバであって、高温チャンバが、熱バリアによって低温チャンバから分離されており、高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、細胞培養チャンバ及び細胞培養培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を備え、１つ以上の流体工学経路が、再循環、廃棄物の除去、及び均質なガス交換、並びに細胞培養チャンバへの栄養素の分配を提供する、産生カセットが本明細書において提供される。

前述のように、シールされた温度プローブ２５２を包有する本明細書に記載されるカセット２４０は、較正カセット及び／又は産生カセットとして利用され得る。カセットが較正カセットとして利用される実施形態では、カセットは、細胞産物又は生体材料産物を産生するかのように設計され、実装されているが、実際には産物は産生されない。代わりに、カセットは単に、関連するシステム／プラットフォーム、産生カセット設計、並びに産生カセットの様々なセクション及び領域、又は産生カセットを用いて使用するためのプロセス設計の温度の較正を提供する。カセットが産生カセットである実施形態では、カセット内の温度プロファイルに関する情報を提供することに加えて、システムはまた、患者又は研究の場での最終的使用のために、所望の細胞及び／又は生体材料を調製するように設定されている。カセットが産生カセットである実施形態では、温度プローブは、特に、各異なる使用が異なる患者のためのものである場合、各使用の間に好適に除去され、洗浄／滅菌されるか、又は取り替えられる。

本明細書に記載されるように、産生カセットの実施形態では、細胞培養培地貯蔵容器は、バッグであり、シールされた温度プローブの第１のアレイは、バッグの内面に取り付けられている。好適には、細胞培養チャンバは平坦かつ実質的に非可撓性であり、細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイは、細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている。追加の実施形態では、１つ以上の流体工学経路は、チュービング及びコネクタを含み、シールされた温度プローブの第３のアレイは、チュービング内に設置されている。

実施形態では、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイは、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含む。温度プローブの追加の例は、本明細書に記載されている。様々なアレイにおける使用のための好適な数のプローブが本明細書に記載されており、実施形態では、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイは各々、少なくとも２つのシールされた温度プローブ、好適には２～４つのシールされた温度プローブを含み、実施形態では、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイは、合計で１２個のシールされた温度プローブを含む。

本明細書に記載されるように、産生カセットはまた、温度プローブとの相互作用のために（すなわち、測定、記録、修正などのために）電気接続素子に電気的に接続された制御回路を好適に含む。制御回路は、産生カセットに関連付けられ得る（すなわち、カセットの内側又は外側に接続され得るか、又は自動化された細胞工学システムに関連付けられ得る。

本明細書に記載のデバイス、システム、及び方法は、生体材料工学システムのカセット内の温度を監視、マッピング、及び／又は制御するために好適に使用される。しかしながら、同様のアプローチは、例えば、ｐＨ、溶存酸素、流体流量、磁場などを含む、カセットの他の変数を測定するプローブで利用され得る。そのような変数を測定するためのプローブは、当該技術分野で既知であり、温度プローブと同様に、アレイ形式でカセット内に配置され得、細胞工学又は生体材料工学方法の様々なプロセスステップ中に変数をマッピング及び監視するために、カセットの全て又は一部にわたってこれらの変数を測定することを可能にする。

更なる実施形態では、リモート温度プローブを使用して、自動化された生体材料工学システムにおけるカセットの温度を監視、記録、及びフィードバックを提供することができる。そのようなリモート温度プローブは、例えば、自動化された工学システム内に据え付けられ得、かつ自動化されたプロセスが実施されているときに、カセット内の１つ以上の温度を記録することができる、赤外線温度検出デバイスを含み得る。

図３Ａ～図３Ｂは、カセット２４０が内部に位置決めされたＣＯＣＯＯＮ（登録商標）自動化された細胞工学システム３００を示している（図３Ｂでは自動化された細胞工学システムのカバーが開いている）。また、バーコードリーダ、及びタッチパッド又は他の同様のデバイスによる入力を用いて受け取る能力を含み得る、例示的なユーザインターフェース３０４も示されている。

本明細書に記載される自動化された細胞工学システム及びカセットは、好適には、３つの関連性のある容積である、細胞培養チャンバ容積、作業容積、及び総容積を有する。好適には、カセット内で使用される作業容積は、プロセスステップに基づく１８０ｍＬ～４６０ｍＬの範囲であり、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７００ｍＬ、約８００ｍＬ、約９００ｍＬ、又は約１Ｌまで増加させることができる。実施形態では、カセットは、４＊１０^９細胞－１０＊１０^９細胞を容易に達成することができる。プロセス中の細胞濃度は、０．３＊１０^６細胞／ｍｌからおよそ１０＊１０^６細胞／ｍｌまで変動する。細胞は、細胞培養チャンバ内に設置されているが、培地は、本明細書に記載されるように、作業容積を増加させるために追加のチャンバ（例えば、クロスフローリザーバ及びサテライト容積）を通して連続的に再循環させられる。

ガス交換ラインを含む流体工学経路は、例えば、シリコーンなどのガス透過性材料から作製され得る。いくつかの実施形態では、自動化された細胞工学システムは、細胞産生方法の間、実質的に無収量のチャンバ全体に酸素を再循環させる。したがって、いくつかの実施形態では、自動化された細胞工学システムにおける細胞培養物の酸素レベルは、可撓性のガス透過性バッグ内の細胞培養物の酸素レベルよりも高い。高められた酸素レベルにより、細胞の成長及び増殖の増加がサポートされ得るため、細胞培養物増殖ステップでは、より高い酸素レベルが重要になり得る。

図３Ｃ及び図３Ｄは、ＣＯＣＯＯＮ（登録商標）自動化された細胞工学システム又は何らかの他の生物材料工学システム、及び自動化された生物材料工学システム内に配置され得るカセットなどの、自動化された生物材料工学システムの実施形態を描写している。より具体的には、図３Ｃは、複数の温度プローブ３５２を有し、かつ制御回路２７０を有する、カセット３４０を描写している。温度プローブ３５２は、カセット３４０内の内部温度を測定するように構成され得る。図は、カセット３４０を受容し得る自動化された生物材料工学システム３０１を更に描写している。自動化された生物材料工学システム３０１は、システム温度プローブ２４２と、加熱デバイス又は冷却デバイス２５０と、を含み得る。システム温度プローブ２４２は、カセット３４０の外側の温度（周囲温度と称され得る）を測定するように構成され得る。場合によっては、自動化された生物材料工学システム３０１は、その独自の制御回路を有し得、これは、制御回路２７０から分離され得る。

図３Ｄは、制御回路２７０が自動化された生物材料工学システム３０１内に設置されているか、又は別様にそれに関連付けられていることを描写している。この例では、システム３０１は、無線モジュール３６２を有するカセット３４１を受容するように構成され得、システム３０１の制御回路２７０は、無線モジュール３６２を介してカセット３４１内から内部温度測定値を受信するように構成され得る。

図３Ｅは、カセット３４０／３４１の例を描写している。より具体的には、この例におけるカセット３４０は、温度プローブ３５２と、温度プローブ３５２によって作成された温度測定値を処理するための、かつ／又は温度測定値を図３Ｄの制御回路２７０などの外部デバイスに通信するための、プリント回路基板と、を有し得る。例えば、プリント回路基板は、温度測定値を処理するための周波数フィルタ、アナログフロントエンド（ＡＦＥ）、アナログ－デジタル変換器、及び制御回路（例えば、マイクロコントローラユニット（ＭＣＵ））、並びに温度測定値を別のデバイスに送信するための無線モジュール３６２を含み得る。一実施形態では、ＭＣＵは、温度測定値をリムーバブルメモリデバイス又は何らかの他の非一時的なコンピュータ可読媒体若しくは回路可読媒体に記憶するように構成され得る。場合によっては、リムーバブルメモリデバイス及び／又はプリント回路基板上のインサーキットプログラミングは、ＭＣＵによって実行され得る命令を記憶し得る。

図３Ｆは、制御回路２７０が、カセット３４０／３４１及び／又は自動化された生物材料工学システム３０１と通信しているラップトップコンピュータ若しくはデスクトップコンピュータ又は他のパーソナルコンピュータ（ＰＣ）などのコンピューティングデバイス３０３内に設置されているか、又は別様にそれに関連付けられている例を描写している。制御回路２７０は、例えば、カセット３４０／３４１から及び／若しくは自動化された生物材料工学システム３０１から温度測定値又は他のデータを受信するように構成され得、かつ／又は、自動化された生物材料工学システム３０１の１つ以上の構成要素を制御するように構成され得る。一実施形態では、カセット３４０／３４１／３４２、自動化された生物材料工学システム３０１、及び／又はコンピューティングデバイス３０２は、ハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、フラッシュメモリ、又は任意の他の記憶デバイスなどの非一時的なコンピュータ可読媒体を含み得る。非一時的なコンピュータ可読媒体は、温度測定値などのデータ、及び／又は制御回路２７０によって実行され得る命令を記憶し得る。これらの命令は、例えば、以下で考察される方法６００などの、本明細書で考察される１つ以上の方法を実行するために使用され得る。

図３Ｇは、自動化された生物材料工学システム３０１が、カセット３４０／３４１などの第１のカセット又は第１のタイプのカセットを受容し、異なる時間又は同時のいずれかに、カセット３４２などの第２のカセット又は第２のタイプのカセットを受容するように構成され得る例を示している。一実施形態では、カセット３４２は、カセット３４０／３４１よりも少ない温度プローブを有する場合があるか、又はカセット３４２内に温度プローブを有しない場合がある。場合によっては、カセット３４０／３４１は、較正カセットであり得、カセット３４２は、産生カセットであり得る。

実施形態では、本明細書に記載される方法及びカートリッジは、単一のターンキープラットフォームで複数の単位動作を統合するＣＯＣＯＯＮ（登録商標）プラットフォーム（Ｏｃｔａｎｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＯＮ））で利用される。非常に具体的な細胞の処理目的に合わせて、複数の細胞プロトコルが提供されている。効率的かつ効果的な自動化移行を提供するために、記載される方法は、複数の単位動作を組み合わせるアプリケーション固有／スポンサー固有のディスポーザブルカセットの概念を利用しており、全て、最終細胞療法産物の中核的要件に焦点を当てている。複数の自動化された細胞工学システム３００は、大量の細胞又は個々の患者のための複数の異なる細胞サンプルの産生のための大規模な複合単位動作に一緒に統合され得る（図４を参照）。

図５にはまた、様々なセンサ（例えば、ｐＨセンサ５２４、溶存酸素センサ５２６）、並びにサンプリング／サンプルポート及び様々なバルブ（バイパスチェックバルブ５５２を含む）、並びに構成要素を接続する、シリコーンベースのチュービング構成要素を好適に備える、１つ以上の流体工学経路５４０の例示的な位置決めも示されている。本明細書に記載されるように、シリコーンベースのチュービング構成要素の使用は、チュービング構成要素を通じた酸素供給を可能にして、細胞培養物のためのガス移送及び最適な酸素供給を容易にする。また、図５には、カセットの流路内の１つ以上の疎水性フィルタ５５４又は親水性フィルタ５５６の使用が示されている。

追加の実施形態では、自動化された細胞工学システム３００が本明細書に提供される。図３Ａ及び図３Ｂに示すように、自動化された細胞工学システム３００は、好適には、密閉可能ハウジング３０２、及び密閉可能ハウジング内に包有されたカセット２４０を含む。本明細書で使用される場合、「密閉可能ハウジング」は、開閉することができ、本明細書に記載されるようなカセット２４０が中に配置され得、かつ流体供給ライン、ガス供給ライン、電力、冷却接続、加熱接続などの様々な構成要素と統合され得る構造を指す。図３Ａ及び図３Ｂに示すように、カセットの挿入を可能にするために密閉可能ハウジングを開き（図３Ｂ）、カセットを利用して本明細書に記載される様々な自動化されたプロセスが行われることを可能にするための閉鎖されシールされた環境を維持するために閉鎖する（図３Ａ）ことができる。

細胞療法の産生における単位動作の自動化により、同種異系及び自己由来の細胞療法の用途全体に普遍的な利益の機会がもたらされる。自己由来の細胞産物、及びこれらの療法の臨床的成功によって更に強調される患者固有の独自のシナリオにおいて、自動化の利点は、小バッチのＧＭＰコンプライアンス、経済性、患者のトレーサビリティ、及びプロセス逸脱の早期識別の著しいマイクロロットの複雑さのために、特に魅力的である。複雑な製造プロトコルの出現に伴い、マイクロロット細胞産生における自動化された単位動作のエンドツーエンドの統合の価値は、これまであまり研究されてこなかったという事実が注目されている。しかしながら、差し迫った承認後のこれらの療法に対する需要が予想されることから、完全に閉鎖したエンドツーエンドのシステムを実装することで、ハンズオンタイム及びフットプリントなどの製造上のボトルネックに対する待望の解決策を提供することができる。

先進的な療法の開発者は、臨床移行の展開の早い段階で自動化を検討し、臨床試験プロトコルのスケールアップを検討することが奨励される。早期の自動化は、プロトコルの開発に影響を与え、後の段階で手動プロセスから自動化されたプロセスに切り替える場合の比較検討の必要性を回避し、より長期的な商品化ルートの理解を深めることができる。

方法の説明
本開示の一態様は、上で考察されるシステム３００／３０１などの自動化された生物材料工学システムにおいて温度監視及び／又は温度制御を実行するための方法に関する。方法は、上で考察される制御回路２７０などの制御回路によって実行され得る。上述のように、制御回路２７０は、カセット（例えば、図２Ｂ、図２Ｃ、図３Ｃ、及び図３Ｄのカセット２４０、３４０、又は３４１）内に設置され得るか、若しくは別様にそれに関連付けられ得るか、自動化された生物材料工学システム（例えば、図３Ａ～図３Ｆの３００／３０１）内に設置され得るか、若しくは別様にそれに関連付けられ得るか、又はいくつかの他のデバイス（例えば、コンピューティングデバイス３０３）に関連付けられ得る。

図６は、温度監視が実行される例示的な方法６００のフロー図を示している。方法は、例えば、制御回路２７０によって実行され得る。一実施形態では、方法６００は、図２Ｂ及び図３Ａのカセット２４０、又は図３Ｄ～図３Ｆのカセット３４０／３４１などの、第１のカセット内の温度を示す内部温度測定値のセットを制御回路が受信するステップ６０２で始まるか、又はそうでなければステップ６０２を含み得る。一実施形態では、内部温度測定値のセットは、図２Ｂの温度プローブ２５２のアレイ又は図３Ｄ～図３Ｅの温度プローブ３５２のアレイ（温度センサとも称される）など、第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイから受信され得る。そのような実施形態では、制御回路は、図２Ｂの電気接続素子２５８によって提供されるような有線接続を介して、又は図３Ｄ／図３Ｅの無線モジュールによって提供されるような無線接続を介して、内部温度測定値のセットを温度プローブのアレイから受信し得る。例えば、図３Ｃに示すように、制御回路（例えば、２７０）が第１のカセット内に配設されている場合、制御回路は、いくつかの実装態様では、図２Ａ又は図２Ｂの電気接続素子２５８を介してなど、有線接続を介して温度測定値を受信し得る。図３Ｄ及び図３Ｆに示すように、制御回路（例えば、２７０）が第１のカセットの外側に配設されている場合、制御回路は、無線モジュール３６２若しくは何らかの他の通信回路を介して、又は有線電気接続（存在する場合）を介して温度測定値を受信し得る。上述のように、無線モジュール３６２は、温度プローブ３５２からデータ収集回路３６１によって収集されたデータを中継し得る。場合によっては、温度プローブ３５２が温度に基づいて変化するインピーダンスを有する場合、データ収集回路３６１は、温度プローブ３５２のインピーダンス値を判定し、インピーダンス値を使用して温度値を計算するように構成され得る。次いで、無線モジュール３６２は、温度値を制御回路２７０に無線で通信するように構成され得る。場合によっては、制御回路２７０が温度プローブへの有線接続を有する場合、制御回路２７０は、温度プローブのインピーダンス値に基づいて温度値を計算するように構成され得る。

いくつかのシナリオでは、内部温度測定値のセットは、図３Ｂに示すシナリオなど、第１のカセット（例えば、２４０又は３４０／３４１）が自動化された生物材料工学システム（例えば、３００／３０１）に収容されている第１の期間中に、温度プローブによって生成され得、かつ／又は制御回路によって受信され得る。いくつかの実装態様では、第１のカセットは、上で考察されるように較正カセットであり得、第１の期間は、較正フェーズの一部であり得る。いくつかの実装態様では、第１のカセットは、これも上で考察される産生カセットであり得る。

一実施形態では、温度プローブのアレイは、図２Ｂ及び図２Ｃに描写されているように、第１のカセット内の複数のそれぞれの場所に配設され得る。そのような実施形態では、内部温度測定値のセットは、複数のそれぞれの場所に対応し得る。例えば、図７Ａは_、時間ｔ_１（時間_１とも称される）で作成される温度測定値のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間１}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間１}を示している。図７Ｂは_、時間ｔ_２又は時間_２で作成される温度測定値のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間２}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間２}を更に示している。図７Ａ及び図７Ｂに描写するように、温度測定値のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間１}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間１}は、時間ｔ_１又は時間_１における場所１～１１の温度を示し得、温度測定値のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間２}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間２}は、時間ｔ_２（時間_２とも称される）における同じ場所の温度を示し得る。場合によっては、時間_１及び時間_２の各々は、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に配設されている第１の期間中の時点であり得る。２つの時点は、例えば、生物材料工学システムによって実行されている生物材料産生プロセスの２つの異なる段階（例えば、産生プロセス中の２つの異なるステップ）に対応し得る。

一実施形態では、内部温度測定値のセットは、制御回路によって使用されて、温度が第１のカセット全体にわたって空間的にどのように変動するかを示す温度マップを生成し得る。例えば、温度測定値Ｔｅｍｐ_{場所１，時間１}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間１}は_、第１の時点における第１のカセット内の温度がどのように空間的に変動するかを示す第１の温度マップを生成するために使用され得、温度測定値Ｔｅｍｐ_{場所１，時間２}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間２}は_、第２の時点における第１のカセット内の温度がどのように空間的に変動するかを示す第２の温度マップを生成するために使用され得る。

一実施形態では、制御回路（例えば、２７０）は、内部温度測定値のセットを、図３Ｄのコンピューティングデバイス３０３などのコンピューティングデバイスに無線で送信し得る。コンピューティングデバイス３０３は、例えば、第１のカセット内、又は自動化された生物材料工学システムと互換性のある何らかの他のカセット内の温度をログ記録するために使用されるデスクトップコンピュータ又はラップトップであり得る。

図６に戻ると、方法６００は、一実施形態では、制御回路が、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている期間中の周囲温度測定値を受信するステップ６０４を含み得る。一実施形態では、周囲温度測定値は、図３Ｃ～図３Ｇに示すシステム温度プローブ２５３、又は図７Ａ及び図７Ｂに示すシステム温度プローブ７５３などの自動化された生物材料工学システムのシステム温度プローブ（システム温度センサとも称される）によって生成され得る。システム温度プローブは、第１のカセットの外側に配設され得、周囲温度測定値は、第１のカセットの外側（例えば、カセット２４０、３４０、又は３４１の外側）の温度を示し得る。一例として、図７Ａは_、時間_１でシステム温度プローブ７５３によって生成される、及び／又は第１の時点、すなわち時間_１で制御回路によって受信される周囲温度測定値Ｔｅｍｐ_{周囲，時間１}を描写しており、一方、図７Ｂは、プローブ７５３によって生成される_、及び／又は第２の時点、すなわち時間_２で制御回路によって受信される周囲温度測定値Ｔｅｍｐ_{周囲，時間２}を描写している。

図７Ｂに戻ると、方法６００は、一実施形態では、ステップ６０６を含み得、ここでは制御回路は、内部温度測定値のセットと周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定する。例えば、図８Ａは、第１の時点に対応する内部温度測定値の第１のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間１}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間１}と_、第１の時点に対応する周囲温度測定値Ｔｅｍｐ_{周囲，時間１}との間のそれぞれの差異を示す_、温度オフセット値の第１のセットの一例を提供している。図は、第２の時点に対応する内部温度測定値の第２のセットＴｅｍｐ_{場所１，時間２}～Ｔｅｍｐ_{場所１１，時間２}と_、第２の時点に対応する周囲温度測定値Ｔｅｍｐ_{周囲，時間２}との間のそれぞれの差異を示す_、温度オフセット値の第２のセットの一例を提供している。場合によっては、第１の時点は、図８Ｂに示すように、生物材料産生プロセスの第１の段階（例えば、第１の生物学的プロトコル）に対応し得、一方、第２の時点は、生物材料産生プロセスの第２の段階（例えば、第２の生物学的プロトコル）に対応し得る。図８Ａ及び図８Ｂが示すように、ステップ６０６で判定される温度オフセット値は、一実施形態では、異なる生物学的プロトコルをカバーし、又はより一般的には、第１の期間における異なる時点をカバーする動的オフセット値であり得る。

一実施形態では、温度オフセット値は、温度制御を容易にするために使用され得る。温度制御は、例えば、図３Ｃ及び図３Ｄのデバイス２５０などの加熱デバイス又は冷却デバイスを制御して、図３Ｇのカセット３４２又は図９のカセット７４２などのカセット内の場所が目標温度値などの所望の温度に達するようにすることを伴い得る。場合によっては、上で考察される温度オフセット値を判定するために使用されるカセット（例えば、２４０又は３４０／３４１）は、較正カセットなどの第１のカセットであり得る。この実施形態では、温度制御が実行されるカセット（例えば、３４２／７４２）は、産生カセットなどの第２のカセットであり得る。そのような場合、温度オフセット値は、第１のカセットが自動化された生物工学システム内に配設されている第１の期間中に判定されている場合があり、温度制御は、第２のカセットが自動化された生物工学システム内に配設されている第２の期間中に実行され得る。第２の期間中、第１のカセットは、例えば、自動化された生物材料工学システムから取り出され得、一方、第２のカセットは、システム内に配置され得る。いくつかの実装態様では、第２のカセットは、その中に温度プローブが配設されていない場合があるか、又は第１のカセット内に配設された温度プローブの数に対してより少ない温度プローブを有する場合がある。

一実施形態では、温度オフセット値の判定及び温度の制御は、同じ制御回路によって実行され得るか、又は２つの別個の制御回路によって実行され得る。例えば、第１の制御回路が、温度オフセット値を判定し、それらを記憶デバイスに記憶し得、一方、同じ制御回路又は別の制御回路が、後で記憶デバイスから温度オフセット値を取得し、温度オフセット値に基づいて温度制御を実行し得る。

一実施形態では、温度制御を実行することは、ステップ６０６で判定された温度オフセット値を使用して、カセット（例えば、３４２／７４２）内の場所における周囲温度値と内部温度値との間の関係を判定することを伴い得る。場合によっては、自動化された生物材料工学システムは、周囲温度値を判定するために、図９のプローブ７５３などのシステム温度プローブを有する場合があるが、カセット（例えば、３４２／７４２）は、温度プローブを有しない場合があるか、又は少しの温度プローブのみを有する場合がある。したがって、制御回路は、カセット（例えば、３４２／７４２）内の内部温度に関する直接の測定値を有しない場合があるか、又は少しの直接の測定値のみを有する場合に。そのような場合、制御回路（例えば、２７０）は温度オフセット値に依存して、システム温度プローブによって測定された周囲温度値に基づいてカセット（例えば、３４２／７４２）内の温度に関する情報を推測し得、かつ／又はカセット（例えば、３４２／７４２）内の場所に対して所望の内部温度をもたらすために、どの周囲温度を目標にするかを判定し得る。

一実施形態では、温度制御を実行している制御回路（例えば、制御回路２７０）は、上で考察される第２のカセット（例えば、３４２／７２４）などのカセット内の場所に対する目標内部温度値を判定し得る。判定は、カセットが自動化された生物材料工学システム内に配置される前又は後に実行され得る。場合によっては、場所は、図９のカセット７４２内の場所１～１１のうちの１つであり得る。これらの場所は、図７Ａ及び図７Ｂのカセット２４０内の、Ｔｅｍｐ_場所１～Ｔｅｍｐ_場所１１が測定されたそれぞれの場所と同一であり得るか、又はそうでなければそれらに対応し得る。場合によっては、目標内部温度値に関連付けられた場所は、図９の場所１～１１のうちの２つ以上の間の場所であり得る。場合によっては、自動化された生物材料工学システムが自動化された細胞工学システムである場合、目標内部温度値は、カセット（例えば、３４２／７４２）内の細胞培養物に対する所望の細胞培養温度値であり得る。所望の細胞培養温度値は、例えば、細胞成長を促進する値であり得る。

一実施形態では、制御回路（例えば、２７０）は、自動化された生物材料工学システムの加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することによって温度を制御し得る。この動作は、カセット（例えば、３４２／７４２）が自動化された生物材料工学システム内に配設されている期間中に行われ得る。上述のように、この期間は、第２の期間であり得るが、温度オフセット値のセットは、上で考察されるように、別のカセット（例えば、２４０）が自動化された生物材料工学システム内に配設されている第１の期間中に判定されている場合がある。

一実施形態では、制御回路は、目標内部温度値、温度オフセット値のセット、及びシステム温度プローブ（例えば、７５３）によって生成された１つ以上の周囲温度測定値に基づいて、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御し得る。より具体的には、制御回路は、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御して、推定内部温度値を目標内部温度値に到達させ得、かつ／又は周囲温度値を目標周囲温度値に到達させ得る。推定内部温度値及び／又は目標周囲温度値は、以下でより詳細に考察されるように、温度オフセット値のセットに基づいて判定され得る。

一実施形態では、制御回路は上述のように、カセット（例えば、３４２／７４２）内の場所に対する内部温度値を推定することによって、制御回路が、推定内部温度値と目標内部温度値との間の差異に基づいて加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することができるように、又はより具体的には、推定内部温度値が目標内部温度値に近づくよう差異を減少させるように、温度制御を実行し得る。場合によっては、カセット内の場所（例えば、３４２／７４２）に対する推定内部温度値は、図９のシステム温度プローブ（例えば、７５３）によって測定される周囲温度値に基づいて、かつカセット（例えば、３４２／７４２）内のその場所に対応する温度オフセット値に基づいて推定され得る。上で考察される第２のカセットなどのカセット（例えば、３４２／７４２）内の場所に対する温度オフセット値は、ステップ６０６に関して上で考察される温度オフセット値のセットのうちの１つに等しいか、又はそれに基づき得る。温度オフセット値のセットは、上で考察される第１のカセット（例えば、２４０又は３４０／３４１）などの別のカセットを使用して判定されている場合がある。より具体的には、第２のカセット内の場所に対する温度オフセット値は、第１のカセット内の対応する場所に対する温度オフセット値に等しいか、又はそれに基づき得る。いくつかの実装態様では、第１のカセット及び第２のカセットは、同じ又は類似した形状又はレイアウトを有し得、第１のカセット内の場所は、２つの場所がそれらのそれぞれのカセットに対して空間的に同一又は類似した場所に位置している場合、第２のカセット内の場所に対応し得る。すなわち、２つの対応する場所は、それらのそれぞれのカセットに対して同一又は類似した場所であり得る。

一例として、図７Ａ及び図７Ｂのカセット２４０内の場所１（Ｔｅｍｐ_{場所１，時間１}及びＴｅｍｐ_{場所１，時間２}が測定される）は、図９のカセット７４２内の場所１に対応し得る。そのような例では、カセット７４２内の場所１に対する温度オフセット値は、ステップ６０６で判定されている場合がある、Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}又はＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}などの、カセット２４０内の対応する場所に対する温度オフセット値と等しいか、又はそれに基づき得る。したがって、制御回路は、例えば、図９のＴｅｍｐ_周囲などの周囲温度値に基づいて、かつＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}又はＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}に基づいて、カセット７４２内の場所１に対する推定内部温度値を判定し得る。例えば、制御回路は、周囲温度値からＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}又はＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}を減算することによって、カセット７４２内の場所１に対する推定内部温度値を判定し得る。

上述のように、ステップ６０６で判定された温度オフセット値は、一実施形態では、第１のカセット（例えば、２４０）が自動化された生物材料工学システム内に配設されている上で考察される第１の期間などの期間内の様々な時点（例えば、様々な生物学的プロトコル）を考慮する動的オフセット値であり得る。例えば、図８Ａ及び図８Ｂに描写されるように、第１の期間中に判定された動的温度オフセット値は、第１の期間中の異なる時点に対応する温度オフセット値の複数のセット、例えば、時間_１（例えば_、第１の生物学的プロトコル）に対応する温度オフセット値Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}～Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１１，時間１}の第１のセット、及び時間_２（例えば_、第２の生物学的プロトコル）に対応する温度オフセット値Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}～Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１１，時間２}の第２のセットに編成され得る。この実施形態では、第２の期間（第２のカセットが自動化された生物材料工学システム内に設置されている）中のある時点における第２のカセット（例えば、３４２／７４２）内の場所に対する推定内部温度値を判定することは、その時点及びその場所に対応する温度オフセット値を判定することを伴い得る。時点は、内部温度値が推定されているとき、又は推定値が使用されるときであり得る。

いくつかの例では、対応する温度オフセット値は、（温度オフセット値の複数のセットが判定されるときに）上で考察される第１の期間中の対応する時点で推定された値であり得る。これらの例では、第１の期間内のある時点は、例えば、２つの時点が生物材料産生プロセスの同じ段階に属する（例えば、同じ生物学的プロトコルに属する）場合、及び／又はそれらがそれぞれの期間の開始又は終了に対して同じ時間的オフセットを有する場合、第２の期間内のある時点に対応し得る。一例として、制御回路が、第２の期間内の第１の生物学的プロトコル中に場所１に対する推定内部温度値を判定する場合、制御回路は、対応する温度オフセット値が、場所１に対応し_、かつ第１の生物学的プロトコルに対応する、Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}であると判定し得る。制御回路が、第２の期間内の第２の生物学的プロトコル中に同じ場所に対して推定内部温度値を判定している場合、制御回路は、対応する温度オフセット値がＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}であると判定し得る。

場合によっては、制御回路は、上で考察されるカセット（例えば、３４２／７４２）に対する温度制御を、温度がカセット全体にわたって空間的にどのように変動するかを示す温度マップを推定することによって実行し得る。温度マップは、上で考察される温度オフセット値の第１のセット及び／又は第２のセット、並びに第２の期間中に生成された１つ以上の温度周囲測定値などの温度オフセット値に基づいて生成され得る。いくつかの実装態様では、制御回路は、上で考察されるように、カセット内の様々な場所での内部温度値を推定することによって、温度マップを生成し得る。例えば、制御回路は、周囲温度測定値から（又はより具体的には、周囲温度値から）、それらの場所に対応し、かつ周囲温度測定値が作成された時点に対応する、温度オフセット値を減算し得る。

いくつかの実装態様では、制御回路は、第１の期間内に生成された温度マップに基づいて、第２の期間内のカセット（例えば、３４２／７４２）についての温度マップを判定し得る。上記の実装態様では、温度マップは、ある時点でのカセット内の様々な場所（例えば、３４２／７４２）における推定内部温度値を示し得、制御回路は、温度マップに基づいて加熱デバイス又は冷却デバイスを制御し得る。制御回路は、単一の温度マップを生成するように構成され得るか、又は第２の期間内の複数の時点に対応する（例えば、複数の生物学的プロトコルに対応する）複数の温度マップを生成し得る。制御回路が第２の期間内の第１の時点についての温度マップを判定している場合、制御回路は温度オフセット値の第１のセットＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間１}～Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１１，時間１}を選択して_、温度マップを判定し得る。制御回路が第２の期間内の第２の時点についての温度マップを判定している場合、制御回路は温度オフセット値の第２のセットＯｆｆｓｅｔ_{場所１，時間２}～Ｏｆｆｓｅｔ_{場所１１，時間２}を選択して_、温度マップを判定し得る。

上述のように、制御回路は、推定内部温度値を目標内部温度値に近づかせることによって、かつ／又は測定周囲温度値を目標周囲温度値に近づかせることによって、加熱制御を実行し得る。一実施形態では、制御回路は、目標内部温度値及び／又は推定内部温度値に基づいて、目標周囲温度値を判定し得る。例えば、制御回路は、カセット内の特定の場所に対する目標内部温度値を、その場所に対応する温度オフセット値に加算することによって、目標周囲温度値を判定し得る。一例として、制御回路は、図９の場所７に対する目標内部温度値をＯｆｆｓｅｔ_{場所７，時間１}又はＯｆｆｓｅｔ_{場所７，時間２}に加算することによって、目標周囲温度値を判定し得る。

一実施形態では、制御回路は、第２の期間内の複数の点に対する複数の目標周囲温度値を判定し得る。例えば、カセット（例えば、７４２）内の場所７を様々な時点で目標内部温度値に到達させるために、制御回路は、第１の時点に対応するＯｆｆｓｅｔ_{場所７，時間１}を使用することによって_、第２の期間内の第１の時点に対する第１の目標周囲温度値を判定し得る。制御回路は、第２の時点に対応するＯｆｆｓｅｔ_{場所７，時間２}を使用することによって_、第２の期間内の第２の点に対する第２の目標周囲温度値を判定し得る。２つの時点は、第２の期間内の２つの異なる生物学的プロトコルの一部であり得るか、又は同じ生物学的プロトコルの一部であり得る。制御回路は、例えば、システム温度プローブ（例えば、７５３）によって測定され得る測定された周囲温度を第１の目標周囲温度値から第２の目標周囲温度値に遷移させるように、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御（例えば、作動又は停止）し得る。例えば、図１０Ａは、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御するために使用されるため制御温度と称され得る、目標周囲温度及び／又は測定された周囲温度の一例を描写している。図は、この例におけるカセットが細胞培養培地を包有し得るため培地温度と称され得る、内部温度値を更に描写している。この例では、制御回路は、加熱デバイスを制御して、制御温度を第１の目標周囲温度値から第２の周囲温度値に、又はより具体的にはより高い目標周囲温度値からより低い周囲温度値に遷移させ得る。少なくとも２つの異なる目標周囲温度値を使用することにより、カセット内の培地の加熱又は冷却が速まる場合がある。例えば、図１０Ａにおけるより高い初期周囲温度値の使用により、制御回路が単に特定の期間にわたって単一の目標周囲温度又は制御温度を維持しようとする実装態様と比較して、内部温度値（例えば、培地温度）をより迅速に上昇させ得る。単一の制御温度が使用される後者の例は、図１０Ｂに描写されている。したがって、図１０Ａの例は、周囲温度と内部温度（例えば、培地温度）との間の熱遅延をよりよく補償するために、かつ内部温度をより迅速に目標値に持っていくために、より積極的かつ／又は動的な様式で加熱デバイスを使用し得る。

一実施形態では、温度オフセット値は、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御するより積極的かつ／又は動的な様式を促進し得る。より具体的には、周囲温度を上昇させることは、周囲温度と内部温度との間の熱遅延を補償するのに役立ち得るが、制御回路は、例えば、上で考察されるカセット（例えば、３４２／７４２）内の細胞培養培地を損傷する場合がある、内部温度が過度に高くなるか又は過度に低くならないように保証する必要があり得る。制御回路は、温度オフセット値を使用して、内部温度値が過度に高く又は過度に低くなる可能性が低い周囲温度値をより正確に判定し得、かつ／又は、制御回路が内部温度値を直接測定できない場合であっても、内部温度値が過度に高いか又は過度に低いことを確認するために、内部温度値をより正確に推定し得る。一実施形態では、温度オフセット値が複数の時点に対応することによって動的である場合、制御回路は、動的温度オフセット値を使用して、周囲温度がどのように制御されているかを調整し得る。例えば、動的温度オフセット値は、内部温度を迅速に上昇させるが、内部温度がその目標値を越えることを回避するように、より高い初期周囲温度値（例えば、目標周囲温度値）から図１０Ａのより低い周囲温度に遷移させるときを判定する際に制御回路を支援し得る。

一実施形態では、自動化された材料工学システムは、カセット（例えば、３４２／７４２）の外側の複数のそれぞれの場所で複数の周囲温度値を測定する複数のシステム温度プローブを有し、制御回路は、複数のシステム温度プローブに対応する、かつ／又は複数の場所に対応する、複数の目標周囲温度値を判定するように構成され得る。

追加の例示的な実施形態
実施形態１は、自動化された生物材料工学システムにおける使用のための較正カセットに関する。本実施形態の較正カセットは、培地貯蔵容器、及び培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、熱バリアによって低温チャンバから分離された高温チャンバであって、高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、細胞培養チャンバ及び培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を備える。
実施形態２は、培地貯蔵容器が、バッグであり、シールされた温度プローブの第１のアレイが、バッグの内面に取り付けられている、実施形態１に記載の較正カセットを含む。
実施形態３は、細胞培養チャンバが、平坦かつ実質的に非可撓性であり、シールされた温度プローブの第２のアレイが、細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている、実施形態１又は２に記載の較正カセットを含む。
実施形態４は、１つ以上の流体工学経路が、チュービング及びコネクタを含み、シールされた温度プローブの第３のアレイが、チュービング内に設置されている、実施形態１～３のいずれかに記載の較正カセットを含む。
実施形態５は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含む、実施形態１～４のいずれかに記載の較正カセットを含む。
実施形態６は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、少なくとも２つのシールされた温度プローブを含む、実施形態１～５のいずれかに記載の較正カセットを含む。
実施形態７は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、２～４つのシールされた温度プローブを含む、実施形態６に記載の較正カセットを含む。
実施形態８は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、合計で１２個のシールされた温度プローブを含む、実施形態７に記載の較正カセットを含む。
実施形態９は、電気接続素子が、較正カセットに関連付けられた制御回路に電気的に接続されている、実施形態１～８のいずれかに記載の較正カセットを含む。
実施形態１０は、電気接続素子が、自動化された生物材料工学システムに関連付けられた制御回路に電気的に接続されるように構成されている、実施形態１～８のいずれかに記載の較正カセットを含む。
実施形態１１は、自動化された細胞工学システムにおける使用のための産生カセットに関する。本実施形態の産生カセットは、細胞培養培地貯蔵容器、及び細胞培養培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、細胞培養物の活性化、形質導入、及び／又は増殖を実施するための高温チャンバであって、高温チャンバが、熱バリアによって低温チャンバから分離されており、高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、細胞培養チャンバ及び細胞培養培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を含み、１つ以上の流体工学経路が、再循環、廃棄物の除去、及び均質なガス交換、並びに細胞培養チャンバへの栄養素の分配を提供する。
実施形態１２は、細胞培養培地貯蔵容器が、バッグであり、シールされた温度プローブの第１のアレイが、バッグの内面に取り付けられている、実施形態１１に記載の産生カセットを含む。
実施形態１３は、細胞培養チャンバが平坦かつ実質的に非可撓性であり、細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイが、細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている、実施形態１１又は１２に記載の産生カセットを含む。
実施形態１４は、１つ以上の流体工学経路が、チュービング及びコネクタを含み、シールされた温度プローブの第３のアレイが、チュービング内に設置されている、実施形態１１～１３のいずれかに記載の産生カセットを含む。
実施形態１５は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含む、実施形態１１～１４のいずれかに記載の産生カセットを含む。
実施形態１６は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、少なくとも２つのシールされた温度プローブを含む、実施形態１１～１５のいずれかに記載の産生カセットを含む。
実施形態１７は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、２～４つのシールされた温度プローブを含む、実施形態１６に記載の産生カセットを含む。
実施形態１８は、シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、合計で１２個のシールされた温度プローブを含む、実施形態１７に記載の産生カセットを含む。
実施形態１９は、電気接続素子が、産生カセットに関連付けられた制御回路に電気的に接続されている、実施形態１１～１８のいずれかに記載の産生カセットを含む。
実施形態２０は、電気接続素子が、自動化された細胞工学システムに関連付けられた制御回路に接続されるように構成されている、実施形態１１～１８のいずれかに記載の産生カセットを含む。
実施形態２１は、自動化された生物材料工学システムにおける温度を監視する方法を含む。本実施形態の方法は、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、内部温度測定値のセットが、第１のカセット内の温度を示し、かつ第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに周囲温度測定値を受信することであって、周囲温度測定値が、第１のカセットの外側の温度を示し、かつ第１のカセットの外側に配設された自動化された生物材料工学システムのシステム温度プローブによって期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、内部温度測定値のセットと周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、を含む。
実施形態２２は、制御回路が、第１のカセットに関連付けられている、実施形態２１に記載の方法を含む。
実施形態２３は、制御回路が、自動化された生物材料工学システムに関連付けられている、実施形態２１に記載の方法を含む。
実施形態２４は、自動化された生物材料工学システムが、自動化された細胞工学システムである、実施形態２１～２３のいずれかに記載の方法を含む。
実施形態２５は、温度プローブのアレイが、第１のカセット内の複数のそれぞれの場所に配設されており、内部温度測定値のセットが、第１のカセット内の複数のそれぞれの場所に対応し、方法が、内部温度測定値のセットに基づいて、第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す温度マップを生成することを更に含む、実施形態２１～２４のいずれかに記載の方法を含む。
実施形態２６は、内部温度測定値のセットが、期間内の第１の時点に対応する内部温度測定値の第１のセットであり、温度マップが、期間内の第１の時点において第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す第１の温度マップであり、方法が、第１のカセット内の温度プローブのアレイによって生成された内部温度測定値の第２のセットを受信することであって、内部温度測定値の第２のセットが、期間内の第２の時点の複数のそれぞれの場所における温度を示す、受信することと、内部温度測定値の第２のセットに基づいて、期間内の第２の時点において第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す第２の温度マップを生成することと、を更に含む、実施形態２５に記載の方法を含む。
実施形態２７は、周囲温度測定値が、期間内の第１の時点に対応する第１の周囲温度測定値であり、温度オフセット値のセットが、第１の時点にも対応する温度オフセット値の第１のセットであり、方法が、期間内の第２の時点における第１のカセットの外側の温度を示す第２の周囲温度測定値を受信することと、第２の周囲温度測定値と内部温度測定値の第２のセットとの間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値の第２のセットを判定することであって、温度オフセット値の第２のセットが、第２の時点に対応する、判定することと、を更に含み、第１の時点が、生物材料産生プロセスの第１の段階に属し、第２の時点が、生物材料産生プロセスの第２の段階に属する、実施形態２６に記載の方法を含む。
実施形態２８は、内部温度測定値のセットをコンピューティングデバイスに無線送信することを更に含む、実施形態２１～２７のいずれかに記載の方法を含む。
実施形態２９は、自動化された生物材料工学システムにおいて実行される温度制御の方法を含みかつそれに関し、方法が、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている第１の期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、内部温度測定値のセットが、第１のカセット内の温度を示し、かつ第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって第１の期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、第１のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに第１の周囲温度測定値を受信することであって、第１の周囲温度測定値が、第１のカセットの外側の温度を示し、かつ第１のカセットの外側に配設された自動化された生物材料工学システムのシステム温度センサによって第１の期間中に生成される、受信することと、制御回路によって、内部温度測定値のセットと第１の周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、制御回路によって、第２のカセット内の場所に対する目標内部温度値を判定することと、制御回路によって、第２のカセットが自動化された生物材料工学システム内に収容されている第２の期間中に、目標内部温度値、温度オフセット値のセット、及び第２の期間中にシステム温度センサによって生成された１つ以上の追加の周囲温度測定値に基づいて、自動化された生物材料工学システムの加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することであって、システム温度センサが、第２のカセットの外側に配設されている、制御することと、を含む。
実施形態３０は、自動化された生物材料工学システムが、自動化された細胞工学システムであり、目標内部温度値が、第２のカセット内の細胞培養物に対する所望の細胞培養温度値である、実施形態２９に記載の方法を含む。
実施形態３１は、温度オフセット値のセット及び第２の期間中に生成された１つ以上の追加の周囲温度測定値に基づいて、第２のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す温度マップを生成することを更に含み、加熱デバイス又は冷却デバイスが、温度マップに基づいて制御される、実施形態２９又は３０に記載の方法を含む。
実施形態３２は、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することが、第２のカセット内の場所に対する推定内部温度値を判定することを含み、加熱デバイス又は冷却デバイスが、推定内部温度値と所望の内部温度値との間の差異に基づいて制御される、実施形態３１に記載の方法を含む。
実施形態３３は、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することが、推定内部温度値及び／又は目標内部温度値に基づいて目標周囲温度値を判定することを含み、加熱デバイス又は冷却デバイスが、システム温度プローブによって測定された温度を目標周囲温度値に近づかせるように制御される、実施形態３２に記載の方法を含む。
実施形態３４は、温度オフセット値のセットが、第１の期間中に判定された温度オフセット値の複数のセットのうちの１つであり、複数のセットが、第１の期間内の異なる時点に対応し、判定された温度マップが、第２の期間内のある時点に対応し、かつ温度オフセット値のセットが第２の期間内の時点にも対応するという判定に基づいて、温度オフセット値の複数のセットの中から温度オフセット値のセットを選択することによって生成される、実施形態３３に記載の方法を含む。
実施形態３５は、温度オフセット値のセットが、第１の期間内のある時点に関連付けられており、第１の期間内の時点と、第２の期間内の時点との両方が、複数の段階を有する生物材料産生プロセスの同じ段階に属する、実施形態３４に記載の方法を含む。
実施形態３６は、温度マップが、第１の温度マップであり、方法が、第２の期間内の第２の時点において、温度オフセット値の複数のセットの中から温度オフセット値の第２のセットを選択することであって、選択された温度オフセット値の第２のセットが、第２の期間内の第２の時点に対応する、選択することと、温度オフセット値の第２のセットに基づいて第２の温度マップを生成することであって、第２の温度マップが、第２の期間内の第２の時点に関連付けられており、加熱デバイス又は冷却デバイスが、第２の温度マップに基づいて制御される、生成することと、を更に含む、実施形態３４又は３５に記載の方法を含む。
実施形態３７は、目標周囲温度値が、第１の目標周囲温度値であり、方法が、第２の推定内部温度値を判定することと、第２の推定内部温度値及び／又は目標内部温度値に基づいて、第２の目標周囲温度値を判定することと、加熱デバイス又は冷却デバイスを制御して、システム温度プローブによって測定された温度を第１の目標周囲温度値から第２の目標周囲温度値に遷移させることと、を更に含む、実施形態３６に記載の方法を含む。
実施形態３８は、第１の目標周囲温度値が、第２の目標周囲温度値よりも高い、実施形態３７に記載の方法を含む。
実施形態３９は、第２のカセットが、第２のカセットの中に配設された温度センサを有しない、実施形態２１～３８のいずれかに記載の方法を含む。

本明細書に記載の方法及び用途に対する他の好適な修正及び適合を、実施形態の任意の範囲から逸脱することなく行うことができることは、関連する技術分野の当業者には容易に明らかとなるであろう。

本明細書ではある特定の実施形態を例示及び記載しているが、特許請求の範囲は、記載及び示されている部分の具体的な形態又は構成に限定されるべきではないことが理解されるべきである。本明細書では、例示的な実施形態が開示されており、具体的な用語が採用されているが、それらは、限定の目的ではなく、一般的かつ説明的な意味でのみ使用される。上記の教示に照らして、実施形態の修正及び変形が可能である。したがって、実施形態は、具体的に記載される以外の方法で実行され得ると理解されるべきである。

本明細書中に言及される全ての公開物、特許、及び特許出願は、各個々の公開物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されたのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (39)

1. 自動化された生物材料工学システムにおける使用のための較正カセットであって、
   培地貯蔵容器、及び前記培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、
   熱バリアによって前記低温チャンバから分離された高温チャンバであって、前記高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び前記細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、
   前記細胞培養チャンバ及び前記培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、前記１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、
   前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を備える、較正カセット。
2. 前記培地貯蔵容器が、バッグであり、前記シールされた温度プローブの第１のアレイが、前記バッグの内面に取り付けられている、請求項１に記載の較正カセット。
3. 前記細胞培養チャンバが、平坦かつ実質的に非可撓性であり、前記シールされた温度プローブの第２のアレイが、前記細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている、請求項１又は２に記載の較正カセット。
4. 前記１つ以上の流体工学経路が、チュービング及びコネクタを含み、前記シールされた温度プローブの第３のアレイが、前記チュービング内に設置されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の較正カセット。
5. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の較正カセット。
6. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、少なくとも２つのシールされた温度プローブを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の較正カセット。
7. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、２～４つのシールされた温度プローブを含む、請求項６に記載の較正カセット。
8. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、合計で１２個のシールされた温度プローブを含む、請求項７に記載の較正カセット。
9. 前記電気接続素子が、前記較正カセットに関連付けられた制御回路に電気的に接続されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の較正カセット。
10. 前記電気接続素子が、前記自動化された生物材料工学システムに関連付けられた制御回路に電気的に接続されるように構成されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の較正カセット。
11. 自動化された細胞工学システムにおける使用のための産生カセットであって、
    細胞培養培地貯蔵容器、及び前記細胞培養培地貯蔵容器内のシールされた温度プローブの第１のアレイを含む、低温チャンバと、
    細胞培養物の活性化、形質導入、及び／又は増殖を実施するための高温チャンバであって、前記高温チャンバが、熱バリアによって前記低温チャンバから分離されており、前記高温チャンバが、細胞培養チャンバ、及び前記細胞培養チャンバ内のシールされた温度プローブの第２のアレイを含む、高温チャンバと、
    前記細胞培養チャンバ及び前記細胞培養培地貯蔵容器に接続された１つ以上の流体工学経路であって、前記１つ以上の流体工学経路内にシールされた温度プローブの第３のアレイを含む、１つ以上の流体工学経路と、
    前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイの各々に電気的に接続された電気接続素子と、を備え、
    前記１つ以上の流体工学経路が、再循環、廃棄物の除去、及び均質なガス交換、並びに前記細胞培養チャンバへの栄養素の分配を提供する、産生カセット。
12. 前記細胞培養培地貯蔵容器が、バッグであり、前記シールされた温度プローブの第１のアレイが、前記バッグの内面に取り付けられている、請求項１１に記載の産生カセット。
13. 前記細胞培養チャンバが平坦かつ実質的に非可撓性であり、前記細胞培養チャンバ内の前記シールされた温度プローブの第２のアレイが、前記細胞培養チャンバの底部及び／又は側面に取り付けられている、請求項１１又は１２に記載の産生カセット。
14. 前記１つ以上の流体工学経路が、チュービング及びコネクタを含み、前記シールされた温度プローブの第３のアレイが、前記チュービング内に設置されている、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の産生カセット。
15. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、ポリマーカバーによって気密シールされた抵抗温度検出器（ＲＴＤ）を含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の産生カセット。
16. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、少なくとも２つのシールされた温度プローブを含む、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の産生カセット。
17. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが各々、２～４つのシールされた温度プローブを含む、請求項１６に記載の産生カセット。
18. 前記シールされた温度プローブの第１、第２、及び第３のアレイが、合計で１２個のシールされた温度プローブを含む、請求項１７に記載の産生カセット。
19. 前記電気接続素子が、前記産生カセットに関連付けられた制御回路に電気的に接続されている、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の産生カセット。
20. 前記電気接続素子が、前記自動化された細胞工学システムに関連付けられた制御回路に接続されるように構成されている、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の産生カセット。
21. 自動化された生物材料工学システムにおける温度を監視する方法であって、前記方法が、
    制御回路によって、第１のカセットが前記自動化された生物材料工学システム内に収容されている期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、前記内部温度測定値のセットが、前記第１のカセット内の温度を示し、かつ前記第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって前記期間中に生成される、受信することと、
    前記制御回路によって、前記第１のカセットが前記自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに周囲温度測定値を受信することであって、前記周囲温度測定値が、前記第１のカセットの外側の温度を示し、かつ前記第１のカセットの外側に配設された前記自動化された生物材料工学システムのシステム温度プローブによって前記期間中に生成される、受信することと、
    前記制御回路によって、前記内部温度測定値のセットと前記周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、を含む、方法。
22. 前記制御回路が、前記第１のカセットに関連付けられている、請求項２１に記載の方法。
23. 前記制御回路が、前記自動化された生物材料工学システムに関連付けられている、請求項２１に記載の方法。
24. 前記自動化された生物材料工学システムが、自動化された細胞工学システムである、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記温度プローブのアレイが、前記第１のカセット内の複数のそれぞれの場所に配設されており、前記内部温度測定値のセットが、前記第１のカセット内の前記複数のそれぞれの場所に対応し、前記方法が、
    前記内部温度測定値のセットに基づいて、前記第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す温度マップを生成することを更に含む、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記内部温度測定値のセットが、前記期間内の第１の時点に対応する内部温度測定値の第１のセットであり、前記温度マップが、前記期間内の前記第１の時点において前記第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す第１の温度マップであり、前記方法が、
    前記第１のカセット内の前記温度プローブのアレイによって生成された内部温度測定値の第２のセットを受信することであって、前記内部温度測定値の第２のセットが、前記期間内の第２の時点の前記複数のそれぞれの場所における温度を示す、受信することと、
    前記内部温度測定値の第２のセットに基づいて、前記期間内の前記第２の時点において前記第１のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す第２の温度マップを生成することと、を更に含む、請求項２５に記載の方法。
27. 前記周囲温度測定値が、前記期間内の前記第１の時点に対応する第１の周囲温度測定値であり、前記温度オフセット値のセットが、前記第１の時点にも対応する温度オフセット値の第１のセットであり、前記方法が、
    前記期間内の前記第２の時点における前記第１のカセットの外側の温度を示す第２の周囲温度測定値を受信することと、
    前記第２の周囲温度測定値と前記内部温度測定値の第２のセットとの間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値の第２のセットを判定することであって、前記温度オフセット値の第２のセットが、前記第２の時点に対応する、判定することと、を更に含み、
    前記第１の時点が、生物材料産生プロセスの第１の段階に属し、前記第２の時点が、生物材料産生プロセスの第２の段階に属する、請求項２６に記載の方法。
28. 前記内部温度測定値のセットをコンピューティングデバイスに無線送信することを更に含む、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 自動化された生物材料工学システムにおいて実行される温度制御の方法であって、前記方法が、
    制御回路によって、第１のカセットが前記自動化された生物材料工学システム内に収容されている第１の期間中に、内部温度測定値のセットを受信することであって、前記内部温度測定値のセットが、前記第１のカセット内の温度を示し、かつ前記第１のカセット内に配設された温度プローブのアレイによって前記第１の期間中に生成される、受信することと、
    前記制御回路によって、前記第１のカセットが前記自動化された生物材料工学システム内に収容されたときに第１の周囲温度測定値を受信することであって、前記第１の周囲温度測定値が、前記第１のカセットの外側の温度を示し、かつ前記第１のカセットの外側に配設された前記自動化された生物材料工学システムのシステム温度センサによって前記第１の期間中に生成される、受信することと、
    前記制御回路によって、前記内部温度測定値のセットと前記第１の周囲温度測定値との間のそれぞれの差異を示す温度オフセット値のセットを判定することと、
    前記制御回路によって、第２のカセット内の場所に対する目標内部温度値を判定することと、
    前記制御回路によって、前記第２のカセットが前記自動化された生物材料工学システム内に収容されている第２の期間中に、前記目標内部温度値、前記温度オフセット値のセット、及び前記第２の期間中に前記システム温度センサによって生成された１つ以上の追加の周囲温度測定値に基づいて、前記自動化された生物材料工学システムの加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することであって、前記システム温度センサが、前記第２のカセットの外側に配設されている、制御することと、を含む、方法。
30. 前記自動化された生物材料工学システムが、自動化された細胞工学システムであり、前記目標内部温度値が、前記第２のカセット内の細胞培養物に対する所望の細胞培養温度値である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記温度オフセット値のセット及び前記第２の期間中に生成された前記１つ以上の追加の周囲温度測定値に基づいて、前記第２のカセット全体にわたって温度が空間的にどのように変動するかを示す温度マップを生成することを更に含み、前記加熱デバイス又は冷却デバイスが、前記温度マップに基づいて制御される、請求項２９又は３０に記載の方法。
32. 前記加熱デバイス又は冷却デバイスを制御することが、前記第２のカセット内の前記場所に対する推定内部温度値を判定することを含み、前記加熱デバイス又は前記冷却デバイスが、前記推定内部温度値と所望の内部温度値との間の差異に基づいて制御される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記加熱デバイス又は前記冷却デバイスを制御することが、前記推定内部温度値及び／又は前記目標内部温度値に基づいて目標周囲温度値を判定することを含み、前記加熱デバイス又は前記冷却デバイスが、前記システム温度プローブによって測定された温度を前記目標周囲温度値に近づかせるように制御される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記温度オフセット値のセットが、前記第１の期間中に判定された温度オフセット値の複数のセットのうちの１つであり、前記複数のセットが、前記第１の期間内の異なる時点に対応し、
    判定された温度マップが、前記第２の期間内のある時点に対応し、かつ前記温度オフセット値のセットが前記第２の期間内の前記時点にも対応するという判定に基づいて、前記温度オフセット値の複数のセットの中から前記温度オフセット値のセットを選択することによって生成される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記温度オフセット値のセットが、前記第１の期間内のある時点に関連付けられており、前記第１の期間内の前記時点と、前記第２の期間内の前記時点との両方が、複数の段階を有する生物材料産生プロセスの同じ段階に属する、請求項３４に記載の方法。
36. 前記温度マップが、第１の温度マップであり、前記方法が、
    前記第２の期間内の第２の時点において、前記温度オフセット値の複数のセットの中から温度オフセット値の第２のセットを選択することであって、前記選択された温度オフセット値の第２のセットが、前記第２の期間内の前記第２の時点に対応する、選択することと、
    前記温度オフセット値の第２のセットに基づいて第２の温度マップを生成することであって、前記第２の温度マップが、前記第２の期間内の前記第２の時点に関連付けられており、前記加熱デバイス又は前記冷却デバイスが、前記第２の温度マップに基づいて制御される、生成することと、を更に含む、請求項３４又は３５に記載の方法。
37. 前記目標周囲温度値が、第１の目標周囲温度値であり、前記方法が、第２の推定内部温度値を判定することと、
    前記第２の推定内部温度値及び／又は前記目標内部温度値に基づいて、第２の目標周囲温度値を判定することと、
    前記加熱デバイス又は前記冷却デバイスを制御して、前記システム温度プローブによって測定された温度を前記第１の目標周囲温度値から前記第２の目標周囲温度値に遷移させることと、を更に含む、請求項３６に記載の方法。
38. 前記第１の目標周囲温度値が、前記第２の目標周囲温度値よりも高い、請求項３７に記載の方法。
39. 前記第２のカセットが、前記第２のカセットの中に配設された温度センサを有しない、請求項２１～３８のいずれか一項に記載の方法。
    
    

Images