JP2023543211A - 徐放性医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、治療抵抗性のうつ病および治療抵抗性の不安の治療のための経口徐放性製剤を利用する投薬レジメンを提供する。【選択図】なし
Description
この国際出願は、2019年3月25日出願の米国特許出願第16/362,848号の一部継続出願であり、2017年10月10日出願の米国特許出願第15/728,695号の一部継続出願である2020年9月24日出願の米国特許出願第17/030,705号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
低用量のNMDAアンタゴニストケタミンが治療抵抗性うつ病(TRD;Berman 2000)の患者に迅速な抗うつ効果を開始したという最初の報告は、その後の複数の研究(Xu 2016)で確認されている。より最近では、ケタミンは、外傷後ストレス障害(PTSD;Feder 2014)、強迫性障害(OCD;Rodriguez 2013)、全般性不安障害(GAD)、および社会的不安障害(SAD;Glue 2017)を含む治療抵抗性不安(TRA)障害の範囲において、同様の急速な発症活性を有することが示されている。これらの試験はすべて、通常静脈内投与される注射されたケタミンを使用した。経口ケタミンがTRD患者に抗うつ効果を有することを示唆する予備的な症例シリーズデータがある(Schoevers 2016)。注射されたケタミンの主な副作用には、主に投与後最初の1時間に発生する解離症状と、最初の30分間に発生する血圧と心拍数のわずかな上昇が含まれる。経口ケタミン製剤は、これらの副作用を最小限に抑え、注射されたケタミンよりも投与の煩わしさ/時間が少なくて済む。
経口ケタミンおよび/またはノルケタミン製剤がTRDまたはTRAの患者において活性を示す可能性を探るために、本発明者らは、親水性ポリマーマトリクスアプローチを使用して、徐放性ケタミン錠剤を開発した。ポリエチレンオキシド(PEO)は、制御された薬物送達製剤に使用される多くの親水性ポリマーの一つであり、非毒性、高い水溶性、膨潤性(Maggi 2002)を含むいくつかの肯定的な属性を有する。さらに、高濃度のPEOに基づく錠剤製剤は、アニール(加熱)して、破砕に耐性のある非常に高い硬度の錠剤を与えることができる。ケタミンは乱用薬物であるため、これは特に魅力的な製品属性である。ケタミンの急速な吸収に関連する解離症状の可能性を最小限に抑えるために、持効性放出プロファイルが望ましい。製剤は、10~12時間にわたって線形のインビトロ溶解を示した。この製剤のケタミンとノルケタミンの消失半減期の推定値は、錠剤について以前に報告されたものよりもはるかに長い。
本明細書に開示される医薬組成物および方法は、本明細書に開示される活性剤を十分に迅速に放出して迅速な治療応答を与えるが、患者における任意の解離性副作用を回避または最小化するという利点を有する。特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物および方法は、本明細書に開示される活性薬剤を、迅速な治療応答を与えるのに十分な速さで放出するが、患者における解離性副作用を最小化または回避するのに十分なほどゆっくりと活性薬剤を放出するという利点を有する。
本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、患者への単一錠剤の投与後、少なくとも約4時間で活性剤の平均Tmaxを提供する。
本開示は、前述の高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、活性剤がコアの少なくとも約1重量%を含む錠剤を提供する。本開示は、高分子量PEOがコアの少なくとも約50重量%を含む錠剤を提供する。本開示は、活性薬剤の用量が、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される錠剤を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む錠剤を提供する。本開示は、約12~約42ng/mLのケタミンCmaxを提供する錠剤を提供する。本開示は、約79~約385ng・h/mLのケタミンAUC0-infを提供する錠剤を提供する。本開示は、約74~約315ng/mLのノルケタミンCmaxを提供する錠剤を提供する。本開示は、約872~約4087ng・h/mLのノルケタミンAUC0-infを提供する錠剤を提供する。本開示は、前述の活性剤の平均tmaxが、60mgまたは120mgまたは240mgの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、60mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、120mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、および240mgを12時間毎に5回投与した後の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が患者への一日一回投与または一日二回投与に適している錠剤を提供する。本開示は、錠剤を提供し、錠剤は、患者への投与時に解離性副作用を全くまたは最小限にしか有さない、または以前の投与手段と比較して臨床的に有意に減少した副作用を有する。
本開示は、治療抵抗性うつ病の患者を治療する方法を提供し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者を選択すること、ならびに(A)(i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)とを含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、患者に単一の錠剤を投与してから約4時間未満の活性剤の平均tmaxを提供し、錠剤が治療抵抗性うつ病の症状を治療する。
本開示は、高分子量PEOの分子量が、少なくとも約2,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む方法を提供する。本開示は、前述の高分子量のPEOが少なくともコアの約50重量%を含む方法を提供する。本開示は、活性剤の用量が、約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、約12~約42ng/mLのケタミンCmaxを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約79~約385ng・h/mLのケタミンAUC0-infを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約74~約315ng/mLのノルケタミンCmaxを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約872~約4087ng・h/mLのノルケタミンAUC0-infを提供する方法を提供する。本開示は、前述の活性剤の平均tmaxが、60mgまたは120mgまたは240mgの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、60mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、120mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、および240mgを12時間毎に5回投与した後の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、からなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病の症状を、ケタミンの経口投与の2時間以内に緩和する方法を提供する。本開示は、ケタミンの単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンの複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンを30~180mgの用量で単回経口投与することが、うつ病の影響を3~7日間緩和するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の薬剤の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の薬剤は抗うつ特性を有する。
本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワート、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、DSM-V全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性不安症について患者を治療する方法を提供し、当該方法は、そのような治療を必要とする患者を選択すること、ならびに(A)(i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、患者に単一の錠剤を投与してから約4時間未満の活性剤の平均tmaxを提供し、錠剤が治療抵抗性不安障害の症状を治療する。本開示は、高分子量PEOの分子量が、少なくとも約2,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、方法を提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む方法を提供する。本開示は、前述の高分子量のPEOが少なくともコアの約50重量%を含む方法を提供する。本開示は、活性剤の投与量が、約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、約12~約42ng/mLのケタミンCmaxを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約79~約385ng・h/mLのケタミンAUC0-infを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約74~約315ng/mLのノルケタミンCmaxを提供する方法を提供する。本開示は、錠剤が、約872~約4087ng・h/mLのノルケタミンAUC0-infを提供する方法を提供する。本開示は、前述の活性薬剤の平均tmaxが、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間、および少なくとも約12時間からなる群から選択される方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、患者に投与した場合、錠剤が解離性副作用を全く有しないまたは最小限に留める方法を提供する。本開示は、治療抵抗性不安の症状が、ケタミンの経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、ケタミンの単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンの複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、ケタミンを30~180mgの用量で単回投与することが、不安の影響を3~7日間軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、不安気分の評価の最大平均改善が、約2週間の維持療法後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の薬剤の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の薬剤は抗不安特性を有する。本開示は、以下から選択される追加の治療薬をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、ブスピロン、エルトプラジン、またはタンドスピロンからなる群から選択される少なくとも一つのセロトニン1a部分アゴニスト、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸、その薬学的に許容される塩、異性体および組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのα-2-デルタリガンド、クロニジン、プラゾシン、プロプラノロール、フアンファシン、メチルドパ、グアナベンズからなる群から選択される少なくとも一つの抗アドレナリン薬、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、シロドシン、アルフゾシン、タムスロシン、デュタセルチド/タムスロシン、グアナドレル、メセミルアミン、グアネチジン、その薬学的に許容される塩、異性体、および組み合わせ、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、これらの薬学的に許容可能な塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのベンゾジアゼピン薬、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:60mgのケタミンの単回投与後、約10ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約5~約15ng/mLのケタミンCmax、120mgのケタミンの単回投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約7~約32ng/mLのケタミンCmax、240mgのケタミンの単回投与後、約38ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約19~約47ng/mLのケタミンCmax、60mgの活性剤の単回投与後、約74ng/mLの平均ノルケタミンCmaxまたは約59~約91ng/mLのノルケタミンCmax、120mgの活性剤の単回投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmaxまたは約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、240mgの活性剤の単回投与後、約315ng/mLの平均ノルケタミンCmaxまたは約222~約394ng/mLのノルケタミンCmax、60mgのケタミンの単回投与後、約79ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約36~約135ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、120mgのケタミンの単回投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、240mgのケタミンの単回投与後、約389ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約231~約521ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、60mgの活性剤の単回投与後、約872ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞または約549~約1543ng.h/mLのノルケタミンAUC0-∞、120mgの活性剤の単回投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞または約1353~約3260ng.h/mLのノルケタミンAUC0-∞、240mgの活性剤の単回投与後、約4087ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞または約3205~約5216ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、コアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、および iii)ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、ここで錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、3~7日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:12時間ごとに投与される60mgのケタミンの5用量の投与後、約12ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約8~約23ng/mLの間のケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約45ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約42ng/mLの平均ケタミンCmax、または約33~約53ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約125ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約85~約185ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約421ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約363~約474ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約74ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約35~約156ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約221ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約145~約328ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約981 ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約608~約1583ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約1124~約2557ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約3025ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約2381~約3666ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、例えば:i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールとを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:12時間ごとに投与される60mgのケタミンの5用量の投与後、約12ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約8~約23ng/mLの間のケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約45ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約42ng/mLの平均ケタミンCmax、または約33~約53ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約125ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約85~約185ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約421ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約363~約474ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約74ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約35~約156ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約221ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約145~約328ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約981 ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約608~約1583ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約1124~約2557ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約3025ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約2381~約3666ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、例えば:i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールとを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。
本開示は、錠剤の単回経口投与が、約3~7日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、 錠剤が患者に投与される場合、前述の錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:60mgまたは120mgまたは240mgの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、60mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、120mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、および240mgを12時間毎に5回投与した後の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、 錠剤が患者に投与される場合、前述の錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:60mgまたは120mgまたは240mgの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、60mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、120mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、および240mgを12時間毎に5回投与した後の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。
本開示は、固体の経口徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む。
本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、約3~7日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、固体の、経口の徐放性医薬錠剤を提供し、当該錠剤は、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびその組み合わせからなる群から選択される治療上有効な量の活性剤、
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、上述の錠剤が患者に約60mgの単回用量で投与される場合、約4~約15のノルケタミンCmax:ケタミンCmaxの比、および約7~約15のノルケタミンAUC:ケタミンAUCの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、約3~7日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、
ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、およそ200万~700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約30%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、上述の錠剤が患者に約60mgの単回用量で投与される場合、約4~約15のノルケタミンCmax:ケタミンCmaxの比、および約7~約15のノルケタミンAUC:ケタミンAUCの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤は、少なくともコアの約1重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOは、前述のコアの少なくとも約50重量%を含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、活性剤の投与量は、約30mg、約60mg、約120mg、および約240mgからなる群から選択される。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティングは、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、ここで錠剤は、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している。本開示は、患者への投与時に錠剤が解離性副作用を有さないまたは最小限に抑える固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病、および、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする患者を選択すること、本明細書に開示される錠剤を患者に経口投与すること、とを含み、錠剤は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状を治療する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。本開示は、錠剤が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性うつ病または治療抵抗性不安の症状が、錠剤の経口投与の2時間以内に軽減される方法を提供する。本開示は、錠剤の単回投与の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、錠剤の単回経口投与が、約3~7日間、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、錠剤が患者に解離性副作用を全くまたは最小限しか有さない方法を提供する。本開示は、抑うつ気分または不安気分の評価の最大平均改善が、約6週間の維持療法の後に認められた方法を提供する。本開示は、第二または追加の治療の薬学的に有効な用量を投与することをさらに含む方法を提供し、第二または追加の療法は抗うつ特性を有する。本開示は、方法を提供し、方法は、以下から選択される追加の治療法をさらに含み:シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンからなる群から選択される少なくとも一つの抗うつ薬、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、
炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸、ジバルプロエックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン、トピラミン酸、薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一種の気分安定剤、セントジョーンズワートからなる群から選択される少なくとも一種のハーブ系抗うつ薬と、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせ、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン、アリピプラゾール、テトラベナジン、カンナビジオール、薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの組み合わせ、カウンセリング、心理療法、認知療法、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激(「TENS」)、脳深部刺激、迷走神経刺激、および経頭蓋磁気刺激、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される他の治療的介入。
本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および/または管理のための方法を提供し、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害が挙げられ、状態の予防、治療、および/または管理を必要とする患者の選択すること、患者に、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、約60mg、約120mg、または約180mgの活性剤の用量を含む第一の投薬コースを患者に投与することを含み、経口剤形として4~7日間毎日投与され、投薬コースが、患者における状態を防止、治療、および/または管理する、投与する。本開示は、投薬コースが、4~7日間、経口剤形として毎日投与される約120mgの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、用量が5日間投与される方法を提供する。本開示は、用量が7日間投与される方法を提供する。本開示は、用量が、一つの約120mgの経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、用量が毎日、合計約120mgの二種以上の経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、経口剤形が錠剤である方法を提供する。本開示は、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の約30、約60、約120または約180mgを含む用量を患者に投与することを含む第二の維持投薬段階をさらに含む方法を提供し、ここで、用量は、第一の投薬コースの完了後少なくとも約4週間、週に二回経口剤形として投与され、さらに、第二の維持投薬段階は、患者における状態を防止、治療、および/または管理する。
本開示は、投薬が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、治療抵抗性のうつ病または治療抵抗性の不安の症状を、前述の投与量の経口投与の48時間以内に軽減する方法を提供する。本開示は、方法が、用量の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、単一の前述のコースが、前述のコースの完了後、少なくとも2日間、または少なくとも3日間、前述のうつ病または前述の不安の影響を緩和するのに十分である方法を提供する。本開示は、用量が、患者における解離性副作用を全く有しないまたは最小限にする方法を提供する。
本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約75%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:120mgのケタミンの単回投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約7~約32ng/mLのケタミンCmax、120mgの活性剤の単回投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmaxまたは約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、120mgのケタミンの単回投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC 0-∞または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC 0-∞、120mgの活性剤の単回投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC 0-∞または約1353~約3260ng.h/mLのノルケタミンAUC0-∞。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。
本開示は、活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。
本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約75%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、12時間毎に投与される120mgのケタミンの5用量の投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約7~約45ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12または約1124~約2557ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。
本開示は、活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。
本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約75%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:120mgの単回用量の投与後に、約1.5~約3.5時間の活性剤の平均tmax、12時間毎に投与された120mgの5用量の投与後、約1.5~約3.5時間の活性剤の平均tmaxからなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、方法24を提供する。活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む請求項22に記載の方法。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが、i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。
本開示は、投薬が以下を含む固体の経口徐放性医薬錠剤である方法を提供し、当該錠剤は:(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤、ii)高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、コアの少なくとも約75%(重量)の量で存在する、硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に約120mgの単回用量で投与される場合、約4~約15のノルケタミンCmax:ケタミンCmaxの比、および約7~約15のノルケタミンAUC:ケタミンAUCの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、活性剤が少なくともコアの約1重量%を含む方法を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、コーティングが例えば:i)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ii)二酸化チタン、およびiii)ポリエチレングリコールを含む方法を提供する。
本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および/または治療抵抗性からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および/または管理の方法を提供し、限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、状態の予防、治療、軽減および/または管理を必要とする患者を選択すること、以下を含む治療レジメンを患者に投与することであって、治療レジメンが、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の毎日約60mg、毎日約120mg、または毎日約180mgの第一投薬コースであって、経口剤形として投与され、任意に、第一投薬コースの後に、ケタミン、ノルケタミンおよびその組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の投薬コースを含む維持コースを患者に投与し、経口剤形として投与され、さらに状態は患者において予防、治療および/または管理される。本開示は、第一の投薬コースが活性剤の毎日約120mgを含む方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが、4~7日間毎日投与される約120mgの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが5日間投与される方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが7日間投与される方法を提供する。本開示は、第一の投薬コースが、合計で約120mgの活性剤の二つ以上の経口剤形を含む方法を提供する。本開示は、維持コースが投与される方法を提供する。本開示は、維持コースが、患者への活性剤の第二の用量の週一回、週二回、週三回、または週に四回または週七回(毎日)の投与を含む方法を提供する。本開示は、第二の投薬コースが、約30mgの活性剤、約60mgの活性剤、約120mgの活性剤、または約180mgの活性剤を含む方法を提供する。本開示は、維持コースが、活性剤の第二の用量を、少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5か月、少なくとも約6か月、少なくとも約7か月、少なくとも約8ヶ月間または少なくとも一年、または一年以上、患者に投与することを含む。本開示は、経口剤形が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している方法を提供する。本開示は、前述の経口剤形が錠剤である方法を提供する。本開示は、治療抵抗性のうつ病または治療抵抗性の不安の症状が、治療レジメンの約48時間、約72時間、約96時間、約120時間、約6日、約一週間、および約二週間からなる群から選択される時間内に軽減される方法を提供する。本開示は、治療レジメンが、用量の複数回用量の経口投与を含む方法を提供する。本開示は、単回の前述の治療レジメンが、コース終了後少なくとも一日、二日、三日、四日、五日、六日、7日(一週間)、8日、9日、10日、11日、12日、13日、二週間、三週間、一か月、二か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、または8か月間状態の影響を軽減するのに十分である方法を提供する。本開示は、治療レジメンが、患者における解離性副作用を全く有さないまたは最小限に留める方法を提供する。
本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し:(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在する活性剤、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であって、前述の高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200N、少なくとも約300N、少なくとも約350N、少なくとも約400N、少なくとも約450N、または少なくとも約500Nの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:120mgのケタミンの単回投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約7~約32ng/mLのケタミンCmax、120mgの活性剤の単回投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmaxまたは約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、120mgのケタミンの単回投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、120mgの活性剤の単回投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞または約1353~約3260ng.h/mLのノルケタミンAUC0-∞。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。
本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し:(A) i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在する活性剤、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であって、前述の高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有するコア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、12時間毎に投与される120mgのケタミンの5用量の投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約7~約45ng/mLのケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12または約1124~約2557ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。
本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し:(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%の濃度で存在する活性剤、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であって、前述の高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有するコア上のコーティング、とを含み、錠剤が患者に投与される場合、錠剤は、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:120mgの単回用量の投与後に、約1.5~約3.5時間の活性剤の平均Tmax、および12時間ごとに投与される120mgの5用量の投与後、約1.5~約3.5時間の活性剤の平均Tmax。
本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。本開示は、剤形が以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤である方法を提供し:(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在する活性剤、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であって、前述の高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有するコア上のコーティング、を含み、錠剤が患者に約120mgの単回用量で投与される場合、錠剤は、約4~約15のノルケタミンCmax:ケタミンCmaxの比、および約7~約15のノルケタミンAUC:ケタミンAUCの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する。本開示は、高分子量PEOの分子量が少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される方法を提供する。
本開示は、以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し:(A) i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース(EC)、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)任意に、錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含む。
本開示は、剤形がコアを含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供しコアは、(A)i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤を含み、活性剤は、コアの約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、およびii)マトリクスポリマーを含み、マトリクスポリマーは、硬化された高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であり、高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)である。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、高分子量PEOの分子量は、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される錠剤を提供する。本開示は、PEOがPOLYOX WSR-80、POLYOX WSR-750、POLYOX WSR-205、POLYOX WSR-1105、POLYOX WSR-12K、POLYOX WSR N-60K、WSR-301、WSR凝固剤、WSR-303、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、マトリクスポリマーがコアの少なくとも約50重量%、約55重量%、および約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75%、または約80重量%の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。
本開示は、活性剤がコアの少なくとも約6重量%~約20重量%の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくとも約20mg超の量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、活性剤が少なくとも約25mg、約30mg、約60mg、約120mg、約180mgまたは約240mgの量で存在する、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コアは、潤滑剤、任意に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油からなる群から選択される潤滑剤をさらに含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、錠剤は、コア上のコーティング、任意にシーラントコーティングを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、もしくは顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料は、ポリビンビルアルコール(PVA)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリ酢酸ビニルフタレート(PVAP)、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む。
本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、コーティング材料はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。本開示は、錠剤が約70℃~約75℃の温度で硬化される固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供する。本開示は、固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し、錠剤は破砕耐性であり、少なくとも約200N、例えば少なくとも約300N、350N、400N、450N、または少なくとも約500Nの破壊強度を有する。
本開示は、うつ病、治療抵抗性のうつ病、DSM-V全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含むがこれらに限定されない治療抵抗性不安からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および/または管理のための方法を提供すし、剤形は、本開示に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤である。
本開示は、本明細書に開示される固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法を提供し、以下のステップを含む:(i)錠剤に初期コーティングを適用すること、(ii)コーティングされた錠剤を硬化すること、および(iii)任意で錠剤に追加のコーティングを適用すること。本開示は、本明細書に開示される固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法を提供し、以下のステップを含む:(i)錠剤に初期コーティングを適用すること、(ii)コーティングされた錠剤を硬化すること、および(iii)任意に錠剤に追加のコーティングを適用すること、硬化は約70℃~約75℃の温度で行われる。
本開示は、以下を含む固体、経口、徐放性医薬錠剤を提供し:(A) i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であって、活性剤は約6重量%~約20重量%または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース(EC)、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱物油からなる群から選択される潤滑剤、を含むコア、(B)任意に、錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有するコア上のコーティングと、を含み、以下のステップを含む方法によって調製される:(i)最初のコーティングを錠剤に適用すること、(ii)コーティングされた錠剤を硬化すること、および(iii)任意で錠剤に追加のコーティングを適用すること。本開示は、硬化が約70℃~約75℃の温度で実施される方法を提供する。
本開示は、適応症を予防および/または治療するための薬剤の製造のための、および/または本明細書に記載される方法を実施するための本開示の組成物の使用を規定する。
さらなる実施形態に従って、本開示は、医薬に使用するために、最も好ましくは、対象における本明細書に記載される疾患または傷害を治療するための医薬として使用するために、前述の医薬組成物の有効量での使用を提供する。
さらに別の実施形態に従って、本開示は、医薬に使用するために、最も好ましくは、対象における本明細書に記載される疾患または傷害を治療するための医薬として使用するために、前述の医薬組成物および少なくとも一つの追加の治療薬の有効量での使用を提供する。
本開示は、患者において本明細書に記載される疾患または状態を治療および/または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書に記載される疾患または状態を治療および/または予防する必要がある患者を選択すること、治療有効量で本開示の組成物を患者に投与すること、それによって患者における疾患を治療および/または予防することと、を含む。
本発明は、同様の参照番号が同様の要素を示す以下の図面と併せて説明する:
本明細書で使用される場合、用語「原薬」(API)または「医薬活性剤」は、本発明に採用することができ、疾患、疾患、身体的損傷または病理学的症状を治癒、緩和、予防、または診断するために、状態、状態、または身体または精神状態の機能を特定できるようにするために、ヒトもしくは動物の身体、または体液によって産生される活性物質を置き換えるために、無害な病原体、寄生虫、または外因性物質から防御、除去、または与えるすること、または状態、状態、または身体もしくは精神状態の機能に影響を与えるために、ヒトまたは動物の身体において使用されることが意図される薬物または薬剤である。使用中の薬物は、例えば、Rote ListeまたはMerck Indexなどの参考文献で見つけることができる。言及され得る例は、ケタミンおよび/またはノルケタミンを含む。
量は、量が対象に効果を提供する場合、本明細書で使用される場合に「有効」である。本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、独立してまたは組み合わせて本明細書に開示される利益を含む、肯定的な利益を著しく誘導するのに十分な化合物または組成物の量を意味するが、重大な副作用を回避するのに十分低い、すなわち、当業者の健全な判断の範囲内で、リスク比に対する合理的な利益を提供する。当業者にとって、有効量、ならびに投与量および投与頻度は、本開示に基づく単に日常的な実験の知識および標準的な方法論に従って容易に決定されうる。
本明細書で使用される場合、用語「対象」および「患者」は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)および霊長類(例えば、サルおよびヒト)などの哺乳類、ならびに最も好ましくはヒトを指す。一部の実施形態では、対象は、家畜(例えば、馬、ブタ、またはウシ)またはペット(例えば、イヌまたはネコ)などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は高齢ヒトである。別の実施形態では、対象はヒトの成人である。別の実施形態では、対象はヒトの子供である。さらに別の実施形態では、対象はヒト幼児である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、連邦または州政府の規制機関によって承認されたか、または動物、より具体的には、ヒトにおける使用のために、米国薬局方、欧州薬局方、またはその他の一般的に認識されている薬局方に記載されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」は、疾患もしくは状態、または療法の組み合わせ(例えば、予防的または治療剤の組み合わせ)の再発、発症、および/または発生の予防または阻害を指す。
治療抵抗性うつ病に関連して本明細書で使用される場合、用語「軽減」は、12以下のMADRSスコアの達成、または少なくとも50%のベースラインMADRSスコアからの低下を意味し、「軽減する」、「軽減すること」および「軽減」は対応する意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「療法」および「療法」は、疾患もしくは状態、またはその一つ以上の症状の防止、治療、および/または管理に使用され得る任意の方法(複数可)、組成物、および/または薬剤を指すことができる。
本明細書で使用される場合、対象への療法の投与の文脈における用語「治療」、「治療」、および「治療」は、疾患または状態の進行および/または持続時間の低減または阻害、疾患または状態の重症度の低減または改善、および/または一つ以上の療法の投与から生じるその一つ以上の症状の改善を指す。
本明細書で使用される場合、記載される数値または範囲と併せて使用される場合、用語「約」は、当業者によって合理的に見なされる意味、すなわち、記載される値または範囲よりも多少多いか、または多少少ないことを示す意味を有する。
本明細書で使用される場合、「維持コース」は、再発および/または再発の防止を目指して、対象が急性または短期治療の結果として応答または寛解した後に投与され、少なくとも一回、好ましくは1回超、2回超、3回超、少なくとも4~9回超、少なくとも6か月超の期間にわたって継続する治療コースまたはレジメンを意味する。
うつ病は、抑うつ気分を特徴とし、活動に対する関心または喜びが著しく低下する。他の症状には、著しい体重減少または体重増加、食欲の低下または増加、不眠または過眠症、精神運動性興奮または遅延、疲労または活力の喪失、無価値感または過度または不適切な罪悪感、思考能力の低下または集中能力の低下または決断力の低下、死の反復思考、自殺念慮または自殺企図が含まれる。様々な体性症状も存在する場合がある。うつ病性感情は一般的であるが、特に人生の挫折を経験した後、症状が閾値に達し、少なくとも二週間持続する場合にのみ、うつ病性障害が診断される。うつ病の重症度は、軽度から非常に重度まで様々である。最も頻度が高いのは突発性であるが、再発性または慢性の場合がある。一部の患者は、単一のエピソードのみを有し、発病前の機能に完全に戻る。しかし、最初は一回の大うつ病エピソードに罹患した人の50%以上が、最終的に別の大うつ病エピソードを発症する。
治療抵抗性のうつ病には、最適に送達される一つ以上の治療に満足のいくように応答しない単極性のうつ病が含まれる。うつ病が、現在のエピソードにおける異なるクラスの薬剤の少なくとも二つの適切な試験から利益を得ていない場合、臨床的に重大な治療抵抗性が存在する。
治療抵抗性の任意の慢性うつ病は、本明細書に記載される方法によって治療されてもよい。このようなうつ病は、以下のいずれを含み得るが、これらに限定されない:大うつ病性障害、単一エピソード、再発性大うつ病性障害-単極性うつ病、季節性情動障害-冬季うつ病、双極性気分障害-双極性うつ病、一般的な病状に起因する気分障害-大うつ病様エピソード、または一般的な病状に起因する気分障害-抑うつ特徴を有し、ここで、これらの障害は所与の患者における治療に抵抗性である。したがって、これらの障害のうちの一つを呈し、現在のエピソードにおいて一つの抗うつ薬の適切な試験に応答せず、2年超にわたって再発性または慢性のうつ症状を有する任意の患者を、本発明の方法によって治療することができる。躁うつ病は、Goodwinら 2007にも記載されている。
不安は、緊張、恐怖、不安、心配を特徴とする気分障害である。不安障害のある患者は、過度の心配、パニック発作、特定の状況(社会的相互作用、スーパーマーケットなど)の回避などの症状を報告する場合がある。治療抵抗性不安(TRA;適切な投薬と心理療法にもかかわらず解決または改善されていない不安)は比較的一般的であり、患者の約30%が治療に対する反応を示さず、さらに患者の30~40%が部分的な反応を示す(Brown 1996)。現在、TRAの薬物治療は承認されていない。
自動誘導は、薬物が自身の代謝を増強する酵素を誘導する能力であり、これは寛容をもたらしうる。
活性剤
本発明の医薬組成物は、例えば、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「ケタミン」は、式(I)の化合物を含むことが理解され、
IUPAC名、2-(2-クロロフェニル)-2-(メチルアミノ)シクロヘキサン-1-オンを有する。したがって、ケタミンは、RおよびSエナンチオマーならびにその薬学的に許容可能な塩または溶媒和化合物を含む。一実施形態において、ケタミンは、(R)-ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。別の実施形態において、ケタミンは、(S)-ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。さらなる実施形態では、ケタミンは、(S)-ケタミンおよび(R)-ケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物のラセミ体、または(S)-ケタミンおよび(R)-ケタミンのいずれかの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である。ケタミンは、その薬学的に許容可能な酸付加塩を好ましくは含むことができる。薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、好ましくは、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、(D,L)-およびL-酒石酸塩、(D,L)-およびL-リンゴ酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレートおよび安息香酸塩を含む塩を形成するものである。好ましい塩は、ケタミンの塩酸塩である。
本発明の医薬組成物は、例えば、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤を含み得る。本明細書で使用される場合、「ケタミン」は、式(I)の化合物を含むことが理解され、
本明細書で使用される場合、ケタミンは、その代謝物も含むことができる。代謝物は、ノルケタミンまたはデヒドロノケタミン、好ましくはノルケタミンである。ノルケタミンは、式(II)のIUPAC名、2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オンを有し、
N-脱メチル化を介してケタミンから取得される。ノルケタミンは、(R)-ノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物、または(S)-ノルケタミンまたはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和化合物、(S)-ノルケタミンおよび(R)-ノルケタミンのラセミ体または薬学的に許容される塩もしくはそれらの溶媒和化合物、または(S)-ノルケタミンおよび(R)-ノルケタミンもしくは薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和化合物のいずれかの混合物として提供することができる。
例示的な実施形態において、本発明の製剤は、活性剤を約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%の濃度で含み得る。例示的な実施形態において、本発明の製剤は、約1~約20%、約6%~約20%、約5%~約25%、約10%~約20%、または約15%~約18%の濃度の活性剤を含み得る。
併用療法
対象における状態を治療および/または予防する方法および組成物は、本発明の実施形態に従って提供され、本明細書に記載の本発明の化合物および少なくとも一つの追加の治療法、例えば少なくとも一つの抗不安薬、少なくとも一つの抗うつ薬、少なくとも一つの神経弛緩薬、少なくとも一つの気分安定薬、少なくとも一つの抗精神病薬、少なくとも一つの催眠薬、およびそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む。例示的な実施形態において、活性剤は、その有効性を増強するために、別の治療的介入と組み合わせてまたは同時に投与される。他の治療的介入の例としては、限定するものではないが、カウンセリング、心理療法、認知療法等、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激または「TENS」(例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用)、脳深部刺激療法(例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用、パーキンソン病、振戦、ジストニアなど)、迷走神経刺激および/または経頭蓋磁気刺激などが挙げられる。
対象における状態を治療および/または予防する方法および組成物は、本発明の実施形態に従って提供され、本明細書に記載の本発明の化合物および少なくとも一つの追加の治療法、例えば少なくとも一つの抗不安薬、少なくとも一つの抗うつ薬、少なくとも一つの神経弛緩薬、少なくとも一つの気分安定薬、少なくとも一つの抗精神病薬、少なくとも一つの催眠薬、およびそれらの組み合わせと組み合わせて投与することを含む。例示的な実施形態において、活性剤は、その有効性を増強するために、別の治療的介入と組み合わせてまたは同時に投与される。他の治療的介入の例としては、限定するものではないが、カウンセリング、心理療法、認知療法等、電気痙攣療法、水治療法、高圧酸素療法、電気療法および電気刺激、経皮的電気神経刺激または「TENS」(例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用)、脳深部刺激療法(例えば、神経因性疼痛などの疼痛の治療用、パーキンソン病、振戦、ジストニアなど)、迷走神経刺激および/または経頭蓋磁気刺激などが挙げられる。
例示的な実施形態において、少なくとも一つの抗不安薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、テマゼパム、オキサゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、クロルジアゼポキシド、フルラゼパム、エスタゾラム、ニトラゼパム、および薬学的に許容される塩、異性体、およびそれらの混合物である。抗不安薬のさらなる例として、限定するものではないが、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム(LEXOTAN)、クロルジアゼポキシド(LIBRIUM)、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム(セラックス)、テマゼパム(レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ)、トリアゾラム、セロトニン1Aアゴニスト(例えば、ブスピロン(BUSPAR))、バルビツール酸塩(例えば、アモバルビタール(アミタールナトリウム)、ペントバルビタール(NEMBUTAL)、セコバルビタール (SECONAL)、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタビタール、バルベキサクロン)、ヒドロキシジン、カンナビジオール、およびハーブ療法。(例えば、バレリアン、カバ(カバカバ)、カモミール、クラトム、ブルーロータス抽出物、セレチウムトルトゥオサム(カンナ)およびバコパモニエラ)が挙げられる。
例示的な実施形態において、少なくとも一つの抗うつ薬は、シタロプラム、シュウ酸エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチン、ベンラファキシンおよびデュロキセチン、ハルマリン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、パルギリン、フェネルジン、セレギリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、ブロファロミン、モクロベミド、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ネファゾドン、トラゾドン、および薬学的に許容可能な塩、異性体、およびそれらの組み合わせである。抗うつ剤には、合成化学化合物、ならびに天然または生薬であるセントジョーンズワートなどの薬草剤が含まれる。
ハーブ系抗うつ薬として、例えば、セントジョーンズワート、カバカバ、エキナセア、ノコギリヤシ、ホーリーバジル、カノコソウ、マリアアザミ、シベリア人参、朝鮮人参、アシュワガンダの根、イラクサ、イチョウ、ゴツコラ、イチョウ/ゴツコラスプリーム、アストラガルス、ゴールデンシール、ドンクアイ、人参、セントジョーンズワートスプリーム、エキナセア、ビルベリー、緑茶、ホーソーン、ショウガ、イチョウ、ターメリック、ボスウェリアセラタ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、イヌハッカ、カモミール、タンポポ、チェストツリーベリー、ブラックエルダーベリー、ナツシロギク、ニンニク、セイヨウトチノキ、カンゾウ、レッドクローバーブロッサムおよびロディオラルサの葉、コリウス・フォルスコリイ、パッションフラワー、コゴメバナ、ヨヒンベ、ブルーベリー、黒コショウ、ツボクサ属、アストラガルス、バレリアンポピーの根およびブドウ種子、クマツヅラ、echinacea ang root、スカルキャップ、serenity elixir、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
抗うつ薬の例として、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)(例えば、フルオキセチン(PROZAC)、パロキセチン(PAXIL、セロキサット)、エスシタロプラム(LEXAPRO、ESIPRAM)、シタロプラム(CELEXA)、およびセルトラリン(ZOLOFT))、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)(例えば、ベンラファキシン(EFFEXOR)、およびデュロキセチン(CYMBALTA))、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NASSA)(例えば、ミルタザピン(AVANZA、ZISPIN、REMERON))、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取り込み阻害薬(NRI)(例えば、レボキセチン(EDRONAX))、ノルエピネフリン-ドーパミン再取り込み阻害剤(例えば、ブプロピオン(ウェルブトリン、ZYBAN))、三環系抗うつ薬(TCA)(例えば、アミトリプチリンおよびデシプラミン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)(例えば、フェネルジン(ナルディル)、モクロベミド(MANERIX)、セレギリン)、および増強薬(例えば、トリプトファン(TRYPTAN)およびブスピロン(BUSPAR))が挙げられる。
例示的な実施形態において、少なくとも一つの神経弛緩薬は、ハロペリドール(HALDOL)、ドロペリドール、ベンペリドール、トリペリドール、メルペロン、レンペロン、アザペロン、ドンペリドン、リスペリドン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、および薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせである。
例示的な実施形態において、少なくとも一つの気分安定剤薬物として、限定するものではないが、炭酸リチウム、オロチン酸リチウム、リチウム塩、バルプロ酸(DEPAKENE)、ジバルプロエックスナトリウム(DEPAKOTE)、バルプロ酸ナトリウム(DEPACON)、ラモトリギン(LAMICTAL)、カルバマゼピン(テグレトール)、ガバペンチン(NEURONTIN)、オクスカルバゼピン(TRILEPTAL)、およびトピラメート(TOPAMAX)、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ブチロフェノン類(例えば、ハロペリドール)、フェノチアジン類(例えば、クロルプロマジン(THORAZINE)、フルフェナジン(PROLIXIN)、ペルフェナジン(TRILAFON)、プロクロルペラジン(COMPAZINE)、チオリダジン(メラリル)、トリフルオペラジン(STELAZINE)、メソリダジン(SERENTIL)、プロマジン、トリフルプロマジン(ベスプリン)、レボメプロマジン(ノジナン)、プロメタジン(フェネルガン))、チオキサンテン類(例えば、クロルプロチキセン(TRUXAL)、フルペンチキソール(デピキソールおよびフルアンキソール)、チオチキセン(NAVANE)、ズクロペンチキソール(CLOPIXOL&ACUPHASE))、クロザピン、オランザピン、リスペリドン(RISPERDAL)、クエチアピン(SEROQUEL)、ジプラシドン(GEODON)、アミスルプリド(SOLIAN)、パリペリドン(INVEGA)、ドーパミン、ビフェプルノックス、ノルクロザピン(ACP-104)、アリピプラゾール(ABILIFY)、テトラベナジン(XENAZINE)、ならびにカンナビジオールならびに薬学的に許容される塩、異性体、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
催眠薬の例として、限定するものではないが、バルビツール酸塩、オピオイド、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム(レキソタン)、クロルジアゼポキシド(Librium)、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパム、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム(セラックス)、テマゼパム(レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ)、トリアゾラム)、非ベンゾジアゼピン(例えば、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、プロメタジン)、γ-ヒドロキシ酪酸(キシレム)、グルテチミド、抱水クロラール、エスクロルビノール、レボメプロマジン、クロルメチアゾール、メラトニン、アルコールが挙げられる。鎮静剤の例として、限定されるものではないが、(例えば、アモバルビタール(Amytal)、ペントバルビタール(ネンブタール)、secobarbital(Seconal)、フェノバルビタール、メトヘキシタール、チオペンタール、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、バーベキサクローン)、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム(レキソタン)、クロルジアゼポキシド(LIBRIUM)、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパト、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム(SERAX)、テマゼパム(レストリル、NORMISON、PLANUM、TENOX、およびTEMAZE)、トリアゾラム)、その薬学的に許容可能な塩、異性体、およびそれらの組み合わせが挙げられる。さらに例として、ハーブ鎮静剤(例えば、アシュワガンダ、キャットニップ、カバ(パイパーメチスティカム)、マンドレーク、マリファナ、バレリアン)、溶剤鎮静剤(例えば、抱水クロラール(NOCTEC)、ジエチルエーテル(エーテル)、エチルアルコール(アルコール飲料)、三塩化メチル(クロロホルム))、非ベンゾジアゼピン鎮静剤(例えば、エスゾピクロン(ルネスタ)、ザレプロン(ソナタ)、ゾルピデム(アンビエン)、ゾピクロン(イモバン、ジモバン))、クロメチアゾール、ガンマヒドロキシ酪酸(GHB)、サリドマイド、エスクロルビノール(プラシジル)、グルテチミド(ドリデン)、ケタミン(ケタラール、ケタセット)、メタクアロン(SOPOR、クアルード)、メチプリロン(ノルダール)、およびラメルテオン(ロゼレム)が挙げられる。
α-2-デルタリガンドの例として、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
セロトニン1a部分アゴニストの例として、ブスピロン、ゲピロン、エルトプラジン、またはタンドスピロン、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
抗アドレナリン作動薬の例としては、クロニジン、プラゾシン、プロプラノロール、フアンファシン、メチルドパ、グアナベンズ、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、シロドシン、アルフゾシン、タムスロシン、デュタセルチド/タムスロシン、グアナドレル、メセミルアミン、グアネチジン、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
ベンゾジアゼピン系薬剤の例として、アルプラゾラム、ブロマゼパム(LEXOTAN)、クロルジアゼポキシド(LIBRIUM)、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、オキサゼパム(SERAX)、テマゼパム(レストリル、ノルミソン、プラナム、テノックス、およびテマゼ)、トリアゾラム、その薬学的に許容される塩、異性体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
薬剤は、治療有効量で投与される。特定の実施形態において、薬剤は同じ剤形で投与される。特定の実施形態において、治療剤は別々に投与される。
薬物動態学
薬物動態学では、Cmaxという用語は、投与後の血液または血漿中のピーク薬物濃度を指す。Cmaxは、薬物用量(より高い用量は通常、より高いCmax値を生成する)、薬物の投与方法(例えば、経口投与と比較してIVボーラス投与後により高いCmax値が生じる可能性がある)、および製剤の種類(徐放性製剤と比較して、即時放出経口製剤の投与後により高いCmaxが発生する可能性がある)。溶解度、透過性、体内に吸収される方法、代謝および代謝産物などの他の薬物特性もCmaxに影響を与える可能性があり、これは、上記の要因に基づいて特定の予測が行われる可能性があるが、観察された実際の行動は、ヒトでの有意な実験なしに予測することは困難であり、予期しないものである可能性がある。
薬物動態学では、Cmaxという用語は、投与後の血液または血漿中のピーク薬物濃度を指す。Cmaxは、薬物用量(より高い用量は通常、より高いCmax値を生成する)、薬物の投与方法(例えば、経口投与と比較してIVボーラス投与後により高いCmax値が生じる可能性がある)、および製剤の種類(徐放性製剤と比較して、即時放出経口製剤の投与後により高いCmaxが発生する可能性がある)。溶解度、透過性、体内に吸収される方法、代謝および代謝産物などの他の薬物特性もCmaxに影響を与える可能性があり、これは、上記の要因に基づいて特定の予測が行われる可能性があるが、観察された実際の行動は、ヒトでの有意な実験なしに予測することは困難であり、予期しないものである可能性がある。
本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、患者への投与時に、例えば、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供することを開示する:
-60mgのケタミンの単回投与後、約10ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約5~約15ng/mLのケタミンCmax、
-120mgのケタミンの単回投与の投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約32ng/mLのケタミンCmax、
-240mgのケタミンの単回投与の投与後、約38ng/mLの平均ケタミンCmax、または約19~約47ng/mLのケタミンCmax、
-60mgの活性剤の単回投与後、約74ng/mLの平均ノルケタミンCmaxはまたは約59~約91ng/mLのノルケタミンCmax、
-120mgの活性剤の単回投与の投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、
-240mgの活性剤の単回投与後、約315ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約222~約394ng/mLの間のノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約12ng/mLの平均ケタミンCmax、または約8~約23ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約45ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約42ng/mLの平均ケタミンCmax、または約33~約53ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約125ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約85~約185ng/mLのノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約421ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約363~約474ng/mLのノルケタミンCmax。
-60mgのケタミンの単回投与後、約10ng/mLの平均ケタミンCmaxまたは約5~約15ng/mLのケタミンCmax、
-120mgのケタミンの単回投与の投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約32ng/mLのケタミンCmax、
-240mgのケタミンの単回投与の投与後、約38ng/mLの平均ケタミンCmax、または約19~約47ng/mLのケタミンCmax、
-60mgの活性剤の単回投与後、約74ng/mLの平均ノルケタミンCmaxはまたは約59~約91ng/mLのノルケタミンCmax、
-120mgの活性剤の単回投与の投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、
-240mgの活性剤の単回投与後、約315ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約222~約394ng/mLの間のノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約12ng/mLの平均ケタミンCmax、または約8~約23ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約45ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約42ng/mLの平均ケタミンCmax、または約33~約53ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約125ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約85~約185ng/mLのノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約421ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約363~約474ng/mLのノルケタミンCmax。
Tmaxは、ピーク薬物濃度(Cmax)が発生する時間を指す。例示的な実施形態において、本明細書に開示される製剤および方法は、例えば、少なくとも約0.5時間、少なくとも約1時間、少なくとも約1.5時間、少なくとも約2時間、少なくとも約2.5時間、少なくとも約3時間、少なくとも約3.5時間、および約1.5~約3.5時間、および約4時間未満であるからなる群から選択される活性剤の平均tmaxを提供する。本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、例えば、患者への投与時に、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する:60mgまたは120mgまたは240mgの単回用量の投与後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、60mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、120mgを12時間毎に5回投与した後の前述の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間、および240mgを12時間毎に5回投与した後の活性剤の平均tmaxが約1.5~約3.5時間。
AUCという用語は、血液または血漿中の薬物濃度-時間曲線下面積を意味する。AUCは、投与後の薬物への全身曝露を反映する。繰り返しなるが、AUCのサイズは、投与されるもの、薬物吸収の容易さおよび速度、薬物が体内にどの程度広く分布しているか、体からの薬物の除去速度など、いくつかの要因の影響を受ける。これらの変数の全ては、ヒトにおける有意な実験なしにAUCを正確に予測することを困難にする。
本明細書は、本明細書に開示されるような組成物および方法が、患者への投与時に、例えば、以下からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供することを開示する:
-60mgのケタミンの単回投与後、約79の平均ケタミンAUC0-∞または約36~約135ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-120mgのケタミンの単回投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-240mgのケタミンの単回投与後、約389ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約292~約521ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-60mgの活性剤の単回投与後、約872ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約549~約1543ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、
-120mgの活性剤の単回投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約1353~約3260ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、ならびに
-240mgの活性剤の単回投与後、約4087ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約3205~約5216ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、
-12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約74ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約35~約156ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約221ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約145~約328ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約981ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約608~約1583ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約1124~約2557ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、ならびに
-12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約3025ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約2381~約3666ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12。
-60mgのケタミンの単回投与後、約79の平均ケタミンAUC0-∞または約36~約135ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-120mgのケタミンの単回投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-240mgのケタミンの単回投与後、約389ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞または約292~約521ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-60mgの活性剤の単回投与後、約872ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約549~約1543ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、
-120mgの活性剤の単回投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約1353~約3260ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、ならびに
-240mgの活性剤の単回投与後、約4087ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約3205~約5216ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-∞、
-12時間ごとに投与される60mgケタミンの5用量投与後、約74ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約35~約156ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される240mgケタミンの5用量投与後、約221ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約145~約328ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される60mgの活性剤の5用量投与後、約981ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約608~約1583ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約1124~約2557ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12、ならびに
-12時間ごとに投与される240mgの活性剤の5用量投与後、約3025ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約2381~約3666ng.h/mLのノルケタミンAUC0-12。
本開示の製剤は、例えば、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間またはそれ以上のケタミンの徐放を提供する。本明細書に記載される製剤に対するケタミンおよびノルケタミンの消失半減期の推定値は、即時放出錠剤製剤について以前に報告されているよりもはるかに長い(例えば、8時間対<2時間、Yanagihara 2003)。
本発明の製剤が自動誘導を提供するというエビデンスがある(図10)。これは、3~4日間の反復投与後に安定しているようである。これに関する以前のヒトデータはない。
吸収された薬物の90%以上がケタミンではなくノルケタミンとして存在するという本発明の製剤についてのエビデンスがある。患者コホート(コホート4)では、主要な測定可能な薬剤がノルケタミンであるにもかかわらず、うつ病および不安の改善があった。ケタミンまたは代謝物が、ケタミン投与後の気分の改善に重要であるかどうかについて、科学文献で多くの議論がなされている。Zanos 2016とZarate 2017は、ケタミンの代謝物である6-ヒドロキシノルケタミンを重要であると強調している。発明者らは驚くべきことに、ノルケタミン自体が錠剤の治療効果において重要であることを発見した。これは、データを別々にではなくケタミンとノルケタミンの組み合わせとして提示し、治療効果に対するノルケタミンの重要性について報告しなかった以前の報告とは対照的である。(国際特許出願第2015/031410号を参照)。
本明細書に記載される経口製剤は、60~120mgの投与後に解離性の副作用がなく、240mgで最小限の解離性副作用を有する(図2Aおよび2B)。これは、投与後60分まで顕著な解離性症状がある任意の投与経路(例えば、Loo 2016)によってケタミンを注射した場合と著しく対照的である。
本発明の製剤は、注射されたケタミンと比較して忍容性が改善され、抑うつ気分および不安気分の両方を改善するのに有効であるというエビデンスがある。例えば、主要な研究グループは、解離的な経験がTRDの気分改善にとって重要であるという発見を強調している。「ケタミンの抗うつ薬反応のメディエーターを調べた中で、解離性の副作用だけが、より堅牢で持続的な抗うつ薬を予測した」(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24679390)。発明者らは、うつ病スコアの改善は、解離がない、または最小限の解離で起こることを発見した(図8および図5Aを参照)。解離の非存在下でのうつ病スコアの改善のこの観察は、新規であり、自明ではない。
試験603コホート4における不安症状の改善の発症は、注射されたケタミンの1~2時間と比較して、より緩徐(48時間)であったが(図7)、以前の治療では、注射された薬物と同じ全体的な効果の大きさが観察された。
さらに、603試験を完了した患者の非盲検継続試験では、安全かつ有効な用量および投与スケジュールが特定されている。混合性不安/うつ病障害患者4名中三名は、週一回、または週二回の120mgの経口投与で寛解を維持した。
これは、活性剤が、高pH(例えば、腸液)よりも低pH(例えば、胃液)でより好意的に放出されるように、徐放性製剤を調製することによって達成された。
マトリクス製剤
特定の実施形態において、本発明は、固形経口徐放性医薬剤形を調製する方法に関し、少なくとも以下の工程を含む:
(a)組み合わせることであって:
(1)レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約1,000,000、少なくとも約2,000,000、少なくとも約3,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約7,000,000、少なくとも約8,000,000、からなる群から選択されるおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシド、および
(2)組成物を形成するための少なくとも一つの活性剤、を組み合わせること、
(b)組成物を形成して、徐放性マトリクス製剤を形成すること、ならびに
(c)徐放性マトリクス製剤を、ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化温度である温度に少なくとも約1分間、少なくとも約2分間、少なくとも約3分間、少なくとも約4分間、少なくとも約5分間、少なくとも約6分間、少なくとも約7分間、少なくとも約8分間、少なくとも約9分間、および少なくとも約10分間からなる群から選択される時間、持続性マトリクス製剤を供する少なくとも硬化ステップを含む、徐放性マトリクス製剤を硬化すること。硬化は大気圧で行われることが好ましい。好ましい実施形態では、剤形は被覆される。
特定の実施形態において、本発明は、固形経口徐放性医薬剤形を調製する方法に関し、少なくとも以下の工程を含む:
(a)組み合わせることであって:
(1)レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約1,000,000、少なくとも約2,000,000、少なくとも約3,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約7,000,000、少なくとも約8,000,000、からなる群から選択されるおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシド、および
(2)組成物を形成するための少なくとも一つの活性剤、を組み合わせること、
(b)組成物を形成して、徐放性マトリクス製剤を形成すること、ならびに
(c)徐放性マトリクス製剤を、ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化温度である温度に少なくとも約1分間、少なくとも約2分間、少なくとも約3分間、少なくとも約4分間、少なくとも約5分間、少なくとも約6分間、少なくとも約7分間、少なくとも約8分間、少なくとも約9分間、および少なくとも約10分間からなる群から選択される時間、持続性マトリクス製剤を供する少なくとも硬化ステップを含む、徐放性マトリクス製剤を硬化すること。硬化は大気圧で行われることが好ましい。好ましい実施形態では、剤形は被覆される。
特定の実施形態では、組成物は、ステップb)で成形され、錠剤の形態の徐放性マトリクス製剤を形成する。錠剤の形態の徐放性マトリクス製剤を形成するために、直接圧縮プロセスを使用することができる。直接圧縮は、湿式造粒などの方法ステップを回避することにより、錠剤を成形するための効率的で簡単な方法である。しかしながら、当技術分野で公知の錠剤を製造するための任意の他の方法、例えば、湿式造粒およびその後の錠剤を形成するための顆粒の圧縮などを使用してもよい。
一実施形態において、ステップc)での徐放性マトリクス製剤の硬化は、少なくとも硬化工程を含み、この場合において徐放性マトリクス製剤の高分子量ポリエチレンオキシドは、少なくとも部分的に溶融する。例えば、徐放性マトリクス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約20%または少なくとも約30%が溶融する。好ましくは、徐放性マトリクス製剤中の高分子量ポリエチレンオキシドの少なくとも約40%または少なくとも約50%、より好ましくは少なくとも約60%、少なくとも約75%または少なくとも約90%が溶融する。好ましい実施形態において、高分子量ポリエチレンオキシドの約100%が溶融する。
他の実施形態では、ステップc)での徐放性マトリクス製剤の硬化は、少なくとも硬化工程を含み、徐放性マトリクス製剤は、一定期間、高温に供される。こうした実施形態では、ステップc)で用いられる温度、すなわち、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同程度に高い。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ高さの温度で硬化すると、ポリエチレンオキシド粒子が少なくとも互いに付着し、さらには融着すると考えられる。いくつかの実施形態によれば、硬化温度は、少なくとも約60℃または少なくとも約62℃、または約62℃~約90℃、または約62℃~約85℃または約62℃~約80℃または約65℃~約90℃または約65℃~約85℃または約65℃~約80℃の範囲である。硬化温度は、好ましくは約68℃~約90℃または約68℃~約85℃または約68℃~約80℃の範囲、より好ましくは約70℃~約90℃または約70℃~約85℃または約70℃~約80℃の範囲であり、最も好ましくは約75℃~約90℃または約75℃~約85℃または約72℃~約80℃、または約70℃~約75℃である。硬化温度は、少なくとも約60℃または少なくとも約62℃であり得るが、約90℃未満または約80℃未満であってもよい。好ましくは、約62℃~約75℃、特に約68℃~約75℃の範囲である。好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限または少なくとも約62℃または少なくとも約68℃と少なくとも同じ温度である。より好ましくは、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内または少なくとも約70℃である。さらに好ましくは、硬化温度は、少なくとも高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限または少なくとも約72℃である。代替実施形態では、硬化温度は、高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、例えば、硬化温度は、少なくとも約75℃または少なくとも約80℃である。
硬化時間は、特定の組成物および製剤および硬化温度に応じて、約1分~約24時間、または約5分~約20時間、または約10分~約15時間、または約15分~約10時間、または約30分~約5時間の間で変化しうる。組成物のパラメータ、硬化時間および硬化温度は、本明細書に記載されるような耐タンパー性を達成するために選択される。特定の実施形態によれば、硬化時間は、約15分~約30分と変化する。
本発明の特定の実施形態において、徐放性製剤は、本明細書に記載されるように制御放出コーティングを任意に有するマトリクスを介して達成されうる。本発明はまた、所望の範囲内のAPIのインビトロ溶解速度を与え、pH依存性またはpH非依存性の様式でAPIを放出する徐放性放出マトリクスを利用してもよい。
本発明による徐放性マトリクスに含まれ得る適切な徐放性材料の非限定的なリストは、親水性および/または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック、ならびに油、例えば硬化ヒマシ油および水素化植物油を含む。しかしながら、APIの徐放性を付与することができる任意の薬学的に許容される疎水性または親水性徐放性物質は、本発明に従って使用され得る。好ましい徐放性ポリマーとして、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーならびにコポリマー、およびセルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース(特にヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーとして、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレート共重合体が挙げられる。特定の好ましい実施形態は、本発明のマトリクスにおける前述の徐放性材料のいずれかの混合物を利用する。マトリクスはまた、結合剤を含んでもよい。
上記の成分に加えて、徐放性マトリクスは、適切な量の他の材料、例えば、医薬技術分野で従来的な希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒補助剤および滑剤も含有してもよい。
徐放性マトリクスは、例えば、溶融造粒法または溶融押出法によって調製することができる。一般に、溶融造粒技術には、通常固体の疎水性結合剤材料、例えばワックスを溶解し、その中に粉末薬物を組み込むことが含まれる。徐放性剤形を得るためには、疎水性徐放性材料、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを溶融ワックス疎水性結合剤材料に組み込むことが必要な場合がある。
追加の疎水性結合剤材料は、一つ以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を含み得、おそらく一つ以上の水不溶性ワックス状物質よりも疎水性が低い一つ以上のワックス状熱可塑性物質と混合され得る。徐放を達成するために、製剤中の個々のワックス様物質は、初期放出段階の間、胃腸液に実質的に非分解性および不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様結合剤物質は、約1:5,000(w/w)よりも低い水溶解性を有するものであってもよい。
本発明による適切な溶融押出成形マトリクスの調製は、例えば、APIを徐放性材料および好ましくは結合剤材料と混合して均質な混合物を得る工程を含み得る。次いで、均質な混合物を、少なくとも混合物を軟化し、混合物を押出しするのに充分な温度に加熱する。次いで、得られた均質な混合物を、例えば、二ねじ押出機を使用して押出成形して、ストランドを形成する。押出成形物は、好ましくは冷却され、当技術分野で公知の任意の手段により多粒子に切断される。次に、マトリクス多粒子を単位用量に分割する。押出成形物は、好ましくは、約0.1~約5mmの直径を有し、少なくとも約24時間の期間にわたって活性薬剤またはその薬学的に許容可能な塩の徐放を提供する。
本発明の溶融押出成形製剤を調製するための任意のプロセスには、疎水性徐放性材料、API、および任意の結合剤材料を押出成形機に直接計量すること、均質な混合物を加熱すること、均質な混合物を押出し、それによってストランドを形成すること、均質な混合物を含有するストランドを冷却すること、ストランドを約0.1mm~約12mmのサイズを有するマトリクス多粒子に切断すること、および粒子を単位用量に分割すること、とを含む。本発明のこの態様では、比較的連続的な製造手順が実現する。
上述のものなどの可塑剤は、溶融押出されたマトリクスに含まれてもよい。可塑剤は、好ましくは、約0.1~約30重量%のマトリクスとして含まれる。その他の医薬品賦形剤、例えば、タルク、モノまたはポリ糖類、潤滑剤などは、所望の場合、本発明の徐放性マトリクスに含まれてもよい。含まれる量は、達成される所望の特性に依存する。
押出成形機の開口または出口の直径は、押出成形ストランドの厚さを変化させるように調整することができる。さらに、押出成形機の出口部分は円形である必要はなく、楕円形、長方形などであってもよい。ホットワイヤカッター、ギロチンなどを使用して、既存のストランドを粒子に還元することができる。
溶融押出成形マトリクス多粒子システムは、例えば、押出成形機出口オリフィスに応じて、顆粒、スフェロイドまたはペレットの形態であってもよい。本発明の目的のために、用語「溶融押出マトリクス多粒子」および「溶融押出マトリクス多粒子系」および「溶融押出マトリクス粒子」は、複数のユニットを指し、好ましくは類似のサイズおよび/または形状の範囲内で、一つ以上の活性剤および一つ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載されるような疎水性徐放性物質を含む。溶融押出成形マトリクス多粒子は、約0.1~約12mmの長さの範囲であり、約0.1~約5mmの直径を有することが好ましい。さらに、溶融押出成形マトリクス多粒子は、このサイズ範囲内の任意の幾何学的形状であってもよいことが理解されるべきである。特定の実施形態において、押出物は、球形化工程を必要とせずに、単に所望の長さに切断され、治療活性剤の単位用量に分割され得る。
好ましい一実施形態において、有効量の溶融押出成形マトリクス多粒子をカプセル内に含む経口剤形が調製される。例えば、複数の溶融押出マトリクス多粒子を、胃腸液によって摂取および接触させた場合に有効な徐放用量を提供するのに十分な量でゼラチンカプセルに入れてもよい。
別の実施形態において、適切な量の多粒子押出物は、標準的な技術を用いて従来の打錠装置を用いて経口錠剤に圧縮される。錠剤(圧縮および成形)、カプセル(硬質および軟ゼラチン)および丸剤を製造するための技術および組成物は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、(Arthur Osol、編集者)、1553-1593(1980)に記載されている。
上記の成分に加えて、スフェロイド、顆粒、またはマトリクス多粒子はまた、適当量の他の材料、例えば、製薬技術分野において慣用されている希釈剤、潤滑剤、結合剤、造粒助剤、および流動促進剤を、所望により製剤の約50重量%までの量で含有してもよい。これらの追加材料の数量は所望の配合物に所望の効果を提供するのに十分である。
一実施形態において、溶解度改善形態の少なくとも一つの活性剤は、浸食性または非浸食性のポリマーマトリクス制御放出装置に組み込まれる。浸食性マトリクスとは、浸食性または膨潤性または純水に溶解可能であるか、または浸食性または溶解を引き起こすのに十分なポリマーマトリクスをイオン化するために酸または塩基の存在を必要とするという意味での水性浸食性または水膨潤性または水性可溶性を意味する。使用の水性環境と接触すると、浸食性ポリマーマトリクスは水を吸収し、溶解性改善形態の活性剤を閉じ込める水性膨潤ゲルまたは「マトリクス」を形成する。水性膨潤マトリクスは、使用環境で徐々に侵食、膨潤、崩壊、または溶解し、それによって使用環境への活性剤の放出を制御する。活性剤が取り込まれる浸食性ポリマーマトリクスは、一般に、その形成に続いて溶解性改善形態と混合される賦形剤のセットとして説明することができ、使用の水性環境と接触すると水を吸収し、薬物形態を閉じ込める水膨潤ゲルまたは「マトリクス」を形成する。薬物放出は様々なメカニズムによって起こり得る:マトリクスは、溶解性改善された形態で薬物の粒子または顆粒の周囲から崩壊または溶解し得、または、薬物は吸収された水溶液に溶解し、デバイスの錠剤、ビーズまたは顆粒から拡散し得る。この水膨潤マトリクスの重要な成分は、水膨潤性、浸食性、または可溶性ポリマーであり、一般に浸透圧ポリマー、ヒドロゲル、または水膨潤性ポリマーとして説明することができる。このようなポリマーは、直鎖状、分岐状、または架橋状であってもよい。それらは、ホモポリマーまたは共重合体であってもよい。それらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステルおよび酸化物モノマーに由来する合成ポリマーであってもよいが、最も好ましくは、多糖類またはタンパク質などの天然由来のポリマーの誘導体である。
こうした材料として、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン、寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン、例えばデキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン、ペクチンなどの親水性コロイド、レシチンなどのホスファチド、アルギン酸アンモニウム、ナトリウム、アルギン酸カリウムまたはカルシウム、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、とセルロースが挙げられる。「セルロース」とは、糖類繰り返し単位上の水酸基の少なくとも一部とエステル結合またはエーテル結合した置換基を形成する化合物との反応により変性されたセルロースポリマーを意味する。例えば、セルロースエチルセルロースは、糖類繰り返し単位に結合したエーテル結合エチル置換基を有し、一方、セルロース系セルロースアセテートは、エステル結合アセテート置換基を有する。
浸食性マトリクスのためのセルロース化合物の好ましいクラスは、エチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、セルロースアセテート(CA)、セルロースプロピオネート(CP)、セルロースブチレート(CB)、セルロースアセテートブチレート(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート(HPMCAT)、およびエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などの水性可溶性および水膨潤性セルロースを含む。このようなセルロースの特に好ましいクラスは、低粘度(MWが50,000ダルトン以下)および高粘度(MWが50,000ダルトンを超える)HPMCの様々なグレードを含む。市販の低粘度HPMCポリマーは、Dow METHOCELシリーズE5、E15LV、E50LVおよびK100LYが含まれ、一方、高粘度HPMCポリマーには、E4MCR、E10MCR、K4M、K15MおよびK100Mが含まれ、この群において特に好ましいのは、METHOCEL Kシリーズである。市販されているその他の種類のHPMCには、信越メトローゼ90SHシリーズが含まれる。
浸食性マトリクス材料の主な役割は、使用環境への溶解性改善形態の活性薬剤の放出速度を制御することであるが、本発明者らは、マトリクス材料の選択が、装置によって達成される最大薬物濃度ならびに高薬物濃度の維持に大きな影響を及ぼし得ることを見出した。一実施形態において、マトリクス材料は、本明細書で以下に定義されるような濃度向上ポリマーである。
浸食性マトリクス材料として有用な他の材料として、限定するものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America、Inc.社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)および他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレートのホモポリマーおよびコポリマー、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、および(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドが挙げられる。
浸食性マトリクスポリマーは、浸透圧ポリマー、オスマゲン、溶解性増強剤または遅延剤および装置の安定性または処理を促進する賦形剤を含む、製薬分野で知られている多種多様な同種の添加剤および賦形剤を含有し得る。
製剤は、ヒドロゲルなどの膨潤性材料である賦形剤を膨潤および膨張し得る量で含み得る。膨潤性材料の例としては、ポリエチレンオキシド、軽く架橋された親水性ポリマーが挙げられ、このような架橋は共有結合またはイオン結合によって形成され、水および水性生体液と相互作用し、何らかの平衡状態に膨潤または膨張する。ヒドロゲルなどの膨潤性材料は、水中で膨潤し、その構造内にかなりの部分の水を保持する能力を示し、架橋しても水に溶解しない。膨潤性ポリマーは、膨潤または非常に高度に膨張し、2~50倍の量の増加を呈することがある。親水性高分子材料の具体例としては、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(N-ビニル-2-ピロリドン)、アニオン性およびカチオン性のヒドロゲル、高分子電解質複合体、アセテート残留が少なく、グリオキサール、ホルムアルデヒド、またはグルタルアルデヒドで架橋されたポリ(ビニルアルコール)、ジアルデヒドで架橋されたメチルセルロース、架橋寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、水不溶性の微細化された分散液を形成することによって製造された水膨潤性共重合体無水マレイン酸とスチレンとの共重合体としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、又はイソブチレン共重合体中の無水マレイン酸1モル当たり0.001~約0.5モルの多価不飽和架橋剤で架橋された、N-ビニルラクタムの水膨潤性ポリマー、架橋ポリエチレンオキシド等が挙げられる。膨潤性材料の他の例として、0.05~60%の架橋を示すハイドロゲル、Carbopol酸性カルボキシポリマーとして知られる親水性ハイドロゲル、Cyanamer(商標)ポリアクリルアミド、架橋水膨潤性インデネ-マレイン無水ポリマー、Good-rite(商標)ポリアクリル酸、デンプングラフト共重合体、Aqua-Keeps.(商標)アクリレートポリマー、ダイスター架橋ポリグルカンなどが含まれる。
製剤は、添加剤、例えば、ポリエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコールポリマー、セルロースエーテルポリマー、セルロースエステルポリマー、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のホモおよびコポリマー、ポリ(メタ)アクリレート、ホモポリア(例えば、アリルスクロースまたはアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマー)、コポリマー(例えば、アリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸およびC10-C30アルキルアクリレートのポリマー)、インターポリマー(例えば、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルとのブロックコポリマーを含むホモポリマーまたはコポリマー)、崩壊剤、イオン交換樹脂、腸内細菌叢に反応するポリマー(例えば、グアーガム、植物から得られるイヌリン、またはキトサンおよび動物から得られる硫酸コンドロチン、または藻類からのアルギン酸塩または微生物起源のデキストランなどの多糖類)および医薬樹脂が挙げられる。
ポリアルキレンオキシド
本発明の医薬組成物は、約30万以下の平均分子量を有する少なくとも1種のポリアルキレンオキシドを含んでもよく、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはこれらの共重合体であり得る。例示的な実施形態において、第一のポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約300,000の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約200,000の平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約100,000の平均分子量を有する。
本発明の医薬組成物は、約30万以下の平均分子量を有する少なくとも1種のポリアルキレンオキシドを含んでもよく、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはこれらの共重合体であり得る。例示的な実施形態において、第一のポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。いくつかの実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約300,000の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約200,000の平均分子量を有する。特定の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約100,000の平均分子量を有する。
例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、少なくとも1,000,000の平均分子量を有するポリアルキレンオキシドを含んでもよく、ポリエチレンオキシド、ポリメチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、またはそれらの共重合体であり得る。例示的な実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドであってもよい第二のポリアルキレン酸化物は、約2,000,000の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約 4,000,000の平均分子量を有する。さらなる実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよい第二のポリアルキレンオキシドは、約5,000,000の平均分子量を有する。さらに他の実施形態では、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約7,000,000の平均分子量を有する。追加の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約8000,000の平均分子量を有する。その他の実施形態において、ポリエチレンオキシドであってもよいポリアルキレンオキシドは、約15,000,000の平均分子量を有する。
例示的な実施形態において、ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、それらのコポリマー、および記載されたポリマーのうちの少なくとも二つの混合物を含む群から選択することができる。
例示的な実施形態において、ポリマーは、ベースポリマー材料として、またはポリエチレンオキシド(PEO)、例えばブランド名POLYOX(登録商標)(Dow社)などの溶解改質剤として使用するための水溶性ポリマーであってもよい。熱可塑性ポリマーは、100K、200K、300K、400K、600K、900K、1000K、2000K、4000K、5000K、7000Kおよび8000K、ならびに任意選択でそれらの組み合わせなどの様々な分子量で使用することができることが認識される。好ましい実施形態において、PEOは高分子量PEOである。好ましい実施形態において、PEOは、約7,000,000の分子量を有する。好ましい実施形態において、PEOは、約4,000,000~8,000,000の分子量を有する。ポリエチレンオキシドの例には、NFに列挙され、約100,000~約8,000,000の範囲のおよその分子量を有するPOLYOX水溶性樹脂が含まれる。好ましいポリエチレンオキシドは、POLYOX WSR-80、POLYOX WSR-750、POLYOX WSR-205、POLYOX WSR-1105、POLYOX WSR N-12K、POLYOX WSR N-60K、WSR-301、WSR凝固剤、WSR-303、およびこれらの組み合わせである。
医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、変化することができ、また一般的に、医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、組成物の約10重量%~約95重量%の範囲でありうる。様々な実施形態において、医薬組成物中に存在するポリアルキレンオキシドの量は、医薬組成物の約20重量%~約90重量%、約30重量%~約80重量%、または約35重量%~約70重量%の範囲でありうる。様々な実施形態において、医薬組成物に存在するポリアルキレンオキシドの量は、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%または約95重量%であってもよい。
上記の実施形態では、レオロジー測定に基づいて、2,000,000~15,000,000または2,000,000~8,000,000のおよその分子量を有する高分子量ポリエチレンオキシドが使用され得る。特にレオロジー測定に基づいて、およそ2,000,000、4,000,000、7,000,000または8,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。特にレオロジー測定に基づいて、およそ4,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。
組成物が少なくとも1種の低分子量ポリエチレンオキシドをさらに含む実施形態において、レオロジー測定に基づいて、1,000,000未満を有するポリエチレンオキシド、例えば、100,000~900,000のおよその分子量を有するポリエチレンオキシドが使用され得る。このような低分子量ポリエチレンオキシドの添加は、特定の目的のために放出速度を遅くする放出速度を提供するそうでなければ製剤の放出速度を高めるなどの放出速度を特異的に調整するために使用され得る。このような実施形態において、レオロジー測定に基づいて、およそ100,000の分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドが使用され得る。
特定のそのような実施形態において、組成物は、レオロジー測定に基づいて、少なくとも1,000,000のおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドを含み、レオロジー測定に基づいて、1,000,000未満のおよその分子量を有する少なくとも一つのポリエチレンオキシドを含み、組成物は、レオロジー測定に基づいて、約1,000,000未満の分子量少なくとも約10重量%または少なくとも約20重量%を有するポリエチレンオキシドを含む。特定のそのような実施形態では、硬化温度は約80℃未満または約77℃未満でさえある。特定実施形態では、組成物中のポリエチレンオキシドの全体含有量は、少なくとも約80重量%である。
潤滑剤
例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠助剤を含み得る。
例示的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の打錠助剤を含み得る。
本明細書で開示される医薬組成物はまた、少なくとも一種の潤滑剤をさらに含んでもよく、これは医薬組成物の固体剤形の調製を容易にする。適切な潤滑剤の非限定的な例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油が挙げられる。例示的な実施形態では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであってもよい。
滑沢剤が医薬組成物に含まれる実施形態では、滑沢剤の量は、医薬組成物の約0.1重量%~約3重量%の範囲であり得る。様々な実施形態において、滑沢剤の量は、医薬組成物の約0.1重量%~約0.3%、約0.3%~約1%、または約1%~約3重量%の範囲であり得る。例示的な実施形態において、潤滑剤の量は、医薬組成物の約0.5重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、または約5重量%でありうる。
コーティング
医薬組成物は、一つ以上の腸溶性コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速崩壊性コーティング、または酵素分解性コーティングでコーティングすることができる。
医薬組成物は、一つ以上の腸溶性コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速崩壊性コーティング、または酵素分解性コーティングでコーティングすることができる。
一部の事例では、本明細書に開示される製剤は、コーティング材料、例えば、シーラントでコーティングされる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、水溶性である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、ポリマー、可塑剤、顔料、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、フィルムコーティングの形態、例えば、光沢フィルム、pH非依存フィルムコーティング、水性フィルムコーティング、乾燥粉末フィルムコーティング(例えば、完全乾燥粉末フィルムコーティング)、またはこれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、高度に接着性である。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、低レベルの透水性を提供する。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、酸素バリア保護を提供する。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、薬物活性物質の高速放出のための即時崩壊を可能にする。いくつかの実施形態において、コーティング材料は、着色、透明、または白色である。いくつかの実施形態では、コーティング材料は透明である。例示的なコーティング材料としては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール(PVA)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリ酢酸ビニルフタレート(PVAP)、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(ヒプロメロースアセテートサクシネート)、セラック、アルギン酸ナトリウム、およびゼインが挙げられる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、PVAを含むか、またはPVAである。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、HPMCを含むか、またはHPMCである。例示的なPVAベースのコーティング材料は、Opadry IIを含む。いくつかの例において、コーティング材料は、製剤の重量の約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10%である。いくつかの例において、コーティング材料は、各第一の粒子の総重量の約1%~約15%、限定するものではないが、約5%~約10%、約6%~約10%、約7%~約10%、約8%~約10%、または約9%~約10%を示す。いくつかの例において、コーティング材料は、約2%超、約3%超、約4%超、約5%超、約6%超、約7%超、約8%超、約9%超、または約10%超の製剤の重量である。いくつかの例において、コーティング材料は、製剤の重量の約2%未満、約3%未満、約4%未満、約5%未満、約6%未満、約7%未満、約8%未満、約9%未満、または約10%未満である。
複数のコーティングを塗布して、所望の性能を得ることができる。さらに、剤形は、即時放出、拍動性放出、制御放出、徐放性、遅延放出、標的放出、同期放出、または標的遅延放出のために設計することができる。放出/吸収制御のために、固体担体は、活性成分の有無に関わらず、様々な成分タイプおよびコーティングのレベルまたは厚さで作製することができる。このような多様な固体担体は、所望の性能を達成するために剤形で配合することができる。これらの用語の定義は、当業者に公知である。加えて、剤形の放出プロファイルは、ポリマーマトリクス組成物、コーティングマトリクス組成物、多粒子組成物、コーティング多粒子組成物、イオン交換樹脂ベースの組成物、浸透ベースの組成物、または生分解性ポリマー組成物によって影響を受ける可能性がある。理論に束縛されることを望まないが、放出は、好ましい拡散、溶解、侵食、イオン交換、浸透またはそれらの組み合わせによってもたらされ得ると考えられる。
本発明の剤形はさらに、例えば、シールコーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、または標的遅延放出コーティングでコーティングすることができる。これらの様々なコーティングは当技術分野で公知であるが、明快さのために、以下の簡単な説明が提供される:シールコーティング、または隔離層を有するコーティング:厚さ20ミクロンまでの薄層は、粒子の多孔性低減、粉塵の減少、化学的保護、味のマスキング、臭気の低減、最小限の胃腸刺激など、様々な理由で適用することができる。分離効果は、コーティングの厚さに比例する。この用途には、水溶性セルロースエーテルが好ましい。HPMCおよびエチルセルロースの組み合わせ、またはEudragit E100は、特に好適であり得る。例示的な実施形態において、コーティングは、Colorconからのコーティング準備完了混合物であるOPADRY(登録商標)Y-1-7000であってもよい。Opadry Y-1-7000は、ヒプロメロース5cP、二酸化チタン、およびマクロゴール/PEG400を含有する。他の場所に列挙された従来の腸溶性コーティング材料も、分離層を形成するために適用することができる。
任意で、徐放性マトリクス多粒子系、錠剤、またはカプセルは、本明細書に記載の徐放性コーティングなどの徐放性コーティングでコーティングすることができる。このようなコーティングは、好ましくは、約2~約25%の重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性および/または親水性徐放性材料を含むが、オーバーコートは、例えば、所望の放出速度に応じて大きくなり得る。特定の実施形態では、徐放性コーティングは、徐放性スフェロイド、顆粒、またはマトリクス多粒子に適用される。こうした実施形態では、徐放性コーティングは、(a)単独または脂肪酸アルコールとの混合のいずれかでワックス、または(b)シェラックまたはゼインなどの水不溶性材料を含んでもよい。コーティングは、疎水性徐放性材料の水性分散体に由来することが好ましい。
本発明の他の好ましい実施形態において、徐放性コーティングを含む徐放性物質として、薬学的に許容されるアクリル系ポリマーを含み、以下に限定されないがアクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート) 共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ(メタクリル酸無水物)、グリシジルメタクリレート共重合体が挙げられる。
特定の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、一つ以上のアンモニオメタクリレート共重合体からなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、第四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとして当該技術分野において周知である。望ましい溶解プロファイルを得るために、中性(メタ)アクリルエステルに対する四級アンモニウム基の異なるモル比など、異なる物理的特性を有する二つ以上のアンモニオメタクリレート共重合体を組み込むことが必要であり得る。
特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用され得るpH依存性コーティングを調製するのに有用である。例えば、メタクリル酸ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリルエステルから合成されたコポリマーのファミリーがあり、メタクリル酸コポリマーまたはポリマーメタクリル酸としても知られ、Rohm GMBH and Co.Kg Darmstadt社、ドイツから市販されている。Eudragit(登録商標)にはいくつかの異なるタイプがある。例えば、Eudragit Eは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸共重合体の一例である。Eudragit Lは、約pH<5.7で膨潤せず、約pH>6で可溶性であるメタクリル酸共重合体である。Eudragit Sは、約pH<6.5で膨潤せず、約pH>7で可溶性である。Eudragit RLおよびEudragit RSは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はpH依存性であるが、Eudragit RLおよびRSで被覆された剤形は、pH非依存性である。
特定の好ましい実施形態では、アクリルコーティングは、それぞれ、商標Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dの下で市販されている二つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dは、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリルエステルおよびメタクリルエステルの共重合体であり、残りの中性(メタ)アクリルエステルに対するアンモニウム基のモル比は、Eudragit(登録商標)RL30Dでは1:20、Eudragit(登録商標)RS30Dでは1:40である。平均分子量は約150,000である。RL(高浸透性)およびRS(低浸透性)というコード名称は、これらの薬剤の浸透性特性を指す。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は、水および消化液に不溶性である。しかしながら、同じものから形成されるコーティングは、水溶液および消化液中で膨潤性および浸透性である。
エチルセルロースの好適な可溶化剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタレートジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水溶性可溶化剤が挙げられるが、他の水不溶性可溶化剤(アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒスタ油など)が使用されてもよい。クエン酸メチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散体に特に好ましい可塑剤である。
徐放性コーティングは、長期間にわたって送達をもたらすように設計されている。徐放性コーティングは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリルエステル、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースで形成されるpH非依存性コーティングである。様々な徐放性剤形は、コーティング材料および/またはコーティングの厚さの選択に応じて、小腸および大腸の両方への送達、小腸のみへの送達、または大腸のみへの送達を達成するために、当業者によって容易に設計され得る。
腸溶性コーティングは、担体または組成物に塗布、組み合わせ、混合、またはそうでなければ添加される、薬学的に許容可能な賦形剤の混合物である。コーティングは、圧縮または成形または押出成形された錠剤、ゼラチンカプセル、および/または担体または組成物のペレット、ビーズ、顆粒または粒子に適用されうる。コーティングは、水性分散体を通して、または適切な溶媒中に溶解した後に適用され得る。
特定の実施形態では、医薬組成物は、それを必要とするヒトまたは非ヒト患者に経口投与すると、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144、または168時間の間、制御放出を提供する。
用語「徐放」は、その剤形(例えば、錠剤)から、その血液レベルが治療範囲(すなわち、最小有効濃度(MEC)以上)内に維持されるが、長期間にわたって毒性レベル(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、36、48、72、96、120、144または168時間超)未満に維持される速度での、薬剤の放出を意味する。用語「徐放性」は、「遅延放出」、「制御放出」、または「徐放性」と同じ意味で使用されることがある。剤形の徐放特性は、典型的には、インビトロ溶解方法によって測定され、インビボでの血中濃度-時間プロファイル(すなわち、薬物動態プロファイル)によって確認される。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、インビトロ溶解分析において、それらの薬学的活性剤の約80%~100%または約90%~100%を、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、36、48、72、96、120、144、または168時間、線形またはほぼ線形に放出する。
遅延放出とは、一般に、遅延放出の変化がなかった場合に達成されたであろう場所よりも遠位の下部腸管内のいくつかの一般的に予測可能な位置で放出を達成できるように送達を指す。放出遅延の好ましい方法は、コーティングである。任意のコーティングは、コーティング全体が約5以下のpHで胃腸液に溶解しないが、約5以上のpHで溶解するのに十分な厚さに塗布されるべきである。pH依存的な溶解度プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーは、下部胃腸管への送達を達成するための本発明の実施において腸溶性コーティングとして使用することができることが期待される。本発明で使用するためのポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。
例示的な実施形態において、コーティングは、精製ラックとも呼ばれる、昆虫の樹脂分泌物から得られる精製生成物であるシェラックを含み得る。このコーティングは、pH>7の培地に溶解する。
着色剤、脱粘着剤、界面活性剤、消泡剤、滑剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の安定剤、酸/塩基をコーティング剤に添加して、コーティング材料を可溶化または分散させ、コーティング性能およびコーティング製品を改善することができる。
硬度
特定の実施形態において、本発明は、徐放性マトリクス製剤を含む固体経口徐放性医薬剤形を対象とし、この徐放性マトリクス製剤は、
組成物であって、
(1)レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約1,000,000、少なくとも約2,000,000、少なくとも約3,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約7,000,000、少なくとも約8,000,000、ならびに
および(2)少なくとも一つの活性剤を含む組成物を含み、ならびに
徐放性マトリクス製剤が、indentation test に供された場合、少なくとも約200Nの「硬度」を有する。
特定の実施形態において、本発明は、徐放性マトリクス製剤を含む固体経口徐放性医薬剤形を対象とし、この徐放性マトリクス製剤は、
組成物であって、
(1)レオロジー測定値に基づいて、少なくとも約1,000,000、少なくとも約2,000,000、少なくとも約3,000,000、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約6,000,000、少なくとも約7,000,000、少なくとも約8,000,000、ならびに
および(2)少なくとも一つの活性剤を含む組成物を含み、ならびに
徐放性マトリクス製剤が、indentation test に供された場合、少なくとも約200Nの「硬度」を有する。
本発明の特定のそのような実施形態において、徐放性マトリクス製剤は、少なくとも約110N、好ましくは少なくとも約120N、少なくとも約130Nまたは少なくとも約140N、より好ましくは少なくとも約150N、少なくとも約160Nまたは少なくとも約170Nの硬度または亀裂力を有し、最も好ましくは、少なくとも約180N、少なくとも約190N、少なくとも約200N、少なくとも約210N、少なくとも約220N、少なくとも約230N、少なくとも約240N、または少なくとも約250Nの硬度または割れ力を有する。本明細書に開示される特定の実施形態において、徐放性マトリクス製剤は、場合により、少なくとも約110N、好ましくは少なくとも約120N、少なくとも約130Nまたは少なくとも約140N、より好ましくは少なくとも約150N、少なくとも約160Nまたは少なくとも約170Nの硬度または亀裂力を有し、最も好ましくは、少なくとも約180N、少なくとも約190N、少なくとも約200N、少なくとも約210N、少なくとも約220N、少なくとも約230N、少なくとも約240N、または少なくとも約250Nの硬度または割れ力を有する。
治療レジメン
背景:うつ病に対するケタミンの経口投与について、以前に公表された無作為化対照試験が二つだけある(Kryst J,Kawalec P,Mitoraj AM,Pilc A,Lason W,Brzostek T.Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression:a meta-analysis of randomized clinical trials.Pharmacol Reports. 2020、(0123456789).doi:10.1007/s43440-020-00097-z.)。ある研究では、投与プロトコルは経口ケタミン1 mg/kgで、週に3回、3週間である。他の研究では、投与量は経口ケタミン50mg/日、1日2回(25mg)、6週間である。
背景:うつ病に対するケタミンの経口投与について、以前に公表された無作為化対照試験が二つだけある(Kryst J,Kawalec P,Mitoraj AM,Pilc A,Lason W,Brzostek T.Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression:a meta-analysis of randomized clinical trials.Pharmacol Reports. 2020、(0123456789).doi:10.1007/s43440-020-00097-z.)。ある研究では、投与プロトコルは経口ケタミン1 mg/kgで、週に3回、3週間である。他の研究では、投与量は経口ケタミン50mg/日、1日2回(25mg)、6週間である。
7名のTRD患者を対象とした第一相試験では、投与プロトコルは60~240mgを一日二回、4日間経口投与した(60mgから始まり、240mgに滴定した)。患者のうつ病は改善され、剤形は忍容性良好であった。
継続中の試験では、TRD患者の寛解導入のための用量は、120mg/日で5日間であった。220名中165名(75%)のTRD患者が導入治療後に寛解したことがわかった(8日目に評価され、120mgを毎日5日間経口投与)。この寛解率は、同等の静脈内(IV)ケタミン試験(Singhら2016)とは対照的に、比較的、驚くほど高い。その研究では、0.5mg/kgのケタミンを週に二回、15日間の静脈投与でTRD患者の37.5%が、週に三回で23.1%が寛解した。
したがって、本発明によって、維持療法のために、本明細書に記載される初期導入期間の間、毎日、経口ケタミンの適切な用量を提供し、その後に、本明細書に記載される第二のフェーズを提供することが提案される。
一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および/または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および/または管理は、
-状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として投与される前活性薬剤の、一日約60mg、一日約120mg、または一日約180mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。
-状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として投与される前活性薬剤の、一日約60mg、一日約120mg、または一日約180mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。
便利な実施形態において、活性剤は、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩、例えばケタミンの塩酸塩である。
便利な実施形態では、状態は治療抵抗性うつ病である。
一実施形態では、患者は、活性剤を含む治療を以前に受けていない。一実施形態では、患者は、ケタミンを含む治療を以前に受けていない。一実施形態では、患者は、皮下投与されたケタミンを含む治療を以前に受けていない。
便利な実施形態では、第一の投薬コースは、経口剤形として投与される活性剤の一日約120mgである。好都合には、第一投薬コースは、患者に一日一回投与される。好都合には、第一の投薬コースは、絶食状態の患者に投与される。好都合には、第一の投薬コースは、食事の少なくとも30分前または後、例えば食事の少なくとも60分前または後に患者に投与される。好都合には、第一の投薬コースは、少なくとも4日間の持続時間、例えば少なくとも5日間の持続時間である。好都合には、第一の投薬コースは、4~7日間、例えば4、5、6、または7日間、都合よく5日間投与される。
便利な実施形態において、第二の投薬コースは、経口剤形として投与される活性剤を毎日約30mg、約60mg、毎日約120mgまたは約180mgの活性剤である。好都合なことに、第二の投薬コースは、週に一回、週に二回、週に三回、週に四回、または週に七回(毎日)投与される。最も好都合なことに、第二の投薬コースは週に二回投与される。便利な実施形態では、第二の投薬コースは、経口剤形として週に二回投与される約180mgの活性剤である。好都合には、第二の投薬コースは、絶食状態の患者に投与される。好都合には、第二の投薬コースは、食事の少なくとも30分前または後、例えば食事の少なくとも60分前または後に患者に投与される。好都合なことに、第二の投薬コースは、少なくとも1か月の期間、例えば、少なくとも2か月、3か月、4か月、5か月、または6か月の期間である。
一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および/または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および/または管理は、
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として投与される前述の活性薬剤の一日約120mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として投与される前述の活性薬剤の一日約120mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および/または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および/または管理は、
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および/または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩の活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および/または管理は、
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
-前述の状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および/または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および/または管理は、以下を含む:
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与することと、を含む。
一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および/または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および/または管理は、以下を含む:
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、経口剤形として投与される活性薬剤の週に二回、約30mg~約180mgの第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、経口剤形として投与される活性薬剤の週に二回、約30mg~約180mgの第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。
一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および/または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および/または管理は、以下を含む:
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4週間、経口剤形として投与される活性剤の約30mg~約180mgの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として4~7日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4週間、経口剤形として投与される活性剤の約30mg~約180mgの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。
一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および/または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および/または管理は、以下を含む:
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として5日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4か月間、経口剤形として投与される活性剤の約30mg~約180mgの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として5日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4か月間、経口剤形として投与される活性剤の約30mg~約180mgの第二の投薬コースを週二回含む、患者に維持コースを投与すること。
一実施形態において、治療抵抗性うつ病の患者における予防、治療、軽減および/または管理に使用するための、ケタミンの活性剤またはその薬学的に許容される塩を含む経口剤形が提供され、ここで、予防、治療、緩和および/または管理は、以下を含む:
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として5日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4か月間、経口剤形として投与される活性剤の約180mgを週に二回、第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。
-治療抵抗性のうつ病の予防、治療、緩和および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-経口剤形として5日間投与される活性薬剤の約120mgの第一の投薬コースを一日一回投与することと、ならびに
-第一の投薬コース後、第一の投薬コースの完了後少なくとも4か月間、経口剤形として投与される活性剤の約180mgを週に二回、第二の投薬コースを含む、患者に維持コースを投与すること。
一実施形態において、以下からなる群から選択される状態の患者において予防、治療、軽減および/または管理に使用するために、ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容される塩およびその組み合わせから選択される活性剤を含む経口剤形を提供し、以下、うつ病、治療抵抗性のうつ病、および治療抵抗性の不安、以下に限定されないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含み、予防、治療、軽減および/または管理は、
-状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択し、患者が活性剤を含む治療を以前に受けていない、ことと、
-経口剤形として投与される前記活性薬剤の一日約120mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。
-状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択し、患者が活性剤を含む治療を以前に受けていない、ことと、
-経口剤形として投与される前記活性薬剤の一日約120mgの第一の投薬コースを患者に投与することと、ならびに
-任意に、第一の投薬コースの後、経口剤形として投与される活性剤の第二の投薬コースを含む、維持コースを患者に投与することと、を含む。
投薬コースまたは投薬レジメンは、概して、例えば、一日、二日、三日、四日、五日、六日、7日(一週間)、8日、9日、10日、11日、12日、13日、二週間、三週間、一か月、二か月、またはそれ以上の治療期間に対する、本明細書に開示される化合物の投与を毎日行うなど、規則的に含みうる。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、例えば、1~10日、2~9日、3~8日、または4~7日間の治療期間に対する定期的な投与を概して含んでもよい。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、概して、一コースの治療、二コースの治療、三コースの治療、または四コース以上の治療のための、本明細書に開示される化合物の投与を伴いうる。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、単一コース後の3~7日間、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、本明細書に開示される単一のコースは、一日、二日、三日、四日、五日、六日、7日(一週間)、8日、9日、10日、11日、12日、13日、二週間、三週間、一か月、二か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、または8か月、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、概して、一コースの治療、二コースの治療、三コースの治療、または四コース以上の治療のための、本明細書に開示される化合物の投与を伴いうる。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、うつ病または治療抵抗性不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、単一コース後の3~7日間、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。特定の実施形態では、本明細書に開示される単一のコースは、一日、二日、三日、四日、五日、六日、7日(一週間)、8日、9日、10日、11日、12日、13日、二週間、三週間、一か月、二か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、または8か月、うつ病または治療抵抗性の不安の影響を軽減するのに十分である。
特定の実施形態において、投薬コースまたは投与計画は、ケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される約60mg、約120mgまたは約180mgの活性剤の第一投与量を含む第一投薬コースまたは誘導レジメンを、4~7日間、毎日経口剤形として投与することを含む。特定の実施形態において、投薬コースまたは投薬レジメンは、経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の用量の第二の投薬コースまたは維持レジメンを患者に投与することを含み、さらに投薬コースは、患者における状態を予防、治療、および/または管理する。
特定の実施形態では、第一の投薬コースまたは誘導レジメンは、4~7日間、毎日経口剤形として投与される約120mgの活性剤を含む第一の用量を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、5日間投与される第一の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、7日間投与される第一の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第一の用量が、約120mgの活性剤経口剤形を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第一の用量が、毎日、合計約120mgの活性剤を含む二つ以上の経口剤形を含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、第二の投薬コースを含み、第二の投薬コースが投与され、維持投与フェーズである。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、維持レジメン、約30mgの活性剤、約60mgの活性剤、約120mgの活性剤、または約180mgの活性剤の用量を含む用量などの第二のフェーズを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、週に一回、週に二回、週に三回、または週に四回、患者に活性剤の第二の用量の投与を含む第二の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、1、2、3、4、5、6、7、または8もしくは12か月間、または1年超、2年超、または3年超、または4年超、または5年超にわたって、患者に活性剤の第二の用量を投与することを含む、維持レジメンなどの第二の投薬コースを含む。特定の実施形態では、投薬コースまたは投薬レジメンは、例えば、錠剤である経口剤形を含む。
剤形は、例えば、一日当たり一回、二回、三回、四回、五回、六回、または他の用量のレジメンで患者に投与することができる。剤形は、例えば、毎時、4時間ごと、6時間ごと、8時間ごと、および12時間ごとのレジメンで患者に投与することができる。
特定の実施形態では、投薬コースまたは投与計画は、一般に、約1mg/日、約2mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日、約25mg/日、約30mg/日、約35mg/日、約40mg/日、約45mg/日、約50mg/日、約60mg/日、約70mg/日、約80mg/日、約90mg/日、約100mg/日、約120mg/日、約125mg/日、約140mg/日、約150mg/日、約160mg/日、約175mg/日、約180mg/日、約190mg/日、約200mg/日、約225mg/日、約240mg/日、約250mg/日、約275mg/日、約300mg/日、約325mg/日、約350mg/日、約375mg/日、約400mg/日、約425mg/日、約450mg/日、約475mg/日、または約500mg/日の用量での本明細書に開示される化合物の投与を含み得る。
組成物を製剤化するときに、活性物質は、上述の量で、生理学的に許容可能なビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、風味など、特定のタイプの単位剤形で、許容可能な医薬慣行に従って配合されうる。
本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明はそれに限定されるとはみなされないことが理解されるべきである。
製造ステップ:
1.ケタミンHClを、適切なミキサーの中でで、ポリエチレンオキシドと均一になるまで混合する。
2.ステアリン酸マグネシウムを上記の乾燥粉末混合物に混合する。
3.最終粉末混合物を400mgの錠剤質量を目標として錠剤に圧縮し、210Nの錠剤硬度を目標とする。
4.錠剤の硬化の次のステップで、損傷から錠剤を保護するために初期コーティングを行う。
5.70℃~75℃の温度範囲で錠剤を硬化させ、所望の硬さを達成する。
6.上のステップから錠剤をコーティングし続け、十分な重量を得る。
1.ケタミンHClを、適切なミキサーの中でで、ポリエチレンオキシドと均一になるまで混合する。
2.ステアリン酸マグネシウムを上記の乾燥粉末混合物に混合する。
3.最終粉末混合物を400mgの錠剤質量を目標として錠剤に圧縮し、210Nの錠剤硬度を目標とする。
4.錠剤の硬化の次のステップで、損傷から錠剤を保護するために初期コーティングを行う。
5.70℃~75℃の温度範囲で錠剤を硬化させ、所望の硬さを達成する。
6.上のステップから錠剤をコーティングし続け、十分な重量を得る。
実施例2
ZPS-603試験(603試験)は、4つのコホートおよび複数の試験目的を有するハイブリッド試験デザインであった。コホート1、2および3の目的は、単回投与および複数投与後の健康なボランティアにおける徐放性ケタミン経口製剤の安全性、薬物動態(PK)および薬力学(PD)を評価することであった。デザインは、健康なボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回漸増用量試験であった。用量は、コホート1、2および3でそれぞれ60mg、120mgおよび240mgであった。各用量レベルは、最初に単回投与として投与され、その後一週間後に12時間間隔で5回投与された。評価項目には、安全性、忍容性、ケタミンおよびノルケタミンのPK、ならびにPD(自殺評価、および解離性症状評価尺度スコア)が含まれた。
ZPS-603試験(603試験)は、4つのコホートおよび複数の試験目的を有するハイブリッド試験デザインであった。コホート1、2および3の目的は、単回投与および複数投与後の健康なボランティアにおける徐放性ケタミン経口製剤の安全性、薬物動態(PK)および薬力学(PD)を評価することであった。デザインは、健康なボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回漸増用量試験であった。用量は、コホート1、2および3でそれぞれ60mg、120mgおよび240mgであった。各用量レベルは、最初に単回投与として投与され、その後一週間後に12時間間隔で5回投与された。評価項目には、安全性、忍容性、ケタミンおよびノルケタミンのPK、ならびにPD(自殺評価、および解離性症状評価尺度スコア)が含まれた。
コホート4の目的は、治療抵抗性うつ病および/または治療抵抗性不安(TRD/TRA)を有する患者において、徐放性ケタミン経口製剤の有効性、安全性、PKおよびPDを評価することであった。患者は、皮下ケタミンに対する以前に示された気分反応、およびモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度(MADRS、モンゴメリー1979)および/またはハミルトン不安尺度(HAMA、ハミルトン1959)の臨床的に意義のあるスコアに基づいて選択された。デザインは非盲検複数回漸増用量試験であった。初回用量は60mgであり、気分症状の評価に基づいて、さらに60mgを12時間ごとに最大240mgまで漸増することができ、合計で12時間ごとに7用量を0~72時間投与した。評価項目には、安全性、忍容性、ケタミンおよびノルケタミンのPK、ならびにPD(恐怖質問票(FQ;Marks 1979)、HAMAおよびMADRS、ならびに解離性症状評価尺度スコアを含む気分評価)が含まれた。
プロトコルの改訂により、コホート4にさらに目的が追加され、すなわち、非盲検延長(OLE)治療フェーズにおいて、ZPS-603の最初の96時間漸増投与フェーズにおいて治療に応答したTRD/TRAを有する患者において、徐放性ケタミン経口製剤を最大3カ月間投与したときの安全性および有効性を評価するためである。OLEの評価項目は、ZPS-603の最初の96時間漸増投与フェーズの評価項目と類似していた。
結果、コホート1~3:
人口統計学的特性:コホート1~3の参加者の平均(SD)パラメータを表1に示す。コホート2の被験者1名(#16)は、安全性/耐容性とは無関係の理由により、単回投与と複数投与の間で試験から離脱した。
人口統計学的特性:コホート1~3の参加者の平均(SD)パラメータを表1に示す。コホート2の被験者1名(#16)は、安全性/耐容性とは無関係の理由により、単回投与と複数投与の間で試験から離脱した。
安全性:試験完了中または終了後にコホート1~3のいずれの対象において、バイタルサイン、ECG、安全性臨床検査、または尿検査に臨床的に意義のある変化はなかった。
薬理学:
経時的なCADSS:平均CADSSスコアを図2に示す。コホート1および3の単回投与の3時間後(図2A)、およびコホート3の複数投与フェーズの初回投与の3~12時間後(図2B)に、わずかな増加が観察された。(この尺度での最大スコアは84点であり、これらは皮下投与またはIVケタミン投与と比較して最小限の変化であることに留意されたい)。
経時的なCADSS:平均CADSSスコアを図2に示す。コホート1および3の単回投与の3時間後(図2A)、およびコホート3の複数投与フェーズの初回投与の3~12時間後(図2B)に、わずかな増加が観察された。(この尺度での最大スコアは84点であり、これらは皮下投与またはIVケタミン投与と比較して最小限の変化であることに留意されたい)。
自殺評価:コロンビア自殺重症度評価尺度で評価したとおり、コホート1~3では、どの時点でも自殺念慮を報告した参加者はいなかった。
薬物動態:図3は、60、120、および240mgの単回投与および複数投与後のケタミンおよびノルケタミンの平均濃度-時間プロファイルを示す。両方の分析物の濃度は、錠剤の徐放特性と一致して、投与後5~10時間の間比較的安定であった。ノルケタミン濃度は、両方のプロットにおいてケタミン濃度よりも約10倍高く、経口投与後の広範な初回通過代謝を反映していた。3つのコホートすべてについて、ケタミンおよびノルケタミンの薬物動態パラメータは、一次動態に従うようであり、詳細には、AUCおよびCmaxは、ケタミン60mg、120mgおよび240mgの徐放性錠剤の単回投与および複数投与後に用量比例性であった(図4)。ケタミンとノルケタミンの両方の複数投与AUC0-12値が単回投与AUC 0-∞値よりも小さく、これらの比が用量依存的に低下したことから、自己誘導の証拠があるように思われた(表3を参照)。誘導の機序は、CYP2B6を介しているようである。ケタミンは、CYP2B6の活性を誘導し(Chen 2010)、それ自体がこの酵素によって代謝される。
表3および4:ケタミン(上部パネル)およびノルケタミン(下部パネル)の単回投与および複数投与のAUCおよびCmax、ならびに比。1未満のMD/SDのAUC比は、自己誘導(太字)を示唆する。1単回投与 2反復投与 3比=MD/SD。
表5は、R-107錠剤を使用したケタミンの単回投与後の薬物動態特性の概要を、即時放出ケタミン錠剤の公開データ(*Yanagihara,Y.らPlasma Concentration Profiles of Ketamine and Norketamine after Administration of Various Ketamine Preparations to Healthy Japanese Volunteers. Biopharm. Drug Dispos.24:37-43 (2003))、ケタミン溶液の皮下投与(Glue and Medlicott、非公開データ)と比較した。R-107のCmaxおよびAUCについてのノルケタミンに対するケタミンとの比は、注射ケタミン溶液および経口即時放出錠剤と比較して、実質的に大きかった。ケタミンおよびノルケタミンの両方のTmaxは、注射ケタミン溶液および経口即時放出錠剤と比較して、R-107経口投与後に遅延した。R-107の結果は、インビトロ溶解データに基づいて、ヒトにおける徐放性錠剤の薬物動態挙動を予測することは不可能であるという点で、予想外である。ケタミンに対するノルケタミンの比は、経口投与経路に対して高いことが予想されたが、最初の通過代謝のため、この変化の大きさまたは効果がヒトで試験する前にどうなるかは予測できなかった。表5に示されるように、AUCおよびCmaxに対するノルケタミン:ケタミン比は、予想よりも大きかった。さらに、R-107錠剤の経口投与後にTmaxがいつ起こるかは、インビトロでの溶解データに基づいて予測できなかった。これらの結果は、ノルケタミンと比較してケタミンへの曝露が、CmaxおよびAUCの両方に対して低いことから(表5)、ケタミンを皮下注射した場合と比較して、より少ない、およびより強度の解離症状を生じさせたという点でも、予想外に有益である。さらに、R-107投与後のTmaxの遅延(表5)も、皮下注射されたケタミンと比較して解離性症状の減少に寄与した。解離の減少にもかかわらず、患者はR-107の投与後にうつ病および不安の評価の改善を依然として報告したことは注目に値する。これに先立って、臨床医はケタミンでうつ病患者を明示的に治療し、解離の程度で抗うつ反応を一意的に結び付けた。最小限の解離症状にもかかわらず、R-107投与後に臨床的改善が観察される本所見は、予想外である。
表6は、R-107錠剤を使用したケタミンの単回投与後の薬物動態特性を決定するための個別のデータを示し、即時放出ケタミン錠剤の公開データ(*Yanagihara,Y.らPlasma Concentration Profiles of Ketamine and Norketamine after Administration of Various Ketamine Preparations to Healthy Japanese Volunteers.Biopharm.Drug Dispos.24:37-43(2003))、ケタミン溶液の皮下投与(Glue and Medlicott、非公開データ)と比較した。
表8は、R-107錠、コホート1~3(健康なボランティア)の経口投与後の反復投与ケタミンおよびノルケタミンの薬物動態パラメータを示す。
表9は、コホート1~3におけるケタミンの単回投与薬物動態を示す。
表10は、コホート1~3におけるノルケタミンの単回投与薬物動態を示す。
表11は、コホート1~3におけるケタミンの複数投与薬物動態を示す。
表12は、コホート1~3に対するノルケタミンの複数投与薬物動態を示す。
診断:7名の患者全員が、現在の社会的不安障害の診断を受けており、ケタミンの以前のレスポンダーであった。五名はまた、大うつ病性障害(MDD)の診断を受け、一人は併存症である全般性不安障害を有していた。スクリーニング時、平均HAMAスコアは22.9(中等度の重症度と一致する)であり、平均FQスコアは48.4(非臨床集団の平均より約2倍高い)であった。二名の患者は、投与前の通院で20未満のMADRSスコアを有していた。MDD患者5名の平均MADRSスコアは21(中等度のうつ病と一致)であった。
投与:1日目に、患者7名全員に対し、1×60mgの錠剤を朝に投与した。患者7名全員が12時間で2×60mgの錠剤を、患者7名全員が3×60mgの錠剤を24時間で投与された。36時間の時点で、2名の患者が3×60mgの錠剤を投与され、5名の患者が4×60mgの錠剤を投与された。48時間の時点で、患者1名に3×60mgの錠剤を投与し、6名に4×60mgの錠剤を投与した。56時間および72時間で、患者7名全員が4×60mgの錠剤を投与された(表14を参照)。
安全性:試験完了中または終了後に、コホート4のいずれの対象においても、バイタルサイン、ECG、安全性臨床検査または尿検査に臨床的意義の変化はなかった。
薬理学:
CADSS:経時的な平均CADSSスコアを図5Aに示す。平均CADSSスコアは、経時的に減少する傾向があった。これは、皮下(SC)ケタミン後のCADSSスコアの変化と著しく対照的である。図5Bは、両方のデータセットを有するコホート4参加者七名中六名における、経口およびSC投与後3時間までの平均CADSSスコアを示す。全体として、CADSSスケールによって評価されるように、複数投与の経口ケタミンは解離性症状と関連しなかった。
CADSS:経時的な平均CADSSスコアを図5Aに示す。平均CADSSスコアは、経時的に減少する傾向があった。これは、皮下(SC)ケタミン後のCADSSスコアの変化と著しく対照的である。図5Bは、両方のデータセットを有するコホート4参加者七名中六名における、経口およびSC投与後3時間までの平均CADSSスコアを示す。全体として、CADSSスケールによって評価されるように、複数投与の経口ケタミンは解離性症状と関連しなかった。
不安評価尺度:HAMAおよびFQ:時点別の個人および群の平均HAMAおよびFQスコアを図6に示す(図6A:HAMA;図6B:FQ)。両方のスコアが経時的に減少する傾向は一貫しており、ベースラインスコアが高い患者において最も顕著であった。不安の段階的改善の傾向は、皮下(SC)ケタミン後の不安スコアの急速な減少とは著しく対照的である。図7は、両方のデータセットを有するコホート4の参加者七名中六名における、経口およびSC投与後のHAMAスコアの平均を示す。七名の参加者全員が、HAMAスコアの変化に基づき治療レスポンダー(>50%減少)であると評価され、七名中六名が、FQスコアの変化に基づきレスポンダーであった。
MADRS:時点別の個人および群の平均MADRSスコアを図8に示す。スコアが経時的に減少する傾向は一貫しており、ベースラインスコアがより高い患者では最も顕著であった。MADRSスコアの変化に基づき、七名の参加者全員を治療レスポンダー(>50%減少)と評価した。対象042-026は、48時間および72時間の時点で、不安の評価に変化なく、うつ病の症状の悪化を報告した。クリニックのスタッフとの話し合いの後、彼は、これらは、大きなうつ病の再発を示唆する、実質的かつ持続的な気分の変化ではなく、集団活動から除外されたことの経験による悲しみの感情に関連すると報告した。この議論の後、MADRSスコアは再び低下した。
図9は、コホート4の3名の患者における、その後の3カ月間の非盲検延長(OLE)フェーズに入った、平滑化平均うつ病(MADRS;9A)および不安(FQ、HAMA;9BおよびC)スコアを示す。三名の患者全員が、この時期の気分評価の改善を報告した。平均うつ病評価は、最大の改善に6週間かかるようであった(図9A)が、平均最大不安尺度の改善は、2週目までに起こるようであった(図9B、9C)。
薬物動態:図10は、コホート4における96時間にわたるケタミンおよびノルケタミンの平均濃度-時間プロファイルを示す。ケタミンおよびノルケタミンの血漿濃度の用量に関連した増加は、患者が高用量の投与を継続したため、48時間にわたって観察された。ノルケタミン濃度は、すべての時点でケタミン濃度よりも一貫して高く、広範な初回通過代謝を反映していた。データは、PKプロファイルにおける対象間および対象内における大きな変動を示す。
酵素誘導に対する複数投与の影響を評価するために、個々のノルケタミン:ケタミン(NK:K)比を各時点で計算した。これらは図11にプロットされている。NK:Kの平均比は、0時間で約11であり、96時間で約20に漸進的に増加した。時間に対するNK:K比の相関は、0.18の決定係数(r2)を得た。データ変動性(変動係数%として表される)は、複数投与中、0時間で51%から96時間で25%に減少した。これらのデータは、12時間投与の反復に関連する初回通過代謝の増加を示唆しており、72時間ほど漸近しているように見える。
実施例3-治療抵抗性うつ病(TRD)を有する患者の治療のためのR-107を評価する第2a相試験
BEDROC試験
R107-C205(BEDROC)試験は、120mgのR-107錠剤による毎日、1週間の治療に応答したTRDを有する対象において、ベースライン(1日目)から92日目までのモンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度(MADRS)スコアの変化によって測定される、徐放性R-107錠剤(実施例1に従って調製される)の有効性を評価した。
BEDROC試験
R107-C205(BEDROC)試験は、120mgのR-107錠剤による毎日、1週間の治療に応答したTRDを有する対象において、ベースライン(1日目)から92日目までのモンゴメリー・アズバーグうつ病評価尺度(MADRS)スコアの変化によって測定される、徐放性R-107錠剤(実施例1に従って調製される)の有効性を評価した。
実施例2に記載される研究のコホート4に選択された患者とは異なり、BEDROC研究の患者は、陽性気分応答に関して活性剤に対する応答を評価するために、ケタミンで以前に治療されていなかった。
BEDROC試験で使用される投薬レジメンも、実施例2に記載される試験のコホート4に使用されるものとは異なる。
試験デザイン
第1フェーズ:4週間のスクリーニングフェーズ(28日目~1日目)
第2フェーズ:1週間の急速作用/濃縮段階(第一の治療フェーズ)(1~5日目):
・120mgのケタミンを2×60mgのR-107錠剤として1日1回1~5日目に経口投与した220名の患者の非盲検治療。
・8日目に、濃縮フェーズ治療に対する応答を評価した。患者がMADRSスコアが50%以上減少し、MADRSスコアが12以下であった場合、二重盲検治療フェーズに無作為化された。
第3フェーズ:12週間の維持期(第二期の治療期間)二重盲検(8~92日目):
・150名の患者をそれぞれ30人の患者の五つの群にランダム化して、週に2回プラセボまたはR-107を経口投与し、四つのR-107群は、用量ごとにそれぞれ30mg、60mg、120mg、または180mgの薬物を投与された。
第4フェーズ:治療後4週間の追跡フェーズ。
第1フェーズ:4週間のスクリーニングフェーズ(28日目~1日目)
第2フェーズ:1週間の急速作用/濃縮段階(第一の治療フェーズ)(1~5日目):
・120mgのケタミンを2×60mgのR-107錠剤として1日1回1~5日目に経口投与した220名の患者の非盲検治療。
・8日目に、濃縮フェーズ治療に対する応答を評価した。患者がMADRSスコアが50%以上減少し、MADRSスコアが12以下であった場合、二重盲検治療フェーズに無作為化された。
第3フェーズ:12週間の維持期(第二期の治療期間)二重盲検(8~92日目):
・150名の患者をそれぞれ30人の患者の五つの群にランダム化して、週に2回プラセボまたはR-107を経口投与し、四つのR-107群は、用量ごとにそれぞれ30mg、60mg、120mg、または180mgの薬物を投与された。
第4フェーズ:治療後4週間の追跡フェーズ。
選択基準
・18~80歳
・スクリーニング前の少なくとも3か月間、精神病性の特徴なしにDSM-5およびMIN 7.0.2により大うつ病性障害(MDD)と診断されている。
・スクリーニング時およびベースライン時のMADRS総スコアが≧20(中等度から重度のうつ病)である。
・一般的に使用される第一線治療の群に由来する、適切な用量の少なくとも二つの抗うつ薬の使用にもかかわらず、臨床的に意義のある改善の欠如によって定義される、治療抵抗性のうつ病。
・モントリオール認知評価スコア≧26。
・向精神薬および/または心理療法は安定している(1日目の28日前の薬物または薬物の用量または来院スケジュールの変更はない)
・18~80歳
・スクリーニング前の少なくとも3か月間、精神病性の特徴なしにDSM-5およびMIN 7.0.2により大うつ病性障害(MDD)と診断されている。
・スクリーニング時およびベースライン時のMADRS総スコアが≧20(中等度から重度のうつ病)である。
・一般的に使用される第一線治療の群に由来する、適切な用量の少なくとも二つの抗うつ薬の使用にもかかわらず、臨床的に意義のある改善の欠如によって定義される、治療抵抗性のうつ病。
・モントリオール認知評価スコア≧26。
・向精神薬および/または心理療法は安定している(1日目の28日前の薬物または薬物の用量または来院スケジュールの変更はない)
評価項目
・MADRSスコア-初期スコアの>50%減少として定義される「応答」、および合計スコア≦10として定義される「寛解」。
・患者の全般的印象の改善スコア(PGI-I)
・臨床全般印象度重症度スコア(CGI-S)
・EQ-5D-5L
・仕事と社会の調整スケール(WSAS)
・臨床医が管理する解離性状態尺度(CADSS)
・電子コロンビア自殺重症度評価尺度(eC-SSRS)
・安全監視
・簡易精神症状評価尺度(BPRS)
・膀胱痛/間質性膀胱炎の症状スコア(BPIC-SS)
・言語能力
・SDMT
・モントリオール認知評価(MoCA)
・MADRSスコア-初期スコアの>50%減少として定義される「応答」、および合計スコア≦10として定義される「寛解」。
・患者の全般的印象の改善スコア(PGI-I)
・臨床全般印象度重症度スコア(CGI-S)
・EQ-5D-5L
・仕事と社会の調整スケール(WSAS)
・臨床医が管理する解離性状態尺度(CADSS)
・電子コロンビア自殺重症度評価尺度(eC-SSRS)
・安全監視
・簡易精神症状評価尺度(BPRS)
・膀胱痛/間質性膀胱炎の症状スコア(BPIC-SS)
・言語能力
・SDMT
・モントリオール認知評価(MoCA)
さらなる延長-BEDROC-1試験
R107-C206(BEDROC-1)試験は、BEDROC試験で再発または治療に反応したTRDを有する対象に対して、169日(6か月)続くBEDROC試験の非盲検の延長である。最初にR-107 120mgを週に二回投与された。15、29、57、85、113、および141日目に実施された来院は、治療している精神科医によって用量を評価し、用量を一つの強度(例えば、60mgから120mgまたは120mgから180mg、またはその逆)で上下に調整することができる。この用量は、次の来院、または追跡治療まで週に二回摂取された。BEDROC-1の予備的結果を以下に記載する。
R107-C206(BEDROC-1)試験は、BEDROC試験で再発または治療に反応したTRDを有する対象に対して、169日(6か月)続くBEDROC試験の非盲検の延長である。最初にR-107 120mgを週に二回投与された。15、29、57、85、113、および141日目に実施された来院は、治療している精神科医によって用量を評価し、用量を一つの強度(例えば、60mgから120mgまたは120mgから180mg、またはその逆)で上下に調整することができる。この用量は、次の来院、または追跡治療まで週に二回摂取された。BEDROC-1の予備的結果を以下に記載する。
結果-MADRSの減少-第一治療フェーズ
BEDROC試験の最初の治療フェーズにおいて、治療抵抗性うつ病患者の大半は、R-107(ケタミンの徐放性経口用量)で治療されたときに、症状の急速な緩和を経験した。
BEDROC試験の最初の治療フェーズにおいて、治療抵抗性うつ病患者の大半は、R-107(ケタミンの徐放性経口用量)で治療されたときに、症状の急速な緩和を経験した。
図13に示すように、ベースライン(1日目)では、220名の患者の平均うつ病スコアは31であった。これは非常に高いうつ病スコアであり、大うつ病とみなされる。これらの220名の患者は、5日間治療のために1日120mgを投与された。6~8日目にR107による処置はなかった。
120mgのR-107を1日5日間投与した後、8日目に平均うつ病スコアが12に減少したが、これは顕著かつ有意な減少である。このスコアレベルでは、うつ病はない(正常)と考えられる。
8日目の再評価でも、165名(75%)の対象が治療レスポンダー(MADRSスコア≦12および減少≧50%)であると分類された。
「寛解/反応」(MADRSが50%以上減少し、合計スコア≦10)の150名の患者が、上記のように5アームでの無作為化盲検「維持」段階であるフェーズ3(第二治療フェーズ)に入った。
さらなる結果-解離
8日目の解離率に関して、対象の36%が解離性副作用を報告した。これは、65歳未満エラー! ハイパーリンクの参照に誤りがあります。の対象において46~52%の解離率が報告されている鼻腔エスケタミンスプレー(SPRAVATO(登録商標))(p210)と比較して遜色がない。www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000MedR.pdf p210。
8日目の解離率に関して、対象の36%が解離性副作用を報告した。これは、65歳未満エラー! ハイパーリンクの参照に誤りがあります。の対象において46~52%の解離率が報告されている鼻腔エスケタミンスプレー(SPRAVATO(登録商標))(p210)と比較して遜色がない。www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000MedR.pdf p210。
6カ月間のBEDROC-1非盲検延長試験において、予備的報告書は、解離効果のさらに低い率を示し、約12~19%であることが示唆された。
本発明は、詳細に記述され、その具体的な例を参照して記載されてきたが、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正をその中に行うことができることは、当業者には明らかであろう。
Claims (48)
- うつ病、治療抵抗性のうつ病、および以下に限定するものではないが、DSM-V全般性不安障害、社会的不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害および/または強迫性障害を含む治療抵抗性の不安障害、からなる群から選択される状態の患者における予防、治療および/または管理をする方法であって、
-前記状態の予防、治療、軽減、および/または管理を必要とする患者を選択することと、
-前記患者に治療レジメンを投与することであって、
-経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤約60mg、約120mg、または約180mgを一日一回の第一の投薬コースと、
-任意に、前記第一の投薬コースの後、経口剤形として投与されるケタミン、ノルケタミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の第二の投薬コースを含む維持コースを前記患者に投与することとを含む、投与することと、を含み、
さらに前記状態が、前記患者において予防、治療、軽減、および/または管理される、方法。 - 前記第一の投薬コースが、前記活性薬剤を1日約120mgを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第一の投薬コースが、4~7日間毎日投与される約120mgの前記活性剤を含む、請求項1~2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第一の投薬コースが5日間投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第一の投薬コースが7日間投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第一の投薬コースが、毎日、合計約120mgの前記活性剤の二つ以上の経口剤形を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持コースが投与される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持コースが、週に一回、週に二回、週に三回、または週に四回、または週に七回(毎日)、前記活性薬剤の第二の用量を患者に投与することを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第二の投薬コースが、約30mgの前記活性剤、約60mgの前記活性剤、約120mgの前記活性剤、または約180mgの前記活性剤の用量を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記維持コースが、少なくとも約1か月、少なくとも約2か月、少なくとも約3か月、少なくとも約4か月、少なくとも約5カ月、少なくとも約6か月、少なくとも約7か月、少なくとも約8か月、または少なくとも一年以上、または一年以上、前記患者に前記活性剤の第二の用量の投与を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記経口剤形が、患者への一日一回投与または一日二回投与に適している、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記経口剤形が錠剤である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療抵抗性のうつ病または前記治療抵抗性の不安の前記症状が、前記治療レジメンの約48時間、約72時間、約96時間、約120時間、約6日、約一週間、および約二週間からなる群から選択される時間内に軽減される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療レジメンが、前記用量の複数用量の経口投与を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 単一の前記治療レジメンが、前記状態の影響を、前記コースの完了後、少なくとも一日、二日、三日、四日、五日、六日、7日(一週間)、8日、9日、10日、11日、12日、13日、二週間、三週間、一か月、二か月、3か月、4か月、5か月、6か月、7か月、または8か月間、軽減するのに十分である、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療レジメンが、前記患者において、解離性副作用がない、または最小限である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される活性剤の治療有効量であって、前記活性剤が、約6重量%~約20重量%、または少なくとも約10重量%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在する、治療有効量の活性剤と、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であって、前記高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤とを含む、コアと、
(B)前記コア上のコーティングと、を含み、
前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約200N、少なくとも約300N、少なくとも約350N、少なくとも約400N、少なくとも約450N、または少なくとも約500Nの破壊強度を有し、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
-120mgのケタミンの単回投与の投与後、約16ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約32ng/mLのケタミンCmax、
-120mgの活性剤の単回投与の投与後、約161ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約90~約250ng/mLのノルケタミンCmax、
-120mgのケタミンの単回投与の投与後、約197ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-∞、または約93~約460ng.h/mLのケタミンAUC0-∞、
-前記活性薬剤の120mgの単回投与の投与後、約2133ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-∞、または約1353~約3260ng.h/mLのノルケタミンAUC0-∞からなる群から選択される選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記高分子量PEOの分子量が、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記錠剤が、約70℃~約75℃の温度で硬化される、請求項17~18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であり、前記活性薬剤が、約6%~約20重量%、または少なくとも約10%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在する、治療有効量の活性剤と、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)と、
前記高分子量PEOが、レオロジー測定値に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
(B)前記コア上のコーティングと、を含み、
前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有し、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約21ng/mLの平均ケタミンCmax、または約7~約45ng/mLのケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgの活性剤の5用量投与後、約230ng/mLの平均ノルケタミンCmax、または約168~約335ng/mLのノルケタミンCmax、
-12時間ごとに投与される120mgケタミンの5用量投与後、約133ng.h/mLの平均ケタミンAUC0-12、または約58~約287ng.h/mLのケタミンAUC0-12、
-12時間ごとに投与される前記活性薬剤の120mgの5用量投与後の、約1697ng.h/mLの平均ノルケタミンAUC0-12、または約1124~約2557ng.h/mLの間のノルケタミンAUC0-12からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記高分子量PEOの分子量が、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記錠剤が、約70℃~約75℃の温度で硬化される、請求項20~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約6%~約20%の濃度で存在し、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)と、
前記高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤とを含む、コアと、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、ならびに
前記錠剤が患者に投与される場合、前記錠剤は、
-120mgの単回投与の投与後約1.5~約3.5時間の間の前記活性剤の平均Tmax、
-12時間ごとに投与される120mgの5用量の投与の約1.5~約3.5時間後の間の前記活性薬剤の平均Tmaxである、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記高分子量PEOの分子量が、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記錠剤が、約70℃~約75℃の温度で硬化される、請求項23~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記剤形が、固体、経口、徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約6%~約20重量%、または少なくとも約10%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)と、
前記高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
(B)錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、上記コア上のコーティング、を含む錠剤を患者に経口投与すること、を含み、ならびに
前記錠剤が約120mgの単回投与で患者に投与される場合、約4~約15のノルケタミンCmax:ケタミンCmaxの比、および約7~約15のノルケタミンAUC:ケタミンAUCの比、からなる群から選択される薬物動態パラメータを提供する、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。 - 前記高分子量PEOの分子量が、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記錠剤が、約70℃~約75℃の温度で硬化される、請求項26~27のいずれか一項に記載の方法。
- 固体、経口徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約6%~約20重量%、または少なくとも約10%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース(EC)、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
(B)前記コア上のコーティングと、を含み、
任意に、前記錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有する、固体、経口徐放性医薬錠剤。 - コアを含む固体、経口徐放性医薬錠剤であって、前記コアが、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせからなる群から選択される治療有効量の活性剤であり、前記活性薬剤が、前記コアの約6%~約20重量%、または少なくとも約10%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在する活性薬剤と、ならびに
ii)マトリクスポリマーであって、前記マトリクスポリマーが、硬化された高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)であり、前記高分子量PEOが、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有する、高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)である、マトリクスポリマーと、を含む、固体、経口徐放性医薬錠剤。 - 前記高分子量PEOの分子量が、少なくとも約4,000,000、少なくとも約5,000,000、少なくとも約6,000,000、および少なくとも約7,000,000からなる群から選択される、請求項29または30に記載の医薬錠剤。
- 前記PEOが、POLYOX WSR-80、POLYOX WSR-750、POLYOX WSR-205、POLYOX WSR-1105、POLYOX WSR-12K、POLYOX WSR N-60K、WSR-301、WSR凝固剤、WSR-303、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項29~31のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記マトリクスポリマーが、前記コアの少なくとも約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75%、または約80重量%の量で存在する、請求項29~31のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記活性薬剤が、前記コアの約6重量%~約20重量%の量で存在する、請求項29~33のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記活性薬剤が、約20mg超の量で存在する、請求項29~34のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記活性薬剤が、約25mg、約30mg、約60mg、約120mg、約180mg、または約240mgの量で存在する、請求項35に記載の医薬錠剤。
- 前記コアが、潤滑剤をさらに含み、任意に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質鉱油からなる群から選択される潤滑剤をさらに含む、請求項29~36のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記錠剤が、前記コア上にコーティング、任意にシーラントコーティングを含む、請求項29~37のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティング材料が、ポリマー、可塑剤、もしくは色素、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項38に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティング材料が、ポリビンビルアルコール(PVA)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリ酢酸ビニルフタレート(PVAP)、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セラック、アルギン酸ナトリウムまたはゼインを含む、請求項38~39のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記コーティング材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む、請求項40に記載の医薬錠剤。
- 前記錠剤が、約70℃~約75℃の温度で硬化される、請求項29~41のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記錠剤が、耐破砕性であり、少なくとも約200N、例えば少なくとも約300N、350N、400N、450N、または少なくとも約500Nの破壊強度を有する、請求項29~42のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 前記剤形が、請求項29~43のいずれか一項に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤である、請求項1~16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程が、
(i)前記錠剤に初期コーティングを施すことと、
(ii)前記コーティングされた錠剤を硬化すること、ならびに
(iii)任意に、追加のコーティングを前記錠剤に塗布することと、を含む、請求項29~43のいずれか一項に記載の固体、経口、徐放性医薬錠剤を調製する方法。 - 前記硬化が、約70℃~約75℃の温度で実施される、請求項45に記載の方法。
- 固体、経口徐放性医薬錠剤であって、
(A)コアであって、
i)ケタミン、ノルケタミン、その薬学的に許容可能な塩、その組み合わせであり、前記活性薬剤が、約6%~約20重量%、または少なくとも約10%、少なくとも約12重量%、または少なくとも約15重量%の濃度で存在し、
ii)硬化された少なくとも一つの高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)を含む少なくとも一つのマトリクスポリマーであって、高分子量PEOは、レオロジー測定に基づいて、約200万~約700万のおよその分子量を有し、任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルセルロース(EC)、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、およびエタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つの追加のマトリクスポリマーと組み合わせ、ならびに
iii)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、水素化植物油、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱油からなる群から選択される潤滑剤と、を含む、コアと、
(B)前記コア上のコーティングと、を含み、
任意に、前記錠剤が耐破砕性であり、少なくとも約200Nの破壊強度を有し、
以下のステップ:
(i)前記錠剤に初期コーティングを施すことと、
(ii)コーティングされた錠剤を硬化すること、ならびに
(iii)任意に、追加のコーティングを前記錠剤に塗布することと、を含む方法によって調製される、固体、徐放性医薬錠剤。 - 前記硬化が、約70℃~約75℃の温度で実施される、請求項47に記載の方法。
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