JP2023542220A - 標識部分を有するホスファチジルアルカノール同族体 - Google Patents
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Abstract
同位体標識された部分を有するホスファチジルアルカノール同族体、同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の製造方法、および同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の使用。
Description
本発明は同位体標識されたグリセロール部分を有するホスファチジルアルカノール同族体、それらの製造方法およびそれらの使用に関する。
この発明は、この要約内に開示される実施態様、または引き続く説明に限定されるのではなく、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の主旨および範囲内の変更を包含することが意図されていることが理解されるべきである。
本願においては、特許請求の範囲を含み、実施例または他に示される場合以外は、量または特徴を表す全ての数字は、いかなる場合も「約」との用語によって修正されると理解されるべきである。従って、反対のことが示されない限り、以下の説明に示される全ての数値パラメータは、本開示による組成物および方法において得ようとされる所望の特性に応じて変化し得る。少なくとも、且つ均等論の適用を特許請求の範囲に限定する試みとしてではなく、本明細書内に記載される各々の数値パラメータは少なくとも、報告された有効数字の数に照らして、且つ通常の丸め方式を適用して解釈されるべきである。
本願内で示されるあらゆる数値範囲は、そこに組み込まれる全ての下位範囲を含む（および含んでいる）ことが意図されていることも理解されるべきである。例えば、「１～１０」の範囲は、示される最小値である１と、示される最大値である１０との間の全ての下位範囲を含む、つまり、１以上の最小値および１０以下の最大値を有することが意図されている。他に示されない限り、本願内で使用される「１つの」、または単数形は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を含むことが意図されている。
参照をもって本願内に含まれると述べられている特許、刊行物または他の開示内容は、全文または部分的に、含まれる内容がこの開示内で示される既存の定義、記述または他の開示の内容と矛盾しない範囲でのみ本願内に含まれる。そのように、且つ必要な範囲で、本願内に示される開示は、参照によって本願内に含まれるあらゆる矛盾する内容に優先する。参照をもって本願内に含まれると述べられているが、本願内で示される既存の定義、記述または他の開示内容とは矛盾するあらゆる内容、またはその一部は、含まれる内容と既存の開示内容との間に矛盾が生じない範囲でのみ含まれる。
先行技術：
ホスファチジルエタノール（ＰＥｔｈ）はリン脂質同族体の群である。ＰＥｔｈの構造は、ｓｎ－１およびｓｎ－２位に２つの脂肪酸鎖を有し、且つ頭部基としてのホスホエタノールを有するグリセロール分子からなる。典型的には、前記脂肪酸は０～６つの二重結合を有する１４～２２個の炭素原子を有する。種々のＰＥｔｈ同族体が、グリセロール部分に結合した脂肪酸鎖に従って、基本的に脂肪酸の種類を追加することによって（二重結合の正確な位置および構成の有無にかかわらず脂質番号の表示で）命名され、例えばＰＥｔｈ－１６：０／１８：１はｓｎ－１位に飽和Ｃ１６脂肪酸鎖およびｓｎ－２位に一価不飽和Ｃ１８脂肪酸鎖を有するホスファチジルエタノール（１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エタノール）である一方で、ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２はｓｎ－１位に飽和Ｃ１６脂肪酸鎖およびｓｎ－２位に二価不飽和Ｃ１８脂肪酸鎖を有するホスファチジルエタノールである。
ホスファチジルエタノール（ＰＥｔｈ）はリン脂質同族体の群である。ＰＥｔｈの構造は、ｓｎ－１およびｓｎ－２位に２つの脂肪酸鎖を有し、且つ頭部基としてのホスホエタノールを有するグリセロール分子からなる。典型的には、前記脂肪酸は０～６つの二重結合を有する１４～２２個の炭素原子を有する。種々のＰＥｔｈ同族体が、グリセロール部分に結合した脂肪酸鎖に従って、基本的に脂肪酸の種類を追加することによって（二重結合の正確な位置および構成の有無にかかわらず脂質番号の表示で）命名され、例えばＰＥｔｈ－１６：０／１８：１はｓｎ－１位に飽和Ｃ１６脂肪酸鎖およびｓｎ－２位に一価不飽和Ｃ１８脂肪酸鎖を有するホスファチジルエタノール（１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－リン酸エタノール）である一方で、ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２はｓｎ－１位に飽和Ｃ１６脂肪酸鎖およびｓｎ－２位に二価不飽和Ｃ１８脂肪酸鎖を有するホスファチジルエタノールである。
ホスファチジルアルカノールは、頭部基のアルコール残基が特定されていないが、エタノールであってもよいＰＥｔｈの同族体である。
ホスファチジルエタノールは、体内のエタノールの存在下で形成されるアルコールバイオマーカーであるので、この化合物をできるだけ正確に定量的且つ定性的に同定できる分析方法が利用可能であることに非常に興味が持たれている。
このために、頭部基のアルコールが重水素化されたそれらの同族体、例えば頭部基のエタノール中の５つの水素原子が重水素原子によって置換されたＰＥｔｈ－ｄ５を提供して、分析における標準としてそれらを使用することが提案されている。そのような先行技術の一例は国際公開第２０１４／１７８７８７号(WO2014/178787 A1)である。分析に課される要求がますます高まっているため、依然として新規のホスファチジルアルカノール同族体についての要求がある。
本発明の課題は、既に知られているものに対して改善された特性を有する新規のホスファチジルアルカノール同族体を提供することであった。
本発明のさらなる課題は、ホスファチジルアルカノール同族体を製造するための新規の方法を提供することであった。
さらに、本発明の課題は、前記新規のホスファチジルアルカノール同族体、および本発明の方法で製造されたものの使用を提供することであった。
さらなる課題は、以下の開示に関して当業者には明らかになる。
それらの課題および他の課題は、添付の独立請求項において概説される内容によって解決される。
好ましい態様は従属請求項並びに以下の説明において概説される。
詳細な説明
本発明は、同位体標識されたグリセロール部分を有し、前記グリセロール部分が重水素化されているか、その炭素原子が13Ｃ同位体で置換されているか、またはその両方である、ホスファチジルアルカノール同族体に関する。
本発明は、同位体標識されたグリセロール部分を有し、前記グリセロール部分が重水素化されているか、その炭素原子が13Ｃ同位体で置換されているか、またはその両方である、ホスファチジルアルカノール同族体に関する。
本発明において、部分との用語が使用される場合、一般に「大きな分子の識別される部分」を意味すると理解される。従って当業者は、それぞれの文脈でこの用語が何を示しているのかを容易に理解する。
前記化合物中のアルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールおよびヘプタノールからなる群から特に選択される。本発明の特に好ましい化合物はアルカノール残基としてエタノールを有する。従って、本発明の特に好ましい化合物は、ホスファチジルエタノール（ＰＥｔｈ）同族体である。
本発明のホスファチジルアルカノール同族体はグリセロール部分を有し、
ａ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されている、または
ｂ） 前記グリセロール部分の１、２または３、特に３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、または
ｃ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されており、且つ前記グリセロール部分の１、２または３、好ましくは３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、
またはさらなる選択肢において、
ｄ） 脂肪酸側鎖、特にパルミチン酸側鎖の１つ以上の水素原子が重水素で置換されており、特に３１個の水素原子が重水素で置換されている、または
ｅ） 脂肪酸側鎖、特にパルミチン酸側鎖の１～１８個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されており、特にパルミチン酸側鎖の４～１６個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、
またはさらなる選択肢において、
ｆ） 上述の標識付けの任意の組み合わせ
である。
ａ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されている、または
ｂ） 前記グリセロール部分の１、２または３、特に３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、または
ｃ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されており、且つ前記グリセロール部分の１、２または３、好ましくは３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、
またはさらなる選択肢において、
ｄ） 脂肪酸側鎖、特にパルミチン酸側鎖の１つ以上の水素原子が重水素で置換されており、特に３１個の水素原子が重水素で置換されている、または
ｅ） 脂肪酸側鎖、特にパルミチン酸側鎖の１～１８個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されており、特にパルミチン酸側鎖の４～１６個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、
またはさらなる選択肢において、
ｆ） 上述の標識付けの任意の組み合わせ
である。
本発明のさらなる態様は、特に上記で概説されたような、標識されたホスファチジルアルカノール同族体の３つの内部標準の混合物、および多点内部較正法（ＭＣＩＭ）のための標準としてのそれらの使用である。
本発明において、ホスファチジルアルカノール同族体は通常通り、通常の名称の後に特定の種類の同位体標識を括弧内に追加して命名される。例えばＰＥｔｈ－１６：０／１８：１の後に追加される例えば「－ｄ５（グリセロール－ｄ５）」は、グリセロール部分において５つ全ての水素原子が重水素で置換されていることを意味し、同様に、例えばＰＥｔｈ－１６：０／１８：１の後に追加される「－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）」は、グリセロール部分の３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されていることを意味する。
特に、本発明は以下の２つの一般式
のホスファチジルアルカノール同族体、およびさらなる変形形態においては以下の４つの式
のホスファチジルアルカノール同族体にも関し、前記式中、
Ｄは重水素であり、星印は13Ｃ原子を示し、且つＲ1およびＲ2は互いに独立してＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、または７つまでの二重結合を有するＣ１４～Ｃ２２不飽和アルキル鎖を有するアシル残基である。Ｒ1とＲ2とは同一であっても異なっていてもよい。
Ｄは重水素であり、星印は13Ｃ原子を示し、且つＲ1およびＲ2は互いに独立してＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、または７つまでの二重結合を有するＣ１４～Ｃ２２不飽和アルキル鎖を有するアシル残基である。Ｒ1とＲ2とは同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、Ｒ1はＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、より好ましくはＣ１５～Ｃ１８飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を有するアシル残基からなる群から選択される。
Ｒ1を得るための１つの特に好ましい飽和酸はパルミチン酸（脂質番号１６：０）である。Ｒ1を得るための他の特に好ましい飽和酸はステアリン酸（脂質番号１８：０）である。
好ましくは、Ｒ2は一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、好ましくはＣ１４～Ｃ２２一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、より好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、さらにより好ましくは一価および二価不飽和鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２である。
Ｒ2を得るための１つの特に好ましい不飽和酸はオレイン酸（脂質番号１８：０ ｃｉｓ－９）である。Ｒ2を得るための他の特に好ましい不飽和酸はリノール酸（脂質番号１８：２、ｃｉｓ－９、ｃｉｓ－１２）である。
本発明の他の実施態様において、
Ｒ1は一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、好ましくはＣ１４～Ｃ２２一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、より好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、さらにより好ましくは一価および二価不飽和鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２であり、且つ
Ｒ2はＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、より好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましい飽和または不飽和脂肪酸は上記で挙げられたものである。
Ｒ1は一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、好ましくはＣ１４～Ｃ２２一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、より好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、さらにより好ましくは一価および二価不飽和鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２であり、且つ
Ｒ2はＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、より好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましい飽和または不飽和脂肪酸は上記で挙げられたものである。
本発明のさらに他の実施態様において、Ｒ1とＲ2との両方が、Ｃ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、より好ましくはＣ１５～Ｃ１８飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、またはＲ1とＲ2との両方が、一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、好ましくはＣ１４～Ｃ２２一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、より好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価、四価、五価、六価および七価不飽和鎖、さらにより好ましくは一価および二価不飽和鎖を有するアシル残基からなる群から選択され、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２であり、特に好ましい飽和または不飽和脂肪酸は上記で挙げられたものである。
さらに、本発明のいくつかの実施態様によれば、脂肪酸残基Ｒ1／Ｒ2の組み合わせは、以下の組み合わせからなる群から選択される：
１４：０／１６：０、１４：０／１８：１、１４：０／１８：２、１４：０／２０：４、１６：０／１６：０、１６：０／１６：１、１６：０／１７：１、１６：０／１８：０、１６：０／１８：１、１６：０／１８：２、１６：０／１８：３、１６：０／２０：２、１６：０／２０：３、１６：０／２０：４、１６：０／２０：５、１６：０／２２：４、１６：０／２２：５、１６：０／２２：６、１６：１／１４：０、１６：１／１６：１、１６：１／１８：０、１６：１／１８：０、１６：１／１８：１、１６：１／１８：２、１６：１／２０：４、１７：０／１８：１、１７：０／１８：２、１８：０／１８：１、１８：０／１８：２、１８：０／２０：３、１８：０／２０：４、１８：０／２０：５、１８：０／２２：４、１８：０／２２：５、１８：０／２２：６、１８：１／１８：１、１８：１／１８：２、１８：１／２０：１、１８：１／２０：２、１８：１／２０：３、１８：１／２０：４、１８：１／２２：４、１８：１／２２：５、１８：１／２２：６、１８：２／１８：２、１８：２／２０：１、１８：２／２０：４、２０：１／２０：４、２０：２／２０：４。
１４：０／１６：０、１４：０／１８：１、１４：０／１８：２、１４：０／２０：４、１６：０／１６：０、１６：０／１６：１、１６：０／１７：１、１６：０／１８：０、１６：０／１８：１、１６：０／１８：２、１６：０／１８：３、１６：０／２０：２、１６：０／２０：３、１６：０／２０：４、１６：０／２０：５、１６：０／２２：４、１６：０／２２：５、１６：０／２２：６、１６：１／１４：０、１６：１／１６：１、１６：１／１８：０、１６：１／１８：０、１６：１／１８：１、１６：１／１８：２、１６：１／２０：４、１７：０／１８：１、１７：０／１８：２、１８：０／１８：１、１８：０／１８：２、１８：０／２０：３、１８：０／２０：４、１８：０／２０：５、１８：０／２２：４、１８：０／２２：５、１８：０／２２：６、１８：１／１８：１、１８：１／１８：２、１８：１／２０：１、１８：１／２０：２、１８：１／２０：３、１８：１／２０：４、１８：１／２２：４、１８：１／２２：５、１８：１／２２：６、１８：２／１８：２、１８：２／２０：１、１８：２／２０：４、２０：１／２０：４、２０：２／２０：４。
本願内に開示されるいくつかの好ましい重水素化された（グリセロール－ｄ５）および13Ｃ標識された（グリセロール－13Ｃ3）ＰＥｔｈ同族体の一般的な構造は、
のものであり、さらなる変形形態においては以下の２つの式
のものでもあり、前記式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同じ意味を有し、種々の数の炭素および種々の数の二重結合を有する脂肪酸鎖であり、且つＭはＨ、ＮＨ4、Ｎａ、Ｋ、Ｎ（ＣＨ3）3
+であり、且つ星印（＊）は13Ｃ原子を表す。
さらに、本発明のいくつかの実施態様においては、Ｍとして他のカチオンを使用することができる。
本発明の１つの好ましい変形形態において、Ｒ1は１つの飽和アルキル鎖を有するアシル残基であり、且つＲ2は１つの不飽和アルキル鎖を有するアシル残基である。
前記化合物中のアルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールおよびヘプタノールからなる群から特に選択される。本発明の特に好ましい化合物はアルカノール残基としてエタノールを有する。
本発明の好ましい実施態様において、
・ グリセロール部分における全ての水素原子が重水素原子で置換されているか、または
・ グリセロール部分における３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されているか、または
・ グリセロール部分における全ての水素原子が重水素原子で置換されており且つグリセロール部分における３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されている。
・ グリセロール部分における全ての水素原子が重水素原子で置換されているか、または
・ グリセロール部分における３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されているか、または
・ グリセロール部分における全ての水素原子が重水素原子で置換されており且つグリセロール部分における３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されている。
グリセロール部分における全ての水素原子が重水素原子で置換されているか、またはグリセロール部分における３つ全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換されているかのいずれかが特に好ましい。
本発明による最も好ましい化合物は、
化合物Ｉ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）：
または
化合物ＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）：
または
化合物ＩＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）：
または
化合物ＩＶ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）：
であるか、またはなおもさらなる態様において、
化合物Ｖ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）：
化合物Ｉ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）：
化合物ＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）：
化合物ＩＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）：
化合物ＩＶ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）：
化合物Ｖ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）：
化合物ＶＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）：
化合物ＶＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）：
化合物ＶＩＩＩ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）：
化合物ＩＸ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ31）：
化合物Ｘ－ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ31）：
である。
最初の４つの化合物Ｉ～ＩＶはカチオンとしてのアンモニアを用いて図示されている一方で、本発明の他の好ましい化合物は同じ構造を有するがカチオンとして水素、Ｎａ+、Ｋ+、Ｎ（ＣＨ3）3
+を有するものである。同様に、それらの対イオンは化合物Ｖ～Ｘのために用いることもできる。
本発明の４つの特に好ましい化合物Ｉ～ＩＶは特に良好な特性を示す。
従って、以下の化合物が本発明による好ましい化合物であり、最初の４つが特に好ましい：
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－ｄ５（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－ｄ５（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ2（エタノール－13Ｃ2）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ2（エタノール－13Ｃ2）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ2－13Ｃ4（エタノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ2－13Ｃ4（エタノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）。
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－ｄ５（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（エタノール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－ｄ５（エタノール－ｄ５－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ2（エタノール－13Ｃ2）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ2（エタノール－13Ｃ2）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ2－13Ｃ4（エタノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ2－13Ｃ4（エタノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰＥｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）。
さらに、いくつかの実施態様において、本発明による以下の化合物が好ましい：
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－ｄ５－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－ｄ５（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－ｄ５－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－ｄ５（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ1（メタノール－13Ｃ1）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ1（メタノール－13Ｃ1）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ1－13Ｃ4（メタノール－13Ｃ1－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ1－13Ｃ4（メタノール－13Ｃ1－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「Ｍｅｔｈ」はホスファチジルアルカノール同族体においてメタノールがエタノールを置き換えていることを表す。
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－ｄ５－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３－ｄ５（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－ｄ５－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－13Ｃ3（メタノール－ｄ３－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３－ｄ５（メタノール－ｄ３－グリセロール－ｄ５）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ1（メタノール－13Ｃ1）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ1（メタノール－13Ｃ1）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ1－13Ｃ4（メタノール－13Ｃ1－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ1－13Ｃ4（メタノール－13Ｃ1－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰＭｅｔｈ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「Ｍｅｔｈ」はホスファチジルアルカノール同族体においてメタノールがエタノールを置き換えていることを表す。
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（ｎ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（ｎ－プロパノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「ｎＰｒ」はホスファチジルアルカノール同族体においてｎ－プロパノールがエタノールを置き換えていることを表す。
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５（ｎ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（ｎ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（ｎ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（ｎ－プロパノール－13Ｃ2－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰｎＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「ｎＰｒ」はホスファチジルアルカノール同族体においてｎ－プロパノールがエタノールを置き換えていることを表す。
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８： １－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（イソ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（イソ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（イソ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（イソ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「ｉＰｒ」はホスファチジルアルカノール同族体においてイソ－プロパノールがエタノールを置き換えていることを表す。
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８： １－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ５（グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ５－13Ｃ3（グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ７－ｄ５（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－13Ｃ3（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ７－ｄ５（イソ－プロパノール－ｄ７－グリセロール－ｄ５）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－ｄ３１（脂肪酸１６：０－ｄ３１）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3（イソ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3（イソ－プロパノール－13Ｃ3）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ4（脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（イソ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（イソ－プロパノール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ3－13Ｃ4（グリセロール－13Ｃ3－脂肪酸１６：０－13Ｃ4）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：１－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
・ ＰｉＰｒ－１６：０／１８：２－13Ｃ16（脂肪酸１６：０－13Ｃ16）
ここで、「ｉＰｒ」はホスファチジルアルカノール同族体においてイソ－プロパノールがエタノールを置き換えていることを表す。
本発明はさらに、開示される化合物、最も具体的には、重水素化または13Ｃ標識されたグリセロール部分を有するＰＥｔｈ－１６：０／１８：１およびＰＥｔｈ－１６：０／１８：２の製造方法に関する。
これに関し、自然発生のリン脂質と同様に、大半のホスファチジルアルカノール同族体、特にＰＥｔｈ同族体は、１～４つの二重結合を有する不飽和ｓｎ－２－アシル鎖を含有することに留意すべきである。そのような化合物の合成方法は、不飽和酸側鎖の反応性およびそれらの酸化されやすい傾向に起因して制限されなければならない。さらには、極性の頭部基およびリン酸トリエステルを保護するために用いられる基は、アシル側鎖に悪影響しない条件下で除去可能でなければならない。
従って、本発明に関して以下の２つの方法が見出された：
方法Ｉ：
合成方法Ｉは２つの部分を含む：
（１） 長鎖混合酸不飽和ジアシルグリセロールの合成、
（２） 前記ジアシルグリセロールとリン酸化試薬とのリン酸カップリング。
方法Ｉ：
合成方法Ｉは２つの部分を含む：
（１） 長鎖混合酸不飽和ジアシルグリセロールの合成、
（２） 前記ジアシルグリセロールとリン酸化試薬とのリン酸カップリング。
この方法Ｉは特に、同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の製造方法であって、以下の段階：
ｍＩ（１） 以下の段階を含む、または以下の段階からなる、同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロールの製造：
ｍＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくはレブリノイル基で保護する段階、
ｍＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１８飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩｆ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分をｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩｇ） 第２の保護基を、好ましくはヒドラジン水和物で除去する段階、
ｍＩ（２） 段階（１）の同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロール生成物をリン酸化試薬と反応させる段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸を有し、ここで、その水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、
ｉｉ） 段階ｍＩａ１）、ｍＩａ２）またはｍＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法である。
ｍＩ（１） 以下の段階を含む、または以下の段階からなる、同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロールの製造：
ｍＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくはレブリノイル基で保護する段階、
ｍＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１８飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩｆ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分をｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩｇ） 第２の保護基を、好ましくはヒドラジン水和物で除去する段階、
ｍＩ（２） 段階（１）の同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロール生成物をリン酸化試薬と反応させる段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸を有し、ここで、その水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、
ｉｉ） 段階ｍＩａ１）、ｍＩａ２）またはｍＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法である。
第１の部分は、特にレブリノイル保護を介した、長鎖混合酸不飽和ジアシルグリセロールの合成を含む。
全ての水素が重水素で置換されている標識されたグリセロールから出発して、レブリノイル保護を介して、混合酸不飽和１，２－ジアシルグリセロールが純粋な形態で製造された。前記方法は、保護基として３位にレブリノイルを含有する混合酸トリアシルグリセロールの合成、引き続く例えばヒドラジン水和物による後者の基の選択的除去である。この方法によって、２つの可能な副反応、つまりアシル基移動および二重結合の水素化が回避された。
従って、本発明の方法Ｉにおいてはレブリノイル保護法が適用され、それは４－メトキシベンジル保護基が使用される国際公開第２０１４／１７８７８７号における方法とは異なる。
１，２－ジアシルグリセロールは純粋な形態で製造することが難しく、なぜなら、１，２－異性体におけるアシル基移動のしやすさが、１，３－異性体をもたらすからである。アシル基移動を防ぐためには、３－ヒドロキシ基の一時的な保護が必要である。以前は、ベンジル、メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、トリチルおよび２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル保護を使用する方法であった。
不飽和混合酸１，２－ジアシルグリセロールを合成するためには、アシル基移動（１，２－異性体／１，３－異性体の混合物をみちびく）または二重結合の水素化を伴わず、保護基が容易に導入並びに除去されるべきである。
この方法の製造は、いくつかの顕著な利点を有し、とりわけ、脱保護が非常に容易であり、ジアシルグリセロールのより高い生成物収率が達成され、且つ、最も重要なことに、アシル鎖の移動が回避された。
第２の部分は、リン酸化試薬を用いた、好ましくはジアルコキシ残基の１つが２－シアノエチル基のような保護基／脱離基であることができるジアルコキシ（ジアルキルアミノ）ホスフィンを用いた、ジアシルグリセロールのリン酸カップリングまたはリン酸化である。窒素に取り付けられたアルキルは同じであっても異なっていてもよく、一緒になって環を形成でき、例はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－またはイソブチルであるか、または窒素と共にテトラヒドロフランまたはモルホリン残基を形成し、特に好ましくは両方がイソプロピルである。
リン酸化剤として特に好ましいのは、以下でスキームＩａとして製造され得る式８のものである。
このリン酸化は穏やかな条件下で適用でき、且つ周知のＰ（ＩＩＩ）の化学作用に基づく。リン酸部分における保護基は２－シアノエチル基であり、それは穏やかな条件下で容易に除去される。
リン酸試薬８は市販されておらず、且つ以下のスキームＩａに示される方法を使用することによって合成された。
以下のスキームＩは、方法Ｉを介したＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）の合成を例示的に示す。
第１の部分は、１－パルミトイル－２－オレオイルグリセロール－ｄ５（７）の合成である一方で、第２の部分はリン酸カップリングおよびＰＥｔｈ類似体およびその塩の製造である。
スキームＩ： ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）の合成、方法Ｉ
この方法Ｉは、13Ｃ3標識されたＰＥｔｈの合成において、出発材料を13Ｃ標識されたグリセロールに変更することによって同様に適用することもできる。
この方法Ｉは、13Ｃ3標識されたＰＥｔｈの合成において、出発材料を13Ｃ標識されたグリセロールに変更することによって同様に適用することもできる。
当然、この方法Ｉは、以下のスキームＩ－一般において理解されるとおり、種々の脂肪酸鎖を有する、他のホスファチジルアルカノール同族体、特に他のＰＥｔｈ同族体の合成においても適用可能である。前記合成は２つの部分を含む： （１） 長鎖混合酸不飽和ジアシルグリセロールの合成、および（２） 前記ジアシルグリセロールとリン酸化試薬８とのリン酸カップリング。
残基Ｒ1およびＲ2は上記で概説されたとおりである。
本発明の方法Ｉにおいては種々のリン酸化試薬を使用できるが、以下の式
による特に好ましいものは以下のスキームＩ－アルカノールに従って製造され得る：
スキームＩａ：
さらにより好ましくは、リン酸化剤は前記アルカノールがエタノールであるものであり、以下のスキームＩａ－エタノールに従って製造される：
スキームＩａ－エタノール： リン酸化試薬８（ＣＡＳ １４０２１０－６５－７，２－シアノエトキシ－（エトキシ）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）ホスフィン）の合成。
従って、本発明に関して、リン酸化試薬、および特に式８
の化合物のものの新規製造方法が見出され、前記方法は、
ａａ） ジイソプロピルアミンを準備し、２－シアノエタノールおよび三塩化リンと反応させる段階、
ｂｂ） ジイソプロピルアミンを準備し、５－ベンジルチオ－１Ｈ－テトラゾール（ＣＡＳ ２１８７１－４７－６）
と反応させる段階、
ｃｃ） 段階ａａ）からの生成物を、アルカノール、特にエタノールと、段階ｂｂ）の生成物の存在下で反応させる段階
を含むか、またはそれらの段階からなる。
ａａ） ジイソプロピルアミンを準備し、２－シアノエタノールおよび三塩化リンと反応させる段階、
ｂｂ） ジイソプロピルアミンを準備し、５－ベンジルチオ－１Ｈ－テトラゾール（ＣＡＳ ２１８７１－４７－６）
ｃｃ） 段階ａａ）からの生成物を、アルカノール、特にエタノールと、段階ｂｂ）の生成物の存在下で反応させる段階
を含むか、またはそれらの段階からなる。
式８の化合物はリン酸化剤として特に有用である。
方法ＩＩ：
この第２の方法は、方法Ｉのものの代替的な合成方法であり、２つの点において方法Ｉとは異なる：
１） リン酸頭部基を、２位が保護されている保護された１－モノアシルグリセロールにまず結合し（以下のスキームＩＩにおける式２１参照）、その後に初めて、二重結合の活性によるいかなる副反応も回避するために、ｓｎ－２位で不飽和アシル基を導入するためのアシル化を行う；
２） アルキルまたはアリールジクロロホスフィット、特にベンジルジクロロホスフィットをリン酸化試薬として、試薬８の代わりに使用する。
この第２の方法は、方法Ｉのものの代替的な合成方法であり、２つの点において方法Ｉとは異なる：
１） リン酸頭部基を、２位が保護されている保護された１－モノアシルグリセロールにまず結合し（以下のスキームＩＩにおける式２１参照）、その後に初めて、二重結合の活性によるいかなる副反応も回避するために、ｓｎ－２位で不飽和アシル基を導入するためのアシル化を行う；
２） アルキルまたはアリールジクロロホスフィット、特にベンジルジクロロホスフィットをリン酸化試薬として、試薬８の代わりに使用する。
この方法は特に、同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の製造方法であって、以下の段階：
ｍＩＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくは４－メトキシベンジルで保護する段階、
ｍＩＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加するか、または標識されたＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩＩｆ） ２位のヒドロキシル基を、好ましくはベンジルオキシルメチルまたはテトラヒドロキシピラニルで保護する段階、
ｍＩＩｇ） 最初の保護基を除去する段階、
ｍＩＩｈ） 段階ｍＩＩｇ）の保護された同位体標識された保護された１－アシルグリセロール生成物を、リン酸化試薬と結合する段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸、好ましくは１６：０および１８：０がｓｎ－１位に導入される、
ｉｉ） 段階ｍＩＩａ１）、ｍＩＩａ２）またはｍＩＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩＩｉ） ２位のヒドロキシル基を脱保護する段階、
ｍＩＩｊ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分のｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法である。
ｍＩＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくは４－メトキシベンジルで保護する段階、
ｍＩＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加するか、または標識されたＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩＩｆ） ２位のヒドロキシル基を、好ましくはベンジルオキシルメチルまたはテトラヒドロキシピラニルで保護する段階、
ｍＩＩｇ） 最初の保護基を除去する段階、
ｍＩＩｈ） 段階ｍＩＩｇ）の保護された同位体標識された保護された１－アシルグリセロール生成物を、リン酸化試薬と結合する段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸、好ましくは１６：０および１８：０がｓｎ－１位に導入される、
ｉｉ） 段階ｍＩＩａ１）、ｍＩＩａ２）またはｍＩＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩＩｉ） ２位のヒドロキシル基を脱保護する段階、
ｍＩＩｊ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分のｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法である。
以下のスキームＩＩは、方法ＩＩを介したＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）の合成を例示的に示す。
１，３－アシル基移動を防ぐために３位に保護基としての４－メトキシベンジルを含有する１－モノアシル（飽和鎖）－グリセロール（１９）を合成する。別の可能な保護基としてベンジルオキシメチル（テトラヒドロキシピラニル）も使用できる。その後、２位において保護が追加された後（化合物２０）、４－メトキシベンジル保護基が除去される。２位における保護は１，２－アシル基移動を防ぐために行われる。次いで、保護された１－アシルグリセロール（２１）を（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィットと結合し、引き続きグリセロールホスフィットを過酸化水素（またはｔ－ＢｕＯＯＨ）でホスフェート（２２）へと酸化する。ベンジルオキシメチル保護基を接触水素化によって２２のｎ－２位から、１，２－アシル基移動またはホスホリル基移動を起こさず除去する。続いて、中間生成物（２３）を前記の不飽和脂肪酸でアシル化し、引き続きリン酸トリエステル（２４）から脱保護して、ＰＥｔｈが遊離酸として得られ、それを所望の塩に転換できる。
例えば（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィットを用いたホスフィットカップリング手順は、保護されたｌｙｓｏ－ＰＥｔｈへの単純化され且つより効率的な経路をもたらし、前記保護されたｌｙｓｏ－ＰＥｔｈは次いで不飽和脂肪酸を用いて２位でアシル化され得る。数段階で合成されなければならない試薬８に比して、アルキルまたはベンジルジクロロホスフィットは通常市販であるか、またはＰＣｌ3から一段階の反応で容易に製造される。
リン酸化試薬として（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィットを用いて、カップリング反応をジ（イソプロピル）アミンを用いて実施でき、（トリメチルシリル）エチル基を除去するための脱保護は穏やかな条件下で容易に達成される。
上述の方法の両方において、飽和または不飽和脂肪酸を上記で示された順で添加することが可能であり且つ好ましい。しかしながら、脂肪酸の添加の順を変えることも可能であり、つまり、最初に不飽和脂肪酸を添加して、次いで飽和脂肪酸を添加することが可能である。ただし、方法ＩＩにおいては、上記で概説された順を維持することがより好ましいことに留意すべきである。
本発明の化合物を、好ましくは標識されていないホスファチジルアルカノール、特にＰＥｔｈの定量的および／または定性的分析において使用できる。より具体的な実施態様においては、本発明の化合物を標準として、好ましくは内部標準として使用する。
本発明の化合物を、ＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳのために、特に内部標準として使用できる。
通常、定性分析（ＰＥｔｈ同定）について、ＰＥｔｈは主にＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析される。その際、分析は分子イオン（ｍ／ｚ）、およびｓｎ－２およびｓｎ－１脂肪酸鎖の主な生成物イオンの割り当てを検出すべきであり、例えばＰＥｔｈ １６：０／１８：１を分析する場合、ｍ／ｚ ２５５を有する１６：０脂肪酸アニオンがｓｎ－１位に割り当てられ、且つｍ／ｚ ２８１を有する１８：１アニオンがｓｎ－２位に割り当てられる。先行技術においては、既知の構造を有する天然のＰＥｔｈが同定のための参照標準として使用され、場合により、先行技術においては、「エタノール基」のエチル残基が部分的または完全に重水素化されている、同位体標識されたＰＥｔｈ－ｄ５（１６：０／１８：１ エチル－ｄ５）が内部標準として使用される。
内部標準の主な用途は、試料調製の間の損失およびＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムの検出感度のばらつきを補償することである。この手順は、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘを内部標準として使用することにより強化され得る。
同様に、ＰＥｔｈ同族体のＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（またはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ）分析の間、ｓｎ－２およびｓｎ－１脂肪酸鎖の主な生成物イオンを監視し、参照材料（ＰＥｔｈ）と比較する作業方法であった。ここでもまた、これは、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘを内部標準として使用することにより強化され得る。
オゾン誘起解離ＭＳ（ＯｚＩＤ）および衝突誘起解離質量分析法（ＣＩＤ）を組み合わせた他の方法／技術も例えばグリセロリン脂質の構造評価のために使用されることがある。この方法による完全な構造解明は［Ｍ＋Ｎａ］+（リン脂質の付加イオン）のＣＩＤから生じる生成物に基づき、それを単離し、引き続きＯｚＩＤに供することができる。得られるＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳは、グリセロール主鎖におけるアシル置換（ｓｎ位）の特徴である豊富な生成物イオンをもたす。この方法は、位置異性体（ｓｎ位異性体）を区別し、二重結合の位置を特定の主鎖の位置で個々のアシル鎖に割り当てることもできる。ここでもまた、これは、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを内部標準として使用することにより強化され得る。
本発明の製造方法はまた、最終生成物中の不純物が、あったとしてもより少なく、且つその場合、それらは、そのような化合物を先行技術の方法、例えば国際公開第２０１４／１７８７８７号に記載されるような方法で製造する場合に存在する不純物よりも容易に除去されることについて先行技術よりも優れている。
先行技術（例えば国際公開第２０１４／１７８７８７号）による方法において、得られたＰＥｔｈは２，３－脂肪酸移動異性体を含有することがあり、それは意図される生成物から分離することが困難である。それらは本発明の方法によっては得られないか、または少なくとも著しく低い程度である。
先行技術の１つの問題は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析においてＰＥｔｈから位置異性体を分離できないことであり、なぜなら、クロマトグラフィー特性およびスペクトル特性が類似しており、並びに分子量が同一であり、それによってＰＥｔｈ同族体の定量化が不正確になるからである。本発明の化合物では、とりわけ異なる分子量により、これはもはや当てはまらない。
本発明の方法では、望ましくない位置異性体が存在することなく、且つ他の化学的な不純物が存在することなく、高純度のＰＥｔｈ同族体を製造することが可能である。
従って、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを、分析プロセスおよび方法のための標識された標準、特に内部標準として使用できる。従って、本発明の化合物の好ましい実施態様において、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～ＸがＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳまたはＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳまたはＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣまたは高スループットＵＰＬＣ（登録商標）－ＭＳＭＳのための標識された標準、特に内部標準として使用される。本発明の化合物は、これに関していくつかの有益な特性を示す。
同様に、本発明の方法Ｉまたは方法ＩＩによって製造されたホスファチジルアルカノール同族体、特に同位体標識されたグリセロール部分を有するホスファチジルアルカノール同族体を、分析プロセスおよび方法のための、特にＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳまたはＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳまたはＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣまたは高スループットＵＰＬＣ（登録商標）－ＭＳＭＳのための標識された標準、特に内部標準として使用することもできる。
本発明の化合物を様々な溶媒と共に組成物中で使用できる。
本発明の化合物を、重水素化されていない溶媒との、特にアセトニトリル、イソプロパノール、イソプロパノール、メタノール、イソオクタンまたはクロロホルムとの、より好ましくはクロロホルム、イソプロパノール、メタノールおよびイソオクタンとの、および特に好ましくは重水素化されていないクロロホルムとの混合物で使用することが好ましい。
本発明のホスファチジルアルカノール同族体、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘ、または本発明の方法ＩまたはＩＩによって製造されるホスファチジルアルカノール同族体、特に同位体標識されたグリセロール部分を有するものを、特にＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳによる人間の血液試料におけるＰＥｔｈ同族体の定量分析のための、または個々のＰＥｔｈ同族体の研究のための参照材料および内部標準として使用できる。
本発明の化合物、特に好ましい化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘは、例えばエタノール残基が重水素で標識されている公知のＰＥｔｈ同族体に比して、いくつかの有益な特性を有し、その利点のいくつかは、
・ 分子の主鎖における重水素は側鎖におけるものよりも安定であること（例えばＰＥｔｈ－ｄ５において）、
・ 13Ｃ3－ＰＥｔｈ、特に式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの13Ｃ3-ＰＥｔｈは、重水素がプロトンで交換され得る、重水素化されたＰＥｔｈよりも安定であること、
・ 13Ｃ3－ＰＥｔｈ、特に式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの3Ｃ3－ＰＥｔｈは、ＬＣ－ＭＳ分析におけるイオン抑制問題がより少ないこと、
・ それらはアッセイにおいて用いられる場合、改善された感度を示すことが多いこと、
・ それらは安定性の改善を示すこと、
・ それらはアッセイにおいておよび／または内部標準として使用される場合、干渉の低減をもたらすこと、
・ それらはより効率的に合成され得ること
である。
・ 分子の主鎖における重水素は側鎖におけるものよりも安定であること（例えばＰＥｔｈ－ｄ５において）、
・ 13Ｃ3－ＰＥｔｈ、特に式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの13Ｃ3-ＰＥｔｈは、重水素がプロトンで交換され得る、重水素化されたＰＥｔｈよりも安定であること、
・ 13Ｃ3－ＰＥｔｈ、特に式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの3Ｃ3－ＰＥｔｈは、ＬＣ－ＭＳ分析におけるイオン抑制問題がより少ないこと、
・ それらはアッセイにおいて用いられる場合、改善された感度を示すことが多いこと、
・ それらは安定性の改善を示すこと、
・ それらはアッセイにおいておよび／または内部標準として使用される場合、干渉の低減をもたらすこと、
・ それらはより効率的に合成され得ること
である。
本願内に記載される５カ所重水素化されたグリセロール部分を有するホスファチジルアルカノール同族体は、相応の標識されていない、つまり重水素化されていない脂質よりも約５ダルトン高い分子量を有する。本願内に記載される、グリセロール部分における３つすべての炭素原子が13Ｃ同位体であるホスファチジルアルカノール同族体は、グリセロール部分が12Ｃ同位体のみを有する相応の標識されていない脂質よりも約３ダルトン高い分子量を有する。
本願内に記載される、脂肪酸側鎖の１つにおける全ての炭素原子が13Ｃ同位体であるホスファチジルアルカノール同族体は、脂肪酸部分が12Ｃ同位体のみを有する相応の標識されていない脂質よりも約４または１６ダルトン高い分子量を有する。
本願内に記載される、５カ所重水素化されたグリセロール部分およびグリセロール部分における３つすべての炭素原子が13Ｃ同位体であるホスファチジルアルカノール同族体は、グリセロール部分が12Ｃ同位体のみを有する相応の標識されていない脂質よりも約８ダルトン高い分子量を有する。
それらの違いは、それらの化合物を例えばＬＣ－ＭＳ（／ＭＳ）またはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳ技術に基づく分析用途における内部標準として使用することを可能にする。
本発明において示される重水素および13Ｃ標識された化合物は、場合により現在公知の標識された化合物と、場合によりエチル基における13Ｃ２とも組み合わせて、内部較正方法における３つ以上の標識された化合物の混合物の適用を可能にする。
１つの実施態様において、本発明の化合物、およびそれらを含有する組成物は、1Ｈ－ＱＮＭＲのためにまたは1Ｈ－ＱＮＭＲにおいては使用されない。１つの実施態様において、本発明の化合物は、重水素化されたアルカノール残基を有さない。
本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの試験の際に、分子のグリシジル主鎖における重水素は、エチル側鎖に存在する場合よりも安定であることが判明した：
実験において、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘについて、プロトン・重水素の交換およびエステル交換は観察されなかったが、他方では、ＰＥｔｈ－ｄ５からのリン酸頭部基全体（エチル－ｄ５を含む）の損失によって、副生成物が観察された。同様に、ＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳの方法において、リン酸頭部基を失った後でも豊富な生成物イオンが形成されるので、本発明によるグリセロール主鎖における標識の利点は、その標識が分析において失われないことである。
実験において、本発明の化合物、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびさらなる態様においては化合物Ｖ～Ｘについて、プロトン・重水素の交換およびエステル交換は観察されなかったが、他方では、ＰＥｔｈ－ｄ５からのリン酸頭部基全体（エチル－ｄ５を含む）の損失によって、副生成物が観察された。同様に、ＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳの方法において、リン酸頭部基を失った後でも豊富な生成物イオンが形成されるので、本発明によるグリセロール主鎖における標識の利点は、その標識が分析において失われないことである。
本発明の13Ｃ標識された化合物、特に化合物ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩは、ＬＣにおいて分析物と共溶出する一方で、重水素化化合物は、分析物とは異なる保持時間を有することが判明した。これに関する共溶出とは、標準と分析物とが同じマトリックス効果、例えばイオン抑制を有することを意味する。
重水素原子および13Ｃ原子は自然に生じることが理解されるべきである。従って、グリセロール部分またはアルカノール部分の原子に関する場合、本発明に関する置換（または同様の表現）への言及は、意図的な置換として理解されるべきであり、可能な自然発生の重水素または13Ｃ原子は考慮していない。
本発明をここで、以下の限定されない例を参照してより詳細に説明する。以下の例示的な限定されない例は、本願内に示される実施態様をさらに説明するために提供される。本発明の範囲内でそれらの例の変形が可能であることは、当業者には認識されるであろう。
ＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）の合成、方法Ｉ：
１，２－イソプロピリデングリセロール－ｄ５ （２）
グリセロール－ｄ８（２．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（３０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシプロパン（３．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）と混合し、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）（１０ｍｇ）を添加した。得られる溶液を２４時間、室温（この発明に関しては２０℃である）で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて３．６２ｇの油状生成物が得られた。
１，２－イソプロピリデングリセロール－ｄ５ （２）
グリセロール－ｄ８（２．５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、無水アセトン（３０ｍＬ）中の２，２－ジメトキシプロパン（３．９ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）と混合し、触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ）（１０ｍｇ）を添加した。得られる溶液を２４時間、室温（この発明に関しては２０℃である）で攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて３．６２ｇの油状生成物が得られた。
１，２－イソプロピリデン－グリセル－３－イルレブリネート－ｄ５ （３）
化合物２（３．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）中の溶液に、レブリン酸（３．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２０ｍｌのＤＣＭ中のＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミン（ＤＣＣ）（５．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、収量３．５ｇの粗製生成物３が得られた。
化合物２（３．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍｌ）中の溶液に、レブリン酸（３．３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．６４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２０ｍｌのＤＣＭ中のＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミン（ＤＣＣ）（５．９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、収量３．５ｇの粗製生成物３が得られた。
３－レブリノイルグリセロール－ｄ５ （４）
３．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の化合物３を２５ｍｌのＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／１）と混合した。その混合物を５０℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと、次いでアセトンと共蒸発させた。油状の粗製生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して１．８ｇの生成物４が得られた。
３．５ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の化合物３を２５ｍｌのＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／１）と混合した。その混合物を５０℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンと、次いでアセトンと共蒸発させた。油状の粗製生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して１．８ｇの生成物４が得られた。
１－パルミトイル－３－レブリノイルグリセロール－ｄ５ （５）
化合物４（１．８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、パルミチン酸（２．３７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＣ（１．９、８．２９ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＤＣＭ中）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、粗製生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／アセトン９０／１０～８０／２０）によって精製して、０．７５ｇの純粋な生成物５が得られた。
化合物４（１．８ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、パルミチン酸（２．３７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＣ（１．９、８．２９ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＤＣＭ中）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、粗製生成物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、トルエン／アセトン９０／１０～８０／２０）によって精製して、０．７５ｇの純粋な生成物５が得られた。
1HNMR (CDCl3) 2.80, 2.60 (各々t, 4H, COCH2CH2CO), 2.35 (t, 2H, CH2CO), 2.20(s, 3H, OC-CH3), 1.66-1.61 (m, 2H, CH2),1.25 (br. s, 24H, CH2 x 12), 0.87 (t, 3H, CH3)。
１－パルミトイル－２－オレオイル－３－レブリノイルグリセロール－ｄ５ （６）
化合物５（０．７５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、オレイン酸（０．５４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＣ（０．４、１．７４ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＤＣＭ中）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、０．７ｇの生成物が得られた。
化合物５（０．７５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、オレイン酸（０．５４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＣ（０．４、１．７４ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＤＣＭ中）を、攪拌している前記溶液に０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を、セライトのショートプラグを介してろ過によって除去した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して濃縮して、０．７ｇの生成物が得られた。
1HNMR (CDCl3) 5.35 (m, 2H, CH=CH), 2.74, 2.58 (各々t, 4H, COCH2CH2CO), 2.32 (m, 4H, 2xCH2CO), 2.19 (s, 3H, OC-CH3), 2.02 (m, 4H, 2xCH
2 CH=) 1.66-1.61 (m, 4H, 2xCH2),1.58 (m, 2H, O2CCH2CH2-オレイン), 1.25 (m, 42H, CH2 x 21), 0.88(t, 6H, 2xCH3)。
１－パルミトイル－２－オレオイルグリセロール－ｄ５ （７）
化合物６（０．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍｌ）との混合物に、ヒドラジン水和物（０．１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ピリジン（２．２ｍｌ／３．３ｍｌ）中の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間攪拌した。１ｍｌの２，４－ペンタジエノンを添加し、得られる混合物をさらに５分間攪拌した。ヘキサンを添加した。２相の系が形成した。ヘキサンエマルションを水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（トルエン／Ｅｔ2Ｏ ８０／２０）で純粋な生成物７が０．６ｇ得られた。
化合物６（０．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍｌ）との混合物に、ヒドラジン水和物（０．１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ピリジン（２．２ｍｌ／３．３ｍｌ）中の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間攪拌した。１ｍｌの２，４－ペンタジエノンを添加し、得られる混合物をさらに５分間攪拌した。ヘキサンを添加した。２相の系が形成した。ヘキサンエマルションを水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（トルエン／Ｅｔ2Ｏ ８０／２０）で純粋な生成物７が０．６ｇ得られた。
1HNMR (CDCl3) 5.35 (m, 2H, CH=CH), 2.34 (m, 4H, 2xCH2CO), 2.02 (m, 4H, 2xCH 2 CH=) 1.63 (m, 4H, 2xCH2), 1.26 (m, 44H, CH2 x 22), 0.88(t, 6H, 2xCH3)。
２－シアノエトキシビス（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）ホスフィン （１４）
１３．７５ｇ（８．７３ｍｌ、０．１ｍｏｌ）のＰＣｌ3を、無水アセトニトリル（１００ｍｌ）とジイソプロピルアミン（１１、６０．５ｇ、８４ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）との攪拌された混合物に、室温で１時間にわたって添加した。ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、続いて７．０ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）のヒドロキシプロピオニトリル（１３）を室温で３０分間にわたって添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濾紙を通じてろ過して固形物を除去した。ヘキサン層を収集し、真空中で濃縮して油状の残留物（１１．０ｇ）のほぼ純粋な生成物１４が得られた。
１３．７５ｇ（８．７３ｍｌ、０．１ｍｏｌ）のＰＣｌ3を、無水アセトニトリル（１００ｍｌ）とジイソプロピルアミン（１１、６０．５ｇ、８４ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）との攪拌された混合物に、室温で１時間にわたって添加した。ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、続いて７．０ｇ（９８．５ｍｍｏｌ）のヒドロキシプロピオニトリル（１３）を室温で３０分間にわたって添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濾紙を通じてろ過して固形物を除去した。ヘキサン層を収集し、真空中で濃縮して油状の残留物（１１．０ｇ）のほぼ純粋な生成物１４が得られた。
ジイソプロピルアンモニウム ５－（ベンジルチオ）－テトラゾリド （１６）
５－ベンジルチオ－１Ｈ－テトラゾール（１５、２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、アセトニトリル（ＡＣＮ）中、０．３Ｍ溶液３４．６ｍｌ）の溶液に、７０ｍｌのＥｔ2Ｏを添加し、続いて１．２６ｇ（１．７５ｍｌ、１２．４５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（１１）を添加した。白色の沈殿物が形成した。反応混合物を１時間攪拌し、生成物１６をろ別し、真空中で乾燥させて２．６ｇの塩生成物１６が得られた。
５－ベンジルチオ－１Ｈ－テトラゾール（１５、２．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、アセトニトリル（ＡＣＮ）中、０．３Ｍ溶液３４．６ｍｌ）の溶液に、７０ｍｌのＥｔ2Ｏを添加し、続いて１．２６ｇ（１．７５ｍｌ、１２．４５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（１１）を添加した。白色の沈殿物が形成した。反応混合物を１時間攪拌し、生成物１６をろ別し、真空中で乾燥させて２．６ｇの塩生成物１６が得られた。
２－シアノエトキシ－（エトキシ）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ）ホスフィン （８）
エタノール（０．６１ｇ、１ｅｑ）を７ｍｌのＤＣＭ（無水）中に溶解し、化合物１６（２．５７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。その反応混合物に化合物１４（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液として室温で滴下した。反応の間、沈殿物は形成されなかった。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3（２００ｍｌ／２０ｍｌ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状の残留物が得られ、それを短いシリカゲルカラム（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 ９０／１０／１）において精製した（収量１．９１ｇ）。
エタノール（０．６１ｇ、１ｅｑ）を７ｍｌのＤＣＭ（無水）中に溶解し、化合物１６（２．５７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。その反応混合物に化合物１４（４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液として室温で滴下した。反応の間、沈殿物は形成されなかった。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3（２００ｍｌ／２０ｍｌ）中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状の残留物が得られ、それを短いシリカゲルカラム（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 ９０／１０／１）において精製した（収量１．９１ｇ）。
1HNMR (CDCl3) 3.90-3.92 (m,2H, OCH2CH2CN) 3.85 (q, 2H, OCH2CH3), 2.83 (q, 2H, 2xCH), 2.60 (t, 2H, OCH2CH2CN) 1.25 (t, 3H, OCH2CH3), 1.06 (d, 12H, 4xCH3)。
１－パルミトイル－２－オレオイル－３－（２－シアノエトキシ）（エトキシ）ホスフィニル－グリセロール－ｄ５ （９）
化合物７（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＡＣＮ（７０ｍＬ）中に溶解した。テトラゾールの溶液（０．１３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４．２ｍｌの０．４５Ｍ溶液）を、室温で、シリンジを介して滴下した。得られる混合物を１．５時間攪拌した。沈殿は観察されなかった。ジ－ｔｅｒｔ．－ブチルペルオキシド（０．８１ｇ、Ｈ2Ｏ中、７０％溶液１．１６ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮して、油状の残留物０．６５ｇが得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム（ヘキサン／アセトン９０／１０～８０／２０ 勾配）によって精製して、０．４５ｇの純粋な生成物９が得られた。
化合物７（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および化合物８（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＡＣＮ（７０ｍＬ）中に溶解した。テトラゾールの溶液（０．１３２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、４．２ｍｌの０．４５Ｍ溶液）を、室温で、シリンジを介して滴下した。得られる混合物を１．５時間攪拌した。沈殿は観察されなかった。ジ－ｔｅｒｔ．－ブチルペルオキシド（０．８１ｇ、Ｈ2Ｏ中、７０％溶液１．１６ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮して、油状の残留物０．６５ｇが得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム（ヘキサン／アセトン９０／１０～８０／２０ 勾配）によって精製して、０．４５ｇの純粋な生成物９が得られた。
1HNMR (CDCl3) 5.35 (m, 2H, CH=CH), 4.24 (m, 2H, -OCH2CH2CN), 4.18 (m, 2H, -OCH2CH3) 2.77 (t, 2H, -OCH2CH2CN), 2.34 (m, 4H, 2xCH2CO), 2.02 (m, 4H, 2xCH 2 CH=) 1.66-1.61 (m, 4H, 2xCH2),1.25-1.36 (m, 47H, 22xCH2 , -OCH2CH3), 0.88(t, 6H, 2xCH3)。
１－パルミトイル－２－オレオイル－３－（エトキシ）（ヒドロキシ）ホスフィニル－グリセロール－ｄ５、またはＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５） （１０）、およびそのアンモニウム塩（１１、Ｍ+＝ＮＨ4
+）
化合物９（０．４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．５９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をその溶液に室温でアルゴン下で添加した。０．５ｍｌのＡｃＯＨを用いて、反応を５分でクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（最初にＤＣＭ／アセトン ８／２、続いて勾配： ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ ７／２／１～６／２／２～５／２／３）において精製し、２つの画分を収集した。
化合物９（０．４５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（０．５９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をその溶液に室温でアルゴン下で添加した。０．５ｍｌのＡｃＯＨを用いて、反応を５分でクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（最初にＤＣＭ／アセトン ８／２、続いて勾配： ＤＣＭ／アセトン／ＭｅＯＨ ７／２／１～６／２／２～５／２／３）において精製し、２つの画分を収集した。
1HNMR (CDCl3) 5.35 (m, 2H, CH=CH), 3.88 (q, 2H, OCH2CH3), 2.28 (m, 4H, 2xCH2CO), 2.02 (m, 4H, -CH 2 CH=CHCH 2 -) 1.58 (m, 4H, 2xCH2CH2CO), 1.25-1.33 (m, 47H, 22xCH2 , -OCH2CH3), 0.88(t, 6H, 2xCH3)。
ＰＥｔｈ酸（１０）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、その溶液に１０ｍｌのＮＨ4ＯＨ（３０％溶液）を添加し、（１６時間）攪拌させておいた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製塩を、ＤＣＭ／トルエン／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ７９／９／１０／２～７０／８／２０／２を注入されたシリカゲルカラムにおいて精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／トルエン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ７５／１２／１２／１） Ｒｆ ０．３。Ｍ＝４６０ｍｇ。
ＰＥＴＨ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５）の合成、方法ＩＩ：
１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－（４－メトキシベンジル）－グリセロール－ｄ５ （１７）
化合物２（２．４４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、ＮａＨ（１．０７ｇ、鉱油中６０％の分散液、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の懸濁液に滴下した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、４－メトキシベンジルクロリド（３．３５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。化合物２が完全に消費される（ＴＬＣで消失する）まで反応を継続し、水をゆっくりと添加して過剰なＮａＨをクエンチした。ジエチルエーテルを添加して反応混合物を希釈し、次いでそれを水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ４／１）によって精製し、４．０１ｇの生成物１７が得られた。
１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－（４－メトキシベンジル）－グリセロール－ｄ５ （１７）
化合物２（２．４４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液を、ＮａＨ（１．０７ｇ、鉱油中６０％の分散液、２６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の懸濁液に滴下した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、４－メトキシベンジルクロリド（３．３５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。化合物２が完全に消費される（ＴＬＣで消失する）まで反応を継続し、水をゆっくりと添加して過剰なＮａＨをクエンチした。ジエチルエーテルを添加して反応混合物を希釈し、次いでそれを水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ４／１）によって精製し、４．０１ｇの生成物１７が得られた。
1HNMR (CDCl3) 7.00 (d, 2H, Ph), 6.91 (d, 2H, Ph), 4.63 (s, 2H, CH2-Ph), 4.63 (s, 2H, CH2O-), 4.00 (m, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, OCH3), 1.21 (s, 6H, 2xCH3C)。
３－（４－メトキシベンジル）－グリセロール－ｄ５ （１８）
化合物１７（４．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１～２時間、化合物１７が完全に消費されるまで攪拌した。ＮａＨＣＯ3（２４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／３）によって精製し、２．５ｇの生成物１８が得られた。
化合物１７（４．０１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中の溶液にｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１～２時間、化合物１７が完全に消費されるまで攪拌した。ＮａＨＣＯ3（２４０ｍｇ）を添加し、反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／３）によって精製し、２．５ｇの生成物１８が得られた。
３－（４－メトキシベンジル）－１－パルミトイル－グリセロール－ｄ５ （１９）
化合物１８（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、パルミチン酸（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＣ（４．５２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜、アルゴン下で攪拌した。ジシクロヘキシル尿素を、セライトを通じたろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／３）によって精製し、生成物１９が３．６７ｇ得られた。
化合物１８（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、パルミチン酸（３．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中の溶液に、ＤＣＣ（４．５２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液を０℃で滴下した。その反応混合物を室温で終夜、アルゴン下で攪拌した。ジシクロヘキシル尿素を、セライトを通じたろ過によって除去し、ろ液を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／３）によって精製し、生成物１９が３．６７ｇ得られた。
1HNMR (CDCl3) 7.24 (d, 2H, Ph), 6.88 (d, 2H, Ph), 4.48 (s, 2H, CH2-Ph), 3.80 (s, 3H, OCH3), 2.31 (t, 2H, CH2CO), 1.60-1.62 (m, 2H, CH2), 1.25 (br, s, 24H, 12xCH2), 0.87 (t, 3H, CH3)。
２－（ベンジルオキシメチル）－３－（４－メトキシベンジル）－１－パルミトイル－グリセロール－ｄ５ （２０）
化合物１９（３．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびジ－イソプロピルエチルアミン（２．２８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、室温でクロロメチルベンジルエーテル（２．５１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／５）によって精製し、４．２ｇの生成物２０が無色のオイルとして得られた。
化合物１９（３．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびジ－イソプロピルエチルアミン（２．２８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、室温でクロロメチルベンジルエーテル（２．５１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温で終夜攪拌し、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／５）によって精製し、４．２ｇの生成物２０が無色のオイルとして得られた。
1HNMR (CDCl3) 7.30-7.24 (m, 2H, Ph), 6.91-7.01 (m, 7H, Ph), 6.02 (s, 2H, -OCH2O-), 4.68 (s, 2H, CH2-Ph), 3.80 (s, 3H, OCH3), 2.32 (t, 2H, CH2CO), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.26 (br, s, 24H, 12xCH2), 0.88 (t, 3H, CH3)。
２－（ベンジルオキシメチル）－１－パルミトイル－グリセロール－ｄ５ （２１）
化合物２０（４．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ2Ｏ（２０／１、４０ｍｌ）中の溶液に、室温で１回分の２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２．２５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で３０分間攪拌し、傾瀉し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭａＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ３／１）によって精製し、３．７６ｇの生成物２１が粘性のオイルとして得られた。
化合物２０（４．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／Ｈ2Ｏ（２０／１、４０ｍｌ）中の溶液に、室温で１回分の２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２．２５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で３０分間攪拌し、傾瀉し、沈殿物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、ＭａＳＯ4上で乾燥させて濃縮した。粗製生成物の混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ３／１）によって精製し、３．７６ｇの生成物２１が粘性のオイルとして得られた。
1HNMR (CDCl3) 7.30-6.93 (m, 5H, Ph), 6.02 (s, 2H, -OCH2O-), 2.32 (t, 2H, CH2CO), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.26 (br, s, 24H, 12xCH2), 0.88 (t, 3H, CH3)。
Ｏ－エチル Ｏ－［２’’－（トリメチルシリル）エチル］ Ｏ－（１’－パルミトイル－２’－（ベンジルオキシメチル）－３’－グリセリル－ｄ５）ホスフェート （２２）
化合物２１（３．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の最小体積のＴＨＦ中の溶液を、強く攪拌された２－（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィット（１．８４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱気された無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に－７８℃で添加した。前記混合物を同じ温度で１時間攪拌し、最小体積のＴＨＥ中のエタノール（８．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られる懸濁液を２時間、同じ温度で攪拌し、次いで冷却バッチを除去し、攪拌をさらに１時間、室温で継続した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。セライトを通じたろ過によって固形物を除去し、ろ液を濃縮して、粗製の亜リン酸トリエステルが得られた。次いで、得られたトリエステルをＤＣＭ（約５０ｍｌ）中に０℃で溶解し、Ｈ2Ｏ2（３０％、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間、０℃で強く攪拌した。亜リン酸トリメチル（２～３ｍｌ）を添加することによって、過剰な酸化剤を破壊した。前記混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌを添加して、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／１）によって精製し、４．３６ ｇの生成物２２が粘性のオイルとして得られた。
化合物２１（３．７ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の最小体積のＴＨＦ中の溶液を、強く攪拌された２－（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィット（１．８４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の脱気された無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に－７８℃で添加した。前記混合物を同じ温度で１時間攪拌し、最小体積のＴＨＥ中のエタノール（８．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られる懸濁液を２時間、同じ温度で攪拌し、次いで冷却バッチを除去し、攪拌をさらに１時間、室温で継続した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。セライトを通じたろ過によって固形物を除去し、ろ液を濃縮して、粗製の亜リン酸トリエステルが得られた。次いで、得られたトリエステルをＤＣＭ（約５０ｍｌ）中に０℃で溶解し、Ｈ2Ｏ2（３０％、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間、０℃で強く攪拌した。亜リン酸トリメチル（２～３ｍｌ）を添加することによって、過剰な酸化剤を破壊した。前記混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌを添加して、層を分離した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル １／１）によって精製し、４．３６ ｇの生成物２２が粘性のオイルとして得られた。
1HNMR (CDCl3) 7.30-6.93 (m, 5H, Ph), 6.02 (s, 2H, -OCH2O-), 3.99-4.04 (m, 4H, -OCH2CH3; -OCH2CH2TMS) 2.32 (t, 2H, CH2CO), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.26-1.33 (m, 24H, 12xCH2; 3H, OCH2CH3), 0.99 (t, 2H, -OCH2CH2TMS), 0.88 (t, 3H, CH3)。
Ｏ－エチル Ｏ－［２’’－（トリメチルシリル）エチル］ Ｏ－（１’－パルミトイル－３’－グリセリル－ｄ５）ホスフェート （２３）
２２（４．３６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に室温でラネーニッケル（約６ｇ）を添加し、得られる懸濁液をＨ2雰囲気中で１６時間攪拌した。Ｈ2をアルゴンで置き換え、セライト（２ｇ）を添加し、その混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、その混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ２／１）によって精製し、３．１ｇの生成物２３が不透明なオイルとして得られた。
２２（４．３６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に室温でラネーニッケル（約６ｇ）を添加し、得られる懸濁液をＨ2雰囲気中で１６時間攪拌した。Ｈ2をアルゴンで置き換え、セライト（２ｇ）を添加し、その混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、その混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ２／１）によって精製し、３．１ｇの生成物２３が不透明なオイルとして得られた。
1HNMR (CDCl3) 3.99-4.04 (m, 4H, -OCH2CH3; -OCH2CH2TMS) 2.32 (t, 2H, CH2CO), 1.66 (m, 2H, CH2), 1.26-1.33 (m, 24H, 12xCH2; 3H, OCH2CH3), 0.99 (t, 2H, -OCH2CH2TMS), 0.88 (t, 3H, CH3), 0.06 (s, 9H,TMS)。
Ｏ－エチル Ｏ－［２’’－（トリメチルシリル）エチル］ Ｏ－（１’－パルミトイル－２’－オレオイル－３’－グリセリル－ｄ５）ホスフェート （２４）
２３（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、オレイン酸（１．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に室温でＤＣＣ（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液を滴下した。得られる懸濁液を６時間、室温で攪拌し、その混合物をセライトを通じてろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ２／１）によって精製し、４．１ｇの生成物２４が不透明な粘性のオイルとして得られた。
２３（３．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、オレイン酸（１．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に室温でＤＣＣ（１．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液を滴下した。得られる懸濁液を６時間、室温で攪拌し、その混合物をセライトを通じてろ過し、ろ液を蒸発させた。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル ２／１）によって精製し、４．１ｇの生成物２４が不透明な粘性のオイルとして得られた。
1HNMR (CDCl3) 5.35 (m, 2H, CH=CH), 3.99-4.04 (m, 4H, -OCH2CH3; -OCH2CH2TMS) 2.32-2.35 (m, 4H, 2xCH2CO), 2.16 (m, 4H, -CH2CH=CHCH2-) 1.66 (m, 4H, 2xCH2), 1.26-1.33 (m, 47H, 12xCH2; OCH2CH3), 0.99 (t, 2H, -OCH2CH2TMS), 0.88 (t, 3H, CH3), 0.06 (s, 9H,TMS)。
１－パルミトイル－２－オレオイル－３－（エトキシ）（ヒドロキシ）ホスフィニル－グリセロール－ｄ５、またはＰＥｔｈ－１６：０／１８：１－ｄ５（グリセロール－ｄ５） （１０）
２４（４．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に０℃でＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１５ｍｌ）を添加し、その混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次いで室温に温めた。溶媒を蒸発させ、次いで粗製生成物を繰り返しトルエン（５０ｍｌ）中に取り込み、溶媒を蒸発させて最後の微量のＣＦ3ＣＯ2Ｈを除去した後、高真空下で乾燥させた。生成物を方法Ｉと同じ方法で精製し、純粋な生成物１０が遊離ＰＥｔｈ酸として得られた。それを方法Ｉと同じように、塩、例えばアンモニウム塩生成物１１に転換できた。
２４（４．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に０℃でＣＦ3ＣＯ2Ｈ（１５ｍｌ）を添加し、その混合物を同じ温度で３０分間攪拌し、次いで室温に温めた。溶媒を蒸発させ、次いで粗製生成物を繰り返しトルエン（５０ｍｌ）中に取り込み、溶媒を蒸発させて最後の微量のＣＦ3ＣＯ2Ｈを除去した後、高真空下で乾燥させた。生成物を方法Ｉと同じ方法で精製し、純粋な生成物１０が遊離ＰＥｔｈ酸として得られた。それを方法Ｉと同じように、塩、例えばアンモニウム塩生成物１１に転換できた。
上記に示されるそれぞれの生成物のそれぞれのＮＭＲ分析から理解できるとおり、生成物は純粋であり且つ望ましくない位置異性体（１，２－の位置が逆の位置異性体（生物学的に）および１，３－位置異性体（化学的なアシル基移動による）の両方）は観察されなかった。
Claims (14)
- 同位体標識されたグリセロール部分を有するホスファチジルアルカノール同族体。
- 前記アルカノールがメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールおよびヘプタノールからなる群から選択され、好ましくはエタノールであることを特徴とする、請求項１に記載のホスファチジルアルカノール同族体。
- ａ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されている、または
ｂ） 前記グリセロール部分の１、２または３、特に３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、または
ｃ） 前記グリセロール部分の１、２、３、４または５個の水素原子、特に５個の水素原子が重水素で置換されており、且つ前記グリセロール部分１、２または３、好ましくは３個の炭素原子が13Ｃ同位体によって置換されている、または
ｄ） 脂肪酸側鎖１つ以上の水素原子が重水素で置換されている、または
ｅ） 脂肪酸側鎖の１～１８個の炭素原子が13Ｃ同位体で置換されている、または
ｆ） 上述の標識付けの任意の組み合わせが存在する
ことを特徴とする、請求項１または２に記載のホスファチジルアルカノール同族体。 - 以下の２つの一般式
Ｄは重水素であり、星印は13Ｃ原子を示し、且つＲ1およびＲ2は互いに独立してＣ１４～Ｃ２２飽和アルキル鎖、または７つまでの二重結合を有するＣ１４～Ｃ２２不飽和アルキル鎖を有するアシル残基である、請求項１から３までのいずれか１項に記載のホスファチジルアルカノール同族体。 - 一般式Ａ
- 式：
または式：
または式：
または式：
または式：
式：
式：
式：
式：
式：
からなる群から選択される、請求項４または５に記載のホスファチジルアルカノール同族体。 - カチオンとしてのアンモニアの代わりに、カチオンがＮａ+、Ｋ+およびＮ（ＣＨ3）3 +からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載のホスファチジルアルカノール同族体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ、またはカチオンがアンモニア、Ｎａ+、Ｋ+およびＮ（ＣＨ3）3 +からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の同族体Ｖ～Ｘ。
- 同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の製造方法であって、以下の段階：
ｍＩ（１） 以下の段階を含む、または以下の段階からなる、同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロールを製造する段階：
ｍＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくはレブリノイル基で保護する段階、
ｍＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩｆ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分のｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩｇ） 第２の保護基を、好ましくはヒドラジン水和物で除去する段階、
ｍＩ（２） 段階（１）の同位体標識された１－アルキロイル－２－アルケノイルグリセロール生成物をリン酸化試薬と反応させる段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸鎖を有し、ここで、その水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、
ｉｉ） 段階ｍＩａ１）、ｍＩａ２）またはｍＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法。 - 同位体標識されたホスファチジルアルカノール同族体の製造方法であって、以下の段階：
ｍＩＩａ１） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ２） いくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ３） いくつかまたは全て、好ましくは全ての水素原子が重水素で置換され、且ついくつかまたは全て、好ましくは全ての炭素原子が13Ｃ同位体で置換された、標識されたグリセロールを準備する段階、または
ｍＩＩａ４） 標識されていないグリセロールを準備する段階、
ｍＩＩｂ） グリセロール部分のＯＨ／ＯＤ基の２つを、好ましくはアセタール構造を形成させて保護する段階
ｍＩＩｃ） ３位における残りのＯＨ／ＯＤ基を、保護基、好ましくは４－メトキシベンジルで保護する段階、
ｍＩＩｄ） 最初の２つのＯＨ／ＯＤ基を脱保護する段階、
ｍＩＩｅ） Ｃ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１５～Ｃ１７飽和アルキル鎖、特に好ましくはＣ１６飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加するか、または標識されたＣ１２～Ｃ１８飽和アルキル鎖、好ましくはＣ１６およびＣ１８飽和アルキル鎖を、グリセロール部分のｓｎ－１位に付加する段階、
ｍＩＩｆ） ２位のヒドロキシル基を、好ましくはベンジルオキシルメチルまたはテトラヒドロキシピラニルで保護する段階、
ｍＩＩｇ） 最初の保護基を除去する段階、
ｍＩＩｈ） 段階ｍＩＩｇ）の保護された同位体標識された保護された１－アシルグリセロール生成物を、リン酸化試薬と結合する段階であって、前記リン酸化試薬は、
ｉ） 段階ｍＩＩａ４）において標識されていないグリセロールが準備される場合、標識されたアルカノール基、好ましくは標識されたエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の水素原子の全てまたはいくつかが重水素で置換されており、且つ／またはアルカノール残基の炭素原子のいくつかまたは全てが13Ｃ同位体で置換されている、または
標識された脂肪酸、好ましくは１６：０および１８：０がｓｎ－１位に導入される、
ｉｉ） 段階ｍＩＩａ１）、ｍＩＩａ２）またはｍＩＩａ３）において標識されたグリセロールが準備される場合、標識されていないアルカノール基、好ましくは標識されていないエタノール基を有し、ここで、アルカノール残基の原子は重水素および／または13Ｃで置換されていない、前記段階、
ｍＩＩｉ） ２位のヒドロキシル基を脱保護する段階、
ｍＩＩｊ） 一価、二価、三価および四価不飽和鎖、好ましくはＣ１６～Ｃ２０一価、二価、三価および四価不飽和鎖、より好ましくは一価および二価不飽和鎖、特に好ましくはＣ１８：１またはＣ１８：２をグリセロール部分のｓｎ－２位に付加する段階、
ｍＩＩｈ） 任意に、リン酸化剤上に存在する場合、保護剤を除去する段階、
ｍＩＩｉ） 任意に、生成物を、その生成物の塩形態へと変換する段階
を含む、またはそれらの段階からなる、前記方法。 - 前記リン酸化剤がアルキルジクロロホスフィット、ベンジルジクロロホスフィットおよび化合物８、（トリメチルシリル）エチルジクロロホスフィットおよび化合物８からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
- 請求項１から７までのいずれか１項に記載のホスファチジルアルカノール同族体、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの、分析プロセスおよび方法のための、特にＧＣ／ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳまたはＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳまたはＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣまたは高スループットＵＰＬＣ（登録商標）－ＭＳＭＳのための標識された標準、特に内部標準としての使用。
- 請求項８から１０までのいずれか１項の方法により製造されたホスファチジルアルカノール同族体、特に同位体標識されたグリセロール部分を有するものの、分析プロセスおよび方法のための、特にＧＣ／ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳまたはＣＩＤ－ＯｚＩＤ ＭＳまたはＨＰＬＣまたはＬＣ－ＭＳまたはＨＰＬＣまたは高スループットＵＰＬＣ（登録商標）－ＭＳＭＳのための標識された標準、特に内部標準としての使用。
- 請求項１から７までのいずれか１項に記載のホスファチジルアルカノール同族体、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩ、または請求項８から１０までのいずれか１項の方法により製造されるホスファチジルアルカノール同族体、特に同位体標識されたグリセロール部分を有するものの、特にＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳによる人間の血液試料におけるＰＥｔｈ同族体の定量分析のための、または個々のＰＥｔｈ同族体の研究のための参照材料および内部標準としての使用。
- 請求項１から７までのいずれか１項に記載のホスファチジルアルカノール同族体、特に化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ、または請求項８から１０までのいずれか１項の方法により製造されるホスファチジルアルカノール同族体、特に同位体標識されたグリセロール部分を有するものの、特にＬＣ－ＭＳ／ＭＳまたはＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳ／ＭＳによる人間の血液試料におけるＰＥｔｈ同族体の定量分析のための、または個々のＰＥｔｈ同族体の研究のための、少なくとも３つの内部標準の混合物を用いる内部較正方法（多点内部較正方法）を使用する、参照材料および内部標準としての使用。
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