JP2023543953A - 口腔内分散性配合物 - Google Patents
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Abstract
避妊またはホルモン補充療法のための口腔内分散性配合物であって、エストロゲンおよびプロゲストゲンを含有し、十分な硬度、崩壊時間、および摩損度を有する口腔内分散性配合物。【選択図】図１
Description
[0001]本出願は、２０２０年９月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／０８４，７２３号および２０２１年４月８日に出願された米国特許仮出願第６３／１７２，１４０号の利益を主張するものであり、これらの出願のそれぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
[0002]本発明は、口腔内分散性固体剤形ならびにその作成方法および投与方法に関する。
[0003]エストロゲン化合物およびプロゲストゲン化合物の両方を含有する避妊用組成物は、排卵を制御することにおいて非常に有効であることが知られている。このような化合物は、閉経と関連する症状を治療するためのホルモン補充療法のために使用される場合もある。
[0004]固体剤形で投与されるホルモンのバイオアベイラビリティを増大し、それによってこれらのホルモンの治療価値を増加させる方法の必要性が依然としてある。ホルモンのバイオアベイラビリティが増大した場合、必要とされる有効用量は減少し得る。ホルモン、特にエストロゲンの減少した用量は、望ましくない副作用を最小限に抑えることに役立ち得る。患者が、用量をスキップすることなく、処方された避妊レジメンまたはホルモン補充レジメンを遵守するように、便利で手早い剤形を形成できる必要性も依然としてある。
[0005]本発明は、口腔内分散性固体剤形であって、剤形の最大で約０．５％ｗ／ｗまでの（ｕｐ ｔｏ）量の第１の有効成分；顆粒内構成要素；および顆粒外構成要素を含み、顆粒内構成要素が、少なくとも１種の顆粒内希釈剤；少なくとも１種の顆粒内崩壊剤；および少なくとも１種の顆粒内結合剤を含み、顆粒外構成要素が、少なくとも１種の顆粒外希釈剤；および少なくとも１種の顆粒外崩壊剤を含み、顆粒内構成要素が、口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、顆粒内希釈剤の含有率が、顆粒内構成要素の約８０％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗであり、顆粒内崩壊剤の含有率が、顆粒内構成要素の約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗであり、顆粒内結合剤の含有率が、顆粒内構成要素の約０．２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗであり、顆粒外希釈剤の含有率が、顆粒外構成要素の約７０％ｗ／ｗ～約８８％ｗ／ｗであり、顆粒外崩壊剤の含有率が、顆粒外構成要素の約４％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗであり、口腔内分散性固体剤形が約６０秒以下で崩壊する、前記口腔内分散性固体剤形に関する。
[0006]本発明は、口腔内分散性固体剤形であって、剤形の最大で約０．５％ｗ／ｗまでの量の第１の有効成分；希釈剤の含有率が口腔内分散性固体剤形の約８０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗである、少なくとも１種の希釈剤；結合剤の含有率が口腔内分散性固体剤形の約２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗである、少なくとも１種の結合剤；および崩壊剤の含有率が口腔内分散性固体剤形の約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗである、少なくとも１種の崩壊剤を含み、口腔内分散性固体剤形が、顆粒内構成要素および顆粒外構成要素を有し、顆粒内構成要素が、口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、顆粒内構成要素が、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の結合剤を含み、顆粒外構成要素が、少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の崩壊剤を含み、口腔内分散性固体剤形が約６０秒以下で崩壊する、前記口腔内分散性固体剤形にも関する。
[0007]本発明は、口腔内分散性固体剤形であって、約０．００１％ｗ／ｗ～最大で約０．０５％ｗ／ｗまでの量のエチニルエストラジオールまたはそのプロドラッグ；マンニトールおよび微結晶セルロースが含まれる、約８０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗの量の少なくとも２種の希釈液；アルファ化デンプンおよび／またはポビドンが含まれる、約２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗの量の少なくとも１種の結合剤；および約２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗの量の少なくとも１種の崩壊剤を含み、口腔内分散性固体剤形が、約６０秒以下で崩壊する、前記口腔内分散性固体剤形も対象とする。
[0022]エストロゲンを使用した従来の経口避妊薬および／または経口ホルモン補充療法は、嚥下されることを意図された丸薬または錠剤として製剤化される。経口避妊薬および／または経口ホルモン補充療法は、チュアブル錠の形態でもあり得るが、このような錠剤は、咀嚼されなければならず、少なくともその一部は、その後に嚥下されることになり得る。避妊レジメンおよび／またはホルモン補充レジメンへの遵守を改善することを目的とする、腟内デバイス（例えば、腟内リング）もしくは子宮内デバイス（例えば、ＩＵＤ）のような非経口避妊薬および／または非経口ホルモン補充療法は存在するが、一部の患者は、依然として経口投与を好む。例として、代替のエストロゲンを含有する経口避妊薬および／または経口ホルモン補充療法の必要性があり、これは、特に丸薬の嚥下が困難な患者において、処方されたレジメンを遵守することをより容易にし得る。
[0023]エストロゲン曝露、特に、望ましいレベルの有効性をもたらすために、より多量に投与されることを必要とすることがある避妊レジメンに関連するエストロゲン曝露も留意点である。しかし、より高レベルまたは上昇されたレベルのエストロゲンは、望ましくない副作用、例えば、腹部膨満感、胃腸不調、浮腫、体重増加、疲労、気分動揺、ならびに膣乾燥および膣萎縮を伴う。経皮的エストロゲンパッチ剤は、一部の使用者が、重篤なエストロゲン関連副作用のリスクがより少ないと考えている代替物を提供する。ホルモンの経皮送達が、胃腸不調を最小限に抑え、経口投与と関連する初回通過および初回通過代謝を回避することができることは周知であるが、パッチ剤は、経口避妊薬ほど使用が容易ではなく、剥がれる可能性がある。
[0024]エストロゲンが、頬側でか、舌下でか、または唇下で吸収される場合、これによって、投与されたエストロゲンの少なくとも一部が消化管を回避し、エストロゲンのバイオアベイラビリティは、改善されることがある。経口吸収によって、エストロゲンは、血流に直接入り、肝初回通過および肝初回通過代謝を回避することができる。肝初回通過および肝初回通過代謝が回避されるため、エストロゲンは、より少ない用量で投与されてもよいと考えられる。低用量のエストロゲンを有する口腔内分散性剤形は、治療的有効性を維持することに加えて、望ましくない副作用を軽減することに、好都合にも役立ち得る。
[0025]このため、口腔内分散性剤形は、避妊療法および／またはホルモン補充療法のための新規選択肢である。これは、錠剤の経口投与の容易さと、経皮的パッチ剤に類似する送達の方法を組み合わせ、従来の錠剤とチュアブル錠にさえも関連する肝初回通過および肝初回通過代謝ならびに経皮的パッチ剤の適用の複雑さおよび剥脱の可能性の両方を回避する。
[0026]従来の口腔内分散性固体剤形は、約３０秒以下の望ましい崩壊時間を得ることを可能にする直接圧縮法を使用して、一般に作られる。しかし、直接圧縮は、薬物含有率均一性の観点から、約１ｗｔ％以下または約０．５ｗｔ％以下のような低濃度（例えば、低用量）の有効成分を有する剤形に適しているとはみなされていない。特に、低用量の錠剤を製造するために直接圧縮を使用することは、高力価と低力価からなるバッチをもたらす可能性があり、これは、一部の剤形が有効成分を過剰にか、または過少にかのいずれかで含有するため、望ましくない。
[0027]通常、低濃度の有効成分を有する剤形を製剤化する場合には、造粒法が使用される。造粒は、有効成分のより良好な含有率均一性をもたらし得るが、この方法によって作られた剤形は、一つには、造粒が崩壊時間を延長させる結合剤の使用を伴うため、約１分未満か、またはより好ましくは約３０秒以下で崩壊しない。
[0028]さらに、多くの従来の口腔内分散性固体剤形は、それらがもろいため、剥がすアルミニウム包装（ｐｅｅｌ ｂａｃｋ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｃｋａｇｅｓｓ）（例えば、Ａｌｕ Ａｌｕ包装）を必要とし、ブリスターパックのような従来のより便利な包装で包装され得ない。このもろさは、崩壊時間を短縮するために、錠剤化の間に加えられる低い圧縮力によるものである。
[0029]本明細書中に開示される口腔内分散性固体剤形は、低濃度（例えば、低用量）の有効成分を均一に配合し、その錠剤を咀嚼することおよび／または嚥下することを必要とすることなく、約１分未満、好ましくは約３０秒以下で崩壊し、ブリスターパックのような、より慣用的な包装で包装されるために必要な硬度を有し得るという点で、上述の欠点を克服している。さらに、この口腔内分散性固体剤形は、グルテンを含有しなくてもよく、完全菜食主義に合致することができ、砂糖を含有しなくてもよい。特に、この口腔内分散性固体剤形は、顆粒外構成要素に加えて、例えば、口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占めることができる顆粒内構成要素を含有する。直接圧縮および造粒技術の両方を組み合わせることによって、必要とされる含有率均一性と約１分未満、好ましくは約３０秒以下の崩壊時間との間の釣合いが取れ得ることが見出された。さらに、この手法は、従来の包装および取扱いに対してより強固でもあり得る錠剤を形成する圧縮力の使用を可能にする。
[0030]このため、本明細書に記載される口腔内分散性固体剤形は、エストロゲンのバイオアベイラビリティを有利に改善するだけでなく、十分な均一性、迅速な崩壊時間、およびより高い硬度をも有し得る低用量の避妊剤形および／またはホルモン補充療法剤形であり得る。
[0031]本明細書で使用する場合、「口腔内分散性固体剤形」という用語は、唾液と接触した際に、口腔内で速やかに崩壊し、有効成分を唾液中に分散することで、口腔の粘膜内壁を介して有効成分が吸収されてもよいように設計されている剤形を指す。
[0032]本明細書で使用する場合、「経口投与」という用語は、本明細書に記載のとおり、口腔内に剤形を置き、口腔内および／または口腔粘膜（例えば、内壁粘膜）で剤形を崩壊させることを指す。経口投与には、本明細書に記載のとおり、以下に限定されないが、舌への投与、舌下投与、頬側投与、および／もしくは唇下投与、または任意のそれらの組合せが含まれる。
[0033]本明細書で使用する場合、舌への投与という用語は、舌の上に剤形を置き、それを崩壊させることを指す。
[0034]本明細書で使用する場合、「舌下」という用語は、有効成分が、舌下の組織を介して血中に拡散する薬理学的投与経路を指す。
[0035]本明細書で使用する場合、「頬側」という用語は、有効成分が、舌を含む頬前庭、頬の内壁（頬側粘膜）と歯／歯茎の間の口内の領域の組織を介して血中に拡散する薬理学的投与経路を指す。
[0036]本明細書で使用する場合、「唇下」という用語は、有効成分が、唇と歯肉の間に置かれる薬理学的投与経路を指す。
[0037]「それを必要とする対象」は、口腔内分散性剤形、例として、低濃度（例えば、低用量）の有効成分を用いたものを必要とする対象である。例えば、このようなそれを必要とする対象は、丸薬または錠剤を嚥下することが難しいことがある。ある態様において、それを必要とする対象は、妊娠可能年齢の女性、閉経期前後の女性、および／または閉経期の女性を指す「それを必要とする女性」である。それを必要とする女性は、３５歳以下である場合や、または３５歳を上回る場合がある。それを必要とする女性は、体重が８１．６４ｋｇ（１８０ポンド）以下である場合や、または８１．６４ｋｇ（１８０ポンド）を上回る場合がある。それを必要とする女性は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２未満である場合や、少なくとも３０ｋｇ／ｍ２である場合がある。
[0038]「ｍｃｇ」という名称は、マイクログラム、「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。
[0039]口腔内分散性固体剤形は、好ましくは、参照によって本明細書に組み込まれる２００８年１２月のＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔｓで検討されている速溶錠または口腔内崩壊錠である。このような錠剤は、唾液と接触した際に、速やかに崩壊するか、または溶解するように設計されており、このため、錠剤を咀嚼するか、そのままの錠剤を嚥下するか、または液体で錠剤を飲み込む必要性を排除している。
[0040]本明細書で使用する場合、「崩壊する」、「溶解する」、または「崩壊」という用語は、参照によって明細書に組み込まれるＵＳＰ７０１（２０２０年５月１日、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ／ｇｅｎ－ｃｈａｐｔｅｒ／ａｐｒｉｌ－２０１９－ｍ９９４６０．ｐｄｆで入手可能）に記載されている方法および手順に従って判定された崩壊または溶解を指す。
[0041]ある態様において、有効成分、例えば、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロンの溶解は、米国薬局方（ＵＳＰ）７１１の必要条件に基づいて評価され得る。例えば、酢酸緩衝液のｐＨが４．５であるという変更を伴う（ＵＳＰ）７１１に記載されている性能試験によると、第１および／または第２の有効成分の表示量の８０％（Ｑ）以上は、３０分または１５分で溶解する。
[0042]本明細書で使用する場合、速やかな崩壊は、約６０秒未満である。例として、速やかな崩壊は、約５５秒以下、約５０秒以下、約４５秒以下、約４０秒以下、約３５秒以下、または、より好ましくは、ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙに基づいて、約３０秒以下であり得る。
[0043]いくつかの態様において、本明細書に記載される口腔内分散性固体剤形は、約３０秒以下、約２９秒以下、約２８秒以下、約２７秒以下、約２６秒以下、約２５秒以下、約２４秒以下、約２３秒以下、約２２秒以下、約２１秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、または約１０秒以下で崩壊する。いくつかの態様において、口腔内分散性固体剤形は、約１秒～約３０秒、約１秒～約２９秒、約５秒～約２９秒、約１０秒～約２９秒、約１５秒～約２９秒、または約２０秒～約２９秒で崩壊する。一般的に、口腔内分散性固体剤形は、水なしで服用されるように製剤化される。
[0044]上記のとおり、口腔内分散性固体剤形は、顆粒内構成要素および顆粒外構成要素を含む。顆粒内構成要素は、口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ～約７８％ｗ／ｗ、または約４４％ｗ／ｗ～約７４％ｗ／ｗを占め得る。ある態様において、顆粒内構成要素は、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４１％ｗ／ｗ、少なくとも約４２％ｗ／ｗ、少なくとも約４３％ｗ／ｗ、少なくとも約４４％ｗ／ｗ、少なくとも約４５％ｗ／ｗ、少なくとも約４６％ｗ／ｗ、少なくとも約４７％ｗ／ｗ、少なくとも約４８％ｗ／ｗ、少なくとも約４９％ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５１％ｗ／ｗ、少なくとも約５２％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約５３％ｗ／ｗを占めるが、５５％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量を占める。ある態様において、顆粒内構成要素は、口腔内分散性固体剤形の少なくとも約６２％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約６８％ｗ／ｗ、少なくとも約６９％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７１％ｗ／ｗ、少なくとも約７２％ｗ／ｗ、少なくとも約７３％ｗ／ｗ、少なくとも約７４％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約７６％ｗ／ｗを占めるが、約８０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量を占める。
[0045]顆粒外構成要素は、口腔内分散性固体剤形の約２０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ～約４８％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ～約５６％ｗ／ｗを占め得る。ある態様において、顆粒外構成要素は、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２２％ｗ／ｗ、少なくとも約２４％ｗ／ｗ、少なくとも約２６％ｗ／ｗ、少なくとも約２８％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３２％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約３４％ｗ／ｗを占めるが、４０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量を占める。ある態様において、顆粒外構成要素は、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４２％ｗ／ｗ、少なくとも約４４％ｗ／ｗ、少なくとも約４６％ｗ／ｗ、少なくとも約４８％ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５２％ｗ／ｗ、少なくとも約５３％ｗ／ｗ、少なくとも約５４％ｗ／ｗ、少なくとも約５６％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約５８％ｗ／ｗを占めるが、６０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量を占める。
[0046]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、第１の有効成分、任意選択で、第２の有効成分、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の結合剤を含む。ある態様において、本明細書に記載のとおり、第１の有効成分、および任意選択で、第２の有効成分は、顆粒内構成要素および／または顆粒外構成要素に加えられてよい。ある態様において、第１の有効成分および第２の有効成分は、顆粒内構成要素に加えられる。ある態様において、第１の有効成分は、顆粒内構成要素に加えられ、第２の有効成分は、顆粒内構成要素もしくは顆粒外構成要素、または顆粒内構成要素と顆粒外構成要素の両方に加えられる。ある態様において、顆粒内構成要素は、少なくとも１種の顆粒内希釈剤、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤、および少なくとも１種の顆粒内結合剤を含む。
[0047]第１の有効成分は、低濃度（例えば、低用量）の有効成分としてその配合物に含まれることを意図される有効成分である。例えば、第１の有効成分の含有率は、剤形の総重量に基づいて、０．５％ｗ／ｗ以下、０．４％ｗ／ｗ以下、０．３％ｗ／ｗ以下、０．２％ｗ／ｗ以下、０．１％ｗ／ｗ以下、０．０７５％ｗ／ｗ以下、０．０５％ｗ／ｗ以下、もしくは０．０２５％ｗ／ｗ以下であるが、０．００２５％ｗ／ｗ以上もしくは好ましくは、０．００１％ｗ／ｗ以上であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、第１の有効成分の含有率は、剤形の総重量に基づいて、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、０．００１％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、０．００２％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、０．００２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗ、０．００３％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．００４％ｗ／ｗ、０．００３％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０３５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、または約０．１％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗである。ある態様において、第１の有効成分の含有率は、少なくとも約０．００１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００１５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００２５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００３５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００４５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．００５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０６％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０７％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０８％ｗ／ｗ、少なくとも約０．０９％ｗ／ｗ、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、少なくとも約０．２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４％ｗ／ｗであるが、０．５％ｗ／ｗを上回らない。
[0048]第１の有効成分の非限定的な例は、鎮痛薬、アルファ遮断薬、抗アレルギー剤、抗喘息剤、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗関節炎薬、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗失禁剤、抗不眠剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗新生物薬および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗鼻炎剤、鎮痙剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、抗良性過形成（ＢＨＰ）剤、強心剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬、細胞毒性薬、充血除去薬、糖尿病性胃内容鬱滞、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、不妊症用剤、子宮内膜症用剤、ホルモン補充療法、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、月経障害用剤、動揺病用剤、抗炎症剤、抗悪心剤、運動障害用剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口のワクチン、タンパク質、ペプチド、および組換え薬物、化学療法誘発性および術後の悪心および嘔吐の予防、プロトンポンプ阻害薬、抗統合失調症剤、性ホルモンおよび避妊薬、痙攣発作／パニック障害用剤、性機能不全（男性および女性）用剤、殺精子薬、覚醒剤、排尿機能不全用剤、ならびに／または獣医薬である。
[0049]ある態様において、第１の有効成分は、エストロゲンであってよい。本発明で使用されてよいエストロゲンには、例えば、エチニルエストラジオール、１７β－エストラジオール、１７β－エストラジオール－３－酢酸エステル、メストラノール、結合型エストロゲン、ＵＳＰ、およびエストロン、またはそれらの塩が含まれる。ある態様において、エストロゲンは、エチニルエストラジオールである。使用されるエストロゲンの量は、エストロゲン効力において、エチニルエストラジオールの量と「同等」であると本明細書に記載される。エチニルエストラジオールと同等のエストロゲン効力を有するエストロゲンは、当業者によって容易に決定され得る。
[0050]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、剤形の総重量に基づいて、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００１％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００１５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００１５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００２％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．００５％ｗ／ｗ、約０．００２５％ｗ／ｗ～約０．００４％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００３％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．００３５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００４％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００４５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．２５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．１５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０４％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０３％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０２５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０２％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０１５％ｗ／ｗ、約０．００５％ｗ／ｗ～約０．０１％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．１％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０５％ｗ／ｗ、約０．０２５％ｗ／ｗ～約０．０３５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．４％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約０．３％ｗ／ｗ、または約０．１％ｗ／ｗ～約０．２％ｗ／ｗのエチニルエストラジオール（またはエチニルエストラジオールと同等の効力を有する量のエチニルエストラジオールプロドラッグ）と同等の量のエストロゲンを含有する。
[0051]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、約０．５ｍｃｇ～約５０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約５０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約３０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約２５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約２０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約１５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約１０ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約５ｍｃｇ、約１ｍｃｇ～約４．５ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約２５ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約２０ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約１５ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約１０ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約５ｍｃｇ、約２ｍｃｇ～約４．５ｍｃｇ、約５ｍｃｇ～約２５ｍｃｇ、約５ｍｃｇ～約２０ｍｃｇ、または約５ｍｃｇ～約１５ｍｃｇのエチニルエストラジオール（またはエチニルエストラジオールと同等の効力を有する量のエチニルエストラジオールプロドラッグ）と同等の量、およびそれらの間の任意の量のエストロゲンを含有する。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、約１ｍｃｇ、約１．５ｍｃｇ、約２ｍｃｇ、約２．５ｍｃｇ、約３ｍｃｇ、約３．５ｍｃｇ、約４ｍｃｇ、約４．５ｍｃｇ、約５ｍｃｇ、約７．５ｍｃｇ、約１０ｍｃｇ、約１２．５ｍｃｇ、約１５ｍｃｇ、約２０ｍｃｇ、約２５ｍｃｇ、約３０ｍｃｇ、約３５ｍｃｇ、約４０ｍｃｇ、約４５ｍｃｇ、もしくは約５０ｍｃｇ、またはそれらの間の任意の量のエチニルエストラジオール（またはエチニルエストラジオールと同等の効力を有する量のエチニルエストラジオールプロドラッグ）を含有する。ある態様において、エストロゲンは、顆粒内構成要素および／または顆粒外構成要素に含まれる。
[0052]ある態様において、投与された口腔内分散性固体剤形中少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％、またはそれらの間の任意の量のエチニルエストラジオールは、血流に入る前に、口腔粘膜および／もしくは舌に吸収され、かつ／または口腔粘膜および／もしくは舌を介して吸収される。水なしで口腔内分散性固体剤形を経口投与することは、特に、例えば、口腔内分散性固体剤形を舌の上に置き、その舌の上で崩壊させた場合、口腔粘膜および／または舌へのより高レベルの吸収を可能にする。
[0053]例えば、剤形の経口投与において、口腔粘膜は、例えば、血液への薬物吸収のための速度制御膜となり、その溶質状態からの薬物の血流への放出を制御することができる口腔内の膜として働き得る。このため、エチニルエストラジオールが、口腔粘膜および／もしくは舌に吸収され、かつ／または口腔粘膜および／もしくは舌を介して吸収されることによって、薬物は、口腔粘膜および／または舌に蓄積されることがあり、その後、血流中に拡散し、それによって肝初回通過および肝初回通過代謝を回避することができる。
[0054]第２の有効成分は、低濃度（例えば、低用量）の有効成分としてその配合物に含まれてよいか、またはより高濃度の有効成分であり得る有効成分である。例えば、第２の有効成分の含有率は、剤形の総重量に基づいて、約０．１％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約１５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約１．４５％ｗ／ｗである。
[0055]第２の有効成分の非限定的な例は、鎮痛薬、アルファ遮断薬、抗アレルギー剤、抗喘息剤、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、抗炎症剤、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗関節炎薬、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風剤、降圧剤、抗失禁剤、抗不眠剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン作用剤、抗新生物薬および免疫抑制薬、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗鼻炎剤、鎮痙剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬、ベータ遮断薬、抗良性過形成（ＢＨＰ）剤、強心剤、副腎皮質ステロイド、鎮咳薬、細胞毒性薬、充血除去薬、糖尿病性胃内容鬱滞、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病剤、胃腸剤、ヒスタミン受容体拮抗薬、不妊症用剤、子宮内膜症用剤、ホルモン補充療法、脂質調節剤、局所麻酔薬、神経筋作用剤、硝酸薬および抗狭心症剤、月経障害用剤、動揺病用剤、抗炎症剤、抗悪心剤、運動障害用剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口のワクチン、タンパク質、ペプチド、および組換え薬物、化学療法誘発性および術後の悪心および嘔吐の予防、プロトンポンプ阻害薬、抗統合失調症剤、性ホルモンおよび避妊薬、痙攣発作／パニック障害用剤、性機能不全（男性および女性）用剤、殺精子薬、覚醒剤、排尿機能不全用剤、ならびに／または獣医薬である。
[0056]ある態様において、第２の有効成分は、プロゲストゲンである。本発明で使用されてよいプロゲストゲンには、例えば、１７－ヒドロキシプロゲステロンエステルおよび１９－ノル－１７－ヒドロキシプロゲステロンエステルのようなプロゲステロンおよびそれらの誘導体、１７－アルファ－エチニルテストステロン、１７－アルファ－エチニル－１９－ノルテストステロン（ノルエチンドロン）、およびそれらの誘導体、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノゲスタメート、デソゲストレル、ならびにＤ－１７－ベータ－アセトキシ－１７－ベータ－エチル－１７－アルファ－エチニル－ゴン－４－エン－３－オンオキシムが含まれる。他の例示的なプロゲストゲンには、デメゲストン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、ゲストデン、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、およびそれらのエステルが含まれる。使用されるプロゲストゲンの量は、プロゲストゲン効力において、酢酸ノルエチンドロンの量と「同等」であると本明細書に記載される。酢酸ノルエチンドロンと同等のプロゲストゲン効力を有するプロゲストゲンは、当業者によって容易に決定され得る。
[0057]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、効力において、剤形の総重量に基づいて、０．４０％ｗ／ｗ～約２．２％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ～約１．９％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ～約２．２％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ～約１．９％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約２．２％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約１．４５％ｗ／ｗの酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンと同等の量で、少なくとも１種のプロゲストゲンを含有する。
[0058]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、効力において、約０．３ｍｇ～約１．５ｍｇもしくは約０．５ｍｇ～約１ｍｇの酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンと同等の量で、少なくとも１種のプロゲストゲンを含有する。いくつかの態様において、口腔内分散性固体剤形は、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、もしくは１．５ｍｇ、またはそれらの間の任意の量の酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンを含有する。ある態様において、プロゲストゲンは、顆粒内構成要素または顆粒外構成要素に含まれる。
[0059]本明細書中に開示される口腔内分散性剤形に使用されてよい少なくとも１種の希釈剤の例には、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、および／またはソルビトールが含まれる。ある態様において、含まれる少なくとも１種の希釈剤は、微結晶セルロースである。ある態様において、含まれる少なくとも１種の希釈剤は、マンニトールである。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも２種の希釈剤を含む。ある態様において、これらの少なくとも２種の希釈剤は、微結晶セルロースおよびマンニトールである。ある態様において、口腔内分散性固体剤形中の希釈剤の含有率は、約８０％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗ、約８２％ｗ／ｗ～約９３％ｗ／ｗ、または約８４％ｗ／ｗ～約８９％ｗ／ｗである。
[0060]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４５％ｗ／ｗ、少なくとも約５０％ｗ／ｗ、少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、もしくはそれを上回るが、８０％ｗ／ｗ以下か、またはそれらの間の任意の量のマンニトールを含む。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、もしくはそれを上回る、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、もしくはそれを上回るが、４０％ｗ／ｗ以下か、またはそれらの間の任意の量の微結晶セルロースを含む。
[0061]様々な種類の崩壊剤が、本明細書中に開示される口腔内分散性剤形に使用されてよい。例えば、使用されてよい少なくとも１種の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、および／またはデンプングリコール酸ナトリウム（「ＳＳＧ」）のような超崩壊剤である。ある態様において、崩壊剤は、Ｓｔａｒｃｈ ＮＦ、Ｓｔａｒｃｈ１５００、アルギン酸、微結晶セルロース、および／または崩壊を補助することが当該分野で公知の任意の他の構成要素であってよい。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、約１％ｗ／ｗ～約４５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約４３％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの崩壊剤を含む。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約６．５％ｗ／ｗ、少なくとも約９％ｗ／ｗ、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１５％ｗ／ｗ、少なくとも約２０％ｗ／ｗ、少なくとも約２５％ｗ／ｗ、少なくとも約３０％ｗ／ｗ、少なくとも約３５％ｗ／ｗ、少なくとも約３６％ｗ／ｗ、少なくとも約３７％ｗ／ｗ、少なくとも約３８％ｗ／ｗ、少なくとも約３９％ｗ／ｗ、少なくとも約４０％ｗ／ｗ、少なくとも約４１％ｗ／ｗ、少なくとも約４２％ｗ／ｗ、少なくとも約４３％ｗ／ｗ、または少なくとも約４４％ｗ／ｗであるが、４５％ｗ／ｗ以下の少なくとも１種の崩壊剤を含む。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、約１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの少なくとも１種の崩壊剤、例として、超崩壊剤を含む。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、または少なくとも約６．５％ｗ／ｗであるが、９％ｗ／ｗ以下の少なくとも１種の崩壊剤、例として、超崩壊剤を含む。
[0062]様々な種類の結合剤が、本明細書中に開示される口腔内分散性剤形に使用されてよい。このような結合剤には、天然の結合剤、合成／半合成ポリマー、および糖が含まれる。例えば、少なくとも１種の結合剤は、乾燥結合剤および／または湿潤結合剤であってよい。ある態様において、結合剤は、スクロース、液体グルコース、アカシア、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール、またはポリメタクリル酸塩であってよい。ある態様において、乾燥結合剤は、デンプンである。ある態様において、デンプンは、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）、部分的アルファ化デンプン、完全アルファ化デンプン、またはデンプンペーストである。ある態様において、湿潤結合剤は、ポリビニルピロリドンまたはポビドンである。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、約０．５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗの少なくとも１種の結合剤を含む。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約６．５％ｗ／ｗであるが、９％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量の少なくとも１種の結合剤を含む。
[0063]ある態様において、顆粒内構成要素は、少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の結合剤を含むことができる。顆粒外構成要素は、少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の崩壊剤を含むことができる。
[0064]ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤は、本明細書に記載の希釈剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤は、微結晶セルロースである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤は、マンニトールである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤は、微結晶セルロースとマンニトールの組合せである。
[0065]ある態様において、顆粒内構成要素中の少なくとも１種の顆粒内希釈剤の含有率は、顆粒内構成要素の約８０％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗ、約８３％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗ、約８４％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗ、約８７％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗ、または約８９％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８１％ｗ／ｗ、少なくとも約８２％ｗ／ｗ、少なくとも約８３％ｗ／ｗ、少なくとも約８４％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約８６％ｗ／ｗ、少なくとも約８７％ｗ／ｗ、少なくとも約８８％ｗ／ｗ、少なくとも約８９％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９１％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９３％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約９６％ｗ／ｗであるが、約９７％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0066]ある態様において、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤は、本明細書に記載される崩壊剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
[0067]ある態様において、顆粒内構成要素中の少なくとも１種の顆粒内崩壊剤、例として、超崩壊剤の含有率は、顆粒内構成要素の約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ～約４．５％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ～約４．１％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ～約３．８％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ～約３．５％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．３％ｗ／ｗ、少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．６％ｗ／ｗ、少なくとも約２．７％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．９％ｗ／ｗ、少なくとも約３．０％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．２％ｗ／ｗ、少なくとも約３．３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３．６％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約３．８％ｗ／ｗ、少なくとも約３．９％ｗ／ｗ、少なくとも約４．０％ｗ／ｗ、少なくとも約４．２％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．６％ｗ／ｗ、少なくとも約４．８％ｗ／ｗ、少なくとも約５．０％ｗ／ｗ、少なくとも約５．２％ｗ／ｗ、少なくとも約５．４％ｗ／ｗ、少なくとも約５．６％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約５．８％ｗ／ｗであるが、約６．０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．３％ｗ／ｗ、少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．６％ｗ／ｗ、少なくとも約２．７％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．９％ｗ／ｗ、少なくとも約３．０％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．２％ｗ／ｗ、少なくとも約３．３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３．６％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約３．８％ｗ／ｗ、少なくとも約３．９％ｗ／ｗ、少なくとも約４．０％ｗ／ｗ、少なくとも約４．２％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．６％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約４．８％ｗ／ｗであるが、約５．０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．３％ｗ／ｗ、少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．６％ｗ／ｗ、少なくとも約２．７％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約２．９％ｗ／ｗであるが、３．０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．６％ｗ／ｗ、少なくとも約２．７％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．９％ｗ／ｗ、少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．２％ｗ／ｗ、少なくとも約３．３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３．６％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約３．８％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約３．９％ｗ／ｗであるが、約４．０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0068]ある態様において、少なくとも１種の顆粒内結合剤は、本明細書に記載の結合剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内結合剤は、デンプン、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）、部分的アルファ化デンプン、完全アルファ化デンプン、および／またはポビドンである。
[0069]ある態様において、顆粒内構成要素中の少なくとも１種の顆粒内結合剤の含有率は、顆粒内構成要素の約０．２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ～約６．５％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ～約５．６％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約５．４％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約０．２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．６％ｗ／ｗ、少なくとも約０．７％ｗ／ｗ、少なくとも約０．８％ｗ／ｗ、少なくとも約０．９％ｗ／ｗ、少なくとも約１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．２％ｗ／ｗ、少なくとも約１．３％ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．３％ｗ／ｗ、少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約４．１％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．７％ｗ／ｗ、少なくとも約４．９％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．１％ｗ／ｗ、少なくとも約５．２％ｗ／ｗ、少なくとも約５．３％ｗ／ｗ、少なくとも約５．４％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約５．８％ｗ／ｗであるが、約６％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、顆粒内構成要素中の少なくとも１種の顆粒内結合剤の含有率最は、顆粒内構成要素の少なくとも約０．２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．６％ｗ／ｗ、少なくとも約０．７％ｗ／ｗ、少なくとも約０．８％ｗ／ｗ、少なくとも約０．９％ｗ／ｗ、少なくとも約１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．２％ｗ／ｗ、少なくとも約１．３％ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約２．３％ｗ／ｗであるが、約２．４％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。ある態様において、顆粒内構成要素中の少なくとも１種の顆粒内結合剤の含有率は、顆粒内構成要素の少なくとも約４．７％ｗ／ｗ、少なくとも約４．９％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．１％ｗ／ｗ、少なくとも約５．２％ｗ／ｗ、少なくとも約５．３％ｗ／ｗ、少なくとも約５．４％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約５．５％ｗ／ｗであるが、約５．６％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0070]ある態様において、顆粒外構成要素は、少なくとも１種の顆粒外希釈剤および少なくとも１種の顆粒外崩壊剤を含む。ある態様において、顆粒外構成要素は、少なくとも１種の顆粒外希釈剤、少なくとも１種の顆粒外崩壊剤、および少なくとも１種の顆粒外結合剤を含む。
[0071]ある態様において、少なくとも１種の顆粒外希釈剤は、本明細書に記載の希釈剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤と少なくとも１種の顆粒外希釈剤は、同じものである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内希釈剤と少なくとも１種の顆粒外希釈剤は、異なる。
[0072]ある態様において、顆粒外構成要素中の少なくとも１種の顆粒外希釈剤の含有率は、顆粒外構成要素の約７０％ｗ／ｗ～約８８％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ～約８７％ｗ／ｗ、または約７６％ｗ／ｗ～約８６％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒外構成要素の少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７１％ｗ／ｗ、少なくとも約７２％ｗ／ｗ、少なくとも約７３％ｗ／ｗ、少なくとも約７４％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８１％ｗ／ｗ、少なくとも約８２％ｗ／ｗ、少なくとも約８３％ｗ／ｗ、少なくとも約８４％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約８６％ｗ／ｗであるが、約８７％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0073]ある態様において、少なくとも１種の顆粒外崩壊剤は、本明細書に記載の崩壊剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤と少なくとも１種の顆粒外崩壊剤は、同じものである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤と少なくとも１種の顆粒外崩壊剤は、異なる。
[0074]ある態様において、顆粒外構成要素中の少なくとも１種の顆粒外崩壊剤の含有率は、顆粒外構成要素の約４％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒外構成要素の少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約６．５％ｗ／ｗ、少なくとも約７％ｗ／ｗ、少なくとも約７．２５％ｗ／ｗ、少なくとも約７．５％ｗ／ｗ、少なくとも約８％ｗ／ｗ、少なくとも約８．５％ｗ／ｗ、少なくとも約９％ｗ／ｗ、少なくとも約９．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１０．７５％ｗ／ｗ、少なくとも約１１％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約１１．５％ｗ／ｗであるが、約１２％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0075]ある態様において、少なくとも１種の顆粒外結合剤は、本明細書に記載の結合剤である。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内結合剤と少なくとも１種の顆粒外結合剤は、同じものである。ある態様において、少なくとも１種の顆粒内結合剤と少なくとも１種の顆粒外結合剤は、異なるものである。
[0076]ある態様において、顆粒外構成要素中の少なくとも１種の顆粒外結合剤の含有率は、顆粒外構成要素の約３％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗである。ある態様において、この含有率は、顆粒外構成要素の少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．２％ｗ／ｗ、少なくとも約４．３％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４．７５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約６．５％ｗ／ｗ、少なくとも約７％ｗ／ｗ、少なくとも約７．５％ｗ／ｗ、少なくとも約８％ｗ／ｗ、少なくとも約８．５％ｗ／ｗ、もしくは少なくとも約９％ｗ／ｗであるが、約１０％ｗ／ｗ以下であるか、またはそれらの間の任意の量である。
[0077]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、以下に限定されないが、潤滑剤、抗酸化剤、香味剤、甘味剤、または着色剤を含む少なくとも１種の追加の薬剤を含んでよい。ある態様において、顆粒内構成要素および／または顆粒外構成要素は、これらの追加の薬剤のうちの少なくとも１種を含む。
[0078]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、コーティングされていない。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、当該分野で周知の任意の適当なコーティング剤を用いて、望ましい崩壊時間を維持することができる少なくとも１層のコーティング層でコーティングされ得る。例えば、適当なコーティングは、味マスキングを可能にするために使用され得る。
[0079]本発明の避妊方法および／またはホルモン補充方法の実施において、口腔内分散性固体剤形は、本明細書に記載のとおり、経口投与される。例えば、口腔内分散性固体剤形は、舌の上に置かれてもよい。本発明の方法のいくつかにおいて、エストロゲンは、患者の口腔粘膜と接触されるべきであり、これによって、少なくともエストロゲンの一部が、患者の口腔粘膜を介して吸収される。口腔内分散性固体剤形は、口腔内の口腔粘膜にエストロゲンのかなりの部分を拡散する能力を有するべきである。いくつかの態様において、口腔内分散性固体剤形は、口腔内でエストロゲンの即放出または速放出をもたらすであろう。
[0080]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、本明細書に記載のとおり、避妊療法および／またはホルモン補充療法のために、舌下、頬側、または唇下投与によって、それを必要とする女性に投与される。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、プラセボを投与することなく、連続的に投与される。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、長くとも７日間のプラセボ投与に続いて、少なくとも約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、約３０日間、約３１日間、約４２日間、約４８日間、約５９日間、約６０日間、約６１日間、約６２日間、約６３日間、約７２日間、約８４日間、約９０日間、約９１日間、約９２日間、約９６日間、約１０５日間、約１２０日間、約１２６日間、約１４４日間、約１４７日間、約１５１日間、約１５２日間、約１５３日間、約１６８日間、約１８１日間、約１８２日間、約１８４日間、約１８９日間、約１９２日間、約２１０日間、約２１２日間、約２１３日間、約２１４日間、約２１６日間、約２３１日間、約２４０日間、約２５２日間、約２６４日間、約２７３日間、約２７４日間、約２８８日間、約２９４日間、約３０４日間、約３０５日間、約３１２日間、約３１５日間、約３３４日間、約３３５日間、約３３６日間、約３５７日間、約３６０日間、約３６５日間、または約３６６日間の連続した期間投与される。ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、１日１回投与される。
[0081]ある態様において、本明細書に記載の口腔内分散性固体剤形を調製するためのプロセスは、流動層造粒および乾燥、顆粒外構成要素との混合、ならびに直接圧縮を含む。ある態様において、プロセスは、
（ａ）第１の有効成分および任意選択で、第２の有効成分を溶媒中に分散することによって、造粒溶液を調製するステップ、
（ｂ）少なくとも１種の顆粒内希釈剤、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤、および少なくとも１種の顆粒内結合剤を含む顆粒内構成要素と共に、造粒溶液を造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）を、顆粒外構成要素であって、少なくとも１種の顆粒外希釈剤、少なくとも１種の顆粒外崩壊剤、および任意選択で、顆粒外結合剤を含む顆粒外構成要素と混合するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合された成分を、口腔内分散性固体剤形へと圧縮するステップ
を含む。
（ａ）第１の有効成分および任意選択で、第２の有効成分を溶媒中に分散することによって、造粒溶液を調製するステップ、
（ｂ）少なくとも１種の顆粒内希釈剤、少なくとも１種の顆粒内崩壊剤、および少なくとも１種の顆粒内結合剤を含む顆粒内構成要素と共に、造粒溶液を造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）を、顆粒外構成要素であって、少なくとも１種の顆粒外希釈剤、少なくとも１種の顆粒外崩壊剤、および任意選択で、顆粒外結合剤を含む顆粒外構成要素と混合するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）からの混合された成分を、口腔内分散性固体剤形へと圧縮するステップ
を含む。
[0082]ある態様において、造粒溶液は、エタノール、水、またはその組合せのような少なくとも１種の溶媒を含む。
[0083]混合された成分を圧縮する際に適用される圧縮力は、望ましい崩壊時間の維持を可能にする錠剤を生成するものである。本明細書に記載の顆粒内／顆粒外技術は、様々な異なる圧縮力の使用を可能にし、依然として約３０秒以下の崩壊時間をもたらす。
[0084]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、錠剤である。ある態様において、錠剤は、以下に限定されないが、ブリスターパックを含む従来の包装で包装され得る。
[0085]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、本明細書に記載のとおり、約４０ｍｇ～約５００ｍｇ、約４５ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、７０ｍｇ～約９０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約９０ｍｇの間の重量を有し、その間の任意の重量を有する。いくつかの態様において、固体剤形は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇである。
[0086]口腔内分散性固体剤形は、本明細書に記載のとおり、他の特性の中でも、サイズおよび形状に加えて組成物によって左右され得る硬度を有する。錠剤硬度は、当該分野で公知の任意の方法、例えば、錠剤硬度計（例えば、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）によって測定され得る。
[0087]ある態様において、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの口腔内分散性固体剤形は、約２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％ならびに／または３０℃および相対湿度（ＲＨ）６５％において、約２ｋＰ～約７ｋＰ、約２ｋＰ～約６ｋＰ、約２ｋＰ～約５ｋＰ、約３ｋＰ～約７ｋＰ、約３ｋＰ～約６ｋＰ、約３ｋＰ～約５ｋＰ、約４．１ｋＰ～約６．５ｋＰ、約４．２ｋＰ～約５．８ｋＰ、または約４．２ｋＰ～約５．３ｋＰの硬度を有する。ある態様において、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの口腔内分散性固体剤形は、約２ｋＰ以上、約２．３ｋＰ以上、２．５ｋＰ以上、約２．８ｋＰ以上、約３．０ｋＰ以上、約３．１ｋＰ以上、約３．２ｋＰ以上、約３．３ｋＰ以上、約３．４ｋＰ以上、約３．５ｋＰ以上、約３．６ｋＰ以上、約３．７ｋＰ以上、約３．８ｋＰ以上、約３．９ｋＰ以上、約４ｋＰ以上、約４．１ｋＰ以上、約４．２ｋＰ以上、約４．３ｋＰ以上、約４．４ｋＰ以上、約４．５ｋＰ以上、約４．６ｋＰ以上、約４．７ｋＰ以上、約４．８ｋＰ以上、約４．９ｋＰ以上、約５ｋＰ以上、約５．１ｋＰ以上、約５．２ｋＰ以上、約５．３ｋＰ以上、約５．５ｋＰ以上、約５．８ｋＰ以上、約６．０ｋＰ以上、約６．２ｋＰ以上、約６．５ｋＰ以上、または約６．８ｋＰ以上であり約７ｋＰまでの硬度を有する。このような硬度は、製造時に測定される硬度として言及され得る。
[0088]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、４分で、回転２５ｒｐｍにて１００回の落下により試験される錠剤の摩損度に関する米国薬局方（ＵＳＰ）１２１６の必要条件を満たす摩損度の値を有し、この米国薬局方（ＵＳＰ）１２１６は、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｕｓｐ／ｄｏｃｕｍｅｎｔ／ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ／ｇｅｎ－ｃｈａｐｔｅｒ／ｇ０６＿ｐｆ＿ｉｒａ＿３２＿２＿２００６．ｐｄｆで閲覧可能であり、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの態様において、口腔内分散性固体剤形は、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、または０．１％以下の摩損度を有する。
[0089]ある態様において、口腔内分散性固体剤形は、高速液体クロマトグラフィーによると、その有効成分の表示の少なくとも９０％が、試験後少なくとも１ヵ月間、少なくとも２ヵ月間、少なくとも３ヵ月間、少なくとも４ヵ月間、少なくとも５ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、少なくとも７ヵ月間、少なくとも８ヵ月間、少なくとも９ヵ月間、少なくとも１０ヵ月間、少なくとも１１ヵ月間、または少なくとも１２ヵ月間、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、３０℃および相対湿度（ＲＨ）６５％、ならびに／または４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で存在する程に安定している（安定した口腔内分散性固体剤形）。この安定性アッセイに従って、２１０ｎｍの励起波長および３１０ｎｍの発光波長は、エチニルエストラジオールの定量のために使用され、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を用いた２００ｎｍ～４００ｎｍの波長は、酢酸ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールを同定するために使用される。
[0090]ある態様において、口腔内分散性固体剤形の均一性は、以下に限定されないが、粉末混合均一性もしくは混合均一性評価、層別含有率均一性評価（すなわち、プロセス内投与単位評価）、および／または含有率均一性評価（すなわち、最終的剤形の評価）を含むいくつかの異なる評価によって判定される。
[0091]混合均一性評価および層別含有率均一性評価は、「Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｅｎｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ：Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ｗｉｔｈｄｒａｗｎ ＦＤＡ Ｄｒａｆｔ Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｇｕｉｄａｎｃｅ」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ（２０１５）１０：７６～８３ページ）および「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｌｅｎｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｐｌａｎｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＳＴＭ Ｅ２７０９／Ｅ２８１０」（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ（２０１５）１０：８４～９７ページ）に詳述されるとおり、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（ＩＳＰＥ）による推奨に従って実施される。混合均一性評価と層別含有率均一性評価の両方は、２つの段階で実施され、段階２の評価は、段階１の合格基準に該当しない場合にのみ実施される。具体的には、混合均一性評価の段階１の合格基準は、相対標準偏差（ＲＳＤ）が≦３．０％である場合である。段階２に進む必要がある場合、混合均一性評価の段階２の合格基準は、相対標準偏差（ＲＳＤ）が≦５．０％である場合である。段階２において、混合均一性の相対標準偏差が、＞３．０％および≦５．０％である場合、次に、層別含有率均一性評価が実施され、直接段階２に進む。混合物の相対標準偏差（ＲＳＤ）が、≦３．０％（段階１）または≦５．０％（段階２）である場合、混合物は均一とみなされ、錠剤に加工される。
[0092]層別含有率均一性評価では、圧縮実行を通して４０（４０）箇所が評価される。合格基準は、個別の錠剤に対するラベル表記の限界値に基づいている。具体的には、段階１において、合格基準は、圧縮の全体からの所定の２０箇所から得た３個（３）の投与単位を試験することに基づき、全ての個別の値は、ラベルの７５．０～１２５．０％以内でなければならず、剤形は、米国薬局方（ＵＳＰ）９０５（ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－７１８３）に従うための適切なレベルの保証をもたらすために、ＡＳＴＭ Ｅ２７０９／Ｅ２８１０試験を満たさなければならない。段階１における合格基準を満たさない場合は、試験は段階２に移行する。段階２において、合格基準は、所定の２０箇所の残りを試験することに基づき、全ての個別の値は、ラベルの７５．０～１２５．０％以内でなければならず、剤形は、ＵＳＰ９０５（ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－７１８３）に従うための適切なレベルの保証をもたらすために、ＡＳＴＭ Ｅ２７０９／Ｅ２８１０試験を満たさなければならない。得られた各一連の結果に関して、結果の標準偏差（評価された各箇所の間および各箇所の範囲内の両方）が求められる。計算された標準偏差に基づいて、平均薬物含有率の合格上限値および合格下限値が決定される。この統計分析に役立つ手段は、ｈｔｔｐｓ：／／ｉｓｐｅ．ｏｒｇ／ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ／ｂｌｅｎｄ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ－ｃｏｎｔｅｎｔ－ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ／ｔｏｏｌｓにて入手可能である。層別含有率均一性評価に関して、本明細書に記載される合格基準を満たす経口剤形（例えば、錠剤）は、均一な錠剤であると判断される。
[0093]含有率均一性評価も、２つの段階で実施され、段階２の評価は、段階１の合格基準に該当しない場合にのみ実施される。具体的には、段階１において、合格基準は、（合計３０個（３０）の投与単位から得た）１０個（１０）の投与単位を試験することに基づき、その合格値が、米国薬局方（ＵＳＰ）９０５（ＵＳＰ４３－ＮＦ３８－７１８３）に記載されるとおり、≦１５．０であることを判定する。段階１における合格基準を満たさない場合は、試験は段階２に移行する。段階２において、合格基準は、残りの２０個（２０）の投与単位を試験することに基づき、段階１の方法および手順に従って、その合格値が、≦１５．０であることを判定する。２つの段階の含有率均一性評価に関して、本明細書に記載される合格基準を満たす経口剤形（例えば、錠剤）は、均一な錠剤であると判断される。
[0094]本発明の特定の態様は、以下の実施例を参照することによって、これより実証されるであろう。これらの実施例は、本発明を例証する目的のみで開示されることを理解されるべきであり、いかなる場合においても、本発明の範囲を限定するものとして捉えるべきではない。
実施例１
[0095]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[0095]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[0096]
[0099]
実施例２
[00101]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00101]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00102]
[00105]
実施例３
[00107]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00107]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00108]
[00111]
実施例４
[00113]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00113]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00114]
[00117]
実施例５
[00119]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00119]本発明による口腔内分散性固体剤形であって、その中に少なくとも１種の有効成分が配合され得る口腔内分散性固体剤形は、以下の表に示される。
[00120]
[00123]
実施例６
[00125]本発明による口腔内分散性固体剤形は、以下の表１６～１８に示される。
[00125]本発明による口腔内分散性固体剤形は、以下の表１６～１８に示される。
[00126]
[00130]この７０ｍｇ錠剤は、３．９ｋＰの硬度、４分で０％の摩損度、１６分で０．１％の摩損度、および２４秒の崩壊時間を有する。ＵＳＰ－ＮＦ Ｅｔｈｉｎｙｌ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ ａｎｄ Ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｔａｂｌｅｔｓ（２０２０）に記載される試験のような適当なアッセイ試験が、均一性を判定するために使用され、サンプルは容易に合格した。試験は、上記のとおり、ＵＳＰ７０１および１２１６を含む本明細書に記載される方法に基づいて実施された。
[00131]表１６に記載の配合物を有する錠剤を、バッチで製造し、本明細書に記載のとおりに安定性試験を実施した。具体的には、配合物を、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、３０℃および相対湿度（ＲＨ）６５％、ならびに４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で、０ヵ月、１ヵ月、３ヵ月、および６ヵ月において、その錠剤に関する両方の有効成分（エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン）の含有率、全関連物質の含有率、有効成分の溶出、および崩壊時間について分析した。評価の結果は、以下に示される表１９～２７に明記される。この結果からわかるとおり、６ヵ月後であっても、アッセイの数値は、有意に変化することなく、有効成分は、ラベル表記（ＬＣ）の９０％を上回って存在し（表１９および２１参照）、関連物質は最小限の量（表２０および２２参照）であったことから、これらの配合物は安定している。表２３～２７は、崩壊および溶出も一貫したままであることを明示する。
[00132]
[00142]本明細書に記載される判定基準に従って、層別含有率評価を実施した。段階１後、剤形は、図９および１０に示されるとおり、酢酸ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの両方に対する合格基準を満たした（すなわち、酢酸ノルエチンドロンに関する数値は、平均含有率９６．７（ラベルに対する％）、最低含有率９４．６（ラベルに対する％）、および最高含有率９９．８（ラベルに対する％）であり、エチニルエストラジオールに関する数値は、平均含有率９５．７（ラベルに対する％）、最低含有率９７．０（ラベルに対する％）、および最高含有率９８．６（ラベルに対する％）であった）。
[00143]本明細書に記載される判定基準に従って、含有率均一性評価を実施した。試験の段階１後、最終的な剤形は、図１１に示されるとおり、酢酸ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの両方に対する合格基準を満たした（すなわち、酢酸ノルエチンドロンに関する合格値は、２．９であり、エチニルエストラジオールに関する合格値は、３．６であった）。
実施例７
[00144]本発明による口腔内分散性固体剤形は、以下の表２８～３０に示される。
[00144]本発明による口腔内分散性固体剤形は、以下の表２８～３０に示される。
[00145]
[00149]この７０ｍｇ錠剤は、２．２ｋＰの硬度、４分で０．１％の摩損度、１６分で０．０％の摩損度、および１９秒の崩壊時間を有する。実施例６に記載されるような適当なアッセイ方法が、均一性を判定するために使用され、サンプルは容易に合格した。試験は、上記のとおり、ＵＳＰ７０１および１２１６を含む本明細書に記載される方法に基づいて実施された。
[00150]表２８に記載の配合物を有する錠剤を、バッチで製造し、本明細書に記載のとおり、安定性試験を実施した。具体的には、配合物を、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、３０℃および相対湿度（ＲＨ）６５％、ならびに４０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で、０ヵ月、１ヵ月、および３ヵ月において、その錠剤に関する両方の有効成分（エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン）の含有率、全関連物質の含有率、有効成分の溶出、および崩壊時間について分析した。評価の結果は、以下に示される表３１～３９に明記される。この結果からわかるとおり、３ヵ月後であっても、アッセイの数値は、有意に変化することなく、有効成分は、ラベル表記（ＬＣ）の９０％を上回って存在する（表３１および３３参照）。表３５～３９は、崩壊および溶出も一貫したままであることを明示する。
[00151]
[00161]本明細書に記載される判定基準に従って、層別含有率評価を実施した。段階１後、剤形は、図１２および１３に示されるとおり、酢酸ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの両方に対する合格基準を満たした（すなわち、酢酸ノルエチンドロンに関する数値は、平均含有率９７．０（ラベルに対する％）、最低含有率９５．７（ラベルに対する％）、および最高含有率９８．８（ラベルに対する％）であり、エチニルエストラジオールに関する数値は、平均含有率９９．５（ラベルに対する％）、最低含有率９７．３（ラベルに対する％）、および最高含有率１０１．１（ラベルに対する％）であった）。
[00162]本明細書に記載される判定基準に従って、含有率均一性評価を実施した。試験の段階１後、最終的な剤形は、図１４に示されるとおり、酢酸ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの両方に対する合格基準を満たした（すなわち、酢酸ノルエチンドロンに関する合格値は、０．８であり、エチニルエストラジオールに関する合格値は、１．０であった）。
Claims (73)
- 口腔内分散性固体剤形であって、
前記剤形の最大で約０．５％ｗ／ｗまでの量の第１の有効成分；
顆粒内構成要素；および
顆粒外構成要素
を含み、
前記顆粒内構成要素が、
少なくとも１種の顆粒内希釈剤；
少なくとも１種の顆粒内崩壊剤；および
少なくとも１種の顆粒内結合剤
を含み、
前記顆粒外構成要素が、
少なくとも１種の顆粒外希釈剤；および
少なくとも１種の顆粒外崩壊剤
を含み、
前記顆粒内構成要素が、前記口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、
顆粒内希釈剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約８０％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗであり、
顆粒内崩壊剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗであり、
顆粒内結合剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約０．２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗであり、
顆粒外希釈剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約７０％ｗ／ｗ～約８８％ｗ／ｗであり、
顆粒外崩壊剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約４％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗであり、
前記口腔内分散性固体剤形が約６０秒以下で崩壊する、
前記口腔内分散性固体剤形。 - 前記顆粒内構成要素中の顆粒内崩壊剤の含有率が、前記顆粒外構成要素中の顆粒外崩壊剤の含有率より低い、請求項１に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外構成要素が、少なくとも１種の顆粒外結合剤をさらに含む、請求項１または２に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 顆粒外結合剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約３％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗである、請求項３に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外結合剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．２％ｗ／ｗ、少なくとも約４．３％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約４．７５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約６．５％ｗ／ｗ、少なくとも約７％ｗ／ｗ、少なくとも約７．５％ｗ／ｗ、少なくとも約８％ｗ／ｗ、少なくとも約８．５％ｗ／ｗ、または少なくとも約９％ｗ／ｗであるが、約１０％ｗ／ｗ以下である、請求項４に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒内希釈剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約８３％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗまたは約８９％ｗ／ｗ～約９５％ｗ／ｗである、請求項１から５のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 顆粒内希釈剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８１％ｗ／ｗ、少なくとも約８２％ｗ／ｗ、少なくとも約８３％ｗ／ｗ、少なくとも約８４％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約８６％ｗ／ｗ、少なくとも約８７％ｗ／ｗ、少なくとも約８８％ｗ／ｗ、少なくとも約８９％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９１％ｗ／ｗ、少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９３％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、または少なくとも約９６％ｗ／ｗであるが、約９７％ｗ／ｗ以下である、請求項６に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒内崩壊剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約２．２％ｗ／ｗ～約４．５％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ～約４．１％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ～約３．８％ｗ／ｗ、または約２．５％ｗ／ｗ～約３．５％ｗ／ｗである、請求項１から７のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 顆粒内崩壊剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．６％ｗ／ｗ、少なくとも約２．７％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．９％ｗ／ｗ、少なくとも約３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．２％ｗ／ｗ、少なくとも約３．３％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．５％ｗ／ｗ、少なくとも約３．６％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約３．８％ｗ／ｗ、少なくとも約３．９％ｗ／ｗ、少なくとも約４．０％ｗ／ｗ、少なくとも約４．２％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．６％ｗ／ｗ、または少なくとも約４．８％ｗ／ｗであるが、約５．０％ｗ／ｗ以下である、請求項８に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒内結合剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約０．５％ｗ／ｗ～約６．５％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ～約５．６％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約５．４％ｗ／ｗである、請求項１から９のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 顆粒内結合剤が、前記顆粒内構成要素の少なくとも約０．２％ｗ／ｗ、少なくとも約０．３％ｗ／ｗ、少なくとも約０．４％ｗ／ｗ、少なくとも約０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約０．６％ｗ／ｗ、少なくとも約０．７％ｗ／ｗ、少なくとも約０．８％ｗ／ｗ、少なくとも約０．９％ｗ／ｗ、少なくとも約１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．１％ｗ／ｗ、少なくとも約１．２％ｗ／ｗ、少なくとも約１．３％ｗ／ｗ、少なくとも約１．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１．８％ｗ／ｗ、少なくとも約２．０％ｗ／ｗ、少なくとも約２．１％ｗ／ｗ、少なくとも約２．２％ｗ／ｗ、少なくとも約２．３％ｗ／ｗ、少なくとも約２．４％ｗ／ｗ、少なくとも約２．５％ｗ／ｗ、少なくとも約２．８％ｗ／ｗ、少なくとも約３．１％ｗ／ｗ、少なくとも約３．４％ｗ／ｗ、少なくとも約３．７％ｗ／ｗ、少なくとも約４．１％ｗ／ｗ、少なくとも約４．４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．７％ｗ／ｗ、少なくとも約４．９％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．１％ｗ／ｗ、少なくとも約５．２％ｗ／ｗ、少なくとも約５．３％ｗ／ｗ、少なくとも約５．４％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、または少なくとも約５．８％ｗ／ｗであるが、約６％ｗ／ｗ以下である、請求項１０に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外希釈剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約７４％ｗ／ｗ～約８７％ｗ／ｗまたは約７６％ｗ／ｗ～約８６％ｗ／ｗである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外希釈剤が、前記顆粒外構成要素の少なくとも約７５％ｗ／ｗ、約７６％ｗ／ｗ、約７７％ｗ／ｗ、約７８％ｗ／ｗ、約７９％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８１％ｗ／ｗ、少なくとも約８２％ｗ／ｗ、少なくとも約８３％ｗ／ｗ、少なくとも約８４％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、または少なくとも約８６％ｗ／ｗであるが、約８７％ｗ／ｗ以下である、請求項１２に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外崩壊剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約４％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１１％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、または約６％ｗ／ｗ～約９％ｗ／ｗである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記顆粒外崩壊剤が、前記顆粒外構成要素の少なくとも約４％ｗ／ｗ、少なくとも約４．５％ｗ／ｗ、少なくとも約５％ｗ／ｗ、少なくとも約５．５％ｗ／ｗ、少なくとも約６％ｗ／ｗ、少なくとも約６．５％ｗ／ｗ、少なくとも約７％ｗ／ｗ、少なくとも約７．５％ｗ／ｗ、少なくとも約８％ｗ／ｗ、少なくとも約８．５％ｗ／ｗ、少なくとも約９％ｗ／ｗ、少なくとも約９．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１０％ｗ／ｗ、少なくとも約１０．５％ｗ／ｗ、少なくとも約１１％ｗ／ｗ、または少なくとも約１１．５％ｗ／ｗであるが、約１２％ｗ／ｗ以下である、請求項１４に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記少なくとも１種の顆粒内希釈剤および／または前記少なくとも１種の顆粒外希釈剤が、微結晶セルロース、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記少なくとも１種の顆粒内崩壊剤および／または前記少なくとも１種の顆粒外崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記少なくとも１種の顆粒内結合剤および／または前記顆粒外結合剤が、デンプン、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）、部分的アルファ化デンプン、完全アルファ化デンプン、ポビドン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、約７０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、２．０ｋＰ以上、２．３ｋＰ以上、２．５ｋＰ以上、２．８ｋＰ以上、３ｋＰ以上、３．１ｋＰ以上、３．２ｋＰ以上、３．３ｋＰ以上、３．４ｋＰ以上、３．５ｋＰ以上、３．６ｋＰ以上、３．７ｋＰ以上、３．８ｋＰ以上、３．９ｋＰ以上、４ｋＰ以上、４．１ｋＰ以上、４．２ｋＰ以上、４．３ｋＰ以上、４．５ｋＰ以上、４．８ｋＰ以上、５．０ｋＰ以上、５．２ｋＰ以上、５．５ｋＰ以上、または５．８ｋＰ以上であり約６ｋＰまでの硬度を有する、請求項１から１９のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記硬度が、約２ｋＰ～約７ｋＰ、約３ｋＰ～約５ｋＰ、約４．１ｋＰ～約６．５ｋＰ、約４．２ｋＰ～約５．８ｋＰ、または約４．２ｋＰ～約５．３ｋＰである、請求項２０に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、０．３％以下、０．２％以下、または０．１％以下の摩損度を有する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 潤滑剤、抗酸化剤、香味剤、甘味剤、および着色剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記第１の有効成分が、エストロゲンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記エストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β－エストラジオール、１７β－エストラジオール－３－酢酸エステル、メストラノール、結合型エストロゲン、ＵＳＰ、およびエストロン、ならびにそれらの任意の塩または組合せからなる群から選択される、請求項２４に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 第２の有効成分をさらに含み、前記第２の有効成分がプロゲストゲンである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記プロゲストゲンが、１７－ヒドロキシプロゲステロンエステルと１９－ノル－１７－ヒドロキシプロゲステロンエステル、１７－アルファ－エチニルテストステロン、１７－アルファ－エチニル－１９－ノルテストステロン（ノルエチンドロン）、とそれらの誘導体、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノゲスタメート、デソゲストレル、およびＤ－１７－ベータ－アセトキシ－１７－ベータ－エチル－１７－アルファ－エチニル－ゴン－４－エン－３－オンオキシム、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 口腔内分散性固体剤形であって、
前記剤形の最大で約０．５％ｗ／ｗまでの量の第１の有効成分；
希釈剤の含有率が前記口腔内分散性固体剤形の約８０～約９５％ｗ／ｗである、少なくとも１種の希釈剤；
結合剤の含有率が前記口腔内分散性固体剤形の約２～約７％ｗ／ｗである、少なくとも１種の結合剤；および
崩壊剤の含有率が前記口腔内分散性固体剤形の約２～約８％ｗ／ｗである、少なくとも１種の崩壊剤
を含み、
前記口腔内分散性固体剤形が、顆粒内構成要素および顆粒外構成要素を有し、
前記顆粒内構成要素が、前記口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、
前記顆粒内構成要素が、前記少なくとも１種の希釈剤、前記少なくとも１種の崩壊剤、および前記少なくとも１種の結合剤を含み、
前記顆粒外構成要素が、前記少なくとも１種の希釈剤および前記少なくとも１種の崩壊剤を含み、
前記口腔内分散性固体剤形が約６０秒以下で崩壊する、
前記口腔内分散性固体剤形剤形。 - 前記顆粒外構成要素が、少なくとも１種の結合剤をさらに含む、請求項２８に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記希釈剤の含有率が、前記口腔内分散性固体剤形の約８２％ｗ／ｗ～約９３％ｗ／ｗまたは約８４％ｗ／ｗ～約８９％ｗ／ｗである、請求項２８または２９に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記崩壊剤の含有率が、前記口腔内分散性固体剤形の約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記結合剤の含有率が、前記口腔内分散性固体剤形の約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗである、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 少なくとも１種の希釈剤が、微結晶セルロース、グルコース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記少なくとも１種の崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８から３３に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記少なくとも１種の結合剤が、デンプン、Ｓｔａｒｃｈ１５００（登録商標）、部分的アルファ化デンプン、完全アルファ化デンプン、ポビドン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記剤形が、約７０ｍｇ～約９０ｍｇである、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、２．０ｋＰ以上の硬度を有する、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記硬度が、約２ｋＰ～約７ｋＰである、請求項３７に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、０．３％以下、０．２％以下、または０．１％以下の摩損度を有する、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 潤滑剤、抗酸化剤、香味剤、甘味剤、および着色剤からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項２８から３９に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記第１の有効成分が、エストロゲンである、請求項２８から４０のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記エストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β－エストラジオール、１７β－エストラジオール－３－酢酸エステル、メストラノール、結合型エストロゲン、ＵＳＰ、およびエストロン、ならびにそれらの任意の塩または組合せからなる群から選択される、請求項４１に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 第２の有効成分をさらに含み、前記第２の有効成分がプロゲストゲンである、請求項２８から４２のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 前記プロゲストゲンが、１７－ヒドロキシプロゲステロンエステルと１９－ノル－１７－ヒドロキシプロゲステロンエステル、１７－アルファ－エチニルテストステロン、１７－アルファ－エチニル－１９－ノルテストステロン（ノルエチンドロン）、とそれらの誘導体、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ノゲスタメート、デソゲストレル、およびＤ－１７－ベータ－アセトキシ－１７－ベータ－エチル－１７－アルファ－エチニル－ゴン－４－エン－３－オンオキシム、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 口腔内分散性固体剤形であって、
約０．００１～約０．０５％ｗ／ｗの量のエチニルエストラジオールまたはそのプロドラッグ；
約８０～約９５％ｗ／ｗの量の少なくとも２種の希釈液であって、マンニトールおよび微結晶セルロースを含む少なくとも２種の希釈液；
約０．５～約７％ｗ／ｗの量の少なくとも１種の結合剤であって、アルファ化デンプンおよび／またはポビドンを含む少なくとも１種の結合剤；および
約２～約８％ｗ／ｗの量の少なくとも１種の崩壊剤
を含み、
前記口腔内分散性固体剤形が約６０秒以下で崩壊する、
前記口腔内分散性固体剤形。 - 前記口腔内分散性固体剤形が、顆粒内構成要素および顆粒外構成要素を有し、
前記顆粒内構成要素が、前記口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、
前記顆粒内構成要素が、前記少なくとも２種の希釈液のうちの少なくとも１種の希釈剤、前記少なくとも１種の結合剤、および前記少なくとも１種の崩壊剤を含み、
前記顆粒外構成要素が、前記少なくとも２種の希釈液のうちの少なくとも１種の希釈剤、前記アルファ化デンプン、および前記顆粒内構成要素中の少なくとも１種の崩壊剤と同じか、または異なってもよい前記少なくとも１種の崩壊剤を含む、
請求項４５に記載の口腔内分散性固体剤形。 - 錠剤である、請求項１から４６のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 約４５秒以下または約３０秒以下で崩壊する、請求項１から４７のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 避妊および／またはホルモン補充療法を必要とする女性における避妊および／またはホルモン補充療法のための請求項１から４８のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 舌下でか、頬側でか、または唇下で投与される、請求項４９に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 毎日投与される、請求項４９または５０に記載の口腔内分散性固体剤形。
- 請求項１から４８のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形を、それを必要とする女性に投与することを含む避妊および／またはホルモン補充療法の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌下でか、頬側でか、または唇下で投与される、請求項５２に記載の方法。
- 前記投与が、１日１回投与で行われる、請求項５２または５３に記載の方法。
- ホルモン補充療法を施すためのものである、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 避妊を施すためのものである、請求項５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
- 口腔内分散性錠剤であって、
（ａ）エチニルエストラジオールまたはそのプロドラッグを溶媒中に分散することによって、造粒溶液を調製するステップ、
（ｂ）少なくとも１種の希釈剤、少なくとも１種の崩壊剤、および少なくとも１種の結合剤を含む顆粒内構成要素と共に、前記造粒溶液を造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）を、少なくとも１種の希釈剤および少なくとも１種の崩壊剤を含む顆粒外構成要素と混合するステップ、
（ｄ）前記混合された成分を、錠剤へと圧縮するステップ
を含むプロセスによって調製され、
前記顆粒内構成要素が、前記口腔内分散性配合物の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、
前記錠剤が約６０秒以下で崩壊する、
前記口腔内分散性錠剤。 - 前記錠剤が、約１ｍｃｇ～約５０ｍｃｇまたは約２．５ｍｃｇ～約５０ｍｃｇのエチニルエストラジオールを含む、請求項５７に記載の口腔内分散性錠剤。
- 前記錠剤が、約０．３ｍｇ～約１．５ｍｇの量の酢酸ノルエチンドロンまたはノルエチンドロンをさらに含む、請求項５７または５８に記載の口腔内分散性錠剤。
- 約４５秒以下または約３０秒以下で崩壊する、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
- 舌下、頬側、または唇下投与に適している、請求項１から４８のいずれか一項に記載の口腔内分散性固体剤形または請求項５７から６０のいずれか一項に記載の口腔内分散性錠剤。
- 前記口腔内分散性固体剤形中少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のエチニルエストラジオールが、口腔粘膜に吸収され、かつ／または口腔粘膜を介して吸収される、請求項２４から２７、４１から４８、および５７から６０に記載の口腔内分散性固体剤形を経口投与するステップを含む、避妊および／またはホルモン補充療法の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌下でか、頬側でか、または唇下で投与される、請求項６２に記載の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌の上に置かれる、請求項６２に記載の方法。
- エチニルエストラジオールの口腔粘膜への経口吸収および／または口腔粘膜を介した経口吸収を増加させる方法であって、請求項２４から２７、４１から４８、および５７から６０に記載の口腔内分散性固体剤形を経口投与するステップを含む方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌下でか、頬側でか、または唇下で投与される、請求項６５に記載の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌の上に置かれる、請求項６５に記載の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形中少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のエチニルエストラジオールが、口腔粘膜および／もしくは舌に吸収され、かつ／または口腔粘膜および／もしくは舌を介して吸収される、請求項６５に記載の方法。
- 避妊またはホルモン補充療法の方法であって、それを必要とする患者に口腔内分散性固体剤形を投与するステップを含み、前記口腔内分散性固体剤形が、
前記剤形の最大で約０．５％ｗ／ｗまでの量のエストロゲン；
前記剤形の約０．４０％ｗ／ｗ～約２．２％ｗ／ｗの量のプロゲストゲン；
顆粒内構成要素；および
顆粒外構成要素
を含み、
前記顆粒内構成要素が、
少なくとも１種の顆粒内希釈剤；
少なくとも１種の顆粒内崩壊剤；および
少なくとも１種の顆粒内結合剤
を含み、
前記顆粒外構成要素が、
少なくとも１種の顆粒外希釈剤；および
少なくとも１種の顆粒外崩壊剤
を含み、
前記顆粒内構成要素が、前記口腔内分散性固体剤形の約４０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗを占め、
顆粒内希釈剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約８０％ｗ／ｗ～約９７％ｗ／ｗであり、
顆粒内崩壊剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約２％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗであり、
顆粒内結合剤の含有率が、前記顆粒内構成要素の約０．２％ｗ／ｗ～約７％ｗ／ｗであり、
顆粒外希釈剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約７０％ｗ／ｗ～約８８％ｗ／ｗであり、
顆粒外崩壊剤の含有率が、前記顆粒外構成要素の約４％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗであり、
前記口腔内分散性固体剤形が、約６０秒以下で崩壊する、
前記避妊またはホルモン補充療法の方法。 - 前記口腔内分散性固体剤形が、舌下でか、頬側でか、または唇下で投与される、請求項６９に記載の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形が、舌の上に置かれる、請求項６９に記載の方法。
- 前記口腔内分散性固体剤形中少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のエストロゲンが、口腔粘膜および／もしくは舌に吸収され、かつ／または口腔粘膜および／もしくは舌を介して吸収される、請求項６９に記載の方法。
- 前記投与が、１日１回投与で行われる、請求項６９に記載の方法。
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