JP2023545412A - マイクロ流体細胞培養デバイス - Google Patents

Abstract

熱可塑性マイクロ流体チップの大量生産のための材料および作製方法が、開発されている。応力緩和特徴を伴うエラストマダイヤフラムが、マイクロ流体弁、ポンプダイヤフラム、およびダイヤフラムマイクロポンプにおいて使用されることができる。完全な流体変位のための最適化されたポンプチャンバ設計およびチャンバ幾何学形状が、提供される。マイクロ流体圧力調整器が、背圧調整器構成における空気圧作動弾性膜を使用する。マイクロ流体アキュムレータが、マイクロ流体チップ内に加圧流体を貯蔵する。細胞培養のための可撤性キャップおよび迅速解放上部が、説明される。ヒドロゲルおよびＥＣＭ足場を組み込むための方法が、開発されている。電空マニホールドが、複数のマイクロ流体デバイスを垂直に、または回転機構上で接続し、制御する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、２０２０年１０月７日に出願された米国仮出願第６３／０８８，９００号の利益および優先権を主張する。

本発明は、概して、マイクロ流体細胞培養デバイスにおいて使用されるプロセスおよび構成要素を製造する分野にある。

マイクロ流体工学は、幾何学的に小さいスケール（典型的には、ミリメートル未満）に制約される、流体の挙動、精密な制御、および操作を指す。これは、工学、物理学、化学、生化学、ナノテクノロジー、およびバイオテクノロジーを伴う、学際的な分野である。マイクロ流体工学は、低体積の流体を処理し、多重化、自動化、および高処理能力スクリーニングを達成するシステムの設計において実践的な用途を有する。

マイクロ流体細胞培養は、生物学、生化学、工学、および物理学からの知識を統合し、マイクロスケールでの細胞培養を伴う培養、維持、分析、および実験のためのデバイスおよび技法を開発する。これは、人工的に加工されたマイクロシステム内での少ない流体体積（μＬ、ｎＬ、ｐＬ）の操作のために使用される技術のセットである、マイクロ流体工学と、制御された実験室環境内での細胞の成長および増殖を伴う、細胞培養とを融合させる。マイクロ流体工学は、マイクロ流体チャネルの寸法が、細胞の物理的スケール（約数マイクロメートル）によく適しているため、細胞生物学研究のために使用されている。例えば、真核生物細胞は、マイクロ流体寸法の範囲内に該当する、１０～１００μｍの線形寸法を有する。マイクロ流体細胞培養の重要となる構成要素は、細胞構造、機能、挙動、および成長を調整する、可溶性因子を含む、細胞微小環境を模倣することが可能であることである。デバイスに関する別の重要な構成要素は、これらの勾配が、細胞に対する化学向性、走化性、および走触性効果を理解する上で重要な役割を果たすため、生体内に存在する安定した生体分子勾配を生成する能力である。従来的な２次元（２Ｄ）細胞培養は、平坦な表面、例えば、ウェルプレートの底部上で行われる細胞培養であり、従来の方法として公知である。これらのプラットフォームは、後続実験において使用されるべき細胞を成長および増殖させるために有用であるが、それらは、細胞が自由に移動しない、または細胞－細胞外マトリクス材料相互作用に依存する生体内で観察されるような機能を果たすことができないため、刺激に対する細胞応答を監視するための理想的な環境ではない。本問題に対処するために、多くの方法が、３次元（３Ｄ）天然細胞環境を作成するために開発されている。ソフトリソグラフィを通したポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）マイクロ流体デバイス加工の出現以降、マイクロ流体デバイスは、進歩し、細胞培養のための自然な３Ｄ環境を模倣するために非常に有益であることが証明されている。

細胞生物学、微細加工、およびマイクロ流体工学の最近の進歩は、より高い予測力を伴う前臨床アッセイの基礎を提供し得る生体機能チップ（ＯＯＣ）として公知である、ヒト器官の機能的ユニットの微細工学設計モデルの開発を可能にしている。初期の実施形態が、説明および商業化されている。例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈ， ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，１９７，５７５号は、複雑な階層的組織または器官構造の播種、付着、および培養のために好適なマイクロマトリクスおよび灌流アセンブリを説明している。Ｉｎｍａｎ， ｅｔ ａｌ．の米国特許第８，３１８，４７９号は、マルチウェルプレートフォーマットにおける培養およびアッセイのために好適な毛細管床の長さスケールでの灌流を促進するシステムを説明している。米国出願公開第ＵＳ ２０１６／０３７７５９９号および第ＵＳ ２０１７／０２２７５２５ Ａ１号は、統合された圧送、レベリング、および感知を伴う器官マイクロ生理学システムを説明している。

マイクロ生理学システム（ＭＰＳ）と呼ばれる、これらのプラットフォームは、３Ｄ多細胞相互作用および栄養素輸送および／または機械的刺激の動的調整を反復するために、組織工学設計原理と微細加工またはマイクロ加工技法を統合することによって、生理学的機能を模倣するように設計される（Ｈｕｈ Ｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ Ｃｈｉｐ， １２（１２）：２１５６－２１６４ （２０１２）； Ｓｕｎｇ ＪＨ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １３（７）：１２０１－１２１２ （２０１３）； Ｗｉｋｓｗｏ ＪＰ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ （Ｍａｙｗｏｏｄ） ２３９（９）：１０６１－１０７２ （２０１４）； Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ ＣＡ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １４：２０７－２１０ （２０１６）； Ｙｕ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ， １９（１０）：１５８７－１５９４ （２０１４）； Ｚｈｕ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ Ｃｈｉｐ， １６（２０）：３８９８－３９０８ （２０１６））。有意な進歩が、個々のＭＰＳ（例えば、心臓、肺、肝臓、脳）の開発において見られている（Ｒｏｔｈ Ａ， ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖ， ６９－７０：１７９－１８９ （２０１４）； Ｈｕｅｂｓｃｈ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ６：２４７２６ （２０１６）； Ｄｏｍａｎｓｋｙ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １０（１）：５１－５８ （２０１０））が、ＭＰＳの相互接続に向けた取り組みは、まだ始まったばかりであり、殆どの研究は、主として、基本的な生存能力および毒性実証に焦点を当てている（Ｏｌｅａｇａ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｒｅｐ ６：２００３０ （２０１６）； Ｅｓｃｈ ＭＢ， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １４（１６）：３０８１－３０９２ （２０１４）； Ｍａｓｃｈｍｅｙｅｒ Ｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂ Ｃｈｉｐ １５（１２）：２６８８－２６９９ （２０１５）； Ｍａｔｅｒｎｅ ＥＭ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０５：３６－４６ （２０１５）； Ｌｏｓｋｉｌｌ Ｐ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ １０（１０）：ｅ０１３９５８７ （２０１５））。しかしながら、毒性ではなく、臨床的有効性の欠如が、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床治験（最も費用の高い段階）における薬物減少の主な原因として識別された（Ｋｕｂｉｎｙｉ Ｈ， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２（８）：６６５－６６８ （２００３）； Ｃｏｏｋ Ｄ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １３（６）：４１９－４３１ （２０１４）； Ｄｅｎａｙｅｒ Ｔ， ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２（１）：５－１１ （２０１４））。主な要因は、疾患機構の不完全な理解、予測バイオマーカの欠如、および種間差を含む。標的同定／検証およびバイオマーカ発見のためのヒト化モデルシステムの必要性に起因して、薬物開発における差し迫った満たされていない必要性が、存在している。

毒物学および薬力学研究は、一般的な用途であるが、薬物動態研究は、マルチＭＰＳプラットフォームにおいて限定されている。また、現在のマルチＭＰＳシステムは、非常に少ない流体体積で動作するための従来的なマイクロ流体チップと関連付けられる閉鎖フォーマットを採用し得る（Ａｎｎａ ＳＬ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｆｌｕｉｄ Ｍｅｃｈ． ４８， ２８５－３０９ （２０１６））。これらのシステムのための現在の加工プロセスは、キャスタブルエラストマポリマーの使用を要求する（Ｈａｌｌｄｏｒｓｓｏｎ Ｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｓｅｎｓ． Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ． ６３， ２１８－２３１ （２０１５））。

国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３０２１６号「Ｐｕｍｐｓ ａｎｄ Ｈａｒｄｗａｒｅ Ｆｏｒ Ｏｒｇａｎ－Ｏｎ－Ｃｈｉｐ Ｐｌａｔｆｏｒｍｓ」（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、ポンプ、弁、および、これらのシステムを制御し、作動させるためのデバイスを含む、流体取扱に対するいくつかの異なる改良を説明している。
これらのデバイスを作製するための材料および新しい加工方法

細胞培養に関連するマイクロ流体デバイスに関するいくつかの考慮事項は、加工材料（例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリスチレン）、バルク材料性質（例えば、光学的透明度、表面性質）、加工方法（例えば、射出成型、ホットエンボス）、培養領域幾何学形状、培地を送達および除去する方法）、および受動的方法（例えば、重力駆動流動、毛細管ポンプ、ラプラス圧力ベースの「受動的圧送」）または流率制御デバイス（すなわち、灌流システム）を使用した流動構成を含む。マイクロ流体デバイスの柔軟性は、空間パターンに対する改良された制御による多重培養研究の発展に大きく寄与する。ＰＤＭＳが、従来的に、生体適合性マイクロデバイスの迅速な試作を可能にしているため、ＰＤＭＳから作製される閉鎖チャネルシステムが、最も一般的に使用されている。例えば、混合共培養が、共カプセル化システムによって、液滴ベースのマイクロ流体工学において容易に達成され、パラクリンおよびジャクスタクリンシグナリングを研究することができる。２つのタイプの細胞が、細胞含有アガロース溶液の２つの流れを組み合わせることによって、液滴中に共カプセル化される。ゲル化後、アガロースマイクロゲルは、細胞共培養のための３Ｄ微小環境としての役割を果たす。マイクロ流体チャネル内の分離共培養が、パラクリンシグナリングを研究するために使用される。ヒト肺胞、上皮細胞、および微小血管内皮細胞が、肺胞－毛細血管障壁を模倣するために、薄い多孔性の延伸可能なＰＤＭＳ膜によって分離される、コンパートメント化ＰＤＭＳチャネル内で共培養されることができる。

全てのポリマーが、生体適合性であるわけではなく、ＰＤＭＳ等のいくつかの材料は、小分子の望ましくない吸着または吸収を引き起こすため、加工材料は、細胞培養デバイスの設計において重要である。加えて、未硬化ＰＤＭＳオリゴマーは、細胞培養培地の中に浸出し得、これは、微小環境に害を及ぼし得る。ＰＤＭＳの代替として、置換材料として熱可塑性物質（例えば、ポリスチレン、ポリスルホン、ＰＭＭＡ、ＣＯＣ）の使用が、進んでいる。これらの材料は、小生体分子との相互作用のトレードオフを伴わずに、良好な光学的透明度および小さい特徴の再現を提供する。これらの材料を使用したデバイスを加工する能力は、いくつかの一意の課題を提起し、これは、マイクロ流体工学コミュニティにおけるその普及を妨げている。

加工方法もまた、マイクロ流体デバイスを正常に作成する際に重要である。ＰＤＭＳデバイスは、通常、成型され、ガラス顕微鏡スライドにプラズマ接合されるが、このプロセスは、熱可塑性ポリマーに関して実現不可能である。光学的に透明な熱可塑性マイクロ流体デバイスの積層は、多くの場合、高価な機器（例えば、超音波溶接、レーザ溶接）を要求し、デバイスと光学窓との間に低い強度および信頼性の低い接合を生じやすい。

チップ上の流体圧力および流率の制御が、生体内流体条件を模倣するために重要である。これは、重力ベースの流動、オンチップポンプ、またはシリンジポンプ等の外部ポンプを使用して行われることができる。全ての既存の圧送プラットフォームは、流体圧力または流体流率のいずれかが制御されることを可能にする。流体圧力に対する制御を有することが、望ましい。

マイクロスケールデバイス内の細胞の空間的編成は、細胞が生体内で機能を果たすための培養領域幾何学形状に大きく依存する。例えば、長く狭いチャネルが、神経細胞を培養するために所望され得る。灌流システムもまた、選択される幾何学形状に影響を及ぼし得る。例えば、シリンジポンプを組み込むシステムでは、灌流入口、灌流出口、廃棄物、および細胞装填のためのチャネルが、細胞培養維持のために追加される必要があるであろう。マイクロ流体細胞培養における灌流は、チップ上での長い培養期間を可能にし、細胞分化を可能にするために重要である。

したがって、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）に対する製造が容易な代替として、改良された光学的透明度、生体適合性、および統合された可撓性膜を伴う熱可塑性マイクロ流体デバイスを製造するための新しい材料および方法を提供することが、本発明の目的である。

薄いエラストマ膜を使用する、マイクロ流体デバイスにおける流体取扱に対する改良を提供することが、本発明の別の目的である。

より低い応力を誘発し、より正確である、マイクロ流体デバイスのための空気圧作動ポンプにおける使用のための改良されたポンプチャンバおよびダイヤフラムを提供することが、本発明のさらなる目的である。

流体シール圧力を強化する、最適化された低体積弁幾何学形状を提供することが、本発明の別の目的である。

圧力下で流体体積を貯蔵するための液圧アキュムレータと、マイクロ流体チャネル内のシステム圧力を制御するための背圧調整器とを提供することが、本発明のなおも別の目的である。

可撤性構造を伴うヒドロゲル材料を形成および含有し、およびヒドロゲル足場のタイプを活用する方法を含む、マイクロ流体デバイスにおけるヒドロゲル含有マトリクスを作製および使用する改良された方法を提供することが、本発明のなおもさらなる目的である。

高処理能力研究のために、複数のマイクロ流体デバイスを同時に制御し得る、細胞培養プラットフォームを提供することが、本発明の別の目的である。

高度な制御特徴および相互接続を伴う使い捨てマイクロ流体チップを提供することが、本発明のさらなる目的である。

米国特許出願公開第２０１６／０３７７５９９号明細書 米国特許出願公開第２０１７／０２２７５２５号明細書

マイクロ流体デバイスのための材料および製造方法
統合されたエラストマ膜を伴う環状オレフィンコポリマーから作製されたマイクロ流体デバイスを接合するための方法が、開発されており、これは、ポリジメチルシロキサン（「ＰＤＭＳ」）等の材料の使用を伴わずに、ポンプ、弁、アキュムレータ、圧力調整器、酸素供給器、および圧力センサを含む、広い範囲のマイクロ流体構成要素を可能にする。これらのデバイスは、高度なプロセス制御を伴う高処理能力使用のために、電空制御ユニットと統合されることができる。プロセスは、細胞培養用途のために、光学的に透明な耐溶媒性の生体適合性ポリマーを接合する。これらのデバイスの接合強度および光学性質は、ＰＤＭＡ等の他の材料のものをはるかに超える。これらの材料および方法は、ポンプ、弁、圧力調整器、アキュムレータ、およびオンチップ感知要素を用いて、システム全体を通して制御された流率およびプロセスを伴うマイクロ流体システムの加工のために有用である。

マイクロ流体デバイスにおける使用のための薄フィルムを製造する方法が、開発されている。一実施形態では、切断部分を定位置に固着させるために水フィルムの毛細管作用を使用する、エラストマポリマーフィルムをエッチングするための水支援レーザ機械加工技法が、開発されている。本方法はまた、レーザ機械加工プロセスにおける過剰な熱を制御するために、熱シンクおよびＩＲ吸収層を提供する。別の方法では、ネガ型特徴を伴う多孔性真空チャックが、熱成形エラストマ膜のための金型としての役割を果たす。

カスタム光学フィルムが、光学窓を伴う熱可塑性マイクロ流体チップを容易に加工するために開発されている。フィルムは、エラストマＣＯＣの薄層に接合される高温等級のＣＯＣ上の可撤性ポリエチレンキャリアフィルムから成る。エラストマＣＯＣは、二軸配向ポリエチレンテレフタレート（ＭＹＬＡＲ^{（登録商標）}）等のポリマーから作製される、キャリアフィルムによって保護される。本フィルムは、ロール積層プロセスにおいて容易に積層されることができる、または熱プレスまたはホットプレートを使用して接合されることができる。フィルムは、ロール押出プロセスにおいて大量生産され、従来のレーザ加工技法を使用してあるサイズに切断されることができる。

カスタム接合プロセスが、薄いエラストマフィルムをマイクロ流体チップに積層するために開発されている。フィルムは、薄フィルム接着剤のために使用されるもののような非相互作用キャリアフィルム上に設置され、平坦な基板によって支持される。リジッド構成要素は、膜に整合され、熱ラミネータを通して通過される。キャリアフィルムおよび支持構造の使用は、膜の熱による反りを伴わずに、チップへの高強度接合を可能にする。

エラストマ膜プロセスを特徴とする新しいオンチップ構成要素は、熱プレスまたはホットプレートを使用して接合されることができる。フィルムは、ロール押出プロセスにおいて大量生産され、従来のレーザ加工技法を使用してあるサイズに切断されることができる。

カスタム接合プロセスが、薄いエラストマフィルムをマイクロ流体チップに積層するために開発されている。フィルムは、薄フィルム接着剤のために使用されるもののような非相互作用キャリアフィルム上に設置され、平坦な基板によって支持される。リジッド構成要素は、膜に整合され、熱ラミネータを通して通過される。キャリアフィルムおよび支持構造の使用は、膜の熱による反りを伴わずに、チップへの高強度接合を可能にする。
エラストマ膜を特徴とするオンチップ構成要素

応力緩和特徴を伴うエラストマダイヤフラムが、マイクロ流体弁およびポンプダイヤフラムにおいて使用されるために開発されている。本ローリングダイヤフラムは、転動し、限定された弾性変形を伴う高変位を被る。これらは、外部ローリングダイヤフラム、内部ローリングダイヤフラム、形状変化ダイヤフラム、および横ローリングダイヤフラムを含む。信頼性のある変位体積および改良された信頼性を確実にする、最適化されたポンプチャンバを伴うダイヤフラムマイクロポンプが、開発されている。１つのポンプチャンバは、ローリングダイヤフラムを特徴とし、１つは、予測可能な変位ストロークを伴うポンプチャンバを特徴とする。ローリングダイヤフラムポンプチャンバは、ローリングダイヤフラムを使用し、チャンバ内の流体体積を変位させる。ダイヤフラムは、圧縮ガスおよび真空を使用して作動されることができる。別のポンプチャンバ設計は、ポンプチャンバからの完全な流体変位を保証する、最適化された形状である。チャンバ幾何学形状は、膜が、ポンプストロークの間にポンプチャンバとの接触リングを留保するように、加圧荷重下の可撓性膜の弾性応答を中心に設計される。本特徴は、流体の小さいポケットがダイヤフラム内に捕獲される機会を排除し、信頼性のある変位体積を確実にする。

好ましい実施形態では、応力緩和特徴を伴うエラストマダイヤフラムが、マイクロ流体弁およびポンプダイヤフラムにおいて使用されるために開発されている。本ローリングダイヤフラムは、転動し、限定された弾性変形を伴う高変位を被る。これらは、外部ローリングダイヤフラム、内部ローリングダイヤフラム、形状変化ダイヤフラム、および横ローリングダイヤフラムを含む。信頼性のある変位体積および改良された信頼性を確実にする、最適化されたポンプチャンバを伴うダイヤフラムマイクロポンプが、開発されている。１つのポンプチャンバは、ローリングダイヤフラムを特徴とし、１つは、予測可能な変位ストロークを伴うポンプチャンバを特徴とする。ローリングダイヤフラムポンプチャンバは、ローリングダイヤフラムを使用し、チャンバ内の流体体積を変位させる。ダイヤフラムは、圧縮ガスおよび真空を使用して作動されることができる。別のポンプチャンバ設計は、ポンプチャンバからの完全な流体変位を保証する、最適化された形状である。チャンバ幾何学形状は、膜が、ポンプストロークの間にポンプチャンバとの接触リングを留保するように、加圧荷重下の可撓性膜の弾性応答を中心に設計される。本特徴は、流体の小さいポケットがダイヤフラム内に捕獲される機会を排除し、それによって、信頼性のある変位体積を確実にする。

シール特徴としての空気圧作動弾性膜と、付勢要素としての圧縮ガスとを使用する、マイクロ流体圧力調整器が、開発されている。好ましい実施形態では、流体は、これが他方の側上の圧縮ガスによって付与される圧力を克服するまで、弾性膜に対して圧力を蓄積し、背圧調整器としての役割を果たす。代替実施形態では、調整器は、調整要素の下流の流体圧力を制御する。ダイヤフラムは、これが膜における歪みエネルギーに敏感ではないように、低剛性を有するように設計される。流体は、いったん流体圧力が、シール圧力を超えると、流動し始める。流体圧力は、圧縮ガス源を調節することによって調整されることができ、流動は、流体回路において応従性を追加することによって安定化されることができる。

いくつかの異なるタイプのマイクロ流体アキュムレータが、マイクロ流体チップ内に加圧流体を貯蔵するために使用されることができる。一実施形態では、アキュムレータは、膜内の貯蔵された弾性エネルギーを使用して圧力を貯蔵するための可撓性膜を使用する。別の実施形態では、マイクロ流体アキュムレータが、ガス気泡を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネルを使用する。第３の実施形態では、マイクロ流体アキュムレータは、片側上の空気およびリザーバ内に貯蔵される流体を伴って加圧される、ローリングダイヤフラムを使用する。

いくつかのオンチップ圧力センサが、開発されている。一実施形態では、センサは、光学レベルまたは静電容量の変化と、変形可能な膜とを使用し、弾性膜の変形は、圧力の増加に伴って生じる。別の実施形態では、カメラが、チャネル圧力に比例する、マイクロ流体チャネル内の捕獲されたガス気泡の長さを測定するために使用される。
ヒドロゲル配設および組織足場のための方法

種々のヒドロゲル形成技法が、説明される。一実施形態では、可撤性または溶解可能支持構造が、形成の時点でヒドロゲルを位置付ける、および／または流体流動のためにヒドロゲル内にチャネルを作成するために使用される。代替実施形態では、折畳可能フラップが、ヒドロゲルを成形するために使用され、次いで、邪魔にならないように折畳される。なおも別の実施形態では、チャネルが、その中にそれらが挿入されるマニホールド上の特徴に合致する、容器内の楔またはチャネルの作成を通して作成される。また別の実施形態では、表面張力によって定位置に保持される、スロット形懸滴ヒドロゲルが、培地チャネルを分離し、膨潤の関数として流動構成を変化させるために使用される。ポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）を含む、非接着性ポリマーの使用は、これらの構造が、重合後にヒドロゲルを損傷させることなく除去されることを可能にする。

種々の細胞外マトリクス（「ＥＣＭ」）材料の足場が、マイクロ流体チップおよびトランスウェルインサートにおける使用のために、レーザ切断されることができる。レーザ切断孔は、サイズおよび形状において、数ミクロンのサイズから最大数ミリメートルに変動することができる。光学的に透明な薄フィルムの使用は、これらの足場が撮像可能であることを可能にし、疎水性性質は、ＥＣＭが液相に組み込まれることを可能にする。
高処理能力細胞培養研究のためのプラットフォーム

可撤性キャップが、細胞培養用途のためのマイクロ流体デバイスにおける使用のために設計されている。これらは、光学的に透明な窓、より良好な応従性のためのエラストマ特徴、または改良されたシールのためのフィルム上の接着剤パターンを含んでもよい。マイクロ流体チップのためのリザーバもまた、２位置細胞培養キャップおよび他の既存のキャップ設計に適応するように設計されることができる。別の実施形態では、ばね荷重レバー、トグルクランプ、またはオーバーセンターラッチを使用して圧縮されるガスケットを使用する、マイクロ流体チップのための迅速解放上部が、開発された。

垂直に、または回転機構上にデバイスを組み込む、マイクロ流体デバイスをスタックするための電空マニホールドが、開発されている。これらのマニホールドは、高処理能力実験のために、空気圧信号を複数のチップに分配する。個々のマニホールドはまた、空気圧ラインへのマイクロ流体デバイスの迅速な接続を可能にするためのラッチシステムを特徴とする。

図１は、約２５～６０ミクロン厚さのポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）等のポリマーから形成される、可撤性キャリアフィルム１、４とともに、Ｅ－１４０等のＣＯＣポリマーから形成される、約２５～６０ミクロンのエラストマフィルム２、ＣＯＣ、好ましくは、６０１３Ｆ０４等の光学的に透明なポリマーから形成される、約１００～２００ミクロンの厚さの光学フィルム３を示す。

図２は、約１３０℃の温度まで加熱された、加熱ロールラミネータを通して、平坦な基板上に、好ましくは、シリコーン剥離コーティングを伴うポリエチレンフィルム等の材料から形成される保護カバーフィルムと組み合わせて、フィルム７を送ることによって、シリコンウエハ等の平坦な基板にエラストマＣＯＣフィルムを整合させ、マイクロ流体チップ上に整合されたフィルムを生産するプロセスの図である。最終製品は、典型的には、全てシリコンウエハの上にある、容易に除去され得る保護フィルム、エラストマＣＯＣおよび／またはポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）層、マイクロ流体チップを上部に有するであろう。

図３は、水フィルムの毛細管作用を使用して、エラストマポリマーフィルムをエッチングするための水支援レーザ機械加工技法の略図である。支持材料は、用途に応じて、ＩＲ吸収性または透光性であり得る。

図４Ａ－４Ｄは、熱成形エラストマ膜のための金型としての役割を果たし（図４Ａ）、真空がエラストマ膜を金型の中に変形させ（図４Ｂ）、独立型の熱成形膜をもたらす（図４Ｃ）、または熱い間にマニホールドに接合され得る（図４Ｄ）ことを示す、ネガ型特徴を伴う多孔性真空チャックの断面図である。

図５Ａおよび５Ｂは、フープ歪みを示す、ローリングダイヤフラムの斜視図である。

図６Ａ－６Ｄは、異なるタイプのローリングダイヤフラムを示す、概略図である。図６Ａは、外部ローリングダイヤフラムであり、図６Ｂは、内部ローリングダイヤフラムであり、図６Ｃは、形状変化ダイヤフラムであり、図６Ｄは、横ローリングダイヤフラムである。

図７Ａ－７Ｅは、ローリングエラストマダイヤフラムを使用する、圧送の機構の概略図である。空気圧圧力源（＋Ｐ）が、ダイヤフラムを変位させるために使用される。真空（－Ｐ）が、ダイヤフラムを引き込み、リザーバを充填するために使用される。圧力が、次いで、変位ストロークのために印加される。図７Ａは、流体吸引の前であり、図７Ｂでは、真空が、リザーバを充填するために使用され、図７Ｃは、液体で満たされたチャンバであり、図７Ｄでは、圧力が、チャンバに印加され、図７Ｅは、変位ストロークの終了である。

図８Ａ－８Ｆは、理想的なポンプチャンバ４４と最適化されていないチャンバ４６を比較する、ポンプチャンバ４０の概略図である。予測不能な変位体積を引き起こす、ダイヤフラム膜２０の内側に流体４８を捕獲する危険がある、図８Ｄ、８Ｅ、および８Ｆの最適化されていないチャンバ４６と比較して、図８Ａ、８Ｂ、８Ｃは、ダイヤフラム２０が、作動の間にポンプチャンバ４４との一定の接触を維持する、理想的なポンプチャンバ４４を示す。図８Ｇは、ダイヤフラムとポンプチャンバ壁との間の接触の拡大図である。

図９Ａ－９Ｃは、シール特徴としての空気圧作動弾性膜および付勢としての圧縮ガスを使用する、マイクロ流体圧力調整器５０の概略図である。流体は、これが他方の側上の圧縮ガスによって付与される圧力を克服するまで、弾性膜に対して圧力を蓄積する。図９Ａ、９Ｂでは、流体は、いったん流体圧力が、シール圧力を超えると、流動し始める。図９Ｃでは、流体圧力は、圧縮ガス源を調節することによって調整されることができ、流動は、流体回路において応従性を追加することによって安定化されることができる。

図１０は、接合された弾性膜および画定されたシール接点を伴う弁の概略図である。流体流動は、双方向性であり得る。シール辺縁は、示されるように、小さい平坦面または丸形形状であり得る。

図１１は、弁の入口におけるシール圧力を増幅する、丸形シール特徴を有する、弁であり、膜がシール界面においてより高い歪みおよび接触圧力を被る状態で、弁を断面において示す。

図１２Ａ－１２Ｃは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁である。図１２Ａは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁および弁の全体的体積を低減させるティアドロップ形状の斜視図である。ティアドロップ形状は、同一のサイズの入口の円形プロファイル弁と比較されるとき、弁の死容積を低減させる。ここでは、ＣＡＤにおけるティアドロップ弁のスクリーンショットである。シール形状は、赤色の破線において示される。図１２Ｂは、ポンプ内に統合された弁を示す。図１２Ｃは、ポンプ内に統合された弁の断面図である。図１２Ｄは、種々の弁（ドアマット、リング、ティアドロップ、図８の弁）の性能を比較し、ティアドロップ弁が、以前に設計されたドアマット弁に対して改良された性能を呈することを実証する、グラフである。 図１２Ａ－１２Ｃは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁である。図１２Ａは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁および弁の全体的体積を低減させるティアドロップ形状の斜視図である。ティアドロップ形状は、同一のサイズの入口の円形プロファイル弁と比較されるとき、弁の死容積を低減させる。ここでは、ＣＡＤにおけるティアドロップ弁のスクリーンショットである。シール形状は、赤色の破線において示される。図１２Ｂは、ポンプ内に統合された弁を示す。図１２Ｃは、ポンプ内に統合された弁の断面図である。図１２Ｄは、種々の弁（ドアマット、リング、ティアドロップ、図８の弁）の性能を比較し、ティアドロップ弁が、以前に設計されたドアマット弁に対して改良された性能を呈することを実証する、グラフである。

図１３Ａ－１３Ｃは、いくつかの異なるタイプのマイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ａは、膜内の貯蔵された弾性エネルギーを使用して圧力を貯蔵するための可撓性膜を使用する、アキュムレータの概略図である。図１３Ｂは、ガス気泡を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネルを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ｃは、片側上の空気およびリザーバ内に貯蔵される流体を伴って加圧されるピストンを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。 図１３Ａ－１３Ｃは、いくつかの異なるタイプのマイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ａは、膜内の貯蔵された弾性エネルギーを使用して圧力を貯蔵するための可撓性膜を使用する、アキュムレータの概略図である。図１３Ｂは、ガス気泡を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネルを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ｃは、片側上の空気およびリザーバ内に貯蔵される流体を伴って加圧されるピストンを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。

図１４Ａ－１４Ｃは、ダイヤフラムが片側上の空気を用いて加圧され、流体がリザーバ内に貯蔵される、体積なし（図１４）、蓄積する体積（図１４Ｂ）、および最大容量（図１４Ｃ）におけるマイクロ流体アキュムレータである。

図１５Ａ－１５Ｂは、圧力の増加による弾性膜の変形前（図１５Ａ）または後（図１５Ｂ）の光学レベルおよび変形可能な膜を伴う圧力センサの概略図である。図１５Ａ－１５Ｃは、カメラによって検出されるようなマイクロ流体チャネル内に捕獲されたガス気泡長の測定の概略図（図１５Ａ）、および、低い、およびより高い圧力レベルの画像（図１５Ｂ）であり、ガスを捕獲するためのより長いチャネルは、より敏感である（図１５Ｃ）。より高い圧力レベルは、より短い気泡長をもたらす。 図１５Ａ－１５Ｂは、圧力の増加による弾性膜の変形前（図１５Ａ）または後（図１５Ｂ）の光学レベルおよび変形可能な膜を伴う圧力センサの概略図である。図１５Ａ－１５Ｃは、カメラによって検出されるようなマイクロ流体チャネル内に捕獲されたガス気泡長の測定の概略図（図１５Ａ）、および、低い、およびより高い圧力レベルの画像（図１５Ｂ）であり、ガスを捕獲するためのより長いチャネルは、より敏感である（図１５Ｃ）。より高い圧力レベルは、より短い気泡長をもたらす。

図１６Ａ－１６Ｅは、マイクロ流体リザーバに関する液体感知方法論の概略図であり、変形可能な膜が、静電容量、接触材料の間の抵抗、または光学性質の変化のために、静水圧下で培地リザーバの中に組み込まれる（図１６Ａ）。図１６Ｂは、圧力下で偏向する膜を示す。図１６Ｃは、透明な窓または側を有する、流体リザーバを示し、流体レベルの変化が、カメラによって測定および記録される。図１６Ｄは、カメラがリザーバの上方に位置付けられる、類似する流体リザーバを示す。図１６Ｅは、光学測定を提供するために、染料を含有する流体の画像を撮影する、カメラの概略図である。

図１７Ａ－１７Ｄは、細胞培養用途のための可撤性キャップの概略図である。光学的に透明なスナップオンキャップが、図１７Ａに示される。図１７Ｂに示されるように、キャップの上または下のエラストマ特徴が、応従性を追加する。シールのためのパターン化接着剤を伴う光学フィルムから形成されたキャップが、図１７Ｃに示される。キャップの下側上の圧入シールまたは圧縮エラストマ特徴が、図１７Ｄに示される。

図１８Ａ－１８Ｄは、可撤性または溶解可能である支持構造を使用してヒドロゲルを形成するためのマイクロ流体コンパートメントの概略図である。可撤性支持構造が、図１８Ａ、１８Ｂに示され、除去後にヒドロゲル内に流体チャネルを形成する、結果として生じる空洞が、図１８Ｃに断面において示され、１８Ｄにおいて、マイクロ流体容器内のヒドロゲル内のチャネルを通した流動を示す。

図１９Ａ－１９Ｄは、流体運搬チャネルが、ヒドロゲル細胞培養容器の側に沿って作成され（図１９Ａ）、培地で充填され（図１９Ｂ）、次いで、マイクロ流体デバイスの中に挿入され得る（図１９Ｃ）方法を示し、本デバイスの両端の上壁内の楔が、チャネルを作成するためにマイクロ流体デバイスの中に嵌合され得る（図１９Ｄ）方法を示す。 図１９Ａ－１９Ｄは、流体運搬チャネルが、ヒドロゲル細胞培養容器の側に沿って作成され（図１９Ａ）、培地で充填され（図１９Ｂ）、次いで、マイクロ流体デバイスの中に挿入され得る（図１９Ｃ）方法を示し、本デバイスの両端の上壁内の楔が、チャネルを作成するためにマイクロ流体デバイスの中に嵌合され得る（図１９Ｄ）方法を示す。

図２０Ａ－２０Ｂは、応従性のある膜を変形させるように上向きに膨潤する（図２０Ｂ）、ゲルを拘束する隆起した支持構造の隣に位置付けられる、ゲルの断面概略図である。図２０Ｃは、ヒドロゲルを保定する溶解可能支柱または支持構造を伴うデバイスを示し、これは、ヒドロゲルが、支持構造によって指定される形状に共形化するように、支柱の上方のポートを通して本デバイスの中に挿入される。図２０Ｄは、無傷の支柱または支持構造を伴い、それらが溶解した後のゲルの断面図を示す。図２０Ｅは、ゲルが膨潤し、それらが溶解する、または除去されるまで、支柱または支持構造によって拘束される際の同一の構造を示す。図２０Ｆは、ゲルが過剰拘束される、支柱を伴うゲルを示し、図２０Ｇは、ゲルが自由に膨張する、支柱を伴わないゲルを示す。 図２０Ａ－２０Ｂは、応従性のある膜を変形させるように上向きに膨潤する（図２０Ｂ）、ゲルを拘束する隆起した支持構造の隣に位置付けられる、ゲルの断面概略図である。図２０Ｃは、ヒドロゲルを保定する溶解可能支柱または支持構造を伴うデバイスを示し、これは、ヒドロゲルが、支持構造によって指定される形状に共形化するように、支柱の上方のポートを通して本デバイスの中に挿入される。図２０Ｄは、無傷の支柱または支持構造を伴い、それらが溶解した後のゲルの断面図を示す。図２０Ｅは、ゲルが膨潤し、それらが溶解する、または除去されるまで、支柱または支持構造によって拘束される際の同一の構造を示す。図２０Ｆは、ゲルが過剰拘束される、支柱を伴うゲルを示し、図２０Ｇは、ゲルが自由に膨張する、支柱を伴わないゲルを示す。 図２０Ａ－２０Ｂは、応従性のある膜を変形させるように上向きに膨潤する（図２０Ｂ）、ゲルを拘束する隆起した支持構造の隣に位置付けられる、ゲルの断面概略図である。図２０Ｃは、ヒドロゲルを保定する溶解可能支柱または支持構造を伴うデバイスを示し、これは、ヒドロゲルが、支持構造によって指定される形状に共形化するように、支柱の上方のポートを通して本デバイスの中に挿入される。図２０Ｄは、無傷の支柱または支持構造を伴い、それらが溶解した後のゲルの断面図を示す。図２０Ｅは、ゲルが膨潤し、それらが溶解する、または除去されるまで、支柱または支持構造によって拘束される際の同一の構造を示す。図２０Ｆは、ゲルが過剰拘束される、支柱を伴うゲルを示し、図２０Ｇは、ゲルが自由に膨張する、支柱を伴わないゲルを示す。

図２１Ａ－２１Ｃは、これが固化するまでヒドロゲルを含有するための支持支柱（図２１Ａ）の代わりに、回転フラップを使用し（図２１Ｂ）、次いで、ヒドロゲルが膨張することを可能にするために回転されて開放する（図２１Ｃ）、統合された撮像窓を伴う充填可能コンパートメントの断面概略図である。

図２２Ａ－２２Ｄは、プラグが、マイクロ流体デバイス内で細胞を培養するためのコンパートメント内のヒドロゲルの形成に続いて除去され（図２２Ａ）、コンパートメントが、次いで、ヒドロゲルを通して栄養素およびガスを導流するために上部および底部に接続される（図２２Ｂ）方法を示し、ヒドロゲルに隣接して、それを通して流動する培地（図２２Ｃ、２２Ｄ）を示す、断面概略図である。

図２３Ａ－２３Ｅは、表面張力によって定位置に保持される、スロット形懸滴ヒドロゲル（図２３Ａ、２３Ｂ）、ゲルが培地チャネルを２つのチャネルに分離するために膨潤される（図２３Ｅ）、上面図および側面図（図２３Ｃ、２３Ｄ）、および液滴の上および下を横断する（図２３Ｆ）、液滴の長さに沿った（図２３Ｇ）、および側に沿った、マイクロ流体デバイス内（図２３Ｈ）の結果として生じる流動構成の断面概略図である。 図２３Ａ－２３Ｅは、表面張力によって定位置に保持される、スロット形懸滴ヒドロゲル（図２３Ａ、２３Ｂ）、ゲルが培地チャネルを２つのチャネルに分離するために膨潤される（図２３Ｅ）、上面図および側面図（図２３Ｃ、２３Ｄ）、および液滴の上および下を横断する（図２３Ｆ）、液滴の長さに沿った（図２３Ｇ）、および側に沿った、マイクロ流体デバイス内（図２３Ｈ）の結果として生じる流動構成の断面概略図である。

図２４Ａ－２４Ｄは、マイクロ流体デバイス（図２４Ａ）を、垂直に（図２４Ｂ）、または回転機構上に（図２４Ｃ、２４Ｄ）スタックするための電空マニホールドの概略図である。

図２５Ａ－２５Ｆは、マニホールドの中に挿入され（図２５Ａ）、定位置に固着させるためにラッチされ（図２５Ｂ）、クランプまたはレバーがチップを固着させるために押し下げられ、Ｏリングを圧縮し、チップへの空気圧接続を確実にする（図２５Ｃ－２５Ｆ）、マイクロチップの斜視図である。図２５Ｃ－２５Ｆは、ばね荷重レバー、トグルクランプ、またはオーバーセンターラッチを使用して圧縮される、圧縮ガスケットを使用する、マイクロ流体チップのための迅速解放ラッチの斜視図である。図２５Ｄ－２５Ｅは、迅速解放トグルクランプ（図２５Ｄ）またはオーバーセンターラッチ（図２５Ｅ）の断面図である。 図２５Ａ－２５Ｆは、マニホールドの中に挿入され（図２５Ａ）、定位置に固着させるためにラッチされ（図２５Ｂ）、クランプまたはレバーがチップを固着させるために押し下げられ、Ｏリングを圧縮し、チップへの空気圧接続を確実にする（図２５Ｃ－２５Ｆ）、マイクロチップの斜視図である。図２５Ｃ－２５Ｆは、ばね荷重レバー、トグルクランプ、またはオーバーセンターラッチを使用して圧縮される、圧縮ガスケットを使用する、マイクロ流体チップのための迅速解放ラッチの斜視図である。図２５Ｄ－２５Ｅは、迅速解放トグルクランプ（図２５Ｄ）またはオーバーセンターラッチ（図２５Ｅ）の断面図である。 図２５Ａ－２５Ｆは、マニホールドの中に挿入され（図２５Ａ）、定位置に固着させるためにラッチされ（図２５Ｂ）、クランプまたはレバーがチップを固着させるために押し下げられ、Ｏリングを圧縮し、チップへの空気圧接続を確実にする（図２５Ｃ－２５Ｆ）、マイクロチップの斜視図である。図２５Ｃ－２５Ｆは、ばね荷重レバー、トグルクランプ、またはオーバーセンターラッチを使用して圧縮される、圧縮ガスケットを使用する、マイクロ流体チップのための迅速解放ラッチの斜視図である。図２５Ｄ－２５Ｅは、迅速解放トグルクランプ（図２５Ｄ）またはオーバーセンターラッチ（図２５Ｅ）の断面図である。

図２６Ａ－２６Ｄは、標準的チップフォーマット（図２６Ａ）の斜視図である。図２６Ａは、その中に接合される膜、面取りされた角、および顕微鏡スライドと比較して低減された縦横比を伴い、接合を強化する、マイクロ流体チップを描写する。図２６Ｂは、膜がチップに接合されるとき、ガスが逃散することを可能にする、通気孔を示す。図２６Ｃは、５層マイクロチップ内の通気孔を示す、側面図である。図２６Ｄおよび２６Ｅは、チップが、上部および底部上の光学フィルムを保護する、隆起した縁を有することを示す。 図２６Ａ－２６Ｄは、標準的チップフォーマット（図２６Ａ）の斜視図である。図２６Ａは、その中に接合される膜、面取りされた角、および顕微鏡スライドと比較して低減された縦横比を伴い、接合を強化する、マイクロ流体チップを描写する。図２６Ｂは、膜がチップに接合されるとき、ガスが逃散することを可能にする、通気孔を示す。図２６Ｃは、５層マイクロチップ内の通気孔を示す、側面図である。図２６Ｄおよび２６Ｅは、チップが、上部および底部上の光学フィルムを保護する、隆起した縁を有することを示す。 図２６Ａ－２６Ｄは、標準的チップフォーマット（図２６Ａ）の斜視図である。図２６Ａは、その中に接合される膜、面取りされた角、および顕微鏡スライドと比較して低減された縦横比を伴い、接合を強化する、マイクロ流体チップを描写する。図２６Ｂは、膜がチップに接合されるとき、ガスが逃散することを可能にする、通気孔を示す。図２６Ｃは、５層マイクロチップ内の通気孔を示す、側面図である。図２６Ｄおよび２６Ｅは、チップが、上部および底部上の光学フィルムを保護する、隆起した縁を有することを示す。

本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
用語「マイクロ流体」は、数マイクロメートル～最大数ミリメートルの寸法および数ナノリットル～数ミリリットルのスケールの合計システム容積を伴う、チャネル内のわずかな流体体積の制御および操作を伴う、システムを指す。本明細書に使用されるように、用語「チャネル」は、流体通過が生じる、閉鎖容積を指す。チャネルは、断面積および長さにおいて変動し得る。チャネルは、正方形、円形、または他の断面形状を有し得る。

用語「チップ」は、マイクロ流体流体操作が生じる、構成要素を指す。チップは、多種多様な材料から作製され得、異なるサイズであり得る。「デバイス」は、機能または一連の機能を実施する、チップまたはマイクロ流体システムを指す。デバイスは、１つまたはそれを上回るチップから成り得る。

本明細書に使用されるように、用語「ヒドロゲル」は、有機ポリマー（天然または合成）が共有、イオン、または水素結合を介して架橋され、水分子を捕捉し、ゲルを形成する、３次元開放格子構造を作成するときに形成される、物質を指す。生体適合性ヒドロゲルは、ポリマーが、生細胞に毒性がなく、生存能力を維持するためにカプセル化細胞への酸素および栄養素の十分な拡散を可能にする、ゲルを形成することを指す。

本明細書に使用されるように、用語「細胞外マトリクス」、「ＥＣＭ」は、周辺細胞の構造および生化学支持を提供する、タンパク質、酵素、および糖タンパク質等の細胞外巨大分子の成分および／またはネットワークを指す。細胞外マトリクスは、間質マトリクスおよび基底膜を含み、ＥＣＭの成分は、プロテオグリカンであるヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、非プロテオグリカンである多糖類ヒアルロン酸、およびタンパク質であるコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、およびラミニンを含む。

本明細書に使用されるように、用語「細胞外マトリクス結合ペプチド」は、ＥＣＭ成分に対する親和性を伴う、合成ペプチドを指す。

本明細書に使用されるように、用語「ヒドロゲルマトリクス」は、典型的には、ヒドロゲルを形成する、架橋ポリマーのネットワークを指す。ヒドロゲルマトリクスは、バインダを含む場合とそうではない場合がある。

関連する節における用語「足場」は、組織構成物およびＥＣＭ成分のための支持を提供する、インサートまたは構成要素である。

用語「培地」は、細胞培養のために使用され、栄養素、成長因子、または細胞を成長および増殖させるために含まれる他の生体分子を含有する、流体を指す。

本明細書に使用されるように、ポリマーの文脈における用語「生分解性」は、生理学的条件下での酵素作用および／または加水分解によって、代謝および／または排除されることが可能であるより小さい単位または化学種に分解または侵食されるであろう、ポリマーを指す。

本明細書に使用されるように、用語「流体」は、流動することが可能であり、固体ではない、物質を指す。例えば、空気および水は、両方とも流体と見なされるであろう。

本明細書に使用されるように、用語「透過性」は、具体的化学種が物質を通して輸送される能力を指す。例えば、物質は、酸素透過性または水透過性であり得る。

用語「空気圧」は、動作のために空気または真空圧を使用する、システムを指す。本明細書に使用されるように、用語「電空」は、圧力および真空信号を制御するために電気作動弁および圧力調整器に依拠する、空気圧システムを指す。

アクチュエータは、例えば、弁を開放することによって、機構またはシステムを移動させ、制御することに関与する、デバイスの構成要素である。単純な用語では、これは、「移動器」である。アクチュエータは、機械的作用を実施するために、制御信号およびエネルギーの源を要求する。

用語「相互接続」は、電気信号または流体が１つのデバイスから別のものに伝達され得る、２つのデバイスの間の接続の点を指す。相互接続は、ある種の機構を使用して、結合および結合解除されることができる。

用語「ガスケット」は、２つの他の構成要素の間で圧縮されるとき、信頼性のある液密シールを作製する、圧縮可能材料を指す。

用語「応従性のある」または「応従性」は、力または荷重条件に応答する材料またはシステムの能力を指す。応従性のあるシステムは、可撓性であり、システムにおける力の変換を可能にする。応従性は、機械的システムにおける剛性の逆のものである。

用語「オーバーセンター」は、機構の安定した物理的状態および位置を指す。機構をオーバーセンター状態に保つために要求されるものよりも多くの力が、これの位置を逆転させるために要求される。

本明細書に使用されるように、用語「フィルム」は、通常、ロール上で生産される、薄いポリマー材料を指す。「フィルム」は、概して、厚さが２５～５００ミクロンであり、材料性質において変動し得る。「共押出フィルム」は、異なる材料から作製される、複数の材料から成る、フィルムである。「キャリアフィルム」は、別のフィルムのための支持または保護材料としての役割を果たす、フィルムである。

用語「マニホールド」は、空気圧または流体接続のための相互接続デバイスを指す。マニホールドは、圧力または真空を別のデバイスに分配する、内部チャネルから成る。マニホールドは、統合された弁およびアクチュエータを含む場合とそうではない場合がある。マニホールドは、典型的には、空気および真空を指向および分配する構成要素を指すが、他の流体も、使用され得る。マニホールドは、ポリマーおよび金属を含む、種々の材料から作製され得る。マニホールドは、締結具を伴う組立、接合、および３Ｄ印刷を含む、様々な加工方法を使用して作製され得る。

用語「高処理能力」は、一度に１つを上回るデバイスまたは構成要素を制御するシステムの能力を指す。細胞培養に関して、高処理能力システムは、好ましくは、数十から数百のデバイスが同時に制御されることを可能にするであろう。

本明細書に使用されるように、用語「調整器」または「圧力調整器」は、圧力を設定点値まで安定させ、制御する、構成要素を指す。用語「調整する」は、調整器の機能的出力を説明する。「背圧調整器」は、調整要素に先立つ圧力を制御する。「順圧調整器」は、調整要素の後の圧力を制御する。「差圧調整器」は、調整要素を横断する圧力差を制御する。

本明細書に使用されるように、用語「アキュムレータ」は、圧力下で流体の体積を貯蔵する、構成要素を指す。アキュムレータは、流体体積がシステム内に一時的に貯蔵されることを可能にし、圧力および流率の動的変化に関する安定化要素としての役割を果たす。アキュムレータは、均一な圧力下で流体体積を貯蔵し得る、または圧力は、アキュムレータ内の体積の量に基づいて、変化し得る。アキュムレータは、受動的または能動的に制御される構成要素であり得る。

「弁」は、流体および固体界面の間にシールを作成する、構成要素である。弁は、流体の流動を防止する、または限定する。「ドアマット弁」は、平坦な表面の中心にある１つまたはそれを上回る流体入口または出口にわたってシールするために、平坦な表面にわたる薄いフラップを使用する、弁である。

本明細書に使用されるように、用語「センサ」は、システムの物理的性質を測定するために使用される、構成要素を指す。センサは、性質を直接測定する、またはある他の観察された現象から測定値を推測し得る。

本明細書に使用されるように、用語「死容積」は、不必要である、または有用ではないと見なされる、チップまたはデバイス内の任意の容積を指す。

「リザーバ」は、流体体積を貯蔵する、構成要素である。

「キャップ」は、構成要素を被覆およびシールするために使用される、構成要素である。キャップは、リザーバを被覆するために使用され得るが、他の構成要素も同様に被覆するために使用され得る。

本明細書に使用されるように、用語「組織コンパートメント」は、細胞が培養される、デバイスの領域を指す。組織コンパートメントは、ヒドロゲルまたは他のＥＣＭ材料から成り得、サイズおよび形状において変動し得る。異なる組織が、使用されてもよい。

本明細書に使用されるように、用語「偏向する」は、物体の一部が、物体の表面積を包含する平面から離れるように移動する、すなわち、偏向する、エラストマ膜等の平面物体による移動を指す。

本明細書に使用されるように、用語「膜」は、用途に応じて、透過性、半透過性、または不透過性であり得る、材料の薄フィルムを指す。膜は、例えば、ＣＯＣ、ポリカーボネート、およびＰＴＦＥを含む、種々の材料から作製され得る。膜は、用途に応じて、剛性または可撓性であり得る。

用語「接合する」または「接合される」は、共有分子結合、ポリマーの架橋、またはある他の分子接着力に起因して継合される、２つの材料の状態を指す。接合は、溶媒、プラズマを使用する表面活性化、熱、圧力、および時間を用いて発生され得る。

用語「機械加工」は、それによって材料が基板から除去される、任意のサブトラクティブ加工プロセスを指す。

用語「固定具」は、ある他の動作のために別の構成要素またはデバイスを定位置に保持する、構成要素を指す。

用語「チャック」は、平坦な表面上に保持される、固定具を指す。

用語「光学的に透明な」および「光学的透明度」は、広い範囲の波長にわたる材料の透明性を指す。光学的に透明な材料は、紫外線から近赤外スペクトルへの約９５％透過率を有し、ガラスに類似する屈折率を有するであろう。

本明細書に使用されるように、用語「変位体積」または「変位ストローク」は、ポンプの１回の作用（ストローク）あたりに変位される流体の体積を説明する、作動パラメータを指す。これは、弁－ポンプチャンバ－弁構成ポンプにおける弁またはポンプチャンバの各１つの作用毎に、またはポンプ全体の作用によって変位される体積を説明するために、断片化されてもよい。変位体積はまた、１回の弁作用（ストローク）あたりの弁の流体側、空気圧側、または両側によって変位される体積を説明するために、断片化されてもよい。

本明細書に使用されるように、用語「シール圧力」は、少なくとも、接触時の圧力と接触を行うために要求される圧力との間の差（シール圧力＝（接触時の圧力）－（接触を行うために要求される圧力））である、圧力を指す。

本明細書に使用されるように、アクチュエータの文脈における用語「本体」は、水平軸、垂直軸、両方を中心とする、またはある角度における対称性等の対称軸を伴う３次元形状の物体を指す。本体は、典型的には、相互に対向し、垂直対称軸に沿って相互に対称である、２つの突出部分の少なくとも１つのセットを含む。本体は、２つのセット、３つのセット、４つのセット等の２つの部分の１つを上回るセットを含み得る。２つの突出部分は、文字Ｉ、Ｌ、Ｐ等の形状における３次元物体であり得る。例えば、本体は、Ｉ形であり得、これは、２つの突出部分の１つのセットを含み、Ｉ形本体の各端部は、垂直対称軸に平行な平面に接触する。別の実施例では、本体は、Ｕ形であり得、これは、文字Ｌの形状における２つの突出部分の１つのセットを含み、突出部はそれぞれ、他方の反対に位置付けられる。典型的には、本実施例における突出部の端部は、垂直対称軸に垂直な同一の平面に接触する。本体は、ピラミッド形、楕円形、正方形、長方形、円形の形状、または任意の他の形状における断面積を有し得る。

熱可塑性物質は、具体的温度で融解し、融解状態において流動することが可能である、ポリマー材料である。ある温度において、熱可塑性物質は、「ガラス遷移」に到達し、そこで、分子結合は、移動性であり、材料は、分子スケールで運動する。熱可塑性物質は、これらの遷移を複数回繰り返すことができる。

エラストマは、非常に弾性であり、軽く架橋され、非結晶性または半結晶性のいずれかであり、室温を明確に下回るガラス遷移温度を伴う、ポリマーである。それらは、巨視的サイズの１つの非常に大きい分子として想像されることができる。架橋は、不可逆的な流動を完全に抑制するが、鎖は、ガラス遷移を上回る温度において非常に可撓性であり、小さい力が、大きい変形につながる（他のポリマーと比較されるとき、低いヤング率および非常に高い破壊伸び率）。エラストマは、３つの幅広い群、すなわち、ジエン、非ジエン、および熱可塑性エラストマに分類されることができる。ジエンエラストマは、２つの順次的二重結合を含有する、モノマーから重合される。典型的な実施例は、ポリイソプレン、ポリブタジエン、およびポリクロロプレンである。非ジエンエラストマは、ブチルゴム（ポリイソブチレン）、ポリシロキサン（シリコーンゴム）、ポリウレタン（スパンデックス）、およびフッ素エラストマを含む。非ジエンエラストマは、構造内にいかなる二重結合も有しておらず、したがって、架橋は、三官能性モノマーの添加（縮合ポリマー）、またはジビニルモノマーの添加（フリーラジカル重合）、またはブタジエンのような少量のジエンモノマーとの共重合等、加硫以外の方法を要求する。ＳＩＳおよびＳＢＳブロックコポリマーおよびあるウレタン等の熱可塑性エラストマは、熱可塑性であり、リジッド（硬質）および軟質（ゴム質）反復単位を含有する。融解状態から、ガラス遷移温度を下回る温度まで冷却されると、硬質ブロックは、相分離し、エラストマブロックのための物理的架橋として作用する、リジッドドメインを形成する。エラストマ部品の製造は、４つの方法、すなわち、押出、射出成型、転写成型、または圧縮成型のうちの１つにおいて達成される。

ヒドロゲルは、膨潤し、その構造内に有意な割合の水を留保するが、水に溶解しないであろう、架橋ポリマーネットワークである。殆どのヒドロゲルは、細胞外マトリクス抽出物ＭＡＴＲＩＧＥＬ^{（登録商標）}等の天然材料またはＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙによる第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０４４０６７号「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ」に説明されるもの等の合成ヒドロゲルである。水を吸収するヒドロゲルの能力は、ポリマー骨格に付着した親水性官能基から生じる一方、溶解に対するそれらの抵抗は、ネットワーク鎖の間の架橋から生じる。

ＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥＳ^{（登録商標）}は、商業的に入手可能なメニスカス固定障壁である。それらは、３Ｄにおける培養マトリクスおよび細胞の精密な無障壁画定を可能にし、細胞間相互作用および先例のない撮像および定量化を支援する。

用語「約」の使用は、約±１０％の範囲内で記載される値を上回るか、または下回るかのいずれかの値を説明することを意図しており、他の実施形態では、値は、約±５％の範囲内で記載される値を上回るか、または下回るかのいずれかの値に及び得る。
ＩＩ． 熱可塑性マイクロ流体デバイスを製造する新しい材料および方法
Ａ． 環状オレフィンコポリマー（「ＣＯＣ」）エラストマ接合
プロセス

殆どのマイクロ流体システムにおいて使用される材料である、ジメチルポリシロキサンまたはジメチコンとしても公知である、ＰＤＭＳ、すなわち、ポリジメチルシロキサンは、一般的にシリコーンと称される、ポリマー有機シリコン化合物の群に属する。ＰＤＭＳは、多数の用途につながるその多用途性および性質に起因して、最も広く使用されるシリコン系有機ポリマーである。これは、光学周波数（２４０ｎＭ～１，１００ｎＭ）において透明であり、これは、視覚的に、または顕微鏡を通して、マイクロチャネル内の内容物の観察を促進する。これは、低い自己蛍光を有し、これは、生体適合性（ある程度の制限を伴う）と見なされる。

ＰＤＭＳは、単純なプラズマ処理を用いてガラスまたは別のＰＤＭＳ層に堅く接合する。これは、多層ＰＤＭＳデバイスの生産が、金属蒸着、酸化物蒸着、または表面官能基化の使用等のガラス基板によってもたらされる技術的可能性を利用することを可能にする。ＰＤＭＳは、変形可能であり、これは、ＰＤＭＳマイクロチャネルの変形を使用したマイクロ流体弁の統合、漏出防止流体接続の容易な接続、および細胞からの生物力学相互作用のような非常に少ない力を検出するためのその使用を可能にする。ＰＤＭＳは、以前に使用されていた材料（例えば、シリコン）と比較して、安価である。ＰＤＭＳはまた、架橋剤と混合されるときであっても、長時間にわたって室温において液体のままであるため、成型が容易である。ＰＤＭＳは、ガス透過性である。これは、ＰＤＭＳまたは行き止まりチャネルを通して充填されるガスの量を制御することによって、細胞培養を可能にする（液体圧力下の残留する気泡は、ＰＤＭＳを通して逃散し、大気圧と平衡し得る）。

しかしながら、マイクロ流体用途に関するＰＤＭＳ問題は、疎水性分子の吸収と、ＰＤＭＳ上で金属および誘電体蒸着を実施することの困難とを含む。これは、電極および抵抗器の統合を著しく限定する。また、ＰＤＭＳは、経年劣化し、したがって、数年後、本材料の機械的性質は、変化し得る。薬物スクリーニングに関して、ＰＤＭＳは、疎水性分子を吸着させ、不良な架橋からの一部の分子を液体の中に放出し得るため、ＰＤＭＳからの問題が、生じる。ＰＤＭＳはまた、水蒸気に対して透過性であり、これは、ＰＤＭＳデバイスにおける蒸発を制御困難にする。ＰＤＭＳは、一部の化学物質への暴露に敏感である。これらの問題は、薬物スクリーニングおよび開発に関してＰＤＭＳを不適切にする。

ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＧｍｂＨ（Ｒａｕｎｈｅｉｍ Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能なもの等のエラストマ材料が、ＰＤＭＳ膜と同一の問題を有していないエラストマ膜を作製するために使用されることができる。これらの材料は、第ＷＯ２０１１１２９８６９号「Ｍｅｌｔ ｂｌｅｎｄｓ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃｙｃｌｏｏｌｅｆｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｙｃｌｏｏｌｅｆｉｎ ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｏｕｇｈｎｅｓｓ」に説明されている。ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} ＣＯＣ樹脂は、ポリエチレンおよび他のポリオレフィンプラスチックと化学的親和性があり、超高純度、非常に透明、かつＵＶ透過性のガラス様材料であり、幅広い国際的規制対応を伴う。それらは、非結晶性であり、包装フィルムにおける耐熱性、滅菌性、熱成形性、および収縮性の利益を伴う。それらは、水分、アルコール、および酸に対する障壁性質を有する。

障壁、光学窓、圧送、およびセンサ用途における多数の利点および使用が、本明細書に説明される。

エラストマ材料の薄フィルムおよび明確に制御される熱プロセスを使用して、ＣＯＣ材料（主として、ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} ８００７ｓ０４またはＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} ６０１３ｆ０４とＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} Ｅ－１４０と）をともに接合する方法は、単純な自己レベリングクランプを使用して、平坦な基板をともに挟持し、次いで、オーブンの内側で接合することを伴う。接合プロセスは、エラストマ層の融点であり、好ましくは、リジッド基板のガラス遷移温度を上回る、８４℃において生じる。ガラス遷移温度における本重複は、強い接合を保証する。加熱プロセスは、オーブン内で部品を最大８４℃まで緩慢に加熱し、次いで、４℃においてそれらを急速に冷却することを伴う。加熱プロセスは、エラストマの融点に到達するが、いかなる材料も、接合領域から流出せず、支持されていないエラストマ特徴は、依然として留保される。さらに、チャネル変形は、殆どまたは全く観察されない。接合はまた、ＣＯＣエラストマからガラスに、およびＣＯＣエラストマからＰＭＭＡに行われることができる。プラズマ活性化は、全ての材料組み合わせに関して接合強度を改良する。

これらの材料はまた、ＴＯＰＡＳ ６０１３ｆ－０４およびＥ－１４０等級のＣＯＣのハイブリッドから作製される、接合が容易な光学フィルムとして生産されることができる。好ましい構成では、フィルムは、８ミル（１ミル＝０．００１インチ）厚さの６０１３ｆ－０４の層が２ミルのＥ－１４０樹脂に接合されるものとして大量生産されることができる。６０１３側は、２ミル厚さであるポリエチレンキャリアフィルムを用いて保護され、Ｅ－１４０側は、同様に２ミル厚さである高温マイラーフィルム上にある。これらの４つの層は、マイクロ流体チップの上に接合するためのサイズに切断され得る、滅菌フィルムを提供する。マイラーフィルムは、接合に先立って容易に除去され、ポリエチレン保護フィルムは、撮像に先立って除去されることができる。材料は、生産環境における多くのマイクロ流体チップの加工のために、材料のロールとして大量生産されることができる。

加熱ラミネータを使用した薄いエラストマフィルムおよび共押出６０１３／Ｅ－１４０フィルムの熱接合もまた、可能性として考えられる。プロセスは、Ｅ－１４０が接合平面と接触するように、チップに薄フィルムを整合させ、ラミネータを通してチップを通過させることを伴う。Ｅ－１４０は、シリコーン剥離ライナを伴うＰＥＴキャリアフィルム上に保持され、平坦な薄い基板、典型的には、シリコンウエハ上に支持される。ウエハは、膜または薄フィルムが接合プロセスの間に反らないように、支持を提供する。

一実施形態では、積層フィルムは、接合マイクロ流体工学における用途のために設計される、４つのポリマーフィルムから成る。これらは、以下の通りである。
１．接合に先立ってＥ－１４０を保護するための高温マイラー（ＰＥＴ）の２ミル厚さの層。接合に先立って、粉塵、引っ掻き、および汚染を防止する。手で除去可能である。
２．６０１３Ｆ－０４層に接合される、ＴＯＰＡＳ Ｅ－１４０の２ミルの層。融解および接合が容易な層として使用される。
３．光学材料として使用される、ＴＯＰＡＳ ６０１３Ｆ－０４の８ミルの層。層の厚さは、より多くの剛性または低減された厚さが所望される場合、改変されることができる。８ミルは、撮像能力とフィルム強度との間の平衡が良好である。
４．２ミルのＰＥフィルム。ＰＥフィルムは、容易に除去され、引掻から光学材料を保護する役割を果たす。

１ミル＝０．００１インチであり、薄い光学フィルムに関する厚さ測定標準であることに留意されたい。

本材料は、ＣＯＣマイクロ流体チップを接合する能力に対する有意な改良を提供し、商業的積層プロセスが大規模にデバイスを接合することを可能にする。ＣＯＣに対する本フィルムの接合強度は、約２８ｐｓｉのチャネル圧力である。フィルムはまた、ガラスおよびＰＭＭＡ様ポリマーに接合する。

接合プロセスは、高い接合度を提供しながら、ＣＯＣ材料の光学的透明度（２８０～８００ｎｍ）を留保する。本プロセスはまた、研究室において部品を接合することに対するより安全かつあまり機器集約的ではない解決策である。ＣＯＣを接合する他の方法は、通常、加熱プレス、または高可燃性であり、毒性有機溶媒であるシクロヘキサンを伴う。

図１は、約２５～６０ミクロン厚さのポリエチレンテレフタレート（「ＰＥＴ」）等のポリマーから形成される、可撤性キャリアフィルム１、４とともに、Ｅ－１４０等のＣＯＣポリマーから形成される、約２５～６０ミクロンのエラストマフィルム２、ＣＯＣ、好ましくは、６０１３Ｆ０４等の光学的に透明なポリマーから形成される、約１００～２００ミクロンの厚さの光学フィルム３を示す。

図２は、約１３０℃の温度まで加熱された、加熱ロールラミネータ１３（１）を通して、平坦な基板１１（５）上に、好ましくは、シリコーン剥離コーティングを伴うポリエチレンフィルム等の材料から形成される保護カバーフィルム８（２）と組み合わせて、フィルム７を送ることによって、シリコンウエハ１１（５）等の平坦な基板にエラストマＣＯＣフィルム７（３）を整合させ、マイクロ流体チップ９（４）上に整合されたフィルムを生産するプロセスの図である。最終製品は、典型的には、全てシリコンウエハの上にある、容易に除去され得る保護フィルム、エラストマＣＯＣおよび／またはポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）層、マイクロ流体チップを上部に有するであろう。
Ｂ．薄いエラストマの水支援ＣＯ_２レーザ機械加工
フィルム

熱損傷を殆ど伴わない、薄いエラストマフィルムおよび他のポリマーフィルムをレーザ機械加工するためのプロセスが、開発されている。レーザ方法は、毛細管作用を使用して、水の薄フィルム上にポリマーの層を積層することを伴う。水の層は、漂遊熱およびＩＲを吸収する役割を果たし、これがレーザ処理プロセスの間に移動または剥離しないように、材料のための工作物保持特徴として作用する。材料はまた、毛細管支援方法を使用して、ゲルマニウム、ＩＲポリマー、またはサファイア等のＩＲ透光性材料上に積層されることができる。

薄いエラストマフィルムは、特に、ＣＯ_２レーザを用いて機械加工されるとき、有意な反りおよび融解に悩まされる。本プロセスは、入手可能な機器を使用して、薄フィルムの精密なレーザ機械加工を可能にする。

図３は、水支援レーザ機械加工技法１２０の略図である。薄いエラストマポリマーフィルム２６０は、水フィルム２６２の毛細管作用を使用して、ガラス、ゲルマニウム、サファイア、氷、またはＩＲポリマー等の基板上に押下される。水２６２は、切断されたフィルム２６６を押下し、レーザ機械加工プロセスからの一部の漂遊エネルギーを吸収する。
Ｃ．溶媒系ＣＯＣ糊

溶媒接着剤は、２つの部品をともに恒久的に接合する際に重要な役割を果たす。事前混合された糊は、使用がより安全かつより容易である。

接着剤層を迅速かつ均一に適用する能力は、平坦な表面を接合するための新しい方法をもたらす。本技法は、単純であり、研究室または製造ラインにおいて容易に遂行されることができる。本プロセスは、ＵＶ硬化性のものだけではなく、多くの種類の接着剤のために使用され得る。

溶解した環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ、ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} ８００７ｓ０４）から作製される溶媒系糊は、シクロヘキサンと、アセトンとから成る。ＣＯＣペレットが、１：４体積比においてシロキサン中に溶解され、本プロセスは、数日かかる。アセトン等の溶媒が、混合物が光学性質において変化し始め、シクロヘキサン／アセトン混合物におけるＣＯＣの最大可溶性を示すまで、添加される。アセトンは、糊粘度を低下させ、その攻撃性を下げる。糊は、高粘度であり、室温において急速に硬化する。トルエンが、糊の粘度および蒸発特性を変化させるために添加されてもよい。糊の硬化は、接合された基板の間のある程度の気泡形成を引き起こし得、したがって、小さい接合面積が、好ましい。糊は、２つのＣＯＣ部品の間の強力かつ不可逆的な接合を確実にする。糊は、ＣＯＣをガラスに接合し、ガラスをガラスに接合するために使用されることができる。低い耐溶媒性を伴うプラスチック上での使用は、推奨されない。低温環境における糊の適用は、作業時間を延長し、硬化の間の溶媒排出を改良する。
Ｄ．薄いポリマー／エラストマフィルムの選択的形成および接合のための技法

熱接合プロセスにおいて平坦な基板の領域を選択的に接合するためのプロセスが、開発されている。接合されないままであるように設計される領域は、非相互作用材料を用いてコーティングされる。油性マーカおよびウシ血清アルブミン（「ＢＳＡ」）が、ＣＯＣ基板を選択的に接合するための単純かつ生物学的に適合性の物質として実証されている。本プロセスは、エラストマ材料接合プロセスに適用されているが、他の熱接合材料のためにも同様に有用であるはずである。

別の接合手順は、図４Ａ－４Ｄに示されるように、多孔性セラミック等の半多孔性材料の中に材料を真空吸着させることによって、接合プロセスの間に膜を熱成形することを伴う。半多孔性材料の形状は、膜が変形するためのネガ型の金型を画定する。材料が、接合プロセスの間にその融点において保持される場合、これは、接合プロセス後にその形状を留保するであろう。用途は、ポンプダイヤフラム加工および弁開発を含む。

任意の加圧された表面が、熱プロセスの間に接合するであろう。ドアマット弁等のいくつかの構成要素は、接合されないままであるが、表面間接触を留保する必要がある。接合する表面と接合しない表面とを制御する能力を伴わないと、デバイス設計の表面性質を制御することは、困難であり、また、本デバイス内の妨げられない流体経路を確実にすることは、困難である。

真空形成膜を使用する選択的接合技法は、熱接合デバイスの片側に組み込まれ、膜の意図されるネガ型形状に形成される、半多孔性材料を利用する。層が、組み立てられ、膜は、２つの基板の間に挟持される。真空が、半多孔性材料に印加され、膜を半多孔性特徴の形状に変形させる。熱および圧力が、本デバイスの２つの半体に膜を接合するために、熱接合ステップにおいて使用される。膜は、半多孔性材料に接合しない。半多孔性材料の形状は、接合後に膜によって留保される。

図４Ａ－４Ｄは、熱成形エラストマ膜のための金型としての役割を果たし（図４Ａ）、真空がエラストマ膜を金型の中に変形させ（図４Ｂ）、独立型の熱成形膜をもたらす（図４Ｃ）、または熱い間にマニホールドに接合され得る（図４Ｄ）ことを示す、ネガ型特徴を伴う多孔性真空チャックの断面図である。図４Ａ－４Ｄは、熱成形エラストマ膜２７４のためのテンプレートとしての役割を果たす、機械加工された金型特徴２７２を伴う多孔性セラミック真空チャック２７０の使用を示す。膜材料２７４が、多孔性炭素材料２７６上に置かれ、真空２７８が、印加される。負圧が、金型のネガ型特徴の中に膜を引き込む。熱２８０が、膜の融点に到達する、またはそれを超えるように印加される。膜２７４は、次いで、冷却され、多孔性炭素チャック２７６から剥離されることができる、または熱い間に別のポリマーデバイスに対して押圧され、恒久的な接合された膜２７８を作成することができる。
Ｅ．レーザ切断エラストマフィルムを使用する３Ｄ流体配策

薄いエラストマフィルム上でのレーザ処理および接合プロセスは、ホットエンボス、機械加工、または他のプロセスの必要性を伴わずに、マイクロ流体チャネルの３Ｄ配策を可能にする。

３Ｄ流体配策は、レーザ切断接着剤材料を使用して遂行されることができるが、エラストマが、マイクロ流体チャネルを発生させるためのより堅牢かつ耐溶媒性の選択肢である。本プロセスは、チャネル厚が明確に制御されることを確実にし、低体積流体配策のためのより良好な方法である。
ＩＩＩ．マイクロ流体デバイスのためのオンチップ制御および感知要素
Ａ．環状オレフィンコポリマー（「ＣＯＣ」）エラストマ構造

ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＧｍｂＨ（Ｒａｕｎｈｅｉｍ Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能なもの等のエラストマ材料が、ＰＤＭＳ膜と同一の問題を有していないエラストマ膜を作製するために使用されることができる。これらの材料は、第ＷＯ２０１１１２９８６９号「Ｍｅｌｔ ｂｌｅｎｄｓ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｃｙｃｌｏｏｌｅｆｉｎ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｙｃｌｏｏｌｅｆｉｎ ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｏｕｇｈｎｅｓｓ」に説明されている。ＴＯＰＡＳ^{（登録商標）} ＣＯＣ樹脂は、ポリエチレンおよび他のポリオレフィンプラスチックと化学的親和性があり、超高純度、非常に透明、かつＵＶ透過性のガラス様材料であり、幅広い国際的規制対応を伴う。それらは、非結晶性であり、包装フィルムにおける耐熱性、滅菌性、熱成形性、および収縮性の利益を伴う。それらは、水分、アルコール、および酸に対する障壁性質を有する。
Ｂ．転動されるエラストマダイヤフラム

応力緩和特徴を伴うエラストマダイヤフラムが、マイクロ流体弁およびポンプダイヤフラムにおいて使用されるために開発されている。膜は、弾性変形を被るのではなく、作動の間に転動する、熱成形された半円形区分を特徴とする。ダイヤフラムはまた、類似する幾何学形状のマニホールド上に着座するように設計される。膜の作動は、圧縮ガスおよび真空を使用して行われる。ポンプチャンバは、具体的変位体積に対して設計されることができ、弁は、設定圧力においてシールするように設計されることができる。

ローリングダイヤフラムはまた、熱可塑性フィルム、ゴムシート、およびシリコーンを含む、熱可塑性エラストマ以外の材料から作製されることができる。ローリングダイヤフラムの種々の形状が、異なる用途（すなわち、弁、アキュムレータ、およびポンプチャンバ）に適合するように探求されることができる。最適化が、ＦＥＡソフトウェアにおける反復シミュレーションを使用して行われることができる。

これらの転動されるダイヤフラムの製造は、多孔性炭素チャックを使用する熱成形および接合によって促進される。

エラストママイクロポンプおよび弁は、信頼性および明確に制御された流体変位に関する問題に悩まされる。本弁設計は、種々の材料の弾性膜を作動させ、それらをより堅牢かつ効果的にするための低応力方法をもたらす。本設計は、弁に関するシール圧力およびポンプチャンバに関する変位体積を決定することをより容易にする。本タイプのダイヤフラムは、限定された量の弾性歪みを被り、ダイヤフラムの塑性変形および疲労破壊の機会を低減させる。用途は、ポンプチャンバ、弁、体積貯蔵装置、および流体アキュムレータを含む。

図５Ａおよび５Ｂは、フープ歪みを示す、ローリングダイヤフラム１０の斜視図である。ローリングダイヤフラム１０は、フープ１６を伴う、辺縁１４を伴う、ローリング辺縁１２を有する。

図６Ａ－６Ｄは、異なるタイプのローリングダイヤフラムを示す、概略図である。図６Ａは、外部ローリングダイヤフラム２０であり、図６Ｂは、内部ローリングダイヤフラム２２であり、図６Ｃは、形状変化ダイヤフラム２４であり、図６Ｄは、横ローリングダイヤフラム２６である。

各タイプのダイヤフラムは、種々のポリマーおよび熱可塑性エラストマから熱成形されることができる。各タイプは、体積変位および応力管理に関する一意の利益を提供する。
Ｃ．最適化されたダイヤフラムポンプチャンバ

信頼性のある変位体積および改良された信頼性を確実にする、最適化されたポンプチャンバを伴うダイヤフラムマイクロポンプが、開発されている。１つのポンプチャンバは、ローリングダイヤフラムを特徴とし、１つは、予測可能な変位ストロークを伴うポンプチャンバを特徴とする。

図７Ａ－７Ｅは、ローリングエラストマダイヤフラムを使用する、圧送の機構の概略図である。空気圧圧力源（＋Ｐ）が、ダイヤフラムを変位させるために使用される。真空（－Ｐ）が、ダイヤフラムを引き込み、リザーバを充填するために使用される。圧力が、次いで、変位ストロークのために印加される。図７Ａは、流体吸引の前であり、図７Ｂでは、真空が、リザーバを充填するために使用され、図７Ｃは、液体で満たされたチャンバであり、図７Ｄでは、圧力が、チャンバに印加され、図７Ｅは、変位ストロークの終了である。図７Ａ－７Ｅは、ローリングエラストマダイヤフラム２０を使用する、圧送の機構を示す、略図である。空気圧圧力源（＋Ｐ）３０が、ダイヤフラム２０を変位させるために使用される。真空（－Ｐ）３２が、ダイヤフラム２０を引き込み、リザーバ３４を充填するために使用される。圧力３０が、次いで、変位ストロークのために印加される。

ローリングダイヤフラムポンプチャンバ３０は、ローリングダイヤフラム３２を使用し、チャンバ内の流体体積を変位させる。チャンバは、流体入口と、弁とを含む。ダイヤフラムは、圧縮ガスおよび真空を使用して作動されることができる。任意のタイプのローリングダイヤフラムが、使用され得るが、内部ローリング機構を伴うものが、好ましい。

第２のポンプチャンバ設計は、ポンプチャンバからの完全な流体変位を保証する、最適化された形状である。図８Ａ－８Ｆに示されるように、チャンバ幾何学形状は、膜が、ポンプストロークの間にポンプチャンバとの接触リングを留保するように、加圧荷重下の可撓性膜の弾性応答を中心に設計される。本特徴は、流体の小さいポケットがダイヤフラム内に捕獲される機会を排除し、信頼性のある変位体積を確実にする。ポンプチャンバはまた、具体的体積の流体を保持するように設計される。

図８Ａ－８Ｆは、理想的なポンプチャンバ４４と最適化されていないチャンバ４６を比較する、ポンプチャンバ４０の概略図である。予測不能な変位体積を引き起こす、ダイヤフラム膜２０の内側に流体４８を捕獲する危険がある、図８Ｄ、８Ｅ、および８Ｆの最適化されていないチャンバ４６と比較して、図８Ａ、８Ｂ、８Ｃは、ダイヤフラム２０が、作動の間にポンプチャンバ４４との一定の接触を維持する、理想的なポンプチャンバ４４を示す。図８Ｇは、ダイヤフラムとポンプチャンバ壁との間の接触の拡大図である。

図８Ａ－８Ｈは、理想的なポンプチャンバ４４と最適化されていないチャンバ４６を比較する、ポンプチャンバ４０の概略図である。予測不能な変位体積を引き起こす、ダイヤフラム膜２０の内側に流体４８を捕獲する危険がある、図４Ｄ、４Ｅ、および４Ｆの最適化されていないチャンバ３６、３８、４０と比較して、図４Ａ、４Ｂ、４Ｃは、ダイヤフラム２０が、作動４４の間にポンプチャンバ４４との一定の接触を維持する、理想的なポンプチャンバ４４を示す。

文献における殆どのポンプチャンバは、円筒形ボアと、いかなる制約も伴わずにボアの中に撓曲するダイヤフラムとを特徴とするため、本代替実施形態は、いかなる応力管理ももたらさず、ポンプの単一のストロークに対する決定性変位体積を提供しない。ローリングダイヤフラムポンプチャンバは、低応力および容積的に拘束されたポンプチャンバをもたらす。
Ｄ．オンチップマイクロ流体圧力調整器

シール特徴としての空気圧作動弾性膜６２および付勢としての圧縮ガス６４を使用する、マイクロ流体圧力調整器６０が、設計されており、図９Ａ－９Ｃに示される。図９Ａ－９Ｃは、シール特徴としての空気圧作動弾性膜および付勢としての圧縮ガスを使用する、マイクロ流体圧力調整器６０の概略図である。流体は、これが他方の側上の圧縮ガスによって付与される圧力を克服するまで、弾性膜に対して圧力を蓄積する。図９Ａ、９Ｂでは、流体は、いったん流体圧力が、シール圧力を超えると、流動し始める。図９Ｃでは、流体圧力は、圧縮ガス源を調節することによって調整されることができ、流動は、流体回路において応従性を追加することによって安定化されることができる。

本背圧調整器６０は、ローリングダイヤフラム６２をシールおよび感知要素として使用する。上流圧力６４が、圧力設定点６６を超えると、ダイヤフラム６２は、流体６８がダイヤフラムチャンバ７２の側７０を通して流動することが可能になるまで、変位される。チャンバ７２の側７４におけるシールが、圧力設定点６６が、上流圧力６４を上回るときに生じる。流体６８は、これが他方の側上の圧縮ガス６６によって付与される圧力を克服するまで、ダイヤフラム６２の弾性膜に対して圧力を蓄積する。流体６８は、いったん流体圧力７６が、シール圧力を超えると、流動し始める。流体圧力は、圧縮ガス源６４を調節することによって調整されることができ、流動は、流体回路において応従性を追加することによって安定化されることができる。

これは、第１のオンチップ圧力調整器である。圧力駆動流動システムが、一般的であり、商業的に入手可能であるが、これらのシステムは、システム流率を決定するために、流体力学に依拠する。本技術は、任意の容積的に制御されるポンプの使用によって、システム圧力の制御を可能にする。

研究は、マイクロ流体アキュムレータおよび圧力調整弁が、チップ上の圧力調整デバイスとしての役割を果たし得ることを実証している。これは、圧力源およびダイヤフラムポンプを使用して、流体圧力を１４ｐｓｉに調整した。
Ｅ．最適化されたマイクロ流体ダイヤフラム弁

流体通過のオンチップ制御のための能動的マイクロ流体弁が、図１０に示されるように、弾性膜に関する接触ラインを画定する、半円形辺縁を特徴とする。図１０は、接合された弾性膜９２および画定されたシール接点９４を伴う弁９０の単純な概略図である。流体流動は、双方向性であり得る。シール辺縁９４は、示されるように、小さい平坦面または丸形形状であり得る。

シール面９６は、弁の１つの入口９８上にのみ位置し、他の流体入口１００は、弾性膜との接触がない。弾性膜９２は、圧縮ガスを使用して作動され、流体マニホールドの別個の半体１０２、１０４に接合される。本弁設計は、双方向性流体流動を可能にする。

本設計は、信頼性のあるシールを発生させることが困難な多くのエラストマダイヤフラム弁に関する問題を回避する。ドアマットおよび一方向フラップ弁は、シール面の周囲の薄フィルム流体流動および流体クリープに悩まされる。

図１１は、弁の入口におけるシール圧力を増幅する、丸形シール特徴を有する、弁であり、膜がシール界面においてより高い歪みおよび接触圧力を被る状態で、弁を断面において示す。

図１２Ａ－１２Ｃは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁である。図１２Ａは、丸形シール表面を伴うティアドロップ形弁および弁の全体的体積を低減させるティアドロップ形状の斜視図である。ティアドロップ形状は、同一のサイズの入口の円形プロファイル弁と比較されるとき、弁の死容積を低減させる。ここでは、ＣＡＤにおけるティアドロップ弁のスクリーンショットである。シール形状は、赤色の破線において示される。図１２Ｂは、ポンプ内に統合された弁を示す。図１２Ｃは、ポンプ内に統合された弁の断面図である。図１２Ｄは、種々の弁（ドアマット、リング、ティアドロップ、図８の弁）の性能を比較し、ティアドロップ弁が、以前に設計されたドアマット弁に対して改良された性能を呈することを実証する、グラフである。

さらなる改良が、弁の合計体積を低減させることによって、弁に対して行われることができる。本弁の好ましい構成は、弁の出口に関する流体経路を作成するが、シール面から半径方向に余分な体積を追加しない、ティアドロップ形状である。弁の形状は、体積を低減させるが、また、平滑かつ連続した表面を提供するために、ロフト付きである。
Ｆ．マイクロ流体アキュムレータ

流体アキュムレータは、大規模な液圧回路において重要な役割を果たすが、マイクロ流体システムに関して商業的に開発されていない。アキュムレータは、圧力下で流体体積を一時的に貯蔵することによって、流体流動を緩和する必要性を満たす。これらの構成要素は、電気回路におけるコンデンサに類似する。

図１３Ａ－１３Ｃは、いくつかの異なるタイプのマイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ａは、膜内の貯蔵された弾性エネルギーを使用して圧力を貯蔵するための可撓性膜を使用する、アキュムレータの概略図である。図１３Ｂは、ガス気泡を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネルを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。図１３Ｃは、片側上の空気およびリザーバ内に貯蔵される流体を伴って加圧されるピストンを使用する、マイクロ流体アキュムレータの概略図である。

いくつかの異なるタイプのマイクロ流体アキュムレータが、マイクロ流体チップ内に加圧流体を貯蔵するために使用されることができる。圧力は、圧縮ガス、表面張力現象、または弾性歪みエネルギーを使用して貯蔵される。マイクロ流体アキュムレータ１１０は、図１３Ａ－１３Ｃに示されるように、ローリングダイヤフラム１１２を使用することができる。ダイヤフラム１１２は、片側上で空気１１４を用いて加圧され、流体１１６が、下方のリザーバ１１８内に貯蔵される。流体体積が、空気圧を超えると、ダイヤフラム１１２は、過剰な体積を貯蔵するために移動することが可能である。

アキュムレータ１１０は、圧力を貯蔵するために、可撓性膜１１２を使用する。弾性変形は、構成要素の体積の変化をもたらす。本種類のアキュムレータは、膜の後部に対する圧力を変化させ、膜のサイズ（すなわち、厚さおよび直径）を変化させることによって、調整されることができる。

図１３Ｂに示されるマイクロ流体アキュムレータ１２０は、ガス気泡１２４を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネル１２２を使用することができる。ガス気泡１２４は、より多くの体積が、チャネル１１２に進入するときに捕獲され、圧縮される。本タイプのアキュムレータは、独立型マイクロ流体チップ上で正常に試験された。

図１３Ｃに示されるマイクロ流体アキュムレータ１３０は、流体体積を貯蔵するために、低摩擦ピストン１３２を使用することができる。空気圧１３４が、ピストン１３２の後側に印加され、他の側上の流体１３６を加圧する。流体１３６は、ピストンのボア１３８内に貯蔵される。

図１４Ａ－１４Ｃは、ダイヤフラムが片側上の空気を用いて加圧され、流体がリザーバ内に貯蔵される、体積なし（図１４）、蓄積する体積（図１４Ｂ）、および最大容量（図１４Ｃ）におけるマイクロ流体アキュムレータである。マイクロ流体アキュムレータ１４０は、図１４Ａ－１４Ｃに示されるように、ローリングダイヤフラム１４２を使用することができる。ダイヤフラム１４２は、片側上で空気１４４を用いて加圧され、流体１４６が、下方のリザーバ１４８内に貯蔵される。流体体積が、空気圧を超えると、ダイヤフラム１４２は、過剰な体積を貯蔵するために移動することが可能である。
Ｇ．弾性膜偏向および捕獲ガスアキュムレータを使用する圧力感知

圧力感知方法は、圧力下で偏向する弾性膜と、光学レバーとを活用する。膜は、入射光を反射するために、反射材料を用いてコーティングされることができる。レーザが、膜に照準され、膜表面から反射されることができる。レーザは、位置または光強度のいずれかを感知する、光検出器に指向されることができる。光強度が、選択される場合、回折格子が、格子上の位置に基づいて、光を分割するために使用されてもよい。

光学レバーは、圧力のわずかな変化に対しても極めて敏感である、圧力感知方法を提供し得る。市販の殆どの圧力センサは、ｐｓｉの桁の圧力を感知する一方、いくつかのマイクロ流体用途は、ｐｓｉの数分の１の圧力感知を要求する。

捕獲ガス圧力センサは、感知特徴（カメラ）が、マイクロ流体デバイスの一部ではなく、したがって、チップの費用を追加しないため、有用である。本センサはまた、線形であり、これは、より容易な較正および測定に役立つ。

図１５Ａ－１５Ｂに示されるように、光学レバー２１２および変形可能な膜２１４を特徴とする、圧力センサ２１０が、利用されることができる。膜２１４は、反射材料である、または屈折率性質を有することができる。レーザ２１６が、膜２１４に照準され、表面から反射される。出力角度２１８は、圧力下の膜偏向２２０の関数として変化する。レーザ出力２２２は、光検出器２２４に入射する。回折格子および強度測定またはピストン感知方法もまた、実装され得る。

捕獲ガスマイクロ流体アキュムレータの性質を使用する圧力感知もまた、図１５Ａ－１５Ｃに示されるように、使用されることができる。ガス気泡２３２の長さは、マイクロ流体チャネル内の液体２３６の圧力２３４に正比例する。圧力２３４が、捕獲されたガスを蓄積する際、気泡２３２は、圧縮され、カメラ２３８または他の光学検出器が、気泡の長さまたは液相の変化を感知するために使用されることができる。
Ｈ．液体レベル感知

液体レベルセンサが、多くの大規模な流体システムに関して見出されることができるが、マイクロ流体チップ内の流体体積を追跡するための技術は、殆ど存在しない。非侵襲性かつ正確な様式における流体体積の感知が、オンボード流体工学を監視し、流体がチップの他の部分に交換または輸送される必要があるときを決定するために有用である。これはまた、チップ上の静水圧を制御するために役立つことができる。

小規模なマイクロ流体リザーバに関する液体レベル感知方法が、静水圧下で偏向する、変形可能な膜を利用することができる。カメラを用いてリザーバ内の流体高を視覚的に追跡することによるレベル感知が、直接測定、光透過および色飽和性質、またはテーパ状リザーバを使用して行われることができる。

マイクロ流体リザーバに関する液体感知方法論が、図１６Ａ－１６Ｅに示される。図１６Ａ－１６Ｅは、マイクロ流体リザーバに関する液体感知方法論の概略図であり、変形可能な膜が、静電容量、接触材料の間の抵抗、または光学性質の変化のために、静水圧下で培地リザーバの中に組み込まれる（図１６Ａ）。図１６Ｂは、圧力下で偏向する膜を示す。図１６Ｃは、透明な窓または側を有する、流体リザーバを示し、流体レベルの変化が、カメラによって測定および記録される。図１６Ｄは、カメラがリザーバの上方に位置付けられる、類似する流体リザーバを示す。図１６Ｅは、光学測定を提供するために、染料を含有する流体の画像を撮影する、カメラの概略図である。

培地リザーバ２４２の中に組み込まれる、変形可能な膜２４０が、静水圧２４４下で偏向されることができる。膜は、静電容量、接触材料の間の抵抗の変化のために別の表面に接触する（２４０）、または光学システム２４６を使用して観察されることができる（図１６Ａ）。付加的光学感知方法は、直接測定のためのマイクロ流体デバイスの側からの、または相関測定を使用する上方からの、液体レベルの観察を含む（図１６Ｂ、１６Ｃ）。テーパを伴うリザーバ２５０が、流体の自由表面積が、流体高の関数として変化するように、設計されることができる。光学透過および色飽和性質も、同様に利用されることができ（図１６Ｄ、１６Ｅ）、色飽和および光学透過は、リザーバ内の流体高の関数であろう。
Ｉ．細胞観察および操作のためのマイクロ流体キャップ

マイクロ流体デバイスにおける滅菌性および容易なアクセスが、多くのチップ上のラボおよび実験用途にとって重要となる。例えば、培養培地を交換し、細胞培養を操作することが可能であることは、針またはピペットのためのデバイスアクセスを要求する。チップと相互作用する単純かつ滅菌性の方法をもたらす、新しいタイプのキャップが、マイクロ流体チップに関するこれらの手順を可能にするであろう。理想的には、これらのキャップは、撮像または背景照明を可能にするために、光学的に透明である。さらに、単回使用および使い捨てキャップが、滅菌性の理由から有用である。

図１７Ａ－１７Ｄは、細胞培養用途のための可撤性キャップの概略図である。光学的に透明なスナップオンキャップが、図１７Ａに示される。図１７Ｂに示されるように、キャップの上または下のエラストマ特徴が、応従性を追加する。シールのためのパターン化接着剤を伴う光学フィルムから形成されたキャップが、図１７Ｃに示される。キャップの下側上の圧入シールまたは圧縮エラストマ特徴が、図１７Ｄに示される。

可撤性キャップは、図１７Ａに示される一実施形態では、細胞培養用途のために含まれることができる。キャップ１５０の上部１５２は、光学的に透明であり、シールされることが可能である（１５４）。シールは、圧入、クランプ式ガスケット、またはゴム／エラストマシールを用いて遂行されることができる。キャップ１５０は、培養サンプリングおよび操作のために除去されることができる。圧入が、エッペンドルフ管およびＰＣＲキャップにおいて使用されるもののように画定されることができる。これは、細胞培養分野における多くのキャップ設計に類似する。

シール特徴はまた、図１７Ｂに示されるように、接合されるエラストマ特徴１５６の一部をキャップに暴露することによって作成されることができる。これは、明確に画定されたシール面を可能にするために、応従性を追加する。

圧入キャップまたはガスケット付き界面の代替は、図１７Ｃに示されるような接着剤で接合された窓である。「キャップ」は、デバイス上に光学フィルムをシールするために使用される、パターン化接着剤を伴う光学フィルムから成り得る。本タイプのシール特徴は、マイクロ流体チップのシールのための滅菌性、単回使用、かつ安価な方法を提供し得る。

図１７Ｄに示されるように、キャップは、圧入シールを有する、またはある種の圧縮されたエラストマ特徴１６０を使用することができる。暴露されたエラストマ材料は、歪みエネルギーまたはクランプ／ラッチを使用して圧縮され得る、キャップのシールのためのガスケットとしての役割を果たすことができる。接着剤ステッカが、マイクロ流体デバイスの平坦面をシールするために使用されることができる。
Ｊ．マイクロ流体チップへの空気圧接続

殆どの商業的に入手可能な空気圧コネクタは、一度に１本の管であるか、またはねじ山付き締結具を特徴とするかのいずれかである。これらの動作は、いくつかの実験に関する結果にとって重要であり得る、時間を浪費する。迅速接続機構が、マイクロ流体実験におけるいくつかの動作が、時間依存性であるため、有用である。例えば、チップは、長い期間にわたって圧送から接続解除されることができない。しかしながら、接続解除が、流体体積にアクセスする、細胞培養を操作する、または顕微鏡上で画像を撮影するために要求され得る。

マイクロ流体チップへの空気圧ラインのための迅速接続が、図１１－１２に示されるようなばね荷重またはクランプ式ガスケットを用いて達成されることができる。マイクロ流体チップを空気圧ラインに迅速に接続および接続解除する能力は、全ての空気圧接続のための信頼性のあるシールを伴うマイクロ流体チップの迅速な交換を促進する。

マイクロ流体チップ１７０のための迅速解放特徴は、図１１、１２Ａ、および１２Ｂに示される、ばね１７８荷重レバー１７４、トグルクランプ１７６、またはオーバーセンターラッチ１８０を使用して圧縮される、圧縮ガスケットまたはＯリング１７２のアレイを組み込むことができる。これらの挟持機構は、ツールまたはねじの使用を伴わずに、マイクロ流体チップへの空気圧および流体ラインの容易な接続を促進する。
Ｋ．ポンプダイヤフラムの作動のための動的に制御される圧力調整

ポンプ膜の急速な作動は、瞬間的な流速のピークを引き起こし、これは、流動安定性に対して悪影響を及ぼし得る。生物学的用途では、マイクロポンプの動的作動は、有意な剪断応力を含意し、これは、生体成分に影響を及ぼし、潜在的に、害を及ぼし得る。

一実施形態では、本システムは、ポンプチャンバの動的圧力制御のために、プログラム可能な圧力源を構成する。弾性膜を作動させるための圧力は、膜が緩慢に撓曲するように、真空から正圧まで緩慢に制御される。ポンプチャンバの漸進的作動は、圧送システムの脈動性を低下させ、ポンプ流動を安定させる。
Ｌ．薄いエラストマフィルムを用いて作製されるマイクロ流体酸素供給器

酸素供給は、細胞培養およびチップ上のラボ用途において重要な役割を果たす。生体適合性かつ低吸収ガス透過性膜を伴うマイクロ流体酸素供給器が、開発されている。長い縦横比のマイクロ流体チャネルは、ガス移送のための大きい拡散面を作成し、薄い膜は、最適なガス移送を助長する。ガス透過性材料は、好ましくは、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）等のエラストマである。これらは、メタロセン触媒を使用したノルボルネンおよびエチレンの共重合によって生産される、透明な非結晶性の熱可塑性物質である。これらのコポリマーは、高い透明度、高い光透過率、低い複屈折、および高い屈折率を含む、多くの魅力的な光学性質を有する。他の性能利益は、優れた生体適合性、非常に低い吸湿性、良好な耐薬品性、優れた溶融加工性および流動性、および約－５０℃からそれらのガラス遷移温度付近までの広い温度範囲にわたって留保される、高いリジディティ、弾性率、および強度を含む。

代替エラストマ材料は、（スチレン－エチレン－ブチレン－スチレン（ＳＥＢＳ））またはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアリールエーテルケトン（ＰＡＥＫ）族における無色有機熱可塑性ポリマー、高温まで留保される優れた機械的および化学的抵抗性質を伴う半結晶性熱可塑性物質等の薄いリジッド材料を含む。パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ、ＰＴＦＥ）は、溶媒、酸、および塩基に対する高い抵抗によって特徴付けられる、テトラフルオロエチレンおよびパーフルオロエーテルのコポリマーである、またはＰＴＦＥである。他の材料も、ガス輸送性質に基づいて、考慮され得る。酸素輸送の性能は、ＡＳＴＭ Ｄ３９８５によって決定される、材料の酸素透過率によって決定されることができる。酸素供給器の改良された性能は、より高い濃度の酸素を使用し、ガスの部分的圧力を増加させ、潜在的に、移送面にわたってガスを流動させることによって達成されることができる。ガス交換が、酸素センサからのフィードバックを使用して監視されることができる。

ＣＯＣエラストマは、酸素供給器設計における使用のための長細い縦横比において接合されることができる。他の材料は、異なる積層プロセスを要求し得る。
ＩＶ．ヒドロゲル足場
Ａ．マクロ多孔性エラストマフィルムを使用する細胞支持足場

光学的に透明な低剛性の細胞支持足場が、細胞生物学において広い範囲の用途を有する。殆どの商業的に入手可能な細胞支持足場は、撮像が難しく、リジッド材料、通常、ポリスチレンから作製される。

マイクロ流体チップおよびトランスウェルインサートにおいて使用されるべき細胞支持足場は、低い自己蛍光を伴う、光学的に透明である疎水性エラストマから作製される。細孔サイズは、具体的用途に調整されることができるが、材料の疎水性性質のため、さらに大きい細孔（約１ｍｍ直径）も、可能性として考えられる。本構造は、液体または細胞含有ヒドロゲル中に細胞を懸濁させるために使用されることができる。本タイプの足場は、低弾性であり、これは、細胞接着および応力応答に対する利益をもたらす。
Ｂ．細胞足場としてのヒドロゲル構造の鋳造

ヒドロゲル含有は、類似するデバイスにおいて一般的に使用される、メニスカス固定技法の代替をもたらす。本設計は、これが、ゲルが膨潤することを可能にし、細胞培養への直接アクセスを可能にし、ゲル配設に対するより柔軟かつ信頼性のある解決策をもたらすため、実験に対する利益をもたらす。

細胞含有ヒドロゲルが、マイクロ流体デバイスの中に配設された。ヒドロゲルは、別個のコンパートメントの中に注入され、次いで、重合される。必要な場合、ヒドロゲルは、液体吸収を用いて、膨潤することを可能にされる。カプセルは、次いで、流体接続およびガスケット付き界面を伴うマイクロ流体チップの中に挿入されることができる。本コンパートメントの一実施形態は、マイクロ流体チャネルのためのテンプレートとしての役割を果たす、可撤性構造を含む。カプセルの基部は、生物学的微細構造および細胞挙動が、原位置で観察され得るように、撮像が容易な材料である。これらのヒドロゲルコンパートメントは、２つの培地チャネルの間の灌流可能な血管網を助長するように具体的に設計される。
Ｃ．ゲルを安定させるためのヒドロゲルの中へのピンの挿入

可撤性支持構造２９２を特徴とする、ヒドロゲルコンパートメント２９０が、図１９Ａ－１９Ｄに示される。容器２９４は、培地２９８とともに上置される、ヒドロゲル２９６を保持する。ピン２９２が、形成されるようなゲルを安定させるために、ヒドロゲルチャンバ２９６の中に挿入される。

いったんピン２９２が、除去されると、ピン空洞３００（図１５Ｂ、１５Ｃ）は、流体チャネルとして使用されることができる。可撤性ピン２９２は、ヒドロゲルが、可撤性ピン２９２に付着しないように、疎水性材料から作製されるべきである。殆どのフッ素化ポリマー（ＰＦＡ、ＰＴＦＥ等）が、本用途のために機能するであろう。

図２０Ａ－２０Ｄは、組織コンパートメントの側３１４に幅広い平坦なチャネル３１２を伴う、ヒドロゲルコンパートメント３１０を示す。コンパートメント３１２の側３１４は、組織コンパートメントの側を横断する培地流動を可能にする。

ゲルが、ＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥＳ^{（登録商標）}等の可撤性支持構造３２２を含有する容器の中にポート３２５を通して挿入される。これらの支持構造は、媒体チャネル全体を横断して延在する、鋭的隆起または壁３２４であり得る。ゲル重合後、チャネル３２６は、培地で充填される。ＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥＳ^{（登録商標）}３２２が、培地の中に溶解する。いったんＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥＳ^{（登録商標）}３２２が、溶解すると、ゲル３２８は、培地チャネルの中に膨潤することを可能にされる。

超弾性材料裏材３３０を伴うＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥ^{（登録商標）}タイプヒドロゲル挿入方法が、ゲル膨張および膨潤を可能にする。
Ｄ．フラップまたは懸滴を使用するヒドロゲル配設

ヒドロゲルは、図２１Ａ－２１Ｃに示される、回転フラップ機構等のシール可能流体チャネルを作成するための方法を使用して、コンパートメントの中に配設されることができる。フラップ３４０は、垂れ下がり、ゲル配設の時点でシールを作成する。いったんゲル３４２が、重合すると、フラップ３４０は、軸３４２を中心として回転され、ゲルチャネルの側を暴露する。フラップは、ゲル配設の間にシールを作成するために、疎水性材料および／またはエラストマから作製されることができる。細胞培養のための好ましい材料は、ＰＴＦＥおよびＰＦＡを含む、フルオロポリマーである。

溶解可能コンパートメントを使用するゲル配設が、図２２Ａ－２２Ｄに示される。溶解可能材料は、ゲル配設のための充填可能容器３５０のように作用する（図２２Ａ）。ゲルは、コンパートメント３５２の中に進み、重合する（図２２Ｂ）。複数のコンパートメントは、複数のゲルタイプを可能にする。コンパートメントは、培地の中に溶解する（図２２Ｃ）。いったんコンパートメントが、溶解されると、ゲルは、膨潤し、ゲルの内外への流体流動のために容器３５０を充填する（図２２Ｃ、２２Ｄ）。

ヒドロゲル配設方法は、シールされた形状に膨潤する、懸下するヒドロゲル液滴を使用することができる。依然として、メニスカス固定技法において、ＰＨＡＳＥＧＵＩＤＥＳ（登録商標）またはある他のタイプの支持構造の使用を要求し得る。本実施形態では、ヒドロゲルは、スロット形懸滴プロファイルを使用して配設される。本方法は、描写されるような複数の流動パターンを可能にする。懸滴は、液滴が、本デバイス内の別の特徴に対して押圧し、シールを作成するまで、膨張し得る。

スロット形懸滴プロファイルを使用するヒドロゲル配設が、図２３Ａ－２３Ｅに示される。本方法は、描写されるような複数の流動パターンを可能にする。懸滴は、液滴が、本デバイス内の別の特徴に対して押圧し、シールを作成するまで、膨張することができる。

図２３Ａ－２３Ｅは、表面張力によって定位置に保持される、スロット形懸滴ヒドロゲル（図２３Ａ）、ゲルが培地チャネルを２つのチャネルに分離するために膨潤される（図２３Ｃ）、上面図および側面図（図２３Ｂ）、および液滴の上（図２３Ｄ）および下（図２３Ｅ）を横断する、液滴の長さに沿った（図２３Ｆ）、および側に沿った（図２３Ｇ、２３Ｈ）、結果として生じる流動構成の断面概略図である。

図２３Ａに示されるように、ゲル３６０は、ポート３６２を通して挿入され、そこで、ヒドロゲル液滴３６４は、表面張力に起因して、定位置に懸下する。これは、図２３Ｂに示されるように、長い懸滴３６６を形成するようにある幅を横断して延びる、または単一の液滴の形態であり得る。図２３Ｃは、懸滴３６６の上面図を示し、図２３Ｄは、懸滴３６６の側面図を示す。

図２３Ｅは、ヒドロゲル液滴３６８が、培地チャネル３７０ａ、３７０ｂの２つの領域の間の接続を封鎖するように膨張し得る方法を示す。図２３Ｆは、懸滴３６８の上部を横断する連続流動３７２と、懸滴３６８の底部の下の閉塞した流動３７４とを有し得ることを示す。図２３Ｇは、側からの上部を横断する流動チャネル３７２および底部に沿った流動チャネル３７４を示す。図２３Ｈは、デバイス３７６内のヒドロゲル３６６および流動チャネル３７２および３７４を示す。
Ｖ．高処理能力マイクロ流体実験のためのシステム
Ａ．複数のマイクロ流体チップへの接続を伴う電空制御マニホールド

殆どのマイクロ流体プラットフォームは、一度に１つのチップで動作されるように設計される。これは、一度に複数のチップを制御するために、実質的なインフラストラクチャおよび管類を要求する。複数のチップへの容易なアクセスを促進するシステムは、より堅牢な実験設計を可能にし、複製および制御を実行する能力を広げる。

マニホールドは、タワーまたはカルーセルを使用することによって、チップに関する通常の重力整合を保つ。チップが、異なる方式で配向された場合、チップが、適切に機能しないであろう、または漏出を被り得ることが可能性として考えられる。

多くのマイクロ流体チップの接続および制御のための統合された電空マニホールドが、利用されることができる。一度に１つのチップに空気圧ラインを接続するのではなく、複数のものが、同一の空気圧マニホールドに接続されることができる。これは、コントローラ、圧力源、および複製および制御条件を伴う実験を実行するために要求される他の構成要素の量を限定する。

図２４Ａ－２４Ｄに示されるように、マイクロ流体チップ（図２４Ａ）が、マイクロ流体デバイス１９２を垂直に（１９２）（図２４Ｂ）、または回転機構２００上に（図２４Ｃ、図２４Ｄ）にスタックするために、電空マニホールド１９０、２００の中に挿入される。垂直マニホールド１９０、２００は、マイクロ流体デバイス１９２毎に理想的な重力配向を留保し、空気圧装置への迅速な接続を特徴とする。垂直タワー２００（図２４Ｃ）は、回転機構を特徴とし、マイクロ流体デバイス１９２が依然として空気圧装置に接続される間、デバイスアクセスを可能にすることができる。カルーセル２０２（図２４Ｄ）もまた、実装され得、マイクロ流体デバイス１９２は、制御ユニット１９８の周囲に半径方向に接続される。制御ユニットの周囲の場所は、デバイス操作および／または撮像を可能にする。

迅速コネクタが、チップが容易に追加または除去され得るように、設計に組み込まれることができる。回転プラットフォームもまた、チップが自律的に撮像および分析され得るように、撮像システムと統合されてもよい。

図２５Ａ－２５Ｆは、マニホールド内にマイクロ流体デバイスを固着させるための例示的迅速接続デバイスを示す。
Ｂ．組立を強化するための特徴を伴うマイクロチップデバイス

マイクロチップデバイスは、流体流動のためのチャネル、透過性膜、流体取込および流出のためのチャネルへのコネクタ、および細胞の培養のための構成を要求する。

膜が、これが漏出せず、処理の間に取外された状態にならないように、チップ内に接合され、膜が、確実に接合し、接合プロセスの間にガスが逃散することを可能にすることが重要である。

好ましい実施形態では、標準的な顕微鏡スライド（ガラス、２５．５×７５．５ｍｍ）上にパターン化される従来技術のデバイスと異なり、これらのチップは、２５ｍｍ幅×４０ｍｍ長さ（挿入範囲、比率、および測定の側面）であり、角が丸形である（面取りされる）（図２６Ａ）。その形状は、マニホールド内での整合を促進し、接合された膜が偶発的に外れることをさらに防ぐ。本デバイスは、２～３ｍｍの厚さであり、これは、５つの層を含有する。本チップのサイズおよび形状は、長さおよび幅の低減された縦横比が、チップを接合面の平坦度および振れに対して鈍感にするため、重要である。チップの２つの接合される半体の間の平行度の問題は、低減された縦横比によって少なくなる。

図２６Ａは、中間に統合されたＥ－１４０膜を伴う、２５×４０×２ｍｍチップの実施例を示す。

図２６Ｂは、接合の間のガス逃散を可能にするための図２６Ａのチップ内の通気システムを描写する。チップフォーマットはまた、接合プロセスの信頼性を改良し、接合プロセスにおける捕獲された気泡および粒子の存在を排除するために、小さい平坦面を含む。接合されたチップは、依然として、強く、印加応力の加熱条件下で剥離する可能性がより低い。

加えて、小さい接合面積は、チップの中心に開放されたガスポケットを作成する。これらのポケット内のガスは、小さい通気特徴を使用して、チップの縁を通して逃散することができる。これらの通気孔を伴わないと、内側のガスは、圧力を蓄積し、チップを剥離させ得る。

図２６Ｃは、ＣＡＤモデルにおいて、５層チップ上の通気孔を示す。図２６Ｄ－２７Ｅは、チップ上の保護縁を示す、斜視図である。チップは、上部および底部上の光学フィルムを保護する、隆起した縁を有する。これらの縁を伴わないと、フィルムは、これが物体に衝突し、光学フィルムを剥離させるとき、持ち上がり得る。保護されない縁を伴う本チップの角を参照されたい。

Claims (30)

1. 環状オレフィンコポリマー膜を備える、マイクロ流体デバイス。
2. 光学的に透明である環状オレフィンコポリマー膜を備える、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記環状オレフィンコポリマーは、エラストマである、請求項１または２のいずれかに記載のデバイス。
4. 前記デバイスは、細胞またはその生成物の培養または試験のためのマイクロ流体チップである、請求項１－３のいずれか１項に記載のデバイス。
5. 前記デバイスは、ポンプ、弁、アキュムレータ、圧力調整器、酸素供給器、および圧力センサから成る群から選択される、請求項１－３のいずれか１項に記載のデバイス。
6. マイクロ流体チップにおける使用のための環状オレフィンコポリマーから作製される膜を接合するための方法であって、
   平坦な基板によって支持される、随意に、二軸配向ポリエチレンテレフタレート等のポリマーから形成される非相互作用キャリアフィルム上に環状オレフィンコポリマーフィルムを設置することと、
   マイクロ流体チップのリジッド構成要素を前記キャリアフィルムおよび基板と整合させることと、
   整合されたフィルムを伴う前記リジッド構成要素を熱ラミネータを通して通過させるか、または、熱プレスまたはホットプレートに暴露することと
   を含む、方法。
7. ロール押出プロセスを使用し、レーザ加工を使用して前記接合されたフィルムをあるサイズに切断することを含む、複数の膜を接合するための請求項６に記載の方法。
8. 水フィルムの毛細管作用を使用し、切断部分を定位置に固着させることを含む、エラストマポリマーフィルムをエッチングするための水支援レーザ機械加工方法。
9. 熱シンクおよび／または熱または赤外線吸収層を提供し、レーザ機械加工プロセスにおける過剰な熱を制御することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
10. 膜をネガ型特徴を伴う多孔性真空チャックに適用し、真空および熱を印加し、熱成形エラストマ膜を成型することを含む、熱可塑性エラストマ膜を成型または成形するための方法。
11. 前記膜は、環状オレフィンコポリマーから形成される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記膜は、請求項１－５のいずれか１項に記載の前記マイクロ流体デバイスの構成要素である、請求項１０に記載の方法。
13. 最大１０パーセントの歪みにおける限定された弾性変形を伴う０．２～３ミリメートルの高変位を有するマイクロ流体弁およびポンプダイヤフラムにおける使用のためのローリングエラストマダイヤフラム。
14. 外部ローリングダイヤフラム、内部ローリングダイヤフラム、形状変化ダイヤフラム、横ローリングダイヤフラム、ダイヤフラムマイクロポンプ、圧力センサ、および圧力アキュムレータから成る群から選択されるデバイス構成要素における使用のために成形される、請求項１３に記載のダイヤフラム。
15. ローリングダイヤフラムを備えるポンプチャンバと、５パーセントを下回る誤差を伴って固定体積を変位させ得る決定性変位ストロークを伴うポンプチャンバとを備えるポンプにおける、請求項１４に記載のダイヤフラム。
16. 前記ダイヤフラムは、圧縮ガスおよび／または真空を使用して作動されることができるデバイスにおける、請求項１３に記載のダイヤフラム。
17. シール特徴としての空気圧作動弾性膜と、付勢要素としての圧縮ガスとを備える、マイクロ流体圧力調整器。
18. 背圧調整器として機能するように構造化される、請求項１７に記載の調整器。
19. 前記調整器は、前記調整器の下流の流体圧力を制御し、前記膜は、これが前記膜における歪みエネルギーに敏感ではないように、２０～８０Ｍｐａの低剛性および５００パーセントを上回る破壊伸び率を有し、前記流体は、いったん前記流体圧力が、シール圧力を超えると、流動し始め、随意に、前記流体圧力は、圧縮ガス源を調節することによって調整されることができ、前記流動は、流体回路において応従性を追加することによって安定化されることができる、請求項１８に記載の調整器。
20. 前記膜内の貯蔵された弾性エネルギーを使用して圧力を貯蔵するための可撓性膜を使用するアキュムレータ、ガス気泡を捕獲し、圧力下で体積を貯蔵するための小さい行き止まりマイクロ流体チャネルを使用するマイクロ流体アキュムレータ、および片側上の空気およびリザーバ内に貯蔵される流体を伴って加圧されるローリングダイヤフラムを使用するマイクロ流体アキュムレータから成る群から選択される、マイクロ流体チップ内に加圧流体を貯蔵する、マイクロ流体アキュムレータ。
21. 光学レベルまたは静電容量の変化と、変形可能な膜とを備え、弾性膜の変形は、圧力の増加に伴って生じ、随意に、チャネル圧力に比例するマイクロ流体チャネル内の捕獲されたガス気泡の長さを測定するための光学手段を備える、マイクロ流体圧力センサ。
22. 形成の時点でヒドロゲルを位置付ける、および／または流体流動のために前記ヒドロゲル内にチャネルを作成するために使用される、移動可能、可撤性、または溶解可能支持構造を提供することを含み、随意に、これらの構造が、重合後に前記ヒドロゲルを損傷させることなく除去されることを可能にするポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）を備える、マイクロ流体デバイスにおいてヒドロゲルを作製する方法。
23. 前記マイクロ流体デバイス内に前記ヒドロゲルを位置付けるかまたは固着させるための溶解可能または可撤性構造を備える、請求項２２に記載の方法。
24. 前記デバイスは、前記ヒドロゲルを成形するための移動可能フラップを備える、請求項２２に記載の方法。
25. 前記デバイスは、構造であって、その中に前記構造が挿入されるマニホールド内に挿入するための、および／または位置付けるための構造を備える、請求項２２に記載の方法。
26. 前記ヒドロゲルは、表面張力によって定位置に保持され、培地チャネルを分離する、および／または膨潤の関数として流動構成を変化させるために使用される、請求項２２に記載の方法。
27. 請求項２２－２６のいずれか１項に記載の方法によって生産される、マイクロ流体デバイス。
28. 光学的に透明な窓、より良好な応従性のためのエラストマ特徴、および改良されたシールのためのフィルム上の接着剤パターンを備えるキャップの群から選択される、細胞培養のためのマイクロ流体デバイスにおける使用のための可撤性キャップ。
29. ばね荷重レバー、トグルクランプ、またはオーバーセンターラッチを使用して圧縮されるガスケットを備える、マイクロ流体チップのための迅速解放上部。
30. 空気圧ラインを備え、マニホールドが、垂直に、または回転機構上にマイクロ流体デバイスをスタックし、前記空気圧ラインへの前記マイクロ流体デバイスの迅速接続を可能にするためのラッチシステムを備える、電空マニホールド。

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